CN106146337B - 用于治疗ape1介导的疾病的醌化合物 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及用于治疗APE1介导的疾病的醌化合物。本文描述的发明涉及用于治疗Ape1介导的疾病的化合物和组合物。特别地，本文描述的发明涉及用于治疗Ape1介导的疾病的醌化合物和含有它们的药学组合物。

Description

用于治疗APE1介导的疾病的醌化合物
本申请是申请日为2012年05月25日，申请号为201280029978.X，发明名称为“用于治疗APE1介导的疾病的醌化合物”的申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2011年5月26日提交的美国临时申请序列号61/490,141的优先权，其明确地通过引用并入本文。
技术领域
本文描述的发明涉及用于治疗Ape1介导的疾病的化合物和组合物。特别地，本文描述的发明涉及用于治疗Ape1介导的疾病的醌化合物和含有它们的药学组合物。
发明的背景和概述
脱嘌呤/脱嘧啶核酸内切酶(Ape1)也被称为氧化还原效应子因子(Ref-1)(下文称为Ape1/Ref-1或Ape1)，是具有双重的作用的酶。除了其DNA碱基切除修复(BER)活性之外，Ape1/Ref-1也作为将转录因子保持在活性的还原状态中的氧化还原效应子起作用。
Ape1/Ref-1已经显示出刺激多个转录因子例如HIF-1α、NFκβ、AP-1和p53以及已知的和未知的其他转录因子的DNA结合活性，所述转录因子被报导与肿瘤生存和进展有关(Evans等人，Mutat Res 2000，461，83)。Ape1/Ref-1表达已经显示出在多种癌症中改变，所述癌症包括乳腺肿瘤、宫颈肿瘤、生殖细胞肿瘤、成年人和小儿神经胶质瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、非小细胞肺癌和多发性骨髓瘤(Puglisi等人，Oncol Rep 2002，9，11；Thomson等人，Am J Pediatr Hematol Oncol 2001，23，234；Roberston等人，Cancer Res 2001，61，2220；Puglisi等人，Anticancer Res 2001，21，4041；Koukourakis等人，Int J Radiat OncolBiol Phys 2001，50，27；Kakolyris等人，Br J Cancer 1998，77，1169；Bobola等人，ClinCancer Res 2001，7，3510)。高的Ape1/Ref-1表达还与放化疗的差的结果、差的完全响应速率、较短的局部的无复发间隔、较差的生存和高的血管生成相关联。(Koukourakis等人，IntJ Radiat Oncol Biol Phys 2001，50，27；Kakolyris等人，Br J Cancer 1998，77，1169；Bobola等人，Clin Cancer Res 2001，7，3510)。
血管生成是癌症生长和转移的一个重要的组成部分。新的血管在癌性肿瘤的部位处的形成提供用于加速的肿瘤生长和扩张的营养物的源以及用于肿瘤细胞进入血流并且扩散至身体的其他部分的路径。因此，血管生成的有效的抑制是减慢或防止癌症的生长和扩散的有用的机制。Ape1/Ref-1活性的增加已经与血管生成相关联。血管内皮生长因子(VEGF)是在血管发生和血管生成二者中所涉及的重要的信号蛋白。Ape1/Ref-1是在血管内皮生长因子(VEGF)基因的缺氧反应元件上形成的缺氧诱导转录复合物的组分(Ziel等人，Faseb J 2004，18，986)。
除了癌症之外，被改变的血管生成导致与(除了别的以外)心血管疾病、慢性炎性疾病、类风湿性关节炎、糖尿病视网膜病变、退行性黄斑病变、晶状体后纤维组织形成、特发性肺纤维化、急性成人呼吸窘迫综合征、哮喘、子宫内膜异位、银屑病、瘢痕疙瘩和全身性硬化症有关的病理学病症。血管生成的抑制对于涉及被改变的血管生成的疾病的改善或防止来说是期望的临床结果。
考虑到氧化还原部位所呈现的在病理学中所具有的作用，用于治疗由该部位介导的疾病的化合物和组合物被需要。
已经发现，包含仲酰胺或酰基羟基胺的醌化合物是Ape1的氧化还原功能的有力的抑制剂，并且因此是在治疗由Ape1介导的癌症和其他疾病中有用的。
在本发明的一个例证性的实施方案中，下式的化合物在本文中描述：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、或形态形式(morphological form)，其中：
RA代表各自独立地选自氢和烷氧基的两个取代基，其中RA不都是氢；或
RA代表任选地被取代的稠合的芳基环；
R是氢或卤代、或烷基、杂烷基环烷基、环杂烷基、烷氧基、杂烷氧基环烷氧基、环杂烷氧基、烷基硫代、杂烷基硫代环烷基硫代、或环杂烷基硫代，其中的每个任选地被取代；
X是亚烷基、亚烯基、或亚炔基，其中的每个任选地被取代；并且
Y是N(R1)2或NR2OR2，其中每个R1独立地选自由烷基杂烷基、环烷基、和环杂烷基组成的组，其中的每个任选地被取代，或两个R1与被附接的氮合起来形成任选地被取代的杂环；其中每个R2独立地选自由氢、烷基杂烷基、环烷基、和环杂烷基，其中的每个任选地被取代、和前体药物基团组成的组，或两个R2与被附接的氮和氧合起来形成任选地被取代的杂环。
此外，本文描述了上文的化合物的各种类别和亚类。这样的类别和亚类被基团RA、R、X、Y、R1、和R2的各种可选的实施方案例证性地定义。应理解，RA、R、X、Y、R1、和R2中的每个的各种类别和亚类的所有的可能的组合因此在本文中描述，并且代表本发明的化合物的这样的另外的例证性的实施方案。将进一步理解，化合物的这些另外的例证性的实施方案中的每个可以在本文描述的组合物、方法和/或用途中的任一种中被使用。
在另一个实施方案中，含有所述化合物中的一种或多种的药学组合物也在本文中描述。在一个方面，组合物包含用于治疗患有由Ape1介导的癌症或其他疾病的患者的治疗上有效的量的一种或多种化合物。应理解，组合物可以包含其他的组分和/或成分，包括但不限于其他的治疗上活性的化合物，和/或一种或多种载体、稀释剂、赋形剂、和类似的。在另一个实施方案中，使用该化合物和药学组合物来治疗患有由Ape1介导的癌症或其他疾病的患者的方法也在本文中描述。在一个方面，方法包括将本文描述的化合物和/或组合物中的一种或多种施用于患有由Ape1介导的癌症或其他疾病的患者的步骤。在另一个方面，方法包括施用本文描述的治疗上有效的量的一种或多种化合物和/或组合物来治疗患有由Ape1介导的癌症或其他疾病的患者。在另一个实施方案中，化合物和组合物在用于治疗患有由Ape1介导的癌症或其他疾病的患者的药剂的制造中的用途也在本文中描述。在一个方面，药剂包含用于治疗患有由Ape1介导的癌症或其他疾病的患者的治疗上有效的量的一种或多种化合物和/或组合物。
在本文中应意识到，本文描述的化合物可以被单独地或与可用于治疗由Ape1介导的疾病的其他化合物组合地使用，所述其他化合物包括那些可以通过相同的或不同的作用模式是治疗上有效的化合物。此外，在本文中应意识到，本文描述的化合物可以与被施用以治疗由Ape1介导的疾病的其他症状的其他化合物组合地使用。
本发明还涉及以下项目：
(1)一种化合物，所述化合物具有下式
