JPH01319453A - 新規ベンゾキノン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は医薬品として有用な新規ベンゾキノン誘導体を
提供するものである。

本発明の新規ぺ／ゾキノン誘導体は血小板凝集阻害作用
、陽性の変力作用、血管弛緩作用、活性酸素種消去作用
等の薬理作用を有し、動脈硬化症・脳梗塞などの脳循環
障害、心不全、一過性虚血発作、狭心症、末梢性血栓及
び閉塞などの末梢循環障害の予防、治療に有効であり、
さらに痴呆症、不整脈、自己免疫疾患及び消化性潰瘍の
治療にも有効性が期待される下記の一般式（１）で示さ
れる化合物である。

但し、式中、Ｒはメチル又はメトキンを示し、Ｘはメチ
レン、エチレン又はカルビニルを示し、Ｒ１は５，６−
シメトキシー３−メチル−１，４−ベンゾキノリル、モ
ルホリノ又は次の一形式囚、　（Ｂ）　。

（Ｃ）　、　（Ｄ）　、　（Ｇｌ又はくＦ′）で示され
る複素環式化分物の残基を示す。即ち、 （Ｒ２は水素原子、フェニル又はベンシルｋ　示ｔ　）
（Ｒ，は水素原子、低級アルキル基、フェニル、メトキ
シフェニル、ベンジル、メトキシベンノル、ニトロベン
ジル、ノフェニルメチル、エトキシカルビニルメチル、
５，６−ノメトキンー３−メチルー１．４−ベンゾキノ
ニルメチル、ヘンソイル、ベンジルオキシカルビニル、
ビリツル又１仕ビリミノルを示す） （Ｙはイミノ又はメチレンを示し、Ｒ４は水素原子又は
ベンジルオキシカルビニルを示すか或いはカルｙｌ？ニ
ルを介するか又は介しない結合手を示し、Ｒ５は水素原
子又は結合手を示す。

但し、Ｒ４及びＲ５はいづれか一方が結合手であり、両
者が同時に結合手であることはない。）（Ｒ６及びＲ７
はいづれか一方が結合手で、他方は水素原子又はメチル
を示す。） （Ｒ８は水素原子又は低級アルキル基金示す。）Ｏ （Ｒｏは水素原子、アセチル又はペン・ゾルオキシカル
ボニルを示す。） 〔従来の技術〕 ベンゾキノン誘導体で医薬品として利用さｔている代表
的化合物はユビデカレノン（２，３−ノメドキンー５−
メチル−６−ゾカプレニルベンソキノン）でｓｂ、この
化合物は、周知のとおシ、心筋の酸素利用効率の改善、
心収縮機能低下の改善、心拍数に影響の無い心拍出量の
増加等の薬理作用を有し、強心剤として広く利用されて
いる。

最近、ユビデカレノンの側鎖のデカプレニル基を別異の
置換基に変更したベンゾキノン誘導体が種々合成され、
医薬用途と共に多数報告されている。

例えば、特開昭６３−４５２５７号公報には「 」 の側鎖を有するベンゾキノン誘導体がトロンゴヤサンＡ
２合成酵素阻害作用、トロンゴヤサンＡ２受容体拮抗作
用、５−リポキシゲナーゼ阻害作用及び活性酸素種消去
作用を有し、心、脳、肺、腎の機能障害による疾患の治
療及び改善剤として有用であることが記載されている。

特開昭６１−２２０４１号公報には、２ケのベンゾキノ
ン類をＣ５〜Ｃ１２の炭素鎖で結合させた化合物が５−
リポキシダナーゼ阻害剤及び５Ｒ３−Ａ遊離抑制剤とし
て有用であることが記載されている。

特開昭６３−６０９６６号公報には置換インドリル基及
び置換アミノ基を有するベンゾキノン誘導体が制癌剤と
して有用であることが記載されている。

しかしながら、本発明の新規ベンゾキノン誘導体が優れ
た血小板凝集阻害作用、陽性の変力作用及び血管拡張作
用を有することは従来全く知られていない。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明は侵れた血小板凝集阻害作用、陽性の変力作用及
び血管拡張作用を有し、医薬品として有用な新規ベンゾ
キノン誘導体を提供することを目的とするものである。

〔課題を解決するだめの手段〕

本発明は前記−形式（１）で示される医薬品として有用
な新規ベンゾキノン誘導体を提供するものである。

（式中、Ｒ，Ｘ及びＲ１は前記と同じ。）本発明化合物
（１）は、次の反応式により示される製造法によって製
造することができる。

製造法１ ０Ｈ０Ｈ （１ａ） 製造法２ （２）　　　　　　　　　　　　　（Ｉｂ）製造法３ （５）　　　　　　　　　　　　　　　　（６）　　　
　　　　　　　　　　　　　　（り）（１ｃ） 製造法４ （５）（８）ＯＲ１０ （１ｄ） （９）　　　　　α０　　　　　　　　　（１１）（６
）　　　　　　　　　（１ｅ） 製造法６ （９）　　　　　　　α３　　　　　　　（ｘ４（１ｆ
） 製造法７ Ｒ１０ 製造法８ Ｒ１０ ６日 （１ｈ） 製造法９ （ハ）　　　　　　　　　　　（イ） 製造法１０ Ｒ１０ （イ）　　　　　　　　（ハ） （１ｊ） 〔式中、Ｒｏｒ　Ｒ４＋　Ｒ２＋　Ｒ３＋　Ｒ４ｒ　Ｒ
５＋　Ｒ６＋　Ｒ７ｒ　Ｒ８＋Ｒ１４ハＨ又ハペンソル
オキシ力ルビニル、フタロイル等のカルブニル残基を有
する１価又は２価のアミノ保護基を示すが、両者が同時
にＨであることはない。Ｒ１５はベンジルオキシカ／Ｌ
／ＴＩ？ニル基、アセチル基またはｔ−ブトキシカルボ
ニル基ヲ示す〕 以下、本発明化合物（１）及びその塩類の製造法を詳細
に説明する。

製造法１ 目的化合物（１ａ）及びその塩は、化合物（２）及び化
合物（３）　’ｌたけその塩を、マンニッヒ反応の条件
下で反応させることにより、ハイドロキノン誘導体（４
）を得、このものを酸化することにより製造することが
出来る。この反応は化合物（２）と化合物（３）、また
はその塩をホルムアルデヒドの存在下で反応させること
によって行うことが出来る。

この反応は通常、水、メタノール、エタノール、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド等の反応に悪影響を及ぼさない溶媒
中で行われる。反応温度は特に限定されないが、加温下
または加熱下で行うことが好ましい。得られたハイドロ
キノン誘導体は通常の酸化反応、即ち、塩化第二鉄、硝
酸第二セリウムアンモニウム、二酸化マンガン、塩化第
一銅存在下での酸素酸化等で行うことにより目的化合物
（１ａ）に導くことが出来る。

製造法２ 目的化合物（１ｂ）は化合物（２）とオルマリンを加熱
条件下で反応させ、引続き酸化することにより製造する
ことが出来る。酸化反応は塩化第二鉄、二酸化マンガン
、硝酸第二セリウムアンモニウム、硝酸、酸化銀（Ｉｔ
）、硝酸−二酸化マンガン、空気による等で行うことが
出来る。反応溶媒は反応に悪影響を及ぼさないものであ
れば、何れの溶媒でも用いることが出来る。反応温度は
特に限定されず、室温または加温下で反応を行うことが
出来る。

製造法３ 目的化合物（１ｃ）及びその塩は、化合物（５）と化合
物（６）、またはその塩と塩基存在下で反応を行うこと
により中間体（７）を得、このものを酸化することによ
り製造することが出来る。

塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカ
リ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム
等のアルカリ金属炭酸水素塩、トリエチルアミン、ビリ
ノン、４−ツメチルアミノビリノン等の有機塩基または
水素化す）　ＩＪウム等が挙げられる。反応溶媒は反応
に影響を及ぼさない溶媒であれば、如何なる溶媒でもよ
く、好ましくはジオキサン、テトラヒドロフラン、クロ
ロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、ジメチルホルム
アミド、ピリジン等が挙げられる。反応温度は特に限定
されず、冷却下、常温、加温、または加熱下にて反応を
行うことが出来る。化合物（７）から目的化合物（１ｃ
）への酸化は、硝酸第二セリウムアンモニウム、硝酸、
硝酸−二酸化マンガン、酸化銀（Ｉｔ）により行うこと
が出来る。

