JP2023527213A - トリアゾロン系化合物 - Google Patents
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- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
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Abstract
本発明は、一連のトリアゾロン系化合物を開示し、具体的には式(V)で表される化合物及びその薬学的に許容される塩を開示する。JPEG2023527213000099.jpg48149
Description
本発明は、一連のトリアゾロン系化合物に関し、具体的には式(V)で表される化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
本発明は下記の優先権を主張する:
CN202010478375.4、出願日は2020年05月29日であり、
CN202010721277.9、出願日は2020年07月24日であり、
CN202010937150.0、出願日は2020年09月08日であり、
CN202011437576.6、出願日は2020年12月07日であり、
CN202110361719.8、出願日は2021年04月02日である。
本発明は下記の優先権を主張する:
CN202010478375.4、出願日は2020年05月29日であり、
CN202010721277.9、出願日は2020年07月24日であり、
CN202010937150.0、出願日は2020年09月08日であり、
CN202011437576.6、出願日は2020年12月07日であり、
CN202110361719.8、出願日は2021年04月02日である。
ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ(dihydroorotate dehydrogenase、DHODH)は、ヒトのミトコンドリアの内膜に存在し、鉄を含むフラビン依存性酵素である。生体内の核酸中のピリミジンヌクレオチドのデノボ合成経路の第4段階を触媒し、ピリミジンヌクレオチド合成の律速酵素である。ピリミジンヌクレオチドは、体内でDNA、RNA、糖タンパク質及びリン脂質などの合成に必要であり、従って、ピリミジンヌクレオチドの合成は細胞の増殖及び代謝に不可欠である。細胞がウイルスに感染した場合、ウイルスは宿主細胞内のヌクレオシドに大きく依存して複製を完了させる必要があるため、宿主のDHODHピリミジン合成経路を阻害することでウイルスの複製を効果的に阻害することができ、広域の抗ウイルス活性を有するだけではなく、特異的のウイルスタンパク質をターゲティングすることによる薬剤耐性突然変異も回避できる。しかし、腫瘍細胞において、ピリミジンヌクレオチドの必要量は正常細胞の必要量よりはるかに大きく、その合成は主にデノボ合成経路に依存するため、DHODHを阻害して新生ピリミジンヌクレオチドの合成を切断することができ、DNA(アデニン及びシトシンを含む)、RNA(ウラシル及びシトシンを含む)、糖タンパク質及びリン脂質の生合成障害を引き起こして、細胞周期の停止、異常な細胞増殖を阻害する。研究により、DHODHは様々な腫瘍で高発現し、臨床腫瘍患者の予後不良と正の相関があることが示され、DHODHの発現を阻害することによって腫瘍の増殖を阻害することができる。更に、活性化リンパ球も増殖及び代謝に大量の核酸を必要とし、且つDHODHの活性の阻害に対して比較的に敏感であるため、DHODH活性を阻害することは活性化リンパ球の増殖及びサイトカインの分泌を効果的に阻害することができ、また、レフルノミドやテリフルノミドなどのDHODH阻害剤も関節リウマチなどの自己免疫疾患の治療に有効な医薬である。要約すると、DHODHは抗腫瘍療法の潜在的な標的になるだけではなく、広範囲の抗ウイルス感染及び自己免疫疾患の治療の効果的な標的にもなり、それに対する特異的な阻害剤の開発及び研究は非常に重要である。
本発明は、式(V)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
環Aは、フェニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル及び1,2,4-トリアゾリルから選択され、前記フェニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル及びイミダゾリルは、任意選択で1、2又は3つのRaにより置換され、
E1は、CH2及びOから選択され、
T1は、CR4及びNから選択され、
T2は、CH及びNから選択され、
T3は、CR5及びNから選択され、
R1は、CH2OH、COOH及びCONH2から選択され、
R2は、C1-3アルキルから選択され、前記C1-3アルキルは、任意選択で1、2又は3つのRbにより置換され、
R3及びR4は、それぞれ独立してH、F、Cl、CN、CH3及びOCH3から選択され、前記CH3及びOCH3は、任意選択で1、2又は3つのRcにより置換され、
R5は、H、F、Cl及びCNから選択され、
R6は、H及びFから選択され、
R7は、H及び
各Raは、それぞれ独立してF及びClから選択され、
各Rbは、それぞれ独立してF、Cl及びBrから選択され、
各Rcは、それぞれ独立してF、Cl及びBrから選択される。
本発明の一部の形態において、上記R2は、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3及びCH(CH3)2から選択され、前記CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3及びCH(CH3)2は、任意選択で1、2又は3つのRbにより置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記R2は、CH3及びCH2CH3から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明は、式(IV)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
ただし、
環Aは、フェニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル及び1,2,4-トリアゾリルから選択され、前記フェニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル及びイミダゾリルは、任意選択で1、2又は3つのRaにより置換され、
E1は、CH2及びOから選択され、
T1は、CR4及びNから選択され、
T2は、CH及びNから選択され、
T3は、CR5及びNから選択され、
R1は、CH2OH、COOH及びCONH2から選択され、
R2は、C1-3アルキルから選択され、前記C1-3アルキルは、任意選択で1、2又は3つのRbにより置換され、
R3及びR4は、それぞれ独立してH、F、Cl、CN、CH3及びOCH3から選択され、前記CH3及びOCH3は、任意選択で1、2又は3つのRcにより置換され、
R5は、H、F、Cl及びCNから選択され、
R6は、H及びFから選択され、
各Raは、それぞれ独立してF及びClから選択され、
各Rbは、それぞれ独立してF、Cl及びBrから選択され、
各Rcは、それぞれ独立してF、Cl及びBrから選択される。
環Aは、フェニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル及び1,2,4-トリアゾリルから選択され、前記フェニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル及びイミダゾリルは、任意選択で1、2又は3つのRaにより置換され、
E1は、CH2及びOから選択され、
T1は、CR4及びNから選択され、
T2は、CH及びNから選択され、
T3は、CR5及びNから選択され、
R1は、CH2OH、COOH及びCONH2から選択され、
R2は、C1-3アルキルから選択され、前記C1-3アルキルは、任意選択で1、2又は3つのRbにより置換され、
R3及びR4は、それぞれ独立してH、F、Cl、CN、CH3及びOCH3から選択され、前記CH3及びOCH3は、任意選択で1、2又は3つのRcにより置換され、
R5は、H、F、Cl及びCNから選択され、
R6は、H及びFから選択され、
各Raは、それぞれ独立してF及びClから選択され、
各Rbは、それぞれ独立してF、Cl及びBrから選択され、
各Rcは、それぞれ独立してF、Cl及びBrから選択される。
本発明の一部の形態において、上記R2は、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3及びCH(CH3)2から選択され、前記CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3及びCH(CH3)2は、任意選択で1、2又は3つのRbにより置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記R2は、CH3及びCH2CH3から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明は、式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
ただし、
環Aは、フェニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル及び1,2,4-トリアゾリルから選択され、前記フェニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル及びイミダゾリルは、任意選択で1、2又は3つのRaにより置換され、
E1は、CH2及びOから選択され、
T1は、CR4及びNから選択され、
T2及びT3は、それぞれ独立してCH及びNから選択され、
R1は、CH2OH、COOH及びCONH2から選択され、
R2は、C1-3アルキルから選択され、前記C1-3アルキルは、任意選択で1、2又は3つのRbにより置換され、
R3及びR4は、それぞれ独立してH、F、Cl、CH3及びOCH3から選択され、
各Raは、それぞれ独立してF及びClから選択され、
各Rbは、それぞれ独立してF、Cl及びBrから選択される。
環Aは、フェニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル及び1,2,4-トリアゾリルから選択され、前記フェニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル及びイミダゾリルは、任意選択で1、2又は3つのRaにより置換され、
E1は、CH2及びOから選択され、
T1は、CR4及びNから選択され、
T2及びT3は、それぞれ独立してCH及びNから選択され、
R1は、CH2OH、COOH及びCONH2から選択され、
R2は、C1-3アルキルから選択され、前記C1-3アルキルは、任意選択で1、2又は3つのRbにより置換され、
R3及びR4は、それぞれ独立してH、F、Cl、CH3及びOCH3から選択され、
各Raは、それぞれ独立してF及びClから選択され、
各Rbは、それぞれ独立してF、Cl及びBrから選択される。
本発明の一部の形態において、上記R2は、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3及びCH(CH3)2から選択され、前記CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3及びCH(CH3)2は、任意選択で1、2又は3つのRbにより置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記R2は、CH3及びCH2CH3から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明は、式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
ただし、
環Aは、フェニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル及び1,2,4-トリアゾリルから選択され、前記フェニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル及びイミダゾリルは、任意選択で1、2又は3つのRaにより置換され、
E1は、CH2及びOから選択され、
T1は、CR4及びNから選択され、
T2及びT3は、それぞれ独立してCH及びNから選択され、
R1は、CH2OH、COOH及びCONH2から選択され、
R2は、C1-3アルキルから選択され、前記C1-3アルキルは、任意選択で1、2又は3つのRbにより置換され、
R3及びR4は、それぞれ独立してF、Cl、CH3及びOCH3から選択され、
Raは、それぞれ独立してF及びClから選択され、
Rbは、それぞれ独立してF、Cl及びBrから選択される。
環Aは、フェニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル及び1,2,4-トリアゾリルから選択され、前記フェニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル及びイミダゾリルは、任意選択で1、2又は3つのRaにより置換され、
E1は、CH2及びOから選択され、
T1は、CR4及びNから選択され、
T2及びT3は、それぞれ独立してCH及びNから選択され、
R1は、CH2OH、COOH及びCONH2から選択され、
R2は、C1-3アルキルから選択され、前記C1-3アルキルは、任意選択で1、2又は3つのRbにより置換され、
R3及びR4は、それぞれ独立してF、Cl、CH3及びOCH3から選択され、
Raは、それぞれ独立してF及びClから選択され、
Rbは、それぞれ独立してF、Cl及びBrから選択される。
本発明の一部の形態において、上記R2は、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3及びCH(CH3)2から選択され、前記CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3及びCH(CH3)2は、任意選択で1、2又は3つのRbにより置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記R2は、CH3及びCH2CH3から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記の化合物又はその薬学的に許容される塩は、下記から選択される。
ただし、T4、T5、T6、T7、T8及びT9は、それぞれ独立してCH及びNから選択され、E1、T1、T2、T3、R1、R2及びR3は、本発明で定義された通りである。
本発明一部の形態は、更に上記の変量を任意の組み合わせることにより形成される。
本発明は、更にDHODHに関連する疾患を治療するための医薬の製造における、前記の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明の化合物は、DHODH酵素に対して強制的活性を有し、インフルエンザウイルスの複製に対して強い阻害活性を有する。同時に、本発明の化合物は更に、活性化PBMCの増殖を効果的に阻害することができ、体外で優れた抗炎症活性を有する。本発明の化合物はまた、体外透過性、体内代謝安定性、IV及びPOでいずれもより長い半減期を表すなどの優れた薬物動態特性を有し、良好な薬物曝露量及び高い経口吸収バイオアベイラビリティを有し、体内薬物は有意な抗炎症効果を示した。オフターゲット研究において、他のキナーゼ標的を阻害せず、DHODH酵素阻害に対して優れた選択性を示した。
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を含む。一つの特定の用語又は連語は、特別に定義されない場合、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。
本明細書で用いられる「薬学的許容される塩」は、それらの化合物、材料、組成物及び/又は剤形に対するもので、これらは信頼できる医学判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織との接触に適し、毒性、刺激性、アレルギー反応又はほかの問題又は合併症があまりなく、合理的な利益/リスク比に合う。
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩で、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸又は塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン又はマグネシウム塩あるいは類似の塩を含む。本発明で化合物に比較的塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は、適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩及び有機酸塩、さらにアミノ酸(例えばアルギニンなど)の塩、及びグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、上記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、上記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸などの類似の酸を含む。本発明の一部の特定的の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に転換することができる。
本発明の薬学的許容される塩は、酸基又は塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水又は有機溶媒あるいは両者の混合物において、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させて製造する。
本発明の化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、全てのこのような化合物を想定し、シス及びトランス異性体、(-)-及び(+)-エナンチオマー、(R)-及び(S)-エナンチオマー、ジアステレオマー、(D)-異性体、(L)-異性体、及びそのラセミ混合物並びに他の混合物、例えばエナンチオマー又は非エナンチオマーを多く含有する混合物を含み、全てのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル等の置換基に他の不斉炭素原子が存在してもよい。全てのこれらの異性体及びこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物は、化合物を構成する一つまた複数の原子には、非天然の原子同位元素が含まれてもよい。例えば三重水素(3H)、ヨウ素-125(125I)又はC-14(14C)のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。又、例えば重水素を水素に置換して重水素化薬物を形成することができ、重水素と炭素で形成された結合は、通常の水素と炭素で形成された結合よりも強く、重水素化されていない薬物と比較して、重水素化された薬物には、毒性の副作用が軽減され、薬物の安定性が増し、治療効果が向上され、薬物の生物学的半減期が延ばされるという利点がある。本発明の化合物の同位体組成の変換は、放射性であるかいやかに関わらず、本発明の範囲に含まれる。
用語「任意」また「任意に」は後記の事項又は状況によって可能であるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項又は状況が生じる場合によってその事項又は状況が乗じない場合を含むことを意味する。
用語「置換された」は特定の原子における任意の一つ又は複数の水素原子が置換基で置換されたことで、特定の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、置換基は重水素及び水素の変形体を含んでもよい。置換基がケト基(即ち=O)である場合、2つの水素原子が置換されたことを意味する。ケト基置換は、芳香族基で生じない。用語「任意に置換される」は、置換されてもよく、置換されなくてもよく、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的に安定して実現できれば任意である。
変量(例えばR)のいずれかが化合物の組成又は構造に1回以上現れた場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、一つの基が0~2個のRで置換された場合、上記基は任意に2個以下のRで置換され、かついずれの場合においてもRは独立して選択肢を有する。また、置換基及び/又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。
連結基の数が0の場合、例えば、-(CRR)0-は、当該連結基が単結合であることを意味する。
そのうち一つの変量が単結合の場合、それで連結する2つの基が直接連結し、例えばA-L-ZにおけるLが単結合を表す場合、この構造は実際にA-Zになる。
挙げられた連結基がほかの連結方向を明示しない場合、その連結方向は任意であり、例えば、
における連結基Lは-M-W-であり、この時-M-W-は左から右への読み取る順序と同じ方向に環Aと環Bを構成
することができ、また、左から右への読み取る順序と逆方向に環Aと環Bを構成
することもできる。上記連結基、置換基及び/又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。
特に明記しない限り、ある基が一つ以上の結合可能な部位を有する場合、該基の任意の一つ以上の部位は、化学結合によって他の基に結合することができる。該化学結合の結合方式が非局在であり、且つ結合可能な部位にH原子が存在する場合、化学結合を結合すると、該部位のH原子の個数は、結合された化学結合の個数に応じて相応の価数の基に減少する。前記部位が他の基と結合する化学結合は、
で表すことができる。例えば、-OCH3の直線実線結合は、該基の酸素原子を介して他の基に結合されていることを意味する。
中の直線の破線結合は、該基内の窒素原子の両端が他の基に結合されていることを意味する。
中の波線は、当該フェニル基の部位1と2の炭素原子を介して他の基に結合されていることを意味する。
は、当該ピペリジニル基の任意の結合可能な部位が1つの化学結合によって他の基に結合できることを意味し、少なくとも
の四つの結合形態を含み、H原子が-N-に描かれていても、
には
この結合形態の基が含まれるが、1つの化学結合が接続されると、その部位のHは1つ減少して対応する一価ピペリジン基になり、
は、二重結合の両端に任意に接続できることを表し、即ち、
を表す。
別途に定義しない限り、用語「C1-6アルキル」は直鎖又は分枝鎖の1~6個の炭素原子で構成された飽和炭化水素基を表す。前記C1~3アルキルにはC1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6とC5アルキルなどが含まれ、それは1価(例えばメチル)、2価(例えばメチレン)及び多価(例えばメチン)であってもよい。C1-6アルキルの実例は、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(n-プロピル及びイソプロピルを含む)、ブチル(n-ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチルを含む)、ペンチル(n-ペンチル、イソペンチル及びネオペンチルを含む)などを含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、用語「C1-3アルキル」は直鎖又は分枝鎖の1~3個の炭素原子で構成された飽和炭化水素を表す。前記C1-3アルキルにはC1-2とC2-3アルキルなどが含まれ、それは1価(例えばメチル)、2価(例えばメチレン)及び多価(例えばメチン)であってもよい。C1-3アルキルの実例は、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(n-プロピル及びイソプロピルを含む)を含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、Cn-n+m又はCn-Cn+mはn~n+m個の炭素の任意の一つの具体的な様態を含み、例えば、C1-12はC1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、及びC12を含み、n~n+mのうちの任意の一つの範囲も含み、例えば、C1-12はC1-3、C1-6、C1-9、C3-6、C3-9、C3-12、C6-9、C6-12、及びC9-12等を含む。同様に、n員~n+m員は環における原子数がn~n+m個であることを表し、例えば、3~12員環は3員環、4員環、5員環、6員環、7員環、8員環、9員環、10員環、11員環、及び12員環を含み、n~n+mのうちの任意の一つの範囲も含み、例えば、3~12員環は3~6員環、3~9員環、5~6員環、5~7員環、6~7員環、6~8員環、及び6~10員環等を含む。
本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造することができ、以下に挙げられた具体的な実施形態、他の化学合成方法と合わせた実施形態及び当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物の構造は、当業者に周知の従来の方法によって確認することができ、本発明が化合物の絶対配置に関する場合、絶対配置は、当業者の従来の技術的手段によって確認することができる。例えば、単結晶X線回折(SXRD)、培養単結晶はBruker D8 venture回折計によって収集され、光源はCuKα放射線、走査方法:φ/ω走査、関連データを収集した後、更に直接法は(Shelxs97)結晶構造解析により、絶対配置を確認できる。
本発明に使用されたすべての溶媒は市販品から得ることができる。
本発明は下記略号を使用する:DIBAL-Hは水素化ジイソブチルアルミニウムを表す。
化合物は本分野の通常の名称又はChemDraw(登録商標)ソフトによって名付けられ、市販化合物はメーカーのカタログの名称が使用された。
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明の不利な制限を意味するものではない。本発明は本明細書で詳細に説明されており、その特定の実施形態も開示されており、当業者にとって、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明の特定の実施形態において様々な変更及び修正を行うことができることは明らかである。
計算例1
本発明化合物とDHODHとの結合様式の予測:
分子ドッキングプロセスは、Maestro(Schrodingerバージョン2017-2)のGlideSP[1]及びデフォルトオプションを使用して実行された。DHODH(PDB IDコード:6QU7)の共結晶構造を選択し、ドッキングテンプレートとして使用した。タンパク質を製造するために、Maestro[2]のタンパク質製造ウィザードモジュールを使用して水素原子を加え、OPLS3力場を使用した。リガンドの製造において、3D構造を生成し、更にLigPrepを使用してエネルギー最小化[3]を実行した。6QU7結晶構造のリガンド重心を使用して30Åドッキンググリッドを生成した。次に、リガンドを除去し、分子ドッキングプロセスに例示化合物を配置した。タンパク質受容体及びリガンド間の相互作用のタイプを分析し、計算して得られたdocking scrore及びglobalStrainの値に従って、合理的なドッキングコンフォメーションを選択及び保存した。本発明の化合物の分子ドッキング図は、図1~図20に示された通りである。
[1]Glide、Schrodinger,LLC、New York,NY,2017.
[2]Maestro、Schrodinger,LLC、New York,NY,2017.
[3]LigPrep、Schrodinger,LLC、New York,NY,2017.
結論:本発明の化合物は、DHODHタンパク質に対してより優れた結合様式を有する。
本発明化合物とDHODHとの結合様式の予測:
[1]Glide、Schrodinger,LLC、New York,NY,2017.
[2]Maestro、Schrodinger,LLC、New York,NY,2017.
[3]LigPrep、Schrodinger,LLC、New York,NY,2017.