或其药学上可接受的盐，其中：
RA代表各自独立地选自由氢和烷氧基组成的组的两个取代基，其中RA不都是氢；或
RA代表任选地被取代的稠合的芳基环；
R是氢或卤代，或烷基、杂烷基环烷基、环杂烷基、烷氧基、杂烷氧基环烷氧基、环杂烷氧基、烷基硫代、杂烷基硫代环烷基硫代，或环杂烷基硫代，其中的每个任选地被取代；
X是亚烷基、亚烯基、或亚炔基，其中的每个任选地被取代；并且
Y是N(R1)2或NR2OR2，其中每个R1独立地选自由烷基杂烷基、环烷基和环杂烷基组成的组，其中的每个任选地被取代，或两个R1与被附接的氮合起来形成任选地被取代的杂环；其中每个R2独立地选自由氢、烷基杂烷基、环烷基和环杂烷基，其中的每个任选地被取代、和前体药物基团组成的组，或两个R2与被附接的氮和氧合起来形成任选地被取代的杂环。
(2)如项目(1)所述的化合物，其中每个RA是烷氧基。
(3)如项目(1)所述的化合物，其中RA代表任选地被取代的苯并。
(4)如项目(1)所述的化合物，其中RA代表苯并。
(5)如项目(1)所述的化合物，其中R是烷基或杂烷基，其中的每个任选地被取代。
(6)如项目(1)所述的化合物，其中R是任选地被取代的烷基。
(7)如项目(1)所述的化合物，其中R是烷基。
(8)如项目(1)所述的化合物，其中R是烷氧基。
(9)如项目(1)所述的化合物，其中R是烷基硫代。
(10)如项目(1)所述的化合物，其中R是卤代。
(11)如项目(1)所述的化合物，其中每个R1是任选地被取代的烷基。
(12)如项目(1)所述的化合物，其中每个R1是烷基。
(13)如项目(1)所述的化合物，其中一个R1是多羟基烷基。
(14)如项目(1)所述的化合物，其中两个R1与被附接的氮合起来形成选自由吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯烷酮、哌啶酮、哌嗪酮和吗啉酮组成的组的任选地被取代的杂环。
(15)如项目(1)所述的化合物，其中两个R1与被附接的氮合起来形成选自由哌啶、哌嗪、吗啉和哌啶酮组成的组的任选地被取代的杂环。
(16)如项目(1)所述的化合物，其中至少一个R2是氢。
(17)如项目(1)所述的化合物，其中至少一个R2是烷基。
(18)如项目(1)所述的化合物，其中两个R2都是烷基。
(19)如项目(1)所述的化合物，其中两个R2与被附接的氮和氧合起来形成选自由噁唑烷、噁嗪、氧杂氮杂艹卓、噁唑烷酮、噁嗪酮和氧杂氮杂蒎酮组成的组的任选地被取代的杂环。
(20)如项目(1)至(19)中任一项所述的化合物，其中X是任选地被取代的亚烷基。
(21)如项目(1)至(19)中任一项所述的化合物，其中X是环氧亚烷基。
(22)如项目(1)至(19)中任一项所述的化合物，其中X是任选地被取代的亚烯基。
(23)如项目(1)至(19)中任一项所述的化合物，其中X是被烷基取代的亚烯基。
(24)如项目(1)至(19)中任一项所述的化合物，其中X是被烷基取代的亚乙烯基。
(25)一种药学组合物，包含一种或多种项目(1)至(19)中任一项的化合物。
(26)如项目(25)所述的组合物，还包含一种或多种载体、稀释剂、或赋形剂、或其组合。
(27)一种单位剂量或单位剂型组合物，包含一种或多种项目(1)至(19)中任一项的化合物，用于治疗对Ape1抑制响应性的疾病。
(28)一种用于治疗对宿主动物中的Ape1抑制响应性的疾病的方法，所述方法包括以下步骤：向所述宿主动物施用包含治疗上有效的量的一种或多种项目(1)至(19)中任一项的化合物的组合物；或包含一种或多种项目(1)至(19)中任一项的化合物，任选地还包含一种或多种载体、稀释剂、或赋形剂、或其组合，的药学组合物。
(29)一种或多种项目(1)至(26)中任一项的化合物或组合物在用于治疗对Ape1抑制响应性的疾病的药剂的制造中的用途。
附图简述
图1示出了本文描述的化合物6a的与未被处理的对照(媒介物)相比的在减少植入的胰腺肿瘤中的效力。
详细描述
本发明的多个例证性的实施方案通过以下列举的条目来描述：
1.一种下式的化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
RA代表各自独立地选自由氢和烷氧基组成的组的两个取代基，其中RA不都是氢；或
RA代表任选地被取代的稠合的芳基环；
R是氢或卤代、或烷基、杂烷基环烷基、环杂烷基、烷氧基、杂烷氧基环烷氧基、环杂烷氧基、烷基硫代、杂烷基硫代环烷基硫代、或环杂烷基硫代，其中的每个任选地被取代；
X是亚烷基、亚烯基、或亚炔基，其中的每个任选地被取代；并且
Y是N(R1)2或NR2OR2，其中每个R1独立地选自由烷基杂烷基、环烷基、和环杂烷基组成的组，其中的每个任选地被取代，或两个R1与被附接的氮合起来形成任选地被取代的杂环；其中每个R2独立地选自由氢、烷基杂烷基、环烷基、和环杂烷基，其中的每个任选地被取代、和前体药物基团组成的组，或两个R2与被附接的氮和氧合起来形成任选地被取代的杂环。
2.如条目1中的所述化合物，其中每个RA是烷氧基。
3.如条目1或2中的所述化合物，其中每个RA是甲氧基。
4.如条目1中的所述化合物，其中RA代表任选地被取代的苯并(benzo)。
5.如条目1或4中的所述化合物，其中RA代表苯并。
6.如前述条目中任一项中的所述化合物，其中R是氢或卤代、或烷基、杂烷基环烷基、或环杂烷基其中的每个任选地被取代；
7.如前述条目中任一项中的所述化合物，其中R是烷基或杂烷基，其中的每个任选地被取代。
8.如前述条目中任一项中的所述化合物，其中R是任选地被取代的烷基。
9.如前述条目中任一项中的所述化合物，其中R是烷基。
10.如前述条目中任一项中的所述化合物，其中R是甲基。
11.如条目1至8中任一项中的所述化合物，其中R是烷氧基。
12.如条目1至8中任一项中或11的所述化合物，其中R是甲氧基。
13.如条目1至8中任一项中的所述化合物，其中R是烷基硫代。
14.如条目1至8中任一项中或13的所述化合物，其中R是甲基硫代。
15.如条目1至8中任一项中的所述化合物，其中R是卤代。
16.如前述条目中任一项中的所述化合物，其中X是任选地被取代的亚烷基。
17.如前述条目中任一项中的所述化合物，其中X是环氧亚烷基。
18.如前述条目中任一项中的所述化合物，其中X是任选地被取代的亚烯基。
19.如前述条目中任一项中的所述化合物，其中X是被烷基取代的亚烯基。
20.如前述条目中任一项中的所述化合物，其中X是任选地被取代的(E)-亚烯基。
21.如前述条目中任一项中的所述化合物，其中X是被烷基取代的(E)-亚烯基。
22.如前述条目中任一项中的所述化合物，其中X是被烷基取代的亚乙烯基。
23.如前述条目中任一项中的所述化合物，其中X是CHCRX，并且RX是C1-C10烷基。
24.如前述条目中任一项中的所述化合物，其中RX是C1-C9烷基。
25.如前述条目中任一项中的所述化合物，其中RX是C9烷基。
26.如前述条目中任一项中的所述化合物，其中RX是正壬基。
27.如前述条目中任一项中的所述化合物，其中RX是C1-C6烷基。
28.如前述条目中任一项中的所述化合物，其中RX是C1-C4烷基。
29.如前述条目中任一项中的所述化合物，其中RX是C3-C4烷基。
30.如前述条目中任一项中的所述化合物，其中RX是甲基。
31.如前述条目中任一项中的所述化合物，其中每个R1是任选地被取代的烷基。
32.如前述条目中任一项中的所述化合物，其中每个R1是烷基。
