CN106674146A - 一种萘醌并吗啡啉化合物的制备方法 - Google Patents
一种萘醌并吗啡啉化合物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及萘醌并吗啡啉类化合物的制备方法,以铜催化剂和1,10菲罗琳为配体组成催化剂体系,通过分子内C-O键偶联反应,制备一系列萘醌并吗啡啉化合物,且该系列化合物具有作为制备抗肿瘤和/或抗菌药物用途。本发明所用催化剂价格低廉、操作简单,具有很广阔的应用前景,为制备该系列化合物提供了一种简洁、有效、价格低廉适于产业化的技术手段。
Description
技术领域
本发明属于有机合成与药物化学技术领域,涉及萘醌并吗啡啉化合物的制备方法。
背景技术
含有活泼氢的C、N、S、O原子可以和Sp2杂化的碳在某些金属的催化下直接成键,这类反应是有机合成中的重要手段之一。同钯、镍等贵金属相比,铜具有廉价且低毒的优点。铜催化的这类交叉偶联反应的优势在于可以降低成本、减少贵金属的使用,而且可以促进绿色化学的发展、减少对环境的污染。
1903年,德国化学家Ullmann(F.Ullmann and Jean Bielecki,Ueber Synthesen in derBiphenylreihe.Chemische Berichte.1901.34(2):2174–2185.)首次揭示了芳基卤代物在铜的作用下发生偶联的反应,Goldberg(Goldberg I.Concerning phenylization in the presence ofcopperas a catalytic agent.Ber.Dtsch.Chem.Ges.1906,39,1691-1692)等人先后对这类反应进行了扩展与改进。经典的Ullmann反应需要在苛刻的反应条件下进行,比如高温、强碱、较长的反应时间、以及使用化学计量的铜或铜盐,并且反应收率不高,从而限制了Ullmann反应的广泛应用。
直到20世纪80年代初,钯催化的溴苯胺化反应开始出现,Buchwald(Guram A.S.BuehwaldS.L.J.Am.Chem.Soc.1994,116,7901.)、Hartwig(Paul.F,Patt J.Hartwig J.F.J.Am.Chem.Soc.1994,116,5969)等很多研究小组对这类的反应进行了系统的研究,使得这种方法成为一种很重要的C-N键构建方式,这些方法很多都被用在C-O键偶联反应中,但由于钯催化剂价格高昂、毒性较强,且高度依赖高毒性的含磷配体,这些因素严重制约了其在很多领域的工业化应用。
近年来,人们对铜催化剂体系进行了完善,通过适量增加配体的用量显著提高反应的活性,促进铜盐的溶解并降低反应的温度。为了更好的发展铜催化的碳-杂键偶联反应,人们对不同类型的催化剂体系进行了研究。
1997年,Buchwald(Marcoux,J.F.;Doye,S.;Buchwald,S.L.J.Am.Chem.Soc.1997,119,10539.)课题组报道了在反应体系中添加5%乙酸乙酯的铜催化的二芳醚以及芳基烷基醚的合成。
2001年,Buchwald(Shin-itsu Kuwabe and Stephen L.Buchwald,J.Am.Chem.Soc.2001,123,12202-12206)课题组报道了使用二叔丁基联萘作配体的钯催化的分子内的C-O键形成反应。
2003年,Buchwald(Gero Nordmann and Stephen L.Buchwald.J.Am.Chem.Soc.2003,125,4978)课题组报道了使用四甲基1,10-菲罗琳作配体铜催化的烯基卤代物与烯丙醇之间C-O键偶联反应。
2007年,Buchwald(Alexandr Shafir,and Stephen L.Buchwald.J.Am.Chem.Soc.2007,129,3490)课题组报道了在不同的配体作用下,使用铜催化剂实现选择性C-N、C-O键偶联的反应。
2008年,Buchwald(Altman,R.A and Stephen L.Buchwald.J.Org.Chem.2008,73,284)课题组报道了使用3,4,7,8-四甲基二氮菲作配体,芳基卤化物与脂肪醇(如正己醇、甲醇、苄醇等)在CuI的作用下发生C-O键偶联的反应。