結論:本発明の化合物は、DHODHタンパク質に対してより優れた結合様式を有する。
ステップ1:化合物6-2の製造
化合物6-1(10g、75.67mmol、9.80mL、1eq)をジクロロメタン(100mL)に溶解させ、p-トルエンスルホン酸(195.45mg、1.14mmol、0.015eq)及び3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(7.64g、90.80mmol、8.30mL、1.2eq)を加え、25℃の条件で、16時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)を加え、10分撹拌し、有機相を分離し、水相をジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、すべての有機相を合わせて飽和食塩水(100mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:0~100:3)で精製して化合物6-2を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.73 (t, J=3.26 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.15 (dt, J=2.01, 6.65 Hz, 2H), 3.82-3.89 (m, 1H), 3.51 (dtd, J=1.88, 4.06, 11.07 Hz, 1H), 1.80-1.91 (m, 1H), 1.71-1.77 (m, 2H), 1.60-1.67 (m, 2H), 1.56-1.60 (m, 1H), 1.49-1.56 (m, 2H), 1.31-1.42 (m, 2H), 0.92 (t, J=7.40 Hz, 3H)。
化合物6-1(10g、75.67mmol、9.80mL、1eq)をジクロロメタン(100mL)に溶解させ、p-トルエンスルホン酸(195.45mg、1.14mmol、0.015eq)及び3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(7.64g、90.80mmol、8.30mL、1.2eq)を加え、25℃の条件で、16時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)を加え、10分撹拌し、有機相を分離し、水相をジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、すべての有機相を合わせて飽和食塩水(100mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:0~100:3)で精製して化合物6-2を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.73 (t, J=3.26 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.15 (dt, J=2.01, 6.65 Hz, 2H), 3.82-3.89 (m, 1H), 3.51 (dtd, J=1.88, 4.06, 11.07 Hz, 1H), 1.80-1.91 (m, 1H), 1.71-1.77 (m, 2H), 1.60-1.67 (m, 2H), 1.56-1.60 (m, 1H), 1.49-1.56 (m, 2H), 1.31-1.42 (m, 2H), 0.92 (t, J=7.40 Hz, 3H)。
ステップ2:化合物6-3の製造
100mLの三口フラスコに化合物6-2(11.7g、54.10mmol、1eq)及びヒドラジン水和物(4.78g、81.15mmol、4.64mL、85%の含有量、1.5eq)を加え、60℃の条件で3時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を室温に冷却させ、水(40mL)を加え、メチルtert-ブチルエーテル(10mL)を加えて抽出し、水相を収集した。化合物6-3の水溶液を得、精製せず、直接に次のステップに使用した。
100mLの三口フラスコに化合物6-2(11.7g、54.10mmol、1eq)及びヒドラジン水和物(4.78g、81.15mmol、4.64mL、85%の含有量、1.5eq)を加え、60℃の条件で3時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を室温に冷却させ、水(40mL)を加え、メチルtert-ブチルエーテル(10mL)を加えて抽出し、水相を収集した。化合物6-3の水溶液を得、精製せず、直接に次のステップに使用した。
ステップ3:化合物6-4の製造
10℃の条件で、化合物6-3(9.4g、53.96mmol、1eq)を水(40mL)に溶解させ、イソチオシアン酸エチル(5.75g、80.94mmol、6.41mL、1.5eq)を加え、25℃に昇温させ、6時間撹拌した。原料が完全に反応し、化合物6-4の水溶液を得、精製せず、直接に次のステップに使用した。
10℃の条件で、化合物6-3(9.4g、53.96mmol、1eq)を水(40mL)に溶解させ、イソチオシアン酸エチル(5.75g、80.94mmol、6.41mL、1.5eq)を加え、25℃に昇温させ、6時間撹拌した。原料が完全に反応し、化合物6-4の水溶液を得、精製せず、直接に次のステップに使用した。
ステップ4:化合物6-5の製造
水酸化ナトリウム(1.08g、13.50mmol、50%の含有量、0.25eq)の水溶液を化合物6-4(13.24g、53.98mmol、1eq)の水(50mL)溶液に滴下し、90℃の条件で、6時間撹拌した。原料が完全に反応し、反応溶液に塩酸水溶液(1M)を滴下し、pHを7.4に調節し、ジクロロメタン(50mL×5)を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。化合物6-5を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.73 (t, J=3.51 Hz, 1 H), 4.64 (d, J=12.80 Hz, 1 H), 4.44 (d, J=12.80 Hz, 1 H), 3.75 - 3.83 (m, 1 H), 3.53 - 3.60 (m, 2 H), 1.71 - 1.85 (m, 2 H), 1.47 - 1.64 (m, 6 H), 1.31 (t, J=7.28 Hz, 3 H)。
水酸化ナトリウム(1.08g、13.50mmol、50%の含有量、0.25eq)の水溶液を化合物6-4(13.24g、53.98mmol、1eq)の水(50mL)溶液に滴下し、90℃の条件で、6時間撹拌した。原料が完全に反応し、反応溶液に塩酸水溶液(1M)を滴下し、pHを7.4に調節し、ジクロロメタン(50mL×5)を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。化合物6-5を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.73 (t, J=3.51 Hz, 1 H), 4.64 (d, J=12.80 Hz, 1 H), 4.44 (d, J=12.80 Hz, 1 H), 3.75 - 3.83 (m, 1 H), 3.53 - 3.60 (m, 2 H), 1.71 - 1.85 (m, 2 H), 1.47 - 1.64 (m, 6 H), 1.31 (t, J=7.28 Hz, 3 H)。
ステップ5:化合物6-6の製造
化合物6-5(3g、13.20mmol、1eq)及び2,4,5-トリフルオロベンゾニトリル(2.28g、14.52mmol、1.1eq)をアセトニトリル(30mL)に溶解させ、リン酸カリウム(5.60g、26.40mmol、2eq)を加え、反応溶液を70℃で12時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液に水(30mL)を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル(30mL×5)を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:0~2:1)で精製して化合物6-6を得た。MS ESI計算値C17H18F2N4O3[M+H]+365、実測値365。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (dd, J=5.75, 10.13 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=5.94, 9.69 Hz, 1H), 4.77 (br s, 1H), 4.47-4.69 (m, 2H), 3.76 (q, J=6.96 Hz, 3H), 3.48-3.55 (m, 1H), 1.68 (br d, J=9.38 Hz, 2H), 1.50 (br d, J=7.00 Hz, 4H), 1.26 (t, J=7.19 Hz, 3H)。
化合物6-5(3g、13.20mmol、1eq)及び2,4,5-トリフルオロベンゾニトリル(2.28g、14.52mmol、1.1eq)をアセトニトリル(30mL)に溶解させ、リン酸カリウム(5.60g、26.40mmol、2eq)を加え、反応溶液を70℃で12時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液に水(30mL)を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル(30mL×5)を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:0~2:1)で精製して化合物6-6を得た。MS ESI計算値C17H18F2N4O3[M+H]+365、実測値365。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (dd, J=5.75, 10.13 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=5.94, 9.69 Hz, 1H), 4.77 (br s, 1H), 4.47-4.69 (m, 2H), 3.76 (q, J=6.96 Hz, 3H), 3.48-3.55 (m, 1H), 1.68 (br d, J=9.38 Hz, 2H), 1.50 (br d, J=7.00 Hz, 4H), 1.26 (t, J=7.19 Hz, 3H)。
ステップ6:化合物6-7の製造
化合物6-6(2.96g、8.12mmol、1eq)をアセトニトリル(30mL)に溶解させ、(2S)-1,1、1-トリフルオロプロパン-2-オール(1.39g、12.19mmol、1.5eq)及びリン酸カリウム(3.45g、16.25mmol、2eq)を加え、反応溶液を73℃で12時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液に水(30mL)を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル(30mL×5)を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物6-7を得た。MS ESI計算値C20H22F4N4O4[M+H]+459、実測値459。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (d, J=9.79 Hz, 1H), 7.75 (d, J=6.02 Hz, 1H), 5.44-5.53 (m, 1H), 4.79 (br s, 1H), 4.49-4.71 (m, 2H), 3.77-3.82 (m, 2H), 3.75 (br s, 1H), 3.51-3.56 (m, 1H), 1.70 (br d, J=8.78 Hz, 2H), 1.52 (br d, J=7.53 Hz, 4H), 1.48 (s, 3H), 1.28 (t, J=7.15 Hz, 3H)。
化合物6-6(2.96g、8.12mmol、1eq)をアセトニトリル(30mL)に溶解させ、(2S)-1,1、1-トリフルオロプロパン-2-オール(1.39g、12.19mmol、1.5eq)及びリン酸カリウム(3.45g、16.25mmol、2eq)を加え、反応溶液を73℃で12時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液に水(30mL)を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル(30mL×5)を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物6-7を得た。MS ESI計算値C20H22F4N4O4[M+H]+459、実測値459。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (d, J=9.79 Hz, 1H), 7.75 (d, J=6.02 Hz, 1H), 5.44-5.53 (m, 1H), 4.79 (br s, 1H), 4.49-4.71 (m, 2H), 3.77-3.82 (m, 2H), 3.75 (br s, 1H), 3.51-3.56 (m, 1H), 1.70 (br d, J=8.78 Hz, 2H), 1.52 (br d, J=7.53 Hz, 4H), 1.48 (s, 3H), 1.28 (t, J=7.15 Hz, 3H)。
ステップ7:化合物6-8の製造
化合物6-7(1g、2.18mmol、1eq)をジクロロメタン(12mL)に溶解させた後、反応系を-78℃に冷却させ、DIBAL-H(1M、6.54mL、3eq)滴下し、-78℃の条件で、2時間撹拌し、塩酸(1M、10.91mL、5eq)滴下し、25℃にゆっくりと昇温させ、1時間撹拌を続けた。原料が完全に反応した後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)を加えてクエンチングさせ、ジクロロメタン(10mL×3)を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(10mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物6-8を得、精製せず、直接に次のステップに使用した。
MS ESI計算値C15H15F4N3O4[M+H-84]+378、実測値378。
化合物6-7(1g、2.18mmol、1eq)をジクロロメタン(12mL)に溶解させた後、反応系を-78℃に冷却させ、DIBAL-H(1M、6.54mL、3eq)滴下し、-78℃の条件で、2時間撹拌し、塩酸(1M、10.91mL、5eq)滴下し、25℃にゆっくりと昇温させ、1時間撹拌を続けた。原料が完全に反応した後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)を加えてクエンチングさせ、ジクロロメタン(10mL×3)を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(10mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物6-8を得、精製せず、直接に次のステップに使用した。
MS ESI計算値C15H15F4N3O4[M+H-84]+378、実測値378。
ステップ8:化合物6-9の製造
化合物6-8(0.5g、1.08mmol、1eq)をメタノール(8mL)に溶解させた後、1-ジアゾ-1-ジメトキシホスホノプロパン-2-オン(1-diazo-1-dimethoxyphosphonopropan-2-one)(312.27mg、1.63mmol、1.5eq)及び炭酸カリウム(299.53mg、2.17mmol、2eq)を加え、25℃の条件で、12時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を減圧濃縮した。水(10mL)を加え、酢酸エチル(10mL×3)を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(5mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:0~3:1)で精製して6-9を得た。MS ESI計算値C21H23F4N3O4、[M+H]+458、実測値458。
化合物6-8(0.5g、1.08mmol、1eq)をメタノール(8mL)に溶解させた後、1-ジアゾ-1-ジメトキシホスホノプロパン-2-オン(1-diazo-1-dimethoxyphosphonopropan-2-one)(312.27mg、1.63mmol、1.5eq)及び炭酸カリウム(299.53mg、2.17mmol、2eq)を加え、25℃の条件で、12時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を減圧濃縮した。水(10mL)を加え、酢酸エチル(10mL×3)を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(5mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:0~3:1)で精製して6-9を得た。MS ESI計算値C21H23F4N3O4、[M+H]+458、実測値458。
ステップ9:化合物6-10の製造
化合物6-9(193mg、421.93μmol、1eq)をアセトン(3mL)に溶解させた後、N-ブロモスクシンイミド(112.65mg、632.90μmol、1.5eq)及び硝酸銀(7.17mg、42.19μmol、0.1eq)を加え、25℃の条件で、1時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を濾過し、濾液を収集し、減圧濃縮した。粗生成物6-10を得た。MS ESI計算値C21H22BrF4N3O4、[M+H]+538、実測値538。
化合物6-9(193mg、421.93μmol、1eq)をアセトン(3mL)に溶解させた後、N-ブロモスクシンイミド(112.65mg、632.90μmol、1.5eq)及び硝酸銀(7.17mg、42.19μmol、0.1eq)を加え、25℃の条件で、1時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を濾過し、濾液を収集し、減圧濃縮した。粗生成物6-10を得た。MS ESI計算値C21H22BrF4N3O4、[M+H]+538、実測値538。
ステップ10:化合物6-11の製造
化合物6-10(200mg、372.92μmol、1eq)をアセトニトリル(4mL)及び水(0.2mL)に溶解させ、フッ化銀(189.25mg、1.49mmol、4eq)を加え、80℃の条件で、12時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を濾過し、水(5mL)を加え、酢酸エチル(5mL×3)を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(5mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:0~2:1)で精製して化合物6-11を得た。MS ESI計算値C21H23BrF5N3O4、[M+H]+556、実測値556。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J=11.29 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.67-6.83 (m, 1H), 4.75-4.79 (m, 2H), 4.74 (s, 1H), 4.48 (d, J=12.80 Hz, 1H), 3.88-3.93 (m, 2H), 3.84-3.87 (m, 1H), 3.58-3.64 (m, 1H), 1.75-1.87 (m, 2H), 1.59-1.68 (m, 4H), 1.55 (s, 2H), 1.41 (t, J=7.28 Hz, 3H)。
化合物6-10(200mg、372.92μmol、1eq)をアセトニトリル(4mL)及び水(0.2mL)に溶解させ、フッ化銀(189.25mg、1.49mmol、4eq)を加え、80℃の条件で、12時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を濾過し、水(5mL)を加え、酢酸エチル(5mL×3)を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(5mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:0~2:1)で精製して化合物6-11を得た。MS ESI計算値C21H23BrF5N3O4、[M+H]+556、実測値556。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J=11.29 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.67-6.83 (m, 1H), 4.75-4.79 (m, 2H), 4.74 (s, 1H), 4.48 (d, J=12.80 Hz, 1H), 3.88-3.93 (m, 2H), 3.84-3.87 (m, 1H), 3.58-3.64 (m, 1H), 1.75-1.87 (m, 2H), 1.59-1.68 (m, 4H), 1.55 (s, 2H), 1.41 (t, J=7.28 Hz, 3H)。
ステップ11:化合物6-12の製造
化合物6-11(43mg、77.29μmol、1eq)をテトラヒドロフラン(1mL)及び水(0.2mL)の混合溶媒に溶解させ、(2メトキシ-3-ピリジル)ボロン酸(23.64mg、154.59μmol、2eq)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(8.93mg、7.73μmol、0.1eq)及び炭酸セシウム(37.78mg、115.94μmol、1.5eq)を加え、65℃の条件で、3時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を濾過した。水(3mL)を加え、酢酸エチル(3mL×3)を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(3mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物化合物6-12を得た。
MS ESI計算値C27H29F5N4O5、[M+H]+585、実測値585。
化合物6-11(43mg、77.29μmol、1eq)をテトラヒドロフラン(1mL)及び水(0.2mL)の混合溶媒に溶解させ、(2メトキシ-3-ピリジル)ボロン酸(23.64mg、154.59μmol、2eq)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(8.93mg、7.73μmol、0.1eq)及び炭酸セシウム(37.78mg、115.94μmol、1.5eq)を加え、65℃の条件で、3時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を濾過した。水(3mL)を加え、酢酸エチル(3mL×3)を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(3mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物化合物6-12を得た。
MS ESI計算値C27H29F5N4O5、[M+H]+585、実測値585。
ステップ12:化合物6の製造
化合物6-12(34mg、58.17μmol、1eq)をエタノール(1mL)で溶解させた後、リン酸(336.00mg、3.43mmol、200μL、58.94eq)を加え、65℃の条件で、1時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を濃縮した。水(3mL)を加え、酢酸エチル(3mL×3)を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(3mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をHPLC(カラム:Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3μm;移動相:[H2O(0.225%のFA)-ACN];ACN%:45%~75%、7分)で精製して化合物6を得た。
MS ESI計算値C22H21F5N4O4、[M+H]+501、実測値501。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (br d, J=7.50 Hz, 1H), 8.06-8.12 (m, 1H), 7.53 (d, J=11.63 Hz, 1H), 7.30 (br d, J=6.00 Hz, 1H), 7.28 (d, J=44.00 Hz, 1H), 6.92-6.97 (m, 1H), 4.81 (td, J=5.96, 12.23 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.92 (q, J=7.21 Hz, 3H), 1.61 (br s, 3H), 1.43 (br s, 3H)。
化合物6-12(34mg、58.17μmol、1eq)をエタノール(1mL)で溶解させた後、リン酸(336.00mg、3.43mmol、200μL、58.94eq)を加え、65℃の条件で、1時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を濃縮した。水(3mL)を加え、酢酸エチル(3mL×3)を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(3mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をHPLC(カラム:Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3μm;移動相:[H2O(0.225%のFA)-ACN];ACN%:45%~75%、7分)で精製して化合物6を得た。
MS ESI計算値C22H21F5N4O4、[M+H]+501、実測値501。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (br d, J=7.50 Hz, 1H), 8.06-8.12 (m, 1H), 7.53 (d, J=11.63 Hz, 1H), 7.30 (br d, J=6.00 Hz, 1H), 7.28 (d, J=44.00 Hz, 1H), 6.92-6.97 (m, 1H), 4.81 (td, J=5.96, 12.23 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.92 (q, J=7.21 Hz, 3H), 1.61 (br s, 3H), 1.43 (br s, 3H)。
ステップ1:化合物5-2の製造
化合物6-11(105mg、188.74μmol、1eq)及びビス(ピナコラート)ジボロン(95.86mg、377.48μmol、2eq)をジオキサン(1.5mL)に溶解させ、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(10.85mg、11.85μmol、6.28e-2eq)、トリシクロヘキシルホスフィン(21.17mg、75.50μmol、24.48μL、0.4eq)及び酢酸カリウム(74.09mg、754.96μmol、4eq)を加え、90℃の条件で16時間撹拌した。原料が完全に反応した後、水(3mL)を加えて反応をクエンチングさせ、酢酸エチル(3mL×3)を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(3mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:0~3:1)で精製して粗生成物5-2を得た。MS ESI計算値C27H35BF5N3O6[M+H]+604、実測値604;MS ESI計算値はホウ酸MS:C21H25BF5N3O6[M-82]+522、実測値522。
化合物6-11(105mg、188.74μmol、1eq)及びビス(ピナコラート)ジボロン(95.86mg、377.48μmol、2eq)をジオキサン(1.5mL)に溶解させ、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(10.85mg、11.85μmol、6.28e-2eq)、トリシクロヘキシルホスフィン(21.17mg、75.50μmol、24.48μL、0.4eq)及び酢酸カリウム(74.09mg、754.96μmol、4eq)を加え、90℃の条件で16時間撹拌した。原料が完全に反応した後、水(3mL)を加えて反応をクエンチングさせ、酢酸エチル(3mL×3)を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(3mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:0~3:1)で精製して粗生成物5-2を得た。MS ESI計算値C27H35BF5N3O6[M+H]+604、実測値604;MS ESI計算値はホウ酸MS:C21H25BF5N3O6[M-82]+522、実測値522。
ステップ2:化合物5-3の製造
化合物5-2(30mg、49.72μmol、1eq)及び2-ブロモ-3-クロロピリジン(14.35mg、74.58μmol、1.5eq)をジオキサン(0.5mL)及び水(0.1mL)の混合溶媒に溶解させ、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(3.64mg、4.97μmol、0.1eq)及びリン酸カリウム(21.11mg、99.44μmol、2eq)を加え、100℃の条件で3時間撹拌した。原料が完全に反応した後、水(3mL)を加えて反応をクエンチングさせ、酢酸エチル(3mL×3)を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(3mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルプレート(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)で精製して化合物5-3を得た。
MS ESI計算値C26H26ClF5N4O4[M+H]+589、実測値589。
化合物5-2(30mg、49.72μmol、1eq)及び2-ブロモ-3-クロロピリジン(14.35mg、74.58μmol、1.5eq)をジオキサン(0.5mL)及び水(0.1mL)の混合溶媒に溶解させ、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(3.64mg、4.97μmol、0.1eq)及びリン酸カリウム(21.11mg、99.44μmol、2eq)を加え、100℃の条件で3時間撹拌した。原料が完全に反応した後、水(3mL)を加えて反応をクエンチングさせ、酢酸エチル(3mL×3)を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(3mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルプレート(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)で精製して化合物5-3を得た。
MS ESI計算値C26H26ClF5N4O4[M+H]+589、実測値589。
ステップ3:化合物5の製造
化合物5-3(17mg、28.86μmol、1eq)をエタノール(0.5mL)に溶解させた後、リン酸(168.00mg、1.71mmol、100μL、59.39eq)を加え、60℃の条件で1時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を濃縮した。水(3mL)を加え、酢酸エチル(3mL×3)を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(3mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルプレート(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)で精製して化合物5を得た。
MS ESI計算値C21H18ClF5N4O3、[M+H]+505、実測値505。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J=4.77 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=1.51, 8.28 Hz, 1H), 7.63 (d, J=11.54 Hz, 1H), 7.39 (d, J=40.00 Hz, 1H), 7.37 (d, J=6.02 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=4.64, 8.16 Hz, 1H), 4.83-4.91 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.93 (q, J=7.28 Hz, 2H), 1.63 (d, J=6.27 Hz, 3H), 1.43 (t, J=7.15 Hz, 3H)。
化合物5-3(17mg、28.86μmol、1eq)をエタノール(0.5mL)に溶解させた後、リン酸(168.00mg、1.71mmol、100μL、59.39eq)を加え、60℃の条件で1時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を濃縮した。水(3mL)を加え、酢酸エチル(3mL×3)を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(3mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルプレート(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)で精製して化合物5を得た。
MS ESI計算値C21H18ClF5N4O3、[M+H]+505、実測値505。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J=4.77 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=1.51, 8.28 Hz, 1H), 7.63 (d, J=11.54 Hz, 1H), 7.39 (d, J=40.00 Hz, 1H), 7.37 (d, J=6.02 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=4.64, 8.16 Hz, 1H), 4.83-4.91 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.93 (q, J=7.28 Hz, 2H), 1.63 (d, J=6.27 Hz, 3H), 1.43 (t, J=7.15 Hz, 3H)。
ステップ1:化合物2-2の製造
窒素ガスの保護下で、化合物2-1(200mg、1.52mmol、1eq)をテトラヒドロフラン(3mL)に溶解させ、リチウムジイソプロピルアミド(2M、912.30μL、1.2eq)ゆっくりと滴下し、反応溶液を-78℃で0.5時間撹拌し、-78℃でヨウ素(578.88mg、2.28mmol、1.5eq)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液を加え、反応溶液を20℃にゆっくりと昇温させて2時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液に1Mの稀塩酸を加えてpHを7に調節し、酢酸エチル(3mL×3)を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(3mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:0~10:1)で精製して化合物2-2を得た。
MS ESI計算値C5H2ClFIN[M+H]+258、実測値258。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 8.21 (s, 1H)。
