JP2002047177A - 気管支作用剤 - Google Patents
気管支作用剤Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】気管支作用剤の提供。
【解決手段】下記一般式（Ｉa）で表されるキノン誘導
体、そのヒドロキノン体またはその塩を含有してなる気
管支作用剤。 〔式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれメチル基またはメトキ
シ基を示すか、Ｒ1とＲ2が互いに結合してＲ1とＲ2で−
ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示してもよく、Ｒ3は置換
されていてもよいフェニル、ナフチルまたはチエニル基
を、Ｒ4はカルボキシル基または生体内でカルボキシル
基に変換しうる基を、ｎは３〜１５の整数を示す。〕
体、そのヒドロキノン体またはその塩を含有してなる気
管支作用剤。 〔式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれメチル基またはメトキ
シ基を示すか、Ｒ1とＲ2が互いに結合してＲ1とＲ2で−
ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示してもよく、Ｒ3は置換
されていてもよいフェニル、ナフチルまたはチエニル基
を、Ｒ4はカルボキシル基または生体内でカルボキシル
基に変換しうる基を、ｎは３〜１５の整数を示す。〕
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、キノン誘導体また
はそのヒドロキノン体を含有してなる気管支作用剤に関
する。
はそのヒドロキノン体を含有してなる気管支作用剤に関
する。
【０００２】
【従来の技術】特開昭６１−０４４８４０号公報（ＥＰ
１７１２５１号公報）には、一般式（Ｉa）:
１７１２５１号公報）には、一般式（Ｉa）:
【化７】 〔式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれメチル基またはメトキ
シ基を示すか、Ｒ1とＲ2が互いに結合してＲ1とＲ2で−
ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示してもよく、Ｒ3は置換
されていてもよいフェニル、ナフチルまたはチエニル基
を、Ｒ4はカルボキシル基または生体内でカルボキシル
基に変換しうる基を、ｎは３〜１５の整数を示す。〕で
表されるキノン誘導体またはそのヒドロキノン体を含む
化合物が、抗喘息剤、抗アレルギー剤または脳循環系改
善剤として有用であることが記載されている。特開昭６
３−１０１３２２号公報には、前記化合物（Ｉａ）また
はそのヒドロキノン体がトロンボキサンＡ2受容体拮抗
作用を有し、抗血栓剤、抗血管収縮剤、抗血管攣縮剤、
抗高血圧剤、抗喘息剤または抗動脈硬化症として有用で
あることが記載されている。特開平７−２２８５２６号
公報（ＥＰ６４５１３７号公報）には、前記化合物（Ｉ
ａ）またはそのヒドロキノン体が抗アレルギー性鼻炎剤
として有用であることが記載されている。特開平８−２
３１３８９号公報（ＥＰ７１９５５２号公報）には、前
記化合物（Ｉａ）またはそのヒドロキノン体が抗皮膚炎
剤として有用であることが記載されている。ＵＳＰ６０
２０３８０には、前記化合物（Ｉａ）またはそのヒドロ
キノン体がＣＯＰＤ治療剤として有用であることが記載
されている。
シ基を示すか、Ｒ1とＲ2が互いに結合してＲ1とＲ2で−
ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示してもよく、Ｒ3は置換
されていてもよいフェニル、ナフチルまたはチエニル基
を、Ｒ4はカルボキシル基または生体内でカルボキシル
基に変換しうる基を、ｎは３〜１５の整数を示す。〕で
表されるキノン誘導体またはそのヒドロキノン体を含む
化合物が、抗喘息剤、抗アレルギー剤または脳循環系改
善剤として有用であることが記載されている。特開昭６
３−１０１３２２号公報には、前記化合物（Ｉａ）また
はそのヒドロキノン体がトロンボキサンＡ2受容体拮抗
作用を有し、抗血栓剤、抗血管収縮剤、抗血管攣縮剤、
抗高血圧剤、抗喘息剤または抗動脈硬化症として有用で
あることが記載されている。特開平７−２２８５２６号
公報（ＥＰ６４５１３７号公報）には、前記化合物（Ｉ
ａ）またはそのヒドロキノン体が抗アレルギー性鼻炎剤
として有用であることが記載されている。特開平８−２
３１３８９号公報（ＥＰ７１９５５２号公報）には、前
記化合物（Ｉａ）またはそのヒドロキノン体が抗皮膚炎
剤として有用であることが記載されている。ＵＳＰ６０
２０３８０には、前記化合物（Ｉａ）またはそのヒドロ
キノン体がＣＯＰＤ治療剤として有用であることが記載
されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】さらに、上記キノン誘
導体（Ｉａ）またはそのヒドロキノン体の作用を局所的
に発揮せしめる製剤の開発が望まれていた。
導体（Ｉａ）またはそのヒドロキノン体の作用を局所的
に発揮せしめる製剤の開発が望まれていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために鋭意検討を重ねた結果、上記キノン誘
導体（Ｉａ）またはそのヒドロキノン体を吸入剤等とす
ることにより、該誘導体の作用を気管支に局所的に発揮
せしめることができることを見いだし、さらに、これら
の知見に基づいて研究を行った結果、本発明を完成する
に至った。
を解決するために鋭意検討を重ねた結果、上記キノン誘
導体（Ｉａ）またはそのヒドロキノン体を吸入剤等とす
ることにより、該誘導体の作用を気管支に局所的に発揮
せしめることができることを見いだし、さらに、これら
の知見に基づいて研究を行った結果、本発明を完成する
に至った。
【０００５】すなわち、本発明は、（１）一般式（Ｉ
a）:
a）:
【化８】 〔式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれメチル基またはメトキ
シ基を示すか、Ｒ1とＲ2が互いに結合してＲ1とＲ2で−
ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示してもよく、Ｒ3は置換
されていてもよいフェニル、ナフチルまたはチエニル基
を、Ｒ4はカルボキシル基または生体内でカルボキシル
基に変換しうる基を、ｎは３〜１５の整数を示す。〕で
表されるキノン誘導体、そのヒドロキノン体またはその
塩を含有してなる気管支作用剤、（２）Ｒ1およびＲ2が
それぞれメチル基である第（１）項記載の剤、（３）Ｒ
3が炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低
級アルコキシ基、ハロゲン、水酸基、メチレンジオキシ
またはトリフルオロメチルで置換されていてもよいフェ
ニル基である第（１）項記載の剤、（４）Ｒ3が、低級
アルキル基およびハロゲンから選ばれる少なくとも１個
の置換基で置換されていてもよいフェニル基である第
（１）項記載の剤、（５）Ｒ3がフェニル基、３−フル
オロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３−メチル
フェニル基、４−メチルフェニル基、２−チエニル基ま
たは３−チエニル基である第（１）項記載の剤、（６）
Ｒ4がカルボキシル基またはヒドロキシメチル基である
第（１）項記載の剤、（７）ｎが５〜９の整数である第
（１）項記載の剤、（８）キノン誘導体が７−(３,５,
６−トリメチル−１,４−ベンゾキノン−２−イル)−７
−フェニルヘプタン酸である第（１）項記載の剤、
（９）一般式（Ｉa）:
シ基を示すか、Ｒ1とＲ2が互いに結合してＲ1とＲ2で−
ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示してもよく、Ｒ3は置換
されていてもよいフェニル、ナフチルまたはチエニル基
を、Ｒ4はカルボキシル基または生体内でカルボキシル
基に変換しうる基を、ｎは３〜１５の整数を示す。〕で
表されるキノン誘導体、そのヒドロキノン体またはその
塩を含有してなる気管支作用剤、（２）Ｒ1およびＲ2が
それぞれメチル基である第（１）項記載の剤、（３）Ｒ
3が炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低
級アルコキシ基、ハロゲン、水酸基、メチレンジオキシ
またはトリフルオロメチルで置換されていてもよいフェ
ニル基である第（１）項記載の剤、（４）Ｒ3が、低級
アルキル基およびハロゲンから選ばれる少なくとも１個
の置換基で置換されていてもよいフェニル基である第
（１）項記載の剤、（５）Ｒ3がフェニル基、３−フル
オロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３−メチル
フェニル基、４−メチルフェニル基、２−チエニル基ま
たは３−チエニル基である第（１）項記載の剤、（６）
Ｒ4がカルボキシル基またはヒドロキシメチル基である
第（１）項記載の剤、（７）ｎが５〜９の整数である第
（１）項記載の剤、（８）キノン誘導体が７−(３,５,
６−トリメチル−１,４−ベンゾキノン−２−イル)−７
−フェニルヘプタン酸である第（１）項記載の剤、
（９）一般式（Ｉa）:
【化９】 〔式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれメチル基またはメトキ
シ基を示すか、Ｒ1とＲ2が互いに結合してＲ1とＲ2で−
ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示してもよく、Ｒ3は置換
されていてもよいフェニル、ナフチルまたはチエニル基
を、Ｒ4はカルボキシル基または生体内でカルボキシル
基に変換しうる基を、ｎは３〜１５の整数を示す。〕で
表されるキノン誘導体、そのヒドロキノン体またはその
塩と抗コリン薬、吸入β２刺激薬、吸入ステロイド、抗
喘息剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、抗菌剤および抗真
菌剤から選ばれる１ないし２種以上の薬物とを併用して
なる気管支作用剤、（１０）抗喘息剤、慢性閉塞性肺疾
患（ＣＯＰＤ）予防・治療剤、過敏性肺臓炎予防・治療
剤または好酸球性肺炎予防・治療剤である第（１）項ま
たは（９）項記載の剤、（１１）慢性閉塞性肺疾患（Ｃ
ＯＰＤ）予防・治療剤である第（１）項または（９）項
記載の剤、（１２）気管支作用吸入剤である第（１）項
または（９）項記載の剤、（１３）粉末吸入剤である第
（１２）項記載の剤、（１４）平均粒子径が約０．１〜
約２０μｍである第（１３）項記載の剤、（１５）哺乳
動物の口または喉に対して、一般式（Ｉa）:
シ基を示すか、Ｒ1とＲ2が互いに結合してＲ1とＲ2で−
ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示してもよく、Ｒ3は置換
されていてもよいフェニル、ナフチルまたはチエニル基
を、Ｒ4はカルボキシル基または生体内でカルボキシル
基に変換しうる基を、ｎは３〜１５の整数を示す。〕で
表されるキノン誘導体、そのヒドロキノン体またはその
塩と抗コリン薬、吸入β２刺激薬、吸入ステロイド、抗
喘息剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、抗菌剤および抗真
菌剤から選ばれる１ないし２種以上の薬物とを併用して
なる気管支作用剤、（１０）抗喘息剤、慢性閉塞性肺疾
患（ＣＯＰＤ）予防・治療剤、過敏性肺臓炎予防・治療
剤または好酸球性肺炎予防・治療剤である第（１）項ま
たは（９）項記載の剤、（１１）慢性閉塞性肺疾患（Ｃ
ＯＰＤ）予防・治療剤である第（１）項または（９）項
記載の剤、（１２）気管支作用吸入剤である第（１）項
または（９）項記載の剤、（１３）粉末吸入剤である第
（１２）項記載の剤、（１４）平均粒子径が約０．１〜
約２０μｍである第（１３）項記載の剤、（１５）哺乳
動物の口または喉に対して、一般式（Ｉa）:
【化１０】 〔式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれメチル基またはメトキ