33.如前述条目中任一项中的所述化合物，其中每个R1是甲基。
34.如条目1至31中任一项中的所述化合物，其中至少一个R1是羟烷基。
35.如条目1至31中任一项中或34的所述化合物，其中一个R1是羟烷基。
36.如条目1至31中任一项中的所述化合物，其中至少一个R1是多羟烷基。
37.如条目1至31中任一项中或36的所述化合物，其中一个R1是多羟烷基。
38.如条目1至31中任一项中、36或37的所述化合物，其中一个R1是五羟基己基。
39.如条目1至30中任一项中的所述化合物，其中两个R1与被附接的氮合起来形成选自由吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯烷酮、哌啶酮、哌嗪酮、和吗啉酮组成的组的任选地被取代的杂环。
40.如条目1至30中任一项中或39的所述化合物，其中两个R1与被附接的氮合起来形成选自由哌啶、哌嗪、吗啉、和哌啶酮组成的组的任选地被取代的杂环。
41.如条目1至30中任一项中、39或40的所述化合物，其中两个R1与被附接的氮合起来形成选自由吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯烷酮、哌啶酮、哌嗪酮、和吗啉酮组成的组的被烷基取代的杂环。
42.如条目1至30或39至41中任一项中的所述化合物，其中两个R1与被附接的氮合起来形成被烷基取代的哌嗪。
43.如前述条目中任一项中的所述化合物，其中至少一个R2是氢。
44.如前述条目中任一项中的所述化合物，其中至少一个R2是任选地被取代的烷基。
45.如前述条目中任一项中的所述化合物，其中至少一个R2是烷基。
46.如条目1至42中任一项中、44或45的所述化合物，其中两个R2都是烷基。
47.如条目1至42或44至46中任一项中的所述化合物，其中两个R2都是甲基。
48.如条目1至42中任一项中的所述化合物，其中两个R2与被附接的氮和氧合起来形成选自由噁唑烷、噁嗪、氧杂氮杂(oxazapine)、噁唑烷酮、噁嗪酮、和氧杂氮杂蒎酮(oxazapinone)组成的组的任选地被取代的杂环。
49.如条目1至42中任一项中或48的所述化合物，其中两个R2与被附接的氮和氧合起来形成选自由噁唑烷、噁嗪、和氧杂氮杂组成的组的任选地被取代的杂环。
50.一种药学组合物，包含一种或多种条目1至49中任一项的化合物。
51.一种单位剂量或单位剂型组合物，包含一种或多种条目1至49中任一项的化合物，用于治疗对Ape1抑制响应性的疾病。
52.如条目50或51的组合物或单位剂量或单位剂型，还包含一种或多种载体、稀释剂、或赋形剂、或其组合。
53.一种用于治疗对宿主动物中的Ape1抑制响应性的疾病的方法，所述方法包括以下步骤：将包含治疗上有效的量的一种或多种权利要求1至19中任一项的化合物的组合物；或包含一种或多种权利要求1至19中任一项的化合物，任选地还包含一种或多种载体、稀释剂、或赋形剂、或其组合，的药学组合物施用于所述宿主动物。
54.如条目53的所述方法，其中所述宿主动物是人类。
55.一种或多种条目1至52中任一项的化合物或组合物在用于治疗对Ape1抑制响应性的疾病的药剂的制造中的用途。
56.如条目1至52中任一项的化合物或组合物，用于治疗对Ape1抑制响应性的疾病。
在叙述上文的条目的集合时，应理解，特征的所有的可能的组合以及所有的可能的亚类和子组合都被描述。例如，应理解，当RA被限于烷氧基时，R可以被限于烷基或杂烷基，其中的每个任选地被取代，或可选地，被限于任选地被取代的烷基，或可选地，被限于烷基硫代，等等。相似地，当X被限于被烷基取代的亚乙烯基时，RX可以被限于正壬基，或可选地，被限于C3-C4烷基，或可选地，被限于甲基，等等。相似地，当RA被限于苯并时，X可以被限于被烷基取代的亚乙烯基，并且R1可以被限于烷基，或可选地，X可以被限于被烷基取代的(E)-亚烯基，并且R1可以被限于多羟基烷基，或可选地，X可以被限于CHCRX，其中RX是C1-C10烷基，并且R1可以被限于甲基，等等。其他的组合、亚类和子组合也通过条目的集合被描述。
在上文的和下文的实施方案中的每个中，应理解，式不仅包括并且代表化合物的所有的药学上可接受的盐，而且包括化合物式的任何和所有水合物和/或溶剂化物。应意识到，某些官能团，例如羟基、氨基和相似的基团，与水和/或各种溶剂形成以化合物的各种物理形式的络合物和/或配位化合物。据此，上文的式将被理解为包括并且代表那些不同的水合物和/或溶剂化物。在上文的和下文的实施方案中的每个中，还应理解，式包括并且代表每个可能的异构体，例如立体异构体和几何异构体，单独地和以任何和所有可能的混合物的形式。在上文的和下文的实施方案中的每个中，还应理解，式包括并且代表化合物的任何的和所有的结晶形式、部分结晶形式、和非结晶和/或无定形形式。
例证性的衍生物包括但不限于可以由本文描述的化合物合成地制备的那些化合物以及可以以与本文描述的那些相似的方式制备但是在起始材料的选择上不同的那些化合物二者。应理解，这样的衍生物可以包括本文描述的化合物的前体药物、包含一种或多种保护或保护基团的本文描述的化合物，所述化合物包括在本文描述的其他化合物的制备中使用的化合物。
本文描述的化合物可以含有一个或多个手性中心，或可以以其他方式能够作为多个立体异构体存在。应理解，在一个实施方案中，本文描述的发明不被限于任何特定的立体化学的要求，并且化合物以及包含它们的组合物、方法、用途和药剂可以是光学纯的，或可以是多种立体异构混合物中的任何一种，包括对映异构体的外消旋体和其他的混合物、非对映异构体的其他的混合物、和类似的。还应理解，立体异构体的这样的混合物可以包括在一个或多个手性中心的单一的立体化学的构型，同时包括在一个或多个其他的手性中心的立体化学的构型的混合物。
相似地，本文描述的化合物可以包括几何中心，例如顺式、反式、E和Z双键。应理解，在另一个实施方案中，本文描述的发明不被限于任何特定的几何异构体要求，并且化合物以及包含它们的组合物、方法、用途和药剂可以是纯的，或可以是多种几何异构体混合物中的任何一个。还应理解，几何异构体的这样的混合物可以包括在一个或多个双键处的单一的构型，同时包括在一个或多个其他的双键处的几何构型的混合物。
如本文所使用的，术语“烷基”包含碳原子的链，其任选地是分支的。如本文所使用的，术语“烯基”和“炔基”包含碳原子的链，其任选地是分支的并且分别地包含至少一个双键或三键。应理解，炔基还可以包含一个或多个双键。将进一步理解，在某些实施方案中，烷基有利地具有有限的长度，包括C1-C24、C1-C12、C1-C8、C1-C6、和C1-C4。将进一步理解，在某些实施方案中，烯基和/或炔基可以各自有利地具有有限的长度，包括C2-C24、C2-C12、C2-C8、C2-C6、和C2-C4。在本文中应意识到，更短的烷基、烯基和/或炔基基团可以向化合物加入较少的亲油性并且据此将具有不同的药物代谢动力学特征。例证性的烷基基团是但不限于、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、己基、庚基、辛基和类似的。
