UA123732C2 - Спосіб одержання 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)феніл]-1-(1,2,4-триазол-1-іл)пропан-2-олу - Google Patents
Спосіб одержання 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)феніл]-1-(1,2,4-триазол-1-іл)пропан-2-олу Download PDFInfo
- Publication number
- UA123732C2 UA123732C2 UAA201807512A UAA201807512A UA123732C2 UA 123732 C2 UA123732 C2 UA 123732C2 UA A201807512 A UAA201807512 A UA A201807512A UA A201807512 A UAA201807512 A UA A201807512A UA 123732 C2 UA123732 C2 UA 123732C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- mixture
- polar aprotic
- aprotic solvent
- stages
- weight
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- JERZEQUMJNCPRJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorophenoxy)-2-(trifluoromethyl)phenyl]-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)C=C(C(F)(F)F)C=1C(O)(C)CN1C=NC=N1 JERZEQUMJNCPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 82
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 47
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 claims description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 11
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 3
- 238000003303 reheating Methods 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 claims description 2
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 claims 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- -1 4-(4-chlorophenoxy)-2-(trifluoromethyl)phenyl Chemical group 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical group CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- 125000001401 1,2,4-triazol-4-yl group Chemical group N=1N=C([H])N([*])C=1[H] 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 229940078552 o-xylene Drugs 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 description 2
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1NCCN2CCCC21 FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000158728 Meliaceae Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000318 alkali metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000004653 carbonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- 239000010808 liquid waste Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- SNDHDSAARFTTIY-UHFFFAOYSA-N oxirane;2h-triazole Chemical compound C1CO1.C=1C=NNN=1 SNDHDSAARFTTIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Винахід стосується способу одержання 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)феніл]-1-(1,2,4-триазол-1-іл)пропан-2-олу з високою чистотою, у якому цю сполуку ефективно відокремлюють від її ізомеру 1,2,4-триазол-4-ілу.
Description
Даний винахід стосується способу одержання 2-І(4-(4-хлорфенокси)-2- (трифторметил)феніл|-1-(1,2,4-триазол-1-ілупропан-2-олу з високою чистотою. Особливо, він стосується способу, у якому цю сполуку ефективно відділяють від її ізомеру 1,2,4-триазол-4-ілу. 2-(4-(4-Хлорфенокси)-2-«трифторметил)феніл|-1-(1,2,4-триазол-1-іл)упропан-2-ол представляє собою ефективний фунгіцид, описаний, наприклад, в УМО 2014/108286 і
МО 2015/091045. Звичайно він синтезується з 2-(4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)феніл|-2- метилоксирану, який реагує з 1Н-П1,2,4|-триазолом. Проте, ця реакція не є повністю селективною; за винятком бажаної 1,2,4-триазол-1-ільної сполуки, також утворюється 1,2,4- триазол-4-ільний ізомер (тобто відповідна сполука, у якій, однак, триазольне кільце зв'язане з допомогою його 4-положення з іншою частиною молекули. В МО 2013/007767 описаний синтез 2-І4-(4-Хлорфенокси)-2-«трифторметил)феніл|-1-(1,2,4-триазол-1-іл)упропан-2-олу.
МО 2009/0691340 стосується способу одержання лікарського засобу нестероїдного інгібітору ароматази Летрозолу і його проміжних сполук. У сільськогосподарській хімії, він звичайно розглядається як основний для забезпечення активних компонентів з високою чистотою для забезпечення високої надійності продукту й запобігання несподіваних і небажаних побічних ефектів, обумовлених побічними продуктами або іншими домішками.
В УМО 2014/108286 описаний спосіб синтезу 2-(4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)феніл|-1- (1,2,4-триазол-1-іл)упропан-2-олу шляхом взаємодії відповідного оксирану з 1ТН-П1,2,41|- триазолом. Реакцію звичайно здійснюють у диметилформаміді, диметилацетаміді або М- метилпіролідоні. Після завершення реакції розчинник упарюють здебільшого; наприклад, принаймні 55 95 або, як реалізовано в експериментальній частині, близько 80 95 розчинника видаляють. Потім додають воду й неполярний розчинник, специфічно толуол, і бажаний продукт кристалізують безпосередньо з концентрованої толуольної суміші. Проте, з експериментальної частини, не є зрозумілим, наскільки добре цей процес можна відтворити, оскільки описані результати є неоднозначними.
Однією із проблем, що виникають у цьому способі, є те, що частина полярного розчинника, використовуваного в реакції оксирану із триазолом, яка не упарюється, переміщається принаймні частково у водну фазу на стадію екстракції й видаляється разом з нею. З одного боку, такі суміші вода/полярний апротонний розчинник не можуть утилізуватися як такі, оскільки
Зо їх вплив на навколишнє середовище проблемний. Крім того, є бажаним відновити максимально можливу кількість розчинника для можливості його рециклізації й меншої кількості відходів. З іншого боку, розділення сумішей вода/полярний апротонний розчинник трудомістке й енерговитратне, оскільки полярні апротонні розчинники, використовувані в цьому посиланні, усі мали точку кипіння вище точки кипіння води.
Як було виявлено винахідниками даного винаходу, видалення полярного апротонного розчинника повністю після завершення реакції не є вирішенням проблеми, оскільки чистота бажаного продукту знижується незадовільно.
Таким чином, задачею даного винаходу є забезпечення способу, у якому одержують 2-І(4-(4- хлорфенокси)-2-(трифторметил)феніл|-1-(1,2,4-триазол-1-іл)упропан-2-ол з високою чистотою й особливо з надзвичайно малою кількістю небажаного 1,2,4-триазол-4-ільного ізомеру (тобто 2-
І4-(4-хлорфенокси)-2-«трифторметил)фенілі|-1-(1,2,4-триазол-4-іл)упропан-2-олу); і в якому, крім ого, вдається уникнути продукції рідких відходів, що містять істотні кількості полярного апротонного розчинника, використовуваного в реакції 2-І(4-(4-хлорфенокси)-2- (трифторметил)феніл|-2-метилоксирану з 1Н-(1,2,4|-триазолом.
