JPS59176284A - ８−アルコキシ−６，７−ジヒドロ−５−メチル−９−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボン酸 - Google Patents
８−アルコキシ−６，７−ジヒドロ−５−メチル−９−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボン酸Info
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- JPS59176284A JPS59176284A JP59050784A JP5078484A JPS59176284A JP S59176284 A JPS59176284 A JP S59176284A JP 59050784 A JP59050784 A JP 59050784A JP 5078484 A JP5078484 A JP 5078484A JP S59176284 A JPS59176284 A JP S59176284A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本イヘ明は、ベンゾ〔ｉｊ〕 キノリシンとして知ら
れている複デ環式系の誘導体に関する。特に、不発０月
け、ｇ−を碌換乙、７−ノヒドロー９−フルオロ−汐−
メチル−／−オキンー／Ｈ，りＨ−ベンゾ［ｉｊｌ
ギノリノンーａ−カルボン酸およびそのＮＷｊ ４体に
虐１する。これらの物質の抗菌剤としての七・Ｆｌ的便
ＩＴ：１方法、これらの化合物を含む製剤組成物、これ
らの化合物を製造するために有用な＠成中間体も本発明
の範囲内にある。
れている複デ環式系の誘導体に関する。特に、不発０月
け、ｇ−を碌換乙、７−ノヒドロー９−フルオロ−汐−
メチル−／−オキンー／Ｈ，りＨ−ベンゾ［ｉｊｌ
ギノリノンーａ−カルボン酸およびそのＮＷｊ ４体に
虐１する。これらの物質の抗菌剤としての七・Ｆｌ的便
ＩＴ：１方法、これらの化合物を含む製剤組成物、これ
らの化合物を製造するために有用な＠成中間体も本発明
の範囲内にある。
米１−ｉ；ｌ管許第３２ｇゾロ、１３７号は、抗菌剤と
しての乙。
しての乙。
７〜ソヒドロ−Ｎ−メチル−／−オキソ−／Ｈ。
５ Ｈ−ベンゾ〔１ｊ〕キ ノリソンーノーカルぎン酸
ゾビぷグ壬占的に１己載している。言文特許は、特に、
ベンゾ３θ上に於てハロゲノおよび（又は）メトキシで
１トイ換された数種の化付物を記載している。上記性１
−￥「（〆ｒＭ１２載されている化合物乙、７−ゾヒド
ロー９−フルオロ−５−メチル−／−オキンー／Ｈ，り
Ｈ−ベンゾ（ｉｊｌ キノリソンーコーカルボン酸〔
フルメキン（ｆｌｕｍｅｑｕｉｎｅ ）として知られて
いる〕けその抗菌活性のために最も注目されている。本
発明者は、今回、対応する新規ざ一メトキシー？−フル
オロ化合物およびに一エトギシー７−フルオロ化合物が
先行技術の化＠物よりずっと効力がありかつより広い抗
菌活性スペクトルを有することを発見した。
ゾビぷグ壬占的に１己載している。言文特許は、特に、
ベンゾ３θ上に於てハロゲノおよび（又は）メトキシで
１トイ換された数種の化付物を記載している。上記性１
−￥「（〆ｒＭ１２載されている化合物乙、７−ゾヒド
ロー９−フルオロ−５−メチル−／−オキンー／Ｈ，り
Ｈ−ベンゾ（ｉｊｌ キノリソンーコーカルボン酸〔
フルメキン（ｆｌｕｍｅｑｕｉｎｅ ）として知られて
いる〕けその抗菌活性のために最も注目されている。本
発明者は、今回、対応する新規ざ一メトキシー？−フル
オロ化合物およびに一エトギシー７−フルオロ化合物が
先行技術の化＠物よりずっと効力がありかつより広い抗
菌活性スペクトルを有することを発見した。
本発明は、ｇ−置換乙、７−ソヒドロー９−フルオロ−
５−メチル−／−オキソ−／Ｈ，りＨ−ベンゾ（ｉｊｌ
キノリジン−６２−カルボン酸および七の誘導体に
関する。本発明は、これらの化合物の抗菌剤としての薬
理的使用ならびＫこれらの化合物を含む製剤組成物にも
関する。本発明は、これらの化合物の製造のために有用
な＠成中間体にも関する。
５−メチル−／−オキソ−／Ｈ，りＨ−ベンゾ（ｉｊｌ
キノリジン−６２−カルボン酸および七の誘導体に
関する。本発明は、これらの化合物の抗菌剤としての薬
理的使用ならびＫこれらの化合物を含む製剤組成物にも
関する。本発明は、これらの化合物の製造のために有用
な＠成中間体にも関する。
特に、本発明は、式■
（上紀式■中、Ｒは低級アルキル基である）の新規化合
物、ならびにその酸塩化物、エステル、アルギルアミノ
アルキルエステル塩および薬学的に受答′できるカルボ
ン酸から選ばれる誘導体に関する。弐■の化合物および
そのいくっがの銹導体ｉＪ有１’Ｔｉ ｆｘ抗菌剤であ
る。
物、ならびにその酸塩化物、エステル、アルギルアミノ
アルキルエステル塩および薬学的に受答′できるカルボ
ン酸から選ばれる誘導体に関する。弐■の化合物および
そのいくっがの銹導体ｉＪ有１’Ｔｉ ｆｘ抗菌剤であ
る。
本発明の化合物は、５位に光学活性炭素を有す２）。１
−べてのかかる光学活性異性体は本発明の範囲内に含寸
れる。
−べてのかかる光学活性異性体は本発明の範囲内に含寸
れる。
本明細書中で用いられる゛低級アルキル”という＋’Ｌ
１語は、／〜約グ個の炭素原子を含む直釦又は分枝鎖の
アルキル基を意味する。好せしい低級アルギル基はメチ
ル及びエチルであり、最も好凍しい低級アルキル基はメ
チルである。
１語は、／〜約グ個の炭素原子を含む直釦又は分枝鎖の
アルキル基を意味する。好せしい低級アルギル基はメチ
ル及びエチルであり、最も好凍しい低級アルキル基はメ
チルである。
薬学的に活性な酸のアルカリ金属塩、アルカリ士ｔ？ｊ
金妨塩、アルミニウム塩、鉄塩、銀塩およびその他の金
属塩ならびにアミン塩のような薬学的に受答できる塩が
活性の点で酸と等価であり、ある’ＪＪ （＋には吸収
、調合などに於て利益を与えることすらあることは技術
上公知のことである。本発明の遊離酸化合物の薬学的に
受答できるカルボン酸塩は、核酸と塩基とを反応させた
後、蒸発乾固することによって容易に得られる。塩基は
有機塩基、例えばナトリウムメトキシド又はアミン、で
もよく、あるいは無機環基、例え（ば水酸化ナトリウム
、でもよい。別法では、選択した溶媒中で第Ωカチオン
の塩の方がより不溶性である場合にｆｄ、カルボン酸塩
のカチオン、例えばナトリウムを、カルシウム又はマグ
ネシウムのような第Ωカチオンで置換することができる
。
金妨塩、アルミニウム塩、鉄塩、銀塩およびその他の金
属塩ならびにアミン塩のような薬学的に受答できる塩が
活性の点で酸と等価であり、ある’ＪＪ （＋には吸収
、調合などに於て利益を与えることすらあることは技術
上公知のことである。本発明の遊離酸化合物の薬学的に
受答できるカルボン酸塩は、核酸と塩基とを反応させた
後、蒸発乾固することによって容易に得られる。塩基は
有機塩基、例えばナトリウムメトキシド又はアミン、で
