JPH08169826A - 悪液質の予防、治療剤 - Google Patents

悪液質の予防、治療剤

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JPH08169826A
JPH08169826A JP7205773A JP20577395A JPH08169826A JP H08169826 A JPH08169826 A JP H08169826A JP 7205773 A JP7205773 A JP 7205773A JP 20577395 A JP20577395 A JP 20577395A JP H08169826 A JPH08169826 A JP H08169826A
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JP
Japan
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group
therapeutic agent
preventive
hydrogen atom
agent according
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Withdrawn
Application number
JP7205773A
Other languages
English (en)
Inventor
Shinji Terao
秦次 寺尾
Jiyon Teisudeiru Maikeru
マイケル・ジョン・ティスデイル
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
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Publication date
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    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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Abstract

(57)【要約】 【課題】悪液質の予防・治療剤を提供する。 【解決手段】一般式 【化１】 （式中、Ｒ1，Ｒ2はＨ、アルキル、アルケニル又はアル
コキシ、あるいはＲ1とＲ2が互いに結合して−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−ＣＨ＝ＣＨ−；Ｒ3はＨ、アルキル又はアルケニ
ル；Ｒ4は含窒素複素環；Ｒ5はＨ、アルキル、ヒドロキ
シアルキルあるいはエステル化又はアミド化されていて
もよいカルボキシル；Ｚは 【化２】 （但し、Ｒ0はＨ又はアルキル）；ｎは０〜１２；ｍは
０〜３；ｋは０〜７；但しｍが２又は３の時、Ｚ及びｋ
は〔 〕内の繰返し単位において任意に変りうる。）で
表わされるキノン誘導体もしくはそのヒドロキノン体ま
たはその塩を含有する悪液質の予防・治療剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はキノン化合物を有効
成分として含有することを特徴とする悪性腫瘍、結核、
糖尿病、血液疾患、内分泌性疾患、エイズなどの慢性病
において発現する悪液質の予防・治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】悪液質とは、悪性腫瘍、結核、糖尿病、
血液疾患、内分泌性疾患、エイズなどの慢性病におい
て、進行性の体重減少、貧血、浮腫、食欲不振などをお
もな症状とする全身性の症候群である（キャンサーカケ
クシア“Cancer cachexia”：ジャーナル・オブ・パレ
ンテラル・アンド・エンテラル・ニュートリション“J.
Parenteral and Enteral Nutrition”，第１２巻，２
８６−２９８頁（１９８８年）、アメリカン・ジャーナ
ル・オブ・メディシン“American Journal of Medicin
e”，８５巻、２８９−２９１（１９８８））。ＥＰ−
２３４７２９には、キノン化合物が多価不飽和脂肪酸
（リノール酸、γ−リノレン酸、α−リノレン酸、アラ
キドン酸、ジホモ−γ−リノレン酸、エイコサペンタエ
ン酸）の代謝改善、特に過酸化脂肪酸の生成抑制作用
（抗酸化作用）あるいは５−リポキシゲナーゼ系代謝産
物（例えば、ロイコトリエン類、５−ヒドロキシエイコ
サテトラエン酸、５−ヒドロパーオキシエイコサテトラ
エン酸、リポキシン類など）の生成抑制作用、トロンボ
キサンＡ2合成酵素の阻害作用、トロンボキサンＡ2受容
体拮抗作用および活性酸素種の消去作用のいずれか２つ
以上の作用を有し、例えば抗血栓剤、抗血管攣縮剤、抗
喘息剤、抗アレルギー剤、乾せん治療剤、心、脳、循環
器系改善剤、腎炎治療剤、活性酸素消去剤、抗癌剤、ア
ラキドン酸カスケード物質調節改善剤として有用である
旨記載されている。しかしながら、悪液質については言
及されていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】従来から、悪液質に対
しては栄養補給、内分泌療法などが試みられているが満
足のいく治療法は確立していない。特に悪性腫瘍に起因
する場合は、悪液質が進行すると既存の抗癌薬治療を行
