DE2240438A1 - Neue 2-(4-biphenylyl)-tetrahydrofurane und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue 2-(4-biphenylyl)-tetrahydrofurane und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number
DE2240438A1
DE2240438A1 DE2240438A DE2240438A DE2240438A1 DE 2240438 A1 DE2240438 A1 DE 2240438A1 DE 2240438 A DE2240438 A DE 2240438A DE 2240438 A DE2240438 A DE 2240438A DE 2240438 A1 DE2240438 A1 DE 2240438A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
biphenylyl
tetrahydrofuran
general formula
acid
tetrahydrofurans
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE2240438A
Other languages
English (en)
Inventor
Wolfhard Dipl Chem Dr Engel
Josef Dipl Chem Dr Nickl
Ernst Dipl Chem Dr Seeger
Helmut Dipl Chem Dr Teufel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr Karl Thomae GmbH filed Critical Dr Karl Thomae GmbH
Priority to DE2240438A priority Critical patent/DE2240438A1/de
Priority to US387803A priority patent/US3901927A/en
Priority to SU1959084A priority patent/SU492081A3/ru
Priority to AT679274A priority patent/AT324320B/de
Priority to ES417881A priority patent/ES417881A1/es
Priority to AT710673A priority patent/AT324319B/de
Priority to CH1170373A priority patent/CH585741A5/xx
Priority to BG24325A priority patent/BG20789A3/xx
Priority to PH14916*UA priority patent/PH9535A/en
Priority to HUTO922A priority patent/HU166651B/hu
Priority to BG27021A priority patent/BG20579A3/xx
Priority to JP48092054A priority patent/JPS49124055A/ja
Priority to GB3884073A priority patent/GB1412663A/en
Priority to CA179,009A priority patent/CA1010047A/en
Priority to IL43000A priority patent/IL43000A/en
Priority to NL7311296A priority patent/NL7311296A/xx
Priority to ZA00735627A priority patent/ZA735627B/xx
Priority to AU59306/73A priority patent/AU477392B2/en
Priority to DD172954A priority patent/DD109379A5/xx
Priority to RO7300075820A priority patent/RO63669A/ro
Priority to BE134688A priority patent/BE803731A/xx
Priority to RO7300080999A priority patent/RO63767A/ro
Priority to FR7330077A priority patent/FR2196169B1/fr
Publication of DE2240438A1 publication Critical patent/DE2240438A1/de
Priority to DK377275A priority patent/DK377275A/da
Priority to DK38177A priority patent/DK38177A/da
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Case 5/55O
Dr. Bu /.wt
DR. KARL THOMAE GMBH., BIBERACH AN DER RISS
Neue 2-(^-Bipnenylyl)-tetrahydrofurane und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue 2-(*J-Biphenylyl)-tetrahydrofurane der allgemeinen Formel I,
(D
in der
R^ ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I
weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere besitzen sie eine gute antiphlogistische Wirkung. Sie können aber auch als Ausgangsprodukte zur Herstellung pharmakologisch wertvoller, insbesondere antiphlogistisch wirksamer Verbindungen, zum Beispiel von ^-Biphenylyl-butanolen,Verwendung finden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen:
Ein i<-(il-Biphenylyl)-l,i4-butandiol der allgemeinen Formel II,
a OH
V- CH-CH2- CH2- CH2- OH · (II)
409809/1228
in der
R1 die oben angegebene Bedeutung hat, wird mit einem cyclodehydratisierenden Agens bei Temperaturen zwischen 10 und 25O°C behandelt.
Die Reaktion kann ohne Lösungsmittel durchgeführt werden, vorteilhaft ist aber die Durchführung der Reaktion in einem inerten Lösungsmittel, das mit Wasser nicht mischbar ist. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol in Frage. In manchen Fällen ist es von Vorteil, wenn ein Wasserabscheider verwendet wird. Die bevorzugte Reaktionstemperatur liegt zwischen 80° bis 1200C.
