KR20140043900A - Ape1 매개된 질환을 치료하기 위한 퀴논 화합물 - Google Patents

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Abstract

본원에 기술된 본 발명은 Ape1 매개된 질환을 치료하기 위한 화합물 및 조성물에 관한 것이다. 특히, 본원에 기술된 본 발명은 Ape1 매개된 질환을 치료하기 위한 퀴논 화합물 및 이를 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다.

Description

APE1 매개된 질환을 치료하기 위한 퀴논 화합물{QUINONE COMPOUNDS FOR TREATING APE1 MEDIATED DISEASES}
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2011년 5월 26일자 출원된 미국 특허 출원 일련 번호 61/490,141호에 대해 35 U.S.C §119(e) 하에 우선원을 주장하며, 상기 출원은 본원에 참조로 분명히 포함된다.
기술 분야
본원에 기술된 발명은 Ape1 매개된 질환을 치료하기 위한 화합물 및 조성물에 관한 것이다. 특히, 본원에 기술된 발명은 Ape1 매개된 질환을 치료하기 위한 퀴논 화합물 및 이를 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다.
산화환원 이펙터 인자 (redox effector factor) (Ref-1) (이하에서는, Ape1/Ref-1 또는 Ape1)로서 또한 공지된 아푸린/아피리미딘 엔도누클레아제 (Ape1)는 이중 역할을 갖는 효소이다. 이의 DNA 염기 절제 복구 (BER) 활성 이외에, Ape1/Ref-1은 또한 활성 저하된 상태로 전사 인자를 유지시키는 산화환원 이펙터로서 작용한다.
Ape1/Ref-1은 종양 성장 및 진행과 관련된 것으로 보고된, 수개의 전사 인자 예컨대, HIF-1α, NFκβ, AP-1 및 p53, 및 기타 공지된 및 비공지된 인자의 DNA 결합 활성을 자극하는 것으로 나타났다 (Evans et al., Mutat Res 2000, 461, 83). Ape1/Ref-1 발현은 유방, 자궁, 생식 세포 종양, 성인 및 소아 신경 교종, 골육종, 횡문근 육종, 비-소세포 폐암, 및 다발성 골수종을 포함하는 다양한 암에서 변형되는 것으로 알려졌다 (Puglisi et al., Oncol Rep 2002, 9, 11; Thomson et al., Am J Pediatr Hematol Oncol 2001, 23, 234; Roberston et al., Cancer Res 2001, 61, 2220; Puglisi et al., Anticancer Res 2001, 21, 4041; Koukourakis et al., Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001, 50, 27; Kakolyris et al., Br J Cancer 1998, 77, 1169; Bobola et al., Clin Cancer Res 2001, 7, 3510). 높은 Ape1/Ref-1 발현은 또한, 화학 방사선 치료의 열악한 결과, 불량한 완전 반응율, 짧은 국소적 비재발 간격, 불량한 생존, 및 높은 혈관신생과 관련되었다 (Koukourakis et al., Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001, 50, 27; Kakolyris et al., Br J Cancer 1998, 77, 1169; Bobola et al., Clin Cancer Res 2001, 7, 3510).
혈관신생은 암의 성장과 전이에 중요한 요소이다. 암성 종양 부위에서 새로운 혈관의 형성은 가속화된 종양 성장 및 팽창을 위한 영양분의 공급원 뿐만 아니라 종양 세포가 혈류로 유입되어 신체의 다른 부위로 확산시키기 위한 경로를 제공한다. 따라서, 혈관신생의 효과적인 억제는 암의 성장 및 확산을 늦추거나 억제하는데 유용한 메카니즘이다. Apel/Ref-1 활성의 증가는 혈관신생과 관련이 있다. 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)는 혈관 생성 및 혈관 신생 둘 모두에 관여하는 중요한 신호 전달 단백질이다. Ape1/Ref-1은 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 유전자의 저산소성 반응 요소에 형성된 저산소증-유도성 전사 복합체의 성분이다 (Ziel et al., Faseb J 2004, 18, 986).
암 이외에, 변형된 혈관 신생은 특히, 심혈관 질환, 만성 염증성 질환, 류마티스 관절염, 당뇨 망막 병증, 퇴행성 황반 병증, 수정체 섬유증식증, 특발성 폐 섬유증, 급성 성인 호흡 곤란 증후군, 천식, 자궁 내막증, 건선, 켈로이드, 및 전신 경화증과 관련된 병리학적 질병에 기여한다. 혈관 신생의 억제는 변형된 혈관 신생을 포함하는 질환의 개선 또는 예방에 바람직한 임상 결과이다.
병리학에서 산화환원 사이트가 갖는 것으로 여겨지는 역할을 고려해 볼 때, 해당 사이트에 의해 매개되는 질환을 치료하기 위한 화합물 및 조성물은 요구된다.
이차 아미드 또는 아실히드록실아민 측쇄를 포함하는 퀴논 화합물이 Ape1의 산화환원 작용의 잠재적인 억제제이며, 따라서, 암 및 Ape1에 의해 매개된 기타 질환 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 예시적인 일 구체 예에서, 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 형태학적 형태물이 기술되어 있다:
Figure pct00001
상기 식에서,
RA는 수소 및 알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 2개의 치환기를 나타내며, 여기서 RA는 두개 모두가 수소는 아니거나;
RA은 임의로 치환된 융합된 아릴 고리를 나타내고;
R은 수소 또는 할로, 또는 알킬, 헤테로알킬 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 알콕시, 헤테로알콕시 시클로알콕시, 시클로헤테로알콕시, 알킬티오, 헤테로알킬티오 시클로알킬티오, 또는 시클로헤테로알킬티오이며, 이들 각각은 임의로 치환되고;
X는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이며, 이들 각각은 임의로 치환되고;
Y는 N(R1)2 또는 NR2OR2이며, 여기서 각각의 R1은 각각 임의로 치환되는 알킬 헤테로알킬, 시클로알킬, 및 시클로헤테로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 두 R1은 부착된 질소와 함께 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성하며; 각각의 R2는 각각 임의로 치환되는 수소, 알킬 헤테로알킬, 시클로알킬 및 시클로헤테로알킬, 및 프로드러그로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 두 R2는 부착된 질소 및 산소와 함께 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성한다.
또한, 상기 화합물의 다양한 부류 및 하위 부류는 본원에 기술되어있다. 이러한 부류 및 하위 부류는 그룹 RA, R, X, Y, R1 및 R2의 다양한 대안적 구체 예에 의해 예시적으로 규정된다. 따라서, RA, R, X, Y, R1 및 R2의 각각의 다양한 부류 및 하위 부류의 모든 가능한 조합이 본원에 기재되며, 본 발명의 화합물의 이러한 추가적인 예시적 구체 예를 나타내는 것으로 이해되어야 한다. 추가로, 화합물의 이러한 추가적인 예시적 구체 예 각각이 본원에 기재된 임의의 조성물, 방법 및/또는 용도에 사용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
또 다른 구체 예에서, 하나 또는 그 초과의 화합물을 함유하는 약제 조성물이 또한 본원에 기재되어 있다. 일 양태에서, 조성물은 암 또는 Ape1에 의해 매개된 기타 질환을 갖는 환자를 치료하기 위한 치료학적 유효량의 하나 또는 그 초과의 화합물을 포함한다. 조성물은 다른 치료학적 활성 화합물 및/또는 하나 또는 그 초과의 담체, 희석제, 부형제 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 다른 요소 및/또는 성분을 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또 다른 구체 예에서, 암 또는 Ape1에 의해 매개된 기타 질환을 갖는 환자를 치료하기 위한 화합물 사용 방법 및 약제 조성물이 또한 본원에 기재되어 있다. 일 양태에서, 본 방법은 본원에 기술된 하나 또는 그 초과의 화합물 및/또는 조성물을 암 또는 Ape1에 의해 매개된 기타 질환을 갖는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 방법은 암 또는 Ape1에 의해 매개된 기타 질환을 갖는 환자를 치료하기 위해 본원에 기술된 치료학적 유효량의 하나 또는 그 초과의 화합물 및/또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 구체 예에서, 암 또는 Ape1에 의해 매개된 기타 질환을 갖는 환자를 치료하기 위한 의약의 제조시 본 화합물 및 조성물의 용도가 또한 본원에 기재되어 있다. 일 양태에서, 본 의약은 암 또는 Ape1에 의해 매개된 기타 질환을 갖는 환자를 치료하기 위한 치료학적 유효량의 하나 또는 그 초과의 화합물 및/또는 조성물을 포함한다.
본원에 기술된 화합물은 단독으로, 또는 동일하거나 상이한 작용 방식에 의해 치료학적으로 유효할 수 있는 그러한 화합물을 포함하는, Ape1에 의해 매개된 기타 질환을 치료하는데 유용한 기타 화합물과 함께 사용될 수 있음이 이해된다. 또한, 본원에 기술된 화합물은 Ape1에 의해 매개된 질환의 다른 증상을 치료하기 위해 투여되는 다른 화합물과 함께 사용될 수 있음이 이해된다.