窒素ガスの保護下で、化合物2-1(200mg、1.52mmol、1eq)をテトラヒドロフラン(3mL)に溶解させ、リチウムジイソプロピルアミド(2M、912.30μL、1.2eq)ゆっくりと滴下し、反応溶液を-78℃で0.5時間撹拌し、-78℃でヨウ素(578.88mg、2.28mmol、1.5eq)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液を加え、反応溶液を20℃にゆっくりと昇温させて2時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液に1Mの稀塩酸を加えてpHを7に調節し、酢酸エチル(3mL×3)を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(3mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:0~10:1)で精製して化合物2-2を得た。
MS ESI計算値C5H2ClFIN[M+H]+258、実測値258。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 8.21 (s, 1H)。
ステップ2:化合物2-3の製造
中間体5-2(10mg、16.57μmol、1eq)及び化合物2-2(6.40mg、24.86μmol、1.5eq)をジオキサン(0.3mL)及び水(0.05mL)の混合溶媒に溶解させ、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(1.21mg、1.66μmol、0.1eq)及びリン酸カリウム(7.04mg、33.15μmol、2eq)を加え、100℃の条件で、1時間撹拌した。原料が完全に反応した後、水(1mL)を加えて反応をクエンチングさせ、酢酸エチル(1mL×3)を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(1mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルプレート(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)で精製して化合物2-3を得た。
MS ESI計算値C26H25ClF6N4O4[M+H]+607、実測値607。
中間体5-2(10mg、16.57μmol、1eq)及び化合物2-2(6.40mg、24.86μmol、1.5eq)をジオキサン(0.3mL)及び水(0.05mL)の混合溶媒に溶解させ、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(1.21mg、1.66μmol、0.1eq)及びリン酸カリウム(7.04mg、33.15μmol、2eq)を加え、100℃の条件で、1時間撹拌した。原料が完全に反応した後、水(1mL)を加えて反応をクエンチングさせ、酢酸エチル(1mL×3)を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(1mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルプレート(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)で精製して化合物2-3を得た。
MS ESI計算値C26H25ClF6N4O4[M+H]+607、実測値607。
ステップ3:化合物2の製造
化合物2-3(10mg、16.48μmol、1eq)をエタノール(0.5mL)に溶解させた後、リン酸(168.00mg、1.71mmol、100μL、104.05eq)を加え、60℃の条件で1時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を濃縮した。水(1mL)を加え、酢酸エチル(1mL×3)を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(1mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルプレート(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)で精製して化合物2を得た。
MS ESI計算値C21H17ClF6N4O3、[M+H]+523、実測値523. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.58 (d, J=11.54 Hz, 1H), 7.40 (br d, J=6.02 Hz, 1H), 6.86 (br d, J=40.00 Hz, 1H), 4.86 (td, J=6.27, 12.55 Hz, 1H), 4.69 (br d, J=5.02 Hz, 2H), 3.92 (br d, J=7.03 Hz, 2H), 1.63 (br s, 3H), 1.41-1.46 (m, 4H)。
化合物2-3(10mg、16.48μmol、1eq)をエタノール(0.5mL)に溶解させた後、リン酸(168.00mg、1.71mmol、100μL、104.05eq)を加え、60℃の条件で1時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を濃縮した。水(1mL)を加え、酢酸エチル(1mL×3)を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(1mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルプレート(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)で精製して化合物2を得た。
MS ESI計算値C21H17ClF6N4O3、[M+H]+523、実測値523. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.58 (d, J=11.54 Hz, 1H), 7.40 (br d, J=6.02 Hz, 1H), 6.86 (br d, J=40.00 Hz, 1H), 4.86 (td, J=6.27, 12.55 Hz, 1H), 4.69 (br d, J=5.02 Hz, 2H), 3.92 (br d, J=7.03 Hz, 2H), 1.63 (br s, 3H), 1.41-1.46 (m, 4H)。
ステップ1:化合物21-1の製造
化合物2(18mg、34.43μmol、1eq)をジクロロメタン(0.5mL)に溶解させ、デス・マーチンペルヨージナン(43.81mg、103.28μmol、31.98μL、3eq)を加え、25℃の条件で、16時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(2mL)を加え、5分間撹拌し、ジクロロメタン(2mL×3)を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(2mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルプレート(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)で精製して化合物21-1を得た。
MS ESI計算値C21H15ClF6N4O3[M+H]+521、実測値521。
化合物2(18mg、34.43μmol、1eq)をジクロロメタン(0.5mL)に溶解させ、デス・マーチンペルヨージナン(43.81mg、103.28μmol、31.98μL、3eq)を加え、25℃の条件で、16時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(2mL)を加え、5分間撹拌し、ジクロロメタン(2mL×3)を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(2mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルプレート(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)で精製して化合物21-1を得た。
MS ESI計算値C21H15ClF6N4O3[M+H]+521、実測値521。
ステップ2:化合物21の製造
化合物21-1(15mg、28.80μmol、1eq)及び2-メチル-2-ブテン(19.86mg、283.18μmol、30.00μL、9.83eq)をtert-ブタノール(0.6mL)に溶解させ、亜塩素酸ナトリウム(26.05mg、288.01μmol、10eq)及びリン酸二水素ナトリウム(44.93mg、288.01μmol、10eq)の水(0.25mL)溶液を加え、25℃の条件で12時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を濾過し、濃縮し、粗生成物をシリカゲルプレート(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製して化合物21を得た。
MS ESI計算値C21H15ClF6N4O4[M+H]+537、実測値537.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.63 (d, J=10.79 Hz, 1H), 7.59 (br d, J=5.52 Hz, 1H), 6.99-6.89 (d, J=40.0 Hz, 1H), 5.32 (td, J=6.27, 12.55 Hz, 1H), 4.20 (q, J=7.03 Hz, 2H), 1.60 (d, J=6.27 Hz, 3H), 1.33-1.36 (m, 3H)。
化合物21-1(15mg、28.80μmol、1eq)及び2-メチル-2-ブテン(19.86mg、283.18μmol、30.00μL、9.83eq)をtert-ブタノール(0.6mL)に溶解させ、亜塩素酸ナトリウム(26.05mg、288.01μmol、10eq)及びリン酸二水素ナトリウム(44.93mg、288.01μmol、10eq)の水(0.25mL)溶液を加え、25℃の条件で12時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を濾過し、濃縮し、粗生成物をシリカゲルプレート(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製して化合物21を得た。
MS ESI計算値C21H15ClF6N4O4[M+H]+537、実測値537.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.63 (d, J=10.79 Hz, 1H), 7.59 (br d, J=5.52 Hz, 1H), 6.99-6.89 (d, J=40.0 Hz, 1H), 5.32 (td, J=6.27, 12.55 Hz, 1H), 4.20 (q, J=7.03 Hz, 2H), 1.60 (d, J=6.27 Hz, 3H), 1.33-1.36 (m, 3H)。
ステップ1:化合物22-1の製造
-78℃の条件で、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(58.07mg、162.55μmol、1.5eq)をn-ブチルリチウム(2.5M、65.02μL、1.5eq)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液に加え、0.5時間撹拌し、上記反応溶液に化合物6-8(50mg、108.36μmol、1eq)のテトラヒドロフラン(0.5mL)溶液を加え、0.5時間撹拌し、40℃に昇温させ、15時間撹拌を続けた。原料が完全に反応した後、飽和塩化アンモニウム溶液(2mL)を加えて反応をクエンチングさせ、酢酸エチル(2mL×3)を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(2mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルプレート(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)で精製して化合物22-1を得た。
MS ESI計算値C21H25F4N3O4[M+H]+460、実測値460。
-78℃の条件で、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(58.07mg、162.55μmol、1.5eq)をn-ブチルリチウム(2.5M、65.02μL、1.5eq)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液に加え、0.5時間撹拌し、上記反応溶液に化合物6-8(50mg、108.36μmol、1eq)のテトラヒドロフラン(0.5mL)溶液を加え、0.5時間撹拌し、40℃に昇温させ、15時間撹拌を続けた。原料が完全に反応した後、飽和塩化アンモニウム溶液(2mL)を加えて反応をクエンチングさせ、酢酸エチル(2mL×3)を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(2mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルプレート(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)で精製して化合物22-1を得た。
MS ESI計算値C21H25F4N3O4[M+H]+460、実測値460。
ステップ2:化合物22-2の製造
化合物22-1(27mg、58.77μmol、1eq)及び2-ブロモ-3-クロロピリジン(22.62mg、117.54μmol、2eq)をN,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)に溶解させ、トリフェニルホスフィン(3.08mg、11.75μmol、0.2eq)、トリエチルアミン(17.84mg、176.30μmol、24.54μL、3eq)及び酢酸パラジウム(1.32mg、5.88μmol、0.1eq)を加え、窒素ガスで3回置換し、120℃の条件で、18時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液に水(2mL)を加えてクエンチングさせ、濾過し、濾液を収集し、酢酸エチル(2mL×3)を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(2mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルプレート(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)で精製して化合物22-2を得た。
化合物22-1(27mg、58.77μmol、1eq)及び2-ブロモ-3-クロロピリジン(22.62mg、117.54μmol、2eq)をN,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)に溶解させ、トリフェニルホスフィン(3.08mg、11.75μmol、0.2eq)、トリエチルアミン(17.84mg、176.30μmol、24.54μL、3eq)及び酢酸パラジウム(1.32mg、5.88μmol、0.1eq)を加え、窒素ガスで3回置換し、120℃の条件で、18時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液に水(2mL)を加えてクエンチングさせ、濾過し、濾液を収集し、酢酸エチル(2mL×3)を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(2mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルプレート(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)で精製して化合物22-2を得た。
ステップ3:化合物22の製造
化合物22-2(11mg、19.27μmol、1eq)をエタノール(0.5mL)に溶解させ、リン酸(168.00mg、1.71mmol、0.1mL、88.99eq)を加え、60℃の条件で、1時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を濃縮した。水(1mL)を加え、酢酸エチル(1mL×3)を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(1mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルプレート(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)で精製して化合物22を得た。
MS ESI計算値C21H19ClF4N4O3、[M+H]+487、実測値487。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (dd, J=1.38, 4.64 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=1.51, 8.03 Hz, 1H), 7.11-7.16 (m, 2H), 6.96-6.93 (m, 3H), 4.60-4.67 (m, 3H), 3.86-3.92 (m, 2H), 2.24 (br s, 1H), 1.48 (d, J=6.53 Hz, 3H), 1.38-1.44 (m, 3H)。
化合物22-2(11mg、19.27μmol、1eq)をエタノール(0.5mL)に溶解させ、リン酸(168.00mg、1.71mmol、0.1mL、88.99eq)を加え、60℃の条件で、1時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を濃縮した。水(1mL)を加え、酢酸エチル(1mL×3)を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(1mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルプレート(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)で精製して化合物22を得た。
MS ESI計算値C21H19ClF4N4O3、[M+H]+487、実測値487。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (dd, J=1.38, 4.64 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=1.51, 8.03 Hz, 1H), 7.11-7.16 (m, 2H), 6.96-6.93 (m, 3H), 4.60-4.67 (m, 3H), 3.86-3.92 (m, 2H), 2.24 (br s, 1H), 1.48 (d, J=6.53 Hz, 3H), 1.38-1.44 (m, 3H)。
ステップ1:化合物23-1の製造
化合物22-1(30mg、65.30μmol、1eq)及び3-ブロモ-2-メトキシピリジン(24.55mg、130.60μmol、2eq)をN,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)に溶解させ、トリフェニルホスフィン(3.43mg、13.06μmol、0.2eq)、炭酸カリウム(27.07mg、195.89μmol、3eq)及び酢酸パラジウム(1.47mg、6.53μmol、0.1eq)を加え、窒素ガスで3回置換し、120℃の条件で、12時間撹拌した。原料が完全に反応した後、水(4mL)を加えて反応溶液をクエンチングさせ、濾過し、ケーキを酢酸エチル(2mL×3)で洗浄し、濾液を収集し、分離し、有機相を合わせ、飽和食塩水(2mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルプレート(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)で精製して化合物23-1を得た。
MS ESI計算値C27H30F4N4O5[M+H]+567、実測値567。
化合物22-1(30mg、65.30μmol、1eq)及び3-ブロモ-2-メトキシピリジン(24.55mg、130.60μmol、2eq)をN,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)に溶解させ、トリフェニルホスフィン(3.43mg、13.06μmol、0.2eq)、炭酸カリウム(27.07mg、195.89μmol、3eq)及び酢酸パラジウム(1.47mg、6.53μmol、0.1eq)を加え、窒素ガスで3回置換し、120℃の条件で、12時間撹拌した。原料が完全に反応した後、水(4mL)を加えて反応溶液をクエンチングさせ、濾過し、ケーキを酢酸エチル(2mL×3)で洗浄し、濾液を収集し、分離し、有機相を合わせ、飽和食塩水(2mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルプレート(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)で精製して化合物23-1を得た。
MS ESI計算値C27H30F4N4O5[M+H]+567、実測値567。
ステップ2:化合物23の製造
化合物23-1(14mg、24.71μmol、1eq)をエタノール(0.5mL)に溶解させ、リン酸(215.50mg、2.20mmol、128.27μL、88.99eq)を加え、60℃の条件で、1時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を濃縮した。水(1mL)を加え、酢酸エチル(1mL×3)を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(1mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルプレート(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)で精製して化合物23を得た。
MS ESI計算値C22H22F4N4O4、[M+H]+483、実測値483。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (dd, J=1.76, 4.77 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=1.76, 7.53 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49 (d, J=4.27 Hz, 1H), 7.30-7.26 (br d, J=16 Hz, 1H), 7.18 (d, J=6.27 Hz, 1H), 6.90-6.96 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.61-4.64 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.90 (q, J=7.11 Hz, 2H), 1.55 (d, J=6.53 Hz, 3H), 1.39-1.43 (m, 3H)。
化合物23-1(14mg、24.71μmol、1eq)をエタノール(0.5mL)に溶解させ、リン酸(215.50mg、2.20mmol、128.27μL、88.99eq)を加え、60℃の条件で、1時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を濃縮した。水(1mL)を加え、酢酸エチル(1mL×3)を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(1mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルプレート(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)で精製して化合物23を得た。
MS ESI計算値C22H22F4N4O4、[M+H]+483、実測値483。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (dd, J=1.76, 4.77 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=1.76, 7.53 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49 (d, J=4.27 Hz, 1H), 7.30-7.26 (br d, J=16 Hz, 1H), 7.18 (d, J=6.27 Hz, 1H), 6.90-6.96 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.61-4.64 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.90 (q, J=7.11 Hz, 2H), 1.55 (d, J=6.53 Hz, 3H), 1.39-1.43 (m, 3H)。
ステップ1:化合物24-1の製造
化合物5(30mg、59.43μmol、1eq)をジクロロメタン(1mL)に溶解させ、デス・マーチンペルヨージナン(50.41mg、118.85μmol、36.80μL、2eq)を加え、反応溶液を25℃で12時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(2mL)を加え、5分間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(1mL)を加え、ジクロロメタン(5mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾燥させて粗生成物を得た。化合物24-1を得た。MS ESI計算値C21H16ClF5N4O3[M+H]+503、実測値503。
化合物5(30mg、59.43μmol、1eq)をジクロロメタン(1mL)に溶解させ、デス・マーチンペルヨージナン(50.41mg、118.85μmol、36.80μL、2eq)を加え、反応溶液を25℃で12時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(2mL)を加え、5分間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(1mL)を加え、ジクロロメタン(5mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾燥させて粗生成物を得た。化合物24-1を得た。MS ESI計算値C21H16ClF5N4O3[M+H]+503、実測値503。
ステップ2:化合物24の製造
化合物24-1(29.2mg、58.07μmol、1eq)及び2-メチル-2-ブテン(39.72mg、566.35μmol、60.00μL、9.75eq)をtert-ブタノール(1mL)に溶解させ、亜塩素酸ナトリウム(52.52mg、580.72μmol、10eq)及びリン酸二水素ナトリウム(69.67mg、580.72μmol、10eq)の水(0.4mL)溶液を加え、反応溶液を25℃で12時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を濾過し、濃縮し、粗生成物をシリカゲルプレート(ジクロロメタン:メタノール=8:1)で精製して化合物24を得た。
MS ESI計算値C21H16ClF5N4O4[M+H]+519、実測値519。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.54 (d, J=4.77 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.03 Hz, 1H), 7.65 (d, J=11.04 Hz, 1H), 7.57 (d, J=5.77 Hz, 1H), 7.41-7.31 (br d, ,J=40.00 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=4.77, 8.28 Hz, 1H), 5.31 (td, J=6.27, 12.55 Hz, 1H), 4.20 (q, J=7.03 Hz, 2H), 1.60 (d, J=6.27 Hz, 3H), 1.35 (t, J=7.03 Hz, 3H)。
化合物24-1(29.2mg、58.07μmol、1eq)及び2-メチル-2-ブテン(39.72mg、566.35μmol、60.00μL、9.75eq)をtert-ブタノール(1mL)に溶解させ、亜塩素酸ナトリウム(52.52mg、580.72μmol、10eq)及びリン酸二水素ナトリウム(69.67mg、580.72μmol、10eq)の水(0.4mL)溶液を加え、反応溶液を25℃で12時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を濾過し、濃縮し、粗生成物をシリカゲルプレート(ジクロロメタン:メタノール=8:1)で精製して化合物24を得た。
MS ESI計算値C21H16ClF5N4O4[M+H]+519、実測値519。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.54 (d, J=4.77 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.03 Hz, 1H), 7.65 (d, J=11.04 Hz, 1H), 7.57 (d, J=5.77 Hz, 1H), 7.41-7.31 (br d, ,J=40.00 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=4.77, 8.28 Hz, 1H), 5.31 (td, J=6.27, 12.55 Hz, 1H), 4.20 (q, J=7.03 Hz, 2H), 1.60 (d, J=6.27 Hz, 3H), 1.35 (t, J=7.03 Hz, 3H)。
ステップ1:化合物25-2の製造
0℃の条件で、化合物25-1(0.5g、2.38mmol、1eq)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解させ、塩化オキサリル(604.44mg、4.76mmol、416.85μL、2eq)を加え、N,N-ジメチルホルムアミド(0.05mL)を滴下し、0℃の条件で、2時間撹拌し、メタノール(5mL)を加え、0.5時間撹拌を続けた。原料が完全に反応した後、反応溶液を濃縮し、水(5mL)を加え、酢酸エチル(5mL×3)を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(5mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:0~10:1)で精製して化合物25-2を得た。
MS ESI計算値C7H4Cl2FNO2[M+H]+224、実測値224。
0℃の条件で、化合物25-1(0.5g、2.38mmol、1eq)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解させ、塩化オキサリル(604.44mg、4.76mmol、416.85μL、2eq)を加え、N,N-ジメチルホルムアミド(0.05mL)を滴下し、0℃の条件で、2時間撹拌し、メタノール(5mL)を加え、0.5時間撹拌を続けた。原料が完全に反応した後、反応溶液を濃縮し、水(5mL)を加え、酢酸エチル(5mL×3)を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(5mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:0~10:1)で精製して化合物25-2を得た。
MS ESI計算値C7H4Cl2FNO2[M+H]+224、実測値224。
ステップ2:化合物25-3の製造
化合物25-2(0.1g、446.39μmol、1eq)及び化合物6-5(121.74mg、535.67μmol、1.2eq)をジメチルスルホキシド(1mL)に溶解させ、炭酸カリウム(92.54mg、669.59μmol、1.5eq)を加え、80℃の条件で、3時間撹拌した。原料が完全に反応した後、水(5mL)を加えて反応をクエンチングさせ、酢酸エチル(5mL×3)を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(5mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:0~100:5)で精製して化合物25-3を得た。
MS ESI計算値C17H20ClFN4O5[M+H]+415、実測値415。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J=8.78 Hz, 1H), 4.71-4.77 (m, 2H), 4.50 (d, J=12.80 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.83-3.91 (m, 3H), 3.56-3.65 (m, 1H), 1.73-1.87 (m, 2H), 1.60-1.68 (m, 4H), 1.39 (t, J=7.15 Hz, 3H)。
化合物25-2(0.1g、446.39μmol、1eq)及び化合物6-5(121.74mg、535.67μmol、1.2eq)をジメチルスルホキシド(1mL)に溶解させ、炭酸カリウム(92.54mg、669.59μmol、1.5eq)を加え、80℃の条件で、3時間撹拌した。原料が完全に反応した後、水(5mL)を加えて反応をクエンチングさせ、酢酸エチル(5mL×3)を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(5mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:0~100:5)で精製して化合物25-3を得た。
MS ESI計算値C17H20ClFN4O5[M+H]+415、実測値415。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J=8.78 Hz, 1H), 4.71-4.77 (m, 2H), 4.50 (d, J=12.80 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.83-3.91 (m, 3H), 3.56-3.65 (m, 1H), 1.73-1.87 (m, 2H), 1.60-1.68 (m, 4H), 1.39 (t, J=7.15 Hz, 3H)。
ステップ3:化合物25-4の製造
-10℃で、窒素ガスの保護下で、化合物25-3a(52.80mg、462.86μmol、1.2eq)のテトラヒドロフラン(1.5mL)溶液にカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(1M、501.43μL、1.3eq)滴下し、0.5時間撹拌し、化合物25-3(160mg、385.71μmol、1eq)のテトラヒドロフラン(05mL)を加え、-10℃で、窒素ガスの保護の条件で、4時間撹拌を続けた。原料が完全に反応した後、反応溶液を塩酸水溶液(1M、10mL)に加えてクエンチングさせ、酢酸エチル(5mL×3)を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(5mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物25-4を得た。
MS ESI計算値C19H22F4N4O6[M+H]+479、実測値479。
-10℃で、窒素ガスの保護下で、化合物25-3a(52.80mg、462.86μmol、1.2eq)のテトラヒドロフラン(1.5mL)溶液にカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(1M、501.43μL、1.3eq)滴下し、0.5時間撹拌し、化合物25-3(160mg、385.71μmol、1eq)のテトラヒドロフラン(05mL)を加え、-10℃で、窒素ガスの保護の条件で、4時間撹拌を続けた。原料が完全に反応した後、反応溶液を塩酸水溶液(1M、10mL)に加えてクエンチングさせ、酢酸エチル(5mL×3)を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(5mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物25-4を得た。
MS ESI計算値C19H22F4N4O6[M+H]+479、実測値479。
ステップ4:化合物25-5の製造
化合物25-4(110mg、229.94μmol、1eq)及びビス(ピナコラート)ジボロン(116.78mg、459.87μmol、2eq)をジオキサン(2mL)に溶解させ、1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン(19.61mg、45.99μmol、0.2eq)、トリエチルアミン(34.90mg、344.90μmol、48.01μL、1.5eq)及びピバリン酸無水物(64.24mg、344.90μmol、69.98μL、1.5eq)を加え、窒素ガスで3回置換し、Pd(OAc)2(5.16mg、22.99μmol、0.1eq)を加え、窒素ガスで3回置換し、145℃の条件で、16時間撹拌した。原料が完全に反応した後、水(4mL)を加えて反応溶液をクエンチングさせ、濾過し、ケーキを酢酸エチル(2mL×3)で洗浄し、濾液を収集し、分離し、有機相を合わせ、飽和食塩水(2mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物25-5を得た。