製造法４ 目的化合物（１ｄ）は、化合物（５）を金属マグネシウ
ムで処理することにより化合物（８）を得、引続き酸化
に付すことによシ製造することが出来る。

反応は通常、テトラヒドロフラン、ヘキサン、塩化メチ
レン、ジオキサンのような反応に悪影響を及ぼさない溶
媒中で行われる。用いる金属マグネシウムは特に限定さ
れず、通常のグリニヤール反応で用いられるものであれ
ば良い。化合物（８）の酸化は硝酸第二セリウムアンモ
ニウム、硝酸銀（ｎ）、硝酸−二酸化マンガン等で行い
目的化合物（１ｄ）を製造することが出来る。

製造法５ 目的化合物（１ｅ）の製造は、化合物（９）を化合物α
０またはその塩を縮合剤によるか、または化合物（９）
をハロダン化剤にょシ酸塩化物としたのち、化合物０Ｑ
と塩基存在下で反応させ化合物α■とじ、このものをモ
ノ脱メチル化し、化合物αつとしたのち、酸化すること
により目的化合物（１ｅ）を製造することが出来る。

この製造法で使用される縮合剤としては、ジシクロへキ
シルカルデノイミド、ジサクシンイミノル力ルゴネート
、カルビニルシイミダゾール、・クエチルホスホリルシ
アニド、ジフェニルホスホリルアット、Ｎ−サクシンイ
ミジルソフェニルホスフェート等が挙げられる。またハ
ロダン化剤としては、塩化チオニル、オキシ塩化リン、
三塩化リン、五塩化リン、塩化オギザリル等が挙げられ
る。

また塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、ト
リエチルアミン、ピリジン、４−ツメチルアミノピリジ
ン等の有機塩基が挙げられる。

またモノ脱メチル化剤としては、三臭化ホウ素、三臭化
ホウ素・ツメチルスルフィド錯体、三塩化ホウ素、塩化
アルミニウム等のルイス酸が挙げられる。反応溶媒は通
常、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルム
アミド、塩化メチレン、クロロホルム等の反応に悪影響
を及ぼさない溶媒が用いられる。反応温度は特に限定さ
れず、冷却下、室温、加温下で反応を行うことが出来る
。酸化反応は、硝酸第二セリウムアンモニウム、酸化銀
（■）、二酸化マンがンー硝酸、塩化第−銅一酸素等で
行うことができ、目的化合物（１ｅ）を製造することが
出来る。

製造法６ 目的化合物（１ｆ）は化合物（９）を・・ロダ７化剤で
酸塩化物とし、化合物（至）とフリーデル・クラフッ反
応を行うことにより化合物（１→とし、モノ脱メチル化
を行い、化合物α→とし、続く酸化反応で目的化合物（
０）を製造することが出来る。

この製造法で使用されるハＩ：ｌｒノ化剤としては、塩
化チオニル、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン
、塩化オギザリル等を挙げることが出来る。モノ脱メチ
ル化剤としては、三臭化ホウ素、三臭化ホウ素・ジメチ
ルスルフィド錯体、三塩化ホウ素、塩化アルミニウム等
のルイス酸を挙げることが出来る。酸化反応は、硝酸第
二セリウムアンモニウム、酸化銀（ＩＤ、二酸化マンガ
ン、塩化第−銅一酸素等で行うことあ：出来る。反応溶
媒は通常、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチル
ホルムアミド、塩化メチレン、クロロホルム等の反応に
悪影響を及ぼさない溶媒が用いられる。反応温度は特に
限定されず、冷却下、室温、加温下で反応を行うことに
より、目的化合物（１ｆ）を製造することが出来る。

製造法７ 目的化合物（１ｇ）は化合物（９）と４−アミノ酪酸エ
チルエステルとを縮合剤を用いて縮合し、続いて加水分
解を行うことによシ、化合物＜１ｆｌｌとし、ハロゲン
化剤を用いることによシ環化化合物的を得る。

このものを酸化することによシ目的化合物（１ｇ）を製
造することが出来る。

この反応で用いる縮合剤としては、ノシクロへキシルカ
ルボジイミド、ジサクシンイミジリカルボネート、カル
ビニルジイミダゾール、ジエチルホスホリルシアニド、
ジフェニルホスホリルアジド、Ｎ−サクシンイミジルジ
フェニルホスフェート等が挙げられる。加水分解は通常
の方法、即ち、水酸化ナトリウム水溶液を用いることに
より容易に行うことが出来る。この反応で用いるハロゲ
ン化剤としては、塩化チオニル、オキシ塩化リン、三塩
化リン、五塩化リン、塩化オギザリル等が挙げられる。

酸化反応は、硝酸第二セリウムアンモニウム、酸化銀（
■）、二酸化マンガン−硝酸等で行うことが出来る。反
応溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチ
レン、ツメチルホルムアミド等の反応に悪影響を及ぼさ
ない溶媒中で行うことが出来る。反応温度は特に限定さ
れず、冷却下、室温、加温下で反応を行うことが出来る
。

製造法８ 目的化合物（１ｈ）は化合物０ＩＳのカルビニル化によ
り中間体０鴎を得、更に酸化反応により化合物（ト）を
得、続く脱保護により製造することが出来る。

カルビニル化反応は、ホスダン、トリクロロホルメート
、カルボニルジイミダゾール、ノサクシンイミジルカル
ゴネート等によるか、またはジフェニルホスホリルアッ
ト０、または酸アジドを用い≠てクルチウス転位反応に
よりカルビニル化ヲ行うことが出来る。反応溶媒は反応
に悪影響を及ぼさない溶媒であれば、如何なる溶媒を用
いてもよく、ジオキサン、テトラヒドロフラン、塩化メ
チレン、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温
度は常温、加温、または加熱下、何れの場合でも良い。

化合物（至）から化合物（１）への酸化は硝酸第二セリ
ウムアンモニウム、酸化銀（■）、硝酸−二酸化マンガ
ンにより行うことが出来る。続く脱保護は通常のアミノ
酸の保護基を除く方法にて除去することができ、化合物
（１ｈ）を製造することが出来る。

製造法９ 目的化合物（１１）は化合物（ハ）にシアン酸を作用さ
せることによシ、環化生成物（イ）を得、このものを酸
化することによシ製造することが出来る。

環化反応は、シアン酸カリウムあるいはシアン酸ナトリ
ウムと希塩酸より行うことが出来る。酸化反応は、硝酸
第二セリウムアンモニウム、酸化銀（ｎ）、硝酸−二酸
化マンガンにより行い、目的化金物（１１）を製造する
ことが出来る。

製造法１０ 目的化合物（Ｉｊ）は化合物（イ）と化合物（ハ）を還
元的に結合させ、化合物（ハ）とし、アミン基の保護を
行い化合物（ト）を得る。続いて酸化によシ化合物（イ
）とし、脱保護を行い目的化合物（１ｊ）を製造するこ
とが出来る。

この還元的な結合の方法としては、シアン水素化ホウ素
ナトリウムを用いる、ノやラジウム−炭素存在下で水素
添加を行う、等が挙げられる。アミン基の保護としては
、アミノ酸の保護で用いられる通常の保護基である、ペ
ンツルオキシカルざニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基
等が挙げられる。

酸化反応は、硝酸第二セリウムアンモニウム、酸化銀（
ｎ）、二酸化マンガン−硝酸、等が挙げられる。

脱保護の条件としてはアミノ酸の脱保護で用いられてい
る通常の酸による方法、即ち、トリメチルメタンスルホ
ン酸、トリフロロメタンスルホン酸、臭化水素−酢酸、
トリメチルシリル）ＩＪフレート、等を用いる方法が挙
げられる。反応溶媒はテトラヒドロフラン、ジオキサン
、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、等の反応に悪
影響を及ぼさない溶媒を用いることが出来る。反応温度
は、特に限定されず、反応は冷却下、室温、加温下で行
うことができ、目的化合物（１ｊ）を製造することが出
来る。

以下、実施例により本発明化合物の製造法を詳細に説明
する。

実施例１ ２．３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ノ・イドロ
キノン５００ｍｇおよび４−フェニルビイリジン４３５
■をジオキサン５ｍｌに溶解し、ここに３７チホルマリ
ン水溶液０．５　ｍｔを加え、１００℃で３時間半にわ
たり加熱攪拌を行なう。減圧下で溶媒を留去し、残渣を
酢酸エチルに溶解し、食塩水で洗浄を行なう。無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣にヘキサン
−酢酸エチル（１：３）を加え、室温に放置すると２，
３−ジメトキシ−５−メチル−６−（４−フェニルビイ
リジル）メチル−１，４−ハイドロキノンが結晶として
２００ｍ９を析出する。

