KR102642072B1 - 2-[4-(4-클로로페녹시)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 고순도의 2-[4-(4-클로로페녹시)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올의 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 이는 이러한 화합물이 이의 1,2,4-트리아졸-4-일 이성질체로부터 효율적으로 분리되는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 고순도의 2-[4-(4-클로로페녹시)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올의 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 이러한 화합물이 이의 1,2,4-트리아졸-4-일 이성질체로부터 효율적으로 분리되는 방법에 관한 것이다.
2-[4-(4-클로로페녹시)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올은 예를 들어 WO 2014/108286 및 WO 2015/091045 에 기재된 효율적인 살진균제이다. 이는 일반적으로 1H-[1,2,4]-트리아졸과 반응하는 2-[4-(4-클로로페녹시)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸-옥시란으로부터 합성된다. 그러나, 반응은 완전 선택성이 아니고; 목적하는 1,2,4-트리아졸-1-일 화합물 이외에, 1,2,4-트리아졸-4-일 이성질체 (즉, 해당 화합물, 그러나 트리아졸 고리가 분자의 잔기에 대해 이의 4-위치를 통해 결합되는 화합물) 가 또한 형성된다. WO 2013/007767 은 2-[4-(4-클로로페녹시)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올의 합성을 기재한다.
WO 2009/0691340 은 비스테로이드성 아로마타아제 저해제 약물 레트로졸 (Letrozole) 및 이의 중간체의 제조 방법에 관한 것이다. 농화학에서, 일반적으로 생성물의 높은 확실성을 보장하고, 부산물 또는 기타 불순물에 기인하는 예측되지 않고 목적하지 않는 부작용을 회피하기 위해 활성 성분을 고순도로 제공하는 것이 필수적인 것으로 간주된다.
WO 2014/108286 은 2-[4-(4-클로로페녹시)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올의 합성 방법을 기재하고, 이는 해당 옥시란과 1H-[1,2,4]-트리아졸의 반응에 의한 것이다. 일반적으로, 반응은 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 N-메틸피롤리돈에서 수행된다. 반응의 완결 후, 용매는 대부분 증발하고; 예를 들어, 용매의 적어도 55% 또는, 실험 파트에서 인식된 바와 같이, 약 80% 가 제거된다. 이후, 물 및 무극성(unpolar) 용매, 특히 톨루엔이 첨가되고, 목적하는 생성물은 농축된 톨루엔 혼합물로부터 바로 결정화된다. 그러나, 실험 파트로부터, 보고된 결과가 모호함에 따라, 이러한 방법이 얼마나 잘 작동하는지는 확인할 수 없다.
이러한 방법에서 발생하는 한 가지 문제점은 증발되지 않은 트리아졸과 옥시란의 반응에서 사용된 극성 용매의 부분이 적어도 부분적으로 추출 단계에서 물 상으로 이동하고, 이에 의해 제거된다는 점이다. 한편, 상기 물/극성 비양성자성 용매 혼합물은 환경적으로 문제를 갖기 때문에 그 자체로 폐기될 수 없다. 나아가, 이를 재순환시키고, 폐기를 적게할 수 있도록 하기 위해 가능한 많은 용매를 회수하는 것이 바람직하다. 반면, 물/극성 비양성자성 용매 혼합물의 분리는, 이러한 참조문헌에서 사용된 극성 비양성자성 용매 모두가 물의 비점 초과의 비점을 갖기 때문에 복잡하고 에너지-소비적이다.
본 출원의 발명자들이 발견한 바에 따라, 반응의 완결 후 극성 비양성자성 용매를 완전히 제거하는 것은 목적하는 생성물의 순도가 불만족스럽게 감소하기 때문에 해결책이 아니다.
따라서, 본 발명의 목적은 특히 무시할 수 있는 양의 목적하지 않은 1,2,4-트리아졸-4-일 이성질체 (즉, 2-[4-(4-클로로페녹시)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1-(1,2,4-트리아졸-4-일)프로판-2-올의) 와 고순도의 2-[4-(4-클로로페녹시)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올을 산출하고; 나아가 2-[4-(4-클로로페녹시)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸-옥시란과 1H-[1,2,4]-트리아졸의 반응에서 사용된 유의한 양의 극성 비양성자성 용매를 함유하는 폐수의 생성을 회피하는 방법을 제공하는 것이었다.
