JP2010540544A - 癌および血管新生の治療のための、化学療法剤と組み合わせたベンゾキノン誘導体e3330 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
本願は、2007年11月21日出願の米国仮特許出願第60/989,566号、および2007年9月26日出願の同第60/975,396号に基づく優先権を主張する。これらの開示全体を、参照により本願明細書に援用したものとする。
VEGF酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)。種々の癌細胞株を24穴プレートに蒔き、正常酸素圧(約21%酸素)または低酸素(約2%酸素)の条件において、約24時間、二重に処置した。細胞の上清を集め、製造業者(アール・アンド・ディー・システムズ(R&D Systems)、ミネソタ州、ミネアポリス)に従って、ヒトのVEGFに特異的なキットを用いてELISAアッセイ供した。VEGF ELISAアッセイの結果を、540nmにおける補正を加えて450nmでの吸光度を測定することにより、96穴形式のプレートリーダーの中で、読み取った。低酸素は、VEGFの放出の増加を誘導した(図2)。(図2〜7については、黒い棒=酸素正常状態;灰色の棒=低酸素)。
Hey−C2(卵嚢癌)、SKOV−3X(卵嚢癌)、Panc1(膵臓癌)、PaCa−2(膵臓癌)、およびIgrov(卵嚢癌)細胞を24穴プレートの中に蒔き、正常酸素圧(約21%酸素)または低酸素(約2%酸素)の条件において、異なる濃度で約24時間、E3330(RN3−3e)で二重に処置した。細胞の上清を集め、製造業者(アール・アンド・ディー・システムズ(R&D Systems)、ミネソタ州、ミネアポリス)に従って、ヒトのVEGFに特異的なキットを用いてELISAアッセイ供した。VEGF ELISAアッセイの結果を、540nmにおける補正を加えて450nmでの吸光度を測定することにより、96穴形式のプレートリーダーの中で、読み取った。E3330(RN3−3e)は、酸素正常状態および低酸素の条件下ともに、Ape1/Ref−1酸化還元機能の阻害を通して、これらの細胞からのVEGF放出の量を減少させた(図2〜7)。
毛細血管形成アッセイを、マトリゲル上に蒔いたCB−ECFC細胞を使用して実施し、E3330または対照培地で処置した。ECFCは、以前に記載されたようにして培養した(Blood、2004年11月1日、第104巻、第9号、2752−2760頁)。ECFCコロニーは、培養の5〜22日間の間に現れた。コロニーを、40倍の倍率の下で倒立顕微鏡(オリンパス(Olympus)、ニューヨーク州、レークサクセス)を使用して目視検査によって数えた。細胞は、以前に記載されたようにして継代させた(Blood、2004年11月1日、第104巻、第9号、2752−2760頁)。
E3330は、限界希釈アッセイ(LDA)において大きい細胞数のコロニーの成長を阻害する。これも抗血管新生の指標である(図9)。ECFCは以前に記載されたようにして培養した(Blood、2004年11月1日、第104巻、第9号、2752−2760頁)。ECFCコロニーは、培養の5〜22日間の間に現れた。コロニーおよび1コロニーあたりの細胞の数は、倒立顕微鏡を使用して目視検査により数えた。E3330は、この限界希釈アッセイ(LDA)において大きい細胞数のコロニーの成長を阻害した。これも抗血管新生の指標である。E3330(RN3−3)の量を増加させると、大きい細胞数を有するコロニーの数の減少、および少ない細胞数しか有しないコロニーの増加につながる(これは、細胞成長の阻害を表す)(図9)。(図9では、棒は、左から右へ、EtOH、および25μM、37.5μM、および50μMで投与されたE330である)。
約10〜100μMのE3330は、塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)を用いてまたは用いずに処理した細胞において、網膜内皮細胞増殖を減少させた。若齢成熟マウスの網膜組織を剥離し、消化した。細胞を24穴プレートに蒔き、コンフルエンスまで成長させ、次いでアッセイのために96穴プレートへと播種した。播種から3日後、MTS測定(プロメガ(Promega))によって全細胞数をアッセイした。増殖速度は、製造業者の説明書に従って算出した。異なる群からのRECの増殖を、統計的有意性について比較した。E3330(RN3−3)はREC増殖を遮断し、これは抗血管形成効果を示す(図10)。