Als cyclodehydratisierende Mittel kommen in Betracht: anorganische oder organische Säuren, beispielsweise Phosphorsäure, Schwefelsäure,1 p-Toluolsulfonsäure, Oxalsäure, oder sauer reagierende Salze wie Kaliumhydrogensulfat oder halogenwasserstoffsaure Salze des Pyridins, aber auch wasserfreie Metallsalze wie zum Beispiel Zinkchlorid oder auch Sulfonsäurehalogenide in Gegenwart tertiärer organischer Basen wie Pyridin oder Kationenaustauscherharze, die SuI-fonsäuregruppen enthalten.
Bei Verwendung von Pyridin-hydrochlorid und von p-Toluolsulfonsäure können als Nebenprodukte auch il-(1l-Biphenylyl)-3-butenole entstehen, die sich säulenchromatographisch entfernen lassen.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II erhält man zum Beispiel durch Reduktion von ^-Cl-BiphenylylJ-^-oxo-buttersäure-.estern mittels komplexer Hydride. Als komplexes Hydrid wird hierbei besonders Lithiumaluminiumhydrid bei Zimmertemperatur und in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, wie zum Beispiel Diäthylather oder Dioxan, verwendet.
Wie bereits eingangs erwähnt besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine gute antiphlogistische Wirkung. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I dienen aber auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung von antiphlogistisch wirksamen Jj-Cl-BiphenylyD-butanolen, z.B. von 4-(2'-Fluor-'l-biphenylyl)-butanol.
/,09809/1228
Es wurden unter Berücksichtigung ihrer absoluten antiphlogistischen Wirksamkeit und ihrer Toxizität zum Beispiel die folgenden Substanzen untersucht:
2-(2f-Fluor-1J-biphenylyl)-tetrahydro-furan = A,
2-(4-Biphenylyl)-tetrahydro-furan = B,
und ' ■ .
2-(2'-Chlor-4-biphenylyl)~tetrahydro-furan = C
Die Substanzen wurden vergleichend'mit Phenylbutazon auf ihre antiexsudative Wirkung gegenüber dem KaolinödeiH und dem Carra-* geeninödem der Rattenhinterpfote sowie ihre akute Toxizität nach oraler Gabe an der Ratte untersucht.
a) Kaolinödem der Rattenhinterpfote: -
Die Auslösung des Ödems erfolgte entsprechend den Angaben von HILLEBRECHT (Arzneimittel-Forsch. ^5 607 (1951I)) durch die subplantare Injektion von 0,05 ml einer !Obigen Suspension von Kaolin in O,-85#iger NaC-1-Lösung« Die Messung der Pfotendicke wurde mit Hilfe der von DOEPFHER und CEHLETTI (Int. Arch. Allergy Immunol. JJ2, 89 (1958)) angegebenen Teefinik vorgenommen =
Männliche FV/ 49-Ratten in einem Gewicht von 120-150 g erhielten die zu prüfenden Substanzen 30 min» vor Auslosung des ödemes per Schlundsonde. 5 h nach Ödemprovokation wurden die gemittelten Schwellungswerte der mit Prüfsubstanz behandelten Tiere mit denen der scheinbehandelten Kontrolltiere verglichen. Durch graphische Extrapolation wurde aus den mit den verschiedenen Dosen erzielten prozentualen Hemmwerten die Dosis ermittelts . die zu einer 35#ige"i Abschiiäehung der Schwellung führte (ED^1-).
b) Carrageeninödem der Rattenhinterpfote:
Der Auslösung des Ödemes diente entsprechend den Angaben von WINTER et al. (Proc. Soc. exp. Biol. Med. 111, 5^4 (1962)) die
U09809/1228
subplantare Injektion von 0,05 ml einer l#igen Lösung von Carrageenin in O,85$iger NaCl-Lösung. Die Prüfsubstanzen wurden 60 min. vor der Ödemprovokation verabfolgt.
Für die Berwertung der ödemhemmenden Wirkung wurde der 3 h nach Ödemauslösung gewonnene Meßwert herangezogen. Die übrigen Details entsprachen den für das Kaolinödem geschilderten.
c) Akute Toxizität
Die LD,--. wurde nach oraler Gabe an männlichen und weiblichen " (zu gleichen Teilen) FW ^9 Ratten in einem mittleren Gewicht von 135 g bestimmt. Die Substanzen wurden als Verreibung in Tylose verabreicht.
