JP3246936B2 - ベンゾキノン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は一般式（１）

【０００２】

【化２】

【０００３】（式中、Ｒ¹ およびＲ² はメトキシ基を示
し、Ｒ³ はメチル基を示し、Ｘは水素原子を示し、ｍは
１を示し、ｎは１または２を示す）で表されるベンゾキ
ノン誘導体およびそれを有効成分として含有する虚血性
脳障害予防・治療剤に関する。

【０００４】

【従来の技術】ヒトの平均寿命が長くなり、老年人口が
増加するに伴い、記憶機能の脱落を主徴候とする老人性
痴呆症が大きな社会問題となっている。これに対して、
現在、多くの老人性痴呆症治療薬の開発が試みられてい
るが、いまだに満足な薬物は開発されていない。

【０００５】脳はエネルギー代謝の最も盛んな臓器の一
つであり、酸素を多量に要求する臓器である。従って、
脳への酸素供給機構に障害が起これば、脳細胞は酸素欠
乏状態、さらには無酸素状態に陥り、このような状態が
長く続けば、脳細胞に不可逆的変性を来し、脳は正常な
機能を果たすことが出来なくなる。このような状態を虚
血性脳機能障害と称し、痴呆の大きな原因と考えられて
いる。

【０００６】現在、虚血性脳機能障害の治療には、フェ
ノバルビタール等の催眠麻酔剤が用いられているが、こ
れらの薬物は、呼吸器や循環器系への副作用を伴うた
め、その使用は限定されているのが現状である。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】このように、虚血性脳
機能障害の予防、治療に有効で、かつ、副作用および毒
性等の点においても優れた薬物の開発が強く望まれてい
る。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らはこの課題を
解決すべく、実験動物で低酸素のモデルを用い鋭意探索
した結果、一般式（１）：

【０００９】

【化３】

【００１０】（式中、Ｒ¹ およびＲ² はメトキシ基を示
し、Ｒ³ はメチル基を示し、Ｘは水素原子を示し、ｍは
１を示し、ｎは１または２を示す）で表されるベンゾキ
ノン誘導体が、このモデルにおいて、経口および非経口
投与で、充分な有効性を示すことを見出し、本発明を完
成するに至った。

【００１１】即ち、本発明の前記一般式（１）の新規ベ
ンゾキノン誘導体は、経口および非経口投与で、低酸素
のモデル実験動物に対して改善作用を示し、脳内の器質
性障害および機能障害の改善、治療、予防剤として有用
である。

【００１２】本発明の化合物のうち、一般式（１）にお
いてｎ＝１であるスルフォキシド体は、既知化合物であ
るベンゾキノン誘導体（２）：

【００１３】

【化４】

【００１４】（式中、Ｒ¹ およびＲ² はメトキシ基を示
し、Ｒ³ はメチル基を示し、Ｘは水素原子を示し、ｍは
１を示す）を、反応に関与しない適当な溶媒（例えば塩
化メチレン、１，２−ジクロルエタン等）中、０℃〜８
０℃の温度（好ましくは室温）で、１〜２当量（好まし
くは１〜１．２当量）の酸化剤（例えば過ヨウ素酸、過
マンガン酸等のペルオクソ酸およびその塩、過安息香酸
等の過酸およびその塩等）と反応させることにより製造
することができる。

【００１５】本発明の化合物のうち、一般式（１）にお
いてｎ＝２であるスルフォン体は、既知化合物であるベ
ンゾキノン誘導体（２）を、２〜１０当量（好ましくは
２〜４当量）の酸化剤を用いて、上記と同様に反応させ
ることにより、選択的に製造することが出来る。

【００１６】本発明のベンゾキノン誘導体の投与に関し
ては、化合物自体をそのまま経口投与することも可能で
あるが、所望により、他の通常の薬理学的に許容される
担体、賦形剤および／または希釈剤と混合し、散剤、顆
粒剤、錠剤、カプセル剤等に製剤して経口的に投与でき
る他、注射剤、坐薬等の剤形で非経口的に投与すること
も可能である。

【００１７】本発明のベンゾキノン誘導体の投与量は、
患者の年齢、性別、症状、投与経路、剤形、投与回数等
の種々のファクターによって変化するが、通常、成人一
人、一日あたり、０．１〜１０００ｍｇ（好ましくは１
０〜５００ｍｇ）の範囲で経口または非経口的に投与す
ることができる。

