JPH0196175A - 置換フェニルベンゾキノニル酪酸アミド - Google Patents
置換フェニルベンゾキノニル酪酸アミドInfo
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- JPH0196175A JPH0196175A JP62255529A JP25552987A JPH0196175A JP H0196175 A JPH0196175 A JP H0196175A JP 62255529 A JP62255529 A JP 62255529A JP 25552987 A JP25552987 A JP 25552987A JP H0196175 A JPH0196175 A JP H0196175A
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
(従来の技術)
近年、ヒトの平均寿命の延伸に伴い、記憶障害を伴う老
人性痴呆(老年痴呆: 5enile dementi
a)が大きな社会問題とな繋りつつある。従って、その
薬物療法の確立は癌の制圧と並んで医学及び薬学の至上
命題と考えられ、これまでに、老年痴呆に対する薬物療
法の可能性が基礎、臨床を含む種々の角度から探索され
てきた。しかしながら、現在までのところ、痴呆に対し
て満足すべき薬物は開発されておらず、(病因は不明で
治療法もない(医歯薬出版■刊:医学大辞典1520頁
))というのが現状である。 (発明が解決しようとする問題点) 脳はエネルギー代謝の最も活発な臓器の一つである。仮
に脳に障害が起こり、恒常的酸素補給機構が破綻すると
、脳細胞は酸素欠乏状R(脳アノキシア)乃至無酸素状
態(脳アノキシア)となり、この状態が続くと脳細胞は
不可逆的に変性を し、やがてその機能を正常に営むことがでなくなる。 現在、脳ハイポキシア乃至アノキシアに伴う酸素欠乏性
疾患の治療には、フェノバルビタール等の催眠麻酔剤が
用いられているが、呼吸器、循環器系への副作用を伴う
ため、その使用が限定されている。
人性痴呆(老年痴呆: 5enile dementi
a)が大きな社会問題とな繋りつつある。従って、その
薬物療法の確立は癌の制圧と並んで医学及び薬学の至上
命題と考えられ、これまでに、老年痴呆に対する薬物療
法の可能性が基礎、臨床を含む種々の角度から探索され
てきた。しかしながら、現在までのところ、痴呆に対し
て満足すべき薬物は開発されておらず、(病因は不明で
治療法もない(医歯薬出版■刊:医学大辞典1520頁
))というのが現状である。 (発明が解決しようとする問題点) 脳はエネルギー代謝の最も活発な臓器の一つである。仮
に脳に障害が起こり、恒常的酸素補給機構が破綻すると
、脳細胞は酸素欠乏状R(脳アノキシア)乃至無酸素状
態(脳アノキシア)となり、この状態が続くと脳細胞は
不可逆的に変性を し、やがてその機能を正常に営むことがでなくなる。 現在、脳ハイポキシア乃至アノキシアに伴う酸素欠乏性
疾患の治療には、フェノバルビタール等の催眠麻酔剤が
用いられているが、呼吸器、循環器系への副作用を伴う
ため、その使用が限定されている。
本発明者らは、副作用を伴わず、かつ低用量で脳アノキ
シア乃至ハイホキシアに起因する疾患の治療に有効な薬
物を開発すべく鋭意研究を重ねた結果、下記一般式(I
>で表わされる置換フェニルベンゾキノニル酪酸アミド
が、脳アノキシア及びハイホキシアに対して優れた保護
作用を示すという事実を発見した。 一般式(I) (式中、Xはハロゲン原子、低級アルキル基又は低級ア