如本文所使用的，术语“环烷基”包含碳原子的链，其任选地是分支的，其中链的至少一个部分是环状的。应理解，环烷基烷基是环烷基的子集。应理解，环烷基可以是多环的。例证性的环烷基包括但不限于环丙基、环戊基、环己基、2-甲基环丙基、环戊基乙-2-基、金刚烷基、和类似的。如本文所使用的，术语“环烯基”包含碳原子的链，其任选地是分支的并且包含至少一个双键，其中链的至少一个部分是环状的。应理解，一个或多个双键可以在环烯基的环状的部分中和/或环烯基的非环状的部分中。应理解，环烯基烷基和环烷基烯基各自是环烯基的子集。应理解，环烷基可以是多环的。例证性的环烯基包括但不限于环戊烯基、环己基乙烯-2-基、环庚烯基丙烯基、和类似的。将进一步理解，形成环烷基和/或环烯基的链有利地具有有限的长度，包括C3-C24、C3-C12、C3-C8、C3-C6、和C5-C6。在本文中应意识到，分别地形成环烷基和/或环烯基的较短的烷基链和/或烯基链可以向化合物加入较少的亲油性并且据此将具有不同的药物代谢动力学特征。
如本文所使用的，术语“杂烷基”包含原子的链，所述原子包含碳和至少一个杂原子二者，并且任选地是分支的。例证性的杂原子包括氮、氧和硫。在某些变化形式中，例证性的杂原子还包括磷和硒。如本文所使用的，术语“环杂烷基”包括杂环基和杂环，包含原子的链，所述原子包含碳和至少一个杂原子二者，例如杂烷基，并且任选地是分支的，其中链的至少一个部分是环状的。例证性的杂原子包括氮、氧和硫。在某些变化形式中，例证性的杂原子还包括磷和硒。例证性的环杂烷基包括但不限于四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、奎宁环基、和类似的。
如本文所使用的，术语“芳基”包含单环的和多环的芳香族的碳环基团，其中的每个可以任选地被取代。本文描述的例证性的芳香族的碳环基团包括但不限于苯基、萘基、和类似的。如本文所使用的，术语“杂芳基”包含芳香族的杂环基团，其中的每个可以任选地被取代。例证性的芳香族的杂环的基团包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、和类似的。
如本文所使用的，术语“氨基”包括基团NH2、烷基氨基和二烷基氨基，其中二烷基氨基中的两个烷基基团可以是相同的或不同的，即烷基烷基氨基。例证性地，氨基包括甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、甲基乙基氨基、和类似的。此外，应理解，当氨基修饰另一个术语或被另一个术语修饰时，例如氨基烷基或酰基氨基，术语氨基的上文的变化形式被包括在其中。例证性地，氨基烷基包括H2N-烷基、甲基氨基烷基、乙基氨基烷基、二甲基氨基烷基、甲基乙基氨基烷基、和类似的。例证性地，酰基氨基包括酰基甲基氨基、酰基乙基氨基、和类似的。
如本文所使用的，术语“氨基及其衍生物”包括如本文描述的氨基，以及烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、杂烷基氨基、杂烯基氨基、杂炔基氨基、环烷基氨基、环烯基氨基、环杂烷基氨基、环杂烯基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、芳基烯基氨基、芳基炔基氨基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、杂芳基烯基氨基、杂芳基炔基氨基、酰基氨基、和类似的，其中的每个任选地被取代。术语“氨基衍生物”还包括尿素、氨基甲酸酯和类似的。
如本文所使用的，术语“羟基及其衍生物”包括OH，以及烷基氧基、烯基氧基、炔基氧基、杂烷基氧基、杂烯基氧基、杂炔基氧基、环烷基氧基、环烯基氧基、环杂烷基氧基、环杂烯基氧基、芳基氧基、芳基烷基氧基、芳基烯基氧基、芳基炔基氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基烯基氧基、杂芳基炔基氧基、酰基氧基、和类似的，其中的每个任选地被取代。术语“羟基衍生物”还包括氨基甲酸酯和类似的。
如本文所使用的，术语“硫代及其衍生物”包括SH，以及烷基硫代、烯基硫代、炔基硫代、杂烷基硫代、杂烯基硫代、杂炔基硫代、环烷基硫代、环烯基硫代、环杂烷基硫代、环杂烯基硫代、芳基硫代、芳基烷基硫代、芳基烯基硫代、芳基炔基硫代、杂芳基硫代、杂芳基烷基硫代、杂芳基烯基硫代、杂芳基炔基硫代、酰基硫代、和类似的，其中的每个任选地被取代。术语“硫代衍生物”还包括硫代氨基甲酸酯和类似的。
如本文所使用的，术语“酰基”包括甲酰基，以及烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、杂烷基羰基、杂烯基羰基、杂炔基羰基、环烷基羰基、环烯基羰基、环杂烷基羰基、环杂烯基羰基、芳基羰基、芳基烷基羰基、芳基烯基羰基、芳基炔基羰基、杂芳基羰基、杂芳基烷基羰基、杂芳基烯基羰基、杂芳基炔基羰基、酰基羰基、和类似的，其中的每个任选地被取代。
如本文所使用的，术语“羧化物及其衍生物”包括基团CO2H及其盐，以及其酯和酰胺，以及CN。
如本文所使用的，术语“磺酰基或其衍生物”包括SO3H及其盐，以及其酯和酰胺。
如本文所使用的，术语“羟基氨基及其衍生物”包括NHOH，以及烷基氧基NH烯基氧基NH炔基氧基NH杂烷基氧基NH杂烯基氧基NH杂炔基氧基NH环烷基氧基NH环烯基氧基NH环杂烷基氧基NH环杂烯基氧基NH芳基氧基NH芳基烷基氧基NH芳基烯基氧基NH芳基炔基氧基NH杂芳基氧基NH杂芳基烷基氧基NH杂芳基烯基氧基NH杂芳基炔基氧基NH酰基氧基、和类似的，其中的每个任选地被取代。
如本文所使用的术语“任选地被取代”包括在任选地被取代的基团上用其他官能团代替氢原子。这样的其他的官能团例证性地包括但不限于氨基、羟基、卤代、硫醇、烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基杂烷基、硝基、磺酸类及其衍生物、羧酸类及其衍生物、和类似的。例证性地，氨基、羟基、硫醇、烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基杂烷基、和/或磺酸中的任何一个任选地被取代。
如本文所使用的，术语“任选地被取代的芳基”和“任选地被取代的杂芳基”包括在任选地被取代的芳基或杂芳基上用其他官能团代替氢原子。这样的其他的官能团例证性地包括但不限于氨基、羟基、卤代、硫代、烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基杂烷基、硝基、磺酸类及其衍生物、羧酸类及其衍生物、和类似的。例证性地，氨基、羟基、硫代、烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基杂烷基、和/或磺酸中的任何一个任选地被取代。
例证性的取代基包括但不限于基团(CH2)xZX，其中x是0至6的整数并且ZX选自卤素、羟基、烷酰基氧基，包括C1-C6烷酰基氧基，任选地被取代的芳酰基氧基、烷基，包括C1-C6烷基，烷氧基，包括C1-C6烷氧基，环烷基，包括C3-C8环烷基，环烷氧基，包括C3-C8环烷氧基，烯基，包括C2-C6烯基，炔基，包括C2-C6炔基，卤代烷基，包括C1-C6卤代烷基，卤代烷氧基，包括C1-C6卤代烷氧基，卤代环烷基，包括C3-C8卤代环烷基，卤代环烷氧基，包括C3-C8卤代环烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基、烷基羰基氨基、N-(C1-C6烷基)烷基羰基氨基、氨基烷基、C1-C6烷基氨基烷基、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、N-(C1-C6烷基)烷基羰基氨基烷基、氰基、和硝基；或ZX选自CO2R4和CONR5R6，其中R4、R5、和R6在每个情况下各自独立地选自氢、C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、和杂芳基-C1-C6烷基。