シ基を示すか、Ｒ1とＲ2が互いに結合してＲ1とＲ2で−
ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示してもよく、Ｒ3は置換
されていてもよいフェニル、ナフチルまたはチエニル基
を、Ｒ4はカルボキシル基または生体内でカルボキシル
基に変換しうる基を、ｎは３〜１５の整数を示す。〕で
表されるキノン誘導体、そのヒドロキノン体またはその
塩を含有してなる気管支作用剤の有効量を直接局所投与
することを特徴とする喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰ
Ｄ）、過敏性肺臓炎または好酸球性肺炎の予防・治療方
法、（１６）哺乳動物の口または喉に対して、一般式
（Ｉa）:
シ基を示すか、Ｒ1とＲ2が互いに結合してＲ1とＲ2で−
ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示してもよく、Ｒ3は置換
されていてもよいフェニル、ナフチルまたはチエニル基
を、Ｒ4はカルボキシル基または生体内でカルボキシル
基に変換しうる基を、ｎは３〜１５の整数を示す。〕で
表されるキノン誘導体、そのヒドロキノン体またはその
塩を含有してなる気管支作用剤の有効量を直接局所投与
することを特徴とする喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰ
Ｄ）、過敏性肺臓炎または好酸球性肺炎の予防・治療方
法、（１６）哺乳動物の口または喉に対して、一般式
（Ｉa）:
【化１１】 〔式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれメチル基またはメトキ
シ基を示すか、Ｒ1とＲ2が互いに結合してＲ1とＲ2で−
ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示してもよく、Ｒ3は置換
されていてもよいフェニル、ナフチルまたはチエニル基
を、Ｒ4はカルボキシル基または生体内でカルボキシル
基に変換しうる基を、ｎは３〜１５の整数を示す。〕で
表されるキノン誘導体、そのヒドロキノン体またはその
塩と抗コリン薬、吸入β２刺激薬、吸入ステロイド、抗
喘息剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、抗菌剤および抗真
菌剤から選ばれる１ないし２種以上の薬物とを併用して
なる医薬を直接局所的に投与することを特徴とする喘
息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、過敏性肺臓炎また
は好酸球性肺炎の予防・治療方法、（１７）喘息、慢性
閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、過敏性肺臓炎または好酸球
性肺炎の予防・治療剤を製造するための一般式（Ｉa）:
シ基を示すか、Ｒ1とＲ2が互いに結合してＲ1とＲ2で−
ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示してもよく、Ｒ3は置換
されていてもよいフェニル、ナフチルまたはチエニル基
を、Ｒ4はカルボキシル基または生体内でカルボキシル
基に変換しうる基を、ｎは３〜１５の整数を示す。〕で
表されるキノン誘導体、そのヒドロキノン体またはその
塩と抗コリン薬、吸入β２刺激薬、吸入ステロイド、抗
喘息剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、抗菌剤および抗真
菌剤から選ばれる１ないし２種以上の薬物とを併用して
なる医薬を直接局所的に投与することを特徴とする喘
息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、過敏性肺臓炎また
は好酸球性肺炎の予防・治療方法、（１７）喘息、慢性
閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、過敏性肺臓炎または好酸球
性肺炎の予防・治療剤を製造するための一般式（Ｉa）:
【化１２】 〔式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれメチル基またはメトキ
シ基を示すか、Ｒ1とＲ2が互いに結合してＲ1とＲ2で−
ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示してもよく、Ｒ3は置換
されていてもよいフェニル、ナフチルまたはチエニル基
を、Ｒ4はカルボキシル基または生体内でカルボキシル
基に変換しうる基を、ｎは３〜１５の整数を示す。〕で
表されるキノン誘導体、そのヒドロキノン体またはその
塩を含有してなる気管支作用剤の使用、および（１８）
喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、過敏性肺臓炎ま
たは好酸球性肺炎の予防・治療剤を製造するための一般
式（Ｉa）:
シ基を示すか、Ｒ1とＲ2が互いに結合してＲ1とＲ2で−
ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示してもよく、Ｒ3は置換
されていてもよいフェニル、ナフチルまたはチエニル基
を、Ｒ4はカルボキシル基または生体内でカルボキシル
基に変換しうる基を、ｎは３〜１５の整数を示す。〕で
表されるキノン誘導体、そのヒドロキノン体またはその
塩を含有してなる気管支作用剤の使用、および（１８）
喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、過敏性肺臓炎ま
たは好酸球性肺炎の予防・治療剤を製造するための一般
式（Ｉa）:
【化１３】 〔式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれメチル基またはメトキ
シ基を示すか、Ｒ1とＲ2が互いに結合してＲ1とＲ2で−
ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示してもよく、Ｒ3は置換
されていてもよいフェニル、ナフチルまたはチエニル基
を、Ｒ4はカルボキシル基または生体内でカルボキシル
基に変換しうる基を、ｎは３〜１５の整数を示す。〕で
表されるキノン誘導体、そのヒドロキノン体またはその
塩と抗コリン薬、吸入β２刺激薬、吸入ステロイド、抗
喘息剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、抗菌剤および抗真
菌剤から選ばれる１ないし２種以上の薬物とを併用して
なる気管支作用剤の使用を提供する。
シ基を示すか、Ｒ1とＲ2が互いに結合してＲ1とＲ2で−
ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示してもよく、Ｒ3は置換
されていてもよいフェニル、ナフチルまたはチエニル基
を、Ｒ4はカルボキシル基または生体内でカルボキシル
基に変換しうる基を、ｎは３〜１５の整数を示す。〕で
表されるキノン誘導体、そのヒドロキノン体またはその
塩と抗コリン薬、吸入β２刺激薬、吸入ステロイド、抗
喘息剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、抗菌剤および抗真
菌剤から選ばれる１ないし２種以上の薬物とを併用して
なる気管支作用剤の使用を提供する。
【０００６】前記一般式（Ｉa）中、好ましくは、Ｒ1お
よびＲ2は共にメチル基である。Ｒ3で示されるナフチル
基としては１−または２−ナフチル基が、チエニル基と
しては２−または３−チエニルが用いられる。Ｒ3とし
ては、好ましくはそれぞれ置換されていてもよいフェニ
ル基またはチエニル基、より好ましくはフェニル基であ
る。Ｒ3で示されるフェニル，ナフチル，チエニルの各
基は環上の任意の位置に１〜３個の置換基を有していて
もよい。このような置換基としては、例えば、炭素数１
〜４の低級アルキル基（例、メチル、エチル、n−プロ
ピル、i−プロピル、n−ブチルなど）、炭素数１〜４の
低級アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、n−プロ
ポキシ、i−プロポキシなど）、ハロゲン原子（例、フ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子など）などの他、水酸
基、メチレンジオキシ基、トリフルオロメチル基などが
用いられる。該置換基としては、特に低級アルキル基、
ハロゲン原子が好ましく、フッ素原子、メチル基がさら
に好ましい。Ｒ3としては、特にフェニル基、３−また
は４−メチルフェニル基、３−または４−フルオロフェ
ニル基、２−チエニル基または３−チエニル基が好まし
い。
よびＲ2は共にメチル基である。Ｒ3で示されるナフチル
基としては１−または２−ナフチル基が、チエニル基と
しては２−または３−チエニルが用いられる。Ｒ3とし
ては、好ましくはそれぞれ置換されていてもよいフェニ
ル基またはチエニル基、より好ましくはフェニル基であ
る。Ｒ3で示されるフェニル，ナフチル，チエニルの各
基は環上の任意の位置に１〜３個の置換基を有していて
もよい。このような置換基としては、例えば、炭素数１
〜４の低級アルキル基（例、メチル、エチル、n−プロ
ピル、i−プロピル、n−ブチルなど）、炭素数１〜４の
低級アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、n−プロ
ポキシ、i−プロポキシなど）、ハロゲン原子（例、フ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子など）などの他、水酸
基、メチレンジオキシ基、トリフルオロメチル基などが
用いられる。該置換基としては、特に低級アルキル基、
ハロゲン原子が好ましく、フッ素原子、メチル基がさら
に好ましい。Ｒ3としては、特にフェニル基、３−また
は４−メチルフェニル基、３−または４−フルオロフェ
ニル基、２−チエニル基または３−チエニル基が好まし
い。
【０００７】Ｒ4で示される生体内でカルボキシル基に
変換しうる基としては、例えば、メチル基、置換されて
いてもよいヒドロキシメチル基、エステル化またはアミ
ド化されていてもよいカルボキシル基が用いられる。置
換されていてもよいヒドロキシメチル基としては、無置
換のヒドロキシメチル基の他、例えば、メトキシメチル
オキシ基、アセトキシメチル基、ニトロキシメチル基、
アミノカルボニルオキシメチル基などが用いられる。エ
ステル化されたカルボキシル基としては、例えば、炭素
数２〜８の低級アルコキシカルボニル基（例、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカル
ボニル、ピバロイルオキシメトキシカルボニルなど）な
どが用いられる。アミド化されていてもよいカルボキシ
ル基としては、例えば、アミノカルボニル基、ヒドロキ
シアミノカルボニル基、炭素数２〜４のモノアルキルア
ミノカルボニル基（例、メチルアミノカルボニル、エチ
ルアミノカルボニルなど）、炭素数３〜５のジアルキル
アミノカルボニル基（例、ジメチルアミノカルボニルな
ど）、環状アミノカルボニル基（例、モルホリノカルボ
ニル、チオモルホリノカルボニルなど）などが用いられ
る。Ｒ4としては、好ましくはカルボキシル基またはヒ
ドロキシメチル基である。
変換しうる基としては、例えば、メチル基、置換されて
いてもよいヒドロキシメチル基、エステル化またはアミ
ド化されていてもよいカルボキシル基が用いられる。置
換されていてもよいヒドロキシメチル基としては、無置
換のヒドロキシメチル基の他、例えば、メトキシメチル
オキシ基、アセトキシメチル基、ニトロキシメチル基、
アミノカルボニルオキシメチル基などが用いられる。エ
ステル化されたカルボキシル基としては、例えば、炭素
数２〜８の低級アルコキシカルボニル基（例、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカル
ボニル、ピバロイルオキシメトキシカルボニルなど）な
どが用いられる。アミド化されていてもよいカルボキシ
ル基としては、例えば、アミノカルボニル基、ヒドロキ
シアミノカルボニル基、炭素数２〜４のモノアルキルア
ミノカルボニル基（例、メチルアミノカルボニル、エチ