ルコキシ基を示し、Aは酸素原子又は硫黄原子を示す) 本発明に係る上記一般式(I)で表わされる化合物は、
例えば以下のようにして合成することができる。 即ち、式(II) (式中、Xはハロゲン原子、低級アルキル基又は低級ア
ルコキシ基を示すン と、2,3−ジメトキシ−5−メチル−1,4−ヒドロ
キノンとを、酸類、例えばp−トルエンスルン酸、カン
ファスルホン酸、無水塩化アルミニウム又は三弗化ホウ
素等の存在下に、不活性媒質、例えばベンゼン又はトル
エン中で室温以上90″C以下の温度で反応させた後、
反応生成物を適当な溶媒、例えばエタノール又はメタノ
ール中で適当な酸化剤、例えば塩化鉄、硝酸第二セリウ
ムアンモニウム等により目的のキノンに酸化し、粗製物
を通常のクロマトグラフィーで精製することにより、一
般式(I[I) (式中、Xは前記定義の通りである。)で表されるキノ
ンカルボン酸誘導体を得ることができる。 次に、このカルボン酸誘導体(III)と普通のペプチ
ド合成試薬、例えば1,3−シクロへキシルカルボジイ
ミド等を用いてモルホリン又はチオモルホリンと縮合さ
せることにより、本発明の一般式(I)で表わされる置
換フェニルベンゾキノニル酪酸アミドを得ることができ
る。
シア乃至ハイホキシアに起因する疾患の治療に有効な薬
物を開発すべく鋭意研究を重ねた結果、下記一般式(I
>で表わされる置換フェニルベンゾキノニル酪酸アミド
が、脳アノキシア及びハイホキシアに対して優れた保護
作用を示すという事実を発見した。 一般式(I) (式中、Xはハロゲン原子、低級アルキル基又は低級ア
ルコキシ基を示し、Aは酸素原子又は硫黄原子を示す) 本発明に係る上記一般式(I)で表わされる化合物は、
例えば以下のようにして合成することができる。 即ち、式(II) (式中、Xはハロゲン原子、低級アルキル基又は低級ア
ルコキシ基を示すン と、2,3−ジメトキシ−5−メチル−1,4−ヒドロ
キノンとを、酸類、例えばp−トルエンスルン酸、カン
ファスルホン酸、無水塩化アルミニウム又は三弗化ホウ
素等の存在下に、不活性媒質、例えばベンゼン又はトル
エン中で室温以上90″C以下の温度で反応させた後、
反応生成物を適当な溶媒、例えばエタノール又はメタノ
ール中で適当な酸化剤、例えば塩化鉄、硝酸第二セリウ
ムアンモニウム等により目的のキノンに酸化し、粗製物
を通常のクロマトグラフィーで精製することにより、一
般式(I[I) (式中、Xは前記定義の通りである。)で表されるキノ
ンカルボン酸誘導体を得ることができる。 次に、このカルボン酸誘導体(III)と普通のペプチ
ド合成試薬、例えば1,3−シクロへキシルカルボジイ
ミド等を用いてモルホリン又はチオモルホリンと縮合さ
せることにより、本発明の一般式(I)で表わされる置
換フェニルベンゾキノニル酪酸アミドを得ることができ
る。
本発明化合物の抗ハイポキシ作用(減圧酸素化に対する
脳保護作用)は以下の方法により試験された。 体重22〜30gのddy系雄性マウスを1群7〜10
匹使用する。被験薬は1%アラビアゴム溶液に懸濁し、
50mg/ kgを経口投与する。被験薬投与30分後
にマウスをデシケータ−(容積:約IJN内に入れ、真
空ポンプで吸引し、デシケータ内の圧力を18On+n
+)Igに調節する。減圧開始より呼吸停止までの時間
を生存時間とし、ハイホキシア負荷15分後経過しても
生存していた場合は、これを15分として計算し、対照
の溶媒投与群と比較する。 その結果、本発明の一般式(I)で表される化合物は、