본 발명의 여러 예시적인 구체 예가 하기 열거된 조항에 의해 기술된다:
1. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
Figure pct00002
상기 식에서,
RA는 수소 및 알콕시 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 2개의 치환기를 나타내며, 여기서 RA는 두개 모두가 수소는 아니거나;
RA은 임의로 치환된 융합된 아릴 고리를 나타내고;
R은 수소 또는 할로, 또는 알킬, 헤테로알킬 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 알콕시, 헤테로알콕시 시클로알콕시, 시클로헤테로알콕시, 알킬티오, 헤테로알킬티오 시클로알킬티오, 또는 시클로헤테로알킬티오이며, 이들 각각은 임의로 치환되고;
X는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이며, 이들 각각은 임의로 치환되고;
Y는 N(R1)2 또는 NR2OR2이며, 여기서 각각의 R1은 각각 임의로 치환되는 알킬 헤테로알킬, 시클로알킬, 및 시클로헤테로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 두 R1은 부착된 질소와 함께 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성하며; 각각의 R2는 각각 임의로 치환되는 수소, 알킬 헤테로알킬, 시클로알킬 및 시클로헤테로알킬, 및 프로드러그 기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 두 R2는 부착된 질소 및 산소와 함께 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성한다.
2. 1 항목에 있어서, 각 RA가 알콕시인 화합물.
3. 1 항목 또는 2 항목에 있어서, 각 RA가 메톡시인 화합물.
4. 1 항목에 있어서, RA가 임의로 치환된 벤조인 화합물.
5. 1 항목 또는 4 항목에 있어서, RA가 벤조인 화합물.
6. 1 항목 내지 5 항목 중의 어느 한 항목에 있어서, R이 수소 또는 할로, 또는 알킬, 헤테로알킬 시클로알킬, 또는 시클로헤테로알킬이며, 이들 각각은 임의로 치환되는 화합물.
7. 1 항목 내지 제 6 항목의 어느 한 항목에 있어서, R이 알킬 또는 헤테로알킬이며, 이들 각각은 임의로 치환되는 화합물.
8. 1 항목 내지 7 항목 중의 어느 한 항목에 있어서, R이 임의로 치환된 알킬인 화합물.
9. 1 항목 내지 8 항목 중의 어느 한 항목에 있어서, R이 알킬인 화합물.
10. 1 항목 내지 9 항목 중의 어느 한 항목에 있어서, R이 메틸인 화합물.
11. 1 항목 내지 8 항목 중의 어느 한 항목에 있어서, R이 알콕시인 화합물.
12. 1 항목 내지 8 항목 또는 제 11항목 중의 어느 한 항목에 있어서, R이 메톡시인 화합물.
13. 1 항목 내지 8 항목 중의 어느 한 항목에 있어서, R이 알킬티오인 화합물.
14. 1 항목 내지 8 항목 또는 13 항목 중의 어느 한 항목에 있어서, R이 메틸티오인 화합물.
15. 1 항목 내지 8 항목 중의 어느 한 항목에 있어서, R이 할로인 화합물.
16. 1 항목 내지 15 항목 중의 어느 한 항목에 있어서, X가 임의로 치환된 알킬렌인 화합물.
17. 1 항목 내지 16 항목 중의 어느 한 항목에 있어서, X가 에폭시 알킬렌인 화합물.
18. 1 항목 내지 17 항목 중의 어느 한 항목에 있어서, X가 임의로 치환된 알케닐렌인 화합물.
19. 1 항목 내지 18 항목 중의 어느 한 항목에 있어서, X가 알킬 치환된 알케닐렌인 화합물.
20. 1 항목 내지 19 항목 중의 어느 한 항목에 있어서, X가 임의로 치환된 (E)-알케닐렌인 화합물.
21. 1 항목 내지 20 항목 중의 어느 한 항목에 있어서, X가 알킬 치환된 (E)-알케닐렌인 화합물.
22. 1 항목 내지 21 항목 중의 어느 한 항목에 있어서, X가 알킬 치환된 에테닐렌인 화합물.
23. 제 1 항 내지 22 항목 중의 어느 한 항목에 있어서, X가 CHCRX이며, RX가 C1-C10 알킬인 화합물.
24. 1 항목 내지 23 항목 중의 어느 한 항목에 있어서, RX가 C1-C9 알킬인 화합물.
25. 1 항목 내지 24 항목 중의 어느 한 항목에 있어서, RX가 C9 알킬인 화합물.
26. 1 항목 내지 25 항목 중의 어느 한 항목에 있어서, RX가 n-노닐인 화합물.
27. 1 항목 내지 26 항목 중의 어느 한 항목에 있어서, RX가 C1-C6 알킬인 화합물.
28. 1 항목 내지 27 항목 중의 어느 한 항목에 있어서, RX가 C1-C4 알킬인 화합물.
29. 1 항목 내지 28 항목 중의 어느 한 항목에 있어서, RX가 C3-C4 알킬인 화합물.
30. 1 항목 내지 29 항목 중의 어느 한 항목에 있어서, RX가 메틸인 화합물.
31. 1 항목 내지 30 항목 중의 어느 한 항목에 있어서, 각각의 R1이 임의로 치환된 알킬인 화합물.
32. 1 항목 내지 31 항목 중의 어느 한 항목에 있어서, 각각의 R1이 알킬인 화합물.
33. 1 항목 내지 32 항목 중의 어느 한 항목에 있어서, 각각의 R1이 메틸인 화합물.
34. 1 항목 내지 31 항목 중의 어느 한 항목에 있어서, 하나 이상의 R1이 히드록시알킬인 화합물.
35. 1 항목 내지 31 항목 또는 34 항목 중의 어느 한 항목에 있어서, 하나의 R1이 히드록시알킬인 화합물.
36. 1 항목 내지 31 항목 중의 어느 한 항목에 있어서, 하나 이상의 R1이 폴리히드록시알킬인 화합물.
37. 1 항목 내지 31 항목 또는 36 항목 중의 어느 한 항목에 있어서, 하나의 R1이 폴리히드록시알킬인 화합물.
38. 1 항목 내지 31 항목, 36 항목 또는 37 항목 중의 어느 한 항목에 있어서, 하나의 R1이 펜타히드록시헥실인 화합물.
39. 1 항목 내지 30 항목 중의 어느 한 항목에 있어서, 두 R1이 부착된 질소와 함께, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 피롤리디논, 피페리디논, 피페라지논 및 모르폴리논으로 구성된 군으로부터 선택된 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성하는 화합물.
40. 1 항목 내지 30 항목 또는 39 항목 중의 어느 한 항목에 있어서, 두 R1이 부착된 질소와 함께 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 및 피페리디논으로 구성된 군으로부터 선택된 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성하는 화합물.
41. 1 항목 내지 30 항목, 39 항목 또는 40 항목 중의 어느 한 항목에 있어서, 두 R1이 부착된 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 피롤리디논, 피페리디논, 피페라지논 및 모르폴리논으로 구성된 군으로부터 선택된 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성하는 화합물.
42. 1 항목 내지 30 항목 또는 39 항목 내지 41 항목 중의 어느 한 항목에 있어서, 두 R1이 부착된 질소와 함께 알킬 치환된 피페라진을 형성하는 화합물.
43. 1 항목 내지 42 항목 중의 어느 한 항목에 있어서, 하나 이상의 R2가 수소인 화합물.
44. 1 항목 내지 43 항목 중의 어느 한 항목에 있어서, 하나 이상의 R2가 임의로 치환된 알킬인 화합물.
45. 1 항목 내지 44 항목 중의 어느 한 항목에 있어서, 하나 이상의 R2가 알킬인 화합물.
46. 1 항목 내지 42 항목, 44 항목 또는 45 항목 중의 어느 한 항목에 있어서, 두 R2가 알킬인 화합물.
47. 1 항목 내지 42 항목 또는 44 항목 내지 46 항목 중의 어느 한 항목에 있어서, 두 R2가 메틸인 화합물.
48. 1 항목 내지 42 항목 중의 어느 한 항목에 있어서, 두 R2가 부착된 질소 및 산소와 함께 옥사졸리딘, 옥사진, 옥사자핀, 옥사졸리디논, 옥사지논 및 옥사자피논으로 구성된 군으로부터 선택된 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성하는 화합물.
49. 1 항목 내지 42 항목 또는 48 항목 중의 어느 한 항목에 있어서, 두 R2가 부착된 질소 및 산소와 함께 옥사졸리딘, 옥사진 및 옥사자핀으로 구성된 군으로부터 선택된 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성하는 화합물.
50. 1 항목 내지 49 항목 중의 어느 한 항목에 따른 하나 또는 그 초과의 화합물을 포함하는 약제 조성물.
51. Ape1 억제에 반응성인 질환을 치료하기 위한 1 항목 내지 49 항목 중의 어느 한 항목에 따른 하나 또는 그 초과의 화합물을 포함하는 단위 투약 또는 단위 투여 형태의 조성물.
52. 50 항목 또는 51 항목에 있어서, 하나 또는 그 초과의 담체, 희석제 또는 부형제, 또는 이의 조합을 추가로 포함하는 단위 투약 또는 단위 투여 형태 또는 조성물.
