CN111423421A - 一种含氧化吲哚取代γ-丁烯酸内酯类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种含氧化吲哚取代γ-丁烯酸内酯类衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含氧化吲哚取代γ‑丁烯酸内酯类衍生物及其制备方法和应用。其结构如式(1)所示。本发明所述化合物含有抗癌、抗菌的核心结构单元γ‑丁烯酸内酯，对于人乳腺癌细胞(MCF‑7)和人肺癌细胞(A549)均有很好的抑制作用，其衍生物对于人结肠癌细胞(HCT‑116)IC50值低于4μM，表现出很好的抗结肠癌细胞的作用，可以制备成为抗乳腺癌、肺癌或结肠癌等药物进行应用。同时，本发明化合物的制备方法简单、经济、高效，而且对于乳腺癌、肺癌或结肠癌细胞具有很好的抑制作用，在制备乳腺癌、肺癌或结肠癌治疗药物方面具有极大的应用前景。
Figure DDA0002375682800000011

Description

一种含氧化吲哚取代γ-丁烯酸内酯类衍生物及其制备方法 和应用
技术领域
本发明涉及合成医药化工领域，更具体地，涉及一种含氧化吲哚取代γ-丁烯酸内酯类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
γ-丁烯酸内酯环是许多具有生物活性的天然产物的重要结构单元，作为关键药效基团，γ-丁烯酸内酯环结构在分子水平上是作为迈克尔加成的受体而起作用的。包含这种结构的化合物通常具有抗肿瘤、抗菌活性，基于其重要的生理活性，发展这类化合物的高效合成方法一直是合成化学的研究热点。
传统的合成方法主要集中在对γ-丁烯酸内酯环的修饰，利用它们作为亲核试剂对亲电试进行加成，从而得到γ-位官能团化的衍生物，反之亦然。γ-丁烯酸内酯合成比较困难，使得合成结构多样性多官能团类似物比较受限。
另外一种比较高效的合成策略是通过一步反应构建这类环系骨架，这类方法研究比较少，γ-丁烯酸内酯化合物的一步反应构建方法目前主要有以下三种：(1)1'-烷基取代的丙烯酸烯丙酯在金属钌络合物的催化作用下发生关环和置换反应得到γ-丁烯酸内酯；(2)(E)-3-烷烯酸在二苯基二硒的催化作用下，与二(三氟乙酰氧基)碘代苯反应得到γ-丁烯酸内酯；(3)2-呋喃三甲基硅烷在路易斯酸催化下，与亲电试剂发生Vinylogous aldol加成反应得到γ-丁烯酸内酯。但是，高的催化剂用量，苛刻的反应条件以及低下的原子经济性等问题限制了这类催化方法的应用。因此，发展高效快速、经济简便的催化方法来催化γ-丁烯酸内酯的合成具有重要意义。
近几年，本课题组发展了利用亚胺对羧基叶立德捕捉的多组分反应策略构建多官能团化合物。但是，羧基叶立德活性较低，且烯醇化过程难以控制，捕捉羧基叶立德仍存在一定的挑战性。并且，前期研究所采用的金属卡宾源主要集中在含有α-羰基的重氮化合物，卡宾类型也仅受限于α-羰基卡宾，使得产物的结构有一定的局限性。本发明基于该研究的基础上，开创了一种非重氮源卡宾参与的羧基叶立德捕捉反应，高效快速、简便易行的合成γ-丁烯酸内酯类化合物的方法，该方法具有较高的非对映选择性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含氧化吲哚取代γ-丁烯酸内酯类衍生物。本发明所述衍生物含有抗癌、抗菌的核心结构单元γ-丁烯酸内酯，对于人乳腺癌细胞(MCF-7) 和人肺癌细胞(A549)均有很好的抑制作用，其衍生物对于人结肠癌细胞(HCT-116) IC50值低于4μM，表现出很好的抗结肠癌细胞的作用，可以制备成为抗乳腺癌、肺癌或结肠癌等药物进行应用。
本发明的另一目的在于提供所述含氧化吲哚取代γ-丁烯酸内酯类衍生物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供所述含氧化吲哚取代γ-丁烯酸内酯类衍生物的应用。
本发明的上述目的是通过以下方案予以实现的：
一种含氧化吲哚取代γ-丁烯酸内酯类衍生物，其结构如式(1)所示：
Figure RE-GDA0002521712840000021
其中所述R1为氢、卤素、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷基；
所述R2为氢、C1-3烷基、乙酰基、叔丁氧羰基、苯基、取代苯基、苄基或取代苄基；
所述Ar为取代或非取代苯基、取代或非取代苄基、取代或非取代多环芳基、取代或非取代杂环芳基；