抗ハイボキシア作用を示すことが認められた。よって本
発明化合物は、種々の脳内器質性障害、例えば脳梗塞後
遺症、脳出血後遺症、脳動脈硬化後遺症などの脳虚血性
障害に由来する諸症状及び老年痴呆、初老期痴呆、健忘
症、頭部外傷後遺症、脳手術後遺症及び精神機能障害、
例えば踵病、うつ病、神経症、パーキンソン病、分裂病
及び分裂病様障害、舞踏病並びに薬物やアルコールに由
来する精神性機能疾患の治療に効果が期待される。
脳保護作用)は以下の方法により試験された。 体重22〜30gのddy系雄性マウスを1群7〜10
匹使用する。被験薬は1%アラビアゴム溶液に懸濁し、
50mg/ kgを経口投与する。被験薬投与30分後
にマウスをデシケータ−(容積:約IJN内に入れ、真
空ポンプで吸引し、デシケータ内の圧力を18On+n
+)Igに調節する。減圧開始より呼吸停止までの時間
を生存時間とし、ハイホキシア負荷15分後経過しても
生存していた場合は、これを15分として計算し、対照
の溶媒投与群と比較する。 その結果、本発明の一般式(I)で表される化合物は、
抗ハイボキシア作用を示すことが認められた。よって本
発明化合物は、種々の脳内器質性障害、例えば脳梗塞後
遺症、脳出血後遺症、脳動脈硬化後遺症などの脳虚血性
障害に由来する諸症状及び老年痴呆、初老期痴呆、健忘
症、頭部外傷後遺症、脳手術後遺症及び精神機能障害、
例えば踵病、うつ病、神経症、パーキンソン病、分裂病
及び分裂病様障害、舞踏病並びに薬物やアルコールに由
来する精神性機能疾患の治療に効果が期待される。
以下、実施例及び参考例により発明実施の態様を説明す
るが、各例示は当然説明用のものであって、発明思想の
限定を意図したものではない。 参考例1 壬ニル−〕−耐1酸− 2,3−ジメトキシ−5−メチル−1,4−ヒドロキノ
ン1.0gとγ−(4−フルオロ)フェニル−γ−プチ
ロラクロトン1.29gを、1.2−ジクロロエタン(
20ml)中、三弗化ホウ素・エーテル(0,88m1
)の存在下、室温で16時間攪拌後、減圧下に濃縮した
。 次いで、濃縮残渣をアセトニトリル(40+sl) −
水(10m1 )の混合溶媒に溶解し、硝酸第二セリウ
ムアンモニウム7.53gを加え、室温で15分間攪拌
しな。反応液を水に注ぎ、エーテルで抽出した。 エーテルを水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を溜去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル=1:3)で溶
出、精製後、エーテルから再結晶することにより、融点
120〜122℃の標題化合物1.40gを得た。収率
71%。 赤外スペクトル(1/Cl11−”) : 3000
(br、)、1707゜参考例2〜4 参考例1のγ−(4−フルオロ)フェニル−γ−ブチロ
ラクトンに代え、γ−(4−クロロ)フェニル−γ−ブ
チロラクトン、γ−(4−メトキシ)フェニル−γ−ブ
チロラクトン、γ−(4−メチル)フェニル−γ−ブチ
ロラクトンを用い、同様に反応させて参考例2〜4の化
合物を得た。 参考例2 4−(4−クロロ)フェニル−4−(3,4−ン吃−ト
ニキンニ−6一二−メーナ1に一二g、c>−ユリ(ン
?4パー!−二!+/>−酪−酊し mρ:134〜135℃ 赤外スペクトル(v cm−’):3000(br、)
、1709゜参考例3 (=−(ユ4−二二−ンL−ト□デ1 シ ) ?−−
ニー;千し情−二=−4−二二一(−シ1−、−支二−
かトキ4ニー6−二−メーf−t、5ニー2.、−5.