ここで得られた化合物を塩化メチレン１０ｍ１に溶解し
、ここに二酸化マンガン１ｙを加え、３時間半にわたり
攪拌を行なう。無水硫酸マグネシウムを通し濾過を行い
、濾液を減圧下で濃縮する。

残渣をエーテルに溶解し、ここに塩酸−エタノール溶液
を加えると塩酸塩が析出する。エーテルをデカントによ
り除き、新たにエーテルを加えデカントを行なう。水に
溶解しエーテルで抽出を行なう。水層を１０％炭酸ナト
リウム水溶液で塩基性とし、エーテルで抽出を行なう。

エーテル層を水洗後、乾燥（無水硫酸マグネシウム）を
行なう。

減圧下でエーテルを留去すると、２，３−ジメトキシ−
５−メチル−６−（４−フェニルビイリジル）メチル−
１，４−ベンゾキノンを黄褐色の結晶として１５２ｍ９
得る。

このものを化合物１ｉ　１とする。

実施例２ ５０条水素化す）　ＩＪウム１４４■に窒素雰囲気下で
乾燥ＤＭＦ　２　ｍｌを加え氷冷する。４−ペンジルビ
イリノン５２６　ｍ？のＤＭＦ　（３ｍｌ　）溶液を加
え、５分間攪拌を行い、続いて塩化６−メチル−２，３
゜４．５−テトラメトキシベンジル７８０ｍ９のＤＭＦ
（３ｍ／）溶液を加える。

室温で３時間攪拌を行った後、５％クエン酸で中和し水
を加える。酢酸エチルで抽出を行ない、飽和食塩水で洗
浄後、乾燥（無水硫酸マグネシウム）する。減圧下で溶
媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（シリカ
デル２０Ｆ：クロロホルム／メタノール＝３０／１）に
て精製すると、６−（４−ベンジルピペリジル）メチル
−５−メチル−１，２，３，４−テトラメトキシベンゼ
ンが５８０ｍ７得られる。これをアセトニトリル３．７
　ｍｌ及び水１、８７　ｍｌに懸濁させ、２１６−ビリ
シンジカルデン酸６９２ｍｇを加える。硝酸第二セリウ
ムアンモニウム（ＣＡＮ）　２．２７　ｇをアセトニト
リル−水（１：１）４、６　ｍｌに溶解した溶液を４０
分間にわたって滴下する。さらに３０分間攪拌を行った
後、水４Ｑｍｌ及び塩化メチレン４Ｑｍｌを加える。２
Ｎ−水酸化ナトリウムにて中和し、セライトを通して濾
過を行なう。分液後、有機層を水洗し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマト（シリカゲル１０Ｉ；ヘキサン／
酢酸エチル＝　２７１）にて精製すると、２．３−ノメ
トキシー６−（４−ベンジルピペリジル）メチル−５−
メチル−１，４−ベンゾキノンを１２１　ｍ９得る。

このものを化合物扁２とする。

実施例３ ２．３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ハイドロキ
ノン５００ｍｇ及び１−ベンツルビ被うノン４７８ｍ９
をジオキサン５　ｍｌに溶解し、ここに３７チホルマリ
ン水溶液０．５　ｍｌを加え、１００℃で３時間にわた
シ加熱攪拌を行なう。減圧下で溶媒を留去し残渣をクロ
ロホルム２Ｑｍｌに溶解する。食塩水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムを通し濾過を行なう。濾液に二酸化マン
ガン１ｇを加え、３時間攪拌を行なう。無水硫酸マグネ
シウムを通し濾過後、減圧濃縮を行なう。残渣を７す力
ｒルカラムクロマト（シリカゲル３０ｇ：ベンゼン／酢
酸エチル＝　１／１　）にて精製すると、少量の不純物
を含む目的化合物が８７９ｍ９得られる。この内の１０
０ｍｇをエーテル−ヘキサン（１：３）から結晶化を行
なうと黄褐色の結晶として純粋な２，３−ジメトキシ−
５−メチル−６−（４−ベンジルビにラジル）メチル−
１，４−ベンゾキノンを９８ｍ９得る。

このものを化合物ｊ６３とする。

実施例４ 実施例３の合成と全く同様に反応を行い、２，３−ジメ
トキシ−５−メチル−６−（４−フェニルピペラジル）
メチル−１，４−ベンゾキノンを３２チの収率で得る。

このものを化合物屋４とする。

実施例５ 実施例３の合成と全く同様に反応を行い、２，３−ジメ
トキシ−５−メチル−６−〔（４−（２−メトキシフェ
ニル）ピペラジルコメチル−１，４−ベンゾキノンを定
量的に得る。

このものを化合物扁５とする。

実施例６ 実施例３の合成と全く同様に反応を行い、２，３−シメ
トキシー５−メチル−６−〔４−（２−ビリノル）キベ
ラノル〕メチルー１．４−ベンゾキノンを２１チの収率
で得る。

このものを化合物＆６とする。

実施例７ 実施例３の合成と全く同様に反応を行い、２．３−ジメ
トキシ−５−メチル−６−Ｃ４−（２−ピリミジル）ビ
イラソル〕メチルー１，４−ベンゾキノンを２１％の収
率で得る。

このものを化合物扁７とする。

また、この反応で同時に生成したノー（２，３−ジメト
キシ−５−メチル−１，４−ベンゾキノニル）メタンを
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して９％の
収率で得、このものを化合物Ａ１９とする。

実施例８ 実施例３の合成と全く同様に反応を行い、２．３−ジメ
トキシ−５−メチル−６−（４−メチルピペラジル）メ
チル−１，４−ベンゾキノンを１５チの収率で得る。

このものを化合物屋８とする。

実施例９ 実施例３の合成と全く同様に反応を行い、２，３−ジメ
トキシ−５−メチル−６−（４−ベンシイルビ被うジル
）メチル−１，４−ベンゾキノンを６３％の収率で得る
。

このものを化合物＆９とする。

実施例１０ 実施例３の合成と全く同様に反応を行い、２，３−ジメ
トキシ−５−メチル−６−（４−ベンズヒドリルビ被う
ジル）メチル−１，４−ベンゾキノンを６６％の収率で
得る。

このものを化合物屋１０とする。

実施例１１ 実施例３の合成と全く同様に反応を行い、２，３−ジメ
トキシ−５−メチル−６−（４−イノプロピルビ被うジ
ル）メチル−１，４−ベンゾキノンを３６％の収率で得
る。

このものを化合物Ａｌｌとする。

実施例１２ 実施例３の合成と全く同様に反応を行い、２，３−ゾメ
トキンー５−メチル−６−（４−ペンノルオキシカルゴ
ニルビイラソル）　メチル−１，４−ベンゾキノンｆ、
９０％の収率で得る。

このものを化合物扁１２とする。

実施例１３ 実施例３の合成と全く同様に反応を行い、２．３−ジメ
トキシ−５−メチル−６−モルホリノメチル−１，４−
ベンゾキノンを９２係の収率で得る。

このものを化合物＆１３とする。

実施例１４ 実施例３の合成と全く同様に反応を行い、２，３−ノメ
トキンー５−メチル−６−〔４−（４−二トロペンジル
）ピペラジルコメチル−１，４−ペン／キノンを４６チ
の収率で得る。

このものを化合物扁１４とする。

実施例１５ 実施例３の合成と全く同様に反応を行い　２．３−ジメ
トキシ−５−メチル−６−（４−（４−メトキシベンツ
ル）ピイラジル〕メチルー１．４−ベンゾキノンを１１
係の収率で得る。

このものを化合物屋１５とする。

実施例】６ 実施例３の合成と全く同様に反応を行い、２，３−ノメ
トキ７−５−メチル−６−（４−エトキシカルボニルメ
チルビ被うジル）メチル−１，４−ベンゾキノンを１８
チの収率で得る。

このものを化合物＆１６とする。

実施例１７ １−（３−アミノ−２−ペンノルオキシ力ルデニルアミ
ノデロビル）−２−メチル−３，４，５，６−テトラメ
トキシベンゼン２１１ｍ９’！ｉ−乾燥ベンゼン５　ｍ
ｌに溶解し、トリクロロメチルクロロホルメート０．１
５ｍ！！を加え、室温で５分間攪拌後、２０分にわたシ
還流を行なう。減圧濃縮を行ない残渣を酢酸エチルに溶
解し、飽和食塩水で洗浄を行なう。