MS ESI計算値C13H15BF4N4O5[M+H]+395、実測値395。
化合物25-4(110mg、229.94μmol、1eq)及びビス(ピナコラート)ジボロン(116.78mg、459.87μmol、2eq)をジオキサン(2mL)に溶解させ、1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン(19.61mg、45.99μmol、0.2eq)、トリエチルアミン(34.90mg、344.90μmol、48.01μL、1.5eq)及びピバリン酸無水物(64.24mg、344.90μmol、69.98μL、1.5eq)を加え、窒素ガスで3回置換し、Pd(OAc)2(5.16mg、22.99μmol、0.1eq)を加え、窒素ガスで3回置換し、145℃の条件で、16時間撹拌した。原料が完全に反応した後、水(4mL)を加えて反応溶液をクエンチングさせ、濾過し、ケーキを酢酸エチル(2mL×3)で洗浄し、濾液を収集し、分離し、有機相を合わせ、飽和食塩水(2mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物25-5を得た。
MS ESI計算値C13H15BF4N4O5[M+H]+395、実測値395。
ステップ5:化合物25の製造
化合物25-5(50mg、126.88μmol、1eq)及び化合物25-5a(36.00mg、152.25μmol、1.2eq)をジオキサン(1mL)及び水(0.2mL)に溶解させ、炭酸セシウム(82.68mg、253.75μmol、2eq)を加え、窒素ガスで3回置換し、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(9.28mg、12.69μmol、0.1eq)を加え、窒素ガスで3回置換し、100℃の条件で、2時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を濾過し、水(2mL)を加え、酢酸エチル(2mL×3)を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(2mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。反応溶液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルプレート(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)で精製して化合物25を得た。
MS ESI計算値C20H17ClF5N5O3、[M+H]+506、実測値506。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J=4.52 Hz, 1H), 7.99 (d, J=9.54 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=1.51, 8.28 Hz, 1H), 7.63-7.53 (br d, J=40 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=4.52, 8.03 Hz, 1H), 5.87 (td, J=6.53, 13.05 Hz, 1H), 4.68 (br s, 2H), 3.91 (q, J=7.11 Hz, 2H), 2.74 (br s, 1H), 1.63 (d, J=6.53 Hz, 3H), 1.42 (t, J=7.28 Hz, 3H)。
化合物25-5(50mg、126.88μmol、1eq)及び化合物25-5a(36.00mg、152.25μmol、1.2eq)をジオキサン(1mL)及び水(0.2mL)に溶解させ、炭酸セシウム(82.68mg、253.75μmol、2eq)を加え、窒素ガスで3回置換し、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(9.28mg、12.69μmol、0.1eq)を加え、窒素ガスで3回置換し、100℃の条件で、2時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を濾過し、水(2mL)を加え、酢酸エチル(2mL×3)を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(2mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。反応溶液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルプレート(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)で精製して化合物25を得た。
MS ESI計算値C20H17ClF5N5O3、[M+H]+506、実測値506。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J=4.52 Hz, 1H), 7.99 (d, J=9.54 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=1.51, 8.28 Hz, 1H), 7.63-7.53 (br d, J=40 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=4.52, 8.03 Hz, 1H), 5.87 (td, J=6.53, 13.05 Hz, 1H), 4.68 (br s, 2H), 3.91 (q, J=7.11 Hz, 2H), 2.74 (br s, 1H), 1.63 (d, J=6.53 Hz, 3H), 1.42 (t, J=7.28 Hz, 3H)。
ステップ1:化合物26-2の製造
0℃で、化合物26-1(300mg、2.12mmol、1eq)をエタノール(4.5mL)に溶解させ、ヒドラジン水和物(374.30mg、6.36mmol、363.40μL、85%の含有量、3eq)を加え、反応溶液を25℃で2時間撹拌し、エチレンジアミン(381.97mg、6.36mmol、425.35μL、3eq)及び塩化第一銅(20.97mg、211.93μmol、0.1eq)を加え、10分間撹拌し、0℃でトリブロモフルオロメタン(1.43g、5.30mmol、2.5eq)を加え、反応溶液を25℃で1時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液に水(10mL)を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル(10mL×2)を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物を高速シリカゲルカラム(0~15%の酢酸エチル/石油エーテル)で精製して化合物26-2を得た。
MS ESI計算値C7H4BrClFN[M+H]+238、実測値238。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (br s, 1H), 8.01 (d, J=7.53 Hz, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 6.32-6.47 (m, 1H)。
0℃で、化合物26-1(300mg、2.12mmol、1eq)をエタノール(4.5mL)に溶解させ、ヒドラジン水和物(374.30mg、6.36mmol、363.40μL、85%の含有量、3eq)を加え、反応溶液を25℃で2時間撹拌し、エチレンジアミン(381.97mg、6.36mmol、425.35μL、3eq)及び塩化第一銅(20.97mg、211.93μmol、0.1eq)を加え、10分間撹拌し、0℃でトリブロモフルオロメタン(1.43g、5.30mmol、2.5eq)を加え、反応溶液を25℃で1時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液に水(10mL)を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル(10mL×2)を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物を高速シリカゲルカラム(0~15%の酢酸エチル/石油エーテル)で精製して化合物26-2を得た。
MS ESI計算値C7H4BrClFN[M+H]+238、実測値238。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (br s, 1H), 8.01 (d, J=7.53 Hz, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 6.32-6.47 (m, 1H)。
ステップ2:化合物26-3の製造
化合物6-7(2g、4.36mmol、1eq)をエタノール(20mL)に溶解させ、水酸化ナトリウム(2M、6.54mL、3eq)を加え、反応溶液を70℃で12時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を減圧濃縮して乾燥させ、水(10mL)を加えて希釈し、メチルtert-ブチルエーテル(10mL×2)で洗浄して不純物を除去し、水相を1Mの希塩酸でpHを6に調節し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾燥させて粗生成物を得た。化合物26-3を得た。
MS ESI計算値C20H23F4N3O6[M+H]+478、実測値478。
化合物6-7(2g、4.36mmol、1eq)をエタノール(20mL)に溶解させ、水酸化ナトリウム(2M、6.54mL、3eq)を加え、反応溶液を70℃で12時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を減圧濃縮して乾燥させ、水(10mL)を加えて希釈し、メチルtert-ブチルエーテル(10mL×2)で洗浄して不純物を除去し、水相を1Mの希塩酸でpHを6に調節し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾燥させて粗生成物を得た。化合物26-3を得た。
MS ESI計算値C20H23F4N3O6[M+H]+478、実測値478。
ステップ3:化合物26-4の製造
化合物26-3(500mg、1.05mmol、1eq)及びビス(ピナコラート)ジボロン(531.91mg、2.09mmol、2eq)をジオキサン(10mL)に溶解させ、酢酸パラジウム(23.51mg、104.73μmol、0.1eq)、1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン(89.33mg、209.47μmol、0.2eq)、トリエチルアミン(158.97mg、1.57mmol、218.66uL、1.5eq)及びピバリン酸無水物(292.59mg、1.57mmol、318.73μL、1.5eq)を加え、反応溶液を窒素ガスの保護下で、145℃の条件で12時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を25℃に冷却させ、反応溶液に酢酸エチル(10mL)を加えて希釈し、濾過し、濾液を水(10mL×2)で洗浄し、飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物を高速シリカゲルカラム(0~50%の酢酸エチル/石油エーテル)で精製して化合物26-4を得た。
MS ESI計算値C25H34BF4N3O6[M+H]+560、実測値560。
化合物26-3(500mg、1.05mmol、1eq)及びビス(ピナコラート)ジボロン(531.91mg、2.09mmol、2eq)をジオキサン(10mL)に溶解させ、酢酸パラジウム(23.51mg、104.73μmol、0.1eq)、1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン(89.33mg、209.47μmol、0.2eq)、トリエチルアミン(158.97mg、1.57mmol、218.66uL、1.5eq)及びピバリン酸無水物(292.59mg、1.57mmol、318.73μL、1.5eq)を加え、反応溶液を窒素ガスの保護下で、145℃の条件で12時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を25℃に冷却させ、反応溶液に酢酸エチル(10mL)を加えて希釈し、濾過し、濾液を水(10mL×2)で洗浄し、飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物を高速シリカゲルカラム(0~50%の酢酸エチル/石油エーテル)で精製して化合物26-4を得た。
MS ESI計算値C25H34BF4N3O6[M+H]+560、実測値560。
ステップ4:化合物26-5の製造
化合物26-4(100mg、178.78μmol、1eq)及び化合物26-2(84.55mg、357.55μmol、2eq)をジオキサン(2mL)及び水(0.4mL)に溶解させ、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(26.16mg、35.76μmol、0.2eq)及び炭酸セシウム(233.00mg、715.11μmol、4eq)を加え、反応溶液を窒素ガスの保護下で、100℃で2時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を25℃に冷却させ、酢酸エチル(5mL)を加えて希釈し、濾過し、濾液を水(5mL×2)で洗浄し、飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルプレート(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)で精製して化合物26-5を得た。
MS ESI計算値C26H26ClF5N4O4[M+H]+589、実測値589。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29-8.33 (m, 1H), 8.28 (d, J=7.53 Hz, 1H), 7.54 (d, J=11.54 Hz, 1H), 7.35 (d, J=6.02 Hz, 1H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.19-7.29 (br d, J=40 Hz, 1H), 4.85 (td, J=5.87, 12.11 Hz, 1H), 4.77 (br s, 1H), 4.69-4.76 (m, 1H), 4.50 (d, J=12.80 Hz, 1H), 3.85-3.94 (m, 3H), 3.58-3.66 (m, 1H), 1.75-1.90 (m, 2H), 1.66 (br s, 1H), 1.63 (br d, J=6.53 Hz, 3H), 1.56-1.61 (m, 3H), 1.43 (t, J=7.03 Hz, 3H)。
化合物26-4(100mg、178.78μmol、1eq)及び化合物26-2(84.55mg、357.55μmol、2eq)をジオキサン(2mL)及び水(0.4mL)に溶解させ、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(26.16mg、35.76μmol、0.2eq)及び炭酸セシウム(233.00mg、715.11μmol、4eq)を加え、反応溶液を窒素ガスの保護下で、100℃で2時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を25℃に冷却させ、酢酸エチル(5mL)を加えて希釈し、濾過し、濾液を水(5mL×2)で洗浄し、飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルプレート(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)で精製して化合物26-5を得た。
MS ESI計算値C26H26ClF5N4O4[M+H]+589、実測値589。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29-8.33 (m, 1H), 8.28 (d, J=7.53 Hz, 1H), 7.54 (d, J=11.54 Hz, 1H), 7.35 (d, J=6.02 Hz, 1H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.19-7.29 (br d, J=40 Hz, 1H), 4.85 (td, J=5.87, 12.11 Hz, 1H), 4.77 (br s, 1H), 4.69-4.76 (m, 1H), 4.50 (d, J=12.80 Hz, 1H), 3.85-3.94 (m, 3H), 3.58-3.66 (m, 1H), 1.75-1.90 (m, 2H), 1.66 (br s, 1H), 1.63 (br d, J=6.53 Hz, 3H), 1.56-1.61 (m, 3H), 1.43 (t, J=7.03 Hz, 3H)。
ステップ5:化合物26の製造
化合物26-5(52mg、88.29μmol、1eq)をエタノール(1mL)に溶解させ、リン酸(336.00mg、3.43mmol、0.2mL、38.83eq)を加え、反応溶液を60℃で1時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を25℃に冷却させ、反応溶液に酢酸エチル(10mL)を加え、有機相を水(5mL×3)で洗浄し、飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルプレート(石油エーテル:酢酸エチル=1:2)で精製した。化合物26を得た。
MS ESI計算値C21H18ClF5N4O3[M+H]+505、実測値505。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (br d, J=4.77 Hz, 1H), 8.28 (d, J=8.03 Hz, 1H), 7.55 (d, J=11.54 Hz, 1H), 7.36 (d, J=5.77 Hz, 1H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.19-7.28 (br d, J=44 Hz, 1H), 4.85 (td, J=6.24, 12.36 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.92 (q, J=7.19 Hz, 2H), 1.63 (d, J=6.27 Hz, 3H), 1.43 (t, J=7.28 Hz, 3H)。
化合物26-5(52mg、88.29μmol、1eq)をエタノール(1mL)に溶解させ、リン酸(336.00mg、3.43mmol、0.2mL、38.83eq)を加え、反応溶液を60℃で1時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を25℃に冷却させ、反応溶液に酢酸エチル(10mL)を加え、有機相を水(5mL×3)で洗浄し、飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルプレート(石油エーテル:酢酸エチル=1:2)で精製した。化合物26を得た。
MS ESI計算値C21H18ClF5N4O3[M+H]+505、実測値505。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (br d, J=4.77 Hz, 1H), 8.28 (d, J=8.03 Hz, 1H), 7.55 (d, J=11.54 Hz, 1H), 7.36 (d, J=5.77 Hz, 1H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.19-7.28 (br d, J=44 Hz, 1H), 4.85 (td, J=6.24, 12.36 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.92 (q, J=7.19 Hz, 2H), 1.63 (d, J=6.27 Hz, 3H), 1.43 (t, J=7.28 Hz, 3H)。
ステップ1:化合物27-2の製造
0℃で、化合物27-1(300mg、2.48mmol、1eq)をエタノール(4.5mL)に溶解させ、ヒドラジン水和物(437.56mg、7.43mmol、424.82μL、85%の含有量、3eq)を加え、反応溶液を25℃で2時間撹拌し、エチレンジアミン(446.52mg、7.43mmol、497.24μL、3eq)及び塩化第一銅(24.52mg、247.65μmol、0.1eq)を加え、10分間撹拌し、0℃でトリブロモフルオロメタン(1.68g、6.19mmol、2.5eq)を加え、反応溶液を25℃で1時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液に水(10mL)を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル(10mL×2)を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物を高速シリカゲルカラム(0~30%の酢酸エチル/石油エーテル)で精製して27-2を得た。
MS ESI計算値C8H7BrFN[M+H]+216、実測値216。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 8.41 (d, J=5.13 Hz, 1H), 7.23 (d, J=5.00 Hz, 1H), 6.04-6.16 (m, 1H), 2.38 (s, 3H)。
0℃で、化合物27-1(300mg、2.48mmol、1eq)をエタノール(4.5mL)に溶解させ、ヒドラジン水和物(437.56mg、7.43mmol、424.82μL、85%の含有量、3eq)を加え、反応溶液を25℃で2時間撹拌し、エチレンジアミン(446.52mg、7.43mmol、497.24μL、3eq)及び塩化第一銅(24.52mg、247.65μmol、0.1eq)を加え、10分間撹拌し、0℃でトリブロモフルオロメタン(1.68g、6.19mmol、2.5eq)を加え、反応溶液を25℃で1時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液に水(10mL)を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル(10mL×2)を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物を高速シリカゲルカラム(0~30%の酢酸エチル/石油エーテル)で精製して27-2を得た。
MS ESI計算値C8H7BrFN[M+H]+216、実測値216。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 8.41 (d, J=5.13 Hz, 1H), 7.23 (d, J=5.00 Hz, 1H), 6.04-6.16 (m, 1H), 2.38 (s, 3H)。
ステップ2:化合物27-3の製造
化合物26-4(100mg、178.78μmol、1eq)及び化合物27-2(77.25mg、357.56μmol、2eq)をジオキサン(2mL)及び水(0.4mL)に溶解させ、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(26.16mg、35.76μmol、0.2eq)及び炭酸セシウム(233.00mg、715.12μmol、4eq)を加え、反応溶液を窒素ガスの保護下で、100℃で2時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を25℃に冷却させ、酢酸エチル(5mL)を加えて希釈し、濾過し、濾液を水(5mL×2)で洗浄し、飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルプレート(石油エーテル:酢酸エチル=1:2)で精製した。化合物27-3を得た。
MS ESI計算値C27H29F5N4O4[M+H]+569、実測値569。
化合物26-4(100mg、178.78μmol、1eq)及び化合物27-2(77.25mg、357.56μmol、2eq)をジオキサン(2mL)及び水(0.4mL)に溶解させ、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(26.16mg、35.76μmol、0.2eq)及び炭酸セシウム(233.00mg、715.12μmol、4eq)を加え、反応溶液を窒素ガスの保護下で、100℃で2時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を25℃に冷却させ、酢酸エチル(5mL)を加えて希釈し、濾過し、濾液を水(5mL×2)で洗浄し、飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルプレート(石油エーテル:酢酸エチル=1:2)で精製した。化合物27-3を得た。
MS ESI計算値C27H29F5N4O4[M+H]+569、実測値569。
ステップ3:化合物27の製造
化合物27-3(50.20mg、88.29μmol、1eq)をエタノール(1mL)に溶解させ、リン酸(336.00mg、3.43mmol、0.2mL、38.83eq)を加え、反応溶液を60℃で1時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を25℃に冷却させ、反応溶液に酢酸エチル(10mL)を加え、有機相を水(5mL×3)で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し(5mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルプレート(石油エーテル:酢酸エチル=0:1)で精製した。化合物27を得た。
MS ESI計算値C22H21F5N4O3[M+H]+485、実測値485。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (s, 1H), 8.36 (br d, J=5.27 Hz, 1H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.35 (br d, J=4.77 Hz, 1H), 6.87-7.00 (m, 1H), 4.87 (quin, J=6.15 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.94 (q, J=7.03 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.61 (d, J=6.27 Hz, 3H), 1.43 (t, J=7.15 Hz, 3H)。
化合物27-3(50.20mg、88.29μmol、1eq)をエタノール(1mL)に溶解させ、リン酸(336.00mg、3.43mmol、0.2mL、38.83eq)を加え、反応溶液を60℃で1時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を25℃に冷却させ、反応溶液に酢酸エチル(10mL)を加え、有機相を水(5mL×3)で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し(5mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルプレート(石油エーテル:酢酸エチル=0:1)で精製した。化合物27を得た。
MS ESI計算値C22H21F5N4O3[M+H]+485、実測値485。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (s, 1H), 8.36 (br d, J=5.27 Hz, 1H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.35 (br d, J=4.77 Hz, 1H), 6.87-7.00 (m, 1H), 4.87 (quin, J=6.15 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.94 (q, J=7.03 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.61 (d, J=6.27 Hz, 3H), 1.43 (t, J=7.15 Hz, 3H)。
ステップ1:化合物28-2の製造
0℃で、化合物28-1(300mg、2.12mmol、1eq)をエタノール(4.5mL)に溶解させ、ヒドラジン水和物(374.30mg、6.36mmol、363.40μL、85%の濃度、3eq)を加え、反応溶液を25℃で2時間撹拌し、エチレンジアミン(381.97mg、6.36mmol、425.35μL、3eq)及び塩化第一銅(20.97mg、211.93μmol、5.07μL、0.1eq)を加え、10分間撹拌し、0℃でトリブロモフルオロメタン(1.43g、5.30mmol、2.5eq)を加え、反応溶液を25℃で1時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液に水(10mL)を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル(10mL×2)を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物を高速シリカゲルカラム(0~15%の酢酸エチル/石油エーテル)で精製した。化合物28-2を得た。
MS ESI計算値C7H4BrClFN[M+H]+238、実測値238.1。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 1H), 8.43 (br d, J=5.27 Hz, 1H), 7.40 (d, J=5.52 Hz, 1H), 6.26-6.42 (m, 1H)。
0℃で、化合物28-1(300mg、2.12mmol、1eq)をエタノール(4.5mL)に溶解させ、ヒドラジン水和物(374.30mg、6.36mmol、363.40μL、85%の濃度、3eq)を加え、反応溶液を25℃で2時間撹拌し、エチレンジアミン(381.97mg、6.36mmol、425.35μL、3eq)及び塩化第一銅(20.97mg、211.93μmol、5.07μL、0.1eq)を加え、10分間撹拌し、0℃でトリブロモフルオロメタン(1.43g、5.30mmol、2.5eq)を加え、反応溶液を25℃で1時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液に水(10mL)を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル(10mL×2)を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物を高速シリカゲルカラム(0~15%の酢酸エチル/石油エーテル)で精製した。化合物28-2を得た。
MS ESI計算値C7H4BrClFN[M+H]+238、実測値238.1。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 1H), 8.43 (br d, J=5.27 Hz, 1H), 7.40 (d, J=5.52 Hz, 1H), 6.26-6.42 (m, 1H)。
ステップ2:化合物28-3の製造
化合物26-4(100mg、178.78μmol、1eq)及び化合物28-2(84.55mg、357.56μmol、2eq)をジオキサン(2mL)及び水(0.4mL)に溶解させ、1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(26.16mg、35.76μmol、0.2eq)及び炭酸セシウム(233.00mg、715.12μmol、4eq)を加え、反応溶液を窒素ガスの保護下で、100℃で2時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を25℃に冷却させ、酢酸エチル(5mL)を加えて希釈し、濾過し、濾液を水(5mL×2)で洗浄し、飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルプレート(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)で精製した。化合物28-3を得た。
MS ESI計算値C26H26ClF5N4O4[M+H]+589、実測値589。
化合物26-4(100mg、178.78μmol、1eq)及び化合物28-2(84.55mg、357.56μmol、2eq)をジオキサン(2mL)及び水(0.4mL)に溶解させ、1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(26.16mg、35.76μmol、0.2eq)及び炭酸セシウム(233.00mg、715.12μmol、4eq)を加え、反応溶液を窒素ガスの保護下で、100℃で2時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を25℃に冷却させ、酢酸エチル(5mL)を加えて希釈し、濾過し、濾液を水(5mL×2)で洗浄し、飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルプレート(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)で精製した。化合物28-3を得た。
MS ESI計算値C26H26ClF5N4O4[M+H]+589、実測値589。
ステップ3:化合物28の製造
化合物28-3(52mg、88.29μmol、1eq)をエタノール(1mL)に溶解させ、リン酸(336.00mg、3.43mmol、0.2mL、38.83eq)を加え、反応溶液を60℃で1時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を25℃に冷却させ、反応溶液に酢酸エチル(10mL)を加え、有機相を水(5mL×3)で洗浄し、飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルプレート(石油エーテル:酢酸エチル=1:2)で精製した。化合物28を得た。
MS ESI計算値C21H18ClF5N4O3[M+H]+505、実測値505。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (br s, 1H), 8.41 (br d, J=4.77 Hz, 1H), 7.55 (br d, J=5.27 Hz, 1H), 7.49 (d, J=11.54 Hz, 1H), 7.42 (d, J=6.02 Hz, 1H), 7.18-7.28 (br d, J=44 Hz, 1H), 4.87 (quin, J=6.09 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.93 (q, J=7.19 Hz, 2H), 1.62 (d, J=6.27 Hz, 3H), 1.43 (t, J=7.15 Hz, 3H)。
化合物28-3(52mg、88.29μmol、1eq)をエタノール(1mL)に溶解させ、リン酸(336.00mg、3.43mmol、0.2mL、38.83eq)を加え、反応溶液を60℃で1時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を25℃に冷却させ、反応溶液に酢酸エチル(10mL)を加え、有機相を水(5mL×3)で洗浄し、飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルプレート(石油エーテル:酢酸エチル=1:2)で精製した。化合物28を得た。
MS ESI計算値C21H18ClF5N4O3[M+H]+505、実測値505。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (br s, 1H), 8.41 (br d, J=4.77 Hz, 1H), 7.55 (br d, J=5.27 Hz, 1H), 7.49 (d, J=11.54 Hz, 1H), 7.42 (d, J=6.02 Hz, 1H), 7.18-7.28 (br d, J=44 Hz, 1H), 4.87 (quin, J=6.09 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.93 (q, J=7.19 Hz, 2H), 1.62 (d, J=6.27 Hz, 3H), 1.43 (t, J=7.15 Hz, 3H)。