Die Berechnung der LD,-0 erfolgte soweit möglich nach LITCHFIELD a. WILCOXON aus dem Prozentsatz der Tiere, ^±e nach den verschiedenen Dosen innerhalb von 14 Tagen verstarben.
d) Der therapeutische Index als Maß für die therapeutische Breite wurde durch Bildung des Quotienten·aus der oralen LD50 an der Ratte und der bei der.Prüfung auf eine antiexsudative Wirkung (Mittelwert aus dem Kaolinödem- und Carrageeninödem-Test) an der Ratte ermittelten ED^1- berechnet.
Die bei diesen Prüfungen erzielten Ergebnissen sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.
Die genannten Verbindungen übertreffen das bekannte Phenylbutazon in ihrer erwünschten antiphlogistischen Wirkung.
Da die Toxizität nicht parallel zur antiphlogistischen Wirkung eine Steigerung erfährt, übertreffen die beanspruchten Verbindungen das Phenylbutazon in ihrem therapeutischen Index um den Faktor 2 oder mehr.
0 9 809 / 1 228
O CO CP O co
to
Substanz Kaolinödem Carrageenin- Mittel akute Toxizität Ratte Vertr. Grenzen bei
95#iger Wahr
scheinlichkeit		 Therapeut. Index.
ED,c per os
mg/kg		 ödem
ED35 per os
mg/kg		 wert
ED35
mg/kg		 mg/kg 793 - 942 Verhältnis zwischen toxi
scher und antiexsudativer
Wirkung
LD50 ' ED35
Phenyl
butazon ·		 58 69 63,5 864 536 - 948
664 -1247
2)		 13,6
3A
3B
C		 25
33
37		 ■ 16,5
46
50		 ■'20,8
-.39,5 ■
;. 43,5		 713
910
>l800		 34,3
23,0
>41·,3
2) nach l800 mg/kg per os 2/10 Tieren verstorben
ο Die beiden Verbindungen wurden in allen Testen als Lösung in Sesamöl untersucht.
vJl
Beispiel 1
2-(2!-Fluor-H-biphenyIy1)-tetrahydrofuran
6,5 g (0,025 Mol) l-(2)-Pluor-i|-biphenylyl)-l}ii-butandiol (P. 87 88°C) werden mit 0,5 g p-Toluolsulfonsäure in 80 ml Toluol unter Verwendung eines Wasserabscheiders 30 Minuten am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit Äther, wäscht mit V/asser, dann mit Natriumhydrogencarbonatlösung und nochmals mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel ab. Der verbleibende Rückstand wird destilliert (Kpn „: 130-1310C). Das 2-(2'-Fluor-iJ-biphenylyl)-tetrahydrofuran erstarrt kristallin und schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Petroläther bei 3*1 - 35°C Ausbeute: 5,6 (92,1 % der Theorie)
Beispiel 2
2- (2'-Fluor-4-biphenyIyI)-tetrahydrofuran
6,5 g (0,025 Mol) l-(2'-Fluor-M-biphenyIyI)-I,H-butandiol werden in 80 ml Benzol unter Zusatz von 3,8 g (0,025 Mol) wasserfreiem Zinkchlorid 30 Minuten unter Zwischenschaltung eines Wasserabscheiders am Rückfluß erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 1 beschrieben.
Man erhält das Tetrahydrofuran vom F. 3^ - 350C in einer Ausbeute von 89,2 % der Theorie.
.Beispiel 3 2- (2 ' -Fluor- ^t-b iphenyIy 1) -tetrahydrofuran
Man arbeitet wie in Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von 0,2 ml 89 $iger Phosphorsäure, und erhält das Tetrahydrofuran vom F. 3Ί C in einer Ausbeute von 97,5 % der Theorie.