無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し
、残渣をシリカゲルカラムクロマト（７リ力ｒル１０ｇ
：ベンゼン／酢酸エチル＝　１／３　）でｎＭｆると、
１−　ベンジルオキシカルビニル−５−（２−メチル−
３，４，５，６−チトラメトキシベンソル）−２−イミ
ダゾリソノンが２８５ｍり得られる。

このもの１３１ｍ９をアセトニトリルＱ、　３　ｍｌお
よび水０．４　ｍｌの混合溶媒に溶解させ、氷水と食塩
で０℃に冷却する。２，６−ビリシンノカルビン酸１４
８ダを加え、さらに硝酸第二セリウムアンモニウム４８
５ｍ９をアセトニトリル−水（１：１）ｌ　ｍｌに溶解
した溶液を３５分間にわたシ滴下する。

さらに３０分間攪拌を行った後、水１０ｍ１及び塩化メ
チレン１０ｍ１を加え、約１０分間攪拌を行なう。セラ
イトを通し濾過を行ない、分液し、水層を塩化メチレン
にて繰り返し抽出を行なう。塩化メチレン層を合わせ、
飽和食塩水で洗浄後、乾燥（無水硫酸マグネシウム）す
る。減圧下で溶媒を留去すると赤褐色の２，３−ジメト
キシ−５−（１−ベンジルオキシカルボニル−２−オキ
ソ−５−イミダゾリル）メチル−６−メチル−１，４−
ベンゾキノンが１０６ｍ９結晶として得られる。

このもの６７０■を酢酸２．４　ｍｌに懸濁させ、３０
係臭化水素／酢酸４．８６　ｍｌを加えると、褐色の透
明溶液となる。３時間半にわたり攪拌を行った後、酢酸
エチルを加え、４０℃以下の温度で減圧濃縮を行なう。

残渣に水を加え重曹水で中和後、塩化メチレンで繰り返
し抽出を行なう。飽和食塩水で洗浄後、水層を塩化メチ
レンにて２回抽出を行なう。塩化メチレン層を合わせ、
乾燥（無水硫酸マグネシウム）する。減圧下で溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（シリカゲル４
０１！：クロロホルム／メタノール＝１０７１）にて精
製し、２．３−ジメトキシ−５−（２−オキソ−４−イ
ミダゾリジニル）メチル−６−メチル−１，４−ベンゾ
キノンを赤褐色の結晶として３２３■得る。融点１６６
−７℃（エタノール） このものを化合物＆　１７とする。

実施例１８ 実施例３の合成と全く同様に反応を行なうと、１．４−
ビス［：　（５，６−シメトキシー３−メチル−１，４
−ベンゾキノニル）メチル〕ビぜラノンが６３係の収率
で得られる。

このものを化合物扁１８とする。

実施例１９ ６−アミノ−３，４−ジヒドロ−２（ＩＨ）−キノリノ
ン１７１　ｍ９と２．３．４．５−テトラメトキシ−６
−メチルベンズアルデヒド２５３Ｉｎ９をメタノールＩ
Ｑｍｌに溶解させ、モレキュラーシープス３Ａの粉末を
加える。さらにンアノ水素化ホウ素ナトリウム７３■と
塩化亜鉛７２ｍ９をメタノール２　ｍｌに溶解したもの
を加え、室温で１４時間にわたり攪拌する。減圧下で溶
媒を留去後、酢酸エチルと５チ重曹水を加え、分液後、
酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄する。乾燥（無水硫酸
マグネシウム）した後、減圧下で溶媒を留去後、残渣を
シリカゲルカラムクロマト（シリカビ／ｌ／１０！ｊ；
クロロホルム／メタノール＝１９／１）で精製し白色結
晶の６−　（：　（２，３，４，５−テトラメトキシ−
６−メチル）ベンジル〕アミノー３，４−ジヒドロ−２
（ＩＨ）　−キノリノンを３５２ａ７得る。（融点　１
５７℃）次に、６−　Ｃ（２，３，４，５−テトラメト
キシ−６−メチル）ベンツルコアミノ−３，４−ソヒド
ロー２　（ＩＨ）−キノリノン１００１１ｇをクロロホ
ルム２ｍｌおよび水２　ｍｌの二液層に溶解し、氷冷す
る。ＩＮ＝水酸化ナトリウム０．２６　ｍｌを加え、続
いて塩化ペンノルオキシカルボニル０．０５ｍｌヲ３０
分にわたり滴下する。この間ＩＮ−水酸化す）　ＩＪウ
ムでＰＨ８−９に維持する。さらに１時間３０分にわた
シ攪拌を行った後、クロロホルムを加え、分液する。ク
ロロホルム層を５チクエン酸水溶液および水で洗浄後、
乾燥（無水硫酸マグネシウム）する。

減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカダルカラムクロマ
ト〔シリカゲル１０ｇ；ベンゼン／酢酸エチル＝　１７
１　）にて精製し６−　（Ｎ　−（２，３，４，５−テ
トラメトキシ−６−メチル）ベンジル−Ｎ−ペンノルオ
キジ力ルゴニル〕アミノ−３，４−ノヒドロー２　（Ｉ
Ｈ）−キノリノンを１３６■得る。

次に、６−　ＣＮ　−（２，３，４，５−テトラメトキ
シ−６−メチル）ペンツルーＮ−ペンジルオキシカルゴ
ニル〕アミノ−３，４−ノヒドロー２　（１）（）　−
キノリノン１００ｍｇをアセトニトリルｏ、　ｓ　ｍｔ
　Ｋ　溶解し、氷冷する。ＣＡＮ　３５０　ｍ９を水Ｑ
、　８ｍｌに溶解した水溶液を３０分間攪拌を行った後
、酢酸エチルおよび水を加え、炭酸ナトリウム水溶液で
弱酸性に調整する。酢酸エチル層を分離し、食塩水で洗
浄後、乾燥（無水硫酸マグネシウム）する。減圧下で溶
媒を留去後、残渣をＰｒｅｐ　ＴＬＣ（Ｍｅｒｅｋ。

ＡｒＬ−５７４４：ベンゼン／酢酸エチル＝　１／１　
）　Ｋて精製したところ、赤色油状物の６−　［：　Ｎ
　−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベン
ゾキノニル）メチル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルコ
アミノ−３，４−ソヒドロー２（ＩＨ）−キノリノンを
３９ｍ９得る。

このものを化合物ｊＩＩＬ２０とする。

実施例２０ ６−（Ｎ　−（５，６−シメトキシー３−メチル−１，
４−ベンゾキノニル）メチル−Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルコアミノ−３，４−ジヒドロ−２（ＩＨ）−キノ
リノン２３８ｒｎ９を氷水と食壇で０℃に冷却し、トリ
フロロ酢酸−トリフロロメタンス加えデカントを２回繰
り返す。残渣をクロロホルムに溶解させ、飽和重曹水で
洗浄後、乾燥（無水硫酸マグネシウム）する。減圧下で
溶媒を留去し、得うれた結晶をクロロホルム−メタノー
ルよす再結晶すると緑黒色結晶の６−　（５，６−シメ
トキシー３−メチル−１，４−ベンゾキノニル）メチル
アミノ−３，４−ノヒドロー２（−１Ｈ）−キノリノン
を１４２ｍ９得る。融点　１６９．３−１６９．８℃こ
のものを化合物＆２１とする。

実施例２１ 実施例１８における中間化合物、６−　（（２゜３．４
．５−テトラメトキシ−６−メチル）ベンツルコアミノ
−３，４−ジヒドロ−２（ＩＨ）−キノリノン１００■
をアセトニトリル１０ゴに溶解させ氷水で冷却し、塩化
アセチル０．０４　ｍｌとトリエチルアミン０．０３５
ｍ／を加える。１５分間攪拌後、溶媒を留去し、残渣を
クロロホルムに溶解する。飽和食塩水で洗浄後、乾燥（
無水硫酸ｉグネシウム）し、溶媒全留去する。残渣を実
施例１８０ＣＡＮ酸化と同様に処理し、残渣をＰｒｅｐ
−ＴＬＣ（クロロホルム／メタノール／酢酸エチル−１
４／１／１　）で分離精製し、赤色油状の６−〔Ｎ−ア
セチル−Ｎ−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，
４−ベンゾキノニル）メチルコアミノ−３，４−ジヒド
ロ−２（ＩＨ）−キノリノンｆ：５２■（５１チ）得る
。