总体来看,人们对铜催化的C-O键偶联反应不断做出完善,但是,该类反应仍存在待完善之处。首先,该类偶联反应的底物适应性存在很大限制,目前文献报道的有芳基卤代物与脂肪醇类的偶联反应,酚类化合物与芳基卤代物之间发生偶联反应,烯基卤代物与脂肪醇类发生偶联反应,对于醌类与脂肪醇之间的偶联反应没有相关报道。其次,在芳基卤代物、烯基卤代物与脂肪醇类的偶联反应中,文献只报道了与一级脂肪醇类、二级脂肪醇类的偶联反应,且收率低,对与三级脂肪醇类的偶联反应没有相关报道。
发明内容
天然产物紅迪菌素,结构式为含有萘醌并吗啡啉母核结构,发明人发展了一种铜催化的分子内Ullmann反应来制备萘醌并吗啡啉母核类结构化合物分子,该类母核结构可作为一系列天然产物全合成的重要中间体。本发明公开的铜催化的C-O键偶联反应,适用于醌类与脂肪醇之间的偶联,并且与三级脂肪醇的反应效果优于一级、二级脂肪醇类,同时反应时间短,底物适应性好。
本发明的目的在于提供一种制备萘醌并吗啡啉类化合物的方法,通过铜催化的分子内Ullmann类型的反应来合成萘醌并吗啡啉类化合物,包括在铜催化剂、碱金属碳酸盐和有机溶剂的存在下,使亲核体与烯基卤代物反应。
本发明采用的解决技术问题的技术手段是,选择溴化亚铜二甲硫醚作为催化剂,1,10-菲罗琳作为配体,组成催化剂体系,在碱金属碳酸盐的作用下,加热条件下,反应底物发生C-O键偶联反应,得到萘醌并吗啡啉类化合物。通过底物的扩展研究,提高了底物的适应性。并且,该方法可以用于复杂结构天然产物全合成中。
本发明所涉及的合成萘醌并吗啡啉类化合物,其反应方程式如下:
包括一种碘代胺基萘醌类化合物在溴化亚铜二甲硫醚催化作用下在一定的反应条件之下反应得到萘醌并吗啡啉类化合物。
其中R1为氢原子、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、硝基;R2为氢原子、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、硝基;R3为氢原子、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、硝基;R4为氢原子、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、硝基;R5为氢原子、碳原子数目小于5的饱和或不饱和链状烷基、苄基、苯基;R6为氢原子、碳原子数目小于5的饱和或不饱和链状烷基、苄基、苯基;R7为氢原子、碳原子数目小于5的饱和或不饱和链状烷基、苄基、苯基;R8为氢原子、碳原子数目小于5的饱和或不饱和链状烷基、苄基、苯基。使用本发明的方法可以高效的快速制备高纯度的萘醌并吗啡啉化合物。
所述的技术方案包括一下操作:将反应底物置于单颈烧瓶中,氮气保护,加入适量甲苯溶解,依次将准确称量的铜催化剂、配体、碱金属碳酸盐加入烧瓶中。烧瓶置于油浴中反应,用薄层色谱TLC检测至原料液中无原料时为反应结束。旋除反应体系中的甲苯,经柱层析纯化,得到固体产物。
本发明中,反应温度选择90-140℃,优选110-135℃,最优选125℃。
本发明中,所用碱金属碳酸盐优选碳酸铯,其用量与底物摩尔比为3:1。
本发明中,所述的催化剂体系中铜催化剂优选溴化亚铜二甲硫醚,配体优选1,10-菲罗琳,铜催化剂用量与底物摩尔比为1:20,配体用量与底物摩尔比为1:10。
本发明具有以下优点和有益效果:
本发明制备方法简单,使用简单易得的萘醌类化合物和各种胺基醇类化合物构建天然产物母核结构。
本发明使用廉价易得、低毒的铜催化剂,相比钯、镍等贵金属催化剂,没有使用毒性强且难以制备的有机磷配体,大大降低了反应成本,符合绿色化学的要求。
本发明具有很好的底物适用性,大大地拓展了底物的范围,从而便于更好地应用。
本发明在生物医药合成中间体方面有很大的应用潜力。
本发明还提供了根据本发明所涉及的制备方法所制备的一系列化合物,以及这些化合物在制备适用抗肿瘤和/或抗菌药物中的用途。这些化合物还可与药学上可接受的辅料组合,制成制剂组合物;还可与其他抗肿瘤和/或抗菌活性成分组合,制成复方制剂组合物。
