DE1900948A1 - Isochinolinderivate - Google Patents

Description

Dr. Ing. E. BERKENFELD ■ Dipl.-lng. H. BBRKENFELD, Patentanwälte, Köln Anlage Aktenzeichen

zur Eingabe vom Name d. Anm. Marion Laboratories ,

Isochinolinderivate

Die Erfindung betrifft Isochinolinderivate, insbesondere neue 5,6,7- oder 8-Benzamido-isochinoline, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinollne und Decahydroisochinoline; die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Herstellen dieser Verbindungen wie die für diese Verfahren verwendeten Zwischenprodukte.

Die Erfindung betrifft neue 5,6,7- oder 8-Benzamidoisochinoline der Formel:

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009327/ 1 988

neue 5,6,7- oder 8-Benzamido-2-niederes-alkyl-l_s2,3_s4-tetrahydro· isochinoline der Formel:

O
R-C-NH

und 5,6,7- oder S-Benzamido-^-niederes-alkyl-decahydroisochtioline der Formel:

in denen R Phenyl und substituierte Phenylgruppen bedeuten, die eins bis drei Substituenten wie Hydroxyl, Halogengruppen einschließlich Chlor und Brom, niedere Alkylgruppen wie Methyl oder Äthyl und niedere Alkoxygruppen wie Methoxy und Xthoxy bedeuten, und I^ eine niedere Alkylgruppe wie Methyl und Äthyl und Propyl ist.

Die vorstehend angegebenen Verbindungen können in der Weise hergestellt werden, daß man ein substituiertes oder nicht substituiertes Benzoylhalogenfi mit einem 5»6»7- oder 8-Iminoieoohinoliß, einem 2-niederes-Alkyl-5,6,7- oder 8-Aadno-l,2,3₃^-tetrmhy4roiso9hinonn

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009827/1ÖÖ3

oder einem 2-niederes-Alkyl-5,6,7- oder 8-Arainodecahydroisochinolin unter geeigneten Reaktionsbedingungen umsetzt. Diese Reaktionsbedingungen können durch folgende Gleichungen dargestellt werden:

H₂N

+ R-C-X->

N-R₁

♦ R-C-X-}

R-C-NH

+ R-C-X-*

N-R₁

N-R₁

-R,

in denen R und R₁-die oben angegebene Bedeutung haben und X eine Habgengruppe und besonders eine Chlor- oder Bromgruppe bedeutet.

Nach dem bekannten Stand der Technik werden Amino enthaltende Isochinoline als Ausgangsverbindungen verwendet. So werden 8-Amino^ isochinolin und 2-Methyl-8-amino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin in Chen. Pharm. Bull. (Japan) 15 (2) 168-172 (1967) genannt. 6-Amlnoisochinolin-, 7-Aminoisochinolin, 2-Methyl-6-amino-l_s2_t3,ⁱi-tetra-

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'iyö.rcisGeJii;::Ii;i Ui.a ^-.-.e'cl.yl-Y—--'-"-i^o-l,c,^,4-tetraViy^roi socr.inoli ;.er:ien in C^e..;. riiar;/:. lul-i. (Japan) 6 (^) Wj¹J-^OO (l^i>^) ai^e^eben S^-iethyl-^-arnino-lj^i^^-tetrahyc roiscchinolin ist in Che«i# Pharm. £uil (Japan) >^j (:) 4do-4>r (ljol) genaant. Elder-field erv/Ühnt in "Heterocyclic Con!pou;ids" ■ Vo!l. IV, 411 (ly^'L·) ^-Aniinoisochinoiin. Es köunen auch stereocheiideche Isomere solciier Verbiixduri^en vervien det werden j wie sich aus fol₀endem ei'

Die 2-riiederes-Älkyl-9,6,7~ oder u-^rninodecahydroisochinoline werden ' durch katalytische Reduktion eines 2-niederes-Alkyl-^,6,7- oder

S-Nitroisochinolinsalzes zu dem 2-niederes-Alkyl-3*o,7~ oder 3-Arninodecahydrdsociiinolin hergestellt. Dieses Verfahren kann durch ι olgende Gleichung Wiederge^eben werden:

^H2