例证性地，本文描述的化合物可以如以下方案中示出的来制备：
(a)1.Pd(II)OAc，碱，H2O；2.酸；(b)(COCl)2，DMF，CH2Cl2；(c)Y-H，可选择的碱；(d)R-H，可选择的碱。化合物(1)根据Perez等人，Tetrahedron Lett.48:3995-98(2007)来制备。在上文的方案中，Y和R是如本文定义的，并且RA1代表1至4个可选择的芳基取代基；并且二价基团CH＝C(R1)-X1是基团X的一个实施方案，如本文定义的。
例证性地，本文描述的化合物可以如以下方案中示出的来制备：
(a)1.Pd(II)OAc，碱，H2O；2.酸；(b)(COCl)2，DMF，CH2Cl2；(c)Y-H，可选择的碱。在上文的方案中，Y和R是如本文定义的，并且RA1代表1至4个可选择的芳基取代基；并且二价基团CH＝C(R1)-X1是基团X的一个实施方案，如本文定义的。可选地，化合物(5)可以使用常规的形成酰胺的试剂例如但不限于DCC、EDC、BOP、BOPCl、PyBOP和类似的由化合物(7)制备。
应理解，下式的化合物使用上文的工艺来制备，其中相应的醌起始材料代替化合物(1)和(6)使用
其中RA代表各自独立地选自氢和烷氧基的两个取代基，其中RA不都是氢；并且R、X和Y是如本文定义的。
本文描述的另外的化合物通过采用在PCT/US2008/077213中描述的工艺来制备，其公开内容通过引用并入本文。
如本文所使用的术语“前体药物”通常是指当被施用于生物系统时作为一个或多个自发的化学反应、酶催化的化学反应和/或代谢化学反应或其组合的结果生成生物学上活性的化合物的任何化合物。在体内，前体药物典型地通过酶(例如酯酶、酰胺酶、磷酸酶和类似的)、简单的生物化学或体内的其他的过程起作用以释放或再生更多的药理学上活性的药物。这种活化可以通过在前体药物的施用之前、之后或期间被施用于宿主的内源性的宿主酶或非内源性的酶的作用发生。前体药物用途的另外的细节在美国专利第5,627,165号和Pathalk等人，Enzymic protecting group techniques in organic synthesis，Stereosel.Biocatal.775-797(2000)中描述。应意识到，前体药物一旦达到目标，例如达到目标的递送、安全性、稳定性和类似的，则被有利地转化为最初的药物，随后是形成前体药物的基团的被释放的其余部分的后续的快速消除。
前体药物可以由本文描述的化合物通过将最终在体内裂解的基团附接到化合物上存在的一个或多个官能团例如-OH-、-SH、-CO2H、-NR2来制备。例证性的前体药物包括但不限于其中所述基团是烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、酰基氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基的羧酸酯以及其中被附接的基团是酰基基团、烷氧基羰基、氨基羰基、磷酸根或硫酸根的羟基、硫醇和胺的酯。例证性的酯也被称为活性酯，包括但不限于1-茚满基、N-氧琥珀酰亚胺；酰基氧基烷基基团，例如乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、β-乙酰氧基乙基、β-新戊酰氧基乙基、1-(环己基羰基氧)丙-1-基、(1-氨基乙基)羰基氧基甲基、和类似的；烷氧基羰基氧基烷基基团，例如乙氧基羰基氧基甲基、α-乙氧基羰基氧基乙基、β-乙氧基羰基氧基乙基、和类似的；二烷基氨基烷基基团，包括二低级烷基氨基烷基基团，例如二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二乙基氨基甲基、二乙基氨基乙基、和类似的；2-(烷氧基羰基)-2-烯基基团，例如2-(异丁氧基羰基)-戊-2-烯基、2-(乙氧基羰基)-丁-2-烯基、和类似的；以及内酯基团，例如酞基、二甲氧基酞基、和类似的。
另外的例证性的前体药物含有起作用以增加本文描述的化合物的溶解度和/或稳定性的化学部分，例如酰胺或磷基团。另外的例证性的用于氨基基团的前体药物包括但不限于(C3-C20)烷酰基；卤代-(C3-C20)烷酰基；(C3-C20)烯酰基；(C4-C7)环烷酰基；(C3-C6)-环烷基(C2-C16)烷酰基；任选地被取代的芳酰基，例如未被取代的芳酰基或被选自由卤素、氰基、三氟甲烷磺酰基氧基、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基(其中的每个任选地进一步被1至3个卤素原子中的一个或多个取代)组成的组的1至3个取代基取代的芳酰基；任选地被取代的芳基(C2-C16)烷酰基和任选地被取代的杂芳基(C2-C16)烷酰基，例如未被取代的或被选自由卤素、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基(其中的每个任选地进一步被1至3个卤素原子取代)组成的组的1至3个取代基取代的芳基或杂芳基基团；以及任选地被取代的具有在杂芳基部分中的一个至三个选自O、S和N的杂原子和在烷酰基部分中的2至10个碳原子的杂芳基烷酰基，例如未被取代的或被选自由卤素、氰基、三氟甲烷磺酰基氧基、(C1-C3)烷基、和(C1-C3)烷氧基(其中的每个任选地进一步被1至3个卤素原子取代)组成的组的1至3个取代基取代的杂芳基基团。所例证的基团是示例性的，不是穷尽的，并且可以通过常规的工艺来制备。
理解，前体药物自身可以不拥有显著的生物活性，而是代替地在在体内的施用之后经受一个或多个自发的化学反应、酶催化的化学反应和/或代谢化学反应或其组合，以产生是生物学上活性的或是生物学上活性的化合物的前驱体的本文描述的化合物。然而，应意识到，在某些情况下，前体药物是生物学上活性的。还应意识到，前体药物可以经常用于通过改进的口服生物利用率、药效半衰期和类似的改进药物效力或安全性。前体药物也是指本文描述的包含简单地遮蔽非期望的药物性质或改进药物递送的基团的化合物的衍生物。例如，一种或多种本文描述的化合物可以展示被有利地阻挡或最小化的可能在临床药物应用中成为药理学的、药学的或药物代谢动力学的障碍的非期望的性质，例如低的口服药物吸收、缺乏部位专一性、化学不稳定性、毒性和差的患者接受性(坏的味道、气味、在注射部位的疼痛、和类似的)、和其他的。在本文中应意识到，前体药物或其他的使用可逆的衍生物的策略可以是在药物的临床应用的优化中有用的。