このものを化合物＆２２とする。

実施例２２ ２−ピロリジノン３００■及び水素化ナトリウム１７０
”ｆをＤＭＦ　７　ｍｌに溶解し、０℃、窒素雰囲気下
で、２，３．４．５−テトラメトキシ−６−メチルベン
ジルクロリド８００■を加える０反応液全１３０℃で２
時間攪拌した後、水に注ぎ、エーテルで抽出する。濃縮
後、残渣をシリカゲルカラムクロマト（クロロホルム／
メタノール＝１９／１）で精製した後、蒸留し、Ｎ　−
（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルベンジ
ル）−α−ピロリジノンを無色透明の）油状物質として
８６０ダ得る。

Ｎ　−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチル
ベンジル）−２−ピロリジノン３１０■及び２，６−ビ
リシンジカルボン酸５００ＩＩ＋９全アセトニトリル４
　ｍｌ、水２ｍｌに懸濁し、０℃で攪拌する。これにＣ
ＡＮ　２．１　、Ｆの水溶液ｉ１時間かけて加え、室温
で２時間攪拌する。水５０ｍ１を加えた後、塩化メチレ
ンで抽出する。有機層全飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシクムで乾燥後、濃縮する。残渣をエーテルよシ再結
晶し、Ｎ　−（５，６−シメトキシー３−メチル−１，
４−ベンゾキノニルメチル）−２−ピロリジノンを２１
０Ｍ９得る。

融点　６１．５−６２．５℃ このものを化合物扁２３とする。

実施例２３ ２．３，４．５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル
クｏ　ＩＪド１．Ｏ＆、ヒダントイン０．４ｇ及び炭酸
カリウム１．１ｇをＤＭＦ　２０　ｍｌに溶解し室温で
一夜攪拌する。これに、水を加えエーテルで抽出する。

有機層を飽和食塩水で洗浄し乾燥、濃縮後生じた結晶を
エタノールより再結晶し３−　（２，，３，４，５−テ
トラメトキシ−６−メチルベンジル）ヒダントインを４
３５ダ得る。

３、−　（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチ
ルベンジル）ヒダントイン３９０ｍ９に用い、実施例２
０と同様にして３−　（５，６−ジメトキシ−３−メチ
ル−１，４−ベンゾキノニルメチル）ヒダントインを２
３８■得る。

このものを化合物屋２４とする。

実施例２４ ２．３．４．５−テトラメトキシ−６−メチルベンノル
クロリド１．０ｇ、１−メチルヒグントイン０．４５ｇ
を用い、実施例２１と同様にして、１−メチル−３−（
２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル
）ヒダントインを１．１ｇ得る。

１−メチル−３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−
６−メチルペンゾル）ヒダントイン３５０叩を用い、実
施例２０と同様にして１−メチル−３−（５，６−シメ
トキシー３−メチル−１，４−ベンゾキノニルメチル）
ヒダントイン−ｉ２２０１９得る。

このものを化合物Ａ２５とする。

実施例２５ ２．３，４．５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル
クロリド２．０ｇ、グリシンエチルエステル塩酸塩５．
４ｇ、トリエチルアミン５．５ｇ及びテトラ−ｎ−７”
チルアンモニウムヨーシト０．４　ｇｉ　ＴＨＦ３０ｍ
／に溶解し、２時間加熱還流する。ろ通抜、６液を濃縮
し、シリカゲルカラムクロマト（ベンゼン／酢酸エチル
−５／１→１／１）で精製し、Ｎ　−（２，３，４，５
−テトラメトキシ−６−メチルベンジル）グリシンエチ
ルエステルｔ−２，３４１！る。

Ｎ　−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチル
ベンジル）グリシンエチルエステル４５０ＴＲ９及びシ
アン酸カリウム１７０■を、ＩＮ−塩酸１　ｍｌと水３
０ｍＪに溶解し、１．５時間加熱還流する。反応液を塩
化メチレンで抽出し、水洗後濃縮し残渣をエタノールよ
り再結晶し、１−　（２，３，４，５−テトラメトキシ
−６−メチルベンジル）ヒダントインｆ１１４ｍ９得る
。

１−　（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチル
ベンジル）ヒダントイン２００＃ｉ用い、実施例２０と
同様にして１−　（５，６−シメトキシー３−メチル−
１，４−ベンゾキノニルメチル）ヒダントインを１２０
■得る。

このもの全化合物１ａ２６とする。

実施例２６ エチレンウレア１．０ｇ及び水素化ナトリウム０．５ｇ
をＤＭＦ　１０　ｍｌ溶解し０℃窒素雰囲気下で２．３
，４．５−テトラメトキシ−６−メチルベンノルクロリ
ド０．５ｇ’を加える。室温で一夜攪拌し、水を加えエ
ーテルで抽出する。有機層を乾燥濃縮後、シリカゲルカ
ラムクロマト（クロロホルム／メタノール冨Ｚｏｏ−１
９／１）で精製し、酢酸エチルより再結晶し、１−　（
２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルベンノル
）エチレンウレア　’ｉ　２２０ｍ９得る。

１−　（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチル
ベンジル）エチレンウレア３００　ｍ９を用い、実施例
２０と同様にして１−（５，６−ジメトキシ−３−メチ
ｙｖ−１，４−ベンゾキノニルメチル）エチレンウレア
を８０■得る。

このものを化合物扁２７とする。

実施例２７ １−（３−ブテニル）−２−メチル−３，４，５，６−
テトラメトキシベンゼン全ヨー化アジド、続いてアジ化
ソーダで処理して得られる１　−（３，４−ソアノドプ
チル）−２−メチル−３，４，５，６−テトラメトキシ
ベンゼン１，４２７．９１リンドラ−触媒を用いて接触
還元を行ないソアミン体を得る。これにアセトニトリル
８０ｍ１を加え、ジサクシンイミジルカルボネート１．
０４　ｇのアセトニトリル８０ｍ１溶液を滴下し、室温
で５時間攪拌する。溶媒を留去しクロロホルムを加え飽
和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。シ
リカゲルカラムクロマト（クロロホルム／イソプロ／’
Ｐ　／−ル＝２５／１）で精製し、４−（２−（２−メ
チル−３，４，５，６−テトラメトキシフエニル）エチ
ルクー２−イミダゾリジノンを１．０ｇ（７６％）得る
＠上記で得られた化合物２１６■にアセトニトリル（２
ｍｌ　）　、水（１ｍｌ　）、２，６−ピリランジカル
ボン酸３３４ダを加え０〜２℃に冷却する。これに硝酸
第二セリウムアンモニウム１．ＩＩのアセトニトリル−
水（１：１）　（２，５＋＋＋４りの溶液を１５分を要
し滴下し、０℃で２０分間攪拌する。水を加え塩化メチ
レンで抽出を行ない、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶
媒留去し、ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（２ｍＸ　１　）（クロロ
ホルム／イソシロンｐ７−ル＝　１Ｏ／１）で精製し、
４−（：２−（３−メチル−５，６−シメトキシー１．
４−ベンゾキノニル）エチル）−２−イミダゾリジノン
をｌＯＯ叩（５１％）得る。融点　　１５９〜１６１　
℃ このものを化合物扁２８とする。

実施例２８ ３−　（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチル
フェニル）プロピオン酸７００■を用い、実ＩＪ３３と
同様にしてＮ　−（３−（５，６−ジメトキシ−３−メ
チル−１，４−ベンゾキノニル）ｆロピオニル〕−２−
ピロリジノン１１５０１９得る。

このもの全化合物屋２９とする。

実施例２９ ２．３，４．５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル
クロリド１．１２　Ｆのエーテル溶液（５ｍＪ）を、窒
素雰囲気下でマグネシウム１１０■の入ったフラスコに
滴下する。更に、少量のエチレンプロミドとＴＨＦ　５
　ｍｌ！を加え、加温し、その後室温で１．５時間攪拌
する。反応後、希塩酸全加え、エーテルで抽出する。有
機層を水洗、乾燥、濃縮し、１．２−ジ（２，３，４，
５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）エタン３９
０ｒｎ９を得る。

引続き、１．２−ジ（２，３，４，５−テトラメトキシ
−６−メチルフェニル）エタン２５０η金用い、実施例
２０と同様にして、１，２−ジ（５，６−シメトキシー
３−メチル−１，４−ベンゾキノニル）エタンを１５０
ダ得る。