所述取代苯基、取代苄基、取代多环芳基和取代杂环芳基中的取代基为卤素、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷基；
所述多环芳基为含有两个及以上芳香环的碳氢化合物；
所述杂环基为含氧、硫或氮原子的C5-10的芳基。
优选地，所述R2为氢、C1-3烷基、乙酰基、叔丁氧羰基、苯基、卤代苯基、C1-3烷基取代苯基、C1-3烷氧基取代苯基、C1-3卤代烷基取代苯基、苄基、卤代苄基或C1-3烷基取代苄基。
优选地，所述Ar为苯基、C1-3烷基取代苯基、C1-3烷氧基取代苯基、C1-3卤代烷基取代苯基、苄基、C1-3烷基取代苄基、取代或非取代C8-16多环芳基、取代或非取代 C6-10杂环芳基。
优选地，所述R2为氢、甲基、乙基、乙酰基、叔丁氧羰基、苯基、卤代苯基、苄基或卤代苄基；
所述Ar为苯基、C1-3烷基取代苯基、C1-3烷氧基取代苯基、C1-3卤代烷基取代苯基、苄基、C1-3烷基取代苄基、3-(二苯并[b,e]氧杂卓-11(6H)-酮基)。
更优选地，所述Ar为苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、2-萘基、3-(二苯并[b,e]氧杂卓-11(6H)-酮基)
Figure RE-GDA0002521712840000031
更优选地，所述R1为氢、4-氯、5-氯、5-氟、5-溴、5-甲氧基、5-甲基、5-硝基、 6-氯、6-溴、7-三氟甲基、7-氯、7-硝基、7-甲基。
更优选地，所述R2为氢、甲基、乙酰基、叔丁氧羰基或苄基。
优选地，所述γ-丁烯酸内酯环的碳碳双键还可与N-甲氧基甲基-N-(三甲基硅烷)苄基胺成环，其结构如式(4)所示：
Figure RE-GDA0002521712840000032
其中R3为氢、苯基、卤代苯基、C1-3烷基取代苯基、C1-3烷氧基取代苯基或C1-3卤代烷基取代苯基。
更优选地，所述含氧化吲哚取代γ-丁烯酸内酯类衍生物的结构如下之一结构式所示：
Figure RE-GDA0002521712840000041
本发明同时还保护所述含氧化吲哚取代γ-丁烯酸内酯类衍生物的制备方法，以式 (2)和式(3)所示化合物为原料，在催化剂作用下，发生Aldol反应，得到式(1) 所示目标产物，其中式(2)和式(3)的结构如下所示：
Figure RE-GDA0002521712840000042
所述反应的过程如下所示：
Figure RE-GDA0002521712840000043
反应原理如下：
Figure RE-GDA0002521712840000051
本发明所述制备方法以(2)和式(3)化合物为原料，只经一步反应即可制备得到所述含氧化吲哚取代γ-丁烯酸内酯类衍生物；相较于现有报道的合成方法，本发明以市场可购或者容易合成的化合物为原料，反应具有操作简单、条件温和、步骤少、反应速度快、成本低、产生的废弃物少、原子经济性高等特点。
优选地，所述催化剂为双[(α,α,α’,α’-四甲基-1,3-苯二丙酸)铑]。
优选地，式(2)化合物、式(3)化合物和催化剂的反应摩尔比为1.0～1.5:1.1～1.5:0.02～0.1；更优选地，反应摩尔比为1.0:1.5:0.02。
在反应过程中，当原料式(3)化合物的用量过少，低于所述范围时，则导致式(2)化合物剩余，目标产物收率降低；当原料式(3)化合物的用量过多，超过所述范围时，则导致副产物增多，不符合原子经济性；当反应原料的用量比例在上述范围内时，副产物最少，最终目标产物产率更高，符合原子经济性。
优选地，所述反应在二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、氯苯、乙酸乙酯、四氢呋喃或乙腈等有机溶剂中进行。
优选地，以式(2)化合物的用量为基准，所述有机溶剂用量为1.0mL～ 1.5mL/0.1mmol。
更优选地，以式(2)化合物的用量为基准，所述有机溶剂用量为1.5mL/0.1mmol。
优选地，所述反应的温度为20℃～75℃；反应时间为1.0～12.0h。
当R2为苄基或取代苄基时，反应温度在20℃～75℃范围内时，均能够得到目标产物；当R2为氢时，反应温度在75℃，反应时间1.0～3.0h，即可得到目标产物。
更优选地，当R2为苄基或取代苄基时，所述反应的温度为25℃；所述反应时间为12.0h；所述有机溶剂为乙酸乙酯。当反应温度为25℃时，目标产物的产率更高，不需要加热，操作简单、耗能低、原子经济性高。
当R2为氢时，所述反应的温度为75℃；所述反应时间为3.0h；所述有机溶剂为乙酸乙酯。当反应温度为75℃时，目标产物的产率更高，操作简单、原子经济性高。
