JP5520875B2 - チアゾリン酸誘導体 - Google Patents
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Description
本発明を完成させるに至った研究は、国立衛生研究所(National Institutes of Health)(NIH)より交付された助成金番号3203522−12、RO1HL42817およびRO1DK49108に一部補助された。米国政府はクレームされた発明においておよび当該発明に対して一定の権利を有する。
本願は、1996年3月29日に出願された同時係属米国特許出願第08/624,289号において開示およびクレームされた主題に関連する主題を含む。
本発明は、治療用途において三価金属のキレート化剤として有用な、新規なチアゾリン酸およびその誘導体に関する。
多くの生物体は、生理学的条件下で形成される水酸化物が不溶性(KSP=1×10-38 )[非特許文献1]であるため、三価の鉄〔Fe(III)〕について栄養要求性であるが、自然は、かなり精巧な鉄の貯蔵および輸送システムを発達させてきた。微生物は低分子量リガンド、シデロフォアを利用するが、真核生物は、鉄を輸送するのにタンパク質、例えばトランスフェリンを、鉄を貯蔵するのにタンパク質、例えばフェリチンを利用する傾向がある[非特許文献2]。
〔1〕式:
の化合物、製薬学的に許容され得る酸とのその塩または製薬学的に許容され得るそれらの錯体、
〔2〕ZがCHであり、かつR=R1 =R2 =R3 =R4 =R5 =Hである〔1〕記載の化合物、
〔3〕ZがNであり、かつR=R1 =R2 =R3 =R4 =R5 =Hである〔1〕記載の化合物、
〔4〕ZがCHであり、R=R1 =R2 =R3 =R5 =Hであり、かつR4 が1〜4個の炭素原子を有するアルキルである〔1〕記載の化合物、
〔5〕R4 がメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチルまたはt−ブチルである〔4〕記載の化合物、
〔6〕ZがNであり、R=R1 =R2 =R3 =R5 =Hであり、かつR4 が1〜4個の炭素原子を有するアルキルである〔1〕記載の化合物、
〔7〕R4 がメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチルまたはt−ブチルである〔6〕記載の化合物、
〔8〕式:
を有する〔1〕記載の化合物、製薬学的に許容され得る酸とのその塩または製薬学的に許容され得るそれらの錯体、
〔9〕ZがCHであり、かつR=R1 =R2 =R3 =R4 =R5 =Hである〔8〕記載の化合物、
〔10〕ZがNであり、かつR=R1 =R2 =R3 =R4 =R5 =Hである〔8〕記載の化合物、
〔11〕ZがCHであり、R=R1 =R2 =R3 =R5 =Hであり、かつR4 が1〜4個の炭素原子を有するアルキルである〔8〕記載の化合物、
〔12〕R4 がメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチルまたはt−ブチルである〔11〕記載の化合物、
〔13〕ZがNであり、R=R1 =R2 =R3 =R5 =Hであり、かつR4 が1〜4個の炭素原子を有するアルキルである〔8〕記載の化合物、
〔14〕R4 がメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチルまたはt−ブチルである〔13〕記載の化合物、
〔15〕ZがCHであり、R=R4 =R1 =R2 =R5 =Hであり、かつR3 が1〜4個の炭素原子を有するアルキルである〔8〕記載の化合物、
〔16〕ZがCHであり、R=R4 =R1 =R3 =R5 =Hであり、かつR2 が1〜4個の炭素原子を有するアルキルである〔8〕記載の化合物、
〔17〕ZがCHであり、R=R4 =R3 =R2 =R5 =Hであり、かつR1 が1〜4個の炭素原子を有するアルキルである〔8〕記載の化合物、
〔18〕ZがNであり、R=R4 =R1 =R2 =R5 =Hであり、かつR3 が1〜4個の炭素原子を有するアルキルである〔8〕記載の化合物、
〔19〕ZがNであり、R=R4 =R1 =R3 =R5 =Hであり、かつR2 が1〜4個の炭素原子を有するアルキルである〔8〕記載の化合物、
〔20〕ZがNであり、R=R4 =R3 =R2 =R5 =Hであり、かつR1 が1〜4個の炭素原子を有するアルキルである〔8〕記載の化合物、
〔21〕〔1〕または〔8〕記載の光学的に純粋な化合物、
〔22〕式:
〔23〕式:
〔24〕式:
〔25〕式:
〔26〕式:
〔27〕式:
〔28〕治療上有効量の〔1〕または〔8〕記載の化合物および製薬学的に許容され得る製薬のための担体を含有してなる単回投与形態の医薬組成物、