제 1 양상에서, 본 발명은 하기 식 (I) 의 화합물 및 하기 식 (I-sym) 의 2-[4-(4-클로로페녹시)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1-(1,2,4-트리아졸-4-일)프로판-2-올을 함유하는 혼합물로부터, 식 (I) 의 2-[4-(4-클로로페녹시)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올을 수득하는 방법 (방법 A) 에 관한 것으로서,
방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 하나 이상의 방향족 용매 중 식 (I) 및 (I-sym) 의 화합물을 함유하는 혼합물을 제공하는 단계로서, 이때 혼합물은 혼합물의 총 중량에 대해 30 내지 90 중량% 의 농도로 식 (I) 의 화합물을 함유함;
(b) 단계 (a) 의 혼합물에 하나 이상의 극성 비양성자성 용매를 첨가하여, 하나 이상의 극성 비양성자성 용매의 첨가 후 수득된 용액의 중량에 대해, 용매가 1 내지 25 중량% 의 양으로 함유되도록 하는 단계; 및
(c) 단계 (b) 에서 수득된 혼합물로부터 식 (I) 의 화합물을 결정화하는 단계.
단계 (a) 에서 제공된 혼합물은, 화합물 (I) 및 (I-sym) 및 하나 이상의 방향족 용매 이외에, 불순물, 예컨대 화합물 (I) 및 (I-sym) 이 형성되는 미반응 개시 물질을 포함할 수 있다. 이는 또한 미량의 기타 유기 용매 (즉, 단계 (a) 에서 사용된 방향족 용매(들)와 상이한 용매) 를 포함할 수 있다. 그러나, 이러한 불순물 및 기타 유기 용매는, 존재하는 경우, 소량, 바람직하게는 전체 양 중에서 혼합물의 총 중량에 대해 최대 15 중량%, 보다 바람직하게는 최대 10 중량%, 특히 최대 5 중량% 로 함유된다. 특히 기타 유기 용매는, 존재하는 경우, 혼합물의 총 중량에 대해 최대 10 중량%, 바람직하게는 최대 8 중량%, 특히 최대 5 중량%, 특히 최대 2 중량% 의 양으로 함유된다.
화합물 (I) 및 (I-sym) 을 함유하는 혼합물은, 화합물 (I) 이 화합물 (I) 의 전구체 분자의 친전자성 탄소 원자에 대해/친전자성 탄소 원자에서 1H-[1,2,4]-트리아졸에 의한 치환 또는 이의 친핵성 첨가에 의해 제조되는 경우 일반적으로 형성된다. 예를 들어, 상기 혼합물은 2-[4-(4-클로로페녹시)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸-옥시란이 1H-[1,2,4]-트리아졸과 반응하는 경우 일반적으로 형성된다.
따라서, 제 2 양상에서, 본 발명은 하기 식 (I) 의 2-[4-(4-클로로페녹시)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올의 제조 방법 (방법 B) 에 관한 것으로서,
방법은 하기 단계를 포함한다:
(i) 하나 이상의 극성 비양성자성 용매 중 염기의 존재 하에서, 하기 식 (II) 의 2-[4-(4-클로로페녹시)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸-옥시란과
1H-[1,2,4]-트리아졸을 반응시키는 단계;
(ii) 반응의 완결 후, 극성 비양성자성 용매의 적어도 90% 를 제거하는 단계;
(iii) 단계 (ii) 에서 수득된 혼합물을 하나 이상의 방향족 용매로 희석하고, 희석된 혼합물을 물 또는 수용액으로 추출하는 단계;
(iv) 요구되는 경우, 수득된 혼합물이 혼합물의 총 중량에 대해 30 내지 90 중량% 의 농도의 화합물 (I) 을 함유하는 정도가 되도록, 단계 (iii) 에서 수득된 유기 상으로부터 단계 (iii) 에 도입된 방향족 용매의 일부를 제거하는 단계;
(v) 단계 (iii) 또는 (iv) 에서 수득된 혼합물에 하나 이상의 극성 비양성자성 용매를 첨가하여, 하나 이상의 극성 비양성자성 용매의 첨가 후 수득된 혼합물의 중량에 대해, 용매가 1 내지 25 중량% 의 양으로 함유되도록 하는 단계; 및
(vi) 단계 (v) 에서 수득된 혼합물로부터 식 (I) 의 화합물을 결정화하는 단계.
방법 B 의 단계 (i) 에서, 1H-[1,2,4]-트리아졸은 바람직하게는 옥시란 (II) 에 대해 적어도 등몰량으로 사용된다. 바람직하게는, 옥시란 (II) 및 1H-[1,2,4]-트리아졸은 1:1 내지 1:4, 보다 바람직하게는 1:1 내지 1:3, 특히 1:1.1 내지 1:2, 보다 특히 1:1.1 내지 1:1.5, 특히 1:1.1 내지 1:1.35 의 몰 비로 사용된다.