もよく、あるいは無機環基、例え（ば水酸化ナトリウム
、でもよい。別法では、選択した溶媒中で第Ωカチオン
の塩の方がより不溶性である場合にｆｄ、カルボン酸塩
のカチオン、例えばナトリウムを、カルシウム又はマグ
ネシウムのような第Ωカチオンで置換することができる
。
本発明の化合物の他の有用な誘導体にば、その酸塩化物
、エステル、アルキルアミノアルキルエステル塩が含１
れる。酸塩化物誘導体に於ては、カルボン酸基のヒドロ
キシル部分が除かれて塩素で置換される。エステル誘導
体に於ては、カルボン酸基の水素部分がアルキル又は置
換アルキル、好寸しくはアルキルアミノアルキル基で置
換される。
、エステル、アルキルアミノアルキルエステル塩が含１
れる。酸塩化物誘導体に於ては、カルボン酸基のヒドロ
キシル部分が除かれて塩素で置換される。エステル誘導
体に於ては、カルボン酸基の水素部分がアルキル又は置
換アルキル、好寸しくはアルキルアミノアルキル基で置
換される。
本発明の化合物のエステルおよび酸塩化物を、該酸性化
合物の製造中に中間体表して得ることができる。ある場
合には、標準合成法を用いて、エステルを直接製造する
ことができる。これらのエステルおよび酸塩化物は抗菌
活性を示すが、これら−：主として合成中間体として重
要である。しかし、ある」仙台には、加水分解性又は塩
生成性エステルが治療剤として重翳であることがある。
合物の製造中に中間体表して得ることができる。ある場
合には、標準合成法を用いて、エステルを直接製造する
ことができる。これらのエステルおよび酸塩化物は抗菌
活性を示すが、これら−：主として合成中間体として重
要である。しかし、ある」仙台には、加水分解性又は塩
生成性エステルが治療剤として重翳であることがある。
好ましいエステルは、アルキル基中に／〜り個の炭素原
子を有するアルキルエステルおよびアルキルアミノアル
キルエステルである。特に好ｔしいエステルは、塩、例
えば塩酸塩、を形成するジメチルアミンエチルエステル
のよう々アルキルアミノアルキルエステルテアル。
子を有するアルキルエステルおよびアルキルアミノアル
キルエステルである。特に好ｔしいエステルは、塩、例
えば塩酸塩、を形成するジメチルアミンエチルエステル
のよう々アルキルアミノアルキルエステルテアル。
エステル誘導体は、式■の遊離酸を塩化チオニルと反応
させて新規の酸塩化物誘導体を得ることによって容易に
製造される。この酸塩化物を適桶なアルコールと反応さ
せて所望のエステルを得る。
させて新規の酸塩化物誘導体を得ることによって容易に
製造される。この酸塩化物を適桶なアルコールと反応さ
せて所望のエステルを得る。
本発明の化合物の抗菌活性は、抗生物質、スルポンアミ
ドおよび他の化学療法剤に対する培養条件のむずかしい
（ｆａｓｔｉｄｉｏｕｓ ） 微生物の細菌感・ツ・性
試験のための公知の標準平板希釈法で示されうる。下記
組成のトリデトンンイ寒天〔オキソイド（ｏｘｏｉｄ）
） が培地である。
ドおよび他の化学療法剤に対する培養条件のむずかしい
（ｆａｓｔｉｄｉｏｕｓ ） 微生物の細菌感・ツ・性
試験のための公知の標準平板希釈法で示されうる。下記
組成のトリデトンンイ寒天〔オキソイド（ｏｘｏｉｄ）
） が培地である。
オキソイドトリプトン ｉｓｇオキソイドン
イ（プトン ２ｐ塩化ナトリウム
５ｇ水
／ｌこの試験を用いて、本発明の化付物の幾つ
かがダラム陽性菌およびダラム陰性菌に対して広い活性
ス４クトルを有することがわかった。
イ（プトン ２ｐ塩化ナトリウム
５ｇ水
／ｌこの試験を用いて、本発明の化付物の幾つ
かがダラム陽性菌およびダラム陰性菌に対して広い活性
ス４クトルを有することがわかった。
本発明の化合物は、７０％の馬面７にの不在下でも存在
下でも菌に対して活性である。
下でも菌に対して活性である。
本発明に関連して用いられた活性測定用の試験方法は、
寒天平板上での菌の増殖の完全阻止又は部分的阻止又は
不阻止を与える化合物の量に関する情報を提供する。こ
の試験では、選ばれた化付物を、寒天培地に、０．／、
／ ０ 、 ／ ００■、／ｌ！の歿、度になるように
添加する。これらのａ度を有する７組の平板を調製する
。かかる平板の／胡に１０係馬血清を添加する。７２種
の菌のいずれがのブロス培養＠（ｂｒｏｔｈ ｃｕｌｔ
ｕｒｅ ）の一定量を種々の濃用゛の化合物を含む寒天
平板上に接種する。これらの平板を、７０チ二酸化炭素
雰囲気中で、３７℃で／に一、２１時Ｍ培養する。各平
板上の菌の増ノ＾（（を眼で読み、卒′小阻止濃度（部
分的阻止又は完全５目止のれめの）を記録する。この試
験に使用することができる菌の幾つかは次の通りである
。
寒天平板上での菌の増殖の完全阻止又は部分的阻止又は
不阻止を与える化合物の量に関する情報を提供する。こ
の試験では、選ばれた化付物を、寒天培地に、０．／、
／ ０ 、 ／ ００■、／ｌ！の歿、度になるように
添加する。これらのａ度を有する７組の平板を調製する
。かかる平板の／胡に１０係馬血清を添加する。７２種
の菌のいずれがのブロス培養＠（ｂｒｏｔｈ ｃｕｌｔ
ｕｒｅ ）の一定量を種々の濃用゛の化合物を含む寒天
平板上に接種する。これらの平板を、７０チ二酸化炭素
雰囲気中で、３７℃で／に一、２１時Ｍ培養する。各平
板上の菌の増ノ＾（（を眼で読み、卒′小阻止濃度（部
分的阻止又は完全５目止のれめの）を記録する。この試
験に使用することができる菌の幾つかは次の通りである
。
／ 黄色ブドウ球菌
（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）２
枯 草 菌 （Ｂａｃｉｌｌｕｓ ５ｕｂｔｉｌｉｓ）３ 大
腸 菌 （Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｔ）ｑ緑膿菌 （Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ｋ
ストレプトコックスｓｐ。
枯 草 菌 （Ｂａｃｉｌｌｕｓ ５ｕｂｔｉｌｉｓ）３ 大
腸 菌 （Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｔ）ｑ緑膿菌 （Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ｋ
ストレプトコックスｓｐ。
（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐ） ’ム アスペ
ルギルス・エチル （Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｇ ｎｉｇｅｒ）り カンジグ
・アルビカンス （Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）ｇ アシネトバ
クチル・ルウォフイ （Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ Ｉｗｏｆｆｉ）ヲ ア