加えて、インビトロ管形成を観察するアッセイにおいて、アバスチンのようなE3330は、内皮細胞における血管のような細管の形成を用量依存的な様式で防止するということが観察された。そのアッセイでは、アバスチンおよびE3330の併用はいずれのもの単独よりも相乗的に効果的であることも観察された。
E3330 硝子体内処置はvldlr−/− 網膜における網膜下の血管化(SNV)の数を有意に減少させることが観察されている。vldlr−/− 変異体におけるSNV発生の阻害に対するE3330の効果を明らかにするために、非常に低密度のリポタンパク質受容体(vldr)ノックアウトマウスにおいて実験を行った。各動物に溶媒対照としての1μlの体積のBSSの1回の硝子体内注射を与え、他眼に1μlの200μmのE3330を与えた。E3330の最終濃度は、網膜においておよそ20μMと等価であった。SNVの定量的測定は、処置の一週間後に、レクチン−FITC染色(staning)の後の全載網膜において実施した。その結果は、17/20個体がE3330で処置された眼において、約30%の減少で、SNVの数を減少させたことを示した。対照的に、アバスチン(VEGF抗体)処置もbFGF抗体処置も、いずれもSNVの数の阻害の徴候をまったく示さなかった。抗体注入後のSNVの見かけの増加は、以前に報告されている(Tatorら、2008)外来のタンパク質によって誘発された免疫応答に起因する可能性が高かった。E3330は、統計的に有意な水準で(対応のあるt−検定においてp<0.01)、SNVの数を減少させた。網膜内血管腫状増殖(RAP)のこのモデルは、ヒトと同様に、治療することが難しく、そして抗VEGF薬および抗bFGF薬を含めた現在の利用可能な治療に対しては良好に反応しないため、これらのデータは非常に期待を抱かせる。このApe1/Ref−1阻害剤は、加齢黄斑変性症(advanced macular degeneration)(AMD)治療のために血管新生を調節するための新しいアプローチを提供する。
MCF−7またはOVCAR−3細胞(約2〜4,000)を96穴プレートの各ウェルに三重に小分けし、一晩接着させた。E3330(RN3−3)をこの培養物に加えた。約24時間後または72時間後、約0.05mg/mLの3−(4−5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム塩(MTS)試薬を各ウェルに加え、約37℃で約4時間インキュベーションした後に、490nmで吸光度測定を行った。値は、培地だけを含むウェルに対して標準化した。独立に、E3330は、ヒトの乳腺癌由来のMCF−7腫瘍細胞(図12)およびヒトの卵巣腺癌由来のOVCAR−3腫瘍細胞(図13)を用量依存的に死滅させた。類似の効果は、多発性骨髄腫、前立腺癌、非小細胞性肺癌、結腸癌、および神経膠腫由来の細胞でも見ることができる。対照的に、造血胚細胞などの正常細胞を用いた本発明者らの研究における、またはヒトのCD34+前駆細胞における有意な増殖阻害は観察されなかった。これらのデータは、それらが癌におけるApe1/REF−1の酸化還元の役割の関与を示唆するという点で新規であるが、「正常」細胞生存を示唆するという点では新規ではない。
E3330がSF767神経膠腫細胞の遊走能力を阻害するかどうかを明らかにするために、E3330を試験した。これを行うために、本発明者らは、1.5×106個のSF767細胞を60mmの組織培養皿に蒔き、それらを一晩付着させ、コンフルエントな単層を形成させた。以前に記載されたようにして(Liang 2007)、200μLピペットの先を使用してひっかきまたは創傷をそのプレートにわたって作製した。次いでこれらの細胞を洗い流して浮遊細胞を除去し、培地は25、50、75もしくは100μMのE3330または適切な溶媒対照、DMSOを含んでいる。24時間後にこの薬物含有培地を除去し、新しい培地を加えた。薬物を加えてから0、24、36および48時間後に、3つの印をつけた場所でひっかきに沿って画像を撮影した。Spot Software(ディアグノスティック・インスツルメンツ(Diagnostic Instruments)、ミシガン州、スターリングハイツ)を使用して、そのひっかきの先端の端縁間のミクロン(10−6m)単位での距離を測定することにより、撮影された各画像について10個の均一な場所で遊走を定量した。各データの組、各データポイントについて全部で30、を0時間における溶媒対照の遊走に対して正規化し、標準偏差を決定するために使用した。この結果は、E3330はSF767細胞が遊走する能力を阻害し、48時間において、100μMのE3330で処置した細胞では溶媒対照と比べて4.0倍も大きい阻害を呈したことを示す。