단계 (i) 에서 사용된 염기는 무기 또는 유기 염기일 수 있다. 무기 염기는, 예를 들어 알칼리 및 알칼리 토류 히드록시드, 카르보네이트, 히드로겐 카르보네이트, 포스페이트 및 히드로겐 포스페이트이다. 유기 염기는 예를 들어 피리딘, 치환된 피리딘, 예컨대 루티딘 또는 4-(디메틸아미노)-피리딘, 3차 아민, 예컨대 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디이소프로필에틸아민 또는 모르폴린, 또는 시클릭 아미딘, 예컨대 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU) 또는 1,5-디아자바이시클로(4.3.0)논-5-엔 (DBN) 이다.
그러나, 바람직하게는, 무기 염기가 사용된다. 바람직한 무기 염기는 알칼리 금속 히드록시드, 카르보네이트 및 포스페이트, 특히 LiOH, NaOH, KOH, Li2CO3, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, Li3PO4, Na3PO4 또는 K3PO4 이다. 특히 알칼리 금속 히드록시드, 특히 NaOH 또는 KOH 가 사용된다. 매우 특히 NaOH 가 사용된다.
특정 구현예에서, 적어도 일부의 1H-[1,2,4]-트리아졸은 상응하는 알칼리 금속 염, 예를 들어 이의 Li+, Na+ 또는 K+ 염으로서 사용된다. 이는 1H-[1,2,4]-트리아졸과 각각의 히드록시드 (즉, LiOH, NaOH 또는 KOH), 히드라이드 (LiH 또는 NaH) 또는 알코올레이트 (예를 들어, 소듐 또는 포타슘 메탄올레이트, 에탄올레이트 또는 tert-부탄올레이트) 의 반응 및 단계 (i) 의 반응으로 도입하기 전 이의 단리에 의해 수득된다.
강염기, 즉 pKb 가 3.75 미만인 염기는 바람직하게는 옥시란 (II) 에 대해 최대한 화학량론적 양으로 사용된다. 다염기산, 예컨대 카르보네이트 및 포스페이트 유래의 염기의 경우, 및 또한 일염기산, 그러나 2 또는 3가로 하전된 카운터 양이온 (counter cation) 을 갖는 일염기산 유래의 염기, 예컨대 알칼리 토류 히드록시드, 예를 들어 Ca(OH)2 의 경우, 용어 "화학량론적" 은 물론 염기가 얼마나 많은 양성자를 중성화할 수 있는지를 고려한다. 예를 들어, 알칼리 금속 히드록시드의 경우, 옥시란 (II) 에 대한 화학량론적 양은 몰 비가 1:1 인 것을 의미하는 한편, 알칼리 또는 알칼리 토금속 카르보네이트 또는 알칼리 토금속 히드록시드의 경우, 옥시란 (II) 에 대한 화학량론적 양은 옥시란 대 염기의 몰 비가 2:1 인 것을 의미하고, 알칼리 금속 포스페이트의 경우, 옥시란 (II) 에 대한 화학량론적 양은 옥시란 대 포스페이트의 몰 비가 3:1 인 것을 의미한다.
보다 약염기 (즉, pKb 가 3.75 이상인 염기) 는 바람직하게는 최소한 화학량론적 양으로 사용된다. 다염기산 유래의 염기의 경우의 "화학량론적 양" 에 있어서, 상기 내용이 적용된다.
1가 카운터 양이온을 갖는 강한 일염기산 유래의 염기의 경우 (본원에서 알칼리 금속 히드록시드), 염기는 바람직하게는 옥시란 (II) 의 몰 당 0.2 내지 1 mol, 특히 옥시란 (II) 의 몰 당 0.3 내지 0.7 mol 의 양으로 사용된다.
단계 (i) 은 일반적으로 100℃ 내지 반응 혼합물의 비점에서 수행된다. 그러나, 단계 (i) 에서 반응이 110 내지 130℃, 특히 110 내지 120℃, 특히 110 내지 115℃ 에서 수행되는 경우, 식 (I) 의 화합물이 보다 높은 순도로 수득된다는 것이 발견되었다.
비양성자성 용매는 양성자가 해리될 수 있는 관능기를 갖지 않는 용매이다. 극성 용매는 15 초과의 유전 상수를 갖는 용매이다. 극성 비양성자성 용매는 두 특성을 갖는다. 극성 비양성자성 용매의 예는 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 및 N,N-디메틸아세트아미드; 술폭시드, 예컨대 디메틸술폭시드 (DMSO); 락탐, 예컨대 N-메틸피롤리돈 (NMP); 시클릭 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 1,3-디옥산 및 1,4-디옥산; 케톤, 예컨대 아세톤 및 메틸에틸케톤; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴; 락톤, 예컨대 γ-부티로락톤; 니트로 화합물, 예컨대 니트로메탄; 우레아, 예컨대 테트라메틸 우레아 또는 디메틸프로필렌 우레아 (DMPU), 술폰, 예컨대 술폴란 및 탄산, 예컨대 디메틸카르보네이트 또는 에틸렌카르보네이트이다.