如本文所使用的，术语“组合物”通常是指包含以指定的量的指定的成分的任何产品，以及直接地或间接地来源于以指定的量的指定的成分的组合的任何产品。应理解，本文描述的组合物可以由本文描述的被分离的化合物或由本文描述的化合物的盐、溶液、水合物、溶剂化物和其他的形式来制备。还应理解，组合物可以由本文描述的化合物的各种无定形的、非无定形的、部分结晶的、结晶的和/或其他的形态形式来制备。还应理解，组合物可以由本文描述的化合物的各种水合物和/或溶剂化物来制备。据此，这样的叙述本文描述的化合物的药学组合物将被理解为包含本文描述的化合物的各种形态形式和/或溶剂化物或水合物形式的每个或任何组合。例证性地，组合物可以包含一种或多种载体、稀释剂和/或赋形剂。本文描述的化合物或含有它们的组合物可以以对于本文描述的方法合适的任何常规的剂型以治疗上有效的量来配制。包含本文描述的化合物或含有它们的组合物的这样的制剂可以利用已知的程序通过用于本文描述的方法的多种常规途径并且以多种剂型被施用(一般地，见Remington:The Science and Practice of Pharmacy，(第21版，2005))。
如本文所使用的术语“施用”包括将本文描述的化合物和组合物引入患者的所有的手段，包括但不限于口服(po)、静脉内(iv)、肌肉内(im)、皮下(sc)、经皮、吸入、含服、眼睛、舌下、阴道、直肠施用和类似的。本文描述的化合物和组合物可以以含有常规的、无毒的药学上可接受的载体、助剂和媒介物的单位剂型和/或制剂施用。
例证性地，施用包括局部使用，例如当被局部地施用于疾病、损伤或缺陷的部位或施用于特定的器官或组织系统时。例证性的局部施用可以在疾病、损伤或缺陷的部位是可到达的时在开放手术或其他程序期间进行。可选地，局部施用可以使用胃肠外递送进行，其中本文描述的化合物或组合物被局部地沉积于该部位，而没有向正在被治疗的患者中的多个其他的非目标部位的进行普遍分布。应进一步意识到，局部施用可以是直接地在损伤部位中或局部地在周围的组织中。关于向特定的组织类型例如器官和类似的的局部递送的相似的变化形式也在本文中描述。例证性地，化合物可以通过经由颅内的或脊柱内的针和/或导尿管(有或没有泵装置)的递送被直接地施用于神经系统，包括但不限于大脑内的、心室内的、脑室内的、鞘内的、脑池内的、脊柱内的和/或髓周的施用途径。
应理解，在本文描述的方法中，共施用或组合的单个组分可以通过任何合适的手段同期地、同时地、相继地、单独地或在一个单一的药学制剂中被施用。如果被共施用的化合物或组合物以单独的剂型施用，那么对于每个化合物每日被施用的剂量的数量可以是相同的或不同的。化合物或组合物可以通过相同的或不同的施用途径被施用。化合物或组合物可以根据同步的或交替的方案，在治疗过程期间在相同的或不同的时间，同时以分开的或单一的形式被施用。
例证性的用于口服施用的形式包括片剂、胶囊、酏剂、糖浆和类似的。
用于胃肠外施用的例证性的途径包括静脉内的、动脉内的、腹膜内的、硬脑膜外的、尿道内的、胸骨内的、肌肉内的和皮下的胃肠外施用途径，以及胃肠外施用的任何其他的技术上认可的途径。
如本文所使用的术语“治疗上有效的量”是指诱出正在被研究者、兽医、医疗医生或其他的临床医师寻求的组织系统、动物或人类中的生物的或医学的响应的活性化合物或药学剂的量，所述生物的或医学的响应包括正在被治疗的疾病或疾患的症状的减轻。在一个方面，治疗上有效的量是可以以适用于任何医疗治疗的合理的益处/风险比率治疗或减轻疾病或疾病的症状的量。然而，应理解，本文描述的化合物和组合物的总的每日使用量可以被主治医师在合理的医疗判断的范围内决定。用于任何具体的患者的具体的治疗上有效的剂量水平将取决于多种因素，包括正在被治疗的疾患和疾患的严重性；所采用的具体的化合物的活性；所采用的具体的组合物；患者的年龄、体重、一般健康、性别和膳食；施用的时间、施用途径以及所采用的具体的化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所采用的具体的化合物组合地或巧合地使用的药物；以及普通技术的研究者、兽医、医疗医生或其他的临床医师熟知的相似的因素。
所要求保护的组合中的每个化合物的剂量取决于多个因素，包括：施用方法、待被治疗的病症、病症的严重性、病症是待被治疗还是防止、以及待被治疗的人的年龄、重量和健康。此外，关于具体的患者的药物基因组学(基因型对治疗剂的药物代谢动力学的、药效的或功效的特征的影响)信息可以影响所使用的剂量。
除了本文描述的例证性的剂量和给药方案之外，应理解，本文描述的化合物的任何一个或混合物的有效的量可以由主治诊断医生或医师通过使用已知的技术和/或通过观察在类似的情况下获得的结果容易地决定。在确定有效的量或剂量时，许多因素被主治诊断医生或医师考虑，包括但不限于哺乳动物(包括人类)的物种、其大小、年龄和一般健康、所涉及的具体的疾病或疾患、疾病或疾患的程度或疾病或疾患的牵连或严重性、个别患者的反应、被施用的具体的化合物、施用的模式、被施用的制剂的生物利用率特征、所选择的剂量方案、伴行的药物治疗的使用、以及其他的有关的情况。
在制造本文描述的化合物的药学组合物时，以本文描述的各种形式中的任何一个形式的治疗上有效的量的一种或多种化合物可以与一种或多种赋形剂混合，被一种或多种赋形剂稀释，或被包封在可以是胶囊、香囊、纸或其他容器的形式的这样的载体内。赋形剂可以作为稀释剂起作用，并且可以是固体、半固体或液体材料，其作为用于活性成分的媒介物、载体或介质起作用。因此，制剂组合物可以是片剂、丸剂、粉末、锭剂、香囊、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳剂、溶液、糖浆、气溶胶(作为固体或在液体介质中)、软膏、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌的可注射的溶液、和无菌的已包装的粉末的形式。组合物可以根据所选择的剂量和剂型含有从约0.1％至约99.9％的任何点的活性成分。应理解，一种或多种载体、一种或多种稀释剂、一种或多种赋形剂以及以上的组合可被用于制造本文描述的药学组合物。应意识到，用于制备本文描述的组合物的载体、稀释剂和赋形剂有利地是GRAS(通常被视为是安全的)的化合物。
本文描述的用于治疗或改善由Ape1介导的一种或多种疾病的化合物、组合物和方法的有效的使用可以是基于动物模型，例如疾病的鼠科的、犬科的、猪的和非人类灵长类动物模型。例如，理解，人类中的癌症可以以机能的损失和/或症状的发展为特征，其中的每个可以在动物例如小鼠和其他的代替测试动物中被诱出。此外，包括一个或多个癌症细胞系的体外测定可以被用于评价本文描述的治疗方法和药学组合物以确定本文描述的治疗上有效的量。
下文的实施例进一步例证本发明的具体的实施方案；然而，下文的例证性的实施例不应当以任何方式被解释为限制本发明。
实施例
以下另外的示例性化合物在本文中描述
实施例2a.将在碳酸钾(41.4g，0.3mol)的水溶液(600mL)中的2-碘-3-羟基-1,4-萘醌(18g，0.06mol)和甲基丙烯酸(12.9g，0.15mol)置于配备有机械搅拌器和气体分散烧结管的2L 3颈烧瓶中。将反应混合物搅拌并且使用氩气喷射30min。将乙酸钯(II)(0.67g，0.003mol)加入并且继续喷射另外的30min。将所得到的混合物在100℃的油浴中加热。HPLC分析显示出反应在1小时之后是完全的。将反应混合物冷却至室温并且将黑Pd金属过滤掉。将滤液置于配备有机械搅拌器的2L 3颈烧瓶中，在冰-甲醇浴中冷却并且使用50％H3PO4(160mL)酸化至pH＝2。在搅拌1小时之后，收集固体，将固体使用水(1L)、20％丙酮的在水(500mL)中的混合物洗涤，并且空气干燥以给出为深黄色固体的12.6g(81％)的2a。HPLC分析显示出98％的纯度。NMR(d4-MeOH:d6-DMSO；1:2)δ7.6-8.2(m,4H),7.3(q,1H),4.7(br s,2H),1.8(d,3H).