ルアミノカルボニルなど）、炭素数３〜５のジアルキル
アミノカルボニル基（例、ジメチルアミノカルボニルな
ど）、環状アミノカルボニル基（例、モルホリノカルボ
ニル、チオモルホリノカルボニルなど）などが用いられ
る。Ｒ4としては、好ましくはカルボキシル基またはヒ
ドロキシメチル基である。
【０００８】前記一般式（Ｉa）で表される化合物のヒ
ドロキノン体は一般式（Ｉb）:
ドロキノン体は一般式（Ｉb）:
【化１４】 〔式中、各記号は前記と同意義である。〕で表される化
合物を示す。上記化合物（Ｉa）または（Ｉb）のうち、
Ｒ3がフェニル、３−または４−メチルフェニル、３−
または４−フロロフェニル、２−チエニルまたは３−チ
エニル、Ｒ4がカルボキシル基またはヒドロキシメチル
で、メチレン基の数（n）が５から９までの整数の化合
物が本発明で有効成分として使用される化合物としてよ
り好ましい。特に、７−（３,５,６−トリメチル−１,
４−ベンゾキノン−２−イル）−７−フェニルヘプタン
酸が好ましい。一般式（Ｉa）または（Ｉb）で表される
化合物にはＲ体およびＳ体が存在するが、本発明ではそ
の両異性体を包含する。Ｒ3がフェニル，ナフチルなど
のアリール基であるときは薬効上Ｒ体が好ましい。
合物を示す。上記化合物（Ｉa）または（Ｉb）のうち、
Ｒ3がフェニル、３−または４−メチルフェニル、３−
または４−フロロフェニル、２−チエニルまたは３−チ
エニル、Ｒ4がカルボキシル基またはヒドロキシメチル
で、メチレン基の数（n）が５から９までの整数の化合
物が本発明で有効成分として使用される化合物としてよ
り好ましい。特に、７−（３,５,６−トリメチル−１,
４−ベンゾキノン−２−イル）−７−フェニルヘプタン
酸が好ましい。一般式（Ｉa）または（Ｉb）で表される
化合物にはＲ体およびＳ体が存在するが、本発明ではそ
の両異性体を包含する。Ｒ3がフェニル，ナフチルなど
のアリール基であるときは薬効上Ｒ体が好ましい。
【０００９】一般式（Ｉa）または（Ｉb）で表される化
合物の塩としては、例えば金属塩、アンモニウム塩、有
機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性又
は酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な
例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアル
カリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム
塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げら
れる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリ
メチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリ
ン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノー
ルアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエ
チレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の
好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫
酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適
な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、
フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、
クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が
挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例として
は、例えばアルギニン、リジン、オルニチン等との塩が
挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例
えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられ
る。このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例え
ば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金
属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土
類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウ
ム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物
内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化
水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等無機酸との塩、又は酢
酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン
酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
合物の塩としては、例えば金属塩、アンモニウム塩、有
機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性又
は酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な
例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアル
カリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム
塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げら
れる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリ
メチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリ
ン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノー
ルアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエ
チレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の
好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫
酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適
な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、
フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、
クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が
挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例として
は、例えばアルギニン、リジン、オルニチン等との塩が
挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例
えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられ
る。このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例え
ば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金
属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土
類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウ
ム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物
内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化
水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等無機酸との塩、又は酢
酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン
酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
【００１０】本発明の有効成分として用いられる化合物
（Ｉa）、（Ｉb）またはその塩は、特開昭６１−０４４
８４０号公報または特開昭６３−１０１３２２号公報に
記載されており、そこに記載の方法によって製造するこ
とができる。例えば、化合物（Ｉb）は、酸触媒存在
下、不斉側鎖を有さない対応するヒドロキノン化合物を
式： ＣＨ(ＯＨ)Ｒ3−(ＣＨ2)n−Ｒ4 で表される化合物と反応させることにより製造すること
ができる。化合物（Ｉa）は、化合物（Ｉb）を酸化する
ことにより製造することができる。上記式（Ｉa）で示
されるキノン誘導体は、生体内では式（Ｉb）で表され
るヒドロキノン体との間で生化学的に相互変換が可能で
あり、これらの化合物は生理学的にも薬理学的意義にお
いても等価であると見なされうる。本発明で有効成分と
して使用される化合物（Ｉa）および（Ｉb）は、そのキ
ノン核またはヒドロキノン核の側鎖のアルファ（α）位
の炭素にかさ高い基を有し、不斉中心をもつ。該作用
は、この不斉中心による光学異性体の内でいずれか一方
の異性体に特異的に強い活性が現れるが、ラセミ体の化
合物であっても薬効上特に問題とならない。本発明で有
効成分として使用される化合物は、側鎖アルファ位の炭
素にかさ高い基を有する構造により生体内代謝による不
活化反応を受けにくくなっており、血中での薬剤有効濃
度を長時間維持することができ、低薬用量で優れた薬効
を示す。
（Ｉa）、（Ｉb）またはその塩は、特開昭６１−０４４
８４０号公報または特開昭６３−１０１３２２号公報に
記載されており、そこに記載の方法によって製造するこ
とができる。例えば、化合物（Ｉb）は、酸触媒存在
下、不斉側鎖を有さない対応するヒドロキノン化合物を
式： ＣＨ(ＯＨ)Ｒ3−(ＣＨ2)n−Ｒ4 で表される化合物と反応させることにより製造すること
ができる。化合物（Ｉa）は、化合物（Ｉb）を酸化する
ことにより製造することができる。上記式（Ｉa）で示
されるキノン誘導体は、生体内では式（Ｉb）で表され
るヒドロキノン体との間で生化学的に相互変換が可能で
あり、これらの化合物は生理学的にも薬理学的意義にお
いても等価であると見なされうる。本発明で有効成分と
して使用される化合物（Ｉa）および（Ｉb）は、そのキ
ノン核またはヒドロキノン核の側鎖のアルファ（α）位
の炭素にかさ高い基を有し、不斉中心をもつ。該作用
は、この不斉中心による光学異性体の内でいずれか一方
の異性体に特異的に強い活性が現れるが、ラセミ体の化
合物であっても薬効上特に問題とならない。本発明で有
効成分として使用される化合物は、側鎖アルファ位の炭
素にかさ高い基を有する構造により生体内代謝による不
活化反応を受けにくくなっており、血中での薬剤有効濃
度を長時間維持することができ、低薬用量で優れた薬効
を示す。
【００１１】本発明の気管支作用剤は、上記キノン誘導
体（Ｉａ）、そのヒドロキノン体またはその塩を全身に
作用させるものではなく、気管支に特異的に作用せしめ
るものである。また、本発明の製剤は、気管支の周辺組
織に作用してもよく、例えば、気管、肺などに作用して