〔29〕三価金属、鉄またはそれらの化合物の過剰に関連する、ヒトまたは非ヒト動物における病理学的症状の予防または治療方法であって、治療上有効量の〔1〕または〔8〕記載の化合物を前記動物に投与する工程を含む予防または治療方法
に関する。
上記およびその他の目的は本発明により実現される。本発明の一態様は、式:
RはHまたはアシルであり;
R1 、R2 、R3 およびR5 は同じであっても異なっていてもよく、かつ
H、14個以下の炭素原子を有するアルキル、または14個以下の炭素原子
を有するハイドロカービル(hydrocarbyl)アリールアルキルを
表し;ならびに
R4 はHまたは1〜4個の炭素原子を有するアルキルである;
の化合物、
製薬学的に許容されうる酸とのその塩または製薬学的に許容されうるそれらの錯体を包含する。
本発明は、上記の式の化合物が、Fe、AlおよびCrなどの三価金属の重要な生体作用性キレート化剤または金属イオン封鎖剤である、という発見に基づく。それらは、組織における、例えば鉄の沈着を抑制するためにヒトおよび非ヒト哺乳類に投与することができる。また、それらは、例えば、ヘモクロマトーシス、ヘモジデリン沈着、また肝硬変に苦しむ、かかる哺乳類から例えば鉄を排除するのに有用である。また、それらは、透析、脳障害、骨軟化およびアルツハイマー病における用途も見出されている。
a. ZはCHであり、かつR=R1 =R2 =R3 =R4 =R5 =Hである;
b. ZはNであり、かつR=R1 =R2 =R3 =R4 =R5 =Hである;
で示される化合物であり、最も好ましくは、光学的に純粋なその異性体である。
2,4−ジヒドロキシベンゾニトリルを、以下のようにしてBer. dtsch. chem. Ges. 1981, 24, 3651 におけるマーカス(Marcus)の方法に従って調製した: 2,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド(5.0g、36.2mmol)、酢酸ナトリウム(5.94g、72.4mmol)、ニトロエタン(5.44g、72.4mmol)および氷酢酸(10ml)の混合物を6時間、還流した。冷却後、混合物を氷(100g)の上に注ぎ込み、そして、酢酸エチルで抽出した(4×50ml)。併せた有機相を、水相のpHが8となるまで飽和NaHCO3 で洗浄し、乾燥(Na2 SO4 )し、溶媒を真空状態で除去した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 、シクロヘキサン:酢酸エチル=1:1)により、淡黄色固体として2,4−ジヒドロキシベンゾニトリル(2.87g、59%)を得た。1 H NMR (300MHz,DMSO−d6 )δ6.33(d,1H,J=8.6Hz),6.43(s,1H),7.37(d,1H,J=8.6Hz),10.35(s,1H),10.78(s,1H)。 IR(KBr)2200cm-1。
4,5−ジヒドロ−2−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−チアゾール−4(S)−カルボン酸を以下のようにして調製した:
D−システイン塩酸塩一水和物(6.8g、38.7mmol)を、脱気メタノール(105ml)と0.1Mリン酸緩衝液,pH5.95(70ml)の混合物中の、実施例1で調製した2,4−ジヒドロキシベンゾニトリル(3.5g、25.9mmol)の溶液に添加した。NaHCO3 (3.25g、38.7mmol)を慎重に添加し、混合物を54時間、Arの下で70℃にて攪拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、溶液を1N HClでpH2まで酸性化した。得られた茶色の沈澱を真空ろ過し、固体を水(40ml)とエタノール(20ml)で洗浄した。粗生成物を飽和NaHCO3 (700ml)に溶解し、水溶液を酢酸エチルで洗浄した(2×200ml)。水相を細粒フリットを通してろ過し、1N HClでpH2まで酸性化した。沈澱生成物を真空ろ過した。水相を酢酸エチルで抽出し(4×400ml)、併せた有機抽出物を乾燥(Na2 SO4 )し、溶媒を真空状態で除去した。残った固体を沈澱生成物と併せ、40℃にて12時間、高真空下で乾燥し、4,5−ジヒドロ−2−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−チアゾール−4(S)−カルボン酸(4.08g、66%)、mp 266〜268℃(dec)〔(L)−異性体についてInd. J. Chem., Vol. 15B, Kishore et al, 255 〜257 頁(1977):261〜262℃〕を得た。1 H NMR (300MHz,DMSO−d6 )δ3.61(m,2H),5.38(dd,1H,J=7.2/9.4Hz),6.31(d,1H,J=2.3Hz),6.38(dd,1H,J=2.3/8.6Hz),7.25(d,1H,J=8.6Hz),10.25(br s,1H),12.60(br s,1H),13.15(br s,1H)。 C10H9 NO4 Sの分析計算値:C 50.20,H 3.79,N 5.85。測定値:C 50.13,H 3.82,N 5.85。