具体实施方式
本发明的任一实施方案中的监控方法是:薄层层析法。
结构确证技术手段均为本领域技术人员知晓的通用技术手段,400MHz核磁共振技术,高分辨质谱。
实施例1:
化合物1-1e的制备
步骤1:
将反应物1-1a(2g,12.6mmol)置于一个装有搅拌装置的50mL单颈烧瓶中,加入20mL乙醇溶解,用注射剂将反应物1-1b(1.9g,12.6mmol)缓慢加入到烧瓶中,反应在室温下搅拌20小时后,旋出乙醇,经柱层析后得到化合物1-1c 2.3g,产率60%。
暗红色固体(Rf=0.4EtOAc:DCM=1:10)1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.92(d,J=7.7Hz,1H),7.82(d,J=7.6Hz,1H),7.60(t,J=7.6Hz,1H),7.47(t,J=7.6Hz,1H),7.33–7.13(m,5H),6.23(d,J=8.2Hz,1H),5.75(s,1H),3.79(dd,J=10.7,3.6Hz,1H),3.57(s,2H),2.97(qd,J=13.8,6.4Hz,2H).
13C NMR(101MHz,cdcl3)δ183.29,181.37,147.56,136.95,134.70,133.23,131.96,130.26,129.21,128.72,126.85,126.24,125.98,100.84,62.20,55.30,36.58.
步骤2:
将反应物1-1c(600mg,1.95mmol)置于一个装有搅拌装置的单颈烧瓶中,加入20mL二氯甲烷溶解,将碳酸钾(810mg,5.85mmol)加入到反应瓶中,并加入20mL水。准确称量碘试剂(994mg,2.95mmol)加入反应瓶中,反应在常温下搅拌30分钟后,经TLC检测无原料时,20mL二氯甲烷萃取三次,合并有机相,用无水硫酸钠干燥后过滤,旋干溶剂,经柱层析分离得到产物1-1d 760mg,产率90%。
深红色粘稠液体(Rf=0.6,EtOAc:DCM=1:10)1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.05(d,J=7.4Hz,1H),7.93(d,J=7.4Hz,1H),7.60(dt,J=20.6,7.5Hz,2H),7.25(dq,J=15.1,7.5Hz,5H),6.23(d,J=9.3Hz,1H),5.10(dd,J=10.6,5.7Hz,1H),3.81(dt,J=10.1,4.7Hz,1H),3.77–3.67(m,1H),3.00(d,J=7.1Hz,2H),2.11(t,J=5.1Hz,1H).
13C NMR(101MHz,cdcl3)δ179.01,177.34,137.07,134.41,132.37,129.52,128.63,127.19,126.89,126.79,63.51,56.66,38.87.
步骤3:
将反应物1-1d(300mg,0.69mmol)置于一个装有搅拌装置的单颈烧瓶中,准确称量的溴化亚铜二甲硫醚(7mg,0.03mmol),1,10-菲罗琳(12.4mg,0.07mmol)加入反应瓶中,碳酸铯(674.4mg,2.1mmol)加入反应瓶中,并加入30mL甲苯溶解,反应置于110℃油浴中反应5小时,经TLC检测无原料时为反应结束,旋干溶剂,经柱层析分离得到产物1-1e 135mg,产率64%。
紫黑色固体(Rf=0.7,EtOAc:DCM=1:10)1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.05(d,J=7.6Hz,1H),7.91(d,J=7.5Hz,1H),7.63(t,J=7.6Hz,1H),7.55(t,J=7.5Hz,1H),7.43–7.14(m,5H),5.21(s,1H),4.25(d,J=10.7Hz,1H),4.01(dd,J=10.8,5.3Hz,1H),3.75(d,J=7.6Hz,1H),2.91(dd,J=13.6,6.1Hz,1H),2.79(dd,J=13.6,8.4Hz,1H).