うことができず、治療に重大な支障をきたしている。ま
た、悪液質の症状改善のために栄養補給を行うと、かえ
って悪性腫瘍の増悪をきたし、患者の生存期間を短縮す
る場合がある。悪液質はしばしば悪性腫瘍によって引き
起こされるが、この場合抗腫瘍剤を投与すると抗腫瘍効
果が得られても、通常はむしろ抗腫瘍剤による副作用が
加わり、悪液質は改善しない。このような状況下におい
て、悪液質による体重減少などの症状の進行を抑制ある
いは改善することができるような予防・治療剤を提供す
ることが求められている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、悪性腫瘍
に基づく悪液質を発症し、その病態が脂質や蛋白の代謝
異常において、悪液質患者の病態と類似しているマウス
大腸癌ＭＡＣ１６を移植した悪液質モデルを確立した
（ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー“Br
itish Journal of Cancer”，６３巻、３３７−３４
２、１９９１）。このモデルにおいては、臨床で使用さ
れている化学療法剤は悪液質を改善せず、それらの多く
は抗腫瘍作用も示さない。そのため、このモデルは悪液
質を改善する薬剤の評価に適すことが明らかになった
（ジャーナル・オブ・ナショナル・キャンサー・インス
ティテュート“Journal of National Cancer Institut
e”，８１巻，９８８−９９４，１９８９）。一方で本
発明者らは、前記課題を解決する目的で、体重減少など
悪液質の諸症状を抑制する化合物の探索研究をすすめ、
鋭意検討した結果、下記式で表される特定の化合物：
【化４】 〔式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ水素原子、アルキル
基、アルケニル基またはアルコキシ基、あるいはＲ1お
よびＲ2が互いに結合して−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ
−；Ｒ3は水素原子、アルキル基またはアルケニル基；
Ｒ4は置換されていてもよい含窒素複素環基；Ｒ5は水素
原子、アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシア
ルキル基またはエステル化またはアミド化されていても
よいカルボキシル基；Ｚは式
【化５】 （式中、Ｒ0は水素原子またはアルキル基を示す）で表
される基；ｎは０ないし１２の整数；ｍは０ないし３の
整数；ｋは０ないし７の整数を示す。ただしｍが２また
は３のとき、Ｚおよびｋは〔 〕内の繰返し単位におい
て任意に変りうるものとする。〕で表されるキノン誘導
体またはそのヒドロキノン体あるいはその塩が、予想外
にも悪液質の諸症状を抑制する作用を有することを見出
し、これらに基づいて本発明を完成した。すなわち、本
発明は （１）化合物(I)またはその塩を含有する悪液質の予防
・治療剤；（２）Ｒ1およびＲ2がそれぞれ水素原子、メ
チル基またはメトキシ基である前記(1)記載の予防・治
療剤；（３）Ｒ3が水素原子またはメチル基である前記
(1)記載の予防・治療剤；（４）ｍとｎの和が０ないし
１０の整数である前記(1)記載の予防・治療剤；（５）
含窒素複素環基が少なくとも１個の窒素原子を環構成原
子として含有する５または６員の複素環基である前記
(1)記載の予防・治療剤；（６）Ｒ4がピリジル基、イミ
ダゾリル基またはチアゾリル基である前記(1)記載の予
防・治療剤；（７）Ｒ4がピリジル基でかつｎが０ない
し１０の整数である前記(1)記載の予防・治療剤；
（８）ｍおよびｎがいずれも０であり、Ｒ5が水素原子
またはメチル基である前記(1)記載の予防・治療剤；
（９）Ｒ1、Ｒ2およびＲ3がそれぞれアルキル基、ｍお
よびｎが０、Ｒ5が水素原子である前記(1)記載の予防・
治療剤；（１０）Ｒ4がピリジル基である前記(9)記載の
予防・治療剤；（１１）一般式
【化６】 〔式中、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ水素原子または保護
基、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される
ヒドロキノン体またはその塩を含有する前記(1)記載の
予防・治療剤；（１２）３,５,６−トリメチル−２−
（３−ピリジル）メチル−１,４−ベンゾキノンまたは
その塩である前記(1)記載の予防・治療剤；（１３）悪
液質が癌腫に起因するものである前記(1)記載の予防・
治療剤；（１４）悪液質が固形癌に起因するものである
前記(1)記載の予防・治療剤；および（１５）悪液質が
大腸癌に起因するものである前記(1)記載の予防・治療
剤などに関する。
【０００５】前記式中、Ｒ0、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5
で表される用語「アルキル基」とは、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
sec−ブチル、tert−ブチルなどのような炭素数１ない
し６個の低級アルキル基などを示し、メチル基などが汎
用される。前記式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3で表される用
語「アルケニル基」とは、例えばビニル、アリル、イソ