409809/1228
22A0A38
Beispiel
2- (2' -Fluor- 4-biph'eny Iy 1)-tetrahydrofuran
Man erwärmt 6,5g (0,025 Mol) l-(2!-Fluor-*i-bipheny IyI)-I,4-butandiol mit 0,2 ml konz. Schwefelsäure in 80 ml Benzol 10 Minuten unter Rückfluß und arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben auf. Man erhält 5,6 g (92,6 % der Theorie) 2-(2'-Pluor-4-biphenylyl)-tetrahydrofuran vom F. 33 - 3^°C.
Beispiel 5
2-(2'-Fluor-4-biphenyIy1)-tetrahydrofuran
13 ;g (0,05 Mol) 4-(2t-Fluor-i}-biphenylyl)-l3^-butandiol werden in I5O1 ml abs. Toluol gelöst, unter Zusatz von 6,8 g (0,Ό5 Mol) Kaliumhydrogensulfat 30 Minuten am Wasserabscheider unter Rückfluß erhitzt und wie in Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhält das 2-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-tetrahydrofuran vom Kp0 2: 130 - 131°C (F, 33.- 31I0C) in einer Ausbeute von 10 g' (82^6 % der Theorie).
Beispiel 6 ". ' .".*"
2-(ty-BiphenyIyI^tetrahydrofuran
18,2 g (0,075 Mol) 4-(4-Biphenylyl)-l,il-butanäiol (F.-79°C) 'und 10,2 g (0,075 Mol) Kaliumhydrogensuifat werden in -150 ml abs. To-.luol 30 Minuten unter Ver\iendung eines Masserabscheiders am Rückfluß erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben.
Man erhält das 2-(4-Biphenylyl)-tetrahydrofuran vom Kpn Λ: 122 -
ο '
123 C in einer Ausbeute von 10 g (59,4 % der Theorie).
409 8"0 9/1228
Beispiel 7
2-(2 '-Chlor-4-biphenyIyI^tetrahydrofuran
8,3 g (0,03 Mol) l-(2'-Chlor-4~biphenylyl)-l,4-butandiol (F. 88 890C) werden in 200 ml abs. Toluol mit 4,1 g Kaliumhydrogensulfat eine Stunde unter Zwischenschaltung eines Wasserabscheiders am Rückfluß erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt in derselben Weise wie im Beispiel 1 beschrieben.
Man erhält 6,5 g (87 % der Theorie) 2-(2'-Chlor-4-biphenylyD-tetrahydrofuran vom KpQ ^: 133°C u. F. 52 - 53°C (aus Petroläther).
Beispiel 8
2-(2*-Fluor-4-biphenyIyI)-tetrahydrofuran
3,25 g (0,0125 Mol) l-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-l,4-butandiol werden mit 2,48 g (0,013 Mol) p-Toluolsulfonsäurechlorid und 1,11 g (0,014 Mol) Pyridin in 80 ml abs. Toluol 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird in 100 ml Methanol gelöst und bis zur stark alkalischen Reaktion mit 20 #iger Natronlauge versetzt. Nach zweistündigem Stehen bei Raumtemperatur trägt man das Reaktionsgemisch in Wasser ein und extrahiert mit Äther. Aus der Ä'therlösung, die mit Wasser gewaschen und getrocknet wird, destilliert man das Lösungsmittel ab, wobei das bei 33 - 34°C schmelzende 2-(2'-Fluor-4-biphenylyl^tetrahydrofuran zurückbleibt. Die Ausbeute beträgt 1,8 g (59,5 % der Theorie).
Beispiel 9
2- (3' -Chlor-^-biphenylyp-tetrahydrofuran
1252 g (0,044 Mol) 4-(3'-Chlor-4-biphenylyl)-butan-l,4-diol werden mit 7,5 g (0,055 Mol) Kaliurnhydrogensulfat in 130 ml Xylol 2 Stunden am Wasserabscheider erhitzt. Man filtriert heiß vom anorganischen Salz ab und trocknet das Filtrat ein. Den Rückstand destilliert man im Vakuum, wobei das Tetrahydrofuran bei Kp0 Qt-158-l65
409 809/1228
übergeht. Man kristallisiert aus Benzin um und erhält 9,0 g 2—(3 Chlor~4-biphenylyl)-tetrahydrofuran mit dem Schmelzpunkt 46 46,5°C (Ausbeute: 79,2 %).