シネトバクチル・アニトラッム （Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ａｎｉｔｒａｔｕｍ）
／θ クレブシェラ・プネウモニアエ （Ｋｌｅｂｓｊｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）／／
糞便レンサ球菌 （Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｆｅｃａｅｌｉｓ）／
＋Ｌ セラチア・マル七ッセンス （Ｓｅｒｒａｔｉａ ｎｎａｒｃｅｓｃｅｎｓ）※ナシ
ョナル・インステイテユート・オブ・デンタル・ヘルス
（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ ｏｆＤｅｎ
ｔａｌ Ｈｅａｌｔｈ） に於てラット又は７１ムス
ターの帖蝕庁から隔離し、ＰＦＹ又はＡＰＴ寒天上で増
殖させた菌株。
ルギルス・エチル （Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｇ ｎｉｇｅｒ）り カンジグ
・アルビカンス （Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）ｇ アシネトバ
クチル・ルウォフイ （Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ Ｉｗｏｆｆｉ）ヲ ア
シネトバクチル・アニトラッム （Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ａｎｉｔｒａｔｕｍ）
／θ クレブシェラ・プネウモニアエ （Ｋｌｅｂｓｊｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）／／
糞便レンサ球菌 （Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｆｅｃａｅｌｉｓ）／
＋Ｌ セラチア・マル七ッセンス （Ｓｅｒｒａｔｉａ ｎｎａｒｃｅｓｃｅｎｓ）※ナシ
ョナル・インステイテユート・オブ・デンタル・ヘルス
（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ ｏｆＤｅｎ
ｔａｌ Ｈｅａｌｔｈ） に於てラット又は７１ムス
ターの帖蝕庁から隔離し、ＰＦＹ又はＡＰＴ寒天上で増
殖させた菌株。
本発明の化合物は、上記の菌の１種以上に対して抗菌活
性を有する。特に重要なのは、多くの局所感染に関連す
る符に厄介な菌種である緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａ
ｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ）に対するる、７−ゾヒドロ
ークーフルオローｇ−メトキシ−５−メチル−／−オキ
ンー／Ｈ，！；Ｈ−ベンゾ［ｉＤ キノリジン−ａ−
カルボン酸および乙、７−ソヒドローざ一エトキシー９
−フルオロー３−メチル−／−オキンー／Ｈ，５Ｈ−ベ
ンゾ〔ｉｊ〕 キノリゾンーコーカルボン酸ならびに
それらのカルカ？ン酸塩およびアルキルアミノアルキル
エステル塩の高レベルの活性である。この型の活性は、
ベンゾキノリシン型抗菌剤に於ては比較的異常なもので
ある。
性を有する。特に重要なのは、多くの局所感染に関連す
る符に厄介な菌種である緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａ
ｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ）に対するる、７−ゾヒドロ
ークーフルオローｇ−メトキシ−５−メチル−／−オキ
ンー／Ｈ，！；Ｈ−ベンゾ［ｉＤ キノリジン−ａ−
カルボン酸および乙、７−ソヒドローざ一エトキシー９
−フルオロー３−メチル−／−オキンー／Ｈ，５Ｈ−ベ
ンゾ〔ｉｊ〕 キノリゾンーコーカルボン酸ならびに
それらのカルカ？ン酸塩およびアルキルアミノアルキル
エステル塩の高レベルの活性である。この型の活性は、
ベンゾキノリシン型抗菌剤に於ては比較的異常なもので
ある。
すべての菌に対してスクリーニングすることは実際的で
ないので、ここに使用した菌種が代表的なインジケータ
ー菌種であることは当業者には理解されるであろう。選
ばれた代表的菌種に対して示される活性に基づいて広い
スペクトルの活性を予言できるということは技術上公知
である。
ないので、ここに使用した菌種が代表的なインジケータ
ー菌種であることは当業者には理解されるであろう。選
ばれた代表的菌種に対して示される活性に基づいて広い
スペクトルの活性を予言できるということは技術上公知
である。
本発明の化合物は、動物に経口投与するとき活性である
。これらの化合物は、尿中へ排泄され、哺乳動物の有効
な尿路抗菌剤である。本発明の化合物は、肺感染、軟組
織感染（５ｏｆｔ ｔｉｓｓｕｅｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ
）、火傷感染、菌血症の治療にも用いられる。
。これらの化合物は、尿中へ排泄され、哺乳動物の有効
な尿路抗菌剤である。本発明の化合物は、肺感染、軟組
織感染（５ｏｆｔ ｔｉｓｓｕｅｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ
）、火傷感染、菌血症の治療にも用いられる。
本発明の化合物は、生体外すなわち局所的に用いても菌
に対して活性である。抗菌剤は、例えば医科用および歯
科用装置の消毒および滅菌用に、消毒液の成分として用
いられるので、生体外活性はそれ自体で有用である。
に対して活性である。抗菌剤は、例えば医科用および歯
科用装置の消毒および滅菌用に、消毒液の成分として用
いられるので、生体外活性はそれ自体で有用である。
本発明の化合物の急性経口毒性は、一般に、有効経口投
与量に比べて中程朋乃至低度であり、これらの化合物は
、受容可能なｇθより大きい治療比（ＬＤ５０／ＥＤ５
ｏ）を有する。
与量に比べて中程朋乃至低度であり、これらの化合物は
、受容可能なｇθより大きい治療比（ＬＤ５０／ＥＤ５
ｏ）を有する。
本発明の酸性化合物は、精製するとき、一般に白色結晶
性物質となる。これらの酸性化合物は、水せたは低級ア
ルコール又は炭化水素にに実質的に不溶であり、ハロゲ
ン化溶媒、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなどにはより
可溶性でおる。塩、特にアルカリ金属塩は、水および低
級アルコールにかなりの溶解度を有する。
性物質となる。これらの酸性化合物は、水せたは低級ア
ルコール又は炭化水素にに実質的に不溶であり、ハロゲ
ン化溶媒、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなどにはより
可溶性でおる。塩、特にアルカリ金属塩は、水および低