13C NMR(101MHz,cdcl3)δ180.49,176.41,161.77,136.06,134.11,132.35,131.64,131.24,130.15,129.13,127.22,126.14,125.57,68.11,50.64,38.36.
实施例2:
化合物2-1e的制备:
步骤1:
将反应物1-1a(2g,12.6mmol)置于一个装有搅拌装置的50mL单颈烧瓶中,加入20mL乙醇溶解,用注射剂将反应物1-1b(1.7g,12.6mmol)缓慢加入到烧瓶中,反应在室温下搅拌20小时后,旋出乙醇,经柱层析后得到化合物2-1c 2.4g,产率65%。
暗红色固体(Rf=0.4EtOAc:DCM=1:10)1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.05(d,J=7.6Hz,1H),7.99(d,J=7.8Hz,1H),7.69(t,J=7.6Hz,1H),7.58(t,J=7.6Hz,1H),7.47–7.29(m,5H),6.31(d,J=6.3Hz,1H),5.74(s,1H),5.00(q,J=5.6,5.1Hz,1H),3.48–3.30(m,2H),2.78–2.62(m,1H).
13C NMR(101MHz,cdcl3)δ183.12,181.61,147.96,141.04,134.71,133.45,132.01,128.86,128.50,126.27,126.14,125.76,101.15,71.81,49.55.
步骤2:
将反应物2-1c(1g,3.4mmol)置于一个装有搅拌装置的单颈烧瓶中,加入50mL二氯甲烷溶解,将碳酸钾(1.41g,10.2mmol)加入到反应瓶中,并加入50mL水。准确称量碘试剂(2.31g,6.8mmol)加入反应瓶中,反应在常温下搅拌30分钟后,经TLC检测无原料时,20mL二氯甲烷萃取三次,合并有机相,用无水硫酸钠干燥后过滤,旋干溶剂,经柱层析分离得到产物2-1d 1.12g,产率80%。
黑色粘稠液体(Rf=0.6,EtOAc:DCM=1:10)1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.02(d,J=7.5Hz,1H),7.90(d,J=7.5Hz,1H),7.58(dt,J=23.0,7.4Hz,2H),7.43(d,J=7.6Hz,2H),7.34(t,J=7.5Hz,2H),7.31–7.22(m,1H),6.42(t,J=6.2Hz,1H),5.00(dd,J=8.3,3.6Hz,1H),4.35(ddd,J=14.2,7.1,3.7Hz,1H),3.85(ddd,J=13.8,8.1,5.2Hz,1H),2.94(s,1H).
13C NMR(101MHz,cdcl3)δ178.96,177.44,162.19,151.28,140.95,134.48,132.38,130.95,130.05,128.73,128.28,127.21,126.86,125.95,73.11,52.36.
步骤3:
将反应物2-1d(300mg,0.71mmol)置于一个装有搅拌装置的单颈烧瓶中,准确称量的溴化亚铜二甲硫醚(7mg,0.03mmol),1,10-菲罗琳(12.4mg,0.07mmol)加入反应瓶中,碳酸钾(290.2mg,2.1mmol)加入反应瓶中,并加入30mL甲苯溶解,反应置于100℃油浴中反应5小时,经TLC检测无原料时为反应结束,旋干溶剂,经柱层析分离得到产物2-1e 160mg,产率78%。
实施例3:
化合物3-1e的制备
步骤1:
将反应物1-1a(2g,12.6mmol)置于一个装有搅拌装置的50mL单颈烧瓶中,加入20mL乙醇溶解,用注射剂将反应物1-1b(2.25g,12.6mmol)缓慢加入到烧瓶中,反应在室温下搅拌20小时后,旋出乙醇,经柱层析后得到化合物3-1c 2.4g,产率58%。
暗红色固体(Rf=0.3,EtOAc:DCM=1:10)1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.04(d,J=7.6Hz,1H),7.91(d,J=7.7Hz,1H),7.67(td,J=7.6,1.4Hz,1H),7.55(td,J=7.5,1.3Hz,1H),7.46–7.28(m,5H),5.87(s,1H),5.74(s,1H),3.60(dd,J=13.4,6.0Hz,1H),3.51(dd,J=13.4,5.1Hz,1H),2.21(hept,J=7.0Hz,1H),2.13(s,1H),1.03(d,J=6.8Hz,3H),0.79(d,J=6.9Hz,3H).