所述含氧化吲哚取代γ-丁烯酸内酯类衍生物在制备抗癌药物中的应用也在本发明的保护范围之内。
优选地，所述抗癌药物为抗乳腺癌、肺腺癌或结肠癌药物。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明所述化合物含有抗癌、抗菌的核心结构单元γ-丁烯酸内酯，对于人乳腺癌细胞(MCF-7)和人肺癌细胞(A549)均有很好的抑制作用，其衍生物对于人结肠癌细胞(HCT-116)IC50值低于4μM，表现出很好的抗结肠癌细胞的作用，可以制备成为抗乳腺癌、肺癌或结肠癌等药物进行应用。
同时，本发明化合物的制备方法简单，以廉价易得的化合物为原料，具有反应条件温和、反应步骤少、反应快、产生的废弃物少、操作简单安全、原子经济性高、选择性高、收率高等有益效果，
所述化合物制备简单、成本低廉，而且对于乳腺癌、肺癌或结肠癌细胞具有很好的抑制作用，在制备乳腺癌、肺癌或结肠癌治疗药物方面具有极大的应用前景。
附图说明
图1为实施例1所得产物的1H NMR示意图。
图2为实施例1所得产物的13C NMR示意图。
图3为实施例2所得产物的1H NMR示意图。
图4为实施例2所得产物的13C NMR示意图。
图5为实施例3所得产物的1H NMR示意图。
图6为实施例3所得产物的13C NMR示意图。
图7为实施例4所得产物的1H NMR示意图。
图8为实施例4所得产物的13C NMR示意图。
图9为实施例4所得产物的19F NMR示意图。
图10为实施例5所得产物的1H NMR示意图。
图11为实施例5所得产物的13C NMR示意图。
图12为实施例6所得产物的1H NMR示意图。
图13为实施例6所得产物的13C NMR示意图。
图14为实施例7所得产物的1H NMR示意图。
图15为实施例7所得产物的13C NMR示意图。
图16为实施例8所得产物的1H NMR示意图。
图17为实施例8所得产物的13C NMR示意图。
图18为实施例9所得产物的1H NMR示意图。
图19为实施例9所得产物的13C NMR示意图。
图20为实施例10所得产物的1H NMR示意图。
图21为实施例10所得产物的13C NMR示意图。
图22为实施例11所得产物的1H NMR示意图。
图23为实施例11所得产物的13C NMR示意图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做出进一步地详细阐述，所述实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
实施例1化合物a的制备
化合物a的结构如下所示：
Figure RE-GDA0002521712840000071
制备过程为：
将1-苄基靛红(47.5mg,0.20mmol,1.0equiv.)、3-苯基-环丙烯-3-羧酸(48.1mg,0.3mmol,1.5equiv.)和Rh2(esp)2(3.0mg,2.0mol％)溶于3mL乙酸乙酯，室温下搅拌12小时；
薄层色谱分析监测到反应结束后，将反应液旋蒸去溶剂得到粗产物，然后将粗产物进行柱层析(以石油醚:乙酸乙酯＝10:1～2:1为洗脱剂)得到产物78.8mg，为白色固体，产率为99％，dr>84:16。将柱层析纯化得到的非对映异构体混合物重结晶，得到分析纯的syn异构体，其结构如式(a)所示。该产物的1H NMR示意图如图1所示，其13C NMR示意图如图2所示。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.06(d,J＝1.8 Hz,1H),7.79–7.72(m,2H),7.49(dd,J＝7.4,0.8Hz,1H),7.43–7.37(m,3H),7.33(d,J ＝4.4Hz,4H),7.30–7.23(m,2H),7.08(s,1H),7.06(dd,J＝7.5,0.8Hz,1H),6.90(d,J＝ 7.8Hz,1H),5.63(d,J＝1.9Hz,1H),4.94(d,J＝15.8Hz,1H),4.80(d,J＝15.8Hz,1H). 13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ174.0,171.3,147.2,142.9,136.4,131.3,130.5,129.7, 129.1,129.1,128.5,127.9,127.7,127.2,125.0,123.1,109.9,83.0,77.5,43.1.