級アルコールにかなりの溶解度を有する。
本発明の化合物は、経口投与又は腹膜腔内投与に適１−
た有機又は無機の通常の薬学的担体物質中に混合するこ
とによって調合することができる。
た有機又は無機の通常の薬学的担体物質中に混合するこ
とによって調合することができる。
生体外使用すなわち局所使用のためには、単純な水溶液
又は懸濁液が最も都合よく用いられる。この目的のため
には、／ ００ ｐｐｍから／θ００部当た９約ｌ■で
の濃度が適当であり、調合物は、治療すべき対象を七の
中に浸漬することにより、あるい（は感染部位へ局所使
用することによって用いられる。
又は懸濁液が最も都合よく用いられる。この目的のため
には、／ ００ ｐｐｍから／θ００部当た９約ｌ■で
の濃度が適当であり、調合物は、治療すべき対象を七の
中に浸漬することにより、あるい（は感染部位へ局所使
用することによって用いられる。
例えば菌の尿感染の経口投与による治療に用いる化合物
の葉は、有毒量より少ない有効量である。
の葉は、有毒量より少ない有効量である。
感染抑制のための投与量は、動物種、性別、体重、肉体
的条件および七の他の多くの因子に依存するが、この判
断は、十分に医学技術の熟練内にある。
的条件および七の他の多くの因子に依存するが、この判
断は、十分に医学技術の熟練内にある。
通常、投与量は／服用量当たり／θ０循／恥未満である
。便宜上、この量を、カプセル、錠剤、乳濁剤、液剤な
どのような通常の製剤の形で投与する。技術上公知であ
るように、錠剤又はカプセルでは賦形剤、充填剤、コー
ティングなどを用いる。
。便宜上、この量を、カプセル、錠剤、乳濁剤、液剤な
どのような通常の製剤の形で投与する。技術上公知であ
るように、錠剤又はカプセルでは賦形剤、充填剤、コー
ティングなどを用いる。
抗菌剤を種々の動物種および鳥種の成長促進剤として使
用することは技術上公知である。未だ立証されてないが
、本発明の化合物がこの目的にも使用できることは、そ
の傑出した抗菌活性から推測される。本発明の化合物は
、例えばこれらの化合物の調合物を感染区斌上Ｋｌ’！
霧又は散布することにより、植物の微生物〔例えばエル
ウィニア・アミロボラ（Ｅｒｗｉｎｉａ ａｍｙｌｏｖ
ｏｒａ ） ）感染の抑制にも使用することができる。
用することは技術上公知である。未だ立証されてないが
、本発明の化合物がこの目的にも使用できることは、そ
の傑出した抗菌活性から推測される。本発明の化合物は
、例えばこれらの化合物の調合物を感染区斌上Ｋｌ’！
霧又は散布することにより、植物の微生物〔例えばエル
ウィニア・アミロボラ（Ｅｒｗｉｎｉａ ａｍｙｌｏｖ
ｏｒａ ） ）感染の抑制にも使用することができる。
本発明の酸化合物は、下記反応スキーム（スキー人中、
Ｒは前に定義した通うであり、Ｍはナトリウム又はリチ
ウム又はカリウムであり、ａｌｋおよび各Ｒ１は独立に
低級アルキル、好ましくけメチル又はエチルである）記
載のようにして製造される。
Ｒは前に定義した通うであり、Ｍはナトリウム又はリチ
ウム又はカリウムであり、ａｌｋおよび各Ｒ１は独立に
低級アルキル、好ましくけメチル又はエチルである）記
載のようにして製造される。
く
〉、。
− 熱反
応スキームの工程＋１１では、式■の既知の化合物６−
フルオロキナルノンを、／、２−ノクロロエタンのよう
な適当な溶媒中で、塩化アルミニウムの存在下に於て、
液体臭素で臭素化する。この反応混合物を還流下で数時
間加熱して式■の新規中間体ターブロモ−６−フルオロ
キナルジンを得る。
応スキームの工程＋１１では、式■の既知の化合物６−
フルオロキナルノンを、／、２−ノクロロエタンのよう
な適当な溶媒中で、塩化アルミニウムの存在下に於て、
液体臭素で臭素化する。この反応混合物を還流下で数時
間加熱して式■の新規中間体ターブロモ−６−フルオロ
キナルジンを得る。
工程（２）では、式１１１のターブロモ−６−フルオロ
キナルジンを還元してｔ＋ｖの３−ブロモ−６−フルオ
ロ−／ 、 ２ 、 、？ 、 弘−テトラヒドロキナ
ルジンを得る。この反応は、例えば白金担持活性炭を触
奴として用いて、パール（Ｐａａｒ ） 装置で、酢
酸のような溶媒中で行われる。
キナルジンを還元してｔ＋ｖの３−ブロモ−６−フルオ
ロ−／ 、 ２ 、 、？ 、 弘−テトラヒドロキナ
ルジンを得る。この反応は、例えば白金担持活性炭を触
奴として用いて、パール（Ｐａａｒ ） 装置で、酢
酸のような溶媒中で行われる。
工程（３）では、式ＩＶのターブロモ−６−フルオロ−
／ 、 、２． 、３ 、１１．−テトラヒドロキナル
ノン中間体を無水酢酸と反応させて式Ｖの新規中間体／
−アセチルー５−ブロモ−６−フルオロ−／、コ。
／ 、 、２． 、３ 、１１．−テトラヒドロキナル
ノン中間体を無水酢酸と反応させて式Ｖの新規中間体／
−アセチルー５−ブロモ−６−フルオロ−／、コ。
、？、弘−テトラヒドロキナルジンを得る。この反応は
、例えば水蒸気浴を用いて反応混合物を加熱することに
よって行われる。
、例えば水蒸気浴を用いて反応混合物を加熱することに
よって行われる。
工程（４）では、式Ｖの／−アセチル−５−ブロモ−６
−フルオロ−／、２．．３．弘−テトラヒドロキナル・
シンなナトリウムアルコキシドのような式ＶＡの金属ア
ルコキシドと反応させて式■の５−アルコキシ−６−フ
ルオロ−１，１２，３，’ｌ−テトラヒドロキナルジン
を得る。この反応は、沃化第一銅およびコリジンの存在
下で行われる。
−フルオロ−／、２．．３．弘−テトラヒドロキナル・
シンなナトリウムアルコキシドのような式ＶＡの金属ア
ルコキシドと反応させて式■の５−アルコキシ−６−フ
ルオロ−１，１２，３，’ｌ−テトラヒドロキナルジン
を得る。この反応は、沃化第一銅およびコリジンの存在
下で行われる。
工程（５）では、式■の５−アルコキシ−６−フルオロ
−／、２，３．グーテトラヒドロキナルジンを式’ＶＩ
Ａのアルコキシメチレンマロン酸ジアルキルと縮合させ
る。好ましいアルコキシメチ１７ンマロン酸ジアルキル
は、入手が最も容易なことからエトキシメチレンマロン
酸ジエチルである。この縮合反応は、溶媒の不在下で行
うことができ、その場合には、クロマトグラフィー分析
で測定して反応が児了するまで、反応成分を７００〜コ
００℃の温度で数時間加熱する。反応混合物を、／り０
〜１５０°Ｃの温度でコ時間加熱することが好ましい。
−／、２，３．グーテトラヒドロキナルジンを式’ＶＩ
Ａのアルコキシメチレンマロン酸ジアルキルと縮合させ
る。好ましいアルコキシメチ１７ンマロン酸ジアルキル
は、入手が最も容易なことからエトキシメチレンマロン
酸ジエチルである。この縮合反応は、溶媒の不在下で行
うことができ、その場合には、クロマトグラフィー分析
で測定して反応が児了するまで、反応成分を７００〜コ
００℃の温度で数時間加熱する。反応混合物を、／り０
〜１５０°Ｃの温度でコ時間加熱することが好ましい。
別法では、アルコキシメチレンマロン酸ジアルキルの縮