53. 1 항목 내지 19 항목 중의 어느 한 항목에 따른 치료학적 유효량의 하나 또는 그 초과의 화합물을 포함하는 조성물; 또는 제 1 항 내지 제 19 항중의 어느 한 항에 따른 하나 또는 그 초과의 화합물을 포함하며, 임의로 하나 또는 그 초과의 담체, 희석제 또는 부형제, 또는 이의 조합을 추가로 포함하는 약제 조성물을 숙주 동물에 투여하는 단계를 포함하여, 숙주 동물에서 Ape1 억제에 반응성인 질환을 치료하는 방법.
54. 53 항목에 있어서, 숙주 동물이 인간인 방법.
55. Ape1 억제에 반응성인 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에서 1 항목 내지 52 항목 중 어느 한 항목에 따른 하나 또는 그 초과의 화합물 또는 조성물의 용도.
56. Ape1 억제에 반응성인 질환을 치료하기 위한 제 1 항 내지 제 52 항중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 조성물.
상기 조항의 무리를 언급하는데 있어서, 특징의 모든 가능한 조합 및 모든 가능한 하위부류 및 하위조합이 기술된 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, RA가 알콕시로 제한되는 경우, R은 각각 임의로 치환될 수 있는 알킬 또는 헤테로알킬이거나, 대안적으로, 임의로 치환된 알킬 또는 대안적으로, 알킬티오 등으로 제한될 수 있다. 유사하게는, X가 알킬 치환된 에테닐렌으로 제한되는 경우, Rx는 n-노닐로 제한될 수 있으며, 또는 대안적으로, C3-C4 알킬, 또는 대안적으로, 메틸 등으로 제한될 수 있다. 유사하게는, RA가 벤조로 제한되는 경우, X는 알킬 치환된 에테닐렌으로 제한될 수 있고, R1은 알킬로 제한될 수 있으며, 또는 대안적으로, X는 알킬 치환된 (E)-알케닐렌으로 제한될 수 있고, R1은 폴리히드록시알킬로 제한될 수 있으며, 또는 대안적으로, X는 CHCRX(여기서, RX는 C1-C10 알킬임)로 제한될 수 있고, R1은 메틸 등으로 제한될 수 있다. 다른 조합, 하위부류 및 하위조합이 또한 상기 조항의 무리에 의해 기술된다.
상기 및 하기의 각 구체 예에서, 화학식은 화합물의 모든 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고 대표할 뿐만 아니라, 또한 화합물 화학식의 임의의 및 모든 수화물 및/또는 용매화물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예컨대, 히드록시, 아미노 및 유사한 기와 같은 특정 작용기는 화합물의 다양한 물리적 형태로, 물 및/또는 다양한 용매와의 착체 및/또는 배위 화합물을 형성하는 것으로 이해된다. 따라서, 상기 화학식은 이러한 다양한 수화물 및/또는 용매화물을 포함하고 나타내는 것으로 이해되어야 한다. 상기 및 하기 각각의 구체 예에서, 화학식은 개별적으로 그리고 임의의 및 모든 가능한 혼합물로서의 각각의 가능한 이성질체 예컨대, 입체 이성질체 및 기하 이성질체를 포함하고 나타내는 것으로 또한 이해되어야 한다. 상기 및 하기 각각의 구체 예에서, 또한 화학식은 임의의 및 모든 결정질 형태, 부분 결정질 형태, 및 비결정질 및/또는 무정형 형태의 화합물을 포함하고 나타내는 것으로 이해되어야 한다.
예시적인 유도체는 본원에 기술된 화합물로부터 합성적으로 제조될 수 있는 그러한 화합물 및 본원에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조될 수 있으나 출발 물질의 선택이 상이한 그러한 화합물 모두를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 이러한 유도체는 본원에 기술된 화합물의 프로드러그 즉, 본원에 기술된 다른 화합물의 제조에 이용되는 화합물을 포함하여, 하나 또는 그 초과의 보호기 (protection) 또는 보호하는 (protecting) 기를 포함하는 본원에 기술된 화합물을 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 기술된 화합물은 하나 또는 그 초과의 키랄 중심을 함유할 수 있고, 또는 그렇지 않으면 여러 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 일 구체 예에서, 본원에 기술된 발명은 임의의 특정 입체화학적 요건에 한정되지 않으며, 본 화합물, 및 이를 포함하는 조성물, 방법, 용도 및 의약은 광학적으로 순수할 수 있거나, 거울상이성질체의 라세미체 및 기타 혼합물, 부분입체 이성질체의 혼합물 등을 포함하는 임의의 다양한 입체이성질체 혼합물일 수 있음이 이해되어야 한다. 또한, 이러한 입체 이성질체의 혼합물은 하나 또는 그 초과의 키랄 중심에서 단일의 입체화학적 구성을 포함하면서, 하나 또는 그 초과의 다른 키랄 중심에서 입체화학적 구성의 혼합물을 포함할 수 있음이 이해되어야 한다.
유사하게는, 본원에 기술된 화합물은 시스, 트랜스, E 및 Z 이중 결합과 같은 기하학적 중심을 포함할 수 있다. 또 다른 구체 예에서, 본원에 기술된 발명은 임의의 특정 기하 이성질체 요건에 제한되지 않으며, 본 화합물, 및 이를 포함하는 조성물, 방법, 용도 및 의약은 순수하거나, 임의의 다양한 기하 이성질체 혼합물일 수 있음이 이해되어야 한다. 또한, 이러한 기하 이성질체의 혼합물은 하나 또는 그 초과의 이중 결합에서 단일의 구성을 포함하면서, 하나 또는 그 초과의 다른 이중 결합에서 기하 구조의 혼합물을 포함할 수 있음이 이해되어야 한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬"은 임의적으로 분지되는 탄소 원자 사슬을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 임의적으로 분지되는 탄소 원자의 사슬을 포함하며, 각각 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함한다. 알키닐은 또한, 하나 또는 그 초과의 이중 결합을 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 특정 구체 예에서, 알킬은 유리하게는, C1-C24, C1-C12, C1-C8, C1-C6, 및 C1-C4을 포함하는 제한된 길이인 것으로 추가로 이해되어야 한다. 특정 구체 예에서, 알케닐 및/또는 알키닐은 각각 유리하게는, C2-C24, C2-C12, C2-C8, C2-C6, 및 C2-C4을 포함하는 제한된 길이인 것으로 추가로 이해되어야 한다. 본원에서 더 짧은 알킬, 알케닐 및/또는 알키닐 기가 화합물에 더 적은 친유성을 부여할 수 있으며, 따라서, 상이한 약동학적 성향을 가질 것으로 이해된다. 예시적인 알킬 기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등이나, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "시클로알킬"은 임의로 분지되는 탄소 원자의 사슬을 포함하며, 여기서 사슬의 적어도 일부가 시클릭이다. 시클로알킬알킬이 시클로알킬의 하위 부분인 것으로 이해되어야 한다. 시클로알킬이 폴리시클릭일 수 있음이 이해되어야 한다. 예시적인 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 2-메틸시클로프로필, 시클로펜틸에트-2-일, 아다만틸 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본원에 사용된 바와 같이 용어 "시클로알케닐"은 임의로 분지되는 탄소 원자의 사슬을 포함하며, 하나 이상의 이중 결합을 포함하며, 여기서 사슬의 적어도 일부가 시클릭이다. 하나 또는 그 초과의 이중 결합은 시클로알케닐의 시클릭 부분 및/또는 시클로알케닐의 비(non)-시클릭 부분에 존재할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 시클로알케닐알킬 및 시클로알킬알케닐은 각각 시클로알케닐의 하위 부분인 것으로 이해되어야 한다. 시클로알킬이 폴리시클릭일 수 있음이 이해되어야 한다. 예시적인 시클로알케닐은 시클로펜테닐, 시클로헥실에텐-2-일, 시클로헵테닐프로페닐 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 사슬 형성 시클로알킬 및/또는 시클로알케닐이 유리하게는, C3-C24, C3-C12, C3-C8, C3-C6, 및 C5-C6을 포함한 제한된 길이인 것으로 추가로 이해되어야 한다. 본원에서 더 짧은 알킬 및/또는 알케닐 사슬 형성 시클로알킬 및/또는 시클로알케닐 각각은 화합물에 더 적은 친유성을 부여할 수 있으며, 따라서, 상이한 약동학적 성향을 가질 것으로 이해된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로알킬"은 탄소 및 하나 이상의 헤테로원자 둘 모두를 포함하며, 임의적으로 분지된 원자의 사슬을 포함한다. 예시적인 헤테로원자는 질소, 산소 및 황을 포함한다. 특정 변형에서, 예시적인 헤테로원자는 또한 인 및 셀레늄을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은, 헤테로시클릴 및 헤테로사이클을 포함하는 용어 "시클로헤테로알킬"은 탄소 및 하나 이상의 헤테로원자 예컨대, 헤테로알킬 둘 모두를 포함하며, 임의로 분지된 원자의 사슬을 포함하며, 사슬의 적어도 일부는 시클릭이다. 예시적인 헤테로원자는 질소, 산소 및 황을 포함한다. 특정 변형에서, 예시적인 헤테로원자는 또한, 인 및 셀레늄을 포함한다. 예시적인 시클로헤테로알킬은 테트라히드로푸릴, 피롤리디닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 퀴누클리디닐 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 모노시클릭 및 폴리시클릭 방향족 카르보시클릭 기를 포함하며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다. 