У першому аспекті, даний винахід стосується способу (спосіб А) одержання 2-|4-(4- хлорфенокси)-2-(трифторметил)феніл|-1-(1,2,4-триазол-1-іл)упропан-2-олу формули (І) із суміші, що містить сполуку формули (І) ії 2-(4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)феніл|-1-(1,2,4-триазол- 4-іл)упропан-2-ол формули (І-сим) (І-сим) (о) СЕЗ (о) СЕЗ
ДОА ЮГО
Дах сі м У сі я 0) он і (нвут) сн - який включає: (а) забезпечення суміші, що містить сполуки формул (І) і (Іі-сим) у принаймні одному ароматичному розчиннику, де суміш містить сполуку формули (І) у концентрації від ЗО до 90 95 за вагою, відносно загальної ваги суміші;
(б) додавання до суміші зі стадій (а) принаймні одного полярного апротонного розчинника, таким чином, що він міститься в кількості від 1 до 2595 за вагою, відносно ваги розчину, отриманого після додавання принаймні одного полярного апротонного розчинника; і (в) кристалізацію сполуки формули (І) із суміші, отриманої на стадіях (б).
Суміш, забезпечувана на стадіях (а), може містити, крім сполук (І) і (І-сим) і принаймні одного ароматичного розчинника, домішки, такі як непрореаговану вихідну речовину, з якої утворюються сполуки (І) і (І-сим). Також вони можуть містити сліди інших органічних розчинників (тобто розчинників, що відрізняються від ароматичного (их) розчинника (ів), використовуваного (их) на стадіях (а)). Проте, ці домішки й інші органічні розчинники, якщо вони присутні, містяться в невеликих кількостях, переважно в сумарній кількості якнайбільше 15 95 за вагою, більш переважно якнайбільше 10 95 за вагою, особливо якнайбільше 5 95 за вагою, відносно сумарної ваги суміші. Особливо інші органічні розчинники, якщо вони присутні, містяться в кількості якнайбільше 10 95 за вагою, переважно якнайбільше 8 95 за вагою, особливо якнайбільше 5 95 за вагою, специфічно якнайбільше 2 95 за вагою, відносно сумарної ваги суміші.
Суміші, що містять сполуки (І) ї (І-сим), звичайно утворюються, якщо сполука (1) приготовлена шляхом нуклеофільного приєднання або заміщення за допомогою 1Н-0П,2,41|- триазолу до/на електрофільному атомі вуглецю молекули-попередника сполуки (І). Наприклад, такі суміші звичайно утворюються, якщо 2-(4-(4-хлорфенокси)-2-«трифторметил)феніл|-2- метилоксиран піддають реакції з 1Н-11,2,4|-триазолом.
Таким чином, у другому аспекті, даний винахід стосується способу (спосіб Б) одержання 2-
І4-(4-хлорфенокси)-2-«(трифторметил)фенілі|-1-(1,2,4-триазол-1-іл)упропан-2-олу формули (І) (о) СЕЗ ро СН
М с - У () он І який включає наступний стадії: (І) взаємодію 2-(І4-(4-хлорфенокси)-2-«трифторметил)феніл|-2-метилоксирану формули (ІЇ) (в) СЕЗ ду ва)
СІ
(в) з 1Н-П1,2,4|-триазолом у присутності основи в принаймні одному полярному апротонному розчиннику;
Зо (ІІ) після завершення реакції видалення принаймні 90 95 полярного апротонного розчинника; (ІП) розведення суміші, отриманої на стадіях (І), за допомогою принаймні одного ароматичного розчинника й екстрагування розведеної суміші водою або водним розчином; (ІМ) при необхідності, видалення частини ароматичного розчинника, введеного на стадіях (ПП), з органічної фази, отриманої на стадіях (ІІ), настільки, що отримана суміш містить сполуку (І) у концентрації від ЗО до 90 95 за вагою, відносно загальної ваги суміші; (М) додавання до суміші, отриманої на стадіях (ІІ) або (ІМ) принаймні один полярний апротонний розчинник таким чином, що він міститься в кількості від 1 до 2595 за вагою, відносно ваги суміші, отриманого після додавання принаймні одного полярного апротонного розчинника; і (МІ) кристалізацію сполуки формули (І) із суміші, отриманої на стадіях (М).
На стадіях (І) способу Б 1Н-(1,2,4|1-триазол переважно використовують у принаймні еквімолярних кількостях по відношенню до оксирану (ІІ). Переважно, оксиран (ІІ) ї 1Н-(1,2,4|-
триазол використовують у молярному відношенні від 1:1 до 1:4, більш переважно від 1:1 до 1:3, особливо від 1:1,1 до 1:2, більш переважно від 1:1,1 до 1:1,5 і специфічно від 1:1,1 до 1:1,35.
Основа, використовувана на стадіях (І), може представляти собою неорганічну або органічну основу. Неорганічні основи представляють собою, наприклад, лужні й лужно-земельні гідроксиди, карбонати, гідрокарбонати, фосфати й гідрофосфати. Органічні основи представляють собою, наприклад, піридин, заміщені піридини, такі як лутидин або 4- (диметиламіно)-піридин, третинні аміни, такі як триетиламін, трипропіламін, дізопропілетиламін або морфолін, або циклічні амідини, такі як 1,4-діазабіцикло(2.2.2октан (САВСО), 1,8- діазабіцикло(/5.4.Фундец-7-ен (ОВ) або 1,5-діазабіцикло(4.3.0)нон-5-ен (ОВМ).
Проте, переважно використовують неорганічні основи. Переважні неорганічні основи представляють собою гідроксиди, карбонати й фосфати лужних металів, особливо (іон, Маон,
КОН, ЦП2бОз, МагСОз, К2СОз, Св2СОз, І ІзРОх, МазРОх або КзРОх. Особливо, використовують гідроксиди лужних металів, і зокрема Маон або КОН. Надзвичайно специфічно, використовують маон.
У специфічному варіанті здійснення, принаймні частину 1Н-(1,2,4|-триазолу використовують як відповідну сіль лужного металу, наприклад, як його Гі», Ма" або К" сіль. Її одержують шляхом взаємодії 1Н-(1,2,4|-триазолу з відповідним гідроксидом (тобто, ГІОН, Маон або КОН), гідридом (ІН або Ман) або алкоголятом (наприклад, метанолат, етанолат або трет-бутанолат натрію або калію) і виділення її перед її введенням у реакцію зі стадій (1).