13C NMR(101MHz,cdcl3)δ183.04,181.39,148.20,142.09,134.62,133.46,131.90,130.41,128.51,127.48,126.18,126.06,125.51,100.92,78.60,50.32,36.44,17.22,16.61.
步骤2:
将反应物3-1c(1.5g,4.5mmol)置于一个装有搅拌装置的单颈烧瓶中,加入50mL二氯甲烷溶解,将碳酸钾(1.85g,13.4mmol)加入到反应瓶中,并加入50mL水。准确称量碘试剂(3.06g,9mmol)加入反应瓶中,反应在常温下搅拌30分钟后,经TLC检测无原料时,20mL二氯甲烷萃取三次,合并有机相,用无水硫酸钠干燥后过滤,旋干溶剂,经柱层析分离得到产物3-1d 1.86g,产率92%。
红色粘稠液体(Rf=0.6,EtOAc:DCM=1:10)1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.04(d,J=7.6Hz,1H),7.91(d,J=7.7Hz,1H),7.67(td,J=7.6,1.4Hz,1H),7.55(td,J=7.5,1.3Hz,1H),7.46–7.28(m,5H),5.87(s,1H),3.60(dd,J=13.4,6.0Hz,1H),3.52(dd,J=13.4,5.1Hz,1H),2.2(hept,J=7.0Hz,1H),2.15(s,1H),1.03(d,J=6.8Hz,3H),0.80(d,J=6.9Hz,3H).
13C NMR(101MHz,cdcl3)δ183.69,181.23,148.35,142.90,135.36,134.12,131.12,130.45,128.69,126.32,126.18,125.96,125.43,100.90,78.21,52.32,35.45,18.29,14.81.
步骤3:
将反应物3-1d(300mg,0.65mmol)置于一个装有搅拌装置的单颈烧瓶中,准确称量的溴化亚铜二甲硫醚(7mg,0.03mmol),1,10-菲罗琳(12.4mg,0.07mmol)加入反应瓶中,碳酸铯(635.6mg,1.95mmol)加入反应瓶中,并加入30mL甲苯溶解,反应置于120℃油浴中反应5小时,经TLC检测无原料时为反应结束,旋干溶剂,经柱层析分离得到产物3-1e152mg,产率70%。
紫色粉末状固体(Rf=0.7,EtOAc:DCM=1:10)1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.04(d,J=7.6Hz,1H),7.83(d,J=7.6Hz,1H),7.60(t,J=7.6Hz,1H),7.50(t,J=7.6Hz,1H),7.34(d,J=7.7Hz,2H),7.33–7.18(m,3H),5.20(d,J=4.5Hz,1H),4.09(dd,J=12.9,4.7Hz,1H),3.54(d,J=12.9Hz,1H),2.21(hept,J=6.9Hz,1H),0.95(dd,J=13.6,6.9Hz,6H).
13C NMR(101MHz,cdcl3)δ180.37,176.68,139.02,135.02,133.91,132.09,130.21,128.14,127.56,126.56,125.99,125.33,81.92,44.49,36.49,17.22,16.85.