본원에 기술된 예시적인 방향족 카르보시클릭 기는 페닐, 나프틸 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로아릴"은 방향족 헤테로시클릭 기를 포함하며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다. 예시적인 방향족 헤테로시클릭 기는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아미노"는 기 NH2, 알킬아미노 및 디알킬아미노를 포함하며, 여기서 디알킬아미노중의 2개의 알킬 기는 동일하거나 상이할 수 있으며, 즉, 알킬알킬아미노일 수 있다. 예시적으로, 아미노는 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 메틸에틸아미노 등을 포함한다. 또한, 아미노가 수식되거나 또 다른 용어에 의해 수식되는 경우, 예컨대, 아미노알킬 또는 아실아미노인 경우, 용어 아미노의 상기 변형은 본원에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 예시적으로, 아미노알킬은 H2N-알킬, 메틸아미노알킬, 에틸아미노알킬, 디메틸아미노알킬, 메틸에틸아미노알킬 등을 포함한다. 예시적으로, 아실아미노는 아실메틸아미노, 아실에틸아미노 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아미노 및 이의 유도체"는 본원에 기술된 바와 같은 아미노, 및 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 헤테로알킬아미노, 헤테로알케닐아미노, 헤테로알키닐아미노, 시클로알킬아미노, 시클로알케닐아미노, 시클로헤테로알킬아미노, 시클로헤테로알케닐아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 아릴알케닐아미노, 아릴알키닐아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴알킬아미노, 헤테로아릴알케닐아미노, 헤테로아릴알키닐아미노, 아실아미노 등을 포함하며, 이들 각각은 임의적으로 치환된다. 용어 "아미노 유도체"는 또한 우레아, 카르바메이트 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "히드록시 및 이의 유도체"는 OH, 및 알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 헤테로알킬옥시, 헤테로알케닐옥시, 헤테로알키닐옥시, 시클로알킬옥시, 시클로알케닐옥시, 시클로헤테로알킬옥시, 시클로헤테로알케닐옥시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아릴알케닐옥시, 아릴알키닐옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로아릴알케닐옥시, 헤테로아릴알키닐옥시, 아실옥시 등을 포함하며, 이들 각각은 임의로 치환된다. 용어 "히드록시 유도체"는 또한 카바메이트 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "티오 및 이의 유도체"는 SH, 및 알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 헤테로알킬티오, 헤테로알케닐티오, 헤테로알키닐티오, 시클로알킬티오, 시클로알케닐티오, 시클로헤테로알킬티오, 시클로헤테로알케닐티오, 아릴티오, 아릴알킬티오, 아릴알케닐티오, 아릴알키닐티오, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴알킬티오, 헤테로아릴알케닐티오, 헤테로아릴알키닐티오, 아실티오 등을 포함하며, 이들 각각은 임의로 치환된다. 용어 "티오 유도체"는 또한 티오카르바메이트 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아실"은 포르밀 및 알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알키닐카르보닐, 헤테로알킬카르보닐, 헤테로알케닐카르보닐, 헤테로알키닐카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 시클로알케닐카르보닐, 시클로헤테로알킬카르보닐, 시클로헤테로알케닐카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴알킬카르보닐, 아릴알케닐카르보닐, 아릴알키닐카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴알킬카르보닐, 헤테로아릴알케닐카르보닐, 헤테로아릴알키닐카르보닐, 아실카르보닐 등을 포함하며, 이들 각각은 임의적으로 치환된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "카르복실레이트 및 이의 유도체"는 기 CO2H 및 이의 염, 및 이의 에스테르 및 아미노, 및 CN을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "설포닐 또는 이의 유도체"는 SO3H 및 이의 염, 및 이의 에스테르 및 아미드를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "히드록실아미노 및 이의 유도체"는 NHOH, 및 알킬옥실NH, 알케닐옥실NH, 알키닐옥실NH, 헤테로알킬옥실NH, 헤테로알케닐옥실NH, 헤테로알키닐옥실NH, 시클로알킬옥실NH, 시클로알케닐옥실NH, 시클로헤테로알킬옥실NH, 시클로헤테로알케닐옥실NH, 아릴옥실NH, 아릴알킬옥실NH, 아릴알케닐옥실NH, 아릴알케닐옥실NH, 헤테로아릴옥실NH, 헤테로아릴알킬옥실NH, 헤테로아릴알케닐옥실NH, 헤테로아릴알키닐옥실NH, 아실옥시, 등을 포함하며, 이들 각각은 임의로 치환된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "임의로 치환된"은 임의로 치환되는 라디칼상의 수소 원자의 다른 작용기로의 대체를 포함한다. 이러한 다른 작용기는 예시적으로, 아미노, 히드록실, 할로, 티올, 알키, 할로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 니트로, 술폰산 및 이의 유도체, 카르복실산 및 이의 유도체 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 예시적으로, 임의의 아미노, 히드록실, 티올, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴헤테로알킬 및/또는 설폰산은 임의로 치환된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "임의로 치환된 아릴" 및 "임의로 치환된 헤테로아릴"은 임의로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴상의 수소 원자의 다른 작용기로의 대체를 포함한다. 이러한 다른 작용기는 예시적으로 아미노, 히드록시, 할로, 티오, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 니트로, 설폰산 및 이의 유도체, 카르복실산 및 이의 유도체, 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 예시적으로, 임의의 아미노, 히드록시, 티오, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴헤테로알킬 및/또는 설폰산이 임의로 치환된다.
예시적인 치환기는 비제한적으로 라디칼 -(CH2)xZX을 포함하며, 여기서 x는 0-6의 정수이며, ZX는 할로겐, 히드록시, C1-C6 알카노일옥시를 포함하는 알카노일옥시, 임의적으로 치환된 아로일옥시, C1-C6 알킬을 포함하는 알킬, C1-C6 알콕시를 포함하는 알콕시, C3-C8 시클로알킬을 포함하는 시클로알킬, C3-C8 시클로알콕시를 포함하는 시클로알콕시, C2-C6 알케닐을 포함하는 알케닐, C2-C6 알키닐을 포함하는 알키닐, C1-C6 할로알킬을 포함하는 할로알킬, C1-C6 할로알콕시를 포함하는 할로알콕시, C3-C8 할로시클로알킬을 포함하는 할로시클로알킬, C3-C8 할로시클로알콕시를 포함하는 할로시킬로알콕시, 아미노, C1-C6 알킬아미노, (C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬)아미노, 알킬카르보닐아미노, N-(C1-C6 알킬)알킬카르보닐아미노, 아미노알킬, C1-C6 알킬아미노알킬, (C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬)아미노알킬, 알킬카르보닐아미노알킬, N-(C1-C6 알킬)알킬카르보닐아미노알킬, 시아노 및 니트로로부터 선택되거나; ZX는 -CO2R4 및 -CONR5R6로부터 선택되며, 여기서 R4, R5, 및 R6은 각각의 경우에서 수소, C1-C6 알킬, 아릴-C1-C6 알킬, 및 헤테로아릴-C1-C6 알킬로부터 독립적으로 각각 선택된다.
예시적으로, 본원에 기술된 화합물은 하기 반응식에서 도시된 바와 같이 제조될 수 있다:
Figure pct00003
(a) 1. Pd(II)OAc, 염기, H2O; 2. 산; (b) (COCl)2, DMF, CH2Cl2; (c) Y-H, 임의적 염기; (d) R-H, 임의적 염기. 화합물 (1)은 문헌 [Perez et al., Tetrahedron Lett. 48:3995-8 (2007)]에 따라 제조된다. 상기 반응식에서, Y 및 R은 본원에서 정의된 바와 같으며, RA1는 1 내지 4개의 임의적 아릴 치환기이며; 이가 라디칼 CH = C(R1)-X1은 본원에 정의된 바와 같은 기 X의 구체 예이다.
예시적으로, 본원에 기술된 화합물은 하기 반응식에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다:
Figure pct00004
(a) 1. Pd(II)OAc, 염기, H2O; 2. 산; (b) (COCl)2, DMF, CH2Cl2; (c) Y-H, 임의적 염기. 상기 반응식에서, Y 및 R은 본원에서 정의된 바와 같으며, RA1는 1 내지 4개의 임의적 아릴 치환기이며; 이가 라디칼 CH = C(R1)-X1은 본원에 정의된 바와 같은 기 X의 구체 예이다. 대안적으로, 화합물 (5)는 통상적인 아미드 형성 제제 예컨대, 비제한적으로, DCC, EDC, BOP, BOPCl, PyBOP 등을 사용하여 화합물 (7)로부터 제조될 수 있다.