409809/1228
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich zur
pharmazeutischen Anwendung, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen der allgemeinen Formel I in die üblichen
pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt 50 bis iJOO mg, vorzugsweise 100 bis 300 mg, die Tagesdosis 100 bis 1000 mg, vorzugsweise 150 bis 600 mg.
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung einiger pharmazeutischer Zubereitungsformen.
Beispiel I Tabletten mit ,200 mg 2-(2'-Fluor-H-biphenylyl)-tetrahydrofuran
Zusammensetzung:
1 Tablette enthält
Wirksubstanz 200,0 mg
Maisstärke 97,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
Magnesiumstearat .. 3»0 nig .
■ 310,0 mg
Herstellungsverfahren:
Die Mischung der Wirksubstanz mit Maisstärke wird mit einer
l^/Sigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons in V/asser durch Sieb
1,5 mm granuliert, bei *I5 C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt.
Tablettengewicht: 310 mg
Stempel: 10 mm, flach
409809/1228
Beispiel II
Dragees mit 200 mg 2-(2'-Fluor-Jl-biphenylyl)-tetrahydrofuran
Zusammensetzung:
1 Drageekern enthält:
Wirksubstanz 200,0 mg
Maisstärke 70,0 mg
Gelatine 8,0 mg
Talk 18,0 mg
Magnesiumstearat 4,0 mg
300,0 mg
Herstellungsverfahren: .
Die Mischung der Wirksubstanz mit Maisstärke wird mit einer 10#igen wässrigen Gelatine-Lösung durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 45 C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Talk und Magnesiumstearat gemischt und zu Drageekernen verpreßt.
Kerngewicht: 300,0 mg "" .
Stempel: ' 10 mm, gewölbt
Die Drageekerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert. ' Drageegewicht: 580 mg.
Beispiel III '
Gelatine-Kapseln mit 200 mg 2-(2f-Fluor-iJ-biphenylyl)-tetrahydro~ furan \
Zusammensetzung:
1 Gelatine-Kapsel enthält:
-40 9809/1228
Wirksubstanz 200,0 mg
Maisstärke 190,0 mg
Aerosil 6,0 mg
Magnesiumstearat 4,0 mg
400,0 mg Herstellungsverfahren:
Die Substanzen werden intensiv gemischt und in Gelatine-Kapseln Größe 1 abgefüllt. Kapseliahalt: 400 mg
Beispiel IV Suppositorien mit 200 mg 2-(4-Biphenylyl)-tetrahydrofuran
Zusammensetzung:
1 Zäpfchen enthält:
Wirksubstanz 300,0 mg
Suppositörienmasse (z.B. Witepsol W 45) 1450,0 mg
1750,0 mg Herstellungsverfahren:
Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und auf 400C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 38 C in leicht vorgekühlte Formen gegossen. Zäpfchengewicht: 1,75 ß
409809/ 1228
J»,O g
0,02 g
0,1 g
0,2 g
1,0 g
0,1 g
25,0 g
0,1 g
100,0 ml
Beispiel V ·.
Suspension mit 200 mg 2- (it-Biphenylyl)-tetrahydrofuran Zusammensetzung:
Wirksubstanz Dioctylnatriumsulfosuccinat (DONSS) Benzoesäure
Natriumcyclamat ■
Aerosil ■
Polyvinylpyrrolidon Glycerin Grapefruit-Aroma '
Des.t. Wasser ad
Herstellungsverfahren:
In dem auf 70°C erwärmten V/asser werden nacheinander DOMSS, Benzoesäure, Natriumcylamat und Polyvinylpyrrolidon gelöst. Man gibt Glycerin und Aerosil dazu, kühlt auf Raumtemperatur ab und suspendiert mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators die feinpulverisierte Wirksubstanz. Anschließend wird aromatisiert und mit Wasser auf das gegebene Volumen aufgefüllt. 5 ml Suspension enthalten 200 mg Wirksubstanz. .