もよい。本発明の製剤は、上記キノン誘導体（Ｉａ）、
そのヒドロキノン体またはその塩の局所作用を発揮させ
得る形態であれば、いかなる製剤であってもよいが、例
えば、吸入剤として使用するのが好ましい。例えば、本
発明の製剤を吸入剤として使用する場合、その吸入剤用
添加剤としては、一般に吸入用製剤に使用される添加剤
であれば何れのものであってもよく、例えば、噴射剤、
白糖，乳糖，ブドウ糖，マンニット，ソルビットなどの
固形賦形剤、プロピレングリコールなどの不活性液体の
ような液状賦形剤、メチルセルロース，ヒドロキシプロ
ピルセルロース，ポリビニルピロリドン，ポリエチレン
グリコール，白糖などの結合剤、ステアリン酸マグネシ
ウム，軽質無水ケイ酸，タルク，ラウリル硫酸ナトリウ
ムなどの滑沢剤、クエン酸，メントール，グリチルリチ
ンアンモニウム塩，グリシン，オレンジ粉末などの矯味
剤、安息香酸ナトリウム，亜硫酸水素ナトリウム，メチ
ルパラベン，プロピルパラベンなどの保存剤、クエン
酸，クエン酸ナトリウムなどの安定化剤、メチルセルロ
ース，ポリビニルピロリドン，レシチン，トリオレイン
酸ソルビタンなどの懸濁化剤、界面活性剤などの分散
剤、水などの溶剤、塩化ナトリウムなどの等張化剤、硫
酸，塩酸などのｐＨ調整剤、エタノールなどの可溶化剤
などが用いられる。
体（Ｉａ）、そのヒドロキノン体またはその塩を全身に
作用させるものではなく、気管支に特異的に作用せしめ
るものである。また、本発明の製剤は、気管支の周辺組
織に作用してもよく、例えば、気管、肺などに作用して
もよい。本発明の製剤は、上記キノン誘導体（Ｉａ）、
そのヒドロキノン体またはその塩の局所作用を発揮させ
得る形態であれば、いかなる製剤であってもよいが、例
えば、吸入剤として使用するのが好ましい。例えば、本
発明の製剤を吸入剤として使用する場合、その吸入剤用
添加剤としては、一般に吸入用製剤に使用される添加剤
であれば何れのものであってもよく、例えば、噴射剤、
白糖，乳糖，ブドウ糖，マンニット，ソルビットなどの
固形賦形剤、プロピレングリコールなどの不活性液体の
ような液状賦形剤、メチルセルロース，ヒドロキシプロ
ピルセルロース，ポリビニルピロリドン，ポリエチレン
グリコール，白糖などの結合剤、ステアリン酸マグネシ
ウム，軽質無水ケイ酸，タルク，ラウリル硫酸ナトリウ
ムなどの滑沢剤、クエン酸，メントール，グリチルリチ
ンアンモニウム塩，グリシン，オレンジ粉末などの矯味
剤、安息香酸ナトリウム，亜硫酸水素ナトリウム，メチ
ルパラベン，プロピルパラベンなどの保存剤、クエン
酸，クエン酸ナトリウムなどの安定化剤、メチルセルロ
ース，ポリビニルピロリドン，レシチン，トリオレイン
酸ソルビタンなどの懸濁化剤、界面活性剤などの分散
剤、水などの溶剤、塩化ナトリウムなどの等張化剤、硫
酸，塩酸などのｐＨ調整剤、エタノールなどの可溶化剤
などが用いられる。
【００１２】噴射剤としては、液化ガス噴射剤、圧縮ガ
スなどが用いられる。液化ガス噴射剤としては、例え
ば、フッ化炭化水素（例、ＨＣＦＣ２２，ＨＣＦＣ−１
２３，ＨＣＦＣ−１３４ａ，ＨＣＦＣ１４２などの代替
フロン類など）、液化石油、ジメチルエーテルなどが用
いられる。圧縮ガスとしては、例えば、可溶性ガス
（例、炭酸ガス、亜酸化窒素ガスなど）、不溶性ガス
（例、窒素ガスなど）などが用いられる。また、本発明
の製剤は、活性成分としてキノン誘導体（Ｉａ）または
そのヒドロキノン体以外の他の医薬成分を含有していて
もよい。このような医薬活性成分としては、例えば、抗
コリン薬（例、臭化イプラトロピウム、臭化フルトロピ
ウム、臭化オキシトロピウム、臭化チオトロピウム）、
吸入β２刺激薬（例、フェノテロール、サブタモール、
フォルモテロール、サルメテロール）、吸入ステロイド
（例、ベクロメタゾン、フルチカゾン、ブデソナイ
ド）、抗喘息剤（例、テオフィリン、プロカテロール、
ケトチフェン、アゼラスチンなど）、抗アレルギー剤
（例、ケトチフェン、テルフェナジン、アゼラスチン、
エピナスチンなど）、抗炎症剤（例、ジクロフェナクナ
トリウム、イブプロフェン、インドメタシンなど）、抗
菌剤（例、セフィキシム、セフジニル、オフロキサシ
ン、トスフロキサシンなど）、抗真菌剤（例、フルコナ
ゾール、イトラコナゾールなど）などが挙げられる。ま
た、これらの医薬成分を本発明の製剤と併用して使用す
ることもできる。これらの成分は本発明の目的が達成さ
れる限り特に限定されず、適宜適当な配合割合または併
用割合で使用が可能である。
スなどが用いられる。液化ガス噴射剤としては、例え
ば、フッ化炭化水素（例、ＨＣＦＣ２２，ＨＣＦＣ−１
２３，ＨＣＦＣ−１３４ａ，ＨＣＦＣ１４２などの代替
フロン類など）、液化石油、ジメチルエーテルなどが用
いられる。圧縮ガスとしては、例えば、可溶性ガス
（例、炭酸ガス、亜酸化窒素ガスなど）、不溶性ガス
（例、窒素ガスなど）などが用いられる。また、本発明
の製剤は、活性成分としてキノン誘導体（Ｉａ）または
そのヒドロキノン体以外の他の医薬成分を含有していて
もよい。このような医薬活性成分としては、例えば、抗
コリン薬（例、臭化イプラトロピウム、臭化フルトロピ
ウム、臭化オキシトロピウム、臭化チオトロピウム）、
吸入β２刺激薬（例、フェノテロール、サブタモール、
フォルモテロール、サルメテロール）、吸入ステロイド
（例、ベクロメタゾン、フルチカゾン、ブデソナイ
ド）、抗喘息剤（例、テオフィリン、プロカテロール、
ケトチフェン、アゼラスチンなど）、抗アレルギー剤
（例、ケトチフェン、テルフェナジン、アゼラスチン、
エピナスチンなど）、抗炎症剤（例、ジクロフェナクナ
トリウム、イブプロフェン、インドメタシンなど）、抗
菌剤（例、セフィキシム、セフジニル、オフロキサシ
ン、トスフロキサシンなど）、抗真菌剤（例、フルコナ
ゾール、イトラコナゾールなど）などが挙げられる。ま
た、これらの医薬成分を本発明の製剤と併用して使用す
ることもできる。これらの成分は本発明の目的が達成さ
れる限り特に限定されず、適宜適当な配合割合または併
用割合で使用が可能である。
【００１３】本発明の製剤において、キノン誘導体（Ｉ
ａ）、そのヒドロキノン体またはその塩の含有量は、対
象疾患、対象患者の年齢や性別、疾患の状態などによっ
て相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜９
９．９重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さら
に好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。吸入剤
用添加剤などの各種添加剤の含有量は、対象疾患、対象
患者の年齢や性別、疾患の症状などによって相違する
が、通常製剤全体に対して約０．１〜９９重量％、好ま
しくは約１０〜９９重量％、さらに好ましくは約５０〜
９９重量％程度、特に好ましくは約７０〜９９重量％程
度である。キノン誘導体（Ｉａ）、そのヒドロキノン体
またはその塩以外の他の医薬成分の含有量は、対象疾
患、対象患者の年齢や性別、疾患の状態などによって相
違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜９９．９
重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ま
しくは約０．５〜２０重量％程度である。
ａ）、そのヒドロキノン体またはその塩の含有量は、対
象疾患、対象患者の年齢や性別、疾患の状態などによっ
て相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜９
９．９重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さら
に好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。吸入剤
用添加剤などの各種添加剤の含有量は、対象疾患、対象
患者の年齢や性別、疾患の症状などによって相違する
が、通常製剤全体に対して約０．１〜９９重量％、好ま
しくは約１０〜９９重量％、さらに好ましくは約５０〜
９９重量％程度、特に好ましくは約７０〜９９重量％程
度である。キノン誘導体（Ｉａ）、そのヒドロキノン体
またはその塩以外の他の医薬成分の含有量は、対象疾
患、対象患者の年齢や性別、疾患の状態などによって相
違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜９９．９
重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ま
しくは約０．５〜２０重量％程度である。
【００１４】本発明の製剤を吸入剤として使用する場
合、自体公知の方法を用いて、粉末吸入剤、吸入用懸濁
剤、吸入用溶液またはカプセル状吸入剤とし、用時適当
な吸入器を用いて適用することができ、特に粉末吸入剤
が好ましく用いられる。本発明の粉末吸入剤の平均粒子
径としては、特に限定されないが、約０．１〜約２０μ
ｍが好ましく、特に約１〜約５μｍが好ましい。また、
本発明の粉末吸入剤の粒度としては、特に限定されない
が、約２５μｍ以上の粒子の量が約５％以下、特に約１
％以下であることが好ましい。さらに、本発明の製剤
は、エアゾール剤として使用することができる。エアゾ
ール剤の場合、使用期間中、缶内に封入されている内容
物が汚染から完全に免れているので、エアゾール缶内は
常に加圧状態に保たれており、外周からの物質の混入が
ないという特徴を有している。エアゾール剤は、通常、
容器、バルブ、ボタン、内容物および噴射剤の５つの要
素から構成され、２相系、３相系、隔膜系（二重容器）
に分類される。容器としては、高圧ガス取締法により規
定されたものが用いられるが、材質としては、金属
（例、ブリキ、アルミ）、ガラスまたはプラスチックが
用いられる。金属容器としては、３ピースからなるサイ
ドシーム缶、２ピースからなるシームレス缶、１ピース
からなるモノブロック缶の３種類がある。ガラス容器
は、耐溶剤性・耐腐食性に優れ、また加工しやすいので
変形容器としやすい。バルブは、エアゾールの噴射特性
および密閉性に最も影響を与えるパーツである。バルブ
は、通常、マウンテンカップ、ステム、ハウジング、ス
プリング、ディップチューブ、ガスケットラバーから構
成され、気相孔付バルブや定量バルブが用いられる。バ
ルブの機構は、ステムが押されることで、密閉シールで
あるガスケットラバーでふさがれていたステム孔が容器
内と通じ、解放されることにより内容物が放出される。
ボタンとしては、ストレートボタン、ブレーキャップボ
タン、泡まつ用ボタン、長ノズル付ボタンなどが用いら
れる。内容物としては、前記した本発明の局所作用剤
（吸入剤）が用いられる。噴射剤としては、前記と同様
のものが用いられる。
合、自体公知の方法を用いて、粉末吸入剤、吸入用懸濁
剤、吸入用溶液またはカプセル状吸入剤とし、用時適当
な吸入器を用いて適用することができ、特に粉末吸入剤
が好ましく用いられる。本発明の粉末吸入剤の平均粒子
径としては、特に限定されないが、約０．１〜約２０μ
ｍが好ましく、特に約１〜約５μｍが好ましい。また、
本発明の粉末吸入剤の粒度としては、特に限定されない
が、約２５μｍ以上の粒子の量が約５％以下、特に約１
％以下であることが好ましい。さらに、本発明の製剤
は、エアゾール剤として使用することができる。エアゾ
ール剤の場合、使用期間中、缶内に封入されている内容
物が汚染から完全に免れているので、エアゾール缶内は
常に加圧状態に保たれており、外周からの物質の混入が
ないという特徴を有している。エアゾール剤は、通常、
容器、バルブ、ボタン、内容物および噴射剤の５つの要
素から構成され、２相系、３相系、隔膜系（二重容器）
に分類される。容器としては、高圧ガス取締法により規
定されたものが用いられるが、材質としては、金属
（例、ブリキ、アルミ）、ガラスまたはプラスチックが
用いられる。金属容器としては、３ピースからなるサイ
ドシーム缶、２ピースからなるシームレス缶、１ピース
からなるモノブロック缶の３種類がある。ガラス容器
は、耐溶剤性・耐腐食性に優れ、また加工しやすいので
変形容器としやすい。バルブは、エアゾールの噴射特性
および密閉性に最も影響を与えるパーツである。バルブ
は、通常、マウンテンカップ、ステム、ハウジング、ス