하기 화학식의 화합물이 상기 공정을 이용하여 제조되며, 여기서 상응하는 퀴논 출발 물질이 화합물 (1) 및 (6) 대신에 사용됨이 이해되어야 한다:
Figure pct00005
상기 식에서, RA는 수소 및 알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 2개의 치환기이며, RA는 모두가 수소는 아니며; R, X 및 Y는 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 기술된 추가적인 화합물은 참조로서 본원에 통합된 문헌인 PCT/US2008/077213에 기술된 공정을 적용시킴으로써 제조된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "프로드러그"는 일반적으로 생물학적 시스템에 투여되는 경우, 하나 또는 그 초과의 자연적 화학 반응(들), 효소-촉매된 화학 반응(들) 및/또는 대사 화학 반응(들), 또는 이이 조합의 결과로서 생물학적 활성 화합물을 생성시키는 임의의 화합물을 나타낸다. 생체내에서, 프로드러그는 전형적으로 효소 (예컨대, 에스테라아제, 아미다아제, 포스파타아제 등), 단순 생물학적 화학작용 또는 생체내 기타 과정에 의해 작용하여 더욱 약리학적으로 활성인 약물을 유리시키거나 재생시킨다. 이러한 활성화는 내생성 숙주 효소, 또는 프로드러그의 투여 전, 후 또는 동안에 숙주에 투여되는 비내생성 효소의 작용을 통해 발생할 수 있다. 프로드러그 사용에 대한 추가적인 상세 내용은 U.S. 특허 제 5,627,165호; 및 문헌 [Pathalk et al., Enzymic protecting group techniques in organic synthesis, Stereosel. Biocatal. 775-797 (2000)]에 기술되어 있다. 프러드러그는 유리하게는 목표 예컨대, 표적화된 수송, 안전성, 안정성 등이 달성되자 마자 원래의 약물로 전환된 후, 프로드러그를 형성하는 기의 방출된 잔류물이 후속적으로 신속하게 제거되는 것으로 이해된다.
프로드러그는 본원에 기술된 화합물로부터, 화합물상에 존재하는 하나 또는 그 초과의 작용기 예컨대, -OH, -SH, -CO2H, -NR2로 생체내에서 궁극적으로 분해되는 기를 부착함으로써 제조될 수 있다. 예시적인 프로드러그는 비제한적으로, 카르복실레이트 에스테르 (여기서, 기는 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아실옥시알킬, 알콕시카르보닐옥시알킬임) 뿐만 아니라 히드록실, 티올 및 아민의 에스테르 (여기서 부착된 기는 아실기, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 포스페이트 또는 설페이트임)를 포함한다. 활성 에스테르로서 또한 불리는 예시적인 에스테르는 1-인다닐, N-옥시숙신이미드; 아실옥시알킬 기 예컨대, 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸, β-아세톡시에틸, β-피발로일옥시에틸, 1-(시클로헥실카르보닐옥시)프로프-1-일, (1-아미노에틸)카르보닐옥시메틸, 등; 알콕시카르보닐옥시알킬 기, 예컨대, 에톡시카르보닐옥시메틸, α-에톡시카르보닐옥시에틸, β-에톡시카르보닐옥시에틸, 등; 디-저급 알킬아미노 알킬 기를 포함하는 디알킬아미노알킬 기, 예컨대, 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, 디에틸아미노메틸, 디에틸아미노에틸, 등; 2-(알콕시카르보닐)-2-알케닐 기 예컨대, 2-(이소부톡시카르보닐)펜트-2-에닐, 2-(에톡시카르보닐)부트-2-에닐, 등; 및 락톤 기 예컨대, 프탈리딜, 디메톡시프탈리딜 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
추가의 예시적인 프로드러그는 화학적 부분 예컨대, 본원에 기술된 화합물의 용해도 및/또는 안정도를 증가시키는 작용을 하는 아미드 또는 인 기를 함유한다. 아미노 기에 대한 추가의 예시적인 프로드러그는 (C3-C20)알카노일; 할로-(C3-C20)알카노일; (C3-C20)알케노일; (C4-C7)시클로알카노일; (C3-C6)-시클로알킬(C2-C16)알카노일; 임의로 치환된 아로일, 예컨대, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메탄설포닐옥시, (C1-C3)알킬 및 (C1-C3)알콕시 (이들 각각은 하나 또는 그 초과의 1 내지 3 할로겐 원자로 임의로 추가로 치환됨)로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된 아로일 또는 비치환된 아로일; 임의로 치환된 아릴(C2-C16)알카노일 및 임의로 치환된 헤테로아릴(C2-C16)알카노일, 예컨대, 할로겐, (C1-C3)알킬 및 (C1-C3)알콕시 (이들 각각은 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 추가로 치환됨)로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼; 및 헤테로아릴 부분에서는 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 및 알카노일 부분에서는 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 헤테로아릴알카노일, 예컨대, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메탄설포닐옥시, (C1-C3)알킬 및 (C1-C3)알콕시 (이들 각각은 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 추가로 치환됨)로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 라디칼을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 설명된 기는 예시이며, 배타적인 것이 아니며, 통상적인 공정에 의해 제조될 수 있다.
프로드러그 자체는 현저한 생물학적 활성을 가지지 않으나, 대신에 생체내 투여 후 하나 또는 그 초과의 자연적 화학 작용(들), 효소-촉매된 화학 반응(들) 및/또는 대사 화학 반응(들) 또는 이의 조합에 작용하여 생물학적으로 활성이거나 생물학적 활성 화합물의 전구체인 본원에 기술된 화합물을 생성하는 것으로 이해된다. 그러나, 일부 경우에, 프로드러그가 생물학적으로 활성인 것으로 이해된다. 또한, 프로드러그는 종종 개선된 경구 생체이용율, 약력학적 반감기 등을 통해 약물 효능 또는 안전성을 증가시키는 역할을 할 수 있는 것으로 이해된다. 프로드러그는 또한, 단순히 바람직하지 않은 약물 특성을 가리거나 약물 전달성을 증가시키는 기를 포함하는 본원에 기술된 화합물의 유도체를 나타낸다. 예를 들어, 본원에 기술된 하나 또는 그 초과의 화합물은 임상 약물 적용시 약리학적, 약제학적 또는 약동학적 장벽일 수 있으며, 유리하게는 차단되거나 최소화되는 바람직하지 않은 특성 예컨대, 낮은 경구 약물 흡수, 부위 특이성 부족, 화학적 불안정성, 독성, 및 불량한 환자 수용성 (나쁜 맛, 불쾌한 냄새, 주사 부위 통증, 등) 등을 나타낼 수 있다. 본원에서 프러드러그 또는 가역성 유도체를 이용한 다른 전략이 약물의 임상 적용의 최적화에 유용할 수 있는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "조성물"은 일반적으로 특정 양의 특정화된 성분을 포함하는 임의의 생성물 뿐만 아니라 특정 양의 특정화된 성분의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 유도된 임의의 생성물을 나타낸다. 본원에 기술된 조성물은 본원에 기술된 분리된 화합물 또는 본원에 기술된 화합물의 염, 용액, 수화물, 용매화물 및 다른 형태로부터 제조될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 조성물은 본원에 기술된 화합물의 다양한 무정형, 비-무정형, 부분 결정질, 결정질 및/또는 기타 형태학적 형태로부터 제조될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 조성물은 본원에 기술된 화합물의 다양한 수화물 및/또는 용해화물로부터 제조될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 본원에 기술된 화합물을 열거한 이러한 약제 조성물은 본원에 기술된 화합물의 다양한 형태학적 형태 및/또는 용매화물 또는 수화물 형태 각각 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예시적으로, 조성물은 하나 또는 그 초과의 담체, 희석제 및/또는 부형제를 포함할 수 있다. 본원에 기술된 화합물 또는 이를 함유하는 조성물은 본원에 기술된 방법에 적합한 통상적인 투여 형태의 치료학적 유효량으로 제형화될 수 있다. 본원에 기술된 화합물, 또는 이러한 제형을 포함하여 상기 화합물을 함유하는 조성물은 본원에 기술된 방법에 편리한 매우 다양한 경로로 및 매우 다양한 투여 방식으로 공지된 공정을 이용하여 투여될 수 있다 (일반적으로, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (21st ed., 2005)] 참조).
본원에 사용된 바와 같은 용어 "투여"는 본원에 기술된 화합물 또는 조성물을 환자로 유입시키는 모든 수단을 포함하며, 비제한적으로, 경구 (po), 정맥 내 (iv), 근육내 (im), 피하 (sc), 경피, 흡입, 구강, 안구, 설하, 질내, 직장 등을 포함한다. 본원에 기술된 화합물 및 조성물은 통상적인 비독성의 약제학적으로-허용되는 담체, 애주번트 및 비히클을 함유하는 단위 투여 형태 및/또는 제형으로 투여될 수 있다.