ステップ1:化合物29-2の製造
シクロプロピルカルボン酸(167.77mg、1.95mmol、153.92μL、1.2eq)をN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解させ、化合物29-1(200mg、1.62mmol、1eq)を加えた後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(314.84mg、2.44mmol、424.31μL、1.5eq)及びO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HATU)(926.24mg、2.44mmol、1.5eq)を加え、反応溶液を25℃で2時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液に酢酸エチル(10mL)を加えて希釈し、有機相を水(10mL×2)で洗浄し、飽和食塩水(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物を高速シリカゲルカラム(0~60%の酢酸エチル/石油エーテル)で精製した。化合物29-2を得た。
MS ESI計算値C11H13NO2[M+H]+192、実測値192。
シクロプロピルカルボン酸(167.77mg、1.95mmol、153.92μL、1.2eq)をN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解させ、化合物29-1(200mg、1.62mmol、1eq)を加えた後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(314.84mg、2.44mmol、424.31μL、1.5eq)及びO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HATU)(926.24mg、2.44mmol、1.5eq)を加え、反応溶液を25℃で2時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液に酢酸エチル(10mL)を加えて希釈し、有機相を水(10mL×2)で洗浄し、飽和食塩水(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物を高速シリカゲルカラム(0~60%の酢酸エチル/石油エーテル)で精製した。化合物29-2を得た。
MS ESI計算値C11H13NO2[M+H]+192、実測値192。
ステップ2:化合物29-3の製造
化合物29-2(200mg、1.05mmol、1eq)をジクロロメタン(2mL)に溶解させ、二酸化マンガン(909.26mg、10.46mmol、10eq)を加え、反応溶液を25℃で12時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液にジクロロメタン(10mL)を加えて希釈し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物を高速シリカゲルカラム(0~50%の酢酸エチル/石油エーテル)で精製した。化合物29-3を得た。
MS ESI計算値C11H11NO2[M+H]+190、実測値190。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.99 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.86 (br d, J=7.78 Hz, 1H), 7.63 (br d, J=7.53 Hz, 1H), 7.59 (br s, 1H), 7.44-7.54 (m, 1H), 1.51-1.58 (m, 1H), 1.08-1.19 (m, 2H), 0.86-0.95 (m, 2H)。
化合物29-2(200mg、1.05mmol、1eq)をジクロロメタン(2mL)に溶解させ、二酸化マンガン(909.26mg、10.46mmol、10eq)を加え、反応溶液を25℃で12時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液にジクロロメタン(10mL)を加えて希釈し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物を高速シリカゲルカラム(0~50%の酢酸エチル/石油エーテル)で精製した。化合物29-3を得た。
MS ESI計算値C11H11NO2[M+H]+190、実測値190。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.99 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.86 (br d, J=7.78 Hz, 1H), 7.63 (br d, J=7.53 Hz, 1H), 7.59 (br s, 1H), 7.44-7.54 (m, 1H), 1.51-1.58 (m, 1H), 1.08-1.19 (m, 2H), 0.86-0.95 (m, 2H)。
ステップ3:化合物29-4の製造
化合物29-3(80mg、422.81μmol、1eq)をエタノール(2mL)に溶解させ、ヒドラジン水和物(74.70mg、1.27mmol、72.53μL、85%の純度、3eq)を加え、反応溶液を25℃で2時間撹拌し、エチレンジアミン(76.23mg、1.27mmol、84.89μL、3eq)及び塩化第一銅(4.19mg、42.28μmol、1.01μL、0.1eq)を加え、10分間撹拌し、0℃でトリブロモフルオロメタン(286.16mg、1.06mmol、2.5eq)を加え、反応溶液を25℃で1時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液に水(2mL)を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル(5mL×3)を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルプレート(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)で精製した。化合物29-4を得た。
MS ESI計算値C12H11BrFNO[M+H]+284、実測値284。
化合物29-3(80mg、422.81μmol、1eq)をエタノール(2mL)に溶解させ、ヒドラジン水和物(74.70mg、1.27mmol、72.53μL、85%の純度、3eq)を加え、反応溶液を25℃で2時間撹拌し、エチレンジアミン(76.23mg、1.27mmol、84.89μL、3eq)及び塩化第一銅(4.19mg、42.28μmol、1.01μL、0.1eq)を加え、10分間撹拌し、0℃でトリブロモフルオロメタン(286.16mg、1.06mmol、2.5eq)を加え、反応溶液を25℃で1時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液に水(2mL)を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル(5mL×3)を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルプレート(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)で精製した。化合物29-4を得た。
MS ESI計算値C12H11BrFNO[M+H]+284、実測値284。
ステップ4:化合物29-5の製造
化合物26-4(60mg、107.27μmol、1eq)及び化合物29-4(33.52mg、117.99μmol、1.1eq)をジオキサン(1mL)及び水(0.2mL)に溶解させ、1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(15.70mg、21.45μmol、0.2eq)及び炭酸セシウム(139.80mg、429.06μmol、4eq)を加え、反応溶液を窒素ガスの保護下で、100℃で2時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を25℃に冷却させ、酢酸エチル(10mL)を加えて希釈し、濾過し、濾液を水(5mL×2)で洗浄し、飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルプレート(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)で精製した。化合物29-5を得た。
MS ESI計算値C31H33F5N4O5[M+H]+637、実測値637。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 1H), 7.63 (br s, 1H), 7.51 (d, J=11.29 Hz, 1H), 7.42 (br s, 1H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.28 (br s, 1H), 6.76-6.91 (m, 1H), 4.76-4.82 (m, 2H), 4.73 (d, J=12.80 Hz, 1H), 4.49 (d, J=12.80 Hz, 1H), 3.85-3.93 (m, 3H), 3.58-3.65 (m, 1H), 1.75-1.89 (m, 2H), 1.59-1.70 (m, 4H), 1.57 (s, 2H), 1.40-1.44 (m, 3H), 1.25 (s, 2H), 1.10-1.15 (m, 2H), 0.87 (qd, J=3.73, 7.62 Hz, 2H)。
化合物26-4(60mg、107.27μmol、1eq)及び化合物29-4(33.52mg、117.99μmol、1.1eq)をジオキサン(1mL)及び水(0.2mL)に溶解させ、1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(15.70mg、21.45μmol、0.2eq)及び炭酸セシウム(139.80mg、429.06μmol、4eq)を加え、反応溶液を窒素ガスの保護下で、100℃で2時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を25℃に冷却させ、酢酸エチル(10mL)を加えて希釈し、濾過し、濾液を水(5mL×2)で洗浄し、飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルプレート(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)で精製した。化合物29-5を得た。
MS ESI計算値C31H33F5N4O5[M+H]+637、実測値637。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 1H), 7.63 (br s, 1H), 7.51 (d, J=11.29 Hz, 1H), 7.42 (br s, 1H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.28 (br s, 1H), 6.76-6.91 (m, 1H), 4.76-4.82 (m, 2H), 4.73 (d, J=12.80 Hz, 1H), 4.49 (d, J=12.80 Hz, 1H), 3.85-3.93 (m, 3H), 3.58-3.65 (m, 1H), 1.75-1.89 (m, 2H), 1.59-1.70 (m, 4H), 1.57 (s, 2H), 1.40-1.44 (m, 3H), 1.25 (s, 2H), 1.10-1.15 (m, 2H), 0.87 (qd, J=3.73, 7.62 Hz, 2H)。
ステップ5:化合物29の製造
化合物29-5(40.6mg、63.78μmol、1eq)をエタノール(1mL)に溶解させ、リン酸(336.00mg、3.43mmol、0.2mL、53.76eq)を加え、反応溶液を60℃で1時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を25℃に冷却させ、水(2mL)を加えて希釈し、酢酸エチル(5mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルプレート(石油エーテル:酢酸エチル=1:2)で精製した。化合物29を得た。
MS ESI計算値C26H25F5N4O4[M+H]+553、実測値553。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (br s, 1H), 7.61 (br s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.50 (d, J=11.54 Hz, 1H), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.27-7.28 (br d, J=4.00 Hz, 1H), 6.76-6.89 (m, 1H), 4.77 (spt, J=6.19 Hz, 1H), 4.66 (d, J=5.77 Hz, 2H), 3.91 (q, J=7.28 Hz, 2H), 2.53 (br s, 1H), 1.57 (d, J=6.53 Hz, 3H), 1.54 (br s, 1H), 1.42 (t, J=7.15 Hz, 3H), 1.09-1.14 (m, 2H), 0.84-0.90 (m, 2H)。
化合物29-5(40.6mg、63.78μmol、1eq)をエタノール(1mL)に溶解させ、リン酸(336.00mg、3.43mmol、0.2mL、53.76eq)を加え、反応溶液を60℃で1時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を25℃に冷却させ、水(2mL)を加えて希釈し、酢酸エチル(5mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルプレート(石油エーテル:酢酸エチル=1:2)で精製した。化合物29を得た。
MS ESI計算値C26H25F5N4O4[M+H]+553、実測値553。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (br s, 1H), 7.61 (br s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.50 (d, J=11.54 Hz, 1H), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.27-7.28 (br d, J=4.00 Hz, 1H), 6.76-6.89 (m, 1H), 4.77 (spt, J=6.19 Hz, 1H), 4.66 (d, J=5.77 Hz, 2H), 3.91 (q, J=7.28 Hz, 2H), 2.53 (br s, 1H), 1.57 (d, J=6.53 Hz, 3H), 1.54 (br s, 1H), 1.42 (t, J=7.15 Hz, 3H), 1.09-1.14 (m, 2H), 0.84-0.90 (m, 2H)。
ステップ1:化合物30-1の製造
ジクロロメタン(10mL)、化合物30-A(0.5g、2.69mmol、1eq)を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、次に、温度を0~5℃に冷却させた後、(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(1.49g、6.72mmol、1.47mL、2.5eq)を滴下し、2時間反応した。反応溶液を10mLの飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注いだ後、20mLのジクロロメタンを加えて抽出し、得られた有機相に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させた後、濾過し、濾液を45℃で減圧下でスピン蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出:石油エーテル:酢酸エチル=100:0~70:30)で分離・精製して化合物30-1を得た。
ジクロロメタン(10mL)、化合物30-A(0.5g、2.69mmol、1eq)を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、次に、温度を0~5℃に冷却させた後、(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(1.49g、6.72mmol、1.47mL、2.5eq)を滴下し、2時間反応した。反応溶液を10mLの飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注いだ後、20mLのジクロロメタンを加えて抽出し、得られた有機相に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させた後、濾過し、濾液を45℃で減圧下でスピン蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出:石油エーテル:酢酸エチル=100:0~70:30)で分離・精製して化合物30-1を得た。
ステップ2:化合物30-2の製造
1,4-ジオキサン(3mL)、水(0.6mL)、化合物5-2(150mg)、化合物30-1(38.78mg、186.45μmol)を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、次に、無水リン酸カリウム(65.96mg、310.75μmol)を加え、窒素ガスで置換した後、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(9.10mg、12.43μmol)を加え、90℃に昇温させ、0.5時間反応させた。反応系に5mLの水以及5mLの酢酸エチルを加え、分離し、得られた有機相を5mLの飽和食塩水で1回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、次に、濾過し、濾液を5℃で減圧下でスピン蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出:石油エーテル:酢酸エチル=100:0~50:50)で分離・精製して化合物30-2を得た。
MS ESI計算値C27H27F7N4O4、[M+H]+605.5、実測値605.4。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 8.81 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.33 (m, 2H), 7.12 (d, J= 37.6 Hz, 1H), 6.85 (t, J= 54.8 Hz, 1H), 4.91 - 4.81 (m, 1H), 4.77 - 4.72 (m, 2H), 4.51 - 4.48 (m, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 3H), 3.63 - 3.60 (m, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 2H), 1.67 - 1.59 (m, 7H), 1.43 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
1,4-ジオキサン(3mL)、水(0.6mL)、化合物5-2(150mg)、化合物30-1(38.78mg、186.45μmol)を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、次に、無水リン酸カリウム(65.96mg、310.75μmol)を加え、窒素ガスで置換した後、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(9.10mg、12.43μmol)を加え、90℃に昇温させ、0.5時間反応させた。反応系に5mLの水以及5mLの酢酸エチルを加え、分離し、得られた有機相を5mLの飽和食塩水で1回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、次に、濾過し、濾液を5℃で減圧下でスピン蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出:石油エーテル:酢酸エチル=100:0~50:50)で分離・精製して化合物30-2を得た。
MS ESI計算値C27H27F7N4O4、[M+H]+605.5、実測値605.4。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 8.81 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.33 (m, 2H), 7.12 (d, J= 37.6 Hz, 1H), 6.85 (t, J= 54.8 Hz, 1H), 4.91 - 4.81 (m, 1H), 4.77 - 4.72 (m, 2H), 4.51 - 4.48 (m, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 3H), 3.63 - 3.60 (m, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 2H), 1.67 - 1.59 (m, 7H), 1.43 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
ステップ3:化合物30の製造
エタノール(1.5mL)、化合物30-2(15mg、24.81μmol)を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、次に、リン酸(48.63mg、496.27μmol、28.95μL)を加え、60℃に昇温させ、12時間反応させた。反応溶液を室温に冷却させた後、反応系に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてpHを7に調節した後、反応溶液を45℃で減圧下でスピン蒸発させ、得られた水溶液に5mLの酢酸エチルを加えて抽出した後、有機相を5mLの飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させた後、濾過し、濾液を45℃で減圧下でスピン蒸発させた。粗生成物を薄層クロマトグラフィー(展開溶媒は石油エーテル:酢酸エチル=1:2である)で分離・精製して粗生成物を得た。化合物30を得た。
MS ESI計算値C22H19F7N4O3、[M+H]+521.4、実測値521.1。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 8.81 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 2H), 7.13 (d, J= 37.6 Hz, 1H), 6.85 (t, J= 54.8 Hz, 1H), 4.89 - 4.83 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.95 - 3.83 (m, 2H), 2.24 (s, 1H), 1.62 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.43 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
エタノール(1.5mL)、化合物30-2(15mg、24.81μmol)を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、次に、リン酸(48.63mg、496.27μmol、28.95μL)を加え、60℃に昇温させ、12時間反応させた。反応溶液を室温に冷却させた後、反応系に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてpHを7に調節した後、反応溶液を45℃で減圧下でスピン蒸発させ、得られた水溶液に5mLの酢酸エチルを加えて抽出した後、有機相を5mLの飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させた後、濾過し、濾液を45℃で減圧下でスピン蒸発させた。粗生成物を薄層クロマトグラフィー(展開溶媒は石油エーテル:酢酸エチル=1:2である)で分離・精製して粗生成物を得た。化合物30を得た。
MS ESI計算値C22H19F7N4O3、[M+H]+521.4、実測値521.1。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 8.81 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 2H), 7.13 (d, J= 37.6 Hz, 1H), 6.85 (t, J= 54.8 Hz, 1H), 4.89 - 4.83 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.95 - 3.83 (m, 2H), 2.24 (s, 1H), 1.62 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.43 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
ステップ1:化合物31-1の製造
1,4-ジオキサン(1mL)、水(0.2mL)、化合物5-2(40mg、66.29μmol)、2-ブロモ-3-シアノピリジン(30.33mg、165.73μmol)を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、次に、無水リン酸カリウム(35.18mg、165.73μmol、2.5eq)を加え、窒素ガスで置換した後、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2,4,6-トリイソプロピル-1,1-ビフェニル)[2-(2-アミノ-1,1-ビフェニル)]パラジウムメタンスルホン酸塩(11.22mg、13.26μmol)を加え、90℃に昇温させ、0.5時間反応させた。反応系に5mLの水及び5mLの酢酸エチルを加え、分離し、得られた有機相を5mLの飽和食塩水で1回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、次に、濾過し、濾液を45℃で減圧下でスピン蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出:石油エーテル:酢酸エチル=100:0~50:50)で分離・精製して化合物31-1を得た。
MS ESI計算値C27H26F5N5O4、[M+H]+580.5、実測値580.3。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 8.89 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.99 (dd, J= 8.0 and 1.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.39 (m, 2H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 4.90 - 4.84 (m, 1H), 4.77 - 4.71 (m, 2H), 4.51 - 4.48 (m, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 3H), 3.63 - 3.60 (m, 1H), 1.85 - 1.76 (m, 2H), 1.69 - 1.55 (m, 7H), 1.43 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
1,4-ジオキサン(1mL)、水(0.2mL)、化合物5-2(40mg、66.29μmol)、2-ブロモ-3-シアノピリジン(30.33mg、165.73μmol)を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、次に、無水リン酸カリウム(35.18mg、165.73μmol、2.5eq)を加え、窒素ガスで置換した後、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2,4,6-トリイソプロピル-1,1-ビフェニル)[2-(2-アミノ-1,1-ビフェニル)]パラジウムメタンスルホン酸塩(11.22mg、13.26μmol)を加え、90℃に昇温させ、0.5時間反応させた。反応系に5mLの水及び5mLの酢酸エチルを加え、分離し、得られた有機相を5mLの飽和食塩水で1回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、次に、濾過し、濾液を45℃で減圧下でスピン蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出:石油エーテル:酢酸エチル=100:0~50:50)で分離・精製して化合物31-1を得た。
MS ESI計算値C27H26F5N5O4、[M+H]+580.5、実測値580.3。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 8.89 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.99 (dd, J= 8.0 and 1.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.39 (m, 2H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 4.90 - 4.84 (m, 1H), 4.77 - 4.71 (m, 2H), 4.51 - 4.48 (m, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 3H), 3.63 - 3.60 (m, 1H), 1.85 - 1.76 (m, 2H), 1.69 - 1.55 (m, 7H), 1.43 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
ステップ2:化合物31の製造
エタノール(3mL),化合物31-1(15mg、25.88μmol)を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、次に、リン酸(50.73mg、517.67μmol、30.20μL)を加え、65℃に昇温させ、15時間反応させた。試験反応溶液と合わせた後、反応溶液を室温に冷却させ、次に、反応系に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてpHを7に調節した後、反応溶液を45℃で、減圧下でスピン蒸発させ、得られた水溶液に5mLの酢酸エチルを加えて抽出した後、有機相を5mLの飽和食塩水で1回洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させた後、濾過し、濾液を45℃で減圧下でスピン蒸発させた。粗生成物薄層クロマトグラフィー(展開溶媒は石油エーテル:酢酸エチル=1:2である)で分離・精製して化合物31を得た。
MS ESI計算値C22H18F5N5O3、[M+H]+496.4、実測値496.0。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 8.89 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.99 (dd, J= 7.6 and 1.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.41 (m, 2H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 4.90 - 4.82 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.95 - 3.89 (m, 2H), 2.14 (s, 1H), 1.68 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.43 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
エタノール(3mL),化合物31-1(15mg、25.88μmol)を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、次に、リン酸(50.73mg、517.67μmol、30.20μL)を加え、65℃に昇温させ、15時間反応させた。試験反応溶液と合わせた後、反応溶液を室温に冷却させ、次に、反応系に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてpHを7に調節した後、反応溶液を45℃で、減圧下でスピン蒸発させ、得られた水溶液に5mLの酢酸エチルを加えて抽出した後、有機相を5mLの飽和食塩水で1回洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させた後、濾過し、濾液を45℃で減圧下でスピン蒸発させた。粗生成物薄層クロマトグラフィー(展開溶媒は石油エーテル:酢酸エチル=1:2である)で分離・精製して化合物31を得た。
MS ESI計算値C22H18F5N5O3、[M+H]+496.4、実測値496.0。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 8.89 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.99 (dd, J= 7.6 and 1.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.41 (m, 2H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 4.90 - 4.82 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.95 - 3.89 (m, 2H), 2.14 (s, 1H), 1.68 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.43 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
ステップ1:化合物32-Bの製造
化合物32-A(2g、10.75mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解させ、0℃で、(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(9.04g、40.86mmol、8.95mL)を加え、15℃に自然に昇温させ、2時間撹拌した。反応溶液に20mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、80mLの水を加えて1回抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出:石油エーテル:酢酸エチル=100:0~3:1)で分離・精製して化合物32-Bを得た。
化合物32-A(2g、10.75mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解させ、0℃で、(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(9.04g、40.86mmol、8.95mL)を加え、15℃に自然に昇温させ、2時間撹拌した。反応溶液に20mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、80mLの水を加えて1回抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出:石油エーテル:酢酸エチル=100:0~3:1)で分離・精製して化合物32-Bを得た。
ステップ2:化合物32-1の製造
1,4-ジオキサン(3mL)、水(0.6mL)、化合物5-2(170mg)、化合物32-B(35.16mg、169.05μmol)を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、次に、無水リン酸カリウム(44.85mg、211.31μmol)を加え、窒素ガスで置換した後、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(6.18mg、8.45μmol)を加え、90℃に昇温させ、0.5時間反応させた。試験反応溶液と合わせた後、反応系に5mLの水及び5mLの酢酸エチルを加え、分離し、得られた有機相を5mLの飽和食塩水で1回洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、濾過し、濾液を45℃で減圧下でスピン蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出:石油エーテル:酢酸エチル=100:0~50:50)で分離・精製して化合物32-1を得た。