【００１８】

【作用】本発明の化合物は、後述の実施例に見られるよ
うに、マウスの低酸素負荷時の生存期間を延長し、脳内
の器質性障害および機能障害の改善、治療、予防剤とし
て有用である。

【００１９】

【実施例】次に実施例によって本発明をさらに具体的に
説明するが、本発明の範囲をこれらの実施例に限定する
ものでないことはいうまでもない。

【００２０】実施例１：４−（５，６−ジメトキシ−３
−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イル）−４−フ
ェニル−１−チオモルホリノ−１−オキソブタン−Ｓ−
オキシドの製造 既知化合物である４−（５，６−ジメトキシ−３−メチ
ル−１，４−ベンゾキノン−２−イル）−４−フェニル
−１−チオモルホリノ−１−オキソブタン５１８ｍｇ
（１．２１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン５０ｍｌの溶液
に、ｍ−クロル過安息香酸２６０ｍｇ（８０％，１．２
１ｍｍｏｌ，１．０当量）を加え、室温にて５時間攪拌
した。

【００２１】反応終了後、飽和重炭酸水素ナトリウム水
溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られる残
渣をシリカゲルカラム（メタノール：塩化メチレン＝
８：９２）で精製して収率９０％で標題化合物、４８３
ｍｇ（１．０９ｍｍｏｌ）を得た。

【００２２】この化合物の物性値を下に示す。 ｍ．ｐ．：１２４．５〜１２６．０℃ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 中、δｐｐｍ）：２．０３
ａｎｄ ２．０５（３Ｈ，ｄ），２．２０−２．９０
（８Ｈ，ｍ），３．５５−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．
９７（６Ｈ，ｓ），３．８５−４．１５（１Ｈ，ｍ），
４．３０−４．６０（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．４０
（５Ｈ，ｍ）． ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）： １６４６，１６１１ ＭＳ（Ｍ⁺ ）ｍ／ｚ： ４４５

【００２３】実施例２：４−（５，６−ジメトキシ−３
−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イル）−４−フ
ェニル−１−チオモルホリノ−１−オキソブタン−Ｓ−
ジオキシドの製造 ４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベン
ゾキノン−２−イル）−４−フェニル−１−チオモルホ
リノ−１−オキソブタン２６４ｍｇ（０．６２ｍｍｏ
ｌ）の塩化メチレン２０ｍｌの溶液に、ｍ−クロル過安
息香酸３３２ｍｇ（８０％，１．５４ｍｍｏｌ，２．４
８当量）を加え、室温にて６時間攪拌した。

【００２４】反応終了後、飽和重炭酸水素ナトリウム水
溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られる残
渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル）で精製して収率７
３％で標題化合物、２０８ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）を
得た。

【００２５】この化合物の物性値を下に示す。 ｍ．ｐ．：１２０．５〜１２３．０℃ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 中、δｐｐｍ）：２．１３
（３Ｈ，ｓ），２．２０−２．５０（３Ｈ，ｍ），２．
５０−２．８０（１Ｈ，ｍ），２．８０−３．２０（４
Ｈ，ｍ），３．７５−３．９５（２Ｈ，ｍ），３．９７
（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），３．９５−４．
２０（２Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｔ），７．１０−
７．４０（５Ｈ，ｍ）． ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）： １６４７，１６０９ ＭＳ（Ｍ⁺ ）ｍ／ｚ： ４６１

【００２６】実施例３：低酸素負荷に対する脳保護作用
（経口投与） ５週齢のｄｄｙマウスを１群７匹とし、薬物投与前日よ
り絶食させた。薬物は１％のアラビアゴムを含む蒸留水
に、３０ｍｇ／ｍｌの濃度に懸濁し、低酸素負荷の１時
間前に、マウスの体重１０ｇあたり０．１ｍｌ経口投与
した。またコントロールとして１群１０匹に、１％のア
ラビアゴムを含む蒸留水をマウスの体重１０ｇあたり
０．１ｍｌ経口投与した。低酸素負荷は、マウスを容量
１ｌのデシケータに１匹ずつ入れ、真空ポンプでデシケ
ータ内を１８０ｍｍＨｇに減圧することにより行い、減
圧開始より呼吸停止までの時間を生存時間とし、コント
ロールと比較した。