예시적으로, 투여는 질환, 부상 또는 결함 부위로 또는 특정 장기 또는 조직계로 국소적으로 투여되는 경우와 같은 국소적 사용을 포함한다. 예시적인 국소 투여는 질환, 부상 또는 결함 부위가 접근가능한 경우, 개복술 동안 또는 다른 과정 동안 수행될 수 있다. 대안적으로, 국소 투여는 본원에 기술된 화합물 또는 조성물이 치료되는 환자에서 많은 다른 비표적 부위로 일반적으로 분포되지 않으면서 해당 부위로 국소적으로 증착되는 경우 비경구 전달을 통해 수행될 수 있다. 국소 투여는 부상 부위에 직접적이거나 주위 조직에 국소적일 수 있는 것으로 추가로 이해된다. 특정 조직 타입 예컨대, 기관 등으로의 국소 전달에 대한 유사한 변형이 또한 본원에 기술되어 있다. 예시적으로, 화합물은 비제한적으로, 펌프 장치의 존재 또는 부재하에 두개강내 또는 척추내 바늘 및/또는 카테터를 통한 전달에 의해 비제한적으로, 뇌내, 심실내, 뇌실내, 경막내, 수조내, 척수내 및/또는 척수주위 (peri-spinal) 경로의 투여를 포함하여, 신경계로 직접 투여될 수 있다.
본원에 기술된 방법에서, 공동-투여의 개별 성분들 또는 조합물이 임의의 적합한 수단에 의해 동시에, 일제히, 연속적으로, 각각으로 또는 단일 약제 제형으로 투여될 수 있다. 공동-투여된 화합물 또는 조성물이 별도의 투여 형태로 투여되는 경우, 각 화합물에 있어서 1일 투여되는 투여 횟수는 동일하거나 상이할 수 있다. 화합물 또는 조성물은 동일하거나 상이한 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 화합물 또는 조성물은 분할된 형태 또는 단일 형태로 동시에 치료 과정 동안 동일하거나 상이한 횟수로 동시적 또는 교차적 요법에 따라 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 예시적인 형태는 정제, 캡슐, 엘릭시르, 시럽 등을 포함한다.
비경구 투여를 위한 예시적인 경로는 정맥내, 동맥내, 복강내, 경막외, 요도내, 흉골내, 근내 및 피하내 뿐만 아니라, 비경구 투여의 임의의 다른 당해 공지된 경로를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료학적 유효량"은 치료되는 질환 또는 장애의 증상 완화를 포함하여, 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상학자에 의해 추구되고 있는 조직 시스템, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미한다. 일 양태에서, 치료학적 유효량은 임의의 의학적 치료에 적용가능한 적정한 이점/위험 비율로 질환 또는 질환의 증상을 치료 또는 완화할 수 있는 양이다. 그러나, 본원에 기술된 화합물 및 조성물의 일일 총 사용량은 올바른 의학적 판단 범위 내에서 주치의에 의해 결정될 수 있음이 이해되어야한다. 임의의 특정 환자에 대한 구체적인 치료학적으로 유효한 투여 수준은 치료되는 질병 및 질병의 중증도; 사용된 특정 화합물의 활성; 사용된 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적 건강상태, 성별 및 식이요법; 투여 시간, 투여 경로 및 사용된 특정 화합물의 배설 속도; 치료 기간; 사용된 특정 화합물과 함께 또는 동시 사용되는 약물; 및 연구원, 수의사, 의사 또는 동상의 기술을 갖는 기타 임상학자에게 널리 공지된 기타 요인을 포함하는, 다양한 요인에 의존적일 것이다.
청구된 조합물의 각 화합물의 투여량은 투여 방법, 치료될 질병, 질병의 중증도, 질병이 치료되어야 하는지 또는 예방되어야 하는지의 여부, 및 치료될 환자의 연령, 체중 및 건강 상태를 포함하는 여러 요인에 좌우된다. 또한, 특정 환자에 대한 약물유전체적 (치료의 약동학, 약력학 또는 효능 프로파일에 대한 유전자형의 효과) 정보가 이용되는 투여량에 영향을 미칠 수 있다.
본원에 기재된 예시적인 투여량 및 투여 프로토콜 이외에, 본원에 기재된 어느 하나의 화합물 또는 화합물의 혼합물의 유효량은 공지된 기술의 사용에 의해 및/또는 유사한 상황에서 얻은 결과를 관찰함으로써 참석한 진찰 전문의 또는 의사에 의해 용이하게 결정될 수 있음이 이해되어야 한다. 유효량 또는 투여량 결정에서, 인간을 포함한 포유동물의 종, 이의 크기, 연령 및 일반적 건강 상태, 관련된 특정 질환 또는 질병, 질환 또는 질병의 정도 또는 관련성 또는 중증도, 개별 환자의 반응, 투여되는 특정 화합물, 투여 방식, 투여된 제조물의 생체이용율 특성, 선택된 투여 요법, 병영 약물의 사용 및 기타 관련 상황을 포함하나 이에 제한되지 않는 많은 요인이 참석 진찰 전문의 또는 의사에 의해 고려된다.
본원에 기재된 화합물의 약제 조성물 제조에서, 본원에 기술된 임의의 다양한 형태의 치료학적 유효량의 하나 또는 그 초과의 화합물이 하나 또는 그 초과의 부형제와 혼합될 수 있거나, 하나 또는 그 초과의 부형제에 의해 희석될 수 있거나, 캡슐, 샤셋, 페이퍼 또는 기타 컨테이너 형태로 존재할 수 있는 이러한 담체내에 봉입될 수 있다. 부형제는 희석제의 역할을 할 수 있으며, 이는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있으며, 이는 활성 성분에 대한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용한다. 이와 같이, 제형 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지, 샤셋, 엘릭시르, 현탁제, 유제, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체 또는 액체 매질로서), 연고, 연질 및 경질 겔라틴 캡슐, 좌약, 멸균 주입 용액, 및 멸균 포장 분말의 형태로 존재할 수 있다. 조성물은 선택된 투여량 및 투여 형태에 따라 약 0.1% 내지 약 99.9%의 활성 성분을 함유할 수 있다. 상기의 하나 또는 그 초과의 담체, 하나 또는 그 초과의 희석제, 하나 또는 그 초과의 부형제 및 조합물이 본원에 기술된 약제 조성물의 제조에 사용될 수 있음이 이해되어야 한다. 본원에 기술된 조성물 제조에 사용된 담체, 희석제 및 부형제는 유리하게는 GRAS (일반적으로 안전한 것으로 간주됨) 화합물인 것으로 이해된다.
Ape1에 의해 매개된 하나 또는 그 초과의 질환을 치료하거나 개선시키기 위해 본원에 기술된 화합물, 조성물 및 방법의 효과적인 사용은 질환에 걸린 동물 모델 예컨대, 쥐, 개, 돼지 및 인간외 영장류 동물 모델에 기초할 수 있다. 예를 들어, 인간의 암은 기능 상실 및/또는 증상의 전개를 특징으로 할 수 있으며, 이들 각각은 동물 예컨대, 쥐 및 다른 대리 시험 동물에서 유발시킬 수 있음이 이해되어야 한다. 또한, 하나 또는 그 초과의 암 세포주를 포함한 실험관내 분석은 본원에 기술된 약제 조성물 및 치료 방법을 평가하여 본원에 기술된 치료학적 유효량을 결정하는데 이용될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 특정 구체 예를 추가로 예시하고 있으며; 그러나, 하기 예시적인 실시예는 본 발명을 제한하기 위한 것으로 해석되어서는 안된다.
도 1은 비처리된 대조군 (비히클)과 비교하여 이식된 췌장 종양을 감소시키는데 있어서 본원에 기술된 화합물 6a의 효율을 나타낸다.
실시예
하기 추가적인 실시예 화합물이 본원에 기술되어 있다.
Figure pct00006
Figure pct00007
실시예 2a. 기계적 교반기 및 가스 분산 프릿 관이 구비된 2L 3-구 플라스크에 물 (600 mL)중의 탄산칼륨 (41.4 g, 0.3 mol) 용액중의 2-요오도-3-히드록시-1,4 나프토퀴논 (18 g, 0.06 mol) 및 메타크릴산 (12.9 g, 0.15 mol)을 넣었다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반시키고 아르곤 살포하였다. 팔라듐(II)아세테이트 (0.67 g, 0.003 mol)를 첨가하고, 추가로 30분 동안 계속 살포하였다. 생성된 혼합물을 100 ℃에서 오일-바스 (oil-bath)에서 가열하였다. HPLC 분석에 의해 반응이 1 시간 후에 완료되었음을 알 수 있었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 검은 Pd 금속을 여과하였다. 여과물을 기계적 교반기가 장착된 2L 3-구 플라스크에 넣고, 얼음-메탄올 조에서 냉각하고, 50% H3P04 (160 mL)로 pH = 2로 산성화시켰다. 1 시간 동안 교반 한 후, 고형물을 회수하여, 물 (1L), 물중의 20% 아세톤 의 혼합물(500 mL)로 세척하고, 공기 건조시켜 겨자색 고형물로서 12.6 g (81 %)의 2a를 수득하였다. HPLC 분석은 98%의 순도를 나타내었다. NMR (d4-MeOH : d6-DMSO ; 1:2) δ7.6-8.2 (m, 4H), 7.3 (q, 1H), 4.7 (br s, 2H), 1.8 (d, 3H).