ラットにて
1の初期試験は、非鉄過負荷の、胆管にカニューレを挿入したラットにおいて行った〔J. Med. Chem., Vol. 34, Bergeron et al, 「ヒドロキサム酸塩(Hydroxamate)をベースとする鉄キレーターの合成と生物学的評価」3182〜3187頁(1991)〕。薬物を40%クレモフォア−H2 Oにおける溶液として調製し、150μmol/kg p.o.の投与量で投与した。ラットは投与前に24時間、絶食させた。1により誘導された鉄排出の効率は2.4±0.92%であった。
サルにて
ラットモデルにおける結果を得た後、鉄過負荷の霊長類モデル〔Blood, Vol. 79, Bergeron et al, 「1,2−ジメチル−3−ヒドロキシピリド−4−オン,1,2−ジエチル−3−ヒドロキシピリド−4−オンおよびデフェロキサミン(Deferoxamine)の鉄キレート特性の比較」1882〜1890頁(1992)〕において鉄排出を促進する1の能力を評価した。薬物を40%クレモフォア−H2 Oにおける溶液として調製し、150μmol/kg p.o.の投与量で投与した。サルは投与前に24時間、絶食させた。薬物投与の直前に、ケタミン(7〜10mg/kg。i.m.)と、ケタミンが関係する唾液過多および嘔吐を防ぐための所定のスコポラミン(0.04〜0.07mg/kg/i.m.でサルを鎮静化した。150μmol/kgの投与量で、1の効率は4.2±1.4%(n=4)であった。
Claims (12)
- 式:
(式中、
ZはCHであり;
RはHであり;
R1、R2、R3およびR5は、同じでも異なっていてもよく、かつHまたは14個以下の炭素原子を有するアルキルを表わし;ならびに
R4は、Hまたは1〜4個の炭素原子を有するアルキルである;
但し、ZがCHであり、R、R1、R2、R3およびR4が各々Hであり、−OR4が3と標識された炭素原子に結合する場合、R5はHであり;
そして、上記式において、ZがCHであり;R、R1、R2およびR5がHであり;R3が、Hまたは1〜4個の炭素原子を有するアルキルであり;−OR4が4と標識された炭素原子に結合し;R4が、Hまたは1〜4個の炭素原子を有するアルキルである場合の化合物を除く)
の化合物、またはその光学鏡像異性体、ラセミ化合物、または薬学的に許容され得る酸とのその塩あるいは薬学的に許容され得るそれらの錯体。 - ZがCHであり、かつR=R1=R2=R3=R4=R5=Hである、請求項1記載の化合物。
- ZがCHであり、R=R1=R2=R3=R5=Hであり、かつR4が1〜4個の炭素原子を有するアルキルである、請求項1記載の化合物。
- R4が、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチルまたはt−ブチルである、請求項3記載の化合物。
- ZがCHであり、R=R4=R1=R3=R5=Hであり、かつR2が1〜4個の炭素原子を有するアルキルである、請求項5記載の化合物。
- ZがCHであり、R=R4=R3=R2=R5=Hであり、かつR1が1〜4個の炭素原子を有するアルキルである、請求項5記載の化合物。
- 請求項1または5記載の光学的に純粋な化合物。
- 請求項1もしくは5記載の化合物、またはその光学鏡像異性体、ラセミ化合物、または薬学的に許容され得る酸とのその塩あるいは薬学的に許容され得るそれらの錯体の有効量を含む医薬組成物。
- 鉄の過剰に関連する、ヒトまたは非ヒト動物における病理学的状態の治療用または予防用の、請求項9記載の医薬組成物。
- 鉄の過剰に関連する、ヒトまたは非ヒト動物における病理学的状態の治療または予防のための医薬の製造における、式:
(式中、
ZはCHであり;
RはHであり;
R1、R2、R3およびR5は、同じでも異なっていてもよく、かつHまたは14個以下の炭素原子を有するアルキルを表わし;ならびに
R4は、Hまたは1〜4個の炭素原子を有するアルキルである;
但し、上記式において、ZがCHであり;R、R1、R2およびR5がHであり;R3が、Hまたは1〜4個の炭素原子を有するアルキルであり;−OR4が4と標識された炭素原子に結合し;R4が、Hまたは1〜4個の炭素原子を有するアルキルである場合の化合物を除く)
の化合物、またはその光学鏡像異性体、ラセミ化合物、または薬学的に許容され得る酸とのその塩あるいは薬学的に許容され得るそれらの錯体の使用。 - 病理学的状態が、慢性輸血療法、ヘモクロマトーシス、ヘモジデリン沈着、肝硬変、透析、脳障害、骨軟化症またはアルツハイマー病である、請求項11記載の使用。
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