MS ESI計算値C27H27F7N4O4、[M+H]+605.5、実測値605.3。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 9.10 (s, 1H), 8.66 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.36 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 39.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 54.8 Hz, 1H), 4.91 - 4.82 (m, 1H), 4.77 - 4.71 (m, 2H), 4.51 - 4.48 (m, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 3H), 3.63 - 3.60 (m, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 2H), 1.67 - 1.59 (m, 7H), 1.42 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
1,4-ジオキサン(3mL)、水(0.6mL)、化合物5-2(170mg)、化合物32-B(35.16mg、169.05μmol)を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、次に、無水リン酸カリウム(44.85mg、211.31μmol)を加え、窒素ガスで置換した後、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(6.18mg、8.45μmol)を加え、90℃に昇温させ、0.5時間反応させた。試験反応溶液と合わせた後、反応系に5mLの水及び5mLの酢酸エチルを加え、分離し、得られた有機相を5mLの飽和食塩水で1回洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、濾過し、濾液を45℃で減圧下でスピン蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出:石油エーテル:酢酸エチル=100:0~50:50)で分離・精製して化合物32-1を得た。
MS ESI計算値C27H27F7N4O4、[M+H]+605.5、実測値605.3。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 9.10 (s, 1H), 8.66 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.36 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 39.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 54.8 Hz, 1H), 4.91 - 4.82 (m, 1H), 4.77 - 4.71 (m, 2H), 4.51 - 4.48 (m, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 3H), 3.63 - 3.60 (m, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 2H), 1.67 - 1.59 (m, 7H), 1.42 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
ステップ3:化合物32の製造
エタノール(1.5mL)、化合物32-1(18mg、29.78μmol)を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、次に、リン酸(68.66mg、595.52μmol、40.87μL)を加え、65℃に昇温させ、15時間反応させた。反応溶液を室温に冷却させた後、反応系に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えpHを7に調節し、次に、反応溶液を45℃で、減圧下でスピン蒸発させ、得られた水溶液に5mLの酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を5mLの飽和食塩水で1回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加え、乾燥させ、濾過し、濾液を45℃で減圧下でスピン蒸発させ、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーで分離・精製し、HPLC製造方法:ACSTJ-GX-z分取クロマトグラフ;カラム:Waters Xbridge BEH C18 100×30mm×10μm;移動相A:H2O(10mMのNH4HCO3)、移動相B:アセトニトリル;勾配の実行:B%:30%~60%、10分間実行した。化合物32を得た。
MS ESI計算値C22H19F7N4O3、[M+H]+521.4、実測値521.1。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 9.09 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.56 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 39.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 54.4 Hz, 1H), 4.90 - 4.84 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.96 - 3.91 (m, 2H), 1.62 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.44 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
エタノール(1.5mL)、化合物32-1(18mg、29.78μmol)を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、次に、リン酸(68.66mg、595.52μmol、40.87μL)を加え、65℃に昇温させ、15時間反応させた。反応溶液を室温に冷却させた後、反応系に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えpHを7に調節し、次に、反応溶液を45℃で、減圧下でスピン蒸発させ、得られた水溶液に5mLの酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を5mLの飽和食塩水で1回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加え、乾燥させ、濾過し、濾液を45℃で減圧下でスピン蒸発させ、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーで分離・精製し、HPLC製造方法:ACSTJ-GX-z分取クロマトグラフ;カラム:Waters Xbridge BEH C18 100×30mm×10μm;移動相A:H2O(10mMのNH4HCO3)、移動相B:アセトニトリル;勾配の実行:B%:30%~60%、10分間実行した。化合物32を得た。
MS ESI計算値C22H19F7N4O3、[M+H]+521.4、実測値521.1。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 9.09 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.56 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 39.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 54.4 Hz, 1H), 4.90 - 4.84 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.96 - 3.91 (m, 2H), 1.62 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.44 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
ステップ1:化合物33-2の製造
予め洗浄した乾燥反応フラスコに化合物33-1(400mg、3.20mmol)、トリフェニルホスフィン(1.26g、4.80mmol)、トリブロモフルオロメタン(1.30g、4.80mmol)、テトラヒドロフラン(8mL)を加え、窒素ガスで3回置換し、0℃に冷却させ、ジエチル亜鉛(1M、4.80mL、1.5eq)を加え、25℃に自然に昇温させ2時間反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、飽和食塩水(10mL)で有機相を洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:0~100:10)で精製して化合物33-2を得た。
予め洗浄した乾燥反応フラスコに化合物33-1(400mg、3.20mmol)、トリフェニルホスフィン(1.26g、4.80mmol)、トリブロモフルオロメタン(1.30g、4.80mmol)、テトラヒドロフラン(8mL)を加え、窒素ガスで3回置換し、0℃に冷却させ、ジエチル亜鉛(1M、4.80mL、1.5eq)を加え、25℃に自然に昇温させ2時間反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、飽和食塩水(10mL)で有機相を洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:0~100:10)で精製して化合物33-2を得た。
ステップ2:化合物33-4の製造
反応フラスコに化合物26-4(100mg、178.78μmol)、ジオキサン(1mL)、水(0.2mL)、化合物33-2(78.67mg、357.55μmol)、炭酸セシウム(233.00mg、715.11μmol)を加え、窒素ガスで3回置換し、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(26.16mg、35.76μmol)を加え、100℃で4時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に水(5mL)を加え、酢酸エチル(10mL)で3回抽出し、有機相を収集し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:0~50:50)で精製して化合物33-3を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.45 (d, J=4.88 Hz, 1H), 7.63-7.68 (m, 2 H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.41 (dt, J=8.60, 4.39 Hz, 1H), 7.13-7.26 (m, 1H), 5.25 (dt, J=12.63, 6.19 Hz, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.75 (d, J=12.88 Hz, 1H), 4.56 (d, J=12.88 Hz, 1H), 3.91 (q, J=7.09 Hz, 3H), 3.54-3.65 (m, 1H), 1.72-1.90 (m, 2H), 1.52-1.68 (m, 7H), 1.39 (t, J=7.19 Hz, 3H)。
反応フラスコに化合物26-4(100mg、178.78μmol)、ジオキサン(1mL)、水(0.2mL)、化合物33-2(78.67mg、357.55μmol)、炭酸セシウム(233.00mg、715.11μmol)を加え、窒素ガスで3回置換し、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(26.16mg、35.76μmol)を加え、100℃で4時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に水(5mL)を加え、酢酸エチル(10mL)で3回抽出し、有機相を収集し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:0~50:50)で精製して化合物33-3を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.45 (d, J=4.88 Hz, 1H), 7.63-7.68 (m, 2 H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.41 (dt, J=8.60, 4.39 Hz, 1H), 7.13-7.26 (m, 1H), 5.25 (dt, J=12.63, 6.19 Hz, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.75 (d, J=12.88 Hz, 1H), 4.56 (d, J=12.88 Hz, 1H), 3.91 (q, J=7.09 Hz, 3H), 3.54-3.65 (m, 1H), 1.72-1.90 (m, 2H), 1.52-1.68 (m, 7H), 1.39 (t, J=7.19 Hz, 3H)。
ステップ3:化合物33の製造
反応フラスコに化合物33-3(30mg、52.40μmol)、エタノール(1mL)、リン酸(97.57mg、995.64μmol、58.08μL)を加え、窒素ガスで3回置換し、60℃で16時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に水(5mL)を加え、次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH=7に調節した後、酢酸エチル(10mL)で3回抽出し、有機相を収集し、有機相を飽和食塩水(10mL)で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をTLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:2)で精製し、次に、粗生成物に1mLの石油エーテル、0.2mLの酢酸エチルを加え、10分間撹拌した後濾過し、ケーキを収集し、ケーキを減圧濃縮して化合物33を得た。
MS ESI計算値C21H18F6N4O3[M+H]+489、実測値489。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.54 (d, J=4.38 Hz, 1H), 7.62 (d, J=11.51 Hz, 1H), 7.43 (t, J=9.07 Hz, 1H), 7.34 (d, J=6.00 Hz, 1H), 7.17-7.26 (m, 2H), 4.82 (dt, J=12.16, 5.99 Hz, 1H), 4.69 (d, J=6.25 Hz, 2H), 3.92 (q, J=7.17 Hz, 2H), 2.17 (t, J=6.38 Hz, 1H), 1.61 (d, J=6.38 Hz, 3H), 1.43 (t, J=7.19 Hz, 3H)。
反応フラスコに化合物33-3(30mg、52.40μmol)、エタノール(1mL)、リン酸(97.57mg、995.64μmol、58.08μL)を加え、窒素ガスで3回置換し、60℃で16時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に水(5mL)を加え、次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH=7に調節した後、酢酸エチル(10mL)で3回抽出し、有機相を収集し、有機相を飽和食塩水(10mL)で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をTLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:2)で精製し、次に、粗生成物に1mLの石油エーテル、0.2mLの酢酸エチルを加え、10分間撹拌した後濾過し、ケーキを収集し、ケーキを減圧濃縮して化合物33を得た。
MS ESI計算値C21H18F6N4O3[M+H]+489、実測値489。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.54 (d, J=4.38 Hz, 1H), 7.62 (d, J=11.51 Hz, 1H), 7.43 (t, J=9.07 Hz, 1H), 7.34 (d, J=6.00 Hz, 1H), 7.17-7.26 (m, 2H), 4.82 (dt, J=12.16, 5.99 Hz, 1H), 4.69 (d, J=6.25 Hz, 2H), 3.92 (q, J=7.17 Hz, 2H), 2.17 (t, J=6.38 Hz, 1H), 1.61 (d, J=6.38 Hz, 3H), 1.43 (t, J=7.19 Hz, 3H)。
ステップ1:化合物1-2の製造
予め洗浄した乾燥反応フラスコに化合物1-1(400mg、2.52mmol)、トリフェニルホスフィン(992.54mg、3.78mmol)、ジエチル亜鉛(1M、3.78mL)、テトラヒドロフラン(8mL)を加え、窒素ガスで3回置換し、0℃に冷却させ、トリブロモフルオロメタン(1.02g、3.78mmol)を加え、25℃に自然に昇温させて2時間反応させた。反応完了後、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル(20mL)で3回抽出し、飽和食塩水(10mL)で有機相を洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:0~100:10)で精製して化合物1-2を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.16-7.21 (m, 1H), 7.00-7.09 (m, 1H), 6.46 (d, J=10.51 Hz, 1H), 5.99-6.10 (m, 1H)。
予め洗浄した乾燥反応フラスコに化合物1-1(400mg、2.52mmol)、トリフェニルホスフィン(992.54mg、3.78mmol)、ジエチル亜鉛(1M、3.78mL)、テトラヒドロフラン(8mL)を加え、窒素ガスで3回置換し、0℃に冷却させ、トリブロモフルオロメタン(1.02g、3.78mmol)を加え、25℃に自然に昇温させて2時間反応させた。反応完了後、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル(20mL)で3回抽出し、飽和食塩水(10mL)で有機相を洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:0~100:10)で精製して化合物1-2を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.16-7.21 (m, 1H), 7.00-7.09 (m, 1H), 6.46 (d, J=10.51 Hz, 1H), 5.99-6.10 (m, 1H)。
ステップ2:化合物1-3の製造
反応フラスコに化合物26-4(100mg、178.78μmol)、化合物1-2(58.91mg、粗生成物)、ジオキサン(1.5mL)、水(0.3mL)を加え、窒素ガスで3回置換し、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(26.16mg、35.76μmol)、炭酸セシウム(233.00mg、715.11μmol)を加え、窒素ガスで3回置換し、100℃で4時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ後、反応溶液に水(5mL)を加え、酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、有機相を収集し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:0~50:50)で精製して化合物1-3を得た。
MS ESI計算値C22H18ClF6N3O3[M+H]+606、実測値606。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.59 (d, J=11.13 Hz, 1H), 7.52 (d, J=5.63 Hz, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.13-7.19 (m, 1H), 6.83-6.97 (m, 1H), 5.25 (dt, J=12.57, 6.22 Hz, 1H), 4.82 (m, J=2.75 Hz, 1H), 4.76 (d, J=12.88 Hz, 1H), 4.56 (d, J=12.88 Hz, 1H), 3.85-3.96 (m, 3H), 3.55-3.66 (m, 1H), 1.74-1.92 (m, 2H), 1.56-1.67 (m, 7H), 1.39 (t, J=7.13 Hz, 3H)。
反応フラスコに化合物26-4(100mg、178.78μmol)、化合物1-2(58.91mg、粗生成物)、ジオキサン(1.5mL)、水(0.3mL)を加え、窒素ガスで3回置換し、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(26.16mg、35.76μmol)、炭酸セシウム(233.00mg、715.11μmol)を加え、窒素ガスで3回置換し、100℃で4時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ後、反応溶液に水(5mL)を加え、酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、有機相を収集し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:0~50:50)で精製して化合物1-3を得た。
MS ESI計算値C22H18ClF6N3O3[M+H]+606、実測値606。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.59 (d, J=11.13 Hz, 1H), 7.52 (d, J=5.63 Hz, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.13-7.19 (m, 1H), 6.83-6.97 (m, 1H), 5.25 (dt, J=12.57, 6.22 Hz, 1H), 4.82 (m, J=2.75 Hz, 1H), 4.76 (d, J=12.88 Hz, 1H), 4.56 (d, J=12.88 Hz, 1H), 3.85-3.96 (m, 3H), 3.55-3.66 (m, 1H), 1.74-1.92 (m, 2H), 1.56-1.67 (m, 7H), 1.39 (t, J=7.13 Hz, 3H)。
ステップ3:化合物1の製造
反応フラスコに化合物1-3(100mg、165.03μmol)、エタノール(1mL)、リン酸(307.28mg、3.14mmol、182.91μL)を加え、窒素ガスで3回置換し、60℃で1時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に水(5mL)を加え、次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH=7に調節した後、酢酸エチル(10mL)で3回抽出し、有機相を収集し、有機相を飽和食塩水(10mL)で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:0~10:20)で精製し、得られた粗生成物に2mLの石油エーテル、0.4mLの酢酸エチルを加え、10分間撹拌した後濾過し、ケーキを減圧濃縮して化合物1を得た。
MS ESI計算値C22H18ClF6N3O3[M+H]+522、実測値522。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.56 (d, J=11.51 Hz, 1H), 7.35 (d, J=5.63 Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.04-7.11 (m, 1H), 6.79-6.92 (m, 1H), 4.83 (dt, J=12.41, 6.11 Hz, 1H), 4.69 (d, J=6.00 Hz, 2H), 3.92 (q, J=7.21 Hz, 2H), 1.61 (d, J=6.38 Hz, 3H), 1.43 (t, J=7.19 Hz, 3H)。
反応フラスコに化合物1-3(100mg、165.03μmol)、エタノール(1mL)、リン酸(307.28mg、3.14mmol、182.91μL)を加え、窒素ガスで3回置換し、60℃で1時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に水(5mL)を加え、次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH=7に調節した後、酢酸エチル(10mL)で3回抽出し、有機相を収集し、有機相を飽和食塩水(10mL)で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:0~10:20)で精製し、得られた粗生成物に2mLの石油エーテル、0.4mLの酢酸エチルを加え、10分間撹拌した後濾過し、ケーキを減圧濃縮して化合物1を得た。
MS ESI計算値C22H18ClF6N3O3[M+H]+522、実測値522。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.56 (d, J=11.51 Hz, 1H), 7.35 (d, J=5.63 Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.04-7.11 (m, 1H), 6.79-6.92 (m, 1H), 4.83 (dt, J=12.41, 6.11 Hz, 1H), 4.69 (d, J=6.00 Hz, 2H), 3.92 (q, J=7.21 Hz, 2H), 1.61 (d, J=6.38 Hz, 3H), 1.43 (t, J=7.19 Hz, 3H)。
ステップ1:化合物35-1の製造
テトラヒドロフラン(15mL)、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(232.76mg、651.58μmol)を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、次に、温度を-30℃に冷却させた後、カリウムtert-ブトキシド(73.11mg、651.58μmol)を加え、15℃に昇温させて1.5時間反応させた後、化合物6-8(150mg、325.79μmol)をテトラヒドロフラン(3mL)に溶解させて滴下し、15℃で0.5時間反応させた。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル(10mL×2)を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(15mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出:石油エーテル:酢酸エチル=100:0~70:30)で分離・精製して化合物35-1を得た。
MS ESI計算値C21H25F4N3O4、[M+H]+460.2、実測値460.1。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 7.51 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 1H), 5.89 (d, J= 18.0 Hz, 1H), 5.42 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 5.00 - 4.94 (m, 1H), 4.80 - 4.72 (m, 2H), 4.54 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.92 - 3.87 (m, 3H), 3.60 - 3.57 (m, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 2H), 1.65 - 1.59 (m, 4H), 1.50 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.38 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
テトラヒドロフラン(15mL)、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(232.76mg、651.58μmol)を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、次に、温度を-30℃に冷却させた後、カリウムtert-ブトキシド(73.11mg、651.58μmol)を加え、15℃に昇温させて1.5時間反応させた後、化合物6-8(150mg、325.79μmol)をテトラヒドロフラン(3mL)に溶解させて滴下し、15℃で0.5時間反応させた。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル(10mL×2)を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(15mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出:石油エーテル:酢酸エチル=100:0~70:30)で分離・精製して化合物35-1を得た。
MS ESI計算値C21H25F4N3O4、[M+H]+460.2、実測値460.1。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 7.51 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 1H), 5.89 (d, J= 18.0 Hz, 1H), 5.42 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 5.00 - 4.94 (m, 1H), 4.80 - 4.72 (m, 2H), 4.54 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.92 - 3.87 (m, 3H), 3.60 - 3.57 (m, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 2H), 1.65 - 1.59 (m, 4H), 1.50 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.38 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
ステップ2:化合物35の製造
N-メチルピロリドン(1mL)、化合物35-1(50mg、108.83μmol)、2-クロロ-6-フルオロブロモベンゼン(56.98mg、272.07μmol)を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、窒素ガスで置換した後、トリエチルアミン(44.05mg、435.32μmol、60.59μL)、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(5.56mg、10.88μmol)を加え、140℃に昇温させ、12時間反応させた。反応溶液を室温に冷却させた後、試験反応溶液と合わせ、反応溶液を5mLの飽和塩化アンモニウム溶液に注いだ後、5mLの酢酸エチルを加えて抽出し、得られた有機相に飽和食塩水(5mL×3)を加えて洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、濾過し、濾液を45℃で減圧濃縮した。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーで分離・精製し、HPLC製造方法:ACSTJ-GX-AB分取クロマトグラフ;カラム:Waters Xbridge BEH C18 100×30mm×10μm;移動相A:H2O(10mMのNH4HCO3)、移動相B:アセトニトリル;勾配の実行:B%:45%~75%、8分間実行した。化合物35を得た。
MS ESI計算値C22H19ClF5N3O3、[M+H]+504.1、実測値504.0。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 7.66 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 3H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 4.69 - 4.67 (m, 2H), 4.65 - 4.59 (m, 1H), 3.91 (dd, J= 14.4Hz,7.2 Hz, 2H), 2.01 (brs, 1H), 1.56 - 1.55 (m, 3H), 1.43 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
N-メチルピロリドン(1mL)、化合物35-1(50mg、108.83μmol)、2-クロロ-6-フルオロブロモベンゼン(56.98mg、272.07μmol)を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、窒素ガスで置換した後、トリエチルアミン(44.05mg、435.32μmol、60.59μL)、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(5.56mg、10.88μmol)を加え、140℃に昇温させ、12時間反応させた。反応溶液を室温に冷却させた後、試験反応溶液と合わせ、反応溶液を5mLの飽和塩化アンモニウム溶液に注いだ後、5mLの酢酸エチルを加えて抽出し、得られた有機相に飽和食塩水(5mL×3)を加えて洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、濾過し、濾液を45℃で減圧濃縮した。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーで分離・精製し、HPLC製造方法:ACSTJ-GX-AB分取クロマトグラフ;カラム:Waters Xbridge BEH C18 100×30mm×10μm;移動相A:H2O(10mMのNH4HCO3)、移動相B:アセトニトリル;勾配の実行:B%:45%~75%、8分間実行した。化合物35を得た。
MS ESI計算値C22H19ClF5N3O3、[M+H]+504.1、実測値504.0。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 7.66 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 3H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 4.69 - 4.67 (m, 2H), 4.65 - 4.59 (m, 1H), 3.91 (dd, J= 14.4Hz,7.2 Hz, 2H), 2.01 (brs, 1H), 1.56 - 1.55 (m, 3H), 1.43 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
ステップ1:化合物36-2の製造
アセトニトリル(5mL)、化合物36-1(0.5g、3.16mmol)、化合物6-5(653.46mg、2.88mmol)を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、次に、無水リン酸カリウム(1.22g、5.75mmol)を加え、70℃に昇温させ、12時間反応させた。反応系に15mLの水及び10mLの酢酸エチルを加え、分離し、得られた有機相を15mLの飽和食塩水で1回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、濾過し、濾液を45℃で減圧下でスピン蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出:石油エーテル:酢酸エチル=100:0~50:50)で分離・精製して化合物36-2を得た。