【００２７】結果を表１に示すが、本発明の化合物は経
口投与において、低酸素負荷時の生存時間を延長させ
た。

【００２８】 表１：低酸素負荷に対する本発明化合物の効果（経口投与） ─────────────────────────────────── 化合物 投 与 量 前処置時間 生存時間（分±S.E.） 対コントロール比 ─────────────────────────────────── 実施例１ ３００ｍｇ／ｋｇ １時間 ２．０６±０．１２^** １．２７ 実施例２ ３００ｍｇ／ｋｇ １時間 ２．７２±０．２６^** １．６８コントロール １時間 １．６２±０．０５ ───────────────────────────────────^** Ｐ＜０．０１

【００２９】実施例４：低酸素負荷に対する脳保護作用
（静脈内投与） ５週齢のｄｄｙマウスを１群７匹とし、薬物は１０％Ｈ
ＣＯ−６０（日本ケミカル（株）製）を含む生理食塩水
に、０．３ｍｇ／ｍｌの濃度に懸濁し、低酸素負荷の１
０および３０分前に、マウスの体重１０ｇあたり０．１
ｍｌ静脈内投与した。またコントロールとして１群１０
匹に、１０％ＨＣＯ−６０（日本ケミカル（株）製）を
含む生理食塩水をマウスの体重１０ｇあたり０．１ｍｌ
静脈内投与した。低酸素負荷は、実施例３と同様に行
い、減圧開始より呼吸停止までの時間を生存時間とし、
コントロールと比較した。

【００３０】結果を表２に示すが、本発明の化合物は静
脈内投与においても、低酸素負荷時の生存時間を延長さ
せた。

【００３１】 表２：低酸素負荷に対する本発明化合物の効果（静脈内投与） ─────────────────────────────────── 化合物 投 与 量 前処置時間 生存時間（分±S.E.） 対コントロール比 ─────────────────────────────────── 実施例１ ３ｍｇ／ｋｇ １０分間 ２．１７±０．１８^** １．２１ 〃 ３ｍｇ／ｋｇ ３０分間 ２．３４±０．１５^** １．３３ 実施例２ ３ｍｇ／ｋｇ １０分間 ２．０７±０．１２^* １．１６ 〃 ３ｍｇ／ｋｇ ３０分間 ２．２１±０．１１^* １．２６コントロール １０分間 １．７９±０．０６ 〃 ３０分間 １．７６±０．０８ ───────────────────────────────────^* Ｐ＜０．０５， ^**Ｐ＜０．０１

【００３２】製剤例１：カプセル剤の製造 実施例１の化合物 １００部（重量部） 馬鈴薯澱粉 １４８部（重量部） ステアリン酸マグネシウム ２部（重量部） 以上を擂潰機でよく混和した後、１号ハードゼラチンカ
プセルに２５０ｍｇずつ充填し、１カプセル中１００ｍ
ｇの実施例１の化合物を含有するカプセル剤を製造し
た。

【００３３】製剤例２：直腸坐剤の製造 ウィテップゾールＨ−１５（ダイナミットノーベル社
製）を加温融解し、これに実施例２の化合物を濃度２５
ｍｇ／ｍｌになるように加えて均一に混和し、次いでこ
れを直腸坐剤用金型に２ｍｌずつ注入して冷却し、１剤
中５０ｍｇの実施例２の化合物を含有する直腸坐剤を製
造した。

【００３４】

【発明の効果】本発明によれば、経口および非経口の投
与経路で有効な、虚血性脳障害予防・治療剤が提供でき
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 弘津 一郎 大阪府三島郡島本町若山台１丁目１番１ 号 サントリー株式会社 生物医学研究 所内 (56)参考文献 特開 昭62−226953（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−96175（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−319469（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−30459（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−5954（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 295/18 A61K 31/54 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（１）： 【化１】 （式中、Ｒ ¹ およびＲ ² はメトキシ基を示し、Ｒ ³ はメ
   チル基を示し、Ｘは水素原子を示し、ｍは１を示し、ｎ
   は１または２を示す）で表されるベンゾキノン誘導体。
2. 【請求項２】 請求項１に記載の化合物を有効成分とし
   て含有する虚血性脳障害予防・治療剤。