实施例2化合物b的制备
化合物b的结构如下所示：
Figure RE-GDA0002521712840000081
制备过程参照实施例1，不同之处在于采用1-苄基-5-氯-靛红替代1-苄基靛红，即可制备得到化合物b，为白色固体，产物产率为97％，dr>78:22。该产物的1H NMR 示意图如图3所示，其13C NMR示意图如图4所示。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.16(d,J＝1.8Hz,1H),7.81(dd,J＝8.0,1.4Hz, 2H),7.60(d,J＝2.2Hz,1H),7.46–7.38(m,3H),7.37–7.26(m,6H),7.24(s,1H),6.92(d, J＝8.4Hz,1H),5.72(d,J＝1.8Hz,1H),4.95(d,J＝16.0Hz,1H),4.80(d,J＝16.0Hz, 1H).13CNMR(126MHz,DMSO-d6)δ173.6,171.1,147.3,141.8,136.0,131.3,130.7, 130.3,129.8,129.7,129.1,129.1,128.0,127.6,127.4,127.2,125.2,111.5,82.6,77.4,43.2.
实施例3化合物c的制备
化合物c的结构如下所示：
Figure RE-GDA0002521712840000091
制备过程参照实施例1，不同之处在于采用1-苄基-6-溴-靛红替代1-苄基靛红，即可制备得到化合物c，为白色固体，产物产率为99％，dr>79:21。该产物的1H NMR 示意图如图5所示，其13C NMR示意图如图6所示。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.11(d,J＝1.8Hz,1H),7.78(dd,J＝7.9,1.6Hz, 2H),7.47–7.38(m,4H),7.37–7.26(m,6H),7.17(d,J＝1.7Hz,1H),7.17(s,1H),5.65(d, J＝1.8Hz,1H),4.95(d,J＝15.9Hz,1H),4.83(d,J＝15.9Hz,1H).13C NMR(126MHz, DMSO-d6)δ173.9,171.2,147.1,144.6,136.0,131.4,129.8,129.7,129.2,129.1,128.0, 127.9,127.6,127.2,126.8,125.9,123.3,113.0,82.7,77.1,43.1.
实施例4化合物d的制备
化合物d的结构如下所示：
Figure RE-GDA0002521712840000092
制备过程参照实施例1，不同之处在于采用1-苄基-7-三氟甲基-靛红替代1-苄基靛红，即可制备得到化合物d，为白色固体，产物产率为99％，dr>77:23。该产物的1H NMR示意图如图7所示，其13C NMR示意图如图8所示，19F NMR示意图如图9所示。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.32(d,J＝1.8Hz,1H),7.96(t,J＝10.0Hz,1H), 7.89–7.82(m,2H),7.75–7.69(m,1H),7.46–7.36(m,4H),7.33(s,1H),7.27(t,J＝7.3 Hz,2H),7.24–7.19(m,1H),7.10(d,J＝7.2Hz,2H),5.79(d,J＝1.8Hz,1H),5.10(d,J＝ 17.8Hz,1H),4.99(d,J＝17.8Hz,1H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ175.3,171.0, 155.8,147.7,141.2,136.3,132.3,131.1,129.8,129.7,129.5,129.1,128.8,128.4(q,J＝5.9 Hz),127.2,127.1,125.4,123.7(q,J＝272.3Hz),123.6,111.8(q,J＝32.1Hz),82.5,75.2,45.4.19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δ-53.66.
实施例5化合物e的制备
化合物e的结构如下所示：
Figure RE-GDA0002521712840000101
制备过程参照实施例1，不同之处在于采用1-苄基-5-甲基-靛红替代1-苄基靛红，即可制备得到化合物e，为白色固体，产物产率为95％，dr>86:14。该产物的1H NMR 示意图如图10所示，其13C NMR示意图如图11所示。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.11(d,J＝1.8Hz,1H),7.79(dd,J＝7.9,1.3Hz, 2H),7.46–7.38(m,3H),7.36–7.26(m,6H),7.07(d,J＝7.9Hz,1H),7.05(s,1H),6.78(d, J＝8.0Hz,1H),5.62(d,J＝1.7Hz,1H),4.94(d,J＝15.9Hz,1H),4.77(d,J＝15.9Hz, 1H),2.27(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ173.9,171.3,147.5,140.6,136.4, 132.2,131.2,130.5,129.8,129.7,129.07,129.06,128.6,127.9,127.6,127.2,125.6,109.7, 83.0,77.5,43.109,21.1.