プリング、ディップチューブ、ガスケットラバーから構
成され、気相孔付バルブや定量バルブが用いられる。バ
ルブの機構は、ステムが押されることで、密閉シールで
あるガスケットラバーでふさがれていたステム孔が容器
内と通じ、解放されることにより内容物が放出される。
ボタンとしては、ストレートボタン、ブレーキャップボ
タン、泡まつ用ボタン、長ノズル付ボタンなどが用いら
れる。内容物としては、前記した本発明の局所作用剤
（吸入剤）が用いられる。噴射剤としては、前記と同様
のものが用いられる。
【００１５】噴射剤として液化ガス噴射剤を用いた２相
系エアゾールは、キノン誘導体（Ｉａ）またはそのヒド
ロキノン体を含む懸濁液（原液）と噴射剤が相溶し合い
均一な液相を形成し、容器内は液相と上部空間に噴射剤
が気化した気相の２相から構成されている。本系は容器
内の加圧下で液化されていた噴射剤が、バルブを通して
常圧下に噴出された際の気化破砕力のため微細な粒子を
得ることができる。圧縮ガスの場合は、上部空間に圧縮
され存在し、原液を押圧するだけである。３相系は液相
が２相の乳化状態を形成し、これと上部空間の気相から
なる乳化系と、粉末・液化ガス相に上部空間の気相から
なる懸濁系がある。隔膜系は原液をそのまま噴出する形
態のものであり、二重容器を用いて外側容器に噴射剤を
バルブに通じている内側容器に原液を充填し、原液のみ
が噴出されるものである。本発明の製剤をエアゾール剤
として使用する場合は、粉末エアゾールとするのが好ま
しい。
系エアゾールは、キノン誘導体（Ｉａ）またはそのヒド
ロキノン体を含む懸濁液（原液）と噴射剤が相溶し合い
均一な液相を形成し、容器内は液相と上部空間に噴射剤
が気化した気相の２相から構成されている。本系は容器
内の加圧下で液化されていた噴射剤が、バルブを通して
常圧下に噴出された際の気化破砕力のため微細な粒子を
得ることができる。圧縮ガスの場合は、上部空間に圧縮
され存在し、原液を押圧するだけである。３相系は液相
が２相の乳化状態を形成し、これと上部空間の気相から
なる乳化系と、粉末・液化ガス相に上部空間の気相から
なる懸濁系がある。隔膜系は原液をそのまま噴出する形
態のものであり、二重容器を用いて外側容器に噴射剤を
バルブに通じている内側容器に原液を充填し、原液のみ
が噴出されるものである。本発明の製剤をエアゾール剤
として使用する場合は、粉末エアゾールとするのが好ま
しい。
【００１６】エアゾール剤の製造は、通常、内容物調製
工程と内容物並びに噴射剤の充填工程の２工程からな
る。内容物の調製は、自体公知の方法を用いて行うこと
ができるが、キノン誘導体（Ｉａ）、そのヒドロキノ
ン体またはその塩並びに補助剤と溶剤とを混合攪拌し
て、均一懸濁液とする方法、キノン誘導体（Ｉａ）、
そのヒドロキノン体またはその塩と界面活性剤とを練合
して粉末にする方法、キノン誘導体（Ｉａ）、そのヒ
ドロキノン体またはその塩と水溶性の吸入剤用添加剤と
を混合、攪拌、加温した後、冷却してエマルションにす
る方法などが用いられる。内容物並びに噴射剤の充填
は、通常、容器の洗浄、内容物の充填、容器内の脱気、
噴射剤の充填、バルブ装置の装着からなる。噴射剤の充
填には、冷却充填、加圧充填、アンダーカップ充填など
が用いられる。充填後、バルブが正常に装着されている
かどうか調べるために、クリンプ状態の確認を行う。ま
た、製品の漏れの有無を調べるために、温水試験を行
い、水滴の除去を行う。さらに、エアゾール剤の保存、
使用時の安全性を確認するため、火炎長試験、経時変化
試験（例、重量減少、噴射特性、容器の腐食、バルブ機
能、内圧などの試験）を行う。
工程と内容物並びに噴射剤の充填工程の２工程からな
る。内容物の調製は、自体公知の方法を用いて行うこと
ができるが、キノン誘導体（Ｉａ）、そのヒドロキノ
ン体またはその塩並びに補助剤と溶剤とを混合攪拌し
て、均一懸濁液とする方法、キノン誘導体（Ｉａ）、
そのヒドロキノン体またはその塩と界面活性剤とを練合
して粉末にする方法、キノン誘導体（Ｉａ）、そのヒ
ドロキノン体またはその塩と水溶性の吸入剤用添加剤と
を混合、攪拌、加温した後、冷却してエマルションにす
る方法などが用いられる。内容物並びに噴射剤の充填
は、通常、容器の洗浄、内容物の充填、容器内の脱気、
噴射剤の充填、バルブ装置の装着からなる。噴射剤の充
填には、冷却充填、加圧充填、アンダーカップ充填など
が用いられる。充填後、バルブが正常に装着されている
かどうか調べるために、クリンプ状態の確認を行う。ま
た、製品の漏れの有無を調べるために、温水試験を行
い、水滴の除去を行う。さらに、エアゾール剤の保存、
使用時の安全性を確認するため、火炎長試験、経時変化
試験（例、重量減少、噴射特性、容器の腐食、バルブ機
能、内圧などの試験）を行う。
【００１７】また、本発明の製剤を使用する場合、適用
の際に使用する器具としては、市販の吸入器を用いても
良く、例えば、ベントリン・ロタキャップス（VENTOLIN
ROTACAPS；グラクソ社）、スピンヘラー（登録商標、
藤沢薬品工業（株））、インタール・スピンキャップス
（INTAL SPINCAPS；フィソンズ社）、アトロベント・ア
ンド・ベロテック・インハレッテン（ATROVENT AND BER
OTEC INHALETTEN；ベーリンガー・インゲルハイム
社）、フォラディル（FORADIL；チバ社）、ベントディ
スク（BENTODISKS；グラクソ社）、パブライザー（登録
商標、帝人（株））、ブリカニル・ターブハラー（BRIC
ANYL TURBUHALER；アストラ社）、ミアト・インスファ
レイター（MIAT INSUFFLATOR）などが挙げられる。
の際に使用する器具としては、市販の吸入器を用いても
良く、例えば、ベントリン・ロタキャップス（VENTOLIN
ROTACAPS；グラクソ社）、スピンヘラー（登録商標、
藤沢薬品工業（株））、インタール・スピンキャップス
（INTAL SPINCAPS；フィソンズ社）、アトロベント・ア
ンド・ベロテック・インハレッテン（ATROVENT AND BER
OTEC INHALETTEN；ベーリンガー・インゲルハイム
社）、フォラディル（FORADIL；チバ社）、ベントディ
スク（BENTODISKS；グラクソ社）、パブライザー（登録
商標、帝人（株））、ブリカニル・ターブハラー（BRIC
ANYL TURBUHALER；アストラ社）、ミアト・インスファ
レイター（MIAT INSUFFLATOR）などが挙げられる。
【００１８】本発明で有効成分として使用される化合物
は毒性が低く、例えば、（±)−７−(３,５,６−トリメ
チル−１,４−ベンゾキノン−２−イル)−７−フェニル
ヘプタン酸を５週令のＩＣＲ系雄性マウス１群５匹に１
０００mg／kg経口投与したが、７日間の死亡例は全く認
められなかった。本発明の局所作用剤は、口、喉等の局
所への注入により、キノン誘導体（Ｉａ）またはそのヒ
ドロキノン体を気管支またはその周辺組織に特異的に作
用せしめることができる。このようにキノン誘導体（Ｉ
ａ）、そのヒドロキノン体またはその塩の局所的に投与
により、最小有効量の投与で済むため、全身的多量投与
を避けることができる。したがって、小児であっても容
易に安全に服用することができる。特に、吸入剤やエア
ゾール剤とした時は、格別の局所作用効果を発揮でき
る。以上のように、本発明の製剤は、哺乳動物（例、ヒ
ト，マウス，ラット，ネコ，イヌ，ヒツジ，ウマ，ウ
シ，サルなど）に対して安全な抗喘息剤、抗ＰＡＦ剤、
抗アレルギー剤、好酸球化学遊走抑制剤、好酸球浸潤の
関与する疾患（例えば、じんま疹、アトピー性皮膚炎、
アレルギー性鼻炎、過敏性肺臓炎などのアレルギー性疾
患、湿疹、疱疹性皮膚炎、乾癬などの皮膚疾患、好酸球
性肺炎（ＰＩＥ症候群）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰ
Ｄ）などの呼吸器疾患）の予防・治療剤などとして使用
することができる。特に、抗喘息剤、慢性閉塞性肺疾患
（ＣＯＰＤ）予防・治療剤、過敏性肺臓炎予防・治療剤
または好酸球性肺炎予防・治療剤として有用である。本
発明の製剤の投与量は、対象疾患、年令，体重，症状，
投与経路，投与回数などにより異なるが、例えば、粒子
径が約０．１〜２０μｍの場合、成人に対して、１回当
たり有効成分（キノン誘導体（Ｉａ）、そのヒドロキノ
ン体またはその塩）に換算して通常約０．１〜１０ｍｇ
／ヒトを１日３〜４回投与するのがよい。また、粒子径
が約０．５〜５μｍの場合、成人に対して、１回当たり
有効成分（キノン誘導体（Ｉａ）またはそのヒドロキノ
ン体）に換算して通常約０．５〜５ｍｇ／ヒトを１日３
〜４回投与するのがよい。投与経路としては、通常、吸
入器具を用いて口などへ直接吸入するが好ましい。本発
明の製剤は、気道局所へ直接投与できることから、配合
されるキノン誘導体（Ｉａ）、ヒドロキノン体またはそ
の塩の効果が即効性に発揮される。したがって、本発明
の製剤は、病状発生前の予防剤としてだけでなく、病状
発症後の治療剤としても有用である。また、本発明の製
剤とキノン誘導体（Ｉａ）またはそのヒドロキノン体以
外の他の医薬成分（以下、併用薬物と略記する）との併
用に際しては、本発明の製剤と併用薬物の投与時期は限
定されず、本発明の製剤と併用薬物とを、投与対象に対
し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与して
もよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投
与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組
み合わせ等により適宜選択することができる。本発明の
製剤と併用薬物の投与形態は、特に限定されず、投与時
に、本発明の製剤と併用薬物とが組み合わされていれば
よい。このような投与形態としては、例えば、（１）本
発明の製剤と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単
一の製剤の投与、（２）本発明の製剤と併用薬物とを別
々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での
同時投与、（３）本発明の製剤と併用薬物とを別々に製
剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差
をおいての投与、（４）本発明の製剤と併用薬物とを別
々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路で
の同時投与、（５）本発明の製剤と併用薬物とを別々に
製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時
間差をおいての投与（例えば、本発明の製剤→併用薬物
の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙
げられる。
は毒性が低く、例えば、（±)−７−(３,５,６−トリメ
チル−１,４−ベンゾキノン−２−イル)−７−フェニル
ヘプタン酸を５週令のＩＣＲ系雄性マウス１群５匹に１
０００mg／kg経口投与したが、７日間の死亡例は全く認
められなかった。本発明の局所作用剤は、口、喉等の局
所への注入により、キノン誘導体（Ｉａ）またはそのヒ
ドロキノン体を気管支またはその周辺組織に特異的に作
用せしめることができる。このようにキノン誘導体（Ｉ
ａ）、そのヒドロキノン体またはその塩の局所的に投与
により、最小有効量の投与で済むため、全身的多量投与
を避けることができる。したがって、小児であっても容
易に安全に服用することができる。特に、吸入剤やエア
ゾール剤とした時は、格別の局所作用効果を発揮でき
る。以上のように、本発明の製剤は、哺乳動物（例、ヒ
ト，マウス，ラット，ネコ，イヌ，ヒツジ，ウマ，ウ
シ，サルなど）に対して安全な抗喘息剤、抗ＰＡＦ剤、
抗アレルギー剤、好酸球化学遊走抑制剤、好酸球浸潤の
関与する疾患（例えば、じんま疹、アトピー性皮膚炎、
アレルギー性鼻炎、過敏性肺臓炎などのアレルギー性疾
患、湿疹、疱疹性皮膚炎、乾癬などの皮膚疾患、好酸球
性肺炎（ＰＩＥ症候群）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰ
Ｄ）などの呼吸器疾患）の予防・治療剤などとして使用