合時に生成するアルコール〔例えば工稈（４）でエトキ
シメチレンマロン酸ノエチルを用いるＪ５．＞ ｇ・に
（はエタノール〕と共沸混合物を形成するトルエン又は
キシレンのような不活性有機溶媒の存在下で反応な行う
ことができる。かがる溶媒を用いる場合には、反応混合
物をその還流温度で加熱し、アルコールと有機溶媒とを
含む共沸混合物を、例え１げディーンスターク（Ｄｅａ
ｎ ５ｔａｒｋ ） ）ラップ中に捕集する。蒸留中
溶媒が消耗するので、一般に、新鮮な有機溶媒を反応混
合物へ添加する。
合時に生成するアルコール〔例えば工稈（４）でエトキ
シメチレンマロン酸ノエチルを用いるＪ５．＞ ｇ・に
（はエタノール〕と共沸混合物を形成するトルエン又は
キシレンのような不活性有機溶媒の存在下で反応な行う
ことができる。かがる溶媒を用いる場合には、反応混合
物をその還流温度で加熱し、アルコールと有機溶媒とを
含む共沸混合物を、例え１げディーンスターク（Ｄｅａ
ｎ ５ｔａｒｋ ） ）ラップ中に捕集する。蒸留中
溶媒が消耗するので、一般に、新鮮な有機溶媒を反応混
合物へ添加する。
反応混合物からのアルコールの除去が、縮合反応ＩＸ′
実質的な完了へとかり立て、収率を増加する。
実質的な完了へとかり立て、収率を増加する。
工程（５）の生成物は、式■の新規ニー（Ｎ−（，４−
フルオロ−５−メトキシ−／、、２，３．クーテトラヒ
ドロキナルノニル）〕メチレンマロン酸ソアルキルであ
る。この中間体を例えば油又は固体とし７て単離するこ
とができ、あるいは工程（５）の生成物ｆ、−１該中［
団体の単離を行わずに次の工程（６）で直接１４７用す
ることができる。
フルオロ−５−メトキシ−／、、２，３．クーテトラヒ
ドロキナルノニル）〕メチレンマロン酸ソアルキルであ
る。この中間体を例えば油又は固体とし７て単離するこ
とができ、あるいは工程（５）の生成物ｆ、−１該中［
団体の単離を行わずに次の工程（６）で直接１４７用す
ることができる。
工程（６）で（ｒよ、式■の中間体を環化して式■のエ
ステルを生成させる。この環化工程は、式■の中間体を
、ポリ燐酸の存在下で加熱することによって行われる。
ステルを生成させる。この環化工程は、式■の中間体を
、ポリ燐酸の存在下で加熱することによって行われる。
反応温度は、好甘しくけ約７００°Ｃである。別法では
、式■の中間体の環化は、反応混合物を、オキシ塩化燐
の存在下に於て数時間ｊ！清し、過剰のオキシ塩化燐を
蒸発しかつ残留物を水の存在下で還流することによって
行われるっ工程（７）では、通常の方法で式■のエステ
ルを鹸化して式■のカルボン酸を与える。
、式■の中間体の環化は、反応混合物を、オキシ塩化燐
の存在下に於て数時間ｊ！清し、過剰のオキシ塩化燐を
蒸発しかつ残留物を水の存在下で還流することによって
行われるっ工程（７）では、通常の方法で式■のエステ
ルを鹸化して式■のカルボン酸を与える。
本発明の化合物は、例えばりｇ４臭化水素酸を用いて式
Ｉのｇ−アルコキシ化合物をエーテルυ；−１裂した後
、得られた新規と−ヒドロキシ化合物をアルキル化する
ことによっても製造される。
Ｉのｇ−アルコキシ化合物をエーテルυ；−１裂した後
、得られた新規と−ヒドロキシ化合物をアルキル化する
ことによっても製造される。
以下、実施例によって本発明の化合物を得るために有用
な合成方法をｄ９明するが、これらの実Ｈａ例は本発明
を限定するためのものではない。
な合成方法をｄ９明するが、これらの実Ｈａ例は本発明
を限定するためのものではない。
実施例／
・ぞ−トＡ、 ５−ブロモ−６−フルオロキナルジン
の製造／、２Ｓぜの／１．２−ジクロロエタン中に１０
０．７．９（０，１５モル）の６−フルオロキナルジン
を溶解した溶液を、／ス３ ｍｌの／、コーグクロロエ
タン中の／：ｕ、ｓ ９ （０，９３モル）の塩化アル
ミニウムへ３０分にわたって徐々に添加した。この混合
物を７０〜ｇθ℃に加熱し、３．！−の液体臭素をり時
間にわたって滴加した。この混合物を１，２０時間、ｇ
０〜ｇｓ℃で攪拌、加熱した後、／、、！；ｌの氷上に
注いだ。完全に攪拌した後、混合物を５０ｍ／の濃塩酸
で酸性にした。塩化亜鉛（ｇ左ｇ）を添加し、混合物を
７０分間攪拌した。この混合物を水浴中で冷却し、固体
生成物を沢過によって分離し、冷３Ｎ塩酸およびジクロ
ロメタンで順次法ｄ（シた。この固体を水でスラｌｊ
−Ｋ Ｌ、濃水酸化アンモニウムで中和し、濾過によっ
て固体を得、この固体をトルエンに溶解した。この溶液
を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸発させて残留物
を弼、この残留物をヘキサンから再結晶してＳ−ブロモ
−乙−フルオロキナルジンを得た。構造は、核磁気共鳴
分光分析で確認きれた。
の製造／、２Ｓぜの／１．２−ジクロロエタン中に１０
０．７．９（０，１５モル）の６−フルオロキナルジン
を溶解した溶液を、／ス３ ｍｌの／、コーグクロロエ
タン中の／：ｕ、ｓ ９ （０，９３モル）の塩化アル
ミニウムへ３０分にわたって徐々に添加した。この混合
物を７０〜ｇθ℃に加熱し、３．！−の液体臭素をり時
間にわたって滴加した。この混合物を１，２０時間、ｇ
０〜ｇｓ℃で攪拌、加熱した後、／、、！；ｌの氷上に
注いだ。完全に攪拌した後、混合物を５０ｍ／の濃塩酸
で酸性にした。塩化亜鉛（ｇ左ｇ）を添加し、混合物を
７０分間攪拌した。この混合物を水浴中で冷却し、固体
生成物を沢過によって分離し、冷３Ｎ塩酸およびジクロ
ロメタンで順次法ｄ（シた。この固体を水でスラｌｊ
−Ｋ Ｌ、濃水酸化アンモニウムで中和し、濾過によっ
て固体を得、この固体をトルエンに溶解した。この溶液
を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸発させて残留物
を弼、この残留物をヘキサンから再結晶してＳ−ブロモ
−乙−フルオロキナルジンを得た。構造は、核磁気共鳴
分光分析で確認きれた。
２０ｇの５−ブロモ−乙−フルオロキナルゾンを７、！
；Ｏｍｌ！の氷酢酸に溶解した溶液に）、０ｇの白金担
持活性炭を添加した。この混合物を、パール（Ｐａａｒ
）装置で、温度約２０°Ｃに於て、理論量の水素を吸収
する丑で水素添加した。次に、混合物をセライトでＦＡ
してＳ−ブロモ−乙−フルオロー／、、２゜３、クーテ
トラヒドロ千ナルノンの爵液を得、溶〃Ｗを蒸発させて
所望の中間体を得た、この中間体を、精製せずに、次の
／＃）、Ｃで直接使用することができた。
；Ｏｍｌ！の氷酢酸に溶解した溶液に）、０ｇの白金担
持活性炭を添加した。この混合物を、パール（Ｐａａｒ
）装置で、温度約２０°Ｃに於て、理論量の水素を吸収
する丑で水素添加した。次に、混合物をセライトでＦＡ
してＳ−ブロモ−乙−フルオロー／、、２゜３、クーテ
トラヒドロ千ナルノンの爵液を得、溶〃Ｗを蒸発させて
所望の中間体を得た、この中間体を、精製せずに、次の
／＃）、Ｃで直接使用することができた。
Ａ、Ｏｇの５−ブロモー６−フルオロ−／、、２゜３、
グーテトラヒドロキナルジンに、りＯｍｌの無水酢酸と