プロペニル、ブテニル、イソブテニル、sec−ブテニル
などの炭素数２ないし６個の低級アルケニル基などを示
し、ビニル基などが汎用される。前記式中、Ｒ1および
Ｒ2で表される用語「アルコキシ基」とは、例えばメト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシな
どの炭素数１ないし６個の低級アルコキシ基などを示
し、メトキシ基などが汎用される。前記一般式（I）
中、Ｒ4で表される用語「含窒素複素環基」とは、例え
ば(i)一個の窒素原子を環構成原子として含有するか、
あるいは(ii)１個の窒素原子に加えて窒素、酸素および
硫黄から選ばれた１または２個のヘテロ原子を環構成原
子として含有する５または６員環の複素環基などを示
し、その具体例として、例えばピリジル（例えば、２−
ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、チアゾリル
（例えば、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チア
ゾリル）、イミダゾリル（例えば、１−イミダゾリル、
２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリ
ル）およびキノリル（例えば、２−キノリル、３−キノ
リル、４−キノリル）などが挙げられるが、なかでも、
例えばピリジル（特に３−ピリジル）、チアゾリル（特
に５−チアゾリル）およびイミダゾリル（特に１−イミ
ダゾリル）などの少なくとも１個の窒素原子を環構成原
子として含有する５または６員の複素環基が好ましく、
特にピリジル（特に３−ピリジル）などが最も好まし
い。該「含窒素複素環基」は環上の置換可能な位置に１
ないし３個の置換基を有していてもよく、このような置
換基として、例えばＣ1-6アルキル基（例えば、メチ
ル、エチル）、Ｃ1-6アルコキシ基（例えば、メトキ
シ、エトキシ）、Ｃ1-6アルキルチオ基（例えば、メチ
ルチオ、エチルチオ）、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ
1-6アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、ジメチ
ルアミノ）、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素）、ニト
ロ基、メルカプト基、スルホ基、シアノ基、ヒドロキシ
ル基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル
基（例えば、メトキシカルボニル）、Ｃ1-6アシル基
（例えば、ホルミル、アセチル）、フェニル基、トリル
基（例えば、ｐ−またはｍ−トリル）、ピリジル基（例
えば、２−または３−ピリジル）、３−ピリジルメチル
基などが挙げられる。
【０００６】前記式中、Ｒ5で表される用語「ヒドロキ
シアルキル基」とは、例えばヒドロキシメチルなどのよ
うなヒドロキシル基で置換された炭素数１ないし６個の
アルキル基などを示す。該「ヒドロキシアルキル基」は
１ないし３個の置換基で置換されていてもよく、その具
体例として、例えば無置換のヒドロキシメチル基の他、
メトキシメチル、アセトキシメチル、エトキシメチル、
カルバモイルオキシメチルなどが挙げられる。前記式
中、Ｒ5で表される用語「エステル化されたカルボキシ
ル基」とは、例えばメトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルな
どのような炭素数２ないし５のアルコキシカルボニル基
などを示す。前記式中、Ｒ5で示される用語「アミド化
されたカルボキシル基」とは、例えばアミノ基が置換さ
れた置換アミノカルボニル基または環状アミノカルボニ
ル基などを示す。該「置換アミノカルボニル基」のアミ
ノ基の置換基としては、例えば炭素数１ないし４のアル
キル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチ
ル）、炭素数６ないし１０のアリール基（例えば、フェ
ニル、ナフチル）（これらはさらに環状の置換可能な位
置に、例えばヒドロキシル、アミノ、ニトロ、ハロゲ
ン、メチル、メトキシなどの置換基を１ないし３個有し
ていてもよい）、ヒドロキシル基などが挙げられる。該
「アミド化されたカルボキシル基」の具体例としては、
例えばアミノカルボニル、炭素数２ないし４個のモノ−
またはジ−アルキルアミノカルボニル基（例えば、メチ
ルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、イソプ
ロピルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニ
ル）、フェニルアミノカルボニル基、置換フェニルアミ
ノカルボニル基（例えば、ｐ−ヒドロキシフェニルアミ
ノカルボニル、ｐ−メトキシフェニルアミノカルボニ
ル、ｍ−クロロフェニルアミノカルボニル）、ジフェニ
ルアミノカルボニル基、ヒドロキシアミノカルボニル
基、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアミノカルボニル基、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−フェニルアミノカルボニル基など