することができる。特に、抗喘息剤、慢性閉塞性肺疾患
（ＣＯＰＤ）予防・治療剤、過敏性肺臓炎予防・治療剤
または好酸球性肺炎予防・治療剤として有用である。本
発明の製剤の投与量は、対象疾患、年令，体重，症状，
投与経路，投与回数などにより異なるが、例えば、粒子
径が約０．１〜２０μｍの場合、成人に対して、１回当
たり有効成分（キノン誘導体（Ｉａ）、そのヒドロキノ
ン体またはその塩）に換算して通常約０．１〜１０ｍｇ
／ヒトを１日３〜４回投与するのがよい。また、粒子径
が約０．５〜５μｍの場合、成人に対して、１回当たり
有効成分（キノン誘導体（Ｉａ）またはそのヒドロキノ
ン体）に換算して通常約０．５〜５ｍｇ／ヒトを１日３
〜４回投与するのがよい。投与経路としては、通常、吸
入器具を用いて口などへ直接吸入するが好ましい。本発
明の製剤は、気道局所へ直接投与できることから、配合
されるキノン誘導体（Ｉａ）、ヒドロキノン体またはそ
の塩の効果が即効性に発揮される。したがって、本発明
の製剤は、病状発生前の予防剤としてだけでなく、病状
発症後の治療剤としても有用である。また、本発明の製
剤とキノン誘導体（Ｉａ）またはそのヒドロキノン体以
外の他の医薬成分（以下、併用薬物と略記する）との併
用に際しては、本発明の製剤と併用薬物の投与時期は限
定されず、本発明の製剤と併用薬物とを、投与対象に対
し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与して
もよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投
与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組
み合わせ等により適宜選択することができる。本発明の
製剤と併用薬物の投与形態は、特に限定されず、投与時
に、本発明の製剤と併用薬物とが組み合わされていれば
よい。このような投与形態としては、例えば、（１）本
発明の製剤と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単
一の製剤の投与、（２）本発明の製剤と併用薬物とを別
々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での
同時投与、（３）本発明の製剤と併用薬物とを別々に製
剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差
をおいての投与、（４）本発明の製剤と併用薬物とを別
々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路で
の同時投与、（５）本発明の製剤と併用薬物とを別々に
製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時
間差をおいての投与（例えば、本発明の製剤→併用薬物
の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙
げられる。
【００１９】
【発明の実施の形態】以下において、実施例、参考例に
より本発明をより具体的にするが、この発明はこれらに
限定されるものではない。
より本発明をより具体的にするが、この発明はこれらに
限定されるものではない。
【実施例】 実施例１ 吸入用懸濁剤 (1)(±)−７−(３,５,６−トリメチル−１,４−ベンゾキノン −２−イル)−７−フェニルヘプタン酸 ２０.０mg (2)ＨＣＦＣ−１２３ １５６０.０mg (3)ＨＣＦＣ−１３４ａ ２４００.０mg (4)ソルビタントリオレエート ２０.０mg 以上を混合して吸入用懸濁剤を得る。１回５０μｌ噴出
する定量バルブを用いる。
する定量バルブを用いる。
【００２０】 実施例２ 吸入用溶液 (1)(±)−７−(３,５,６−トリメチル−１,４−ベンゾキノン −２−イル)−７−フェニルヘプタン酸 ２０.０mg (2)精製水 １０００.０g 以上を混合して吸入用溶液を得る。この吸入用溶液をネ
ブライザー（商品名）を用いて適用する。
ブライザー（商品名）を用いて適用する。
【００２１】 実施例３ 粉末吸入剤 (1)(±)−７−(３,５,６−トリメチル−１,４−ベンゾキノン −２−イル)−７−フェニルヘプタン酸 ２５.０ｇ (2)乳糖 ２５０.０ｇ 上記の成分を混合し、粉末吸入剤を得る。
【００２２】 実施例４ カプセル状吸入剤 (1)(±)−７−(３,５,６−トリメチル−１,４−ベンゾキノン −２−イル)−７−フェニルヘプタン酸 ２５.０ｇ (2)乳糖 ２５０.０ｇ 上記の成分を混合し、１カプセル中の参考例４の化合物
を２.５ｍｇ含むように２号カプセルに充填し、１０，
０００個のカプセル状吸入剤を得る。このカプセル状吸
入剤は、小型噴射器としてスピンヘラー（藤沢薬品工業
（株））を用いて適用する。
を２.５ｍｇ含むように２号カプセルに充填し、１０，
０００個のカプセル状吸入剤を得る。このカプセル状吸
入剤は、小型噴射器としてスピンヘラー（藤沢薬品工業
（株））を用いて適用する。
【００２３】実験例１ 気道狭窄反応抑制作用（１） （１）トロンボキサンＡ2アゴニストＵ−４６６１９吸
入誘発による気道狭窄反応 Hartley系雄性モルモットに(±)−７−(３,５,６−トリ
メチル−１,４−ベンゾキノン−２−イル)−７−フェニ
ルヘプタン酸（以下、化合物Ａと略記する）の乳糖３０
０倍散を鼻部曝露装置（柴田科学（株））内にて（排気
流量３０Ｌ／ｍｉｎ）、自発呼吸下に１０分間吸入させ
るか、あるいは化合物Ａの０．５％ＭＣ懸濁液を経口投
与した。投与終了後、一定時間後にアクリル性ボックス
内に動物を配し、超音波ネブライザーにてエアゾル化し
たＵ−４６６１９溶液（１０μｇ／ｍｌ)を1分間吸入さ
せ、気道狭窄反応を惹起した。呼吸機能は呼吸機能測定
装置（Buxco社製）を用い、気道狭窄の指標としてPenh
(enhanced pause)を測定した。 （２）化合物Ａ濃度測定用サンプルの調製 化合物Ａの吸入投与１０分後あるいは経口投与1時間後
に、エ−テル麻酔下に腹部大動脈より採血し血漿を調製
した。また、肺を生理食塩液２５ｍｌにて灌流した後に
摘出し、４倍容量の生理食塩液に浸漬し、ポリトロンに
てホモジナイズし、そのホモジネートを組織内濃度測定
用サンプルとした。吸入チャンバー内の化合物Ａ濃度測
定は、吸入チャンバー内空気を一定量（１０Ｌ）をサン
プリングし、そのサンプリングフィルターに付着した化
合物Ａを抽出し、測定した。 （３）結果 （ｉ）ターンテーブル回転速度と吸入チャンバー内の化
合物Ａ濃度との相関関係を図１に示す。本鼻部曝露装置
ではターンテーブル上に溝が刻まれており、その溝に充
填された化合物を吸引し、吸入チャンバー内へと送気す
る。動物はホルダー内に固定され、鼻部のみが吸入チャ
ンバー内に露出した状態となる。吸入チャンバー内の化
合物Ａ濃度はターンテーブル回転速度に依存する。本鼻
部曝露装置ではターンテーブル回転速度と吸入チャンバ
ー内ｎｏ化合物Ａ濃度とは比例関係にあることが分かっ
た。 （ii）化合物Ａ３００倍散をターンテーブル回転速度９
０、２００および６００において１０分間吸入し、１０
分後に血漿および肺組織を調製し、化合物Ａ濃度を測定
した結果を図２に示す。化合物Ａの吸入チャンバー内濃
度と血漿および肺組織における化合物Ａ濃度とは比例関
係にあることが分かった。また、化合物Ａを０．０３、
０．１および０．３ｍｇ/ｋｇの割合の経口投与１時間
後に血漿および肺組織を調製し、化合物Ａ濃度を測定し
た結果を図３に示す。化合物Ａ経口投与量と血漿および
肺組織における化合物Ａ濃度とは比例関係にあることが
分かった。以上のように、本鼻部曝露装置での化合物Ａ
乳糖倍散の吸入投与は、経口投与と同様に、その投与量
と血漿および肺組織における化合物Ａ濃度とは比例関係
にあることが分かった。 （iii）化合物Ａ３００倍散を各ターンテーブル回転速
度で１０分間吸入した後、１０分後にＵ−４６６１９
（１０μｇ／ｍｌ）を吸入した時の気道狭窄反応を図４
に示す。ターンテーブル回転速度６００で最も強く気道
狭窄反応を抑制できることが分かった。また、化合物Ａ
を各用量で経口投与し、１時間後にＵ−４６６１９（１
０μｇ／ｍｌ）を吸入した時の気道狭窄反応を図５に示
す。化合物Ａの経口投与により、Ｕ−４６６１９による
気道狭窄反応を抑制できることが分かった。以上のよう
に、化合物Ａ３００倍散の吸入投与は、経口投与と同様
に、トロンボキサンＡ2アゴニストによる気道狭窄反応
を抑制できることが分かった。
入誘発による気道狭窄反応 Hartley系雄性モルモットに(±)−７−(３,５,６−トリ
メチル−１,４−ベンゾキノン−２−イル)−７−フェニ
ルヘプタン酸（以下、化合物Ａと略記する）の乳糖３０
０倍散を鼻部曝露装置（柴田科学（株））内にて（排気
流量３０Ｌ／ｍｉｎ）、自発呼吸下に１０分間吸入させ
るか、あるいは化合物Ａの０．５％ＭＣ懸濁液を経口投
与した。投与終了後、一定時間後にアクリル性ボックス
内に動物を配し、超音波ネブライザーにてエアゾル化し
たＵ−４６６１９溶液（１０μｇ／ｍｌ)を1分間吸入さ
せ、気道狭窄反応を惹起した。呼吸機能は呼吸機能測定
装置（Buxco社製）を用い、気道狭窄の指標としてPenh
(enhanced pause)を測定した。 （２）化合物Ａ濃度測定用サンプルの調製 化合物Ａの吸入投与１０分後あるいは経口投与1時間後
に、エ−テル麻酔下に腹部大動脈より採血し血漿を調製
した。また、肺を生理食塩液２５ｍｌにて灌流した後に
摘出し、４倍容量の生理食塩液に浸漬し、ポリトロンに
てホモジナイズし、そのホモジネートを組織内濃度測定
用サンプルとした。吸入チャンバー内の化合物Ａ濃度測
定は、吸入チャンバー内空気を一定量（１０Ｌ）をサン
プリングし、そのサンプリングフィルターに付着した化
合物Ａを抽出し、測定した。 （３）結果 （ｉ）ターンテーブル回転速度と吸入チャンバー内の化
合物Ａ濃度との相関関係を図１に示す。本鼻部曝露装置
ではターンテーブル上に溝が刻まれており、その溝に充
填された化合物を吸引し、吸入チャンバー内へと送気す
る。動物はホルダー内に固定され、鼻部のみが吸入チャ
ンバー内に露出した状態となる。吸入チャンバー内の化
合物Ａ濃度はターンテーブル回転速度に依存する。本鼻
部曝露装置ではターンテーブル回転速度と吸入チャンバ
ー内ｎｏ化合物Ａ濃度とは比例関係にあることが分かっ
た。 （ii）化合物Ａ３００倍散をターンテーブル回転速度９
０、２００および６００において１０分間吸入し、１０
分後に血漿および肺組織を調製し、化合物Ａ濃度を測定
した結果を図２に示す。化合物Ａの吸入チャンバー内濃
度と血漿および肺組織における化合物Ａ濃度とは比例関
係にあることが分かった。また、化合物Ａを０．０３、
０．１および０．３ｍｇ/ｋｇの割合の経口投与１時間
後に血漿および肺組織を調製し、化合物Ａ濃度を測定し
た結果を図３に示す。化合物Ａ経口投与量と血漿および
肺組織における化合物Ａ濃度とは比例関係にあることが
分かった。以上のように、本鼻部曝露装置での化合物Ａ
乳糖倍散の吸入投与は、経口投与と同様に、その投与量
と血漿および肺組織における化合物Ａ濃度とは比例関係
にあることが分かった。 （iii）化合物Ａ３００倍散を各ターンテーブル回転速
度で１０分間吸入した後、１０分後にＵ−４６６１９
（１０μｇ／ｍｌ）を吸入した時の気道狭窄反応を図４
に示す。ターンテーブル回転速度６００で最も強く気道
狭窄反応を抑制できることが分かった。また、化合物Ａ
を各用量で経口投与し、１時間後にＵ−４６６１９（１
０μｇ／ｍｌ）を吸入した時の気道狭窄反応を図５に示
す。化合物Ａの経口投与により、Ｕ−４６６１９による
気道狭窄反応を抑制できることが分かった。以上のよう
に、化合物Ａ３００倍散の吸入投与は、経口投与と同様
に、トロンボキサンＡ2アゴニストによる気道狭窄反応
を抑制できることが分かった。
【００２４】実験例２ 気道狭窄反応抑制作用（２） （１）トロンボキサンＡ2アゴニストＵ−４６６１９吸
入誘発による気道狭窄反応 Hartley系雄性モルモットに化合物Ａ乳糖３００倍散を
鼻部曝露装置（柴田科学（株））内にて（排気流量３０
Ｌ／ｍｉｎ）、自発呼吸下に１０分間吸入させるか、あ
るいは化合物Ａの０．５％ＭＣ懸濁液を経口投与した。
投与終了後、一定時間後にアクリル性ボックス内に動物
を配し、超音波ネブライザーにてエアゾル化したＵ−４