단계 (i) 및 (v) 에서 사용된 하나 이상의 극성 비양성자성 용매는 동일 또는 상이할 수 있다. 바람직하게는, 단계 (b), (i) 및 (v) 에서 사용된 하나 이상의 극성 비양성자성 용매는 독립적으로 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, N-메틸피롤리돈, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 아세톤, 메틸에틸케톤, 아세토니트릴 및 이의 혼합물로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 단계 (b), (i) 및 (v) 에서 사용된 하나 이상의 극성 비양성자성 용매는 독립적으로 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 및 N-메틸피롤리돈으로부터 선택된다. 특히, 단계 (i) 에서 사용된 하나 이상의 극성 비양성자성 용매는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 및 N-메틸피롤리돈으로부터 선택되고, 단계 (b) 및 (v) 에서 사용된 하나 이상의 극성 비양성자성 용매는 N,N-디메틸포름아미드이다. 특히, 단계 (b), (i) 및 (v) 에서 사용된 극성 비양성자성 용매는 N,N-디메틸포름아미드이다.
또 다른 구현예에 있어서, 단계 (i) 에서 사용된 하나 이상의 극성 비양성자성 용매는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 및 N-메틸피롤리돈으로부터 선택되고, 단계 (b) 및 (v) 에서 사용된 하나 이상의 극성 비양성자성 용매는 N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈이다. 특히, 이러한 구현예에 있어서, 단계 (b), (i) 및 (v) 에서 사용된 극성 비양성자성 용매는 N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈이다. 단계 (ii) 에서, 반응의 완결 후, 모든 또는 적어도 대부분의 모든 극성 비양성자성 용매(들), 즉 극성 비양성자성 용매(들)의 적어도 90%, 바람직하게는 적어도 92%, 특히 적어도 95%, 특히 적어도 98% 가 제거된다. 백분율은 단계 (i) 에서 도입된 용매(들)의 양 (100% 로 간주함) 에 관한 것이다. 단계 (i) 이 높은 희석 하에서 수행된 경우, 단계 (v) 의 조건이 충족될 수 있고, 물/극성 비양성자성 용매(들) 혼합물의 생성을 회피하기 위한 본 발명의 목적이 달성될 수 있도록, 제거될 용매의 최소한의 양은 단계 (i) 이 고농도에서 수행된 경우보다 물론 필수적으로 100% 에 가깝다. 바람직하게는, 극성 비양성자성 용매(들)은 수득된 혼합물에서 이론상 존재하는 화합물 (I) (즉, 수율이 100% 인 경우) 에 대한 잔류하는 극성 비양성자성 용매(들)의 중량 비가 최대 1:3, 즉 1:3 내지 0:1, 보다 바람직하게는 최대 1:4, 즉 1:4 내지 0:1, 특히 최대 1:7, 즉 1:7 내지 0:1, 보다 특히 최대 1:9, 즉 1:9 내지 0:1, 보다 더 특히 최대 1:19, 즉 1:19 내지 0:1, 특히 최대 1:24, 즉 1:24 내지 0:1 이 되는 정도로 제거된다. 용매(들)은 일반적으로 증류에 의해 제거된다.
증류에 사용된 온도는 바람직하게는 단계 (i) 의 반응 온도를 초과하지 않는다. 따라서, 증류는 바람직하게는 감압 하에서 수행된다. 제거된 용매(들)의 양은 예를 들어 제거된 용매(들)의 양을 칭량하고, 단계 (i) 에서 도입된 양과 이를 비교하거나, 용매(들)의 제거 후 수득된 반응 혼합물의 기체 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다.
"반응의 완결" 은 반응이 옥시란 (II) 이 더 이상 검출되지 않을 때까지 수행된다는 것을 의미한다. 검출은 표준 방법, 예컨대 반응 혼합물의 샘플의 TLC, GC, HPLC 또는 NMR 에 의해 달성될 수 있다.
단계 (ii) 에서 제거된 극성 비양성자성 용매(들)은 요구되는 경우 정제 단계 후, 예를 들어 정류를 통해 재순환되고 단계 (i) 에서 재사용될 수 있다.