７滴の濃硫酸とを添加した。この溶液な水蒸気浴上でユ
時間加熱した後、約２０°Ｃに冷却した。この溶液を、
１０係水酸化ナトリウム溶液でＪ算基件にした。この溶
液をクロロホルムで抽出１−７、クロロホルム抽出液を
蒸発させて油を得、この油を真空蒸留してＮ−アセチル
−５−ブロモ−６−フルオロ−／、、２．３．’Ａ−テ
トラヒドロキナルソンを得た。この構造帰属は、核磁気
共鳴分光分析で支持された。
グーテトラヒドロキナルジンに、りＯｍｌの無水酢酸と
７滴の濃硫酸とを添加した。この溶液な水蒸気浴上でユ
時間加熱した後、約２０°Ｃに冷却した。この溶液を、
１０係水酸化ナトリウム溶液でＪ算基件にした。この溶
液をクロロホルムで抽出１−７、クロロホルム抽出液を
蒸発させて油を得、この油を真空蒸留してＮ−アセチル
−５−ブロモ−６−フルオロ−／、、２．３．’Ａ−テ
トラヒドロキナルソンを得た。この構造帰属は、核磁気
共鳴分光分析で支持された。
／ρｍｌのメタノール中の／、、！ 、９のナトリウム
からナトリウムメトキシドを製造し、この溶液に、り、
０ｇのＮ−アセチル−左−ブロモ−乙−フルオロ−７，
：１．３．’！−テトラヒドロキナルジンと／、乙ｐの
沃化第−ｔａ：と左Ｏｍｌの乾燥コリノンとを添加した
。混合物を、その還流温度で、約／乙時間加熱した後、
蒸発させた。残留物をクロロホルムで抽出し、抽出液を
硫酸マグネシウム上で乾燥１−２、然ｌルを蒸発させて
残留物を得た。この残留物をヘキサンと共につき砕き、
ν過によって分離し、Ｐ液を蒸発させて／、２．９の６
−フルオロ−５−メトキシ−７，２，３，’ｌ−テ］・
ラヒドロキナルノンを得た。この構造帰属は、核磁気共
鳴分光分析で支持された。
からナトリウムメトキシドを製造し、この溶液に、り、
０ｇのＮ−アセチル−左−ブロモ−乙−フルオロ−７，
：１．３．’！−テトラヒドロキナルジンと／、乙ｐの
沃化第−ｔａ：と左Ｏｍｌの乾燥コリノンとを添加した
。混合物を、その還流温度で、約／乙時間加熱した後、
蒸発させた。残留物をクロロホルムで抽出し、抽出液を
硫酸マグネシウム上で乾燥１−２、然ｌルを蒸発させて
残留物を得た。この残留物をヘキサンと共につき砕き、
ν過によって分離し、Ｐ液を蒸発させて／、２．９の６
−フルオロ−５−メトキシ−７，２，３，’ｌ−テ］・
ラヒドロキナルノンを得た。この構造帰属は、核磁気共
鳴分光分析で支持された。
／、、２９の６−フルオロ−５−メトキシ−／、、２゜
３、弘−テトラヒドロキナルジンと２．５ｇのエトキシ
メチレンマロン酸・ジエチルとの混合物を／４ｔθ℃で
３時間加熱（７た後、１０θ０Ｃに冷却した。１（すら
れた粗製熱ｘ−（Ｎ−（乙−フルオロ−Ｓ−メトキシ−
／、）、３．’Ａ−テトラヒドロキナルノニル）〕メチ
レンマロン酸ノエチルにλＳ！ｊのポリ燐酸を添加し、
混合物を水蒸気浴上で／時間加熱した。Ａ、７−シヒド
ロー９−フルオロ−ｇ−メトキシ−３−メチル−／−オ
キソ−／Ｈ，りＨ−ベン：、７’〔ｉｊ〕 キノリノ
ンーーーカルボン酸エテルを含む混合物を約：ｌＯＣに
冷却し、等容量の水−Ｃメ）釈し、りθチ水酸化ナトリ
ウム溶液で塩禁性にした。この溶液を、その還流温度で
ユ時間加熱し、セライトを浦して熱時沢過した。Ｐ液を
約、２０℃に冷却し、み塩酸で酸性にした。Δ１過によ
って固体を分離して／、）、ｉの帯灰白色の”４ 、７
−ジヒドロ−９−フルオロ− ー７ールー／ーオキソ−／Ｈ，３Ｈ−ベンゾＣｉｊ’Ｊ
キノリノン−ノーカルボン酸を得た。Ｎ，Ｎ−ソ７メ
チルホルムアミド水溶液から再結晶して融点、２３クー
：）３乙へ゛の神生成物を得ｔ０分析： Ｃ １５Ｔ（
１４ＦＮＯ Ｊとしての計算値°乃Ｃ１ろ／．ｇ ；
％Ｈ， り２ｇ；係Ｎ．？．．ｇ； 実測値：％
Ｃ０乙／．７； 受Ｈ，４’．乙；’ｊＬＮ，り４ｇ０ ９３、１イ１１例：２ ７、２ｇの乙，７−・ゾヒドローデーフルオローｇーメ
トギシ＝Ｓ−メチル−／−オキノー／Ｈ。
３、弘−テトラヒドロキナルジンと２．５ｇのエトキシ
メチレンマロン酸・ジエチルとの混合物を／４ｔθ℃で
３時間加熱（７た後、１０θ０Ｃに冷却した。１（すら
れた粗製熱ｘ−（Ｎ−（乙−フルオロ−Ｓ−メトキシ−
／、）、３．’Ａ−テトラヒドロキナルノニル）〕メチ
レンマロン酸ノエチルにλＳ！ｊのポリ燐酸を添加し、
混合物を水蒸気浴上で／時間加熱した。Ａ、７−シヒド
ロー９−フルオロ−ｇ−メトキシ−３−メチル−／−オ
キソ−／Ｈ，りＨ−ベン：、７’〔ｉｊ〕 キノリノ
ンーーーカルボン酸エテルを含む混合物を約：ｌＯＣに
冷却し、等容量の水−Ｃメ）釈し、りθチ水酸化ナトリ
ウム溶液で塩禁性にした。この溶液を、その還流温度で
ユ時間加熱し、セライトを浦して熱時沢過した。Ｐ液を
約、２０℃に冷却し、み塩酸で酸性にした。Δ１過によ
って固体を分離して／、）、ｉの帯灰白色の”４ 、７
−ジヒドロ−９−フルオロ− ー７ールー／ーオキソ−／Ｈ，３Ｈ−ベンゾＣｉｊ’Ｊ
キノリノン−ノーカルボン酸を得た。Ｎ，Ｎ−ソ７メ
チルホルムアミド水溶液から再結晶して融点、２３クー
：）３乙へ゛の神生成物を得ｔ０分析： Ｃ １５Ｔ（
１４ＦＮＯ Ｊとしての計算値°乃Ｃ１ろ／．ｇ ；
％Ｈ， り２ｇ；係Ｎ．？．．ｇ； 実測値：％
Ｃ０乙／．７； 受Ｈ，４’．乙；’ｊＬＮ，り４ｇ０ ９３、１イ１１例：２ ７、２ｇの乙，７−・ゾヒドローデーフルオローｇーメ
トギシ＝Ｓ−メチル−／−オキノー／Ｈ。
５ Ｈ −−＜ンソ〔ｉｊ〕 キノリジン−Ω−カル
ボン酸を．２５ ｍｌのダｇ係臭化水素酸中に溶解した
溶液を１゛４がｔ温度で３時間加熱した後、冷却し、約
７００−の水で希釈した。生成物をδ」過によって分断
シ２、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド水溶液から再結晶
して、融点２９３−ノ？弘℃の白色固体乙，７ーシヒド
ロー９ーフルオロ−ｇ−ヒドロキシ−３゛−メチル−／
−オキソ−／１ｒ 、 ３ Ｈ−ベンゾＣ ｉ 、ｉ
１キノリゾンーコーカルボン酸水化物を得た。
ボン酸を．２５ ｍｌのダｇ係臭化水素酸中に溶解した
溶液を１゛４がｔ温度で３時間加熱した後、冷却し、約
７００−の水で希釈した。生成物をδ」過によって分断
シ２、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド水溶液から再結晶
して、融点２９３−ノ？弘℃の白色固体乙，７ーシヒド
ロー９ーフルオロ−ｇ−ヒドロキシ−３゛−メチル−／
−オキソ−／１ｒ 、 ３ Ｈ−ベンゾＣ ｉ 、ｉ
１キノリゾンーコーカルボン酸水化物を得た。
分析： Ｃ１４ Ｈ １２ＦＮ０ ４・０．、２３ Ｈ
２Ｏとしての計Ｘ領：壬Ｃ，タデ、７；チＨ，４Ｚ．汐
；鳴Ｎ．Ｓ．Ｏ： 実測値＝係Ｃ 、−ｔ−９、り；
チＨ，グ．ノ；係１−４，Ｓ．０。
２Ｏとしての計Ｘ領：壬Ｃ，タデ、７；チＨ，４Ｚ．汐
；鳴Ｎ．Ｓ．Ｏ： 実測値＝係Ｃ 、−ｔ−９、り；
チＨ，グ．ノ；係１−４，Ｓ．０。
実施例３
／．０ｇのＡ．７−・ジヒドロ−９−フルオロ−に一ヒ