−−ベラ−f(,4=をソにり−−酪−耐し 油状物質 赤外スヘク)ル(v cm−’) :3000(br
、)、1707゜参考例4 4−トリル−4−<3.4−ジフトキノ−6−メチル−
2,5−ベンゾキノニル)酪酸mp:123〜124℃ 赤外スペクトル(v cm−1):3000(br、)
、1707゜実施例1 参考例1の化合物800mgを40m1の塩化メチレン
に溶かした溶液に、モルホリン288mg及び1−エチ
ル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイ
ミド塩酸塩635n+gを加え、室温で3時間攪拌後、
反応液を水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、残渣をエ
ーテル−ヘキサンより再結晶して標題化合物の精品59
3Bを得た。収率62%。 実施例2 ニオんΣ象之二互二人チJ叶スー25−へZヅ遣−に参
考例1の化合物800mgを40m1の塩化メチレンに
溶かした溶液に、チオモルホリン341mg及び1−エ
チル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジ
イミド塩酸塩635mgを加え、室温で3時間攪拌後、
反応液を水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エ
チル=1:1で溶出)で精製後、エーテル−ヘキサン混
液より再結晶し、標題化合物の精品730mgを得た。 収率74%。 実施例3〜8 実施例1又は実施例2に於いて、原料として参考例1の
化合物に代え参考例2〜4の化合物を用いることにより
実施例3〜8の化合物を得た。 実施例3 4二〕A−りqg、y2x−玉沙二4−・上A上キシ−
6−メチル−2,5−−ベンゾキム!レ−)−二−1,
−−−チジし千−ノじ−リノー:−1−二オー虎又ブー
2良6収率:48% 実施例4 収率:64% 実施例ら 収率:36% 実施例6 ±ニーχ夜−二ノLトーき一ンよl−舌一丹−7)二A
−−」ヨ炙−5−4−二にメートよ一オニ−6−二」(
+ルニ2−15−−べ4シー攬/玉−)j−)、 T7
1.−−チオ千ノシホ四4二」−=−オー曳Yノ!ター
ンー収率:59% 実施例7 ’4.−=−)−!!−夾二4− (:3,3.7ン
ーメートーキp−−6−fiチt5二2、、−−5ニベ
ーンy−夫);ノL>〜二]L=ニモ」クホコしノー1
−オキソブタン 収率:59% 実施例8 収率:69% 上記実施例1〜8で得られた化合物の物理化学的性雪を
下表−1に総括して示す。 (以下余白)
るが、各例示は当然説明用のものであって、発明思想の
限定を意図したものではない。 参考例1 壬ニル−〕−耐1酸− 2,3−ジメトキシ−5−メチル−1,4−ヒドロキノ
ン1.0gとγ−(4−フルオロ)フェニル−γ−プチ
ロラクロトン1.29gを、1.2−ジクロロエタン(
20ml)中、三弗化ホウ素・エーテル(0,88m1
)の存在下、室温で16時間攪拌後、減圧下に濃縮した
。 次いで、濃縮残渣をアセトニトリル(40+sl) −
水(10m1 )の混合溶媒に溶解し、硝酸第二セリウ
ムアンモニウム7.53gを加え、室温で15分間攪拌
しな。反応液を水に注ぎ、エーテルで抽出した。 エーテルを水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を溜去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル=1:3)で溶
出、精製後、エーテルから再結晶することにより、融点
120〜122℃の標題化合物1.40gを得た。収率
71%。 赤外スペクトル(1/Cl11−”) : 3000
(br、)、1707゜参考例2〜4 参考例1のγ−(4−フルオロ)フェニル−γ−ブチロ
ラクトンに代え、γ−(4−クロロ)フェニル−γ−ブ
チロラクトン、γ−(4−メトキシ)フェニル−γ−ブ
チロラクトン、γ−(4−メチル)フェニル−γ−ブチ
ロラクトンを用い、同様に反応させて参考例2〜4の化
合物を得た。 参考例2 4−(4−クロロ)フェニル−4−(3,4−ン吃−ト
ニキンニ−6一二−メーナ1に一二g、c>−ユリ(ン
?4パー!−二!+/>−酪−酊し mρ:134〜135℃ 赤外スペクトル(v cm−’):3000(br、)
、1709゜参考例3 (=−(ユ4−二二−ンL−ト□デ1 シ ) ?−−
ニー;千し情−二=−4−二二一(−シ1−、−支二−
かトキ4ニー6−二−メーf−t、5ニー2.、−5.