このもの全化合物＆　３０とする。

実施例３０ ２−メチル−３，４，５，６−テトラメトキシ安息香酸
２，６７．９を水４．５　ｍｌに懸濁させ氷冷する・こ
こにＩＮ−水酸化カリウムＩＱ、５ｍ／ｆ：加え完全に
溶解させる。減圧下で水を留去し、さらにメタノールで
２回共沸を行った後、乾燥を行う。塩化メチレン２０ゴ
を加え水冷を行う。ここに塩化オギデリル１　ｍｌ　ｆ
　４０分にわたり滴下する。室温で１８時間攪拌後、４
−メチル−２−イミダシロン１．３ｇを加え、さらに塩
化アルミニウム４．１９．ｌｉ’１２０分にわたり少量
ずつ加える。室温で４時間攪拌後、デカンテーションす
る。再度氷水を加え、不溶物の洗浄を２回繰り返し行う
。残渣をメタノールに溶解し、減圧下で濃縮を行う。残
渣をシリカゲルカラムクロマト（シリカゲル１００．９
；クロロホルム／メタノール＝２０／１）にてｆ’［ス
ると４−（２−メチル−３；４，５．６−テトラメトキ
ジベンゾイル）−５−メチル−２−イミダシロンが１．
５８９得られる。

三臭化、ｆｆロン−メチルスルフィド１．９に窒素雰囲
気下で、塩化メチレフ３　ｍｌ　ｆ加える。ここに４−
（２−メチル−３，４，５，６−テトラメトキシベンゾ
イル）−５−メチル−２−イミダシロン３００■の塩化
メチレン（３＋＋４り溶液を３０分にわたり滴下する。

室温で３時間攪拌後、砕氷を加え分液を行う。水層に食
塩を加え酢酸エチルで抽出を行う。塩化メチレン層と酢
酸エチル層を合わせ乾燥（無水硫酸マグネシウム）を行
う。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマト（シリカダル１０＃；クロロホルム／メタノール
＝２０／１〜１０／１　）にて精製を行うと、４−（２
−ヒドロキシ−６−メチル−３，４，５−トリメトキシ
ベンゾイル）−５−メチル−２−イミダシロンが１２３
ダ無色針状晶として得られる。

次に、４−（２−ヒドロキシ−６−メチル−３，４，５
−トリメトキシベンゾイル）−５−メチル−２−イミダ
シロン１００■をアセトニトリルｌ　ｍｌに懸濁させ氷
冷する。ここに硝酸第二セリウムアンモニウム５１０１
ｎ９を水１７ＪＫ溶解した水溶液を２０分にわたり滴下
する。さらに同温度で１．５時間攪拌後、酢酸エチル及
び水全加え、１０チ炭酸ナトリウムで中和を行う。分液
後、水層全酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて乾燥
（無水硫酸マグネシウム）する。減圧下で溶媒を留去し
、残渣全シリカゲルカラムクロマト（シリカゲル１０ｇ
：クロロホルム／メタノール＝　１５７１　）にて精製
すると、粗４−　（２−（５，６−シメトキシー３−メ
チル−１，４−ベンゾキノノイル）〕−〕５−メチルー
２−イミグゾロが３５ｍ９得られる。

このものをメタノールよシ再結晶すると、純粋なものが
２２■得られる・融点　２０５℃（分解）とのものを化
合物Ａ３１とする。

実施例３１ 実施例２７の合成と全く同様に屑応を行なうと、４−　
（５，６−シメトキシー３−メチル−１，４−ベンゾキ
ノノイル）−５−エチル−２−イミダシロンが黄褐色の
結晶として通算収率２．８ｅＩｊで得られる。融点　１
８８−９℃ このものを化合物Ａ３２とする。

実施例３２ ４−ベンツルビ被リジン３５０■と２．３．４．５−テ
トラメトキシ−６−メチル安息香酸５１２Ｊ］ｅアセト
ニトリル５　ｍｌに溶解させ、実施例３２と同様に処理
し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（シリカゲル２０
１：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル−１／１）で精製し無色
透明の油状物である１−（２，３，４，５−テトラメト
キシ−６−メチルベンゾイル）−４−ベンジルピペリジ
ン１８２６■得る。

次に、１−　（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−
メチルベンソイル）−４−ベンツルビ被リジン７２０■
を実施例３２と同様に処理し、残渣をＰｒｅｐ’ＴＬＣ
プレート（Ｍｅｒｃｋ　Ａｒｔ、５７４４　：　ベンゼ
ン／酢酸エチル＝１７１）で精製し、赤色油状物の１−
　（４，５−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾ
キノノイル）−４−ベンジルビｄ　ＩＪシンを２０６ダ
の収率で得る。

このものを化合物ＩＩ　３３とする。

実施例３３ １−ベンジルビ４ラジン３５２■と２．３，４．５−テ
トラメトキシ−６−メチル安息香酸５１２■をアセトニ
トリル５ｍ１Ｋ溶解させ、実施例３２と同様に処理する
。残渣をシリカゲルカラムクロマト（シリカダル２０ｇ
：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、無色
油状物のｌ−（２，３゜４．５−テトラメトキシ−６−
メチルベンゾイル）−４−ベンツルビ被リジンを７１３
ｍｑ得ル。

次に、三臭化ホク素−メチルスルフィド１．８７１に窒
素雰囲気下で乾燥塩化メチレン３０ｍ７！を加え氷水で
冷却する。ここに１−　（２，３，４，５−テトラメト
キシ−６−メチルベンゾイル）−４−ベンツルビ被リジ
ン８２８■の塩化メチレン（２０ｍｌり溶液を滴下する
。水冷下で１時間、室温で３０分間攪攪拌性った後、水
２０ｍ１及びエーテル２０ｍ１を加える。水槽１１Ｎ−
水酸化ナトリウムでアルカリ性にした後、クロロホルム
で３回抽出を行う。

乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧下で溶媒を留去
する。残渣全アセトニトリル１６ｍ１に溶解し氷冷する
。ＣＡＮ　２．７５　、！ｉ’　ｋ水１６ｍ１に溶解し
た水溶液を３０分間にわたって滴下した後、そのままの
温度で３０分間攪拌を行う。水２０ｍ１及びクロロホル
ム２０ｍ１全加え１０分間攪拌を行う。クロロホルム層
を飽和食塩水で洗浄後、乾燥（無水硫酸マグネシウム）
し減圧下で溶媒を留去する。

残渣ヲシリカグル力ラムクロマト（シリカダル３０ｇ；
ベンゼン／酢酸エチル−１／１）Ｋてｆｆ製したところ
赤色結晶の１−（５，６−シメトキシー３−メチル−１
，４−ベンゾキノノイル）−４−ベンジルビ被うジンを
２７０■得る。

融点　１８５．０−１８８．２°（クロロホルムより再
結晶） このものを化合物漁３４とする。

チル安息香酸６３２ダと１−　（２−メトキシフェニル
）ピペラジン３８４１９をアセトニトリル５Ｍに溶解さ
せ、実施例３２と同様に処理する。残渣をシリカダルカ
ラムクロマト（シリカダル３０１！：ベンゼン／酢酸エ
チル＝１／１）にて精製し無色油状物を３．８８．９得
る。これを３Ｎ−酢酸２’１ｍｌに溶解させ９０℃で２
時間攪拌を行う。冷却後、ＩＮ−水酸化ナトリウムでア
ルカリ性にしクロロホルムで抽出を行う。乾燥（無水硫
酸マグネシウム）した後、減圧下で溶媒を留去したとこ
ろ褐色結晶を３．７８ｇ得る。この３．７８ｇをジオキ
サン２０ｍ１Ｋ溶解させ、２，３−ジシク０−５．６−
ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）　５００叩
をゆりくシ加えた後、室温で３０分間攪拌を行う。反応
液を濾過後、濾液を減圧下で留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマト（シリカゲル３０ｇ；ベンゼン／酢酸エ
チル＝１／１）にて精製し赤色油状物ｉ２．０ｇ得る。

この油状物をジオキサンに溶解し、塩酸飽和なエタノー
ル溶液音訓え減圧下で溶媒を留去すると褐色結晶が得ら
れる。これをエーテルで洗浄し１−　（５，６−シメト
キシー３−メチル−１，４−ベンゾキノノイル）−４−
（２−メトキシフェニル）ピペラジンの塩酸塩５６０■
を得るＯ このものを化合物Ａ３５とする。

実施例３５ ６−アミノ−３，４−ジヒドロ−２−（ＩＨ）−キノリ
ノンの塩酸塩２．１７９と２．３．４．５−テトラメト
キシ−６−メチル安息香酸２．７９ｇｋアセトニトリル
３０ｍ１に溶解させ、シアノリン酸ジエチ＃　（ＤＥＰ
Ｃ）　２．６７１１とトリエチルアミン３　ｍｌを加え
、室温で２日間攪拌を行う。減圧下で溶媒を留去後、残
渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和重曹水と飽和食塩水で
洗浄する。乾燥（無水硫酸マグネシウム）した後、減圧
下で溶媒を留去する。得られた結晶全メタノールより再
結晶し白色結晶の６−　（２，３，４，５−テトラメト
キシ−６−メチルベンゾイル）アミノ−３，４−ジヒド
ロ−２（ＩＨ）−キノリノン全３．１９．！ｉ’得る。