６６１９溶液（１０μｇ／ｍｌ)を1分間吸入させ、気道
狭窄反応を惹起した。呼吸機能は呼吸機能測定装置（Bu
xco社製）を用い、気道狭窄の指標としてPenh(enhanced
pause)を測定した。 （２）化合物Ａ濃度測定用サンプルの調製 化合物Ａの吸入投与１０分後あるいは経口投与1時間後
に、エ−テル麻酔下に腹部大動脈より採血し血漿を調製
した。また、肺を生理食塩液２５ｍｌにて灌流した後に
摘出し、４倍容量の生理食塩液に浸漬し、ポリトロンに
てホモジナイズし、そのホモジネートを組織内濃度測定
用サンプルとした。吸入チャンバー内の化合物Ａ濃度測
定は、吸入チャンバー内空気を一定量（１０Ｌ）をサン
プリングし、そのサンプリングフィルターに付着した化
合物Ａを抽出し、測定した。 （３）結果 （ｉ）化合物Ａ３００倍散をターンテーブル回転速度６
００で１０分間吸入した後、５、１０、３０および６０
分後に血漿および肺組織を調製し、化合物Ａ濃度を測定
した。また、同時点にＵ−４６６１９（１０μｇ／ｍ
ｌ）を吸入した時の気道狭窄反応の抑制率を図６に示
す。化合物Ａの血漿および肺組織濃度は、吸入５分後が
最も高く、その後、急激に減少した。なお、その５分後
での化合物Ａの血漿および肺組織濃度はおのおの５．２
６ｎｇ／ｍｌおよび２６．３４ｎｇ／ｇtissue であっ
た。また、化合物Ａ吸入は、吸入３０分後まではＵ−４
６６１９による気道狭窄反応を抑制するが、吸入６０分
後には、その抑制作用は消失することが分かった。 （ii）化合物Ａを０．３ｍｇ／ｋｇの割合で経口投与
し、その１、２、４、８および２４時間後に血漿および
肺組織を調製し、化合物Ａ濃度を測定した。また、同時
点にＵ−４６６１９（１０μｇ／ｍｌ）を吸入した時の
気道狭窄反応を図７に示す。化合物Ａの血漿および肺組
織濃度は、経口投与２時間後が最も高く、その後ゆるや
かに減少したが、２４時間後でも高値を示した。なお、
投与１時間後での血漿および肺組織中濃度はおのおの５
３．８９ｎｇ／ｍｌおよび３７．２５ｎｇ／ｇ tissue
であった。また、化合物Ａの経口投与は、投与２４時間
後でもＵ−４６６１９による気道狭窄反応を抑制し、そ
の抑制率は５５％であった。以上のように、化合物Ａの
３００倍散の吸入投与は、血漿中濃度を低く維持したま
まで、経口投与と同様に気道狭窄反応を抑制できること
がわかった。
入誘発による気道狭窄反応 Hartley系雄性モルモットに化合物Ａ乳糖３００倍散を
鼻部曝露装置（柴田科学（株））内にて（排気流量３０
Ｌ／ｍｉｎ）、自発呼吸下に１０分間吸入させるか、あ
るいは化合物Ａの０．５％ＭＣ懸濁液を経口投与した。
投与終了後、一定時間後にアクリル性ボックス内に動物
を配し、超音波ネブライザーにてエアゾル化したＵ−４
６６１９溶液（１０μｇ／ｍｌ)を1分間吸入させ、気道
狭窄反応を惹起した。呼吸機能は呼吸機能測定装置（Bu
xco社製）を用い、気道狭窄の指標としてPenh(enhanced
pause)を測定した。 （２）化合物Ａ濃度測定用サンプルの調製 化合物Ａの吸入投与１０分後あるいは経口投与1時間後
に、エ−テル麻酔下に腹部大動脈より採血し血漿を調製
した。また、肺を生理食塩液２５ｍｌにて灌流した後に
摘出し、４倍容量の生理食塩液に浸漬し、ポリトロンに
てホモジナイズし、そのホモジネートを組織内濃度測定
用サンプルとした。吸入チャンバー内の化合物Ａ濃度測
定は、吸入チャンバー内空気を一定量（１０Ｌ）をサン
プリングし、そのサンプリングフィルターに付着した化
合物Ａを抽出し、測定した。 （３）結果 （ｉ）化合物Ａ３００倍散をターンテーブル回転速度６
００で１０分間吸入した後、５、１０、３０および６０
分後に血漿および肺組織を調製し、化合物Ａ濃度を測定
した。また、同時点にＵ−４６６１９（１０μｇ／ｍ
ｌ）を吸入した時の気道狭窄反応の抑制率を図６に示
す。化合物Ａの血漿および肺組織濃度は、吸入５分後が
最も高く、その後、急激に減少した。なお、その５分後
での化合物Ａの血漿および肺組織濃度はおのおの５．２
６ｎｇ／ｍｌおよび２６．３４ｎｇ／ｇtissue であっ
た。また、化合物Ａ吸入は、吸入３０分後まではＵ−４
６６１９による気道狭窄反応を抑制するが、吸入６０分
後には、その抑制作用は消失することが分かった。 （ii）化合物Ａを０．３ｍｇ／ｋｇの割合で経口投与
し、その１、２、４、８および２４時間後に血漿および
肺組織を調製し、化合物Ａ濃度を測定した。また、同時
点にＵ−４６６１９（１０μｇ／ｍｌ）を吸入した時の
気道狭窄反応を図７に示す。化合物Ａの血漿および肺組
織濃度は、経口投与２時間後が最も高く、その後ゆるや
かに減少したが、２４時間後でも高値を示した。なお、
投与１時間後での血漿および肺組織中濃度はおのおの５
３．８９ｎｇ／ｍｌおよび３７．２５ｎｇ／ｇ tissue
であった。また、化合物Ａの経口投与は、投与２４時間
後でもＵ−４６６１９による気道狭窄反応を抑制し、そ
の抑制率は５５％であった。以上のように、化合物Ａの
３００倍散の吸入投与は、血漿中濃度を低く維持したま
まで、経口投与と同様に気道狭窄反応を抑制できること
がわかった。
【００２５】実験例３ 気道狭窄反応抑制作用（３） （１）感作モルモットでの抗原吸入誘発による気道狭窄
反応 モルモットは以下の方法にて感作した。Hartley系雄性
モルモットをアクリル性ボックス内に配し、１％卵白ア
ルブミン溶液を超音波ネブライザーにてエアゾル化し、
そのエアゾルを1週間間隔で２回１０分間吸入し感作し
た。最終感作より1週間後に感作モルモットに化合物Ａ
乳糖３０倍散を鼻部暴露装置（柴田科学（株））内にて
（排気流量３０Ｌ／ｍｉｎ）、自発呼吸下に１０分間吸
入させるか、あるいは化合物Ａの０．５％ＭＣ懸濁液を
経口投与した。吸入投与時は投与終了直後に、経口投与
時には投与1時間後に、アクリル性ボックス内に動物を
配し、超音波ネブライザーにてエアゾル化した２％卵白
アルブミン溶液を5分間吸入し、気道狭窄反応を惹起し
た。呼吸機能は呼吸機能測定装置（Buxco社製）を用
い、気道狭窄の指標としてPenh(enhanced pause)を測定
した。 （２）結果 化合物Ａ３０倍散をターンテーブル回転速度２００また
は６００で１０分間吸入させ、直後に抗原エアゾルを５
分間吸入した時の気道狭窄反応を図８に示す。化合物Ａ
吸入により、抗原誘発による気道狭窄反応を抑制できる
ことが分かった。また、化合物Ａを１または３ｍｇ／ｋ
ｇの割合で経口投与し、その１時間後に抗原エアゾルを
５分間吸入した時の気道狭窄反応を図９に示す。化合物
Ａの経口投与により、抗原誘発による気道狭窄反応を抑
制できることが分かった。以上のように、化合物Ａ３０
倍散の吸入投与は、経口投与と同様に、感作モルモット
での抗原誘発による気道狭窄反応を抑制できることが分
かった。
反応 モルモットは以下の方法にて感作した。Hartley系雄性
モルモットをアクリル性ボックス内に配し、１％卵白ア
ルブミン溶液を超音波ネブライザーにてエアゾル化し、
そのエアゾルを1週間間隔で２回１０分間吸入し感作し
た。最終感作より1週間後に感作モルモットに化合物Ａ
乳糖３０倍散を鼻部暴露装置（柴田科学（株））内にて
（排気流量３０Ｌ／ｍｉｎ）、自発呼吸下に１０分間吸
入させるか、あるいは化合物Ａの０．５％ＭＣ懸濁液を
経口投与した。吸入投与時は投与終了直後に、経口投与
時には投与1時間後に、アクリル性ボックス内に動物を
配し、超音波ネブライザーにてエアゾル化した２％卵白
アルブミン溶液を5分間吸入し、気道狭窄反応を惹起し
た。呼吸機能は呼吸機能測定装置（Buxco社製）を用
い、気道狭窄の指標としてPenh(enhanced pause)を測定
した。 （２）結果 化合物Ａ３０倍散をターンテーブル回転速度２００また
は６００で１０分間吸入させ、直後に抗原エアゾルを５
分間吸入した時の気道狭窄反応を図８に示す。化合物Ａ
吸入により、抗原誘発による気道狭窄反応を抑制できる
ことが分かった。また、化合物Ａを１または３ｍｇ／ｋ
ｇの割合で経口投与し、その１時間後に抗原エアゾルを
５分間吸入した時の気道狭窄反応を図９に示す。化合物
Ａの経口投与により、抗原誘発による気道狭窄反応を抑
制できることが分かった。以上のように、化合物Ａ３０
倍散の吸入投与は、経口投与と同様に、感作モルモット
での抗原誘発による気道狭窄反応を抑制できることが分
かった。
【００２６】
【発明の効果】本発明の製剤は、キノン誘導体（Ｉ
ａ）、そのヒドロキノン体またはその塩の抗喘息作用な
どを気管支またはその周辺組織に特異的に作用させるこ
とができる。したがって、局所的投与により、最小有効
量の投与で済むため、キノン誘導体（Ｉａ）、そのヒド
ロキノン体またはその塩の全身的多量投与を避けること
ができる。
ａ）、そのヒドロキノン体またはその塩の抗喘息作用な
どを気管支またはその周辺組織に特異的に作用させるこ
とができる。したがって、局所的投与により、最小有効
量の投与で済むため、キノン誘導体（Ｉａ）、そのヒド
ロキノン体またはその塩の全身的多量投与を避けること
ができる。
【００２７】
【図１】ターンテーブル回転速度と吸入チャンバー内の
化合物Ａ濃度との相関関係を示す。横軸はターンテーブ
ル回転速度を、縦軸は吸入チャンバー内の化合物Ａ濃度
を示す。
化合物Ａ濃度との相関関係を示す。横軸はターンテーブ
ル回転速度を、縦軸は吸入チャンバー内の化合物Ａ濃度
を示す。
【図２】化合物Ａの吸入投与における血中および肺組織
濃度の用量依存性を示す。横軸は化合物Ａの吸入チャン
バー内濃度を、縦軸は血漿（○ plasma）および肺組織
（● lung）における化合物Ａ濃度を示す。
濃度の用量依存性を示す。横軸は化合物Ａの吸入チャン
バー内濃度を、縦軸は血漿（○ plasma）および肺組織
（● lung）における化合物Ａ濃度を示す。
【図３】化合物Ａの経口投与における血中および肺組織
濃度の用量依存性を示す。横軸は化合物Ａの経口投与量
を、縦軸は血漿（○ plasma）および肺組織（●lung）
における化合物Ａ濃度を示す。
濃度の用量依存性を示す。横軸は化合物Ａの経口投与量
を、縦軸は血漿（○ plasma）および肺組織（●lung）
における化合物Ａ濃度を示す。
【図４】化合物Ａの吸入投与のＵ−４６６１９誘発によ
る気道狭窄反応に対する抑制作用を示す。横軸はターン
テーブル回転速度を、縦軸は気道狭窄反応（吸入終了後
0〜10分間の反応曲線下面積値）を示す。
る気道狭窄反応に対する抑制作用を示す。横軸はターン
テーブル回転速度を、縦軸は気道狭窄反応（吸入終了後
0〜10分間の反応曲線下面積値）を示す。
【図５】化合物Ａの経口投与のＵ−４６６１９誘発によ
る気道狭窄反応に対する抑制作用を示す。横軸は化合物
Ａの経口投与量を、縦軸は気道狭窄反応（吸入終了後0
〜10分間の反応曲線下面積値）を示す。
る気道狭窄反応に対する抑制作用を示す。横軸は化合物
Ａの経口投与量を、縦軸は気道狭窄反応（吸入終了後0
〜10分間の反応曲線下面積値）を示す。
【図６】化合物Ａ吸入投与における気道狭窄反応抑制作
用と血中および肺組織濃度を示す。横軸は化合物Ａ吸入
後の経過時間を、縦軸（左）は気道狭窄反応抑制率を、
縦軸（右）は化合物Ａの血漿（○ plasma）および肺組
織濃度（● lung）を示す。
用と血中および肺組織濃度を示す。横軸は化合物Ａ吸入
後の経過時間を、縦軸（左）は気道狭窄反応抑制率を、
縦軸（右）は化合物Ａの血漿（○ plasma）および肺組
織濃度（● lung）を示す。
【図７】化合物Ａ経口投与における気道狭窄反応抑制作
用と血中および肺組織濃度を示す。横軸は化合物Ａ経口
投与後の経過時間を、縦軸（左）は気道狭窄反応抑制率
を、縦軸（右）は化合物Ａの血漿（○ plasma）および
肺組織濃度（● lung）を示す。
用と血中および肺組織濃度を示す。横軸は化合物Ａ経口
投与後の経過時間を、縦軸（左）は気道狭窄反応抑制率
を、縦軸（右）は化合物Ａの血漿（○ plasma）および
肺組織濃度（● lung）を示す。
【図８】化合物Ａ吸入投与の感作モルモットでの抗原誘
発による気道狭窄反応に対する抑制作用を示す。横軸は
抗原による惹起後の経過時間を、縦軸はＰｅｎｈ増加率
を示す。
発による気道狭窄反応に対する抑制作用を示す。横軸は
抗原による惹起後の経過時間を、縦軸はＰｅｎｈ増加率
を示す。
【図９】化合物Ａ経口投与の感作モルモットでの抗原誘
発による気道狭窄反応に対する抑制作用を示す。横軸は