Сильні основи, тобто, основи з рКь нижче 3,75, переважно використовуються в максимальному ступені стехіометричних кількостях по відношенню до оксирану (І). У випадку основ, що мають походження із багатоосновних кислот, таких як карбонати й фосфати, і також у випадку основ, що мають походження з одноосновних кислот, але із двох- або трикратно зарядженим протиіїоном-катіоном, таких як гідроксиди лужно-земельних металів, наприклад,
Са(ОнН)», термін "стехіометричний" враховує, скільки протонних основ можна нейтралізувати.
Наприклад, у випадку гідроксиду лужного металу, стехіометричні кількості по відношенню до оксирану (ІЇ) позначають молярне відношення 1:1, тоді як у випадку карбонатів лужних і лужно- земельних металів або гідроксидів лужно-земельних металів стехіометричні кількості по відношенню до оксирану (ІІ) позначають молярне відношення оксирану до основи 2:71, і у
Зо випадку фосфатів лужних металів стехіометричні кількості по відношенню до оксирану (ІІ) позначають молярне відношення оксирану до фосфату 3:1.
Слабкі основи (тобто, основи з рКь принаймні 3,75) переважно використовують принаймні в стехіометричних кількостях. Для "стехіометричних кількостей" у випадку основ, що мають походження із багатоосновних кислот, застосовуються вищенаведене пояснення.
У випадку основ, що мають походження із сильних одноосновних кислот і з одновалентним протиіїном-катіоном, у даної випадку гідроксидів лужних металів, основу переважно використовують у кількості від 0,2 до 1 моль на моль оксирану (ІЇ), особливо від 0,3 до 0,7 моль на моль оксирану (І).
Стадію (І) звичайно здійснюють при температурі від 100 "С до точки кипіння реакційної суміші. Проте, було виявлено, що сполуку формули (І) одержують із високою чистотою, якщо реакцію на стадіях (І) здійснюють при температурі від 110 до 130 "С, особливо від 110 до 120 С і специфічно від 110 до 115 76.
Апротонні розчинники представляють собою розчинники без функціональної групи, з якої може дисоціювати протон. Полярні розчинники представляють собою розчинники з діелектричною постійною більше 15. Полярні апротонні розчинники поєднують обидві властивості. Прикладами полярних апротонних розчинників є аміди, такі як М, М- диметилформамід (ДМФА) і М, М-диметилацетамід; сульфоксиди, такі як диметилсульфоксид (ОМ50); лактами, такі як М-метилпіролідон (ММР); циклічні прості ефіри, такі як тетрагідрофуран, 1,3-діоксан і 1,4-діоксан; кетони, такі як ацетон і метилетилкетон; нітрили, такі як ацетонітрил; лактони, такі як у-бутиролактон; нітро сполуки, такі як нітрометан; сечовини, такі як тетраметил сечовина або диметилпропілен сечовина (ОМРУ), сульфони, такі як сульфолан, і вуглекислоти, такі як диметилкарбонат або етиленкарбонат.
Принаймні один полярний апротонний розчинник, використовуваний на стадіях (І) і (М), може бути однаковим або різним. Переважно, принаймні один полярний апротонний розчинник, використовуваний на стадіях (б), (І) і (М), незалежно вибирають із М, М-диметилформаміду, М, М- диметилацетаміду, диметилсульфоксиду, М-метилпіролідону, тетрагідрофурану, 1,4-діоксану, ацетону, метилетилкетону, ацетонітрилу й їх сумішей. Більш переважно, принаймні один полярний апротонний розчинник, використовуваний на стадіях (б), (І) ї (М), незалежно вибирають із М, М-диметилформаміду, М, М-диметилацетаміду, диметилсульфоксиду й М- бо метилпіролідону. Особливо, принаймні один полярний апротонний розчинник,
використовуваний на стадіях (І), вибирають із М, М-диметилформаміду, М, М-диметилацетаміду, диметилсульфоксиду й М-метилпіролідону, і принаймні один полярний апротонний розчинник, використовуваний на стадіях (б) і (М), представляє собою М, М-диметилформамід. Специфічно, полярний апротонний розчинник, використовуваний на стадіях (б), (І) і (М), представляє собою
М, М-диметилформамід.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, принаймні один полярний апротонний розчинник, використовуваний на стадіях (І), вибирають із М, М-диметилформаміду, М, М-диметилацетаміду, диметилсульфоксиду й М-метилпіролідону, і принаймні один полярний апротонний розчинник, використовуваний на стадіях (б) і (М), представляє собою М, М-диметилформамід або М- метилпіролідон. Специфічно, відповідно до цього варіанта здійснення, полярний апротонний розчинник, використовуваний на стадіях (б), (І) і (М) представляє собою М, М-диметилформамід або М-метилпіролідон. На стадіях (Ії), після завершення реакції, увесь або принаймні майже весь полярний (ї) апротонний (ї) розчинник (и), тобто, принаймні 90 95, переважно принаймні 92 95, особливо принаймні 95 95 і специфічно принаймні 98 95 полярного (их) апротонного (их) розчинника (ів) видаляють. Процентні значення стосуються кількості розчинника (ів), що вводяться на стадіях (І) (що приймають за 100 95). Якщо стадію (І) здійснюють при високому розведенні, то видаляють мінімальну кількість розчинника, таким чином, що умову зі стадій (М) можна виконати й досягається завдання винаходу уникнути продукції сумішей вода /полярний (Її) апротонний (ї) розчинник (и), що, мабуть, безсумнівно, ближче до 100 95, ніж у випадках, коли стадію (І) здійснюють при високій концентрації. Переважно полярний (і) апротонний (і) розчинник (и) видаляють настільки, що в отриманій суміші вагове співвідношення, полярного (их) апротонного (их) розчинника (ів), що залишилися, до теоретично присутньої сполуки (1) (тобто, якщо вихід дорівнює 100 95) становить якнайбільше 1:3, тобто, від 1:3 до 071, більш переважно якнайбільше 1:4, тобто, від 1:4 до 0:1, особливо якнайбільше 1:7, тобто, від 1:7 до 01, більш переважно якнайбільше 1:9, тобто, від 1:9 до 0:71, ще більш переважно якнайбільше 1:19, тобто, від 1:19 до 0:1, і специфічно якнайбільше 1:24, тобто, від 1:24 до 0:1. Розчинник (Її) звичайно видаляють шляхом дистиляції.