단계 (iii) 에서, 단계 (ii) 에서 수득된 혼합물은 하나 이상의 방향족 용매로 희석되고, 희석된 혼합물은 수성 매질, 즉 물 또는 수용액에 의해 추출된다. 수성 추출은 존재하는 경우, 형성된 임의의 염, 존재하는 경우, 과량의 염기, 존재하는 경우, 과량의 1H-[1,2,4]-트리아졸, 존재하는 경우, 극성 비양성자성 용매(들)의 잔류물, 존재하는 경우, 및 임의의 기타 수용성 성분을 제거하기 위해 수행된다. 하나 이상의 방향족 용매가 먼저 첨가될 수 있고, 물 또는 수용액이 이어서 단계 (ii) 에서 수득된 혼합물에 첨가될 수 있거나, 이의 반대로 첨가될 수 있거나, 하나 이상의 방향족 용매 및 물 또는 수용액이 동시에 첨가될 수 있다.
단계 (iii) 에서 사용된 하나 이상의 방향족 용매는 바람직하게는 벤젠, 톨루엔, 자일렌 및 이의 혼합물로부터 선택되고; 특히 톨루엔이다.
수용액은 예를 들어 염수 (포화 소듐 클로라이드 수용액), 불포화 소듐 클로라이드 수용액, 또는 산성 용액, 예를 들어 희석된 수성 HCl 이다.
바람직하게는, 추출제는 물 또는 염수이고, 특히 물이다.
바람직한 구현예에서, 단계 (iii) 의 추출은 50 내지 90℃, 특히 70 내지 90℃ 에서 수행된다. 이러한 목적을 위해, 바람직하게는, 하나 이상의 방향족 용매가 단계 (ii) 에서 수득된 혼합물에 첨가되고, 혼합물은 50 내지 90℃, 특히 70 내지 90℃ 의 온도로 가열되고, 물 또는 수용액이 추출을 위해 첨가되고, 바람직하게는 또한 50 내지 90℃, 특히 70 내지 90℃ 로 예열된다. 첨가의 순서는 또한 반대일 수 있고, 즉 물 또는 수용액이 하나 이상의 방향족 용매 전에 첨가될 수 있거나; 물 또는 수용액 및 하나 이상의 방향족 용매가 동시에 첨가될 수 있고; 둘 중 하나 이상은 바람직하게는 50 내지 90℃, 특히 70 내지 90℃ 로 예열된다. 두 용매 시스템 (방향족 용매 또는 수성 매질) 중 하나에서 단계 (ii) 의 혼합물의 성분의 용해를 개선하기 위해 가열이 주로 수행된다.
추출 후, 즉 유기 상 및 수성 상을 서로 밀접하게 접촉시킨 후, 수성 상 및 유기 상을 분리한다.
단계 (iv) 에서, 요구되는 경우, 단계 (iii) 에서 도입된 방향족 용매(들)의 일부는, 수득된 혼합물이 수득된 혼합물 (즉, 방향족 용매(들)의 제거 후 수득된 혼합물) 의 총 중량에 대해, 30 내지 90 중량% 의 농도로 화합물 (I) 을 함유하는 정도가 되도록, 단계 (iii) 에서 수득된 유기 상으로부터 제거된다.
단계 (iii) 에서 도입된 방향족 용매(들)의 양이 매우 높아 화합물 (I) 이 단계 (iii) 후 수득된 혼합물에서 (보다 정확하게는 수성 상으로부터 분리된 유기 상에서), 혼합물의 총 중량에 대해, 30 중량% 미만의 농도로 함유되는 경우 단계 (iv) 가 요구된다.
바람직하게는, 수득된 혼합물이 화합물 (I) 을 혼합물의 총 중량에 대해 40 내지 65 중량% 의 농도로 함유하는 정도가 되도록, 하나 이상의 방향족 화합물이 제거된다.
혼합물 중 화합물 (I) 의 농도는 표준 절차, 예를 들어 기체 크로마토그래피 또는 HPLC 에 의해 측정된다.
단계 (iv) 에서 제거된 하나 이상의 방향족 화합물은, 요구되는 경우 정제 단계 후 예를 들어 정류를 통해 재순환되고 단계 (iii) 에서 재사용될 수 있다.
유사하게, 단계 (a) 의 혼합물은 바람직하게는 화합물 (I) 을 혼합물의 총 중량에 대해 40 내지 65 중량% 의 농도로 함유한다.
단계 (b) 및 (v) 에서, 하나 이상의 극성 비양성자성 용매는, 이의 첨가 후 수득된 혼합물의 중량에 대해, 상기 용매가 1 내지 25 중량%, 바람직하게는 2 내지 15 중량%, 보다 바람직하게는 2 내지 12 중량%, 특히 2 내지 9 중량%, 특히 2 내지 8 중량%, 매우 특히 3 내지 8 중량% 로 함유되는 양이 되도록, 단계 (a), (iii) 또는 (iv) 에서 수득된 혼합물에 첨가된다.