实施例2b.相似地，2b以72％产率制备。NMR(d6-DMSO)δ12.6(br s,1H),11.65(brs,1H),8.0(m,2H),7.8(m,2H),7.15(s,1H),2.1(m,2H),1.4(m,2H),0.8(m,3H).
实施例3a.在室温下在20min内将草酰氯(17.5mL的2M在CH2Cl2中，0.035mol)加入2a(3.61g，0.014mol)和DMF(0.1mL)的在二氯甲烷(75mL)中的悬浮液中。将所得到的混合物在室温搅拌过夜并且然后在减压下浓缩以给出为棕色固体的4.1g(100％)3a。将该固体直接地在下一个步骤中使用。NMR(CDCl3)δ7.8-8.2(m,2H),7.7-7.8(m,2H),7.65(q,1H),1.9(d,3H).
实施例3b.相似地，制备3b。NMR(CDCl3)δ7.8-8.2(m,2H),7.7-7.8(m,2H),7.4(s,1H),2.1-2.4(m,2H),1.2-1.7(m,2H),0.6-1.0(m,3H).
实施例4a.在室温下在45min内将盐酸二甲基胺(3.67g，0.945mol)和二异丙基胺(11.6g，0.09mol)的在二氯甲烷(50mL)中的溶液加入粗3a(8.85g，0.03mol)的在二氯甲烷(50mL)中的溶液中。HPLC分析在15min之后显示出反应是完全的。将反应混合物使用水(100mL)、1M HCl(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤，通过1PS滤纸过滤并且在减压下浓缩以给出8.8g的深红色固体。将固体在顶部具有无水硫酸钠(20g)的、填充有己烷的硅胶(150g)之上进行快速色谱分析。将柱使用125mL的在己烷中的15％乙酸乙酯的部分(用于馏分1-4)、在己烷中的25％乙酸乙酯的部分(用于馏分5-8)、在己烷中的35％乙酸乙酯的部分(用于馏分9-16)以及在己烷中的50％乙酸乙酯的部分(用于馏分17-32)洗脱。所有的馏分通过TLC(乙酸乙酯:己烷；1:1)检查并且某些馏分通过HPLC检查。产物在馏分21至30中洗脱。将它们合并并且在减压下浓缩以给出6.5g的橙色固体。将该固体悬浮于在己烷(50mL)中的15％乙酸乙酯并且搅拌15min。收集固体并且空气干燥以给出为橙色固体的6.1g(67％)的4a。HPLC分析显示出99％的纯度。NMR(CDCl3)δ7.9-8.2(m,2H),7.5-7.8(2H),6.5(q,1H),3.1(br s,6H),1.9(d,3H).
实施例4b.相似地，制备4b(67％)。NMR(CDCl3)δ7.9-8.2(m,2H),7.6-7.8(m,2H),6.9(q,1H),6.3(br s,1H),2.9(d,3H),1.9(d,3H).
实施例4c.相似地，制备4c(62％)。NMR(CDCl3)δ8.1-8.3(m,2H),7.7-7.8(m,2H),6.1(s,1H),3.6(br d,4H),2.2(t,2H),1.45(m,2H),1.25(br s,(6H),0.9(t,3H).
实施例4d.相似地，制备4d(73％)。NMR(CDCl3)δ8.85(s,1H),8.25(m,2H),8.1(m,2H),6.65(br s,1H),3.9(s,3H),2.2(t,2H),1.5(m,2H),0.85(t,3H).
实施例4e.相似地，制备4e(59％)。NMR(CDCl3)δ7.9-8.2(m,2H),7.6-7.8(m,2H),6.1(s,1H),3.2(br d,2H),2.3-(t,2H),1.2-1.7(m,2H),0.9(t,3H).
实施例5a.在氩气下将甲醇钠的在甲醇(4.2mL的5M)中的溶液一次性加入4a(4.25g，0.014mol)的在甲醇(100mL)中的溶液中。将反应混合物通过使用3M HCl(3.5mL)酸化至pH＝3并且然后在减压下浓缩。将所得到的残留物溶解在乙酸乙酯(150mL)中，使用水(2×75m)、盐水(1×100mL)洗涤，通过1PS滤纸过滤并且在减压下浓缩以给出4.2g被固化的油。将该固体使用己烷(50mL)磨碎30min并且收集固体并且空气干燥以给出为淡橙色固体的3.8g(86％)的5a(86％)。HPLC分析显示出100％的纯度。NMR(CDCl3)δ8.1(m,2H),7.8(m,2H),6.3(s,1H),4.15(s,3H),3.2(br d,6H),1.8(s,3H).
实施例5c.相似地，制备5c(96％)。HPLC分析显示出99％的纯度。NMR(CDCl3)δ8.15(m,2H),7.75(m,2H),6.2(s,1H),4.1(s,3H),3.6(br d,4H),2.2(t,2H),1.4(m,4H),1.25(br d,4H),0.85(t,3H).
实施例5d.相似地，制备5d(83％)。HPLC分析显示出99％的纯度。NMR(CDCl3)δ8.1(m,2H),7.75(m,2H),6.65(s,1H),4.15(s,3H),3.9(,3H),2.2(t,2H),1.45(m,2H),0.85(t,3H).