Температура, використовувана для дистиляції, переважно не перевищує температуру реакції на стадіях (І). Таким чином, дистиляцію переважно здійснюють при зниженому тиску.
Зо Кількість вилученого (их) розчинника (ів) може бути визначена, наприклад, шляхом зважування кількості вилученого (их) розчинника (ів) і порівняння його з кількістю, введеною на стадію (1), або шляхом газової хроматографії реакційної суміші, отриманої після видалення розчинника (ів). "Завершення реакції" означає, що реакцію здійснюють доти, поки вже більше не може бути виявлене оксирану (ІІ). Виявлення можна здійснювати за допомогою стандартних методів, таких як ТШХ, ГХ, ВЕРХ або ЯМР зразка реакційної суміші.
Полярний (ії) апротонний (ї) розчинник (и), що віддаляються на стадіях (І), можуть рециклуватися й знову використовуватися стадії (І), при необхідності, після стадії очищення, наприклад, шляхом ректифікації.
На стадіях (ІІІ) суміш, отриману на стадіях (Ії), розводили за допомогою принаймні одного ароматичного розчинника й розведену суміш екстрагували за допомогою водного середовища, тобто, водою або водним розчином. Водну екстракцію здійснюють для видалення будь-яких утворених солей, якщо вони присутні, надлишку основ, якщо вони присутні, надлишку 1Н-(1,2,41- триазолу, якщо він присутній, залишків полярного (их) апротонного (их) розчинника (ів), якщо вони присутні, і будь-яких інших водорозчинних компонентів, якщо вони присутні. Спочатку може бути доданий принаймні один ароматичний розчинник і потім може бути додана вода або водний розчин до суміші, отриманої на стадіях (І), або навпаки, або принаймні один ароматичний розчинник і вода або водний розчин можуть бути додані одночасно.
Принаймні один ароматичний розчинник, використовуваний на стадіях (ІІ), переважно вибирають із бензолу, толуолу, ксилолів і їх сумішей; і особливо представляє собою толуол.
Водний розчин представляє собою, наприклад, сольовий розчин (насичений водний розчин хлориду натрію), не-насичений водний розчин хлориду натрію, або кислий розчин, наприклад, розведена водна Неі.
Переважно, екстрагуючий агент представляє собою воду або сольовий розчин і особливо представляє собою воду.
У переважному варіанті здійснення винаходу, екстракцію на стадіях (І) здійснюють при температурі від 50 до 90 "С, особливо від 70 до 90 "С. Для цієї мети, переважно, принаймні один ароматичний розчинник додають до суміші, отриманої на стадіях (ІІ), суміш нагрівають до температури від 50 до 90 "С, особливо від 70 до 90 "С, і воду або водний розчин додають для бо екстрагування, переважно також попередньо нагрітий до температури від 50 до 90 "С, особливо від 70 до 90 "С. Після додавання також може бути зворотної, тобто, вода або водний розчин можуть бути додані перед принаймні одним ароматичним розчинником; або вода або водний розчин і принаймні один ароматичний розчинник можуть бути додані одночасно; принаймні один із двох переважно попередньо нагрітий від 50 до 90 "С, особливо від 70 до 90 "С. Нагрівання головним чином здійснюють для поліпшення розчинення компонентів суміші зі стадій (Ії) в одній із двох систем розчинників (ароматичний розчинник або водне середовище).
Після екстрагування, тобто, після приведення в тісний контакт органічної фази й водної фази одна з одною, водну фазу й органічну фазу розділяють.
На стадіях (ІМ), при необхідності, частину ароматичного (их) розчинника (ів), введеного на стадіях (І) видаляють, з органічної фази, отриманої на стадіях (ІІ), настільки, що отримана суміш містить сполуку (І) у концентрації від ЗО до 90 9о за вагою, відносно загальної ваги отриманої суміші (тобто, суміші, отриманої після видалення ароматичного (их) розчинника (ів)).
Стадія (ІМ) необхідна, якщо кількість ароматичного (их) розчинника (ів), введеного (их) на стадіях (І) є такою високою, що сполука (І) міститься в суміші, отриманої після стадії (1!) (а точніше в органічній фазі, відділеній від водної фази) у концентрації нижче 30 90 за вагою, відносно загальної ваги суміші.
Переважно, принаймні одну ароматичну сполуку видаляють настільки, що отримана суміш містить сполуку (І) у концентрації від 40 до 65 95 за вагою, відносно загальної ваги суміші.
Концентрацію сполуки (І) у суміш визначають за допомогою стандартних процедур, наприклад, шляхом газової хроматографії або ВЕРХ.
Принаймні одна ароматична сполука, вилучена на стадіях (ІМ), може бути рециклована й знову використовуватися на стадіях (ІІ), при необхідності, після стадії очищення, наприклад, шляхом ректифікації.
Аналогічно, суміш зі стадій (а) переважно містить сполуку (І) у концентрації від 40 до 65 95 за вагою, відносно загальної ваги суміші.
На стадіях (б) і (М) принаймні один полярний апротонний розчинник додають до суміші, отриманої на стадіях (а), (І!) або (ІМ), у такій кількості, щоб він містився в кількості від 1 до 25 95 за вагою, переважно від 2 до 15 95 за вагою, більш переважно від 2 до 12 95 за вагою, особливо від 2 до 9 95 за вагою, специфічно від 2 до 8 95 за вагою й надзвичайно специфічно від З до 8 95 за вагою, відносно ваги суміші, отриманої після його додавання.