实施例6化合物f的制备
化合物f的结构如下所示：
Figure RE-GDA0002521712840000102
制备过程参照实施例1，不同之处在于采用1-苄基-5-硝基-靛红替代1-苄基靛红，即可制备得到化合物f，为白色固体，产物产率为94％，dr>73:27。该产物的1H NMR 示意图如图12所示，其13C NMR示意图如图13所示。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.47(d,J＝2.4Hz,1H),8.29(dd,J＝8.7,2.4Hz, 1H),8.26(d,J＝1.8Hz,1H),7.86–7.81(m,2H),7.48–7.39(m,4H),7.37–7.28(m,5H), 7.17(d,J＝8.8Hz,1H),5.90(d,J＝1.8Hz,1H),5.05(d,J＝16.1Hz,1H),4.91(d,J＝16.1Hz,1H).13CNMR(126MHz,DMSO-d6)δ174.3,170.9,149.0,147.3,143.5,135.5, 131.3,129.9,129.8,129.6,129.2,129.1,128.2,127.7,127.5,127.2,120.6,110.3,82.3,77.0, 43.4.
实施例7化合物g的制备
化合物g的结构如下所示：
Figure RE-GDA0002521712840000111
制备过程参照实施例1，不同之处在于采用1-叔丁氧羰基-靛红替代1-苄基靛红，即可制备得到化合物g，为白色固体，产物产率为96％，dr>75:25。该产物的1H NMR 示意图如图14所示，其13C NMR示意图如图15所示。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,J＝1.7Hz,1H),7.88–7.81(m,2H),7.76 (d,J＝8.1Hz,1H),7.58(d,J＝6.8Hz,1H),7.49–7.37(m,4H),7.28(t,J＝7.5Hz,1H), 7.17(s,1H),5.63(d,J＝1.7Hz,1H),1.55(s,9H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ172.5, 171.2,148.6,147.2,139.6,131.4,130.8,129.8,129.7,129.1,127.9,127.3,125.3,125.1, 115.1,84.7,82.8,76.9,28.1.
实施例8化合物h的制备
化合物h的结构如下所示：
Figure RE-GDA0002521712840000112
将5-氯靛红(36.3mg,0.20mmol,1.0equiv.)、3-苯基-环丙烯-3-羧酸(48.1mg,0.3mmol,1.5equiv.)和Rh2(esp)2(3.0mg,2.0mol％)溶于3mL乙酸乙酯，75℃油浴搅拌1～3小时；
薄层色谱分析监测到反应结束后，将反应液冷却，浓缩，得到粗产物，然后将粗产物进行柱层析(以石油醚:乙酸乙酯＝10:1～1:1为洗脱剂)得到产物66.5mg，为白色固体，产率为98％，dr>80:20。将柱层析纯化得到的非对映异构体混合物重结晶，得到分析纯的syn异构体，其结构如式(h)所示。该产物的1H NMR示意图如图16 所示，其13C NMR示意图如图17所示。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.58(s,1H),8.16(d,J＝1.8Hz,1H),7.84(dd,J＝8.0,1.4Hz,2H),7.48(d,J＝2.1Hz,1H),7.46–7.37(m,3H),7.32(dd,J＝8.3,2.2Hz, 1H),7.01(s,1H),6.86(d,J＝8.3Hz,1H),5.59(d,J＝1.8Hz,1H).13C NMR(126MHz, DMSO-d6)δ175.1,171.3,147.4,141.549,131.23,131.18,130.2,129.8,129.7,129.06, 127.2,126.4,125.3,111.9,82.6,77.6.
实施例9化合物i的制备
化合物i的结构如下所示：
Figure RE-GDA0002521712840000121
制备过程参照实施例1，不同之处在于采用3-(4-甲氧基苯基)-环丙烯-3-羧酸替代3-苯基-环丙烯-3-羧酸，即可制备得到化合物i，为白色固体，产物产率为97％，dr> 83:17。该产物的1H NMR示意图如图18所示，其13C NMR示意图如图19所示。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.88(d,J＝1.9Hz,1H),7.74–7.70(m,2H),7.47 (d,J＝6.9Hz,1H),7.32(dd,J＝10.6,3.4Hz,4H),7.30–7.23(m,2H),7.08–7.03(m, 2H),6.98–6.94(m,2H),6.90(d,J＝7.8Hz,1H),5.58(d,J＝1.8Hz,1H),4.94(d,J＝ 15.8Hz,1H),4.80(d,J＝15.8Hz,1H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ174.1,171.5, 160.4,144.4,142.9,136.40,130.8,130.4,129.1,128.6,128.4,127.9,127.7,125.0,123.1, 122.2,114.5,109.9,83.0,77.5,55.7,43.1.