抗原による惹起後の経過時間を、縦軸はＰｅｎｈ増加率
を示す。
発による気道狭窄反応に対する抑制作用を示す。横軸は
抗原による惹起後の経過時間を、縦軸はＰｅｎｈ増加率
を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 31/04 Ａ６１Ｐ 31/04 31/10 31/10 37/08 37/08 (72)発明者 清島 健一郎 兵庫県神戸市北区藤原台北町５丁目３−７ −802 Ｆターム(参考） 4C084 AA16 BA44 MA02 MA43 MA52 MA70 NA10 ZA59 ZB11 ZB13 ZB35 4C206 CB27 DA11 MA01 MA02 MA04 MA63 MA90 ZA59 ZB11 ZB13 ZB35
Claims (18)
- 【請求項１】一般式（Ｉa）: 【化１】 〔式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれメチル基またはメトキ
シ基を示すか、Ｒ1とＲ2が互いに結合してＲ1とＲ2で−
ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示してもよく、Ｒ3は置換
されていてもよいフェニル、ナフチルまたはチエニル基
を、Ｒ4はカルボキシル基または生体内でカルボキシル
基に変換しうる基を、ｎは３〜１５の整数を示す。〕で
表されるキノン誘導体、そのヒドロキノン体またはその
塩を含有してなる気管支作用剤。 - 【請求項２】Ｒ1およびＲ2がそれぞれメチル基である請
求項１記載の剤。 - 【請求項３】Ｒ3が炭素数１〜４の低級アルキル基、炭
素数１〜４の低級アルコキシ基、ハロゲン、水酸基、メ
チレンジオキシまたはトリフルオロメチルで置換されて
いてもよいフェニル基である請求項１記載の剤。 - 【請求項４】Ｒ3が、低級アルキル基およびハロゲンか
ら選ばれる少なくとも１個の置換基で置換されていても
よいフェニル基である請求項１記載の剤。 - 【請求項５】Ｒ3がフェニル基、３−フルオロフェニル
基、４−フルオロフェニル基、３−メチルフェニル基、
４−メチルフェニル基、２−チエニル基または３−チエ
ニル基である請求項１記載の剤。 - 【請求項６】Ｒ4がカルボキシル基またはヒドロキシメ
チル基である請求項１記載の剤。 - 【請求項７】ｎが５〜９の整数である請求項１記載の
剤。 - 【請求項８】キノン誘導体が７−(３,５,６−トリメチ
ル−１,４−ベンゾキノン−２−イル)−７−フェニルヘ
プタン酸である請求項１記載の剤。 - 【請求項９】一般式（Ｉa）: 【化２】 〔式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれメチル基またはメトキ
シ基を示すか、Ｒ1とＲ2が互いに結合してＲ1とＲ2で−
ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示してもよく、Ｒ3は置換
されていてもよいフェニル、ナフチルまたはチエニル基
を、Ｒ4はカルボキシル基または生体内でカルボキシル
基に変換しうる基を、ｎは３〜１５の整数を示す。〕で
表されるキノン誘導体、そのヒドロキノン体またはその
塩と抗コリン薬、吸入β２刺激薬、吸入ステロイド、抗
喘息剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、抗菌剤および抗真
菌剤から選ばれる１ないし２種以上の薬物とを併用して
なる気管支作用剤。 - 【請求項１０】抗喘息剤、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰ
Ｄ）予防・治療剤、過敏性肺臓炎予防・治療剤または好
酸球性肺炎予防・治療剤である請求項１または９記載の
剤。 - 【請求項１１】慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）予防・治
療剤である請求項１または９記載の剤。 - 【請求項１２】気管支作用吸入剤である請求項１または
９記載の剤。 - 【請求項１３】粉末吸入剤である請求項１２記載の剤。
- 【請求項１４】平均粒子径が約０．１〜約２０μｍであ
る請求項１３記載の剤。 - 【請求項１５】哺乳動物の口または喉に対して、一般式
（Ｉa）: 【化３】 〔式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれメチル基またはメトキ
シ基を示すか、Ｒ1とＲ2が互いに結合してＲ1とＲ2で−
ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示してもよく、Ｒ3は置換
されていてもよいフェニル、ナフチルまたはチエニル基
を、Ｒ4はカルボキシル基または生体内でカルボキシル
基に変換しうる基を、ｎは３〜１５の整数を示す。〕で
表されるキノン誘導体、そのヒドロキノン体またはその
塩を含有してなる気管支作用剤の有効量を直接局所投与
することを特徴とする喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰ
Ｄ）、過敏性肺臓炎または好酸球性肺炎の予防・治療方
法。 - 【請求項１６】哺乳動物の口または喉に対して、一般式
（Ｉa）: 【化４】 〔式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれメチル基またはメトキ
シ基を示すか、Ｒ1とＲ2が互いに結合してＲ1とＲ2で−
ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示してもよく、Ｒ3は置換
されていてもよいフェニル、ナフチルまたはチエニル基
を、Ｒ4はカルボキシル基または生体内でカルボキシル
基に変換しうる基を、ｎは３〜１５の整数を示す。〕で
表されるキノン誘導体、そのヒドロキノン体またはその
塩と抗コリン薬、吸入β２刺激薬、吸入ステロイド、抗
喘息剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、抗菌剤および抗真
菌剤から選ばれる１ないし２種以上の薬物とを併用して
なる医薬を直接局所的に投与することを特徴とする喘
息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、過敏性肺臓炎また
は好酸球性肺炎の予防・治療方法。 - 【請求項１７】喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、
過敏性肺臓炎または好酸球性肺炎の予防・治療剤を製造
するための一般式（Ｉa）: 【化５】 〔式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれメチル基またはメトキ
シ基を示すか、Ｒ1とＲ2が互いに結合してＲ1とＲ2で−
ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示してもよく、Ｒ3は置換
されていてもよいフェニル、ナフチルまたはチエニル基
を、Ｒ4はカルボキシル基または生体内でカルボキシル
基に変換しうる基を、ｎは３〜１５の整数を示す。〕で
表されるキノン誘導体、そのヒドロキノン体またはその
塩を含有してなる気管支作用剤の使用。 - 【請求項１８】喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、
過敏性肺臓炎または好酸球性肺炎の予防・治療剤を製造
するための一般式（Ｉa）: 【化６】 〔式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれメチル基またはメトキ
シ基を示すか、Ｒ1とＲ2が互いに結合してＲ1とＲ2で−
ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示してもよく、Ｒ3は置換
されていてもよいフェニル、ナフチルまたはチエニル基
を、Ｒ4はカルボキシル基または生体内でカルボキシル
基に変換しうる基を、ｎは３〜１５の整数を示す。〕で
表されるキノン誘導体、そのヒドロキノン体またはその
塩と抗コリン薬、吸入β２刺激薬、吸入ステロイド、抗
喘息剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、抗菌剤および抗真
菌剤から選ばれる１ないし２種以上の薬物とを併用して
なる気管支作用剤の使用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001156510A JP2002047177A (ja) | 2000-05-26 | 2001-05-25 | 気管支作用剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000161138 | 2000-05-26 | ||
| JP2000-161138 | 2000-05-26 | ||
| JP2001156510A JP2002047177A (ja) | 2000-05-26 | 2001-05-25 | 気管支作用剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002047177A true JP2002047177A (ja) | 2002-02-12 |
Family
ID=26592955
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001156510A Withdrawn JP2002047177A (ja) | 2000-05-26 | 2001-05-25 | 気管支作用剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2002047177A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8991390B2 (en) | 2010-01-05 | 2015-03-31 | Microdose Therapeutx, Inc. | Inhalation device and method |
| JP2018076361A (ja) * | 2011-05-26 | 2018-05-17 | インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーションＩｎｄｉａｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | Ａｐｅ１媒介疾患を処置するためのキノン化合物 |
-
2001
- 2001-05-25 JP JP2001156510A patent/JP2002047177A/ja not_active Withdrawn
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8991390B2 (en) | 2010-01-05 | 2015-03-31 | Microdose Therapeutx, Inc. | Inhalation device and method |
| US9974909B2 (en) | 2010-01-05 | 2018-05-22 | Microdose Therapeutx, Inc. | Inhalation device and method |
| US10434267B2 (en) | 2010-01-05 | 2019-10-08 | Microdose Therapeutx, Inc. | Inhalation device and method |
| JP2018076361A (ja) * | 2011-05-26 | 2018-05-17 | インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーションＩｎｄｉａｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | Ａｐｅ１媒介疾患を処置するためのキノン化合物 |
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|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20080805 |