Незважаючи на стадію (Ії) і водне екстрагування на стадіях (І), у якому полярний (Її) апротонний (ї) розчинник (и) повинні бути вилучені більш-менш повністю, суміш, отримана після стадії (ІІ) або після стадії (ІМ), якщо остання є необхідною, можуть ще містити сліди полярного (их) апротонного (их) розчинника (ів). Також суміш зі стадій (а) може містити сліди такого (їх) полярного (их) апротонного (их) розчинника (ів). Цей розчинник і кількість, у якій він усе ще є присутній, може бути визначена за допомогою стандартних методів, наприклад, шляхом газової хроматографії, і враховуватися при розрахунках кількості полярного (их) апротонного (их) розчинника (ів), яке слід додати на стадіях (б) або (М).
У переважному варіанті здійснення, якщо суміш, отримана на стадіях (а), (ІІІ) або (ІМ), якщо остання є необхідною, містить тверді речовини, видимі неозброєним оком, то цю суміш нагрівають перед додаванням принаймні одного полярного апротонного розчинника для одержання суміші, у якій немає видимих твердих речовин. Переважно, суміш нагрівають від 50 до 100"С, особливо від 70 до 90С перед додаванням принаймні одного полярного апротонного розчинника.
Кристалізацію на стадіях (в) або (МІ) здійснюють за допомогою відомих методів, наприклад, шляхом простого витримування суміші або шляхом охолодження суміші, особливо, якщо вона була нагрітою на стадіях (б) або (М) або, якщо стадію (б) або (М) здійснювали без нагрівання, шляхом нагрівання й охолодження знову, або шляхом повторного нагрівання охолодженої суміші й знову її охолодження. Охолодження й нагрівання може бути повторено кілька раз. До охолодженого розчину можуть бути додані затравочні кристали сполуки формули (І) для ініціювання кристалізації.
Особливо, кристалізацію на стадіях (в) або (МІ) здійснюють шляхом охолодження попередньо нагрітої суміші зі стадій (б) або (М) і необов'язково додавання затравочних кристалів; або, альтернативно, шляхом охолодження попередньо нагрітої суміші зі стадій (б) або (М), повторного нагрівання й охолодження знову.
Охолодження звичайне позначає охолодження до кімнатної температури або нижче, переважно до температури від 10 "С до -10 "С, особливо від 5 "С до -57С і специфічно до 0 "С. Охолодження звичайне здійснюють протягом від 1 до 12 год., переважно протягом від 2 до 10 год., особливо протягом від Є до 10 год. Охолодження може бути здійснене безупинно або 60 постадійно, тобто, за декілька температурних стадій.
Утворені кристали відновлюють із маточного розчину за допомогою стандартних методів, наприклад, шляхом фільтрації, седиментації, декантування або центрифугування. Якщо це є бажаним, то кристали звільняють від залишків розчинника, наприклад, шляхом промивання водою й/або упарювання, особливо у вакуумі.
Способи згідно з винаходом забезпечують бажаний //2-І4-(4-хлорфенокси)-2- (трифторметил)феніл|-1-(1,2,4-триазол-1-іл)упропан-2-ол із чистотою принаймні 98 95, особливо принаймні 98,5 95, більш переважно принаймні 9995, відносно ваги твердого продукту, виділеного після стадії (в) або (МІ). Способи згідно з винаходом забезпечують 2-|4-(4- хлорфенокси)-2-(трифторметил)феніл|-1-(1,2,4-триазол-1-іл)пропан-2-ол і 2-(4-(4-хлорфенокси)- 2-(«трифторметил)феніл|-1-(1,2,4-триазол-4-іл)упропан-2-сл у молярному відношенні принаймні 80:11, переважно принаймні 100:1, особливо принаймні 140:1, більш переважно принаймні 240:1 і специфічно принаймні 300:1.
Приклади 1) Приготування 2-(4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)феніл|-1-(1,2,4-триазол-1-іл)упропан- 2-олу 555,5 г (1,69 моль) 2-І4-(4-хлорфенокси)-2-«трифторметил)феніл|-2-метилоксирану, 152,0 г (2,2 моль) 1Н-(1,2,4|-триазолу, 34,0 г (0,85 моль) Маон (пластівці) і 1381 г ДМФА завантажували в лабораторну посудину об'ємом 2,5 л при кімнатній температурі. Суміш нагрівали до 1157 протягом 12 год. для повного перетворення вихідної речовини оксирану (вихід: 92 95 у розчині для бажаного ізомеру).
Після цього, майже повністю ДМФА (29595) видаляли шляхом вакуумної дистиляції з реакційної суміші. Солі й ДМФА, що залишився, відокремлювали від продукту шляхом екстрагування з 1690 г толуолу й 1039 г води при 80 "С. У завершення, 1318 г (78 95) толуолу видаляли із продукту шляхом концентрування органічної фази у вакуумі.
ДМФА для кристалізації додавали до розчину продукту в толуолі при 85 "С. Кількість ДМФА представлено в таблиці нижче. Процентні значення стосуються кількості ДМФА, що міститься в отриманій суміші, відносно загальної ваги суміші, отриманої після додавання відповідного кількості ДМФА. Після цього, розчин у толуолі / ДМФА охолоджували приблизно до 70 "с, затравлювали за допомогою зазначеного в заголовку продукту й перемішували протягом 0,5
Зо год. Суспензію повільно охолоджували до 0 "С протягом 8 год. для кристалізації продукту.
Продукт відокремлювали шляхом центрифугувания з маточної рідини й висушували у вакуумній печі при 80 "С / 50 мбар. середині вер |в | нан вод! со ізомеру (96 (бо від теорії? 41 40 ЇЇ ю.юж990 5 5 Б | 04 щЩ | 755 61.0 1 93 щ | 65 5 | 802 1 Фо за вагою, відносно загальної ваги суміші, отриманої після додавання ДМФА 2 уо за вагою, відносно загальної ваги твердого продукту, отриманого після висушування
З симетричний ізомер - 2-(4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)феніл|-1-(1,2,4-триазол-4- іл)упропан-2-ол 5 965 за вагою, відносно загальної ваги твердого продукту, отриманого після висушування » Фо у молях, відносно використаної кількості (моль) оксирану (ІІ) х порівняльний приклад 2) Кристалізація в Кадієу5 Сагоизе!