MS ESI計算値C16H17F2N5O3、[M+H]+366.1、実測値366.2。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 7.99 - 7.95 (m, 1H), 4.75 - 4.72 (m, 2H), 4.50 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 3H), 3.63 - 3.59 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.68 - 1.56 (m, 4H), 1.40 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
アセトニトリル(5mL)、化合物36-1(0.5g、3.16mmol)、化合物6-5(653.46mg、2.88mmol)を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、次に、無水リン酸カリウム(1.22g、5.75mmol)を加え、70℃に昇温させ、12時間反応させた。反応系に15mLの水及び10mLの酢酸エチルを加え、分離し、得られた有機相を15mLの飽和食塩水で1回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、濾過し、濾液を45℃で減圧下でスピン蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出:石油エーテル:酢酸エチル=100:0~50:50)で分離・精製して化合物36-2を得た。
MS ESI計算値C16H17F2N5O3、[M+H]+366.1、実測値366.2。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 7.99 - 7.95 (m, 1H), 4.75 - 4.72 (m, 2H), 4.50 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 3H), 3.63 - 3.59 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.68 - 1.56 (m, 4H), 1.40 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
ステップ2:化合物36-3の製造
アセトニトリル(5mL)、化合物36-2(450mg、1.23mmol)を反応フラスコに加えて撹拌を開始し、次に、無水リン酸カリウム(522.93mg、2.46mmol)、(2S)-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール(210.75mg、1.85mmol)を加え、73℃に昇温させ、12時間反応させた。反応系に15mLの水及び10mLの酢酸エチルを加え、分離し、得られた有機相を15mLの飽和食塩水で1回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、次に、濾過し、濾液を45℃で減圧下でスピン蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出:石油エーテル:酢酸エチル=100:0~50:50)で分離・精製して化合物36-3を得た。
MS ESI計算値C19H21F4N5O4、[M+Na]+482.1、実測値482.3。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 7.85 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.78 - 5.68 (m, 1H), 4.77 - 4.72 (m, 2H), 4.51 - 4.48 (m, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 3H), 3.63 - 3.59 (m, 1H), 1.89 - 1.76 (m, 2H), 1.68 - 1.58 (m, 7H), 1.41 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。
アセトニトリル(5mL)、化合物36-2(450mg、1.23mmol)を反応フラスコに加えて撹拌を開始し、次に、無水リン酸カリウム(522.93mg、2.46mmol)、(2S)-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール(210.75mg、1.85mmol)を加え、73℃に昇温させ、12時間反応させた。反応系に15mLの水及び10mLの酢酸エチルを加え、分離し、得られた有機相を15mLの飽和食塩水で1回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、次に、濾過し、濾液を45℃で減圧下でスピン蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出:石油エーテル:酢酸エチル=100:0~50:50)で分離・精製して化合物36-3を得た。
MS ESI計算値C19H21F4N5O4、[M+Na]+482.1、実測値482.3。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 7.85 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.78 - 5.68 (m, 1H), 4.77 - 4.72 (m, 2H), 4.51 - 4.48 (m, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 3H), 3.63 - 3.59 (m, 1H), 1.89 - 1.76 (m, 2H), 1.68 - 1.58 (m, 7H), 1.41 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。
ステップ3:化合物36-4の製造
ジクロロメタン(9mL)、化合物36-3(0.6g、1.31mmol)を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、次に、温度を-70℃に冷却させ、水素化ジイソブチルアルミニウム(1M、3.92mL)を滴下し、1時間反応させ、次に、塩酸(1M、6.53mL)を滴下し、20℃にゆっくりと昇温させ、15時間反応させた。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)を加えてクエンチングさせ、ジクロロメタン(10mL×2)を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出:石油エーテル:酢酸エチル=100:0~60:40)で分離・精製して化合物36-4を得た。
MS ESI計算値C19H22F4N4O5、[M+H]+463.1、実測値463.1。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 10.31 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.84 - 5.77 (m, 1H), 4.77 - 4.73 (m, 2H), 4.52 - 4.49 (m, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 3H), 3.63 - 3.60 (m, 1H), 1.85 - 1.76 (m, 2H), 1.66 - 1.56 (m, 7H), 1.41 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
ジクロロメタン(9mL)、化合物36-3(0.6g、1.31mmol)を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、次に、温度を-70℃に冷却させ、水素化ジイソブチルアルミニウム(1M、3.92mL)を滴下し、1時間反応させ、次に、塩酸(1M、6.53mL)を滴下し、20℃にゆっくりと昇温させ、15時間反応させた。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)を加えてクエンチングさせ、ジクロロメタン(10mL×2)を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出:石油エーテル:酢酸エチル=100:0~60:40)で分離・精製して化合物36-4を得た。
MS ESI計算値C19H22F4N4O5、[M+H]+463.1、実測値463.1。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 10.31 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.84 - 5.77 (m, 1H), 4.77 - 4.73 (m, 2H), 4.52 - 4.49 (m, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 3H), 3.63 - 3.60 (m, 1H), 1.85 - 1.76 (m, 2H), 1.66 - 1.56 (m, 7H), 1.41 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
ステップ4:化合物36-5の製造
テトラヒドロフラン(5mL)、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(46.35mg、129.76μmol)を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、次に、温度を-30℃に冷却させ、カリウムtert-ブトキシド(14.56mg、129.76μmol)を加え、15℃に昇温させ、1.5時間反応させた後、温度を0℃に冷却させ、化合物36-4(30mg、64.88μmol)を0.2mLのテトラヒドロフランに溶解させて滴下し、15℃に昇温させて12時間反応させた。試験反応溶液と合わせた後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液(15mL)を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル(10mL×2)を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(15mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出:石油エーテル:酢酸エチル=100:0~40:60)で分離・精製して化合物36-5を得た。
MS ESI計算値C20H24F4N4O4、[M+H]+461.2、実測値461.1。
テトラヒドロフラン(5mL)、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(46.35mg、129.76μmol)を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、次に、温度を-30℃に冷却させ、カリウムtert-ブトキシド(14.56mg、129.76μmol)を加え、15℃に昇温させ、1.5時間反応させた後、温度を0℃に冷却させ、化合物36-4(30mg、64.88μmol)を0.2mLのテトラヒドロフランに溶解させて滴下し、15℃に昇温させて12時間反応させた。試験反応溶液と合わせた後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液(15mL)を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル(10mL×2)を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(15mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出:石油エーテル:酢酸エチル=100:0~40:60)で分離・精製して化合物36-5を得た。
MS ESI計算値C20H24F4N4O4、[M+H]+461.2、実測値461.1。
ステップ5:化合物36の製造
N-メチルピロリドン(0.7mL)、化合物36-5(30mg、65.16μmol)、2-クロロ-6-フルオロブロモベンゼン(40.94mg、195.47μmol)を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、窒素ガスで置換した後、トリエチルアミン(23.08mg、228.05μmol、31.74μL)、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(6.66mg、13.03μmol)を加え、140℃に昇温させ、12時間反応させた。反応溶液を5mLの飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、5mLの酢酸エチルを加えて抽出し、得られた有機相に飽和食塩水(5mL×3回)を加えて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、濾過し、濾液を45℃で減圧下でスピン蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出:石油エーテル:酢酸エチル=100:0~50:50)で分離・精製して化合物36を得た。
MS ESI計算値C21H18ClF5N4O3、[M+H]+505.1、実測値505.0。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 7.80 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 5.76 - 5.69 (m, 1H), 4.69 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 3.94 - 3.89 (m, 2H), 2.06 - 2.01 (m, 1H), 1.57 - 1.55 (m, 3H), 1.44 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
N-メチルピロリドン(0.7mL)、化合物36-5(30mg、65.16μmol)、2-クロロ-6-フルオロブロモベンゼン(40.94mg、195.47μmol)を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、窒素ガスで置換した後、トリエチルアミン(23.08mg、228.05μmol、31.74μL)、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(6.66mg、13.03μmol)を加え、140℃に昇温させ、12時間反応させた。反応溶液を5mLの飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、5mLの酢酸エチルを加えて抽出し、得られた有機相に飽和食塩水(5mL×3回)を加えて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、濾過し、濾液を45℃で減圧下でスピン蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出:石油エーテル:酢酸エチル=100:0~50:50)で分離・精製して化合物36を得た。
MS ESI計算値C21H18ClF5N4O3、[M+H]+505.1、実測値505.0。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 7.80 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 5.76 - 5.69 (m, 1H), 4.69 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 3.94 - 3.89 (m, 2H), 2.06 - 2.01 (m, 1H), 1.57 - 1.55 (m, 3H), 1.44 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
ステップ1:化合物37の製造
N-メチルピロリドン(0.7mL)、化合物35-1(30mg、65.30μmol)、2-クロロ-3-ヨードピリジン(39.09mg、163.24μmol)を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、窒素ガスで置換した後、トリエチルアミン(26.43mg、261.19μmol、36.35μL)、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(3.34mg、6.53μmol)を加え、135℃に昇温させ、10時間反応させた。反応を10mLの飽和塩化アンモニウム溶液に注いだ後、酢酸エチル(10mL×3回)を加えて抽出し、得られた有機相に飽和食塩水(10mL×3)をを加えて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、濾過し、濾液を45℃で減圧下でスピン蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出:石油エーテル:酢酸エチル=100:0~30:70)で分離・精製して粗生成物を得た。粗生成物を0.4mLのジクロロメタンに溶解させた後、撹拌しながら石油エーテル(0.9mL)を滴下し、30分間撹拌した後、濾過し、ケーキをジクロロメタン/石油エーテル(1/2、0.5mL×2)ですすぎ、45℃で減圧下でスピン蒸発させた。化合物37を得た。
MS ESI計算値C21H19ClF4N4O3、[M+H]+ 487.1、実測値487.1。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ= 8.31 - 8.29 (m, 1H), 8.18 - 8.16 (m, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.46 - 7.42 (m, 2H), 7.36 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 5.10 - 5.14 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.94 - 3.89 (m, 2H), 1.56 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.39 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
N-メチルピロリドン(0.7mL)、化合物35-1(30mg、65.30μmol)、2-クロロ-3-ヨードピリジン(39.09mg、163.24μmol)を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、窒素ガスで置換した後、トリエチルアミン(26.43mg、261.19μmol、36.35μL)、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(3.34mg、6.53μmol)を加え、135℃に昇温させ、10時間反応させた。反応を10mLの飽和塩化アンモニウム溶液に注いだ後、酢酸エチル(10mL×3回)を加えて抽出し、得られた有機相に飽和食塩水(10mL×3)をを加えて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、濾過し、濾液を45℃で減圧下でスピン蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出:石油エーテル:酢酸エチル=100:0~30:70)で分離・精製して粗生成物を得た。粗生成物を0.4mLのジクロロメタンに溶解させた後、撹拌しながら石油エーテル(0.9mL)を滴下し、30分間撹拌した後、濾過し、ケーキをジクロロメタン/石油エーテル(1/2、0.5mL×2)ですすぎ、45℃で減圧下でスピン蒸発させた。化合物37を得た。
MS ESI計算値C21H19ClF4N4O3、[M+H]+ 487.1、実測値487.1。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ= 8.31 - 8.29 (m, 1H), 8.18 - 8.16 (m, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.46 - 7.42 (m, 2H), 7.36 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 5.10 - 5.14 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.94 - 3.89 (m, 2H), 1.56 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.39 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
ステップ1:化合物38-Bの製造
化合物38-A(1.54g、8.26mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解させ、0℃でビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(2.66g、12.03mmol、2.64mL)を滴下し、15℃に自然に昇温させ、2時間撹拌した。反応溶液に20mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後静置し、分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出:石油エーテル:酢酸エチル=100:0~3:1)で分離・精製して化合物38-Bを得た。
化合物38-A(1.54g、8.26mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解させ、0℃でビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(2.66g、12.03mmol、2.64mL)を滴下し、15℃に自然に昇温させ、2時間撹拌した。反応溶液に20mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後静置し、分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出:石油エーテル:酢酸エチル=100:0~3:1)で分離・精製して化合物38-Bを得た。
ステップ2:化合物38の製造
N-メチルピロリドン(0.5mL)、化合物35-1(30mg、65.30μmol)、化合物38-B(33.96mg、163.25μmol)を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、窒素ガスで置換した後、トリエチルアミン(26.43mg、261.20μmol、36.35μL、4eq)、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(3.34mg、6.53μmol)を加え、135℃に昇温させ、12時間反応させた。反応を10mLの飽和塩化アンモニウム溶液に注いだ後、酢酸エチル(10mL×3)を加えて抽出し、得られた有機相に飽和食塩水(10mL×3)を加えて洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、濾過し、濾液を45℃で減圧下でスピン蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出:石油エーテル:酢酸エチル=100:0~30:70)で分離・精製して粗生成物を得、粗生成物を0.4mLのジクロロメタンに溶解させた後、撹拌しながら石油エーテル(0.9mL)を滴下し、30分間撹拌した後、濾過し、ケーキをジクロロメタン/石油エーテル(1/2、0.5mL×2回)ですすぎ、45℃で減圧下でスピン蒸発させた。化合物38を得た。
MS ESI計算値C22H20F6N4O3、[M+H]+503.1、実測値503.1。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ= 8.55 - 8.54 (m, 1H), 8.23 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 2H), 7.43 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 6.96 (t, J= 54.0 Hz, 1H), 5.09 - 5.03 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.94 - 3.89 (m, 2H), 1.55 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.39 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
N-メチルピロリドン(0.5mL)、化合物35-1(30mg、65.30μmol)、化合物38-B(33.96mg、163.25μmol)を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、窒素ガスで置換した後、トリエチルアミン(26.43mg、261.20μmol、36.35μL、4eq)、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(3.34mg、6.53μmol)を加え、135℃に昇温させ、12時間反応させた。反応を10mLの飽和塩化アンモニウム溶液に注いだ後、酢酸エチル(10mL×3)を加えて抽出し、得られた有機相に飽和食塩水(10mL×3)を加えて洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、濾過し、濾液を45℃で減圧下でスピン蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出:石油エーテル:酢酸エチル=100:0~30:70)で分離・精製して粗生成物を得、粗生成物を0.4mLのジクロロメタンに溶解させた後、撹拌しながら石油エーテル(0.9mL)を滴下し、30分間撹拌した後、濾過し、ケーキをジクロロメタン/石油エーテル(1/2、0.5mL×2回)ですすぎ、45℃で減圧下でスピン蒸発させた。化合物38を得た。
MS ESI計算値C22H20F6N4O3、[M+H]+503.1、実測値503.1。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ= 8.55 - 8.54 (m, 1H), 8.23 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 2H), 7.43 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 6.96 (t, J= 54.0 Hz, 1H), 5.09 - 5.03 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.94 - 3.89 (m, 2H), 1.55 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.39 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
ステップ1:化合物39-1の製造
1,4-ジオキサン(2mL)、水(0.4mL)、化合物5-2(115mg)、化合物38-B(23.79mg、114.35μmol)を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、次に、無水リン酸カリウム(30.34mg、142.94μmol)を加え、窒素ガスで置換した後、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(4.18mg、5.72μmol)を加え、90℃に昇温させ、0.5時間反応させた。反応系に5mLの水以及5mLの酢酸エチルを加え、分離し、得られた有機相を5mLの飽和食塩水で1回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、次に、濾過し、濾液を45℃で減圧下でスピン蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出:石油エーテル:酢酸エチル=100:0~50:50)で分離・精製してを得た化合物39-1。
MS ESI計算値C27H27F7N4O4、[M+H]+605.2、実測値605.3。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 8.53 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.44 (m, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 2H), 6.75 (t, J= 54.4 Hz, 1H), 4.90 - 4.82 (m, 1H), 4.77 - 4.71 (m, 2H), 4.51 - 4.46 (m, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 3H), 3.63 - 3.60 (m, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 2H), 1.66 - 1.54 (m, 7H), 1.42 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
1,4-ジオキサン(2mL)、水(0.4mL)、化合物5-2(115mg)、化合物38-B(23.79mg、114.35μmol)を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、次に、無水リン酸カリウム(30.34mg、142.94μmol)を加え、窒素ガスで置換した後、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(4.18mg、5.72μmol)を加え、90℃に昇温させ、0.5時間反応させた。反応系に5mLの水以及5mLの酢酸エチルを加え、分離し、得られた有機相を5mLの飽和食塩水で1回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、次に、濾過し、濾液を45℃で減圧下でスピン蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出:石油エーテル:酢酸エチル=100:0~50:50)で分離・精製してを得た化合物39-1。
MS ESI計算値C27H27F7N4O4、[M+H]+605.2、実測値605.3。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 8.53 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.44 (m, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 2H), 6.75 (t, J= 54.4 Hz, 1H), 4.90 - 4.82 (m, 1H), 4.77 - 4.71 (m, 2H), 4.51 - 4.46 (m, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 3H), 3.63 - 3.60 (m, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 2H), 1.66 - 1.54 (m, 7H), 1.42 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
ステップ2:化合物39の製造
エタノール(0.5mL)、化合物39-1(20mg、33.08μmol)を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、次に、リン酸(76.29mg、661.69μmol、45.41μL、85%の濃度)を加え、65℃に昇温させ、2時間反応させた。反応溶液を室温に冷却させた後、反応系に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてpHを7に調節し、次に、反応溶液を45℃で、減圧下でスピン蒸発させ、得られた水溶液に5mLの酢酸エチルを加えて抽出した後、有機相を5mLの飽和食塩水で1回洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させた後、濾過し、濾液を45℃で減圧下でスピン蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出:石油エーテル:酢酸エチル=100:0~30:70)で分離・精製して化合物39を得た。
MS ESI計算値C22H19F7N4O3、[M+H]+ 521.1、実測値521.1。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ= 8.53 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 2H), 7.51 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 39.2 Hz, 1H), 6.83 (t, J= 54.4 Hz, 1H), 5.28 - 5.22 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.94 - 3.89 (m, 2H), 1.59 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.39 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。
エタノール(0.5mL)、化合物39-1(20mg、33.08μmol)を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、次に、リン酸(76.29mg、661.69μmol、45.41μL、85%の濃度)を加え、65℃に昇温させ、2時間反応させた。反応溶液を室温に冷却させた後、反応系に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてpHを7に調節し、次に、反応溶液を45℃で、減圧下でスピン蒸発させ、得られた水溶液に5mLの酢酸エチルを加えて抽出した後、有機相を5mLの飽和食塩水で1回洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させた後、濾過し、濾液を45℃で減圧下でスピン蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出:石油エーテル:酢酸エチル=100:0~30:70)で分離・精製して化合物39を得た。
MS ESI計算値C22H19F7N4O3、[M+H]+ 521.1、実測値521.1。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ= 8.53 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 2H), 7.51 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 39.2 Hz, 1H), 6.83 (t, J= 54.4 Hz, 1H), 5.28 - 5.22 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.94 - 3.89 (m, 2H), 1.59 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.39 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。
ステップ1:化合物40-1の製造