ドロキシー５ーメチルー／ーオキソ−／１■。
ドロキシー５ーメチルー／ーオキソ−／１■。
！１−Ｈ−ヘンゾ〔ｉｊ〕 キノリジンーノーカルボ
ン酸と／．りｇの炭酸カリウムとｐ．Ｏ ｍｌの硫酸ジ
エチルとを７ ３ ｍＡのツメチルスルホキシド中に溶
解した溶液を七の還流温度で／６時間加熱した。この溶
液を、次（て、♀前流下で水蒸気浴とで加熱することに
よって蒸発乾量した。得られた残留物にＳｏ−の／係水
酸化ナトリウム水溶液を添加し、こ（７つ混合物を水蒸
気浴上で７時間加熱し、濃塩酸で酸性に（７、冷却した
。固体をｒ過によって分離し、エタノール水溶液から再
結晶して、融点２０ｇ−、、！１０°Ｃ（分解）の６，
７−シヒドローｇ−エトキシー９−フルオロ−ターメチ
ル−／−オキソ−／ Ｈ、５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ） キ
ノリジンーコーカルボン酸を得た。分析： Ｃ１６Ｈ１
６ＦＮＯ，としての計算値： ％Ｃ，１，３，０； ％
Ｈ，！ｒ、３ ； ％Ｎ、 ＬＡ ；実 泪＋１ 値
： ４Ｃ、Ａ、、２．′？ ； ％Ｔ（、！；、
３ ； ％Ｎ 、 ＬＡ 。
ン酸と／．りｇの炭酸カリウムとｐ．Ｏ ｍｌの硫酸ジ
エチルとを７ ３ ｍＡのツメチルスルホキシド中に溶
解した溶液を七の還流温度で／６時間加熱した。この溶
液を、次（て、♀前流下で水蒸気浴とで加熱することに
よって蒸発乾量した。得られた残留物にＳｏ−の／係水
酸化ナトリウム水溶液を添加し、こ（７つ混合物を水蒸
気浴上で７時間加熱し、濃塩酸で酸性に（７、冷却した
。固体をｒ過によって分離し、エタノール水溶液から再
結晶して、融点２０ｇ−、、！１０°Ｃ（分解）の６，
７−シヒドローｇ−エトキシー９−フルオロ−ターメチ
ル−／−オキソ−／ Ｈ、５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ） キ
ノリジンーコーカルボン酸を得た。分析： Ｃ１６Ｈ１
６ＦＮＯ，としての計算値： ％Ｃ，１，３，０； ％
Ｈ，！ｒ、３ ； ％Ｎ、 ＬＡ ；実 泪＋１ 値
： ４Ｃ、Ａ、、２．′？ ； ％Ｔ（、！；、
３ ； ％Ｎ 、 ＬＡ 。
実施例弘
本発明の乙、７−シヒドローヲーフルオｐ−３−メトキ
シ−５−メチル−／−オキノー／Ｈ。
シ−５−メチル−／−オキノー／Ｈ。
５Ｈ−ベンゾ（ｉＤ キノリジンーコーカルぎン酸お
よび６，７−ジヒドロ−ど一エトキシー９−フルオロー
ターメチル−／−オキノー／Ｈ，りＨ−ベンゾ［ｊｊ］
キノリジン−λ−カル？ン酸の抗菌活性と米国特許
第、３．ｇ９／、、７３７号中に記載されている数種の
６．７−シヒドロー左−メチル−７−オキソ−／Ｈ，左
Ｈ−ベンゾ［ｉＤ 千ノリノノーコーカルデン酸の抗
菌活性とを、上で説明した標準平物希釈法を用いて測定
した。試験は、上記したように馬血清の不在下（Ａ榊）
および存在下（Ｂｆ＠）の両方で行い、抗菌剤量を指示
した。結果（指示した菌の増殖を部分的Ｋ又は完全に阻
止する活性抗菌剤の最小＃度ｍｇ／ｌで示す）は、次表
中に示しである。
よび６，７−ジヒドロ−ど一エトキシー９−フルオロー
ターメチル−／−オキノー／Ｈ，りＨ−ベンゾ［ｊｊ］
キノリジン−λ−カル？ン酸の抗菌活性と米国特許
第、３．ｇ９／、、７３７号中に記載されている数種の
６．７−シヒドロー左−メチル−７−オキソ−／Ｈ，左
Ｈ−ベンゾ［ｉＤ 千ノリノノーコーカルデン酸の抗
菌活性とを、上で説明した標準平物希釈法を用いて測定
した。試験は、上記したように馬血清の不在下（Ａ榊）
および存在下（Ｂｆ＠）の両方で行い、抗菌剤量を指示
した。結果（指示した菌の増殖を部分的Ｋ又は完全に阻
止する活性抗菌剤の最小＃度ｍｇ／ｌで示す）は、次表
中に示しである。
ストレプトコックス種
Ａ Ｂ
４．７−シヒドローツーフルオロー １０
／θ昔八へメトセー７，５−メチル−／−オ ホソー／Ｈ，，ｔＨ−ベンゾ［ｉｊ″ｌホノリノン−λ
−カルボン酸 乙、７−シヒドローｇ−エトキシ＝ ｉｏ
ｉ。
／θ昔八へメトセー７，５−メチル−／−オ ホソー／Ｈ，，ｔＨ−ベンゾ［ｉｊ″ｌホノリノン−λ
−カルボン酸 乙、７−シヒドローｇ−エトキシ＝ ｉｏ
ｉ。
ワーフルオロー左−メチルー／−オ
セソー／［１，りＨ−ベンゾ〔１ｊ〕キノリジン−一−
カルボン酢 ６．７−シヒドロー９−フルオロ−１０θ ｉｏ
。
カルボン酢 ６．７−シヒドロー９−フルオロ−１０θ ｉｏ
。
Ｓ−メチル−／−オキソ−／Ｈ，３
トＩ−ペンゾロｊ〕キノリジノーコー
４．７−ノヒドローターメトギシー ｉｏｏ
ｉｏ。
ｉｏ。
３−メチル−／−オルノー／）■、左
ＩＩ−ベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−一−カルボン酸
黄色ブトつ球菌 大 腸 菌 緑 膿
菌Ａ Ｂ Ａ
Ｂ ＡＢ／ ／
’０．／ ０．／ １０ １０
４θ、ｉＤ （１１畳 ｏ、ｉ
ｏ、ｉ ｉｏ ｉｏ畳
１０ １０ ／
／ １００１００／θ０ １
００ １０ １０ 、 ”）１００
〉１００ストレグトコックス種 Ａ Ｂ 乙、７−ノヒドローに一メトキシー １００
／θ０ターメチルー／−オキクー／ Ｈ、左 Ｈ−ベンゾ［ｉｊ’ｌキノリジンーコノールボン１顆 と−クロロ−乙、７−シヒドロー９ ｉｏｏ
ｉｏ。
菌Ａ Ｂ Ａ
Ｂ ＡＢ／ ／
’０．／ ０．／ １０ １０
４θ、ｉＤ （１１畳 ｏ、ｉ
ｏ、ｉ ｉｏ ｉｏ畳
１０ １０ ／
／ １００１００／θ０ １
００ １０ １０ 、 ”）１００
〉１００ストレグトコックス種 Ａ Ｂ 乙、７−ノヒドローに一メトキシー １００
／θ０ターメチルー／−オキクー／ Ｈ、左 Ｈ−ベンゾ［ｉｊ’ｌキノリジンーコノールボン１顆 と−クロロ−乙、７−シヒドロー９ ｉｏｏ
ｉｏ。
−メトキシ−Ｓ−メチル−ノーオキ
ノー／ Ｈ、汐Ｈ−ベンゾ［：ｉｊｌキノリジンーノー
カルボンｒ俊 乙、７−ノヒドローと、９−ジメト 〉１００
〉７００ホシーＳ−メチル−／−オルソ−／ １−１ 、 、ｔ Ｈ−ベンゾ［ｉｊ〕キノリジン−λ
−カルボン酸 憂 部分的阻止 黄色ブドウ球菌 大 腸 菌 緑 膿
菌Ａ Ｂ Ａ
Ｂ Ａ Ｂ１０
１０ ／ ／ １００
／θ０１０ １０ １０ １０
〉１００ ）／θＯ＞ｉｏｏ ＞ｉｏｏ
１０ｏ＋ ｉｏｏ＋ ＞ｉθθ 〉／θ
θ上記の表から、本発明のｇ−メトキシ化合物およびｇ
−エトキシ化合物が明らかに先行技術の化゛ ＠物よ
り大きい活性を有することがわかる。
カルボンｒ俊 乙、７−ノヒドローと、９−ジメト 〉１００
〉７００ホシーＳ−メチル−／−オルソ−／ １−１ 、 、ｔ Ｈ−ベンゾ［ｉｊ〕キノリジン−λ
−カルボン酸 憂 部分的阻止 黄色ブドウ球菌 大 腸 菌 緑 膿
菌Ａ Ｂ Ａ
Ｂ Ａ Ｂ１０
１０ ／ ／ １００
／θ０１０ １０ １０ １０
〉１００ ）／θＯ＞ｉｏｏ ＞ｉｏｏ
１０ｏ＋ ｉｏｏ＋ ＞ｉθθ 〉／θ
θ上記の表から、本発明のｇ−メトキシ化合物およびｇ
−エトキシ化合物が明らかに先行技術の化゛ ＠物よ