が挙げられる。該「環状アミノカルボニル基」として
は、例えばモルホリノカルボニル基、ピペリジノカルボ
ニル基などが挙げられる。
【０００７】Ｒ5としては、例えば水素原子またはメチ
ル基が好ましく、水素原子が特に好ましい。ｎは０ない
し１２の整数、ｍは０ないし３の整数であるが、ｍとｎ
の和が０ないし１０の整数である場合が好ましい。ｍお
よびｎの双方とも０である場合が最も好ましい。一般式
（I）で表されるキノン誘導体のヒドロキノン体は一般
式
【化７】 〔式中、各記号は前記と同意義である。〕で表される化
合物である。前記式中、Ｒ6およびＲ7で表される用語
「保護基」とは、例えば(i)Ｃ1-10アシル基（例えば、
アセチル、グルクロニル）、(ii)Ｃ1-10アルキル基（例
えば、メチル、エチル、イソプロピル）、(iii)Ｃ7-16
アラルキル基（例えば、ベンジル）、(iv)スルホ基また
はその塩、(v)フェノールまたはヒドロキノンの保護基
として一般的に用いられる基（例えば、「プロテクティ
ブ グループス インオルガニック シンセシス（Prot
ective groups in organic synthesis)，１９９１年」
に記載されている基など）を示し、アシル基（例えば、
アセチル、グルクロニル）、スルホ基またはその塩など
が好ましく、特にアセチル、グルクロニルなどが汎用さ
れる。一般式（I）および（II）中の定義を以下に示
す。 （１）Ｒ1およびＲ2はそれぞれ水素原子、アルキル基、
アルケニル基またはアルコキシ基、あるいはＲ1および
Ｒ2が互いに結合して−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形
成していてもよい。好ましくはアルキル基である。 （２）Ｒ3は水素原子、アルキル基またはアルケニル基
を示す。好ましくはアルキル基である。 （３）Ｒ4は置換されていてもよい含窒素複素環基を示
す。好ましくは置換されていてもよいピリジル、イミダ
ゾリルまたはチアゾリル基である。 （４）Ｒ5は水素原子、アルキル基、置換されていても
よいヒドロキシアルキル基またはエステル化またはアミ
ド化されていてもよいカルボキシル基を示す。好ましく
は水素原子である。 （５）Ｚは式
【化８】 （式中、Ｒ0は水素原子またはアルキル基を示す。）で
表される基を示す。 （６）ｎは０ないし１２の整数を示す。好ましくは０で
ある。 （７）ｍは０ないし３の整数を示す。好ましくは０であ
る。 （８）ｋは０ないし７の整数を示す。 （９）ｍが２または３のとき、Ｚおよびｋは〔 〕内の
繰返し単位において任意に変ることができる。 （１０）Ｒ6およびＲ7はそれぞれ水素原子または保護基
を示す。好ましくは水素原子またはアシル基、特に水素
原子である。前記の定義の好ましい組み合わせを以下に
示す。 (i)ｍおよびｎは０；Ｒ5は水素原子；その他の記号は前
記と同意義。 (ii)ｍおよびｎは０；Ｒ5は水素原子；Ｒ1、Ｒ2および
Ｒ3はそれぞれアルキル基またはアルコキシ基；その他
の記号は前記と同意義。 (iii)ｍおよびｎは０；Ｒ5は水素原子；Ｒ1はアルコキ
シ基；Ｒ2およびＲ3はそれぞれアルキル基；その他の記
号は前記と同意義。 (iv)ｍおよびｎは０；Ｒ5は水素原子；Ｒ1、Ｒ2および
Ｒ3はそれぞれアルキル基；その他の記号は前記と同意
義。 (v)ｍおよびｎは０；Ｒ5は水素原子；Ｒ1、Ｒ2およびＲ
3はそれぞれアルキル基；Ｒ4は置換されていてもよいピ
リジル、イミダゾリルまたはチアゾリル基。 (vi)ｍおよびｎは０；Ｒ5は水素原子；Ｒ1、Ｒ2および
Ｒ3はそれぞれメチル基；Ｒ4は置換されていてもよいピ
リジル、イミダゾリルまたはチアゾリル基。 (vii)ｍおよびｎは０；Ｒ5は水素原子；Ｒ1、Ｒ2および
Ｒ3はそれぞれメチル基；Ｒ4は３−ピリジル基。
【０００８】本発明の化合物(I)および(II)またはそれ
らの塩に加えて、以下の化合物(Ａ)、(Ｂ)、(Ｃ)、
(Ｄ)、(Ｅ)、(Ｆ)および(Ｇ)またはそれらの塩も悪液質
改善作用を有する。 (Ａ)ＥＰ−０５０７３１８−Ａ１に記載される一般式：
【化９】 〔式中、Ｒ1およびＲ3は同一または異なって水素原子、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、式
【化１０】 または式
【化１１】 Ｒ4は水素原子、低級アルキル基、フェニル基、式
【化１２】 または式
【化１３】 あるいはＲ3およびＲ4は、これらが結合する炭素原子と
一緒になってベンゼン環を形成していてもよい；Ｒ2は
水素原子またはヒドロキシル基の保護基；およびＲ5お
よびＲ6は同一または異なって水素原子、低級アルキル
基、式
【化１４】 またはアシル基を示す。〕で表される化合物またはその
塩、特に６−ヒドロキシ−５，７−ジメチル−２−メチ
ルアミノ−４−（３−ピリジルメチル）ベンゾチアゾー
ル。
【０００９】(Ｂ)ＥＰ−０５０３４２６−Ａ１に記載さ
れる一般式：
【化１５】 （式中、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は同一または異なって水素
原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルコキシ
基、シクロアルキルアルコキシ基、チオール基またはチ
オアルキル基を示す。但しＲ3およびＲ4は同時に低級ア
ルコキシ基である場合を除く。）または式