（融点　２３３．０−２３５．０℃） 次に、三臭化ホウ素−メチルスルフィＰ２．４０９に窒
素雰囲気下で乾燥塩化メチレン６０ｒｎ／！を加える。

ここに６−　（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−
メチルベンゾイル）アミノ−３，４−ジヒドロ−２（Ｉ
Ｈ）−キノリノン１．０２ｇの塩化メチレン（６０＋ｎ
Ａり溶液全滴下する。室温で１，５時間攪拌後、水３Ｑ
ｍｌおよびエーテル３０ｍ１を加える・この反応液をク
ロロホルムで３回抽出を行ったのち、乾燥（無水硫酸マ
グネシウム）し、溶媒を留去する。残１１Ｅｒアセトニ
トリル１６ｍ１に溶解させ、氷冷する・ＣＡＮ　３．５
　Ｆを水１５ｍ１に溶解した水溶液を３０分間にわたっ
て滴下し、更に１時間攪拌を行つ。水３０ｍＡ！および
酢酸エチル３０ｍＪｉ加え、約１０分間攪拌？行った後
、酢酸エチル層全分離する。水層を酢酸エチルにて２回
抽出を行い、酢酸エチル層を合わせ飽和食塩水で洗浄す
る。乾燥（無水硫酸マグネシウム）した後、減圧下で溶
媒を留去する。残渣をクロロホルムより再結晶したとこ
ろ赤色結晶の６−　（５，６−シメトキシー３−メチル
−１，４−ベンゾキノノイル）アミノ−３，４−ジヒド
ロ−２（ＩＨ）−キノリノンを２３６９得る。

（融点　１７３．５−１７４．５℃） このものを化合物４３６とする。

一実施例３６ γ−アミノ酪酸エチルエステル塩酸塩１．８ｇ、２．３
，４．５−テトラメトキシ−６−メチル安息香酸２．６
ｇ及びトリエチルアミン４　ｇ　ｋ　ＤＭＦ　３．Ｏｍ
ｌに溶解し、これに、ジエチルリン酸シアニド（ＤＥＰ
Ｃ）２、５　ｍｌ　ｆ　０℃冷却下で少量づつ加える。

室温で２時間攪拌後、水に注ぎ、エーテルで抽出する。

有機層を乾燥濃縮後メタノール２０ｍＪ、ＩＮ−水酸化
ナトリウム１０ｍ１を加え、８０℃で５分間攪拌した後
濃縮する。濃縮物に４Ｎ−塩酸を加え、エーテルで抽出
する。有機層全乾燥濃縮し、Ｎ−（２，３，４，５−テ
トラメトキシ−６−メチルベンゾイル）アミノ酪酸を２
．５７９得る。Ｎ　−（２，３゜４．５−テトラメトキ
シ−６−メチルベンゾイル）アミノ酪酸５５０ダと、チ
オニルクロリド５００ダを、乾燥ベンゼン２Ｑｍｌに溶
解し、１６時間加熱還流する。反応液を濃縮し、シリカ
ゲルカラムクロフト（クロロホルム／メタ／−＃±３９
／１　）で精製し、Ｎ−（２，Ｌ４１５−テトラメトキ
シ−６−メチルベンゾイル）−α−ピロリジノン’ｉ　
４１０■得る。

Ｎ　−（２，３，４，５〜テトラメトキシ−６−メチル
ヘンソイル）−２−ピロリジノン１．３９ｇｅ用い、実
施例２０と同様にして、Ｎ　−（５，６−ジメトキシ−
３−メチル−１，４−ベンゾキノノイル）−２−ピロリ
ジノン１！：４７５　Ｍ９得る。

（融点　９６．０−９８．５℃） このものを化合物Ａ３７とする。

実施例３７ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−（Ｎ−２タルイミ
ジル）　−１−（２，５−ジメトキシ−３，４゜６−）
ＩＪメチルベンジル）エチルアミン１．０３　ｇをイソ
プロパツール３Ｑｍ／！に加熱しながら溶解させ、水５
ｍ１ｋ加え、室温まで冷却する。水素化ホウ素ナトリウ
ム３７０　ｍｙを加え、２時間３０分攪拌する。酢酸を
加えＰ）（５とし８０℃にて１６時間攪拌する。減圧濃
縮し、酢酸エチルに溶解させ重曹水で１回、飽和食塩水
で１回洗浄する。乾燥（無水硫酸マグネシウム）させ減
圧下で溶媒を留去する残渣を乾燥ベンゼン２４ｍ１に溶
解し、トリクロロメチルクロロホルメー）　（ＴＣＦ）
　０．６　ｍｌ　ｅ　加え室温で５分間攪拌後、２０分
間加熱還流する。

減圧濃縮した後、残渣？酢酸エチルに溶解し飽和食塩水
で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で
溶媒全留去し、残渣をシリカゲルカラムクロフト（シリ
カゲル５０ｇ：酢酸エチル／ベンゼン＝３／１）で精製
し１−ベンジルオキシカルビニル−５−（２，５−ジメ
トキシ−３，４，６−トリメチルベンジル）−２−イミ
ダゾリジノンを２４６１ｎ９得る。

引続き実施例２０と同様に酸化を行ない、１−ペンジル
オキシ力ルボニルー：）　−（３＋５＋６−　ト！Ｊメ
チルー１，４−ベンゾキノニル）メチル−２−イミダゾ
υジノンｆ１５０■得る。

融点　１６１．０−１６１．５℃（メタノール）このも
のを化合物Ａ３８とする。

実施例３８ １−ベンジルオキシカルボニル−５−（２，５−ジメト
キシ−３，４，６−トリメチルベンジル）−２−イミダ
ゾリジノン１６２■ヲメタノール３０ｍ１に溶解し、酢
酸を０．５　ｍｌ加え、１０チー・ぞラジウム−炭素１
００　ｍ９を用い、室温で３０分にわたり接触還元を行
う。セライトを通して濾過を行った後、減圧下で溶媒を
留去する。残渣をクロロホルムに溶解し、飽和重曹水と
飽和食塩水で洗浄した後、乾燥（無水硫酸マグネシウム
）する。減圧下で溶媒を留去すると白色アモルファスの
１−（２゜５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルベ
ンツル）−２−イミダゾリジノン１ｌｏｏ＃ｉる。

次に、１−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメ
チルベンジル）−２−イミダゾリジノン５０ダを７セト
ニトリルー水（２：　１　）　１　ｍｉに溶解させ、氷
水と食塩で０℃に冷却する。２．６−ビリランジカルボ
ン酸１２０■とＣＡＮ　４００　ｍ９ｆアセ）ニトリル
−水（１：１）ｉｍＪに溶解した溶液を滴下する。３０
分間攪拌を行った後、さらに室温で１時間攪拌する。水
１０ｍＪおよび塩化メチレン１０＋＋＋ｌ！をくわえ、
１０分間攪拌した後、セライトを通して濾過する。分液
し、水層を塩化メチレンにて３回抽出する。塩化メチレ
ン層全合わせ、飽和食塩水で洗浄後、乾燥（無水硫酸マ
グネシウム）する。

減圧下で溶媒を留去し、残渣ｆ　ＰｒｅｐＴＬＣプレー
ト（Ｍｅｒｃｋ　＋　Ａｒｔ　Ａ　５７４４　＋　クロ
ロホルム／メタノール／酢酸エチル＝１１／＋／＋）で
精製し、赤色油状物の４−　（３，５，６−トリメチル
−１，４−ベンゾキノニル）メチル−２−イミダゾリジ
ノンを４５ｍ９得る。

このものを化合物Ａ３９とする。

次に、前述の実施例により製造した本発明ベンゾキノン
誘導体の物性全化合物屋順にまとめて第１表で示す。

〔発明の効果〕

本発明の新規ベンゾキノン誘導体は血小板凝集阻害作用
、陽性の変力作用、血管弛緩作用、活性酸素種消去作用
等の薬理作用を有し、動脈硬化症、脳便塞などの脳循環
障害、心不全、一過性虚血発作、狭心症、末梢性血栓及
び閉塞などの末梢循環障害の予防、治療に有効であり、
さらに痴呆症、不整脈、自己免疫疾患及び消化性潰瘍の
治療にも有効性が期待される。