Beispiel VI Dragees mit 200 mg 2- (*I-Biphenylyl)-tetrahydrofuran
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 100,0 mg
Milchzucker 55,0 mg
Maisstärke 42,0 mg
AO9809/1228
Ik -
Polyvinylpyrrolidon 2 ,0 mg
Magne s iums tearat 1 >o mg
200 ,0 mg
Herstellungsverfahren:
Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 8%igen wässrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei ^5 C getrocknet und nochmals durch Sieb 1,0 mm gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstenrat gemischt und zu Drageekernen verpreßt. Kerngewicht: 200 mg
Stempel: 8 mm, gewölbt
Die so erhaltenen Drageekerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht, die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Drageegewicht: 290 mg
409809/1228

Claims (10)

  1. Patentansprüche
    1\ Neue 2-(4-Biphenylyl)-tetrahydrofurane der allgemeinen Formel I,
    (D
    m d^r
    R. ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet.
  2. 2. 2-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-tetrahydrofuran.
  3. 3. 2-(4-Biphenylyl)-tetrahydrofuran.
  4. 4. 2-(2'-Chlor-4-biphenyIyI)-tetrahydrofuran.
    ■-
  5. 5. Verfahren zur Herstellung von neuen 2-(4-Biptienylyl)-tetrahydrofuranen der allgemeinen Formel I,
    in der
    (D
    R1 ein V.rasserstoff- oder Halogenatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß ein 4-(4-Biphenylyl)-l,iJ-butandiol der allgemeinen Formel II,
    OH ι
    CH-CH2-CH2- CH2-OH
    (ID
    .in der
    R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem cyclodehydrati-
    409809/ 1228
    sierenden Agens bei Temperaturen zwischen 10° und 25O°C behandelt wird.
  6. 6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß als cyclodehydratisierende Agentien anorganische oder organische Säuren, sauer reagierende Salze, halogenwasserstoffsaure Salze des "Pyridins, v/asserfreie Metallsalze, Sulfonsäurehalogenide in Gegenwart tertiärer organischer Basen oder Kationenaustauscherharze mit SuIfonsäuregruppen verwendet werden.
  7. 7. Verfahren gemäß Anspruch 6, gekennzeichnet durch die Verw'en- dung von Phosphorsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Oxalsäure, Kaliumhydrogensulfat, Zinkchlorid, Pyridinhydrochlorid.
  8. 8. Verfahren gemäß Anspruch 5, 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß als Nebenprodukte entstehende i4-(i<-Biphenylyl):-3-butenole säulenchrornatographisch entfernt werden. ;;
  9. 9· Arzneimittelzubereitungen, gekennzeichnet durch den Gehalt, an einem oder mehreren Wirkstoffen der allgemeinen Formel I neben üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelzubereitungen gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß ein oder mehrere Wirkstoffe der allgemeinen Formel I mit den üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen zusammengebracht und verarbeitet werden,
    409809/ 1228
DE2240438A 1972-08-17 1972-08-17 Neue 2-(4-biphenylyl)-tetrahydrofurane und verfahren zu ihrer herstellung Pending DE2240438A1 (de)

Priority Applications (25)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2240438A DE2240438A1 (de) 1972-08-17 1972-08-17 Neue 2-(4-biphenylyl)-tetrahydrofurane und verfahren zu ihrer herstellung
US387803A US3901927A (en) 1972-08-17 1973-08-13 2-(4-biphenylyl)-tetrahydrofurans
SU1959084A SU492081A3 (ru) 1972-08-17 1973-08-14 Способ получени производных 2-(4-бифенилил)-тетрагидрофурана
AT679274A AT324320B (de) 1972-08-17 1973-08-14 Verfahren zur herstellung von neuen 2-(4-biphenylyl)-tetrahydrofuranen
ES417881A ES417881A1 (es) 1972-08-17 1973-08-14 Procedimiento para la preparacion de nuevos 2-(4-bifenilil)-tetrahidrofuranos.