【化１６】 （式中、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は前記と同意義；Ｘおよび
Ｙは同一または異なって水素原子または保護されていて
もよいヒドロキシル基を示す。）；Ｒ1はヘテロアリル
アルキル基；Ｂはカルボキシル基または保護されていて
もよいカルボキシル基を示す。〕で表される化合物また
はその医薬的に許容される塩、特に（Ｅ）−３−（２−
メトキシ−３，６−ジメチル−１，４−ベンゾキノン−
５−イル）−２−〔５−（３−ピリジル）ペンチル〕プ
ロペン酸。
【００１０】（Ｃ）ＪＰ−０７−０３３７６７に記載さ
れる一般式：
【化１７】 〔式中、Ｒ1は水素原子、置換基を有していてもよいア
ルキル基または置換基を有していてもよいアルケニル
基；Ｒ2は水素原子、ヒドロキシル基の保護基；Ｒ3およ
びＲ4は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル
基または置換基を有していてもよいアルケニル基、アル
コキシ基または置換基を有していてもよいアリール基、
またはＲ3とＲ4が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−を形成していてもよい；Ｒ5は水素原子またはアル
キル基；Ｑは含窒素複素環基；およびｎは１〜４を示
す。〕で表される化合物またはその医薬的に許容される
塩。
【００１１】（Ｄ）ＪＰ−６２−２２３１５０に記載さ
れる一般式：
【化１８】 〔式中、Ｒ1は低級アルコキシ基；Ｒ2は水素原子または
低級アルコキシ基；Ｒ3は水素原子、低級アルキル基ま
たは低級アルコキシ基；Ａは低級アルキレン基；Ｙは酸
素原子、−ＣＨＲ7−（Ｒ7は水素原子または低級アルコ
キシ基）または−ＮＨ−；Ｅは無置換またはヒドロキ
シ、ハロゲンまたはＮ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノカル
ボニルで置換されていてもよいフェニル基、無置換また
はヒドロキシ、１，３−ジオキソインダニルまたは１，
４−ナフトキノリルで置換されていてもよいナフチル基
あるいはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、
カルボキシル、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ
カルボニル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキ
シ−カルボニルまたはオキソで置換されていてもよい５
または６員の不飽和複素環基もしくはベンゼン環との縮
合環；ｌは０または１を示す。〕で表される化合物また
はその塩。
【００１２】（Ｅ）ＥＰ−０６４０６０９−Ａ１で表さ
れる一般式：
【化１９】 〔式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ水素原子、ハロゲン原
子、トリフルオロメチル基、シアノ基、Ｃ1-10アルキル
基、Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ3-7シクロアルキル基、Ｃ
7-10フェニルアルキル基、Ｃ1-4アルコキシで置換され
たＣ1-10アルキル基、Ｃ3-7シクロアルキルで置換され
たＣ1-4アルキル基、フェニルチオで置換されたＣ1-6ア
ルキル基、フェノキシで置換されたＣ1-6アルキル基、
−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ6（Ｒ6はＣ1-6アルキル基）、
Ｃ2-10アルケニル基、あるいはＲ1とＲ２が互いにオル
ト位にあるとき、それらは一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−
ＣＨ＝ＣＨ−となる；ＡはＣ１−８アルキレン基、Ｃ
2-8アルケニレン基、Ｃ1-6オキシアルキレン基（但し、
酸素原子はＢと結合される）または式
【化２０】 に結合される）；Ｂは５または６員の単環式複素環；Ｇ
は−ＯＲ3Aまたは−ＮＲ3BＲ3C（Ｒ3A、Ｒ3BおよびＲ3C
はそれぞれ水素原子、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ7-10フェニ
ルアルキル基、Ｃ2-5アシル基、フェニルカルボニル
基、Ｃ7-10フェニルアルキルで置換されたカルボニル基
またはＣ2-4アルコキシアルキル基）；Ｒ4およびＲ5は
それぞれ水素原子、Ｃ1-8アルキル基、Ｃ7-10フェニル
アルキル基あるいはＲ4とＲ5が一緒になってＣ4-7シク
ロアルキル基；およびｎは１〜３を示す。〕で表される
化合物またはその塩。
【００１３】（Ｆ）ＪＰ−０５−２７９３４０に記載さ
れる一般式：
【化２１】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ水素原子または
置換基を有していてもよい低級アルキル、低級アルケニ
ルまたはアリール基を示す。〕で表される化合物または
その塩。 （Ｇ）ＵＳ−５，３５６，９２１に記載される一般式：
【化２２】 〔式中、Ｒ1はＮＨ2またはＣＨ3；Ｒ2はＨまたはＣ
Ｈ3；ＸはＯまたはＳ；ＹはＨ、ＯＨまたはＯＣＨ3；Ｚ
は−ＣＨ＝ＣＨ−、ＯまたはＳを示す。〕で表される化
合物またはその塩。前記キノン誘導体（I）またはその
塩（以下、化合物（I）と称することもある）とそのヒ