극성 비양성자성 용매(들)이 거의 완전 제거되어야 하는 단계 (ii) 및 단계 (iii) 의 수성 추출에도 불구하고, 단계 (iii) 후 또는 단계 (iv) (요구되는 경우) 후 수득된 혼합물은 여전히 미량의 극성 비양성자성 용매(들)을 함유할 수 있다. 또한, 단계 (a) 의 혼합물은 미량의 상기 극성 비양성자성 용매(들)을 함유할 수 있다. 이러한 용매 및 이것이 여전히 존재하는 양은 표준 방법, 예를 들어 기체 크로마토그래피에 의해 검출될 수 있고, 이는 단계 (b) 또는 (v) 에서 첨가될 극성 비양성자성 용매(들)의 양을 산출하는 경우 고려된다.
바람직한 구현예에서, 단계 (a), (iii) 또는 (iv) (요구되는 경우) 에서 수득된 혼합물이 육안으로 관찰가능한 고체를 함유하는 경우, 이러한 혼합물은 고체가 관찰되지 않는 혼합물을 수득하기 위해 하나 이상의 극성 비양성자성 용매가 첨가되기 전에 가열된다. 바람직하게는, 혼합물은 하나 이상의 극성 비양성자성 용매가 첨가되기 전 50 내지 100℃, 특히 70 내지 90℃ 로 가열된다.
단계 (c) 또는 (vi) 에서 결정화는 알려진 방법, 예를 들어 특히 단계 (b) 또는 (v) 에서 가열된 경우, 단순히 혼합물을 정치시키거나 혼합물을 냉각함으로써, 또는, 단계 (b) 또는 (v) 가 가열 없이 수행된 경우, 가열하고 재냉각함으로써, 또는 냉각된 혼합물을 재가열하고 재냉각함으로써 수행된다. 냉각 및 가열은 여러번 반복될 수 있다. 식 (I) 의 화합물의 씨 결정은 결정화를 유발하기 위해 냉각된 용액에 첨가될 수 있다.
특히, 단계 (c) 또는 (vi) 의 결정화는 단계 (b) 또는 (v) 의 예열된 혼합물을 냉각하고, 임의로 씨 결정을 첨가함으로써; 또는 대안적으로, 단계 (b) 또는 (v) 의 예열된 혼합물을 냉각하고, 재가열하고 재냉각함으로써 수행된다.
일반적으로 냉각은 실온 이하, 바람직하게는 +10℃ 내지 -10℃, 특히 +5℃ 내지 -5℃, 특히 0℃ 로 냉각하는 것을 의미한다. 일반적으로 냉각은 1 내지 12 h 이내, 바람직하게는 2 내지 10 h 이내, 특히 6 내지 10 h 이내에 수행된다. 냉각은 연속적으로 또는 단계적으로, 즉 여러 온도 단계에서 수행될 수 있다.
형성된 결정은 표준 방법, 예를 들어 여과, 침강, 디캔테이션(decantation) 또는 원심분리에 의해 모액으로부터 회수된다. 목적하는 경우, 결정은 용매의 잔류물로부터 예를 들어 물로의 세척 및/또는 증발 (특히 진공 하) 에 의해 제거된다.
본 발명의 방법은, 단계 (c) 또는 (vi) 후 단리된 고체 생성물의 중량에 대해, 적어도 98%, 특히 적어도 98.5%, 보다 특히 적어도 99% 의 순도로 목적하는 2-[4-(4-클로로페녹시)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올을 산출한다. 본 발명의 방법은 적어도 80:1, 바람직하게는 적어도 100:1, 특히 적어도 140:1, 보다 특히 적어도 240:1, 특히 적어도 300:1 의 몰 비로 2-[4-(4-클로로페녹시)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올 및 2-[4-(4-클로로페녹시)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1-(1,2,4-트리아졸-4-일)프로판-2-올을 산출한다.
실시예
1) 2-[4-(4-클로로페녹시)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올의 제조
555.5 g (1.69 mol) 의 2-[4-(4-클로로페녹시)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸-옥시란, 152.0 g (2.2 mol) 의 1H-[1,2,4]-트리아졸, 34.0 g (0.85 mol) 의 NaOH (플레이크) 및 1381 g 의 DMF 를 실온에서 2.5 l 실험실용 용기에 채웠다. 혼합물을 옥시란 개시 물질의 완전한 전환을 위해 12 h 에 걸쳐 115℃ 로 가열하였다 (수율: 목적하는 이성질체에 대해 용액 중 92%).