实施例10化合物j的制备
化合物j的结构如下所示：
Figure RE-GDA0002521712840000122
Figure RE-GDA0002521712840000131
制备过程参照实施例1，不同之处在于采用3-(3-(二苯并[b,e]氧杂卓-11(6H)-酮基))-环丙烯-3-羧酸替代3-苯基-环丙烯-3-羧酸，即可制备得到化合物j，为白色固体，产物产率为98％，dr>77:23。该产物的1H NMR示意图如图20所示，其13C NMR 示意图如图21所示。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(d,J＝2.2Hz,1H),8.14(d,J＝1.7Hz,1H), 7.94(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.78(d,J＝7.0Hz,1H),7.68(t,J＝7.4Hz,1H),7.62–7.48 (m,3H),7.38–7.22(m,6H),7.17(d,J＝8.6Hz,1H),7.15–7.04(m,2H),6.89(d,J＝7.8 Hz,1H),5.66(d,J＝1.6Hz,1H),5.35(s,2H),4.94(d,J＝15.9Hz,1H),4.81(d,J＝15.9 Hz,1H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ190.5,174.0,171.3,161.8,146.8,142.93,140.4, 136.3,136.0,134.5,133.7,130.5,130.0,129.9,129.8,129.3,129.1,128.9,128.5,127.9, 127.6,125.0,125.0,123.7,123.2,121.8,110.0,83.0,77.4,73.2,43.1.
实施例11化合物k的制备
化合物k的结构如下所示：
Figure RE-GDA0002521712840000132
将化合物e(41.1mg,0.10mmol,1.0equiv.)和Pd/C(4.0mg,10.0mol％)溶于2.5mL甲醇，在氢气氛围下室温搅拌2小时；
反应结束后，将反应液过滤，浓缩得到粗产物，然后将粗产物进行柱层析(以石油醚:乙酸乙酯＝4:1为洗脱剂)纯化得到产物41.0mg，为白色固体，产率为99％，dr> 95:5。其结构如式(k)所示。该产物的1H NMR示意图如图22所示，其13C NMR示意图如图23所示。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.35–7.23(m,9H),7.11(d,J＝7.9Hz,1H),7.09– 7.04(m,2H),6.79(dd,J＝8.0,3.7Hz,2H),4.96(d,J＝5.1Hz,1H),4.95(d,J＝7.1Hz, 1H),4.82(d,J＝15.9Hz,1H),4.13(dd,J＝12.1,9.7Hz,1H),2.65(ddd,J＝12.6,9.6,6.5 Hz,1H),2.54–2.46(m,1H),2.29(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ176.8,175.3, 140.8,138.1,136.4,132.3,130.3,129.4,129.0,129.0,128.6,127.8,127.7,127.6,125.8, 109.7,80.2,75.6,45.8,43.0,31.2,21.1.
实施例12化合物l的制备
化合物l的结构如下所示：
Figure RE-GDA0002521712840000141
将化合物e(41.1mg,0.10mmol,1.0equiv.)、N-甲氧基甲基-N-(三甲基硅烷)苄基胺(142.4mg,0.60mmol,6.0equiv.)和三氟乙酸(2.2mg,20.0mmol％)溶于2.5mL 二氯甲烷，室温搅拌3小时；
反应结束后，将反应液旋蒸浓缩得到粗产物，然后将粗产物进行柱层析(以石油醚:乙酸乙酯＝5:1为洗脱剂)纯化得到产物52.2mg，为白色固体，产率为98％，dr> 90:10。其结构如式(l)所示。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.38–7.26(m,10H),7.09(t,J＝7.3Hz,1H),7.01 (t,J＝7.6Hz,2H),6.93(dd,J＝7.0,6.6Hz,2H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),6.78(s,1H), 6.63(d,J＝7.6Hz,2H),4.95(d,J＝15.4Hz,1H),4.73(d,J＝15.4Hz,1H),4.54(d,J＝ 4.5Hz,1H),3.59(q,J＝13.2Hz,2H),3.44(d,J＝9.3Hz,1H),2.87(d,J＝9.4Hz,1H), 2.51(m,1H),2.31(dd,J＝9.4,5.8Hz,1H),2.22(d,J＝9.3Hz,1H),2.01(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ178.7,175.0,140.6,138.50,138.45,136.7,132.6,130.4, 129.1,128.9,128.8,128.3,128.2,128.1,127.6,127.2,127.2,126.6,126.1,109.8,88.2,76.8, 67.5,61.1,58.6,57.9,44.9,43.2,21.0.
