SU492081A3 - Способ получени производных 2-(4-бифенилил)-тетрагидрофурана - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-(4-БИФЕНИЛИЛ)-ТЕТРАГИДРОФУРАНА

1

Изобретение относитс  к способу получени  новых соединений - производных 2- (4бифенилил ) - тетрагидрофурана формулы I

) 1

где RI-атом водорода или галогена. Эти соединени  обладают ценными физиологически активными свойствами, улучшенными по сравнению с ближайшими аналогами подобного действи .

Способ основан на известной в органическом синтезе реакции циклизации производных бутандиолов-1,4 в присутствии кислых реагентов, например органических или неорганических кислот, или реакции циклизации бутенолов-3 в присутствии кислых реагентов.

Предлагаемый способ заключаетс  в том, что производное 4-(4-бифенилил)-бутанола формулы II

// VV/ УСИ-СН-СИг-СИг-ОИ

где RI имеет указанные значени ; R2-оксигруппа; Rs - атом водорода или R2 и Rs вместе образуют простую химическую св зь, подвергают циклизации в присутствии кислотного реагента при 10-250°С с выделением целевого продукта известными приемами.

Процесс можно проводить в среде растворител  или без него. Предпочтительно процесс

провод т в среде инертного растворител , который не способен смешнватьс  с водой. В качестве растворнтелей пснользуют, например , бензол, толуол или ксилол. В некоторых случа х нримен ют водоотделнтель. В случае,