−−ベラ−f(,4=をソにり−−酪−耐し 油状物質 赤外スヘク)ル(v cm−’) :3000(br
、)、1707゜参考例4 4−トリル−4−<3.4−ジフトキノ−6−メチル−
2,5−ベンゾキノニル)酪酸mp:123〜124℃ 赤外スペクトル(v cm−1):3000(br、)
、1707゜実施例1 参考例1の化合物800mgを40m1の塩化メチレン
に溶かした溶液に、モルホリン288mg及び1−エチ
ル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイ
ミド塩酸塩635n+gを加え、室温で3時間攪拌後、
反応液を水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、残渣をエ
ーテル−ヘキサンより再結晶して標題化合物の精品59
3Bを得た。収率62%。 実施例2 ニオんΣ象之二互二人チJ叶スー25−へZヅ遣−に参
考例1の化合物800mgを40m1の塩化メチレンに
溶かした溶液に、チオモルホリン341mg及び1−エ
チル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジ
イミド塩酸塩635mgを加え、室温で3時間攪拌後、
反応液を水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エ
チル=1:1で溶出)で精製後、エーテル−ヘキサン混
液より再結晶し、標題化合物の精品730mgを得た。 収率74%。 実施例3〜8 実施例1又は実施例2に於いて、原料として参考例1の
化合物に代え参考例2〜4の化合物を用いることにより
実施例3〜8の化合物を得た。 実施例3 4二〕A−りqg、y2x−玉沙二4−・上A上キシ−
6−メチル−2,5−−ベンゾキム!レ−)−二−1,
−−−チジし千−ノじ−リノー:−1−二オー虎又ブー
2良6収率:48% 実施例4 収率:64% 実施例ら 収率:36% 実施例6 ±ニーχ夜−二ノLトーき一ンよl−舌一丹−7)二A
−−」ヨ炙−5−4−二にメートよ一オニ−6−二」(
+ルニ2−15−−べ4シー攬/玉−)j−)、 T7
1.−−チオ千ノシホ四4二」−=−オー曳Yノ!ター
ンー収率:59% 実施例7 ’4.−=−)−!!−夾二4− (:3,3.7ン
ーメートーキp−−6−fiチt5二2、、−−5ニベ
ーンy−夫);ノL>〜二]L=ニモ」クホコしノー1
−オキソブタン 収率:59% 実施例8 収率:69% 上記実施例1〜8で得られた化合物の物理化学的性雪を
下表−1に総括して示す。 (以下余白)
以上説明した通り、本発明は、脳アノキシア及びハイホ
キシアに対し優れた保護作用を奏しうる薬剤を提供しえ
たことにより、老年性痴呆その他の脳内器質障害及び精
神機能障害の治療及び抑制を通じて国民保健の改善及び
向上に寄与しうる。 特許出願人 サントリー株式会社
キシアに対し優れた保護作用を奏しうる薬剤を提供しえ
たことにより、老年性痴呆その他の脳内器質障害及び精
神機能障害の治療及び抑制を通じて国民保健の改善及び
向上に寄与しうる。 特許出願人 サントリー株式会社
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式( I ) (式中、Xはハロゲン原子、低級アルキル基又は低級ア
ルコキシ基を示し、Aは酸素原子又は硫黄原子を示す) で表わされる置換フェニルベンゾキノニル酪酸アミド誘
導体又はそのヒドロキノン体。 2 一般式( I )中、Xが弗素原子又は塩素原子であ
る特許請求の範囲第1項記載の化合物。 3 一般式( I )中、Xがメチル基又はメトキシ基で
ある特許請求の範囲第1項記載の化合物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP62255529A JPH0196175A (ja) | 1987-10-08 | 1987-10-08 | 置換フェニルベンゾキノニル酪酸アミド |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP62255529A JPH0196175A (ja) | 1987-10-08 | 1987-10-08 | 置換フェニルベンゾキノニル酪酸アミド |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0196175A true JPH0196175A (ja) | 1989-04-14 |
Family
ID=17280000
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62255529A Pending JPH0196175A (ja) | 1987-10-08 | 1987-10-08 | 置換フェニルベンゾキノニル酪酸アミド |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0196175A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014516051A (ja) * | 2011-05-26 | 2014-07-07 | インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーション | Ape1媒介疾患を処置するためのキノン化合物 |
-
1987
- 1987-10-08 JP JP62255529A patent/JPH0196175A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014516051A (ja) * | 2011-05-26 | 2014-07-07 | インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーション | Ape1媒介疾患を処置するためのキノン化合物 |
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