实施例13化合物m的制备
化合物m的结构如下所示：
Figure RE-GDA0002521712840000142
Figure RE-GDA0002521712840000151
制备过程参照实施例12，不同之处在于采用
Figure RE-GDA0002521712840000152
替代化合物e，即可制备得到化合物m，为白色固体，产率为96％，dr>88:12。其结构如式(m)所示。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.40–7.24(m,10H),7.19(dd,J＝17.8,7.7Hz,2H),7.07(d,J＝8.4Hz,2H),7.02(d,J＝7.8Hz,1H),6.85(d,J＝7.5Hz,1H),6.83(s,1H), 6.68(d,J＝8.1Hz,2H),4.95(d,J＝15.4Hz,1H),4.76(d,J＝15.4Hz,1H),4.54(d,J＝ 4.3Hz,1H),3.60(m,2H),3.44(d,J＝9.2Hz,1H),2.87(d,J＝9.3Hz,1H),2.67(s,1H), 2.34(dd,J＝8.8,5.9Hz,1H),2.22(d,J＝9.3Hz,1H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ 178.32,175.01,142.98,138.38,137.46,136.62,132.11,130.32,129.07,128.91,128.81, 128.36,128.23,128.20,128.12,127.61,127.50,125.78,123.54,110.09,88.11,76.55,67.32,61.01,58.20,57.79,44.64,43.16.
实施例14活性测试
(一)采用CCK-8法测定化合物对于人乳腺癌细胞(MCF-7)增殖抑制效果。
具体测试过程如下：
(1)将MCF-7细胞株制成单细胞悬液，100uL接种于96孔培养板中，单细胞悬液的浓度为6000细胞/孔，CO2培养箱(37℃，5％CO2，95％空气)过夜培养；
(2)化合物分别用DMSO溶解，配制成3.3mM的母液，取0.3uL加入到上述每孔细胞中，使终浓度为10uM。对照组加入0.3uL的DMSO使终浓度为0.3％，CO2培养箱中培养48小时；其中，MCF-7细胞采用DMEM培养基(10％含新生牛血清、1％双抗)
(3)培养48h后每孔细胞加入10uL的CCK-8试剂，37℃孵育2小时后，使用 Biotek多功能酶标仪测450nm处吸光度A，计算对肿瘤细胞生长的抑制率；
(4)抑制率的计算方法为[1-(A药物处理组-A空白对照)/(A无药物处理组-A空白对照)]x100％，A为吸光度。
测得结果如表1所示。
(二)采用CCK-8法测定化合物对于人肺腺癌细胞(A549)增殖抑制效果。
具体测试过程如下：
(1)将A549细胞株制成单细胞悬液，100uL接种于96孔培养板中，单细胞悬液的浓度为6000细胞/孔，CO2培养箱(37℃，5％CO2，95％空气)过夜培养；
(2)化合物分别用DMSO溶解，配制成3.3mM的母液，取0.3uL加入到上述每孔细胞中，使终浓度为10uM。对照组加入0.3uL的DMSO使终浓度为0.3％，CO2培养箱中培养48小时；其中，A549细胞采用1640培养基(10％含新生牛血清、1％双抗)
(3)培养48h后每孔细胞加入10uL的CCK-8试剂，37℃孵育1小时后，使用 Biotek多功能酶标仪测450nm处吸光度A，计算对肿瘤细胞生长的抑制率；
(4)抑制率的计算方法为[1-(A药物处理组-A空白对照)/(A无药物处理组-A空白对照)]x100％，A为吸光度。
测得结果如表1所示。
(三)采用CCK-8法测定化合物l对于人乳腺癌细胞(MCF-7)和人结肠癌细胞 (HCT-116)的IC50值。
具体测试过程如下：
(1)将化合物配制成40mM母液，再等倍稀释至10mM，3.3mM，1.1mM，0.37mM，0.12mM，0.04mM六个浓度备用；
(2)将96孔板中每孔种5000个细胞(100ul培养液每孔)，24h待细胞完全贴壁后加入上述六个浓度化合物溶液0.3ul(使每孔加入化合物终浓度为30μM，10μM，3.3μM， 1.1μM，0.37μM，0.12μM)；
(3)加入化合物48h后，观察细胞状态(高浓度时看到细胞明显死亡，中浓度细胞生长受到抑制，低浓度对细胞生长基本没有影响，表现为细胞数量依次增多)，每孔细胞中加入10ul的CCK8细胞活性检测试剂，37℃反应90min后用酶标仪检测OD 值。