ドロキノン体（II）またはその塩（以下、化合物（II）
と称することもある）とは、例えばそれらのキノン核お
よびヒドロキノン核の化学的あるいは生化学的酸化およ
び還元反応により容易に相互変換が可能である。一般に
化合物（II）は酸素、空気などによって酸化されやすい
ため、通常化合物（II）は安定な化合物（I）として取
り扱われる。化合物（II）と化合物（I）との間には化
学的および生化学的な酸化還元反応によって相互変換が
容易であることから、化合物（I）と化合物（II）は生
理的条件下において薬理作用を発現する場合は等価な性
質を有するものとみなすことができる。キノン誘導体
（I）およびそのヒドロキノン体（II）は、構造上キノ
ン核またはハイドロキノン核側鎖のアルファ（α）炭素
において不斉中心をもつことがあり、その場合は光学活
性を有する化合物が存在する。従って化合物（I）およ
び化合物（II）は光学活性化合物およびラセミ化合物の
いずれも含むことを意味する。 一般式（I）で表わされるキノン化合物およびそのヒド
ロキノン体（II）の薬理学的に許容し得る塩としては、
例えば塩酸、硝酸、リン酸などの無機酸の塩、例えばメ
タンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、コハク酸などの有機酸の塩などが挙げられる。
【００１４】一般式（I）で表されるキノン化合物、そ
のヒドロキノン体（II）およびそれらの薬理学的に許容
し得る塩の中でも、Ｒ4がピリジン環でかつｎが０また
は１〜１０の整数であるものが好ましく、ｍおよびｎが
いずれも０でありかつＲ5が水素原子またはメチル基で
あるものがより好ましく、３，５，６−トリメチル−２
−（３−ピリジル）メチル−１，４−ベンゾキノン塩酸
塩が最も好ましい。本発明の予防・治療剤に用いられる
前記一般式（I）、（II）で表される化合物およびその
薬理学的に許容し得る塩は例えば特開昭６３−４５２５
７に記載の方法またはそれに準じた方法などによって製
造することができる。化合物（I）、（II）およびその
薬理学的に許容し得る塩は、悪液質の改善作用すなわち
悪性腫瘍、結核、糖尿病、血液疾患、内分泌性疾患、エ
イズなどの慢性病において発現する進行性の体重減少、
貧血、浮腫、食欲不振などをおもな症状とする全身性の
症候群を改善する作用を有し、毒性は低い。本発明の予
防・治療剤は哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ウサ
ギ、イヌ、サル、ヒトなど）における悪液質の予防・治
療剤あるいは栄養失調の治療剤などとして用いられる。
本発明の化合物は、原末のままでもよいが、通常、一般
的な製剤担体、例えば賦形剤（例えば、炭酸カルシウ
ム、乳糖など）、結合剤（例えば、デキストリン、ゼラ
チンなど）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウムなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸
マグネシウムなど）などの中から適宜、適量用いて常法
（例えば、日本薬局方記載の方法など）に従って、製剤
とすることができる。化合物（I）および（II）または
それらの塩の本発明中の含有量は、通常０．１ないし１
００重量％である。
【００１５】本発明の予防・治療剤は、化合物（I）、
（II）またはその薬理学的に許容し得る塩をそのままも
しくは自体公知の薬学的に許容される担体、賦形剤など
と混合した医薬組成物〔例えば、錠剤、カプセル剤（ソ
フトカプセル、マイクロカプセルを含む）、液剤、注射
剤、坐剤〕として経口的もしくは非経口的に安全に投与
することができる。投与量は投与対象、投与ルート、症
状などによっても異なるが、例えば成人の悪液質患者に
対して経口投与する場合、通常１回量として化合物
（I）、（II）またはその薬理学的に許容し得る塩を有
効成分として約０.１mg／kg〜３０mg／kg、好ましくは
２mg／kg〜２０mg／kgであり、これを１日１〜３回程度
投与するのが好都合である。本発明の予防・治療剤は悪
液質の中でも、悪性腫瘍、特に固形癌に起因するものに
好ましく用いられる。この場合、悪性腫瘍の増殖を促進
せしめることなく悪液質を改善することができる。ま
た、本発明の予防・治療剤は、他の化学療法剤または免
疫療法剤などと同時に同一対象に投与することができ、
また時間差をおいて同一対象に投与することもできる。
このような他の化学療法剤としては、例えばアルキル化
剤（例えば、サイクロフォスファミド、イフォスファミ
ド）、代謝拮抗剤（例えば、メソトレキセート、５−フ
ルオロウラシル）、抗癌性抗生物質（例えば、マイトマ
イシン、アドリアマイシン）、植物由来抗癌剤（例え
ば、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール）、シス
プラチン、カルボプラチン、エトポキシドなどが挙げら
れる。なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフル
ツロンあるいはネオフルツロンなどが好ましい。免疫療
法剤としては、例えば微生物または細菌成分（例えば、
ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール）、免疫増強
活性のある多糖類（例えば、レンチナン、シゾフィラ