1,4-ジオキサン(1mL)、水(0.2mL)、化合物5-2(55mg、99μmol)、化合物40-A(41mg、197μmol)を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、次に、無水リン酸カリウム(52mg、247μmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(16mg、19μmol)を加え、90℃に昇温させ、1時間反応させた。反応系に5mLの水以及5mLの酢酸エチルを加え、分離し、得られた有機相を5mLの飽和食塩水で1回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、次に、濾過した。濾液を45℃で減圧下でスピン蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出:石油エーテル:酢酸エチル=100:0~40:60)で分離・精製して化合物40-1を得た。
MS ESI計算値C26H27F5N4O4、[M+H]+555.2、実測値555.2。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ= 8.75 (s, 1H), 8.51 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 6.89 (d, J= 42.8 Hz, 1H), 4.84 - 4.68 (m, 3H), 4.49 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 2H), 3.71 - 3.60 (m, 2H), 1.87 - 1.76 (m, 2H), 1.66 - 1.59 (m, 7H), 1.42 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。
1,4-ジオキサン(1mL)、水(0.2mL)、化合物5-2(55mg、99μmol)、化合物40-A(41mg、197μmol)を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、次に、無水リン酸カリウム(52mg、247μmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(16mg、19μmol)を加え、90℃に昇温させ、1時間反応させた。反応系に5mLの水以及5mLの酢酸エチルを加え、分離し、得られた有機相を5mLの飽和食塩水で1回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、次に、濾過した。濾液を45℃で減圧下でスピン蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出:石油エーテル:酢酸エチル=100:0~40:60)で分離・精製して化合物40-1を得た。
MS ESI計算値C26H27F5N4O4、[M+H]+555.2、実測値555.2。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ= 8.75 (s, 1H), 8.51 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 6.89 (d, J= 42.8 Hz, 1H), 4.84 - 4.68 (m, 3H), 4.49 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 2H), 3.71 - 3.60 (m, 2H), 1.87 - 1.76 (m, 2H), 1.66 - 1.59 (m, 7H), 1.42 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。
ステップ2:化合物40の製造
エタノール(1mL)、化合物40-1(20mg、36.07μmol)を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、次に、リン酸(83mg、721.36μmol、49.51μL、85%の含有量)を加え、65℃に昇温させ、2.5時間反応させた。反応溶液を室温に冷却させた後、反応系に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてpHを7に調節し、次に、反応溶液を45℃で減圧下でスピン蒸発させ、得られた水溶液に5mLの酢酸エチルを加えて抽出した後、有機相を5mLの飽和食塩水で1回洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、濾過し、濾液を45℃で減圧下でスピン蒸発させた。得られた黄色油状物と0.4mLのジクロロメタンを溶解させた後、撹拌しながら石油エーテル(0.9mL)を滴下し、30分間撹拌した後、濾過し、ケーキをジクロロメタン/石油エーテル(1/2、0.5mL×2回)ですすぎ、45℃で減圧下でスピン蒸発させた。化合物40を得た。
MS ESI計算値C21H19F5N4O3、[M+H]+471.1、実測値471.1。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ= 8.69 (s, 1H), 8.45 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 2H), 6.92 (d, J= 42.0 Hz, 1H), 5.25 - 5.18 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.95 - 3.89 (m, 2H), 1.59 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.39 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
生物学的部分
実験例1:酵素実験データ
化合物のDHODH阻害活性は、下記の実験方法によって検出され、実験結果は表1に示された通りである。
エタノール(1mL)、化合物40-1(20mg、36.07μmol)を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、次に、リン酸(83mg、721.36μmol、49.51μL、85%の含有量)を加え、65℃に昇温させ、2.5時間反応させた。反応溶液を室温に冷却させた後、反応系に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてpHを7に調節し、次に、反応溶液を45℃で減圧下でスピン蒸発させ、得られた水溶液に5mLの酢酸エチルを加えて抽出した後、有機相を5mLの飽和食塩水で1回洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、濾過し、濾液を45℃で減圧下でスピン蒸発させた。得られた黄色油状物と0.4mLのジクロロメタンを溶解させた後、撹拌しながら石油エーテル(0.9mL)を滴下し、30分間撹拌した後、濾過し、ケーキをジクロロメタン/石油エーテル(1/2、0.5mL×2回)ですすぎ、45℃で減圧下でスピン蒸発させた。化合物40を得た。
MS ESI計算値C21H19F5N4O3、[M+H]+471.1、実測値471.1。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ= 8.69 (s, 1H), 8.45 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 2H), 6.92 (d, J= 42.0 Hz, 1H), 5.25 - 5.18 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.95 - 3.89 (m, 2H), 1.59 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.39 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
生物学的部分
実験例1:酵素実験データ
化合物のDHODH阻害活性は、下記の実験方法によって検出され、実験結果は表1に示された通りである。
DHODHは、フラビンモノヌクレオチドFMNでジヒドロオロチン酸DHOの酸化を触媒してオロチン酸を生成するが、FMNの再酸化には補酵素CoQの関与が必要であり、DHODHの酵素活性を測定する実験では、Resazurin染料は酵素活性反応の最終的な電子受容体としてCoQを置き換える。Resazurin溶液は青色で、還元後に生成されたresorufinは赤色の蛍光を発し、励起波長535nm、発光波長590nmの条件でその蛍光シグナルを検出することができる。実験で使用した反応緩衝液の成分は、100mMのHepes pH7.0、150mMのNaCl、0.3%のCHAPS、0.5mg/mlのBSA、0.1μMのFMN、1%のDMSOであった。反応系のDHODH酵素の最終濃度は5nMであり、基質L-DHOの最終濃度は15μMであり、指示薬Resazurinの最終濃度は80μMであった。反応終了緩衝液の成分は、100mMのHepes pH7.0及び5mMのOrotateであった。具体的な方法は下記の通りである:2倍最終濃度のDHODH酵素溶液と化合物を混合し、室温で20分間培養し、2倍最終濃度の基質混合溶液L-DHO及びresazurinを加えて反応を開始し、光を避けて45分間室温で培養した。次に、2倍最終濃度の反応終了緩衝液を反応系に加えて反応を終了させ、室温で10分間培養し、Ex/Em=535/590nmの条件で、EnVisionにより反応系の蛍光シグナルを検出した。
結論:本発明の化合物は、有意なDHODH酵素阻害活性を有している。
実験例2:インフルエンザウイルス細胞変性(CPE)実験
化合物の半数効果濃度(EC50)値を測定することによって、インフルエンザウイルス(Influenza virus、IFV)に対する化合物の抗ウイルス活性を評価した。細胞変性実験は、化合物の抗ウイルス活性を反映するために、ウイルス感染細胞に対する化合物の保護効果を測定するために広く使用されている。
化合物の半数効果濃度(EC50)値を測定することによって、インフルエンザウイルス(Influenza virus、IFV)に対する化合物の抗ウイルス活性を評価した。細胞変性実験は、化合物の抗ウイルス活性を反映するために、ウイルス感染細胞に対する化合物の保護効果を測定するために広く使用されている。
MDCK細胞を黒色の384ウェル細胞培養プレートに各ウェル2000細胞の密度で播種し、37℃、5%のCO2インキュベーターで一晩培養した。化合物をEcho555非接触ナノリットルソニックピペッティングシステムで希釈し、細胞ウェルに加えた(3倍希釈、8試験濃度ポイント)。インフルエンザウイルスA/Weiss/43(H1N1)株を細胞培養ウェルに各ウェル1~2で、90%の組織培養感染量(TCID90)で加え、培地のDMSOの最終濃度は0.5%であった。ウイルス対照ウェル(DMSO及びウイルスを加え、化合物は加えない)、セル対照ウェル(DMSOを加え、化合物及びウイルスは加えない)及び培地対照ウェル(培地のみ、細胞は含まない)を設置した。化合物の細胞毒性試験及び抗ウイルス活性試験は並行して実行し、ウイルスを加えないことを除いて、他の実験条件は抗ウイルス活性実験と一致した。細胞プレートを37℃、5%のCO2インキュベーターで5日間培養した。培養5日後、細胞活性検出キットCCK8を使用して、細胞活性を検出した。生データは、化合物の抗ウイルス活性及び細胞毒性の計算に使用された。
化合物の抗ウイルス活性及び細胞毒性は、それぞれウイルスによる細胞ウイルス効果に対する化合物の阻害率(%)で表した。計算式は下記の通りである。
GraphPad Prismソフトウェアを使用して、化合物の阻害率及び細胞毒性に関する非線形フィッティング分析を実行して、化合物のEC50値を得た。実験結果は表2をに示された通りである。
結論:本発明の化合物は、細胞レベルにおけるインフルエンザウイルス複製を阻害する試験において積極的な効果を示している。
化合物の抗ウイルス活性及び細胞毒性は、それぞれウイルスによる細胞ウイルス効果に対する化合物の阻害率(%)で表した。計算式は下記の通りである。
実験例3:末梢血単核細胞増殖抑制実験
フローサイトメトリーによってヒト末梢血単核細胞の細胞増殖を検出した。
フローサイトメトリーによってヒト末梢血単核細胞の細胞増殖を検出した。
3.1試薬の製造
細胞完全培地:445mLのRPMI1640細胞培養培地+50mLのウシ胎児血清+5mLの二重抗体
緩衝液1:9.9mLのリン酸緩衝液+0.1mLの10%ウシ血清アルブミン
緩衝液2:10mLの牛胎児血清+490mLのリン酸塩緩衝液
細胞完全培地:445mLのRPMI1640細胞培養培地+50mLのウシ胎児血清+5mLの二重抗体
緩衝液1:9.9mLのリン酸緩衝液+0.1mLの10%ウシ血清アルブミン
緩衝液2:10mLの牛胎児血清+490mLのリン酸塩緩衝液
3.2細胞の解凍
3.2.1 50mLの遠心チューブに20mLの細胞完全培地を加え、37℃のウォーターバスで5分間予熱し、
3.2.2 液体窒素保存タンクから細胞クライオチューブを取り出し、ドライアイスに5~10分間入れて、液体窒素を完全に蒸発させ、
3.2.3 ピンセットを使用して細胞クライオチューブを取り出し、ウォーターバスに入れ、軽く振って凍結細胞をすばやく解凍させた、
3.2.4 解凍した細胞を、ピペットを用いて予熱した細胞完全培地に移し、350gで5分間遠心分離し、上清を捨て、10mLのリン酸緩衝液を加えて細胞を再懸濁させ、
3.2.5 細胞カウンターでカウントし、細胞活性及び細胞数を記録した。
3.2.1 50mLの遠心チューブに20mLの細胞完全培地を加え、37℃のウォーターバスで5分間予熱し、
3.2.2 液体窒素保存タンクから細胞クライオチューブを取り出し、ドライアイスに5~10分間入れて、液体窒素を完全に蒸発させ、
3.2.3 ピンセットを使用して細胞クライオチューブを取り出し、ウォーターバスに入れ、軽く振って凍結細胞をすばやく解凍させた、
3.2.4 解凍した細胞を、ピペットを用いて予熱した細胞完全培地に移し、350gで5分間遠心分離し、上清を捨て、10mLのリン酸緩衝液を加えて細胞を再懸濁させ、
3.2.5 細胞カウンターでカウントし、細胞活性及び細胞数を記録した。
3.3 細胞の標識
3.3.1 細胞増殖標識溶液の製造(CellTraceTM Violet、1:1000希釈)
3.3.2 350gで5分間遠心分離し、上清を捨て、緩衝液1を加えて細胞(20×106/mL)を再懸濁し、軽くピペッティングして細胞を再懸濁し、更に等量の細胞増殖標識溶液(3.3.1準備)を加え、軽くピペッティングして均一に吹き込み、
3.3.3 5%のCO2、37℃の細胞インキュベーターで18分間培養し、
3.3.4 5倍体積の細胞完全培地を加え、室温で5分間放置して染色反応を終了させ、
3.3.5 350gで5分間遠心分離し、上清を捨て、10mLの完全細胞培地を加えて細胞を再懸濁し、細胞カウンターでカウントし、細胞の活性及び細胞数を記録し、
3.3.6 350gで5分間遠心分離し、上清を捨て、細胞カウントの結果に応じて対応する体積の完全細胞培地を加え、使用のために2×106/mLの密度に細胞を再懸濁させた。
3.3.1 細胞増殖標識溶液の製造(CellTraceTM Violet、1:1000希釈)
3.3.2 350gで5分間遠心分離し、上清を捨て、緩衝液1を加えて細胞(20×106/mL)を再懸濁し、軽くピペッティングして細胞を再懸濁し、更に等量の細胞増殖標識溶液(3.3.1準備)を加え、軽くピペッティングして均一に吹き込み、
3.3.3 5%のCO2、37℃の細胞インキュベーターで18分間培養し、
3.3.4 5倍体積の細胞完全培地を加え、室温で5分間放置して染色反応を終了させ、
3.3.5 350gで5分間遠心分離し、上清を捨て、10mLの完全細胞培地を加えて細胞を再懸濁し、細胞カウンターでカウントし、細胞の活性及び細胞数を記録し、
3.3.6 350gで5分間遠心分離し、上清を捨て、細胞カウントの結果に応じて対応する体積の完全細胞培地を加え、使用のために2×106/mLの密度に細胞を再懸濁させた。
3.4 細胞増殖刺激
3.4.1 96ウェル細胞培養プレートのウェルに、製造した細胞懸濁液50μL/ウェル(1×105個/ウェル)を加え、50μLの4×PHA-M(最終濃度は5μg/mLである)を加え、50μLの4×試験化合物を加え、50μLの細胞完全培地を加え、対応する対照群を設置し、(反応系の総体積は200uLである)
3.4.2 細胞培養プレートを5%のCO2、37℃の細胞培養インキュベーターに入れて48時間培養した。
3.4.1 96ウェル細胞培養プレートのウェルに、製造した細胞懸濁液50μL/ウェル(1×105個/ウェル)を加え、50μLの4×PHA-M(最終濃度は5μg/mLである)を加え、50μLの4×試験化合物を加え、50μLの細胞完全培地を加え、対応する対照群を設置し、(反応系の総体積は200uLである)
3.4.2 細胞培養プレートを5%のCO2、37℃の細胞培養インキュベーターに入れて48時間培養した。
3.5 細胞増殖の検出
3.5.1 350gで5分間遠心分離し、上清を新しい細胞培養プレートに移して、-80℃で保存し、
3.5.2 培養プレートのウェルに200μLの緩衝液2を加え、350gで遠心分離し、上清を捨て、
3.5.3 緩衝液2を使用して、細胞の死生細胞染色液(7-AAD、1:100で希釈)を製造し、
3.5.4 100μL/ウェルで死生細胞染色溶液を加え、軽くピペットで均一に混合し、室温で10分間染色させ、
3.5.5 フローサイトメーターで細胞増殖を検出し、Flowjoソフトウェアで分析した。
結論:本発明の化合物は、活性化PBMCの増殖を効果的に阻害することができ、体外で優れた抗炎症活性を有している。
3.5.1 350gで5分間遠心分離し、上清を新しい細胞培養プレートに移して、-80℃で保存し、
3.5.2 培養プレートのウェルに200μLの緩衝液2を加え、350gで遠心分離し、上清を捨て、
3.5.3 緩衝液2を使用して、細胞の死生細胞染色液(7-AAD、1:100で希釈)を製造し、
3.5.4 100μL/ウェルで死生細胞染色溶液を加え、軽くピペットで均一に混合し、室温で10分間染色させ、
3.5.5 フローサイトメーターで細胞増殖を検出し、Flowjoソフトウェアで分析した。
実験例4:本発明の化合物の透過性評価
4.1.細胞株
本実験では、オランダ癌研究所のPiet Borst研究室によって承認されたMDR1-MDCKII細胞株を透過性評価実験の体外モデルとして使用し、2.3×105cells/cm2の密度でTranswell-96ウェルプレートに接種し、二酸化炭素インキュベーターで4~7日間培養した後輸送実験に使用した。
4.1.細胞株
本実験では、オランダ癌研究所のPiet Borst研究室によって承認されたMDR1-MDCKII細胞株を透過性評価実験の体外モデルとして使用し、2.3×105cells/cm2の密度でTranswell-96ウェルプレートに接種し、二酸化炭素インキュベーターで4~7日間培養した後輸送実験に使用した。
4.2.実験条件
試験品の投与濃度:2.00μM
試験方向及び並列試料数:双方向A-B及びB-A、2並列
トランスポートバッファー(transport buffer、TB):10mMのHEPESを含むHBSS溶液(pH7.40±0.05)
培養条件:37±1℃、5%のCO2、150分間培養
対照化合物:低浸透圧及び高浸透圧対照化合物としてナドロール及びメトプロロールを使用し、P糖タンパク質の基質としてジゴキシンを使用した。ナドロール及びメトプロロールの投与濃度は2.00μMであり、ジゴキシンの投与濃度は10.0μMのであった。
試験品の投与濃度:2.00μM
試験方向及び並列試料数:双方向A-B及びB-A、2並列
トランスポートバッファー(transport buffer、TB):10mMのHEPESを含むHBSS溶液(pH7.40±0.05)
培養条件:37±1℃、5%のCO2、150分間培養
対照化合物:低浸透圧及び高浸透圧対照化合物としてナドロール及びメトプロロールを使用し、P糖タンパク質の基質としてジゴキシンを使用した。ナドロール及びメトプロロールの投与濃度は2.00μMであり、ジゴキシンの投与濃度は10.0μMのであった。
4.3.単層細胞膜の完全性試験
輸送実験完了後、ルシファーイエロー検出実験(the Lucifer Yellow Rejection Assay)を使用してMDR1-MDCK II細胞層の完全性を検出した。上端及び基底端のウェルに残った溶液を除去し、それぞれ上端のウェルに75μLの100μMのルシファーイエローを含むTBを加え、基底端のウェルに250μLのTBを加え、細胞プレートを37±1℃、5%のCO2及び飽和湿度の条件の細胞インキュベーターで30分間培養した後、上端から20μLの試料を取って60μLのTBと混合し、基底端から80μLの試料を取り、酵素マーカーを使用して425/528nm(励起/放出)スペクトルでその相対蛍光強度(the relative fluorescence unit、RFU)を検出した。
輸送実験完了後、ルシファーイエロー検出実験(the Lucifer Yellow Rejection Assay)を使用してMDR1-MDCK II細胞層の完全性を検出した。上端及び基底端のウェルに残った溶液を除去し、それぞれ上端のウェルに75μLの100μMのルシファーイエローを含むTBを加え、基底端のウェルに250μLのTBを加え、細胞プレートを37±1℃、5%のCO2及び飽和湿度の条件の細胞インキュベーターで30分間培養した後、上端から20μLの試料を取って60μLのTBと混合し、基底端から80μLの試料を取り、酵素マーカーを使用して425/528nm(励起/放出)スペクトルでその相対蛍光強度(the relative fluorescence unit、RFU)を検出した。
4.4.試料分析
本実験で試験品及び対照化合物であるナドロール、メトプロロール、ジゴキシンの試料分析は液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析(LC-MS/MS)法によって実行した。分析物及び内部標準の保持時間、クロマトグラムの取得及びクロマトグラムの積分は、ソフトウェアAnalyst(Sciex、Framingham、MA、USA)を使用して処理した。試料分析は、分析対象物ピーク面積と内部標準ピーク面積の半定量的決定を使用して測定された。
本実験で試験品及び対照化合物であるナドロール、メトプロロール、ジゴキシンの試料分析は液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析(LC-MS/MS)法によって実行した。分析物及び内部標準の保持時間、クロマトグラムの取得及びクロマトグラムの積分は、ソフトウェアAnalyst(Sciex、Framingham、MA、USA)を使用して処理した。試料分析は、分析対象物ピーク面積と内部標準ピーク面積の半定量的決定を使用して測定された。
4.5.データ分析
VRは受信側の溶液の体積(A側は0.075mL、B側は0.25mL)であり、Areaは細胞単層の相対表面積(0.0804cm2)であり、Timeは培養時間(9000s)であり、C0は投与側化合物のピーク面積比の値であり、VDは投与端の体積(A側は0.075mL、B側は0.25mL)であり、CD及びCRはそれぞれ投与側及び受信側のピーク面積比である。
ルシファーイエローの透過率(%Lucifer Yellow)は、下記の式で計算された。
RFUApical及びRFUBasolateralは、それぞれ上端及び基底端でのルシファーイイエローの相対蛍光強度である。VApical及びVBasolateralは、上端及び基底端の試料体積(それぞれ0.0750及び0.250mL)である。
結論:本発明の化合物は細胞膜透過性の研究において,優れた膜透過性を示している。
実験例5:本発明の化合物の薬物動態評価
実験プロセス:0.04mg/mLの5%のDMSO/10%のSolutol溶液/85%の水試験化合物の透明な溶液を、メスのBalb/cマウス(一晩絶食、7~9週齢)の体内に尾静脈注射し、投与量は0.2mg/kgであった。0.1mg/mLの5%のDMSO/10%のSolutol溶液/0.2%のTween80/84.8%の水試験化合物の透明な溶液を、メスのBalb/cマウス(一晩絶食、7~9週齢)に胃内投与し、投与量は1mg/kgであった。2つの群はそれぞれ投与後0.0833、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、8.0、10、24時間に頸静脈から、及び0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、8.0、24時間に尾静脈から約30μLを採血し、EDTA-K2を加えた抗凝固チューブに入れ、遠心分離して血漿を分離した。LC-MS/MS法を使用して血中薬物濃度を測定し、WinNonlinTMVersion 6.3(Pharsight、Mountain View、CA)薬物動態学ソフトを使用して、非コンパートメントモデル線形対数ラダー法で、関連薬物動態パラメータを計算した。
実験プロセス:0.04mg/mLの5%のDMSO/10%のSolutol溶液/85%の水試験化合物の透明な溶液を、メスのBalb/cマウス(一晩絶食、7~9週齢)の体内に尾静脈注射し、投与量は0.2mg/kgであった。0.1mg/mLの5%のDMSO/10%のSolutol溶液/0.2%のTween80/84.8%の水試験化合物の透明な溶液を、メスのBalb/cマウス(一晩絶食、7~9週齢)に胃内投与し、投与量は1mg/kgであった。2つの群はそれぞれ投与後0.0833、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、8.0、10、24時間に頸静脈から、及び0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、8.0、24時間に尾静脈から約30μLを採血し、EDTA-K2を加えた抗凝固チューブに入れ、遠心分離して血漿を分離した。LC-MS/MS法を使用して血中薬物濃度を測定し、WinNonlinTMVersion 6.3(Pharsight、Mountain View、CA)薬物動態学ソフトを使用して、非コンパートメントモデル線形対数ラダー法で、関連薬物動態パラメータを計算した。
結論:本発明の化合物は、体内で優れた代謝安定性(Cl)を有し、IV及びPOの両方とも長い半減期(T1/2)を示し、良好な薬物曝露量(AUC)、及び極めて高い経口吸収バイオアベイラビリティを有している。本発明の化合物は、優れた薬物動態特性を有している。
実験例6:本発明化合物の体内薬力学的評価
実験例6:本発明化合物の体内薬力学的評価
6.1 研究目的:デキストラン硫酸ナトリウム(dextran sulfate sodium、DSS)誘発C57BL/6マウスの大腸炎モデルにおける試験物質の効果を検証することである。
6.2 腸炎誘発実験の設計:溶媒群及び投与群のマウスには、Day0の投与1時間後から7日目まで3%のDSSを含む水を自由に飲ませ、8日目後にマウスを安楽死させて、結腸を採取して分析した。C57BL/6マウス、8週齢、18~20g、メス。溶媒群及び投与群では、0日目から7日目まで投与した。
6.3 DSSを含む飲用水:高圧滅菌飲用水に適量のDSS粉末を溶解させ、3%のDSS溶液を製造した。
6.4 投与:群1の動物には溶媒を投与し、群2の動物には化合物5を投与し、群3の動物には通常の飲用水及び溶媒を投与し、溶媒は5%のDMSO/10%のSolutol溶液/0.2%のTween80/84.水溶液を使用し、1日2回投与した。
6.5 測定
6.5.1 体重
記録頻度は1日1回で、0日目~8日目である。
6.5.1 体重
記録頻度は1日1回で、0日目~8日目である。
6.5.2 疾病活動指数(DAI)
記録頻度は1日1回で、0日目~8日目であり、下記の基準に従って4つの級に分類した。
記録頻度は1日1回で、0日目~8日目であり、下記の基準に従って4つの級に分類した。
体重変化(0:≦1%、1:1~5%、2:6~10%、3:11~20%、4:>20%)、
血便(0:陰性、1:潜血弱陽性、2:潜血陽性、3:明らかな血便、4:大量の血便)、
便スコア(0:正常、1:軟便、2:緩い便、3:水っぽい便、4:下痢)
上記の3つの部分のスコアを加算して、日常疾患指標値を得た。
血便(0:陰性、1:潜血弱陽性、2:潜血陽性、3:明らかな血便、4:大量の血便)、
便スコア(0:正常、1:軟便、2:緩い便、3:水っぽい便、4:下痢)
上記の3つの部分のスコアを加算して、日常疾患指標値を得た。
6.5.3 大腸の採取
8日目に、すべての動物にCO2を過剰摂取させ、頚椎脱臼により死亡させた。腹腔を切開して、マウスの結腸を取り、結腸周囲の組織を除去し、回盲部から肛門までの縦の長さを測定し、全体像を撮影した。結腸を切開し、腸内容物を洗浄し、それぞれ秤量し、糞便の粘稠度を記録した。
8日目に、すべての動物にCO2を過剰摂取させ、頚椎脱臼により死亡させた。腹腔を切開して、マウスの結腸を取り、結腸周囲の組織を除去し、回盲部から肛門までの縦の長さを測定し、全体像を撮影した。結腸を切開し、腸内容物を洗浄し、それぞれ秤量し、糞便の粘稠度を記録した。
6.5.4 試料の処理
結腸組織を縦方向に2つに分割し、1部は「Swiss」ロールの形で10%の中性パラホルムアルデヒドに浸して固定された。
結腸組織を縦方向に2つに分割し、1部は「Swiss」ロールの形で10%の中性パラホルムアルデヒドに浸して固定された。
もう1部は、まず液体窒素で急速冷凍した後、-80℃の冷蔵庫に保存し、検出・分析の選択に使用した。
6.6 統計分析
実験データは、平均値±標準誤差(mean±S.E.M.)で表された。データはGraphPad Prism5.0データを使用して、ANOVA統計方法によって分析された。P<0.05は統計的に有意差があると見なされた。
実験データは、平均値±標準誤差(mean±S.E.M.)で表された。データはGraphPad Prism5.0データを使用して、ANOVA統計方法によって分析された。P<0.05は統計的に有意差があると見なされた。
6.7 実験結果
6.7.1 動物の体重結果
0日目から8日目まで1日1回体重を測定し、動物の体重変化は図21に示された通りである。モデル群と比較して、化合物5はマウスの体重減少を有意に遅らせることができ、8日目に統計的に有意な差があり(p<0.01)、マウスの体重保護に有意な効果があった。
6.7.1 動物の体重結果
0日目から8日目まで1日1回体重を測定し、動物の体重変化は図21に示された通りである。モデル群と比較して、化合物5はマウスの体重減少を有意に遅らせることができ、8日目に統計的に有意な差があり(p<0.01)、マウスの体重保護に有意な効果があった。
6.7.2 毎日疾患指数(DAI)
0日目から8日目までの総合的な体重、血便及び便のスコア、DAI(日常疾患指数)の評価結果は図22に示された通りである。モデル群と比較して、化合物5は投与6日目のマウスの疾患スコアを有意に改善することができ、8日目のDAIスコアを低下させる効果はモデル群と比較して有意な差を有し、p<0.0001であった。
0日目から8日目までの総合的な体重、血便及び便のスコア、DAI(日常疾患指数)の評価結果は図22に示された通りである。モデル群と比較して、化合物5は投与6日目のマウスの疾患スコアを有意に改善することができ、8日目のDAIスコアを低下させる効果はモデル群と比較して有意な差を有し、p<0.0001であった。
6.7.3 結腸の密度及び長さの分析結果
モデル群と比較して、化合物5は、5mpk/BIDの投与量で、実験終点での炎症誘発性結腸密度の増加及び結腸短縮の傾向を有意に改善することができ、また有意差を有し、p<0.0001であり、図23及び図24に示された通りである。
モデル群と比較して、化合物5は、5mpk/BIDの投与量で、実験終点での炎症誘発性結腸密度の増加及び結腸短縮の傾向を有意に改善することができ、また有意差を有し、p<0.0001であり、図23及び図24に示された通りである。
6.7.4 腸管粘膜炎症因子のPD研究分析結果
実験の8日目に、結腸粘膜組織を採取して炎症因子TNF-αを試験し、結果は図25に示された通りである。化合物5は、5mg/kg、BIDの投与量で、マウスの結腸粘膜における炎症性因子TNF-αのレベルを効果的に低下させることができ、モデル群と比較して有意差を有し、p<0.05であった。
実験の8日目に、結腸粘膜組織を採取して炎症因子TNF-αを試験し、結果は図25に示された通りである。化合物5は、5mg/kg、BIDの投与量で、マウスの結腸粘膜における炎症性因子TNF-αのレベルを効果的に低下させることができ、モデル群と比較して有意差を有し、p<0.05であった。
要約すると、化合物5は、DSS誘発マウス結腸炎(IBD)モデルにおいて、有意な抗炎症効果を示した。腸炎のマウスの体重減少を有意に遅らせることができ、下痢及び血便に関連する病気の健康状態及びスコアを改善することができ、更に、炎症によって引き起こされる結腸密度の増加及び結腸短縮の傾向を改善することもでき、これはDAIスコアの結果と一致し、同時に、PDの研究では、化合物5も結腸粘膜の炎症性サイトカインTNF-αのレベルを大幅に低下させることができることを示した。
実験例7:本発明の化合物の体外酵素選択性
7.1実験プロセス
本試験は、Eurofins KinaseProfilerTMプラットフォームから選択されたキナーゼに対する化合物の活性及び選択性を研究することを目的としている。選択された各キナーゼに対する化合物の検出には、いずれもEurofins標準のKinaseProfilerTM試験プロセスを使用し、当該プロセスは関連する標準操作規程に従う。プロテインキナーゼ(ATM(h)及びDNA-PK(h)を除く)試験は放射線量によって検出され、脂質キナーゼ、ATM(h)、ATR/ATRIP(h)及びDNA-PK(h)試験はHRTF(登録商標)によって検出された。
7.1実験プロセス
本試験は、Eurofins KinaseProfilerTMプラットフォームから選択されたキナーゼに対する化合物の活性及び選択性を研究することを目的としている。選択された各キナーゼに対する化合物の検出には、いずれもEurofins標準のKinaseProfilerTM試験プロセスを使用し、当該プロセスは関連する標準操作規程に従う。プロテインキナーゼ(ATM(h)及びDNA-PK(h)を除く)試験は放射線量によって検出され、脂質キナーゼ、ATM(h)、ATR/ATRIP(h)及びDNA-PK(h)試験はHRTF(登録商標)によって検出された。
化合物粉末は、100%のDMSO溶液で10mMの母液を製造し、更に50×液体に希釈した。
適切な量の50×試験化合物のストック溶液を試験ウェルに取り、次に、キナーゼ及び基質を加えて、均一に混合した。所定濃度のATPを加えて反応を開始させた。ATP添加前にキナーゼ及び基質と化合物はプレインキュベーションする必要はない。
7.2データの分析
データの処理には、カスタマイズされた内部分析ソフトウェアを使用した。結果は、DMSO対照群の残りの酵素活性の割合で示された。これは下記の式で計算できる。
7.2データの分析
データの処理には、カスタマイズされた内部分析ソフトウェアを使用した。結果は、DMSO対照群の残りの酵素活性の割合で示された。これは下記の式で計算できる。
結論:本発明の化合物は、15種の一般的なキナーゼに対して弱い阻害を有するか又は全く阻害せず、優れたDHODH標的選択性を有し、オフターゲットキナーゼによって引き起こされる副作用を回避することができる。
Claims (10)
- 式(V)で表される化合物又はその薬学に許容される塩。
環Aは、フェニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル及び1,2,4-トリアゾリルから選択され、前記フェニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル及びイミダゾリルは、任意選択で1、2又は3つのRaにより置換され、
E1は、CH2及びOから選択され、
T1は、CR4及びNから選択され、
T2は、CH及びNから選択され、
T3は、CR5及びNから選択され、
R1は、CH2OH、COOH及びCONH2から選択され、
R2は、C1-3アルキルから選択され、前記C1-3アルキルは、任意選択で1、2又は3つのRbにより置換され、
R3及びR4は、それぞれ独立してH、F、Cl、CN、CH3及びOCH3から選択され、前記CH3及びOCH3は、任意選択で1、2又は3つのRcにより置換され、
R5は、H、F、Cl及びCNから選択され、
R6は、H及びFから選択され、
R7は、H及び
各Raは、それぞれ独立してF及びClから選択され、
各Rbは、それぞれ独立してF、Cl及びBrから選択され、
各Rcは、それぞれ独立してF、Cl及びBrから選択される。) - R2は、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3及びCH(CH3)2から選択され、前記CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3及びCH(CH3)2は、任意選択で1、2又は3つのRbにより置換される、請求項1に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
- R2は、CH3及びCH2CH3から選択される、請求項2に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
- DHODHに関連する疾患を治療するための医薬の製造における、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
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