Використовувані кількості: У кожному випадку, 118 г органічної фази, що містить продукт (вміст: 25,0 95,) в о-ксилолі
Прилад: Кадієу5 Сагоизе! з колбою об'ємом 250 мл і відповідною тефлоновою лопатевою мішалкою.
Процедура: Осаджені тверді речовини розчиняли при 100 "С і додавали відповідну кількість полярного апротонного розчинника. Нагрівання виключали й суміш охолоджували, при цьому струшували при 730 оборотів/хвилину. Після перемішування протягом ночі, осаджені тверді речовини відокремлювали шляхом фільтрації з відсмоктуванням при кімнатній температурі (2175).
Тверді речовини промивали за допомогою 23,2 г о-ксилолу (285 г/моль едукту) і висушували при 25 мбар й 60 "С у вакуумній сушильній шафі протягом ночі.
Результати: 2а) полярний апротонний розчинник: ДМФА
Кількість ДМФА Вміст сполуки (І) Вміст симетричного Вихід ! зе|е ізомеру (961 (бо від теорій? и 0117Г111яви11111171111111111282111117 11111853 2ШщЩ 31 298 | щ(«к:960....ЙЙД|.ЙЮЙЮЙЮ07л240...юю|..рДрДс7630 6 70 ЇЇ ющюК98 2 щЩ ЇЇ щ щ-л7иб | 502 26) полярний апротонний розчинник: ММР
Кількість ММР Вміст сполуки (І) Вміст симетричного Вихід вод! со ізомеру (96 (бо від теорії? и 0111717711111111966111171711171771111717111л24611111 11111857 2115 ЇЇ ЮюЮщ 966 2 2 щющЮ | Б 7132 | 798 6 70 ЇЇ ющ.БК 9759 ЇЇ щ(-РббІ | 58
Пояснення для У, 7, 2, З, 7, » див. вище.
Claims (16)
1. Спосіб одержання 2-І4-(4-хлорфенокси)-2-«трифторметил)феніл|-1-(1,2,4-триазол-1- іл)упропан-2-олу формули (І) із суміші, що містить сполуку формули (І) і 2-(4-(4-хлорфенокси)-2- (трифторметил)феніл|-1-(1,2,4-триазол-4-ілупропан-2-ол формули (І-сим): о СЕ с Не; : СБУ . й -7 Тут АГ СС ша | те а Ше. Ша кі шо ї- М щ, о ш-кі який включає: (а) забезпечення суміші, що містить сполуки формул (І) і (І-сим) у принаймні одному ароматичному розчиннику, де суміш містить сполуку формули (І) у концентрації від ЗО до 90 95 за масою, відносно загальної маси суміші; (б) додавання до суміші зі стадії (а) принаймні одного полярного апротонного розчинника, таким чином, що він міститься в кількості від 1 до 25 95 за масою, відносно маси розчину, одержаного після додавання принаймні одного полярного апротонного розчинника, вибраного з М,М- диметилформаміду, М,М-диметилацетаміду, диметилсульфоксиду й М-метилпіролідону; і (в) кристалізацію сполуки формули (І) із суміші, одержаної на стадії (б).
2. Спосіб одержання 2-І4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)феніл|-1-(1,2,4-триазол-1- іл)упропан-2-олу формули (1): о Ста р, он ек ;() який включає наступні стадії:
(І) взаємодію 2-(І4-(4-хлорфенокси)-2-«трифторметил)феніл|-2-метилоксирану формули (І) ще: СЕЗ й ; сн с " | ї о) з 1Н-(11,2,4|-триазолом у присутності основи в принаймні одному полярному апротонному розчиннику, вибраному з М,М-диметилформаміду, М,М-диметилацетаміду, диметилсульфоксиду й М-метилпіролідону; (І) після завершення реакції видалення принаймні 9095 принаймні одного полярного апротонного розчинника; (І) розведення суміші, одержаної на стадії (І), за допомогою принаймні одного ароматичного розчинника й екстрагування розведеної суміші водою або водним розчином; (ІМ) при необхідності, видалення частини ароматичного розчинника, введеного на стадії (ІІЇ), з органічної фази, одержаної на стадії (ІІ), настільки, що одержана суміш містить сполуку (І) у концентрації від ЗО до 90 95 за масою, відносно загальної маси суміші; (М) додавання до суміші, одержаної на стадії (І) або (ІМ) принаймні одного полярного апротонного розчинника, вибраного з М,М-диметилформаміду, М,М-диметилацетаміду, диметилсульфоксиду й М-метилпіролідону, таким чином, що він міститься в кількості від 1 до 25 95 за масою, відносно маси суміші, одержаного після додавання принаймні одного полярного апротонного розчинника; і (МІ) кристалізацію сполуки формули (І) із суміші, одержаної на стадії (М).
3. Спосіб за п. 2, де основа, використовувана на стадії (І), являє собою неорганічну основу, вибрану з ГІОН, Маон, кон, І іЇ2СОз, МагСОз, КСО», С52СОз, І ізРОх, МазРох і КзРоОх, і особливо являє собою Маон або КОН.
4. Спосіб за п. З, де основа являє собою ГІОН, МаонН або КОН, особливо Маон або КОН, використовують у кількості від 0,2 до 1 моль на моль сполуки (ІЇ), особливо від 0,3 до 0,7 моль на моль сполуки (І).
5. Спосіб за будь-яким з пп. 2-4, де стадію (І) здійснюють при температурі від 110 до 130 "С, особливо від 110 до 115 "С.
б. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, де принаймні один полярний апротонний розчинник, використовуваний на стадіях (б), (І) і (М), являє собою М,М-диметилформамід.
7. Спосіб за будь-яким з пп. 2-6, де на стадії (ІЇ) принаймні 92 95, особливо принаймні 95 95 Зо принаймні одного полярного апротонного розчинника видаляють.
8. Спосіб за будь-яким з пп. 2-7, де на стадії (ІЇ) принаймні один полярний апротонний розчинник видаляють настільки, що в одержаній суміші масове співвідношення принаймні одного полярного апротонного розчинника, що залишився, і теоретично присутньої сполуки (1) становить від 1:3 до 0:1, переважно від 1:4 до 0:1, особливо від 1:7 до 0:1, більш переважно від 1:9 до 0:1, ще більш переважно від 1:19 до 0:1 і специфічно від 1:24 до 0:1.
9. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, де принаймні один ароматичний розчинник, використовуваний на стадіях (а) і (ІІ), вибирають із бензолу, толуолу, ксилолів і їх сумішей; і особливо являє собою толуол.
10. Спосіб за будь-яким з пп. 2-9, де на стадії (І) розведену суміш екстрагують водою або сольовим розчином і особливо водою.
11. Спосіб за будь-яким з пп. 2-10, де екстракцію на стадії (ІІІ) здійснюють при температурі від 50 до 90 "С, особливо від 70 до 90 "С.
12. Спосіб за будь-яким з пп. 2-11, де на стадії (ІМ) принаймні одну ароматичну сполуку видаляють настільки, що одержана суміш містить сполуку (І) у концентрації від 40 до 65 95 за вагою, відносно загальної маси суміші.
13. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, де на стадіях (б) і (М) принаймні один полярний апротонний розчинник, вибраний з М.М-диметилформаміду, /М,М-диметилацетаміду, диметилсульфоксиду й М-метилпіролідону, додають у кількості від 2 до 1295 за масою, переважно від 2 до 9 95 за масою, особливо від 2 до 8 95 за масою, специфічно від З до 8 95 за масою, відносно маси суміші, одержаної після додавання принаймні одного полярного апротонного розчинника.
14. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, де на стадіях (б) і (М) суміш, одержану на стадіях (а), (І) або (ІМ), нагрівають перед додаванням принаймні одного полярного апротонного розчинника, вибраного з М,М-диметилформаміду, М,М-диметилацетаміду, диметилсульфоксиду й М-метилпіролідону, для одержання суміші, у якій немає видимих твердих речовин.
15. Спосіб за п. 14, де на стадіях (б) і (М) суміш, одержану на стадіях (а), (ІІІ) або (ІМ), нагрівають від 50 до 100 "С, особливо від 70 до 90 "С перед додаванням принаймні одного полярного апротонного розчинника, вибраного з М,М-диметилформаміду, М,М-диметилацетаміду, диметилсульфоксиду й М-метилпіролідону.
16. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, де кристалізацію на стадіях (в) і (МІ) здійснюють шляхом охолодження попередньо нагрітої суміші зі стадій (б) і (М) і необов'язково додавання затравочних кристалів; або шляхом охолодження попередньо нагрітої суміші зі стадій (б) і (М), повторного нагрівання й охолодження знову.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP15201269 | 2015-12-18 | ||
| PCT/EP2016/081113 WO2017102905A1 (en) | 2015-12-18 | 2016-12-15 | Method for producing 2-[4-(4-chlorophenoxy)-2-(trifluoromethyl)phenyl]-1-(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA123732C2 true UA123732C2 (uk) | 2021-05-26 |
Family
ID=54850432
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201807512A UA123732C2 (uk) | 2015-12-18 | 2016-12-15 | Спосіб одержання 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)феніл]-1-(1,2,4-триазол-1-іл)пропан-2-олу |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11168060B2 (uk) |
| EP (1) | EP3390371B1 (uk) |
| KR (1) | KR102642072B1 (uk) |
| CN (1) | CN108602781A (uk) |
| BR (1) | BR112018010988B1 (uk) |
| CA (1) | CA3006946C (uk) |
| EA (1) | EA036139B1 (uk) |
| HU (1) | HUE047666T2 (uk) |
| IL (1) | IL259609B (uk) |
| MX (1) | MX375981B (uk) |
| PL (1) | PL3390371T3 (uk) |
| UA (1) | UA123732C2 (uk) |
| WO (1) | WO2017102905A1 (uk) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR112017023950A2 (pt) | 2015-05-08 | 2018-07-24 | Basf Agro Bv | processo para a preparação de limonen-4-ol |
| CN107635982A (zh) | 2015-05-08 | 2018-01-26 | 巴斯夫农业公司 | 制备萜品油烯环氧化物的方法 |
| US10640477B2 (en) | 2016-06-15 | 2020-05-05 | BASF Agro B.V. | Process for the epoxidation of a tetrasubstituted alkene |
| CN109311835A (zh) | 2016-06-15 | 2019-02-05 | 巴斯夫农业公司 | 环氧化四取代烯烃的方法 |
| MX389871B (es) | 2016-11-04 | 2025-03-20 | Basf Se | Proceso para la purificacion de pirazolpiridazinas. |
| MX2019005785A (es) | 2016-11-17 | 2019-08-22 | Basf Se | Proceso para la purificacion de 1-(4-clorofenil)pirazol-3-ol. |
| EP3601202B1 (en) | 2017-03-20 | 2023-05-10 | Basf Se | Process for preparing bromotrichloromethane |
| US10882810B2 (en) | 2017-06-14 | 2021-01-05 | BASF Agro B.V. | Process for the preparation of substituted phenoxyphenyl alcohols |
| WO2019086545A1 (en) | 2017-11-02 | 2019-05-09 | Basf Se | Process for preparing 4-chlorobenzyl propargyl ether |
| EP3666759A1 (en) | 2018-12-10 | 2020-06-17 | Bayer Aktiengesellschaft | Preparation of 6-halo-2-(haloalkyl)-3-acylpyridines and intermediates therefor |
| BR112021023964A2 (pt) * | 2019-05-31 | 2022-02-01 | Sumitomo Chemical Co | Formulação concentrada de suspensão líquida compreendendo mefentrifluconazol |
| US11317629B2 (en) | 2019-05-31 | 2022-05-03 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Liquid composition comprising mefentrifluconazole |
| US11033030B2 (en) | 2019-05-31 | 2021-06-15 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Liquid composition comprising mefentrifluconazole |
| US11272707B2 (en) | 2019-05-31 | 2022-03-15 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Liquid composition comprising mefentrifluconazole |