(4)根据每孔OD值用GraphPad Prism5软件计算细胞存活率及化合物IC50。
测得结果如表2所示。
表1抑制率检测结果
Figure RE-GDA0002521712840000161
Figure RE-GDA0002521712840000171
表2化合物l的IC50检测结果
IC<sub>50</sub>/μM
MCF-7 6.391±2.552
HCT-116 3.676±1.418
从表1的检测结果可知，所述化合物对于人乳腺癌MCF-7细胞或人肺腺癌A549 细胞表现出较好的抑制作用，尤其是化合物d和化合物l。由此可见本发明化合物及其衍生物具有较好的应用前景。
以抑制作用最好的化合物l为研究对象，进行进一步的研究，测得化合物l对人乳腺癌MCF-7细胞和人结肠癌HCT-116细胞的IC50值。从表2的检测结果可知，化合物l对于乳腺癌MCF-7细胞的IC50值为6.39μM，对于结肠癌HCT-116细胞的IC50值为3.676μM。上述结果表明，本发明制备的化合物可以开发制备成为抗乳腺癌、肺癌或结肠癌等药物进行应用。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，对于本领域的普通技术人员来说，在上述说明及思路的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种含氧化吲哚取代γ-丁烯酸内酯类衍生物，其特征在于，其结构如式(1)所示：
Figure FDA0002375682770000011
其中所述R1为氢、卤素、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷基；
所述R2为氢、C1-3烷基、乙酰基、叔丁氧羰基、苯基、取代苯基、苄基或取代苄基；
所述Ar为取代或非取代苯基、取代或非取代苄基、取代或非取代多环芳基、取代或非取代杂环芳基；
所述取代苯基、取代苄基、取代多环芳基和取代杂环芳基中的取代基为卤素、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷基；
所述多环芳基为含有两个及以上芳香环的碳氢化合物；
所述杂环基为含氧、硫或氮原子的C5-10的芳基。
2.根据权利要求1所述含氧化吲哚取代γ-丁烯酸内酯类衍生物，其特征在于，所述R2为氢、C1-3烷基、乙酰基、叔丁氧羰基、苯基、卤代苯基、C1-3烷基取代苯基、C1-3烷氧基取代苯基、C1-3卤代烷基取代苯基、苄基、卤代苄基或C1-3烷基取代苄基。
3.根据权利要求2所述含氧化吲哚取代γ-丁烯酸内酯类衍生物，其特征在于，所述Ar为苯基、C1-3烷基取代苯基、C1-3烷氧基取代苯基、C1-3卤代烷基取代苯基、苄基、C1-3烷基取代苄基、取代或非取代C8-16多环芳基、取代或非取代C6-10杂环芳基。
4.根据权利要求3所述含氧化吲哚取代γ-丁烯酸内酯类衍生物，其特征在于，所述R2为氢、甲基、乙基、乙酰基、叔丁氧羰基、苯基、卤代苯基、苄基或卤代苄基；
所述Ar为苯基、C1-3烷基取代苯基、C1-3烷氧基取代苯基、C1-3卤代烷基取代苯基、苄基、C1-3烷基取代苄基、3-(二苯并[b,e]氧杂卓-11(6H)-酮基)。
5.根据权利要求1所述含氧化吲哚取代γ-丁烯酸内酯类衍生物，其特征在于，所述γ-丁烯酸内酯环的碳碳双键还可与N-甲氧基甲基-N-(三甲基硅烷)苄基胺成环，其结构如式(4)所示：
Figure FDA0002375682770000021
其中R3为氢、苯基、卤代苯基、C1-3烷基取代苯基、C1-3烷氧基取代苯基或C1-3卤代烷基取代苯基。
6.权利要求1至5任一所述含氧化吲哚取代γ-丁烯酸内酯类衍生物的制备方法，其特征在于，以式(2)和式(3)所示化合物为原料，在催化剂作用下，发生Aldol反应，得到式(1)所示目标产物，其中式(2)和式(3)的结构如下所示：
Figure FDA0002375682770000022
7.根据权利要求6所述含氧化吲哚取代γ-丁烯酸内酯类衍生物的制备方法，其特征在于，所述催化剂为双[(α,α,α’,α’-四甲基-1,3-苯二丙酸)铑]。
8.根据权利要求6所述含氧化吲哚取代γ-丁烯酸内酯类衍生物的制备方法，其特征在于，式(2)化合物、式(3)化合物和催化剂的反应摩尔比为1.0～1.5:1.1～1.5:0.02～0.1。
9.权利要求1至5任一所述含氧化吲哚取代γ-丁烯酸内酯类衍生物在制备抗癌药物中的应用。
10.根据权利要求9所述应用，其特征在于，所述抗癌药物为抗乳腺癌、肺腺癌或结肠癌药物。
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