り大きい活性を有することがわかる。
Claims (3)
- （１）式 （上記式中、Ｒは直鎖又は分枝鎖の低級アルキルである
） の化合物、あるいはその酸塩化物、エステル、アルキル
アミノアルキルエステル塩および薬学的に受容できるカ
ルボン酸塩からなる群から選ばれる銹導体。 - （２） 特許請求の範囲第（１）項記載の化合物の有
効量と薬学的に受容できる相体とを含む製剤組成物。 - （３）微生物を特許請求の範囲第（１）項記載の化合物
の有効量と接触させることを特徴とする微生物増殖阻止
方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US476423 | 1983-03-17 | ||
| US06/476,423 US4472407A (en) | 1983-03-17 | 1983-03-17 | Antimicrobial 8-alkoxy-6,7-dihydro-5-methyl-9-fluoro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]qu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59176284A true JPS59176284A (ja) | 1984-10-05 |
Family
ID=23891769
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59050784A Pending JPS59176284A (ja) | 1983-03-17 | 1984-03-16 | ８−アルコキシ−６，７−ジヒドロ−５−メチル−９−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボン酸 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4472407A (ja) |
| EP (1) | EP0119779A1 (ja) |
| JP (1) | JPS59176284A (ja) |
| AU (1) | AU2580984A (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| US4898945A (en) * | 1986-01-22 | 1990-02-06 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluoro-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizine-2-carboxylic acid |
| EP0339406A1 (en) * | 1988-04-19 | 1989-11-02 | Hokuriku Pharmaceutical Co.,Ltd | Quinoline-3-carboxylic acid derivatives, process for preparing the same, and composition exhibiting excellent antibacterial effect containing the same |
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| JPWO2008102876A1 (ja) * | 2007-02-22 | 2010-05-27 | 旭化成ケミカルズ株式会社 | ポリマー−（オルガノ）クレイ複合体、これを用いた組成物、およびこれらを用いたシート状物、ならびに、ポリマー−（オルガノ）クレイ複合体の製造方法 |
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| GB1433151A (en) * | 1973-04-05 | 1976-04-22 | Allen & Hanburys Ltd | Benzo-ij-quinolizines |
| ES446538A1 (es) * | 1975-04-14 | 1977-10-16 | Riker Laboratories Inc | Procedimiento para preparar benzoquinoliznios sustituidos. |
| DE2730061A1 (de) * | 1977-07-02 | 1979-01-18 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von chinolin-derivaten |
| AU524459B2 (en) * | 1980-02-19 | 1982-09-16 | Sanofi Sante Nutrition Animale | Process and intermediates for 6,7-dihydro-9-fluoro-5-methyl- 1-oxo-1h,5h-benzo(ij) quinolizine-2-carboxylic acid |
| NO156828C (no) * | 1980-11-10 | 1987-12-02 | Otsuka Pharma Co Ltd | Analogifremgangsm te for fremstilling av antibakterielt virksomme benzoheterocykliske forbindelser. |
| US4380543A (en) * | 1981-11-06 | 1983-04-19 | Riker Laboratories, Inc. | Antimicrobial 8-cyano-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids |
-
1983
- 1983-03-17 US US06/476,423 patent/US4472407A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-03-05 EP EP84301437A patent/EP0119779A1/en not_active Withdrawn
- 1984-03-16 JP JP59050784A patent/JPS59176284A/ja active Pending
- 1984-03-16 AU AU25809/84A patent/AU2580984A/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0119779A1 (en) | 1984-09-26 |
| US4472407A (en) | 1984-09-18 |
| AU2580984A (en) | 1984-09-20 |
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