实施例5e.相似地，制备5e。HPLC分析显示出100％的纯度。NMR(CDCl3)δ8.15(m,2H),7.8(m,2H),6.2(s,1H),4.15(s,3H),3.2(br d,6H),2.2(t,2H),1.45(m,2H),0.9(t,3H).
比较实施例5b.相似地，制备5b(94％)。HPLC分析显示出好于93％的纯度。NMR(CDCl3)δ8.1(m,2H),7.75(m,2H),7(s,1H),6.1(br s,1H),4.1(s,3H),2.95(d,3H),1.85(s,3H).
在上文的实施例中的每个中以及在本文的描述全文中，应理解，双键的几何构型可以是(E)、(Z)或其任何混合物，除非另有说明。例如，(Z)-5h相应于双键的(Z)异构体，而(E)-5h相应于双键的(E)异构体。
实施例.氧化还原EMSA测定。使用0.02mM DTT测量Ape1表达的常规的电泳被用于评价测试化合物。化合物6a显示出在体外的与E3330(比较实施例)相比的改进的表达敲落(expression knock-down)。化合物6a显示出在20μM的显著的信号减小，而E3330显示出在30μM的显著的信号减小。另外的细节在Fishel等人Mol Cancer Ther.2011Sep；10(9)：1698-708和Luo等人，Antioxid Redox Signal.2008Nov；10(11)：1853-67中描述。
实施例.Ape1/Ref1转录因子活化。DNA碱基切除-修复路径负责由氧化/烷基化导致的DNA损伤的修复并且保护细胞抵抗内源性剂和外源性剂的影响。被损伤的碱基的除去产生无碱基(AP)部位。AP核酸内切酶1(Ape1)作用于该部位以继续BER途径修复。未能修复无碱基部位导致DNA链断裂和细胞毒性。除了修复作用之外，Ape1也作为主要的氧化还原信号因子起作用以减少和活化转录因子，例如AP1、p53、HIF-1alpha和控制对于细胞生存和癌症促进和进展重要的基因的表达的其他的转录因子。因此，Ape1蛋白质与在DNA修复、生长-信号途径和在肿瘤促进和进展中所涉及的路径中所涉及的蛋白质互相作用。评价了测试化合物在减少转录因子的反式激活中的活性。化合物6a显示出在Hey-C2、SF767、Panc1和Skov-3X细胞系中的NFkB的％反式激活的显著的减少。化合物6a是比四个细胞系中的E3330(比较实施例)约5倍至10倍更活性的。
实施例.癌症细胞的报告测定(Reporter Assay)。使用来自System BiosciencesInc.(Mountainview，CA)的慢病毒转录报告载体、pGreenFire-NFkB和pGreenFire-mCMV(阴性对照)，用构建体(construct)使HEK293-T细胞(Lonza,Inc.Allendale，NJ)转染，并且收集含有病毒上清液的介质。为了生成稳定表达的报告细胞系，癌症细胞系被病毒上清液感染并且将这些细胞用嘌呤霉素(5ng/mL)选择5天。为了该实验，加入测试化合物并且使测试化合物在测定荧光素酶活性之前留在细胞上。用测试化合物处理具有稳定的pGF-NFκB的SKOV-3X、Panc1、和SF767细胞并且在40小时之后测定荧光素酶活性。Panc1是胰腺癌细胞系；SF767是胶质瘤细胞系。确定了测试化合物的IC50值。
实施例 Panc1IC<sub>50</sub> 胶质瘤IC<sub>50</sub>
5a 5μM 10μM
5c 8μ 18μM
5d 7μ 10μM
5e 5μM 9μM
6a 9μM 12μM
6b 10μM 18μM
E3330(比较实施例) 52μM 80μM
实施例.癌症细胞的生长抑制。测定测试化合物的抵抗两个2卵巢癌细胞系的生长抑制能力。确定了测试化合物的IC50值。
实施例.药物代谢动力学。使用常规的方法(使用口服的(25mg/kg)、腹膜内的(25mg/kg)和静脉内的(5mg/kg)施用途径)评价测试化合物在小鼠中的药物代谢动力学。确定了测试化合物的以下的近似的Cmax(ng/mL)。
实施例 口服C<sub>max</sub> IP C<sub>max</sub> IV C<sub>max</sub>
5a 200 2000 200
5e 500 100 200
实施例.胰腺癌细胞异种移植。将在0.2mL的DMEM介质中的PaCa-2细胞(2.5×106)皮下植入NOD/SCID小鼠的右侧腹(right flanks)中。将测试化合物溶解在4％CremophorEL:EtOH(1:1)/盐水溶液或甲基纤维素(0.5％，Sigma)中。当肿瘤体积大于约100mm3时，施用测试化合物，例如以25mg/kg每日两次、8小时间隔口服施用10至18日(进行5天停止2天的时间表)。每两周测量一次肿瘤并且跟踪约6周。通过卡尺测量监测肿瘤体积[肿瘤体积＝长度×(垂直的宽度)2×0.5]并且对每个治疗组标绘以mm3计的平均肿瘤体积。治疗相应于第1天至第15天。通过统计分析来分析与测试化合物相比的媒介物的平均肿瘤体积±SE(n＝7)。另外的细节在Fishel等人Mol Cancer Ther.2011Sep；10(9)：1698-708中描述。当以25mg/kg每日两次口服施用18天时，化合物6a显示出与未被处理的对照相比的肿瘤体积的显著的减小，如图1中所示的。

Claims (17)

1.一种化合物，所述化合物具有下式
或其药学上可接受的盐，其中：
RA代表两个甲氧基取代基；
R是C1-C6烷基；
X是CH＝CRX，其中RX是C1-C10烷基；并且
Y是NR2OR2，其中每个R2独立地是氢或C1-C4烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R是甲基。
3.如权利要求2所述的化合物，其中X是被C1-C10烷基取代的(E)-亚乙烯基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中RX是C9烷基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中一个R2是氢。
6.如权利要求4所述的化合物，其中一个R2是氢。
7.如权利要求1所述的化合物，其中一个R2是氢，并且一个R2是甲基。
8.如权利要求6所述的化合物，其中一个R2是氢，并且一个R2是甲基。
9.如权利要求1所述的化合物，其中至少一个R2是甲基。
10.如权利要求1所述的化合物，其中一个R2是甲基。
11.如权利要求1所述的化合物，其中两个R2都是甲基。
12.如权利要求4所述的化合物，其中两个R2都是甲基。
13.一种化合物，所述化合物具有下式
或其药学上可接受的盐。
14.一种药学组合物，包含一种或更多种权利要求1至13中任一项的化合物。
15.如权利要求14所述的药学组合物，还包含一种或更多种载体、稀释剂、或赋形剂、或其组合。
16.一种单位剂量或单位剂型组合物，包含一种或更多种权利要求1至13中任一项的化合物，用于治疗对Ape1抑制响应性的疾病。
17.一种或更多种权利要求1至13中任一项的化合物或权利要求14或15中任一项的组合物在用于治疗对Ape1抑制响应性的癌症的药剂的制造中的用途，其中，所述癌症选自由以下组成的组：胰腺癌、卵巢癌、成年人和小儿神经胶质瘤、乳腺癌、生殖细胞肿瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、非小细胞肺癌、以及多发性骨髓瘤。
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