когда в качестве исходного продукта используют соединение формулы П, где R2 - оксигруппа и RS - атом водорода, процесс провод т предпочтительно нри темнературе 80- 120°С и в качестве циклизующего агента используют неорганическую или органическую кислоту, например фосфорную, серную, /i-толуолсульфокислоту , щавелевую кислоту, или кислые соли, например гидрофосфат кали  или кислотноаддптивную соль пиридина, также безводную соль металла, например хлорид цинка, или галогениды сульфокислоты, в присутствии третичного органического основани , такого как пиридин, или катионообменную смолу, содержащую сульфогруппы. В случае применени  гидрохлорида пиридина и «-толуолсульфокислоты могут возникать как побочные продукты 4-(4-бифенилил)-3-бутенолы , которые можно удал ть хроматографией на колонне. В случае, когда в качестве исходного продукта используют соединение формулы II, где R2 и Кз вместе образуют простую химическую св зь, процесс провод т предпочтительно при 50-200°С и в качестве кислотных агентов используют , например, серную или /г-толуолсульфокислоту , гидросульфат кали  или хлорид цинка. Исходные соединени  формулы II, где R2 - оксигруппа и Rs - атом водорода, получают восстановлением эфиров 4-(4-бифенилил ) - 4 - оксомасл ной кислоты комплексными гидридами, например алюмогидридом лити , при комнатной температуре в среде растворител , например диэтилового эфира или диоксана. Исходные соединени  формулы II, где R2 и Ra вместе образуют простую св зь, получают из соответственно замещенных 4-(4-бифенилил )-3-бутеновых кислот действием комплексных гидридов, например алюмогидрида лити , боргидрида лити , иатрий-бис-(2-метоксиэтокси )-дигидроалюмината, в тетрагидрофуране при комнатной температуре. 4-(4-Бифенилил) 3-бутеиовые кислоты получают отщеплением воды в присутствии кислотно-аддитивных галогепводородпых солен третичных органических оснований от соответствующих 4-(4-бифенилил ) - 4- оксимасл ных кислот. Отщепление воды происходит при 140-200°С. В качестве третичных органических оснований примен ют , например, пиридин или алкилпиридины, в качестве галогснводородной кислоты - сол ную кислоту. Пример 1. 2-(2-Фтор-4-бифе 1Илил)-тетрагидрофуран . 6,5 г (0,025 моль) 1-(2-фтор-4-бифенилил)1 ,4-бутанднола (т. пл. 87-88°С) и 0,5 г п-толуолсульфокислоты в 80 мл толуола при примеиепии водоотделител  нагревают в течеиие 30 мин с обратным холодильником. Поеме охлаждени  разбавл ют нростым эфиром, промывагот водой, затем раствором бикарбоната натри  и еще раз водой, сушат над сульфатом натри  и отгон ют растворитель. Остаток дистиллируют (т. кип. при 130-131°С/0,2 мм рт. ст. 2-(2-фтор-4-бифенилил)-тетрагидрофуран затвердевает с образованием кристаллов и плавитс  после перекристаллизации из нетролейного эфира при 34-35°С. Выход 5,6 г (92,4% от теоретического). Пример 2. 2-(2-Фтор - 4 - бифенилил)тетрагидрофуран . 6,5 г (0,025 моль) 1-(2-фтор - 4 - бифенилил )-1,4-бутандиола в 80 мл бензола с добавлением 3,8 г (0,025 моль) безводного хлорида ципка с применением водоотделител  нагревают в течение 30 мин с обратным холодильником . Перерабатывают согласно примеру . Получают тетрагидрофуран с т. пл. 34- 35°С. Выход 89,2% от теоретического. Пример 3. 2-(2-фтор-4-бифенилил)-тетрагидрофуран . Работают согласно примеру 2, однако с применением 0,2 мл 89%-ной фосфорной кислоты . Получают тетрагидрофуран с т. пл. 34°С. Выход 97,5% от теоретического. Пример 4. 2-(2-Фтор-4-бифенилил-тетрагидрофуран . 6,5 г (0,025 моль) 1-(2-фтор-4-бифенилил)1 ,4-бутандиола с 0,2 мл концентрированной серной кислоты в 80 мл бензола нагревают в течение 10 мин с обратным холодильником и перерабатывают так, как это описано в примере 1. Получают 5,6 г (92,6% от теоретического ) 2- (2-фтор-4-бифенилил) -тетрагидрофурана с т. пл. 33-34°С. Пример 5. 2-(2-Фтор-4-бифецилил)-тетрагидрофуран . 13 г (6,05 моль) 1-(2-фтор-4-бифенилил)1 ,4-бутандиола раствор ют в 150 мл абсолютного толуола, добавл   6,8 г (0,05 моль) гидрокарбоната кали  нагревают в течение 30 мин с применением водоотделител  с обратныл холодильником и перерабатывают аналогично примеру 1. Получают 2- (2-фтор-4-бифенилил) -тетрагидрофуран с т. кип. 130-13 ГС (0,2 мм рт. ст.); т. ил. 33-34°С. Выход 10 г (82,6% от теоретического). Пример 6. 2-(4-Бифенилил)-тетрагидрофуран . 18,2 г (0,075 моль) 1-(4-бифенилил)-1,4-бутанднола (т. пл. 79°С) и 10,2 г (0,075 моль) бисульфата кали  в 150 мл абсолютного толуола иагревают в течение 30 мин с применением водоотделител  с обратным холодильником . Перерабатывают аналогично примеру 1. Получают 2-(4-бифенилил)-тетрагидрофуран с т. кип. 122-123°С (0,1 мм рт. ст.). 10 г (69,4% от теоретического). Пример 7. 2- (2-Хлор-4-бифенилил) -тетрагидрофураи . 8,3 г (0,03 моль) 1-(2-хлор-4-бифенилил)1 ,4-бутандиола (т. пл. 88-89°С) нагревают в 200 мл абсолютного толуола с 4,1 г бисульфата кали  в течеиие 1 ч с применением водоотделител  с обратным холодильником. Перерабатывают аналогично примеру 1. Получают 6,5 г от теоретического) 2-(2хлор-4-бифенилил )-тетрагидрофуран с т. кип. 133°С (0,1 мм рт. ст.) и т. пл. 52-53°С (из петролейного эфира). Пример 8. 2-(2-Фтор-4-бифенилил)-тетрагидрофуран . 3,25 г (0,0125 моль) 1-(2-фтор-4-бифенилил )-1,4-бутандиола нагревают с 2,48 г (0,013 моль) хлорида п-толуолсульфокислоты и 1,11 г (0,014 моль) пиридина в 80 мл абсолютного толуола в течение 30 мин с обратным холодильником. Остающийс  после отгонки растворител  остаток раствор ют в 100 мл метанола и до начала сильно щелочной