| CN119403789A (zh) | 2022-06-20 | 2025-02-07 | 巴斯夫农业公司 | 用于生产2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-1-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇的方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE547409T1 (de) | 2007-11-28 | 2012-03-15 | Fresenius Kabi Oncology Ltd | Verbessertes verfahren zur herstellung von letrozol und zwischenprodukten davon |
| BR112014000625B1 (pt) * | 2011-07-13 | 2019-03-19 | BASF Agro B.V. | Compostos, processos para a preparação de compostos, composições agroquímicas, usos dos compostos e método para o combate de fungos fitopatogênicos |
| UA118444C2 (uk) * | 2013-01-09 | 2019-01-25 | Басф Агро Б.В. | Спосіб одержання заміщених оксиранів і триазолів |
| WO2015091045A1 (en) | 2013-12-18 | 2015-06-25 | BASF Agro B.V. | Process for the preparation of substituted phenoxyphenyl ketones |
| CA2952896C (en) | 2014-07-08 | 2022-10-18 | BASF Agro B.V. | Process for the preparation of substituted oxiranes and triazoles |
| CN107709284B (zh) | 2015-06-17 | 2021-11-23 | 巴斯夫农业公司 | 制备取代的苯基酮的方法 |
-
2016
- 2016-12-15 KR KR1020187019984A patent/KR102642072B1/ko active Active
- 2016-12-15 EA EA201891396A patent/EA036139B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2016-12-15 EP EP16809431.6A patent/EP3390371B1/en active Active
- 2016-12-15 WO PCT/EP2016/081113 patent/WO2017102905A1/en not_active Ceased
- 2016-12-15 HU HUE16809431A patent/HUE047666T2/hu unknown
- 2016-12-15 US US16/062,828 patent/US11168060B2/en active Active
- 2016-12-15 PL PL16809431T patent/PL3390371T3/pl unknown
- 2016-12-15 CA CA3006946A patent/CA3006946C/en active Active
- 2016-12-15 BR BR112018010988-6A patent/BR112018010988B1/pt active IP Right Grant
- 2016-12-15 MX MX2018007513A patent/MX375981B/es active IP Right Grant
- 2016-12-15 CN CN201680070896.8A patent/CN108602781A/zh active Pending
- 2016-12-15 UA UAA201807512A patent/UA123732C2/uk unknown
-
2018
- 2018-05-27 IL IL259609A patent/IL259609B/en active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL259609B (en) | 2021-03-25 |
| EA201891396A1 (ru) | 2019-01-31 |
| US20210214319A1 (en) | 2021-07-15 |
| HUE047666T2 (hu) | 2020-05-28 |
| MX375981B (es) | 2025-03-06 |
| US11168060B2 (en) | 2021-11-09 |
| WO2017102905A1 (en) | 2017-06-22 |
| CA3006946C (en) | 2024-04-16 |
| KR102642072B1 (ko) | 2024-02-28 |
| EP3390371B1 (en) | 2019-11-20 |
| PL3390371T3 (pl) | 2020-05-18 |
| CA3006946A1 (en) | 2017-06-22 |
| KR20180094983A (ko) | 2018-08-24 |
| BR112018010988B1 (pt) | 2022-01-18 |
| IL259609A (en) | 2018-07-31 |
| EP3390371A1 (en) | 2018-10-24 |
| MX2018007513A (es) | 2018-11-29 |
| EA036139B1 (ru) | 2020-10-02 |
| CN108602781A (zh) | 2018-09-28 |
| BR112018010988A2 (pt) | 2018-12-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA123732C2 (uk) | Спосіб одержання 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)феніл]-1-(1,2,4-триазол-1-іл)пропан-2-олу | |
| CS262440B2 (en) | Process for preparing 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxothia-4-on-2,2-dioxide | |
| US4804755A (en) | Process for the preparation of 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-one 2,2-dioxide and for the purification thereof | |
| WO2015064712A1 (ja) | メチレンジスルホン酸化合物の製造方法 | |
| WO2018141642A1 (en) | Process for the preparation of 2-chloro-4-fluoro-5-nitrobenzotrichloride | |
| KR101030639B1 (ko) | 트리스（퍼플루오로알칸설포닐）메티드산염의 제조방법 | |
| CN111885917B (zh) | 5-氯-2-[(3,4,4-三氟-3-丁烯-l-基)硫代]-噻唑的合成 | |
| EP0092117B1 (en) | Process for producing chloronicotinic acid compounds | |
| JPS60231647A (ja) | パラフインのスルホ酸化で生じた反応混合物から残留硫酸を除く方法 | |
| SU799651A3 (ru) | Способ получени амидов -кето-КАРбОНОВыХ КиСлОТ | |
| EP4540232A1 (en) | Method for producing 2-[4-(4-chlorophenoxy)-2-(trifluoromethyl)phenyl]-1-(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol | |
| HU206093B (en) | Process for producing 5-amino-1,2,4-triazole-3-sulfonamide derivatives | |
| SU492081A3 (ru) | Способ получени производных 2-(4-бифенилил)-тетрагидрофурана | |
| JPH06298745A (ja) | トリアジン誘導体の製造方法 | |
| US4503238A (en) | Preparation of dihydro-4,4-dimethylfuran-2,3-dione | |
| SU644376A3 (ru) | Способ выделени эфиров бензоил- - (3,4-дигалоидфенил)2-аминопропионовых кислот | |
| SU1657503A1 (ru) | Способ получени @ , @ -дихлортетрагидрофурилового эфира этиленгликол | |
| RU2487126C1 (ru) | Способ получения 1,4-диоксан-2,3-диола | |
| JPH0441471A (ja) | ２―ニトロ―５―（置換フエノキシ）ベンゾヒドロキシム酸誘導体の製造法 | |
| JPS59130850A (ja) | Ｎ，ｎ′−ジホルミルヒドラジンの製法 | |
| KR20250117675A (ko) | 비스(플루오로 설포닐)이미드 염 용액의 제조 방법 | |
| EP0410758A2 (en) | Process for producing optically active propionic acid derivatives | |
| HU187788B (en) | Process for producing n-trichloro-methyl-thio-ftalimide | |
| IL33776A (en) | Process for the production of o,o-dimethyl-thionophosphoric acid (o-quinoxalyl-(2))ester | |
| JP2001247549A (ja) | １位置換ヒダントイン類の製造方法 |