이후, 거의 완전 DMF (> 95%) 를 진공 증류에 의해 반응 혼합물로부터 제거하였다. 80℃ 에서, 1690 g 톨루엔 및 1039 g 물에 의한 추출에 의해 생성물로부터 염 및 잔류 DMF 를 분리하였다. 마지막으로, 1318 g (78%) 의 톨루엔을 진공 하에서 유기 상을 농축시킴으로써 생성물로부터 제거하였다.
결정화를 위한 DMF 를 85℃ 에서 톨루엔 중 생성물 용액에 첨가하였다. DMF 양을 하기 표에 정리한다. 백분율은 각 양의 DMF 를 첨가한 후 수득된 혼합물의 총 중량에 대해, 수득된 혼합물 중 함유된 DMF 의 양에 관한 것이다. 이후, 톨루엔 / DMF 중 용액을 대략 70℃ 로 냉각하고, 표제 생성물로 씨딩하고, 0.5 h 에 걸쳐 교반하였다. 현탁액을 생성물의 결정화를 위해 8 h 에 걸쳐 0℃ 로 서서히 냉각하였다. 생성물을 모액으로부터 원심분리에 의해 분리하고, 80℃ / 50 mbar 에서 진공 오븐에서 건조하였다.
1 DMF 를 첨가한 후 수득된 혼합물의 총 중량에 대한 중량%
2 건조 후 수득된 고체 생성물의 총 중량에 대한 중량%
3 대칭 이성질체 = 2-[4-(4-클로로페녹시)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1-(1,2,4-트리아졸-4-일)프로판-2-올
4 건조 후 수득된 고체 생성물의 총 중량에 대한 중량%
5 사용된 옥시란 (II) 의 양 [mol] 에 대한 몰%
* 비교예
2) Radleys Carousel 에서의 결정화
사용된 양: 각각의 경우, o-자일렌 중 생성물 (함량: 25.0%) 을 포함하는 118 g 의 유기 상
장비: 250 ml 플라스크 및 상응하는 테플론 패들 진탕기를 갖는 Radleys Carousel
절차: 침전된 고체를 100℃ 에서 용해시키고, 각 양의 극성 비양성자성 용매를 첨가하였다. 가열을 중단하고, 730 라운드/분으로 진탕하는 동안 혼합물을 냉각하였다. 밤새 교반 후, 침전된 고체를 실온 (21℃) 에서 석션 여과에 의해 분리하였다.
고체를 23.2 g o-자일렌 (285 g/몰 추출물) 으로 세척하고, 25 mbar 및 60℃ 에서 밤새 진공 건조 캐비넷에서 건조하였다.
결과:
2a) 극성 비양성자성 용매: DMF
2b) 극성 비양성자성 용매: NMP
*, 1, 2, 3, 4, 5 에 대한 설명은 상기 참조.
Claims (17)
- 하기 단계를 포함하는, 식 (I) 의 화합물 및 식 (I-sym) 의 2-[4-(4-클로로페녹시)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1-(1,2,4-트리아졸-4-일)프로판-2-올을 함유하는 혼합물로부터 식 (I) 의 2-[4-(4-클로로페녹시)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올을 수득하는 방법:
(a) 하나 이상의 방향족 용매 중 식 (I) 및 (I-sym) 의 화합물을 함유하는 혼합물을 제공하는 단계로서, 이때 혼합물은 혼합물의 총 중량에 대해 30 내지 90 중량% 의 농도로 식 (I) 의 화합물을 함유함;
(b) 단계 (a) 의 혼합물에 하나 이상의 극성 비양성자성 용매를 첨가하여, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 및 N-메틸피롤리돈으로부터 선택되는 하나 이상의 극성 비양성자성 용매의 첨가 후 수득된 용액의 중량에 대해, 하나 이상의 극성 비양성자성 용매가 1 내지 25 중량% 의 양으로 함유되도록 하는 단계; 및
(c) 단계 (b) 에서 수득된 혼합물로부터 식 (I) 의 화합물을 결정화하는 단계. - 하기 단계를 포함하는, 식 (I) 의 2-[4-(4-클로로페녹시)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올의 제조 방법:
(i) N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 및 N-메틸피롤리돈으로부터 선택되는 하나 이상의 극성 비양성자성 용매 중 염기의 존재 하에서, 식 (II) 의 2-[4-(4-클로로페녹시)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸-옥시란과
1H-[1,2,4]-트리아졸을 반응시키는 단계;
(ii) 반응의 완결 후, 하나 이상의 극성 비양성자성 용매의 적어도 90% 를 제거하는 단계;
(iii) 단계 (ii) 에서 수득된 혼합물을 하나 이상의 방향족 용매로 희석하고, 희석된 혼합물을 물 또는 수용액으로 추출하는 단계;
(iv) 요구되는 경우, 수득된 혼합물이 혼합물의 총 중량에 대해 30 내지 90 중량% 의 농도로 화합물 (I) 을 함유하는 정도가 되도록, 단계 (iii) 에서 수득된 유기 상으로부터 단계 (iii) 에서 도입된 방향족 용매의 일부를 제거하는 단계;
(v) 단계 (iii) 또는 (iv) 에서 수득된 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 및 N-메틸피롤리돈으로부터 선택되는 하나 이상의 극성 비양성자성 용매를 첨가하여, 하나 이상의 극성 비양성자성 용매의 첨가 후 수득된 혼합물의 중량에 대해, 용매가 1 내지 25 중량% 의 양으로 함유되도록 하는 단계; 및
(vi) 단계 (v) 에서 수득된 혼합물로부터 식 (I) 의 화합물을 결정화하는 단계. - 제 2 항에 있어서, 단계 (i) 에서 사용된 염기가 LiOH, NaOH, KOH, Li2CO3, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, Li3PO4, Na3PO4 및 K3PO4 로부터 선택되는 무기 염기인 방법.