实施例4:
化合物4-1e的制备
步骤1:
将反应物1-1a(2g,12.6mmol)置于一个装有搅拌装置的50mL单颈烧瓶中,加入20mL乙醇溶解,用注射剂将反应物4-1b(1.91g,12.6mmol)缓慢加入到烧瓶中,反应在室温下搅拌20小时后,旋出乙醇,经柱层析后得到化合物4-1c 1.67g,产率43%。
暗红色固体(Rf=0.3,EtOAc:DCM=1:10)1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.04(d,J=7.7Hz,1H),7.97(d,J=7.6Hz,1H),7.68(t,J=7.5Hz,1H),7.57(t,J=7.5Hz,1H),7.48(d,J=7.4Hz,2H),7.39(d,J=7.5Hz,2H),7.29(t,J=7.3Hz,1H),6.15(d,J=6.2Hz,1H),5.72(s,1H),3.42(d,J=5.9Hz,2H),2.32(s,1H),1.67(s,3H).
13C NMR(101MHz,cdcl3)δ183.13,181.56,148.21,144.61,134.67,133.44,131.95,130.42,128.70,127.71,126.23,124.68,101.05,74.19,53.32,27.92.
步骤2:
将反应物4-1c(1.5g,4.9mmol)置于一个装有搅拌装置的单颈烧瓶中,加入50mL二氯甲烷溶解,将碳酸钾(2.0g,14.6mmol)加入到反应瓶中,并加入50mL水。准确称量碘试剂(3.33g,9.8mmol)加入反应瓶中,反应在常温下搅拌30分钟后,经TLC检测无原料时,20mL二氯甲烷萃取三次,合并有机相,用无水硫酸钠干燥后过滤,旋干溶剂,经柱层析分离得到产物4-1d 1.82g,产率70%。
红色粘稠液体(Rf=0.6,EtOAc:DCM=1:10)1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.07(d,J=7.5Hz,1H),7.94(d,J=7.4Hz,1H),7.62(dt,J=21.0,7.4Hz,2H),7.48(d,J=7.7Hz,2H),7.34(t,J=7.6Hz,2H),7.22(d,J=7.4Hz,1H),6.19(s,1H),4.27(dd,J=13.9,6.3Hz,1H),4.11(dd,J=14.0,5.7Hz,1H),2.13(s,1H),1.68(s,3H).
13C NMR(101MHz,cdcl3)δ179.09,177.24,151.88,144.31,134.37,132.31,130.98,130.26,128.63,127.59,127.16,126.78,124.93,74.50,56.35,27.91.
步骤3:
将反应物4-1d(300mg,0.69mmol)置于一个装有搅拌装置的单颈烧瓶中,准确称量的溴化亚铜二甲硫醚(7mg,0.03mmol),1,10-菲罗琳(12.4mg,0.07mmol)加入反应瓶中,碳酸锂(153.2mg,1.95mmol)加入反应瓶中,并加入30mL甲苯溶解,反应置于120℃油浴中反应5小时,经TLC检测无原料时为反应结束,旋干溶剂,经柱层析分离得到产物4-1e148mg,产率70%。
紫色粉末固体(Rf=0.7,EtOAc:DCM=1:10)1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.08(d,J=7.6Hz,1H),7.88(d,J=7.6Hz,1H),7.71–7.58(m,1H),7.54(t,J=7.5Hz,1H),7.50–7.38(m,2H),7.38–7.29(m,2H),7.28–7.24(m,2H),5.30(s,1H),3.85(dt,J=12.8,2.5Hz,1H),3.48(dt,J=12.8,1.8Hz,1H),1.67(d,J=1.5Hz,3H).
13C NMR(101MHz,cdcl3)δ180.39,176.83,142.40,135.13,134.01,132.26,131.90,131.41,130.18,128.69,127.74,126.14,125.45,48.61,27.03.
实施例5:
化合物5-1e的制备
步骤1:
将反应物1-1a(2g,12.6mmol)置于一个装有搅拌装置的50mL单颈烧瓶中,加入20mL乙醇溶解,用注射剂将反应物5-1b(2.1g,12.6mmol)缓慢加入到烧瓶中,反应在室温下搅拌20小时后,旋出乙醇,经柱层析后得到化合物5-1c 2g,产率50%。
暗红色固体(Rf=0.3,EtOAc:DCM=1:10)1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.03(d,J=7.6Hz,1H),7.94(d,J=7.7Hz,1H),7.67(t,J=7.8Hz,1H),7.55(t,J=7.7Hz,1H),7.41(dd,J=16.3,7.5Hz,4H),7.27(dd,J=14.5,5.0Hz,1H),6.08(d,J=6.2Hz,1H),5.72(d,J=2.4Hz,1H),3.53–3.36(m,2H),2.36(s,1H),1.98(dtdt,J=20.9,14.4,9.2,4.8Hz,2H),0.81(td,J=7.4,2.4Hz,3H).