化学療法薬メルファランと組み合わせたE3330は、多発性骨髄腫細胞の死滅を相乗的に高めた(図14)。相乗的なプロットを、CalcuSynソフトウェアを使用して作製した。E3330を単独でまたはメルファランと組み合わせて与えた。二本鎖DNA切断(DSB)の指標として、Ser139におけるヒストンH2AXのリン酸化を、アップステート・セル・シグナリング・ソリューションズ(Upstate Cell Signaling Solutions)(メリーランド州、ウォルサム)から入手したリン酸化特異的H2AX抗体を用いて測定した。細胞は、メルファラン単独またはE3330を加えたメルファランで処置した。薬物処置後、指数関数的に成長する細胞を採取し、冷PBSの中で洗浄し、約100μLの上記のRIPAアッセイ緩衝液に溶解した。タンパク質を定量し、SDSゲル添加液の中で12% SDS−ポリアクリルアミドゲル上で電気泳動にかけた。マウスモノクローナル抗リン酸化ヒストンH2AX(約1:1000)または抗アクチン抗体(約1:1000;添加対照として。ラブビジョン社(LabVision Corp.)、NeoMarkers、カリフォルニア州、フレモント)を使用して、以前に記載されたようにしてタンパク質のレベルについて調べた。ロッシュ・アプライド・バイオサイエンシーズ(Roche Applied Biosciences)(インディアナ州、インディアナポリス)から入手した化学発光キットを使用してバンドを検出した。このバンドを、バイオラド(Bio−Rad) Chemidoc XRS(カリフォルニア州、ハーキュリーズ)を使用して可視化し、Chemidocソフトウェア、Quantity One 4.6.1を使用して定量化した。E3330(RN3−3)を加えたメルファランの中では、メルファラン単独と比べてDSBの増加がある。
E3330は、膵腫瘍細胞においてゲムシタビン(約0.25μM)のアポトーシス誘導効果を高めた(図16)。アポトーシスについて細胞を分析するために、細胞を蒔き、一晩付着させた。細胞をE3330単独で、またはゲムシタビンを加えたE3330で処置した。処置後約24時間および48時間でアポトーシスをアッセイした。細胞をトリプシン処理し、ペレット化し、氷冷したPBSの中で洗浄し、1×結合緩衝液[約10mmol/L HEPES/NaOH(pH 7.4)、140mmol/L NaCl、2.5mmol/L CaCl2]中に再懸濁した。以前に記載されたようにして(Clinical Cancer Research 13、260−267、2007年1月1日)、ヨウ化プロピジウムと組み合わせたVybrant アポトーシスアッセイキット(モレキュラー・プローブ(Molecular Probes)、オレゴン州、ユージーン)からAlexa Fluor 488 アネキシンVを使用してアポトーシスを分析した。非常にアネキシン陽性である細胞を、アポトーシスについて陽性であると考えた。試料は、インディアナ大学癌センター(Indiana University Cancer Center)のフローサイトメトリ施設でフローサイトメトリによって分析した。
MTS細胞生存アッセイによって測定したところ、約120μMもの高いE3330の濃度でも、最高約72時間まで、培養液中で成長するラットの後根神経節細胞の生存を弱めなかった(図17)。有糸分裂後のDRG細胞に対するE3330(RN3−3)の効果はなかった。これは、非分裂細胞に対するE3330(RN3−3)の無毒な効果を示す。
E3330は、細胞分化を促進することに対するレチノイン酸の効果を高めた(図23)。示した濃度での溶媒(EtOH;対照)、E3330、レチノイン酸(RA)、またはE3330およびRA、のいずれかでHL−60細胞を処置し、6日目に形態を測定した。形態の分析から、E3330(RN3−3)で処置したHL−60細胞の分化の増加が示された。6日目のHL−60細胞のアポトーシス分析から、E3330およびRAの組み合わせは、E3330単独で処置した細胞に比べてアポトーシスを受ける細胞の数の増加を示し、そして25μMの用量のE3330において、RA単独と比べて約1.5倍の増加を示すということが明らかになった(図24)。