次に、本発明化合物の医薬品としての有用性を説明する
ため、薬理活性についての試験例を示す。

試験例１（血小板凝集抑制作用） 体重２〜４匈の雄性日本白色家兎の耳静脈より、３．８
憾−クエン酸ナトリウム１容に対し９容となるように採
血し、直ちに室温下、１２００　ｒｐｍ　１０分間遠心
し、その上清をと９多血小板血漿（ＰＲＰ）とした。沈
渣をさらに３０００　ｒｐｍ　１０分間遠心し、上清を
乏血小板血漿（ｐｐｐ）とした。ＰＲＰを３７℃で３分
間保温後、その１　ｒｎｌに対し５μｌのアラキドン酸
（ＡＡ、終濃度２５０μＭ）ｔたは、１０μｌのＡＤＰ
　（終濃度１０１０１ｉを加え凝集を惹起し、凝集率を
アブリボメーターで測定した。

供試化合物はすべてＤＭＳＯに溶解し、５Ａｌを凝集剤
添加１分前に加えた。ＤＭＳＯを対照とし、その最大凝
集に対する各供試化合物の抑制率を求め、用量反応曲線
より５０チ凝集抑制濃度（ｒｃ、、ｏ値）を算出した。

その結果は第２表に示す。

第２表　（血小板凝集抑制作用） 試験例２（陽性変力作用） 体重３００〜５００ｇの雄性ハートレイ系モルモットの
心房を常法にしたがって摘出し、Ｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｌ
ｏｃｋｅＲ４ｎｇｅｒ　　：ｔＬｆみたした容量３０ｍ
１のｏｒｇａｎ　ｂａｔｈ中に０．５９の負荷を与えて
懸重しだ。ｂａｔｈの温度は３２±１℃とし、常時９５
係−０２＋５係−ＣＯ２混合ガス全通気した。

収縮力及び心拍数の変化は高感度ＦＤピックアップを介
してポリグラフ上に記録した。標本が安定した後、ｌ５
ｏｐｒｏｔｅｒｅｎｏｌ　　ｆ累積的に適用、洗浄後、
供試化合物を累積的に適用し、収縮力及び心拍数の変化
全測定した。おのおのの変化率はｌ５ｏｐｒｏｔｅｒｅ
ｎｏｌによる最大反応を１００％として計算した。

その結果は第３表に示す。

第３表　（陽性変力作用） 試験例３（血管弛緩作用） 体重２．５〜３．５　ｋｙの雄性日本白色家兎を放血致
死し、開腹後、腸間膜動脈を摘出し、常法に従って血管
ラセン条片（２〜３ｍｍＸ１０ｍｍ）を作成した。血管
条片は９５　％　０２＋　５　％　Ｃｏ２　　混合ガス
を通気した３７℃のＭｏｄｉｆｉｅｄ　Ｋｒｅｂｓ−Ｈ
ｅｕｓｅｌｅｉｔ液２０ｍ１に１ｇの負荷をかけ懸重し
た。ＫＣｌ　３０ｍＭまたはＮｏｒｅｐｉｎｅｐｈｉｒ
ｉｎｅ　（ＮＥ）　１０−’Ｍ　ｆ加え血管条片を収縮
させ、最大収縮に達した後、化合物を累積的に適用した
。供給化合物による弛緩反応はＰａｐａｖｅｒｉｎｅ　
１０　　Ｍ　　による弛緩を１００％とし、それに対す
る百分率として表し用量反応曲線より５０％弛緩濃度（
ＩＣ５ｏ値）全求めた。

その結果は第４表に示す。

第４表　　（血管弛緩作用） 試験例４（ラット脳ホモソネートの過酸化脂質生成抑制
作用） 脳ホモジネートにおける過酸化脂質の生成は５ｔｏｃｋ
ｓ　　らの方法（Ｃｌ１ｎ、Ｓｃｉ、Ｍｏ１．Ｍｅｄ、
、　４７　＋２１５　、１９７４　）に準拠して行なっ
た。すなわち、Ｗｉｓｔｅｒラット（雄性、約９週令）
を　エーテル麻酔下に断頭後脳組織を摘出した。組織を
４倍量（重量比）の氷冷したリン酸緩衝液（ＰＨ７，４
゜５３　ｍＭ　）中でホモジナイズし、１００ＯＸＦで
１０分間遠心分離して得られた上清−ｉ　１Ｊン酸緩衝
液で５倍希釈して脳ホモジネートとした。この脳ホモノ
ネート１ｍｌに、供試化合物を最終濃度Ｉ　Ｘ　１０−
’Ｍ又は１ｘｌＯＭとなるように添加し、３７℃で１５
分間インキュベート後、Ｏｋａｗａらの方法（Ａｎａｌ
ｙｔｉｃａｌ　Ｂｉｏｃｈｅｍ、＋　９５　＋　５５１
　＋　１９７９　）　　に従って過酸化脂質の生成ｉヲ
チオパルビツール酸法によシ測定した。過酸化脂質生成
の抑制作用は溶媒（ＤＭＳ　Ｏ）添加群の生成量に対す
る係抑制率として表示した。

成績は第５表に示す。

第５表（ラット脳ホモノネートの過酸化脂質生成抑制作
用）試験例５（ラット肝ホモジネートの過酸化脂質生成
抑制作用） 肝ホモジネートにおける過酸化脂質の生成及び定量は佐
原らの方法（薬学雑誌、　９７　、２６８　、１９７７
　）に従って行なった。すなわち、Ｗｉｓｔｅｒ　　ラ
ット（雄性、約９週令）を瀉血した後、肝臓を摘出して
、’　１５０　ｍＭ　ＫＣ６’ｅ含む１０ｍＭ　　リン
酸緩衝液（ｐＨ７，４）を加えてホモジナイズし、１％
ホモソネート（重量比）を調製した。この肝ホモソネー
）　１　ｍｌに、ＦｅＳＯ４及びアスコルビン酸をそれ
ぞれ１０μＭ、０．５ｍＭの最終濃度になるように添加
し、さらに供試化合物を最終濃度ｌＸｌ０””Ｍ又は１
ｘｌＯＭとなるように添加し、３７℃で６０分間インキ
ュベート後、生成した過酸化脂質をチオバルビッール酸
法により測定した。

過酸化脂質生成の抑制率は脳ホモジネートの場合と同様
に算出した。

成績は第６表に示す。

第６表（ラット肝ホモジネートの過酸化脂質生成抑制作
用）特許出願人　　わかもと製薬株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式（１）で示されるベンゾキノン誘導体及びその塩
   。 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・（１） 但し、式中、Ｒはメチル又はメトキシを示し、Ｘはメチ
   レン、エチレン又はカルボニルを示し、Ｒ＿１は５，６
   −ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノリル、
   モルホリノ又は次の一般式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（
   Ｄ）、（Ｅ）又は（Ｆ）で示される残基を示す。即ち、
   （Ａ）は▲数式、化学式、表等があります▼を示し、 （Ｒ＿２は水素原子、フェニル又はベンジルを示す）（
   Ｂ）は▲数式、化学式、表等があります▼を示し、 （Ｒ＿３は水素原子、低級アルキル基、フェニル、メト
   キシフェニル、ベンジル、メトキシベンジル、ニトロベ
   ンジル、ジフェニルメチル、エトキシカルボニルメチル
   、５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキ
   ノニルメチル、ベンゾイル、ベンジルオキシカルボニル
   、ピリジル又はピリミジルを示す） （Ｃ）は▲数式、化学式、表等があります▼を示し、 （Ｙはイミノ又はメチレンを示し、Ｒ＿４は水素原子又
   はベンジルオキシカルボニルを示すか或いはカルボニル
   を介するか又は介しない結合手を示し、Ｒ＿５は水素原
   子又は結合手を示す。 但し、Ｒ＿４及びＲ＿５はいづれか一方が結合手であり
   、両者が同時に結合手であることはない。）（Ｄ）は▲
   数式、化学式、表等があります▼を示し、 （Ｒ＿６及びＲ＿７はいづれか一方が結合手で、他方は
   水素原子又はメチルを示す。） （Ｅ）は▲数式、化学式、表等があります▼を示し、 （Ｒ＿８は水素原子又は低級アルキル基を示す。）（Ｆ
   ）は▲数式、化学式、表等があります▼を示す。 （Ｒ＿０は水素原子、アセチル又はベンジルオキシカル
   ボニルを示す。）