AT710673A AT324319B (de) 1972-08-17 1973-08-14 Verfahren zur herstellung von neuen 2-(4-biphenylyl)-tetrahydrofuranen
CH1170373A CH585741A5 (de) 1972-08-17 1973-08-14
BG24325A BG20789A3 (de) 1972-08-17 1973-08-15
PH14916*UA PH9535A (en) 1972-08-17 1973-08-15 2-(4-biphenylyl)-tetrahydrofurans
HUTO922A HU166651B (de) 1972-08-17 1973-08-15
BG27021A BG20579A3 (de) 1972-08-17 1973-08-15
CA179,009A CA1010047A (en) 1972-08-17 1973-08-16 2-(4-biphenylyl)-tetrahydrofurans and processes for their preparation
GB3884073A GB1412663A (en) 1972-08-17 1973-08-16 2- 4-biphenylyl- tetrahydrofurans and pharmaceutical compositions containing them
JP48092054A JPS49124055A (de) 1972-08-17 1973-08-16
IL43000A IL43000A (en) 1972-08-17 1973-08-16 Bipnilil-Purans their preparation and pharmaceutical preparations containing them
NL7311296A NL7311296A (de) 1972-08-17 1973-08-16
ZA00735627A ZA735627B (en) 1972-08-17 1973-08-16 Improvements relating to 2(4-biphenylyl)-tetrahydrofurans
AU59306/73A AU477392B2 (en) 1972-08-17 1973-08-16 2-(4-biphenylyl)-tetrahydrofurans and pharmaceutical compositions containing them
DD172954A DD109379A5 (de) 1972-08-17 1973-08-17
RO7300075820A RO63669A (fr) 1972-08-17 1973-08-17 Procede pour la preparation des 2-(4-biphenylyl)-terahydrofurannes
BE134688A BE803731A (fr) 1972-08-17 1973-08-17 Nouveaux 2-(4-biphenylyl)-tetrahydrofurannes et procedes pour les fabriquer
RO7300080999A RO63767A (fr) 1972-08-17 1973-08-17 Procede pour la preparation des 2-(4-biphenylil)-tetrahydrofurannes
FR7330077A FR2196169B1 (de) 1972-08-17 1973-08-17
DK377275A DK377275A (de) 1972-08-17 1975-08-21
DK38177A DK38177A (da) 1972-08-17 1977-01-28 Mellemprodukt til fremstilling af farmakologisk aktive forbindelser

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2240438A DE2240438A1 (de) 1972-08-17 1972-08-17 Neue 2-(4-biphenylyl)-tetrahydrofurane und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2240438A1 true DE2240438A1 (de) 1974-02-28

Family

ID=5853787

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2240438A Pending DE2240438A1 (de) 1972-08-17 1972-08-17 Neue 2-(4-biphenylyl)-tetrahydrofurane und verfahren zu ihrer herstellung

Country Status (19)

Country Link
US (1) US3901927A (de)
JP (1) JPS49124055A (de)
AT (2) AT324319B (de)
BE (1) BE803731A (de)
BG (2) BG20789A3 (de)
CA (1) CA1010047A (de)
CH (1) CH585741A5 (de)
DD (1) DD109379A5 (de)
DE (1) DE2240438A1 (de)
ES (1) ES417881A1 (de)
FR (1) FR2196169B1 (de)
GB (1) GB1412663A (de)
HU (1) HU166651B (de)
IL (1) IL43000A (de)
NL (1) NL7311296A (de)
PH (1) PH9535A (de)
RO (2) RO63669A (de)
SU (1) SU492081A3 (de)
ZA (1) ZA735627B (de)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2850330A1 (de) * 1977-12-01 1979-06-07 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung von phenylbutenonen
US4918207A (en) * 1988-03-30 1990-04-17 Aldrich Chemical Co., Inc. Novel optically active halo-substituted tetrahydrofurans

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2251835A (en) * 1939-05-05 1941-08-05 Gen Aniline & Film Corp Production of tetrahydrofurane from 1,4-butylene glycol
BE790086A (fr) * 1971-10-15 1973-04-13 Thomae Gmbh Dr K Le 4-(4-biphenylyl)-1-butanol