13C NMR(101MHz,cdcl3)δ183.09,181.49,148.23,142.55,134.65,133.45,131.92,130.40,128.66,127.51,126.20,125.18,100.99,52.57,32.83,7.40.
步骤2:
将反应物4-1c(1.5g,4.7mmol)置于一个装有搅拌装置的单颈烧瓶中,加入50mL二氯甲烷溶解,将碳酸钾(1.93g,14.0mmol)加入到反应瓶中,并加入50mL水。准确称量碘试剂(3.19g,9.4mmol)加入反应瓶中,反应在常温下搅拌30分钟后,经TLC检测无原料时,20mL二氯甲烷萃取三次,合并有机相,用无水硫酸钠干燥后过滤,旋干溶剂,经柱层析分离得到产物5-1d 1.87g,产率92%。
红色粘稠液体(Rf=0.6,EtOAc:DCM=1:10)1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.99(dd,J=13.8,7.5Hz,1H),7.83(d,J=7.6Hz,1H),7.61–7.49(m,2H),7.43(d,J=7.7Hz,2H),7.31(t,J=7.7Hz,2H),7.19(t,J=7.4Hz,1H),6.17(t,J=6.1Hz,1H),4.28(dt,J=14.0,5.0Hz,1H),4.14(dd,J=14.1,5.6Hz,1H),2.68(d,J=4.6Hz,1H),1.98(qt,J=17.7,9.2Hz,2H),0.81(t,J=7.4Hz,3H).
13C NMR(101MHz,cdcl3)δ178.91,177.21,151.83,142.38,134.37,132.25,130.90,130.07,128.56,127.33,126.74,125.53,55.91,32.81,7.50.
步骤3:
将反应物5-1d(300mg,0.67mmol)置于一个装有搅拌装置的单颈烧瓶中,准确称量的溴化亚铜二甲硫醚(7mg,0.03mmol),1,10-菲罗琳(12.4mg,0.07mmol)加入反应瓶中,碳酸铯(654.8mg,2.01mmol)加入反应瓶中,并加入30mL甲苯溶解,反应置于140℃油浴中反应5小时,经TLC检测无原料时为反应结束,旋干溶剂,经柱层析分离得到产物5-1e154.2mg,产率72%。
紫色粉末状固体(Rf=0.7,EtOAc:DCM=1:10)1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.07(d,J=7.6Hz,1H),7.87(d,J=7.5Hz,1H),7.62(t,J=7.5Hz,1H),7.52(t,J=7.5Hz,1H),7.38(d,J=7.4Hz,2H),7.31(t,J=7.5Hz,2H),7.25(t,J=3.7Hz,1H),5.26(s,1H),3.88(dd,J=12.8,3.8Hz,1H),3.51(dd,J=12.8,2.2Hz,1H),2.04(dq,J=14.8,7.4Hz,1H),1.91(dq,J=14.6,7.5Hz,1H),0.84(t,J=7.4Hz,3H).
13C NMR(101MHz,cdcl3)δ180.40,176.72,140.59,134.90,133.96,132.18,131.97,128.52,127.60,126.07,125.40,79.75,47.19,32.50,7.58.