- 제 3 항에 있어서, 염기가 LiOH, NaOH 또는 KOH 이고, 화합물 (II) 의 몰 당 0.2 내지 1 mol, 또는 화합물 (II) 의 몰 당 0.3 내지 0.7 mol 의 양으로 사용되는 방법.
- 제 2 항에 있어서, 단계 (i) 이 110 내지 130℃, 또는 110 내지 115℃ 에서 수행되는 방법.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b), (i) 및 (v) 에서 사용된 하나 이상의 극성 비양성자성 용매가 N,N-디메틸포름아미드인 방법.
- 제 2 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (ii) 에서 하나 이상의 극성 비양성자성 용매의 적어도 92%, 또는 적어도 95% 가 제거되는 방법.
- 제 2 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (ii) 에서 하나 이상의 극성 비양성자성 용매가, 수득된 혼합물에서 이론상 존재하는 화합물 (I) 에 대한 잔류하는 하나 이상의 극성 비양성자성 용매의 중량 비가 1:3 내지 0:1, 또는 1:4 내지 0:1, 또는 1:7 내지 0:1, 또는 1:9 내지 0:1, 또는 1:19 내지 0:1, 또는 1:24 내지 0:1 정도가 되도록 제거되는 방법.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a) 및 (iii) 에서 사용된 하나 이상의 방향족 용매가 벤젠, 톨루엔, 자일렌 및 이의 혼합물로부터 선택되는 방법.
- 제 2 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (iii) 에서 희석된 혼합물이 물 또는 염수로 추출되는 방법.
- 제 2 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (iii) 에서 추출이 50 내지 90℃, 또는 70 내지 90℃ 에서 수행되는 방법.
- 제 2 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (iv) 에서 하나 이상의 방향족 화합물이, 수득된 혼합물이 혼합물의 총 중량에 대해 40 내지 65 중량% 의 농도로 화합물 (I) 을 함유하는 정도가 되도록 제거되는 방법.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b) 및 (v) 에서 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 및 N-메틸피롤리돈으로부터 선택되는 하나 이상의 극성 비양성자성 용매가, 하나 이상의 극성 비양성자성 용매의 첨가 후 수득된 혼합물의 중량에 대해 2 내지 12 중량%, 또는 2 내지 9 중량%, 또는 2 내지 8 중량%, 또는 3 내지 8 중량% 의 양으로 첨가되는 방법.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b) 및 (v) 에서 단계 (a), (iii) 또는 (iv) 에서 수득된 혼합물이, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 및 N-메틸피롤리돈으로부터 선택되는 하나 이상의 극성 비양성자성 용매가 첨가되기 전 가열되어 고체가 관찰되지 않는 혼합물을 수득하는 방법.
- 제 14 항에 있어서, 단계 (b) 및 (v) 에서 단계 (a), (iii) 또는 (iv) 에서 수득된 혼합물이, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 및 N-메틸피롤리돈으로부터 선택되는 하나 이상의 극성 비양성자성 용매가 첨가되기 전 50 내지 100℃, 또는 70 내지 90℃ 로 가열되는 방법.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (c) 및 (vi) 에서 결정화가 단계 (b) 및 (v) 의 예열된 혼합물을 냉각하고, 임의로 씨 결정을 첨가하거나; 단계 (b) 및 (v) 의 예열된 혼합물을 냉각하고, 재가열하고 재냉각함으로써 수행되는 방법.
- 삭제
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