BE790085A (fr) * 1971-10-15 1973-04-13 Thomae Gmbh Dr K Nouveaux 4-(4-biphenylyl)-butanols

Also Published As

Publication number Publication date
JPS49124055A (de) 1974-11-27
RO63767A (fr) 1978-12-15
HU166651B (de) 1975-04-28
US3901927A (en) 1975-08-26
BG20579A3 (de) 1975-12-05
ZA735627B (en) 1976-01-28
AU5930673A (en) 1975-02-20
FR2196169B1 (de) 1977-04-15
DD109379A5 (de) 1974-11-05
RO63669A (fr) 1978-10-15
CH585741A5 (de) 1977-03-15
GB1412663A (en) 1975-11-05
CA1010047A (en) 1977-05-10
ES417881A1 (es) 1976-06-16
BG20789A3 (de) 1975-12-20
AT324319B (de) 1975-08-25
NL7311296A (de) 1974-02-19
BE803731A (fr) 1974-02-18
SU492081A3 (ru) 1975-11-15
AT324320B (de) 1975-08-25
IL43000A0 (en) 1973-11-28
FR2196169A1 (de) 1974-03-15
PH9535A (en) 1976-01-09
IL43000A (en) 1976-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2240440A1 (de) Neue (4-biphenylyl)-alkohole und verfahren zu ihrer herstellung
DE2151312C3 (de) 4- (4-Biphen ylyl) -l-butanol
DE2617955A1 (de) Neue l-substituierte -aroyl-4-hydroxypiperidine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE2514914A1 (de) Verfahren zur herstellung tertiaerer amine
DE2240438A1 (de) Neue 2-(4-biphenylyl)-tetrahydrofurane und verfahren zu ihrer herstellung
DE1900948A1 (de) Isochinolinderivate
DE2151311A1 (de) 4-(4-biphenylyl)-butanole
DE2351281C3 (de) Aminophenyl-äthanolamin-Derivate, deren Herstellung und Verwendung
EP0123998A2 (de) 4-Phenyl-tetrahydro-furano-pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen
DE2336671A1 (de) Oxyessigsaeureaether von o-thymotinsaeureestern
DE3121175A1 (de) Erythro-1,2,3-triphenyl-1-pentanon-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE2330838A1 (de) Neue carbonsaeureester von 3-(4biphenylyl)-1-butanolen und 3-(4-biphenylyl)2-buten-1-olen
DE1941543A1 (de) Neue Benzo[b]thiophen-essigsaeure-Verbindungen
DE855115C (de) Verfahren zur Herstellung von 1-Azabicycloalkanol-Derivaten
AT288395B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Zimtsäureamiden
DE2259243A1 (de) 2&#39;-fluorbiphenyle
DE1951614C3 (de) Substituierte Benzylalkohol, deren physiologisch verträgliche Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2240439A1 (de) Neue oxo-carbinole und verfahren zu ihrer herstellung
DE2064825C (de) Enteral und parenteral anwendbare Antiphlogistika
AT336001B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 3-(4-biphenylyl)-1-butanolen und ihren estern
AT325053B (de) Verfahren zur herstellung von neuen tetrahydropyrimidinen, imidazolinen und tetrahydro-1,3-diazepinen und deren saureadditionssalzen
DE1957750C (de)
AT330755B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 4- (4-biphenylyl)-butandiolen
DE1931487A1 (de) Neue,in 5-Stellung substituierte 5,10-Dihydro-11H-dibenzo[b,e] [1,4] diazepin-11-one und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1445638C (de) 9 geschweifte Klammer auf gamma eckige Klammer auf N* (beta hydroxyaryl) piperazino eckige Klammer zu propyl geschweifte Klam mer zu 9,10 dihydro 9,10 athano (1,2) anthra zen und seme Salze, Verfahren zu deren Her stellung und pharmazeutisches Mittel

Legal Events

Date Code Title Description
OHJ Non-payment of the annual fee