实施例6:
抗肿瘤生物学活性测定:BrdU细胞增殖检测法
将肿瘤细胞系MDA-MB-231T(ATCC)、HCT 116(ATCC)和A375(ATCC)细胞以2500、3500和3500个细胞/孔的密度,接种到96孔板上。将细胞在37℃,5%CO2下培养过夜18小时。将细胞用受试化合物在培养基(含有0.3%DMSO的最终浓度)中的连续稀释液处理。每一浓度的受试化合物均做三个平行孔。对照孔为0.3%DMSO培养基。将培养物在37℃,5%CO2下再培养48小时。使用罗氏公司的“Cell Proliferation ELISA,Bromo Deoxyuridine(BrdU)(chemiluminescence)试剂盒”检测细胞的增殖。细胞用BrdU标记溶液处理,然后用FixDenat溶液固定。在细胞中加入Anti-BrdU-POD(PerOxiDase)共轭物,此后将板用1X PBS洗涤3次。加入底物溶液,使用VictorWallac检测仪对该板进行荧光读数。基于化合物处理与载剂对照物处理下的肿瘤细胞增殖的比较,计算IC50值,结果如下:
实施例 | MDA-MB-231T IC50(μM) | HCT 116 IC50(μM) | A375 IC50(μM) |
1 | 4.753 | 1.344 | 4.006 |
2 | 1.998 | 0.983 | 3.997 |
3 | 3.875 | 3.009 | >5 |
4 | 2.980 | 2,063 | 2.858 |
5 | >5 | 2.085 | 3.977 |
实施例7:
抗菌生物学活性测定:
1)受试化合物用DMSO溶解后,配置成800μg/mL母液备用;
2)试验方法:采用MB培养基于96孔板用二倍稀释法测定药物对受试菌株的最低抑菌浓度(MIC)。梯度稀释使平行各孔浓度为:128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.0625(μg/mL),置于37℃培养箱培养24小时,用酶标仪检测,在紫外吸收显示无菌生长的孔内,取其中药物浓度最低者为受试化合物对受试细菌的最低抑菌浓度(MIC);
3)实验菌株:大肠杆菌(E.coli);肺炎克雷伯氏菌(KP);金黄色葡萄球菌(SA);
4)最低抑菌浓度(MIC)如下:
实施例 | E.coli(μg/mL) | KP(μg/mL) | SA(μg/mL) |
1 | 8 | 16 | 64 |
2 | 4 | 32 | 32 |
3 | 16 | 8 | >128 |
4 | 32 | 32 | >128 |
5 | 8 | 32 | 32 |
在此说明的是,以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制,尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述,但本领域的普通技术人员应当理解,可以在形式上和细节上对其做出各种各样的改变,而不偏离本发明的精神和范围。
Claims (10)
1.一种萘醌并吗啡林化合物的制备方法,反应式为:
其中R1为氢、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、硝基;R2为氢、乙基、异丙基、甲氧基、硝基;R3为氢、甲基、乙基、异丙基、硝基;R4为氢、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、硝基;R5为氢、碳原子数目小于5的饱和或不饱和链状烷基、苄基、苯基;R6为氢、碳原子数目小于5的饱和或不饱和链状烷基、苄基、苯基;R7为氢、碳原子数目小于5的饱和或不饱和链状烷基、苄基、苯基;R8为氢、碳原子数目小于5的饱和或不饱和链状烷基、苄基、苯基,其特征在于,催化剂溴化亚铜二甲硫醚与配体1,10-菲罗琳组成催化剂体系,反应体系中含有碱金属碳酸盐。
2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,碱金属碳酸盐为碳酸铯。
3.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,碳酸铯与底物的用量摩尔比为3:1。
4.如权利要求1-3任一项所述的制备方法,其特征在于,溴化亚铜二甲硫醚与底物的用量摩尔比为1:20,1,10-菲罗琳与底物的用量摩尔比为1:10。
5.如权利要求1-3任一项所述的制备方法,其特征在于,反应温度为90-140℃。
6.如权利要求5所述的制备方法,其特征在于,反应温度为110-135℃。
7.如权利要求6所述的制备方法,其特征在于,反应温度为125℃。
8.如权利要求1-3任一项所述的制备方法,其特征在于,甲苯为反应体系。
9.如权利要求1-3任一项所述的制备方法所制备的化合物。
10.如权利要求11所述的化合物用于制备治疗或预防肿瘤和/或细菌感染的药物用途。
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- 2015-11-05 CN CN201510743007.7A patent/CN106674146A/zh active Pending
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