실시예 2b. 마찬가지로, 2b를 72% 수율로 제조하였다. NMR (d6-DMSO) δ 12.6 (br s, 1H), 11.65 (br s, 1H), 8.0 (m, 2H), 7.8(m, 2H), 7.15 (s, 1H), 2.1(m, 2H), 1.4 (m, 2H), 0.8 (m, 3H).
Figure pct00008
실시예 3a. 디클로로 메탄 (75 mL)중의 2a (3.61g, 0.014 mol) 및 DMF (0.1 mL)의 현탁액에 실온에서 20 분에 걸쳐 옥살릴 클로라이드 (CH2C12 중 2M 17.5 mL, 0.035 mol)을 첨가 하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 감압하에 농축시켜 갈색 고형물로서의 4.1g (100 %) 3a를 수득하였다. 이 고형물을 다음 단계에 직접 사용하였다. NMR (CDCl3) δ 7.8-8.2 (m, 2H), 7.7-7.8 (m, 2H), 7.65 (Q, 1H), 1.9 (d, 3H).
실시예 3B. 마찬가지로, 3b를 제조 하였다. NMR (CDCl3) δ 7.8-8.2 (m, 2H), 7.7-7.8 (m, 2H), 7.4 (S, 1H), 2.1-2.4 (m, 2H), 1.2-1.7 (m, 2H), 0.6-1.0 (m, 3H).
Figure pct00009
실시예 4a. 디클로로 메탄 (50 ml)중의 조생성물 3a (8.85 g, 0.03 mol) 용액에 디클로로메탄 (50 ml)중의 디메틸 아민 히드로클로라이드 (3.67 g, 0.945 mol) 및 디이소프로필 아민 (11.6 g, 0.09 mol) 용액을 45분에 걸쳐 실온에서 첨가하였다. 15 분 후 HPLC 분석은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물 (100 ml), 1M HC1 (2 × 100 ml), 염수 (100 ml)로 세척하고, 1PS 여과지를 통해 여과하고 감압하에 농축시켜 8.8 g의 진한 적색 고형물을 수득하였다. 고형물을 헥산으로 패킹된 상단상에 무수 황산나트륨 (20g)으로 실리카겔 (150g)을 통해 플래쉬 크로마토그래피 하였다. 칼럼을 분획 1-4에 있어서는 헥산중의 15% 에틸 아세테이트, 분획 5-8에 있어서는 헥산중의 25% 에틸 아세테이트, 분획 9-16에 있어서는 헥산중의 35% 에틸 아세테이트, 및 분획 17-32에 있어서는 헥산중의 50% 에틸 아세테이트의 125mL 분취물로 용출시켰다. 모든 분획을 TLC (에틸 아세테이트: 헥산; 1:1)로 체크하고, 일부 분획은 HPLC로 체크하였다. 생성물은 분획 21 내지 30에서 용출시켰다. 이들을 조합시키고 감압하에 농축시켜 6.5g의 오렌지색 고형물을 수득하였다. 이러한 고형물을 헥산 (50mL)중의 15% 에틸 아세테이트로 현탁시키고, 15분 동안 교반하였다. 고형물을 수집하고 공기 건조시켜 오렌지색 고형물로서 6.1g (67%)의 4a를 수득하였다. HPLC 분석은 99%의 순도를 나타내었다. NMR (CDCl3) δ7.9-8.2 (m, 2H), 7.5-7.8 (2H), 6.5 (q, 1H), 3.1(br S, 6H), 1.9 (d, 3H).
실시예 4b. 마찬가지로, 4b (67 %)를 제조하였다. NMR (CDCl3) δ7.9-8.2 (m, 2H), 7.6-7.8 (m, 2H), 6.9 (q, 1H), 6.3 (br s, 1H), 2.9 (d, 3H), 1.9 (d, 3H).
실시예 4c. 마찬가지로, 4c (62 %)를 제조하였다. NMR (CDCl3) δ8.1-8.3 (m, 2H), 7.7-7.8 (m, 2H), 6.1 (s, 1H), 3.6 (br d, 4H), 2.2 (t, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.25 (br s, (6H), 0.9 (t, 3H).
실시예 4d. 마찬가지로 4d (73 %)을 제조하였다. NMR (CDCl3) δ8.85 (s, 1H), 8.25 (m, 2H), 8.1 (m, 2H), 6.65 (br s, 1H), 3.9 (s, 3H), 2.2 (t, 2H), 1.5 (m, 2H), 0.85 (t, 3H).
실시예 4e. 마찬가지로, 4e (59%)를 제조하였다. NMR (CDCl3) δ7.9-8.2 (m, 2H), 7.6-7.8 (m, 2H), 6.1 (s, 1H), 3.2 (br d, 2H), 2.3- (t, 2H), 1.2-1.7 (m, 2H), 0.9 (t, 3H).
Figure pct00010
실시예 5a. 메탄 (100mL)중의 4a (4.25 g, 0.014 mol) 용액에 아르곤하에 한번에 메탄올중의 나트륨 메톡시드 용액 (4.2 mL, 5M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3M HCl (3.5 mL)을 사용하여 pH =3으로 산성화시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 mL)중에 용해시키고, 물 (2 X 75 m), 염수 (1 X 100 mL)로 세척하고, 1PS 여과지를 통해 여과하고 감압하에 농축시켜 고형화된 4.2g의 오일을 수득하였다. 이러한 고형물을 30분 동안 헥산 (50 mL)과 분쇄하고, 고형물을 수집하고 공기 건조시켜 밝은 오렌지색 고형물로서 3.8g (86%)의 5a (86%)를 수득하였다. HPLC 분석은 100% 순도를 나타내었다. NMR (CDCl3) δ8.1(m, 2H), 7.8(m, 2H), 6.3(s, 1H), 4.15(s, 3H), 3.2(br d, 6H), 1.8(s, 3H).
실시예 5c. 마찬가지로, 5c (96 %)를 제조 하였다. HPLC 분석은 99 %의 순도를 나타내었다. NMR (CDCl3) δ8.15 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 6.2 (s, 1H), 4.1 (s, 3H), 3.6 (br d, 4H), 2.2 (t, 2H), 1.4 (m, 4H), 1.25 (br d, 4H), 0.85 (t, 3H).
실시예 5d. 마찬가지로, 5d (83%)를 제조 하였다. HPLC 분석은 99 %의 순도를 나타내었다. NMR (CDCl3) δ 8.1 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.9 (, 3H), 2.2 (t, 2H), 1.45 (m, 2H), 0.85 (t, 3H).
실시예 5e. 마찬가지로, 5e를 제조 하였다. HPLC 분석은 100%의 순도를 나타내었다. NMR (CDCl3) δ8.15 (m, 2H), 7.8 (m, 2H), 6.2 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.2 (br d, 6H), 2.2 (t, 2H), 1.45 (m, 2H), 0.9 (t, 3H).
비교예 5b. 마찬가지로, 5b (94%)를 제조 하였다. HPLC 분석은 93%의 순도를 나타내었다. NMR (CDCl3) δ8.1 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 7 (s, 1H), 6.1 (br s, 1H), 4.1 (s, 3H), 2.95 (d, 3H), 1.85 (s, 3H).
상기 각 실시예 뿐만 아니라 본 명세서 전반에 걸쳐, 달리 언급하지 않는 한 이중 결합의 형상은 (E), (Z) 또는 이의 임의의 혼합일 수 있다. 예를 들어, (Z)-5h는 (Z) 이성질체에 상응하며, (E)-5h는 이중 결합의 (E) 이성질체에 상응한다.
실시예. 산화환원 EMSA 검정. 0.02mM DTT로 Ape1 발현을 측정하는 통상적인 전기영동을 사용하여 시험 화합물을 평가하였다. 화합물 6a는 실험관내에서 E3330 (비교예)와 비교하여 개선된 발현 억제를 나타내었다. 화합물 6a는 20μM에서 상당한 신호 감소를 보인 반면, E3330은 30μM에서 상당한 신호 감소를 나타내었다. 추가적인 자세한 내용은 문헌 [Fishel et al. Mol Cancer Ther. 2011 Sep;10(9):1698-708 & Luo et al., Antioxid Redox Signal. 2008 Nov;10(11):1853-67]에 기재되어 있다.