MTSによってアッセイされた場合、低分子メトキシアミンと組み合わせたE3330は、多発性骨髄腫細胞の死滅を高めた(図27)。データは、Chou−Talalayアルゴリズム(Chou−Talalay;Advances in Enzyme Regulation 22、27−55)に基づくCalcuSynソフトウェアを使用して算出した。E3330は、単独で、またはメトキシアミンと組み合わせて与えた。
E3330は、膵腫瘍においてメトキシアミンのアポトーシス誘導効果を高めた。アポトーシスについて細胞を分析するために、細胞を蒔き、一晩付着させた。細胞をE3330単独で、またはメトキシアミンを加えたE3330で処置した。処置後約24時間および96時間でアポトーシスをアッセイした。細胞をトリプシン処理し、ペレット化し、氷冷したPBSの中で洗浄し、1×結合緩衝液[約10mmol/L HEPES/NaOH(pH 7.4)、140mmol/L NaCl、2.5mmol/L CaCl2]中に再懸濁した。以前に記載されたようにして(Clinical Cancer Research 13、260−267、2007年1月1日)、ヨウ化プロピジウムと組み合わせたVybrant アポトーシスアッセイキット(モレキュラー・プローブ(Molecular Probes)、オレゴン州、ユージーン)からAlexa Fluor 488 アネキシンVを使用してアポトーシスを分析した。非常にアネキシン陽性である細胞を、アポトーシスについて陽性であると考えた。試料は、インディアナ大学癌センター(Indiana University Cancer Center)のフローサイトメトリ施設でフローサイトメトリによって分析した。
安全性プロファイルを調べるため、およびE3330の薬物動態特性を明らかにするために、マウスにおける予備的なインビボ実験を実施した(図19〜22)。
Claims (15)
- 血管新生の変性に関連する生理学的障害を阻害するための方法であって、それを必要とする被検体に、有効量の、Ape1/Ref−1の酸化還元機能を選択的に阻害する薬剤を投与することを含む、方法。
- 前記薬剤がE3330、またはその薬理学的に許容できる塩である、請求項1に記載の方法。
- 前記障害が、癌、心血管疾患、慢性炎症性疾患、関節リウマチ、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、後水晶体線維増殖症、特発性肺線維症、急性成人呼吸促迫症候群、喘息、子宮内膜症、乾癬、ケロイド、および全身性硬化症から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記障害が癌である、請求項3に記載の方法。
- 前記薬剤がE3330、またはその薬理学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である、請求項4に記載の方法。
- 少なくとも1つのさらなる治療薬が前記被検体に投与される、請求項5に記載の方法。
- 前記さらなる治療薬が、メルファラン、ゲムシタビン、シスプラチン、メトキシアミン、サリドマイドおよびその誘導体、ならびにレチノイン酸から選択される、請求項6に記載の方法。
- 癌を阻害するための方法であって、それを必要とする被検体に、有効量の、Ape1/Ref−1の酸化還元機能を選択的に阻害する薬剤を投与することを含む、方法。
- 前記薬剤がE3330、またはその薬理学的に許容できる塩である、請求項8に記載の方法。
- 前記癌が、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、結腸癌、子宮頚癌、胚細胞性腫瘍、成人および小児の神経膠腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、非小細胞性肺癌、白血病、および多発性骨髄腫から選択される、請求項8に記載の方法。
- 前記薬剤がE3330、またはその薬理学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である、請求項10に記載の方法。
- 少なくとも1つのさらなる治療薬が前記被検体に投与される、請求項11に記載の方法。
- 前記さらなる治療薬が、メルファラン、ゲムシタビン、シスプラチン、サリドマイドおよびその誘導体、ならびにレチノイン酸から選択される、請求項12に記載の方法。
- 少なくとも1つのさらなる治療薬が前記被検体に投与される、請求項2に記載の方法。
- 前記さらなる治療薬がアバスチンである、請求項14に記載の方法。
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