ン、クレスチン）、遺伝子工学的手法で得られるサイト
カイン（例えば、インターフェロン、インターロイキ
ン）、コロニー刺激因子（例えば、顆粒球コロニー刺激
因子、エリスロポエチン）などが挙げられ、中でもＩＬ
−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２などが好ましい。さらに、
動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬
剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、
インドメタシン）〔キャンサー・リサーチ（Cancer Res
each）、第４９巻、５９３５〜５９３９頁、１９８９
年〕、プロゲステロン誘導体（例えば、メゲステロール
アセテート）〔ジャーナル・クリニカル・オンコロジー
（Journal of Clinical Oncology）、第１２巻、２１３
〜２２５頁、１９９４年〕、糖質ステロイド（例えば、
デキサメサゾン）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒ
ドロカンナビノール系薬剤（文献はいずれも上記と同
様）、脂肪代謝改善剤（例えば、エイコサペンタエン
酸）〔ブリティシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー
（British Journal of Cancer）、第６８巻、３１４〜
３１８頁、１９９３年〕、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、
あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩ
Ｆ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体なども併
用することができる。
【００１６】
【発明の実施の形態】
【実施例】以下、試験例及び実施例により本発明を詳細
に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。 実施例１ カプセル (１) ３,５,６−トリメチル−２−（３−ピリジル）メチル −１,４−ベンゾキノン 塩酸塩 １００mg (２) 微粉末セルロース ３０mg (３) ラクトース ３７mg (４) ステアリン酸マグネシウム ３mg 計１７０mg (１)，(２)，(３)および(４)を混合してゼラチンカプセ
ルに充填した。 実施例２ 軟カプセル (１) ３,５,６−トリメチル−２−（３−ピリジル）メチル −１,４−ベンゾキノン 塩酸塩 ５０mg (２) トウモロコシ油 １００mg 計１５０mg 常法により(１)と(２)を混合してソフトカプセルに充填
した。 実施例３ 錠剤 (１) ３,５,６−トリメチル−２−（３−ピリジル）メチル −１,４−ベンゾキノン 塩酸塩 １００ mg (２) ラクトース ３４ mg (３) トウモロコシ澱粉 １０.６mg (４) トウモロコシ澱粉（のり状） ５ mg (５) ステアリン酸マグネシウム ０.４mg (６) カルボキシメチルセルロースカルシウム ２０ mg 計１７０ mg 常法にしたがってこれらを混合して錠剤機により打錠し
た。
【００１７】実験例１ 大腸癌ＭＡＣ１６移植マウスの悪液質に対する治療効果
およびＭＡＣ１６の抑制作用：マウス大腸癌ＭＡＣ１６
の腫瘍塊を細切し、小片をＮＭＲＩマウス皮下に移植
し、移植後９日目に腫瘍塊の大きさが約１００立法ミリ
メートルに成長した時から実験を開始した。３,５,６−
トリメチル−２−（３−ピリジル）メチル−１,４−ベ
ンゾキノン 塩酸塩（以下化合物（Ａ）という。）の生
理的食塩水溶液をそれぞれ５mg／kg、１０mg／kg、２５
mg／kgの投与量で一日一回経口投与を行った。経日的に
体重および腫瘍サイズを測定し、それぞれ投与開始時の
値を１００％として、増減を図示した。なお、移植腫瘍
が潰瘍となるか、体重減少が対照の２５〜３０％を越え
るか、腫瘍サイズから推定した腫瘍重量が担癌マウスの
体重の１０％を越えるか、あるいは担癌マウスが瀕死の
状態になった場合は動物愛護のためのイギリスＧＣＣＲ
の方針に従って動物を屠殺した。化合物（Ａ）は、マウ
ス大腸癌ＭＡＣ１６におけるカケクシア発現の指標とな
る担癌動物の体重減少の進行を用量依存的に抑制した。
なお、投与開始９日目に対照のマウスが上記判定基準に
達したため、切迫屠殺した。化合物（Ａ）を１０または
２５mg／kg投与した群においては、投与開始１７日目ま
での実験期間中、体重減少は抑制され、切迫屠殺するこ
ともなく、延命効果が認められた。
【００１８】
【発明の効果】本発明によれば、悪液質を改善すること
ができ、特に癌腫に起因する悪液質では癌を増大させる
ことなく悪液質を改善することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】は実験例１における化合物（Ａ）のＭＡＣ１６
担癌マウスの体重に及ぼす影響を示すグラフである。
【図２】は実験例１における化合物（Ａ）のＭＡＣ１６
に対する抗腫瘍作用を示すグラフである。
【符号の説明】
ａ＝Ｐ＜０.０５（分散分析により対照と比較） ｂ＝Ｐ＜０.０１（分散分散により対照と比較） 〔図１〕における符号は
【化２３】 を示す。〔図２〕における符号は