실시예. Ape1/Ref1 전사 인자 활성화. DNA 염기 삭제-복구 경로는 산화/알킬화에 의해 초래된 DNA 손상의 복구에 대한 책임이 있으며, 내생성 및 외생성 제제의 영향에 대해 세포를 보호한다. 손상된 염기의 제거는 무염기 (AP) 부위를 초래한다. AP 엔도누클레아제1 (Ape1)은 이러한 부위에 작용하여 BER-경로 복구를 유지시킨다. 무염기 부위 복구에 대한 실패는 DNA 가닥 파괴 및 세포독성을 초래한다. 복구 역할 이외에, Ape1은 또한 주요 산화환원-신호전달 인자로서 작용하여, 세포 생존 및 암 촉진 및 진행에 중요한 유전자의 발현을 제어하는 전사 인자 예컨대, AP1, p53, HIF-1알파 등을 저하시키고 활성화시킨다. 이와 같이, Ape1 단백질은 DNA 복구, 성장-신호전달 경로 및 종양 촉진 및 진행과 관련된 경로에 관여하는 단백질과 상호작용한다. 시험 화합물은 전사 인자의 전사활성화를 감소시키는 활성에 대해 평가하였다. 화합물 6a는 Hey-C2, SF767, Panc1 및 Skov-3X 세포주에서 NFκB의 전사활성화율%에서 현저한 감소를 나타내었다. 화합물 6a는 상기 4개의 세포주에서 E3330 (비교예) 보다 약 5배 내지 10배 초과로 활성이었다.
실시예. 암 세포에서의 리포터 검정. 렌티바이러스 전사 리포터 벡터를 사용하여, 시스템 바이오사이언시스 인크. (System Biosciences Inc.) (Mountainview, CA)로부터의 pGreenFire-NFκB 및 pGreenFire-mCMV (음성 대조군), HEK293-T 세포 (Lonza, Inc. Allendale, NJ)를 작제물로 형질감염시키고, 바이러스 상청액을 함유하는 배지를 수집하였다. 안정적으로 발현하는 리포터 세포주를 생성시키기 위해, 암 세포주를 바이러스 상청액으로 감염시키고, 5일 동안 푸로마이신 (5ng/mL)으로 세포를 선택하였다. 실험을 위해, 루시퍼라아제 활성을 검정하기 전에 시험 화합물을 세포상에 첨가하고 방치하였다. 안정한 pGF-NFκB를 갖는 SKOV-3X, Panc1 및 SF767 세포를 시험 화합물로 처리하고, 40시간 후 루시퍼라아제 활성에 대해 검정하였다. Panc1은 췌장암 세포주이다; SF767은 신경 교종 세포주이다. 시험 화합물에 대한 IC50 값을 평가하였다.
Figure pct00011
실시예. 암 세포의 성장 억제. 두개의 2 난소 암 세포주에 대한 성장 억제력에 대해 시험 화합물을 검정하였다. 시험 화합물에 대한 IC50 값을 평가하였다.
Figure pct00012
실시예. 약물동력학. 경구 (25 ㎎/kg), 복강내 (25 ㎎/kg) 및 정맥내 (5㎎/kg) 투여 경로를 사용하는 통상적인 방법을 이용하여 쥐에서 시험 화합물의 약물동력을 평가하였다. 시험 화합물에 대한 하기 대략적인 Cmax (ng/mL) 값을 결정하였다.
Figure pct00013
실시예. 췌장암 세포 이종 이식. 0.2mL DMEM 배지중의 PaCa-2 세포 (2.5 x 106)를 NOD/SCID 쥐의 오른쪽 옆구리에 s.c. 이식하였다. 시험 화합물을 4% 크레모포르EL:EtOH (1:1)/염 용액 또는 메틸셀룰로오스 (0.5%, Sigma)중에 용해시켰다. 종양 부피가 약 100mm3 보다 큰 경우, 시험 화합물을 1일 2회 8시간 간격으로 10 내지 18일 동안 25mg/kg으로 예컨대, 경구 투여하였다 (5일 투여 2일 휴식 스케줄). 종양을 격주로 측정하고 약 6주 동안 진행하였다. 종양 부피를 캘리퍼 측정 [종양 부피 = 길이 x (수직 폭)2 x 0.5]에 의해 모니터링하고, 각 처리군에 있어서 평균 종양 부피 (mm3)를 플로팅하였다. 처리는 1 내지 15일에 상응한다. 시험 화합물 (n=7)과 비교된 비히클에 대한 평균 종양 부피 ±SE를 통계적 분석에 의해 분석하였다. 더욱 자세한 내용은 문헌 [Fishel et al. Mol Cancer Ther. 2011 Sep;10(9):1698-708]에 기재되어 있다. 도 1에 도시된 바와 같이, 18일 동안 1일 2회 25mg/kg으로 경구 투여되는 경우, 도 1에 도시된 바와 같이 화합물 6a는 비처리된 대조군과 비교하여 종양 부피에서 현저한 감소를 나타내었다.

Claims (29)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00014

    상기 식에서,
    RA는 수소 및 알콕시 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 2개의 치환기를 나타내며, 여기서 RA는 모두가 수소는 아니거나;
    RA은 임의로 치환된 융합된 아릴 고리를 나타내고;
    R은 수소 또는 할로, 또는 알킬, 헤테로알킬 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 알콕시, 헤테로알콕시 시클로알콕시, 시클로헤테로알콕시, 알킬티오, 헤테로알킬티오 시클로알킬티오, 또는 시클로헤테로알킬티오이며, 이들 각각은 임의로 치환되고;
    X는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이며, 이들 각각은 임의로 치환되고;
    Y는 N(R1)2 또는 NR2OR2이며, 여기서 각각의 R1은 알킬 헤테로알킬, 시클로알킬, 및 시클로헤테로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이들 각각은 임의로 치환되고, 또는 두 R1은 부착된 질소와 함께 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성하며; 각각의 R2는 각각 임의로 치환되는 수소, 알킬 헤테로알킬, 시클로알킬 및 시클로헤테로알킬, 및 프로드러그 기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 두 R2는 부착된 질소 및 산소와 함께 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성한다.
  2. 제 1 항에 있어서, 각 RA가 알콕시인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, RA가 임의로 치환된 벤조인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, RA가 벤조인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, R이 알킬 또는 헤테로알킬이며, 이들 각각은 임의로 치환되는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, R이 임의로 치환된 알킬인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, R이 알킬인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, R이 알콕시인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, R이 알킬티오인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, R이 할로인 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서, 각각의 R1이 임의로 치환된 알킬인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서, 각각의 R1이 알킬인 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서, 하나의 R1이 폴리히드록시알킬인 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서, 두 R1이 부착된 질소와 함께, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 피롤리디논, 피페리디논, 피페라지논 및 모르폴리논으로 구성된 군으로부터 선택된 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성하는 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서, 두 R1이 부착된 질소와 함께, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 및 피페리디논으로 구성된 군으로부터 선택된 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성하는 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서, 하나 이상의 R2가 수소인 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서, 하나 이상의 R2가 알킬인 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서,두 R2가 알킬인 화합물.
  19. 제 1 항에 있어서, 두 R2가 부착된 질소 및 산소와 함께, 옥사졸리딘, 옥사진, 옥사자핀, 옥사졸리디논, 옥사지논 및 옥사자피논으로 구성된 군으로부터 선택된 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성하는 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항중의 어느 한 항에 있어서, X가 임의로 치환된 알킬렌인 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 19 항중의 어느 한 항에 있어서, X가 에폭시 알킬렌인 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 19 항중의 어느 한 항에 있어서, X가 임의로 치환된 알케닐렌인 화합물.
  23. 제 1 항 내지 제 19 항중의 어느 한 항에 있어서, X가 알킬 치환된 알케닐렌인 화합물.
  24. 제 1 항 내지 제 19 항중의 어느 한 항에 있어서, X가 알킬 치환된 에테닐렌인 화합물.
  25. 제 1 항 내지 제 19 항중의 어느 한 항에 따른 하나 또는 그 초과의 화합물을 포함하는 약제 조성물.
  26. 제 25 항에 있어서, 하나 또는 그 초과의 담체, 희석제 또는 부형제, 또는 이의 조합을 추가로 포함하는 약제 조성물.
  27. Ape1 억제에 반응성인 질환을 치료하기 위한 제 1 항 내지 제 19 항중의 어느 한 항에 따른 하나 또는 그 초과의 화합물을 포함하는 단위 투약 또는 단위 투여 형태의 조성물.
  28. 제 1 항 내지 제 19 항중의 어느 한 항에 따른 치료학적 유효량의 하나 또는 그 초과의 화합물을 포함하는 조성물; 또는 제 1 항 내지 제 19 항중의 어느 한 항에 따른 하나 또는 그 초과의 화합물을 포함하며, 임의로 하나 또는 그 초과의 담체, 희석제 또는 부형제, 또는 이의 조합을 추가로 포함하는 약제 조성물을 숙주 동물에 투여하는 단계를 포함하여, 숙주 동물에서 Ape1 억제에 반응성인 질환을 치료하는 방법.
  29. Ape1 억제에 반응성인 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에서 제 1 항 내지 제 26 항중의 어느 한 항에 따른 하나 또는 그 초과의 화합물 또는 조성물의 용도.
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