【化２４】 を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 277/22 409/06 ２１３ ２３３ 417/06 ３３３

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 【化１】 〔式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ水素原子、アルキル
    基、アルケニル基またはアルコキシ基、あるいはＲ1お
    よびＲ2が互いに結合して−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ
    −；Ｒ3は水素原子、アルキル基またはアルケニル基；
    Ｒ4は置換されていてもよい含窒素複素環基；Ｒ5は水素
    原子、アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシア
    ルキル基またはエステル化またはアミド化されていても
    よいカルボキシル基；Ｚは式 【化２】 （式中、Ｒ0は水素原子またはアルキル基を示す）で表
    される基；ｎは０ないし１２の整数；ｍは０ないし３の
    整数；ｋは０ないし７の整数を示す。ただし、ｍが２ま
    たは３のとき、Ｚおよびｋは〔 〕内の繰返し単位にお
    いて任意に変りうるものとする。〕で表されるキノン誘
    導体またはそのヒドロキノン体あるいはその塩を含有す
    る悪液質の予防・治療剤。
  2. 【請求項２】Ｒ1およびＲ2がそれぞれ水素原子、メチル
    基またはメトキシ基である請求項１記載の予防・治療
    剤。
  3. 【請求項３】Ｒ3が水素原子またはメチル基である請求
    項１記載の予防・治療剤。
  4. 【請求項４】ｍとｎの和が０ないし１０の整数である請
    求項１記載の予防・治療剤。
  5. 【請求項５】含窒素複素環基が少なくとも１個の窒素原
    子を環構成原子として含有する５または６員の複素環基
    である請求項１記載の予防・治療剤。
  6. 【請求項６】Ｒ4がピリジル基、イミダゾリル基または
    チアゾリル基である請求項１記載の予防・治療剤。
  7. 【請求項７】Ｒ4がピリジル基、ｎが０ないし１０の整
    数である請求項１記載の予防・治療剤。
  8. 【請求項８】ｍおよびｎがいずれも０、Ｒ5が水素原子
    またはメチル基である請求項１記載の予防・治療剤。
  9. 【請求項９】Ｒ1、Ｒ2およびＲ3がそれぞれアルキル
    基、ｍおよびｎが０、Ｒ5が水素原子である請求項１記
    載の予防・治療剤。
  10. 【請求項１０】Ｒ4がピリジル基である請求項９記載の
    予防・治療剤。
  11. 【請求項１１】一般式 【化３】 〔式中、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ水素原子または保護
    基、その他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で
    表されるヒドロキノン体またはその塩を含有する請求項
    １記載の予防・治療剤。
  12. 【請求項１２】３,５,６−トリメチル−２−（３−ピリ
    ジル）メチル−１,４−ベンゾキノンまたはその塩を含
    有する請求項１記載の予防・治療剤。
  13. 【請求項１３】悪液質が癌腫に起因するものである請求
    項１記載の予防・治療剤。
  14. 【請求項１４】悪液質が固形癌に起因するものである請
    求項１記載の予防・治療剤。
  15. 【請求項１５】悪液質が大腸癌に起因するものである請
    求項１記載の予防・治療剤。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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JP2018076361A (ja) * 2011-05-26 2018-05-17 インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーションＩｎｄｉａｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ａｐｅ１媒介疾患を処置するためのキノン化合物

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US7582317B2 (en) 2001-09-04 2009-09-01 Loders Croklaan Usa Llc Food supplements comprising, as a health component, sargahydroquinoic acid or derivative thereof
JP2018076361A (ja) * 2011-05-26 2018-05-17 インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーションＩｎｄｉａｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ａｐｅ１媒介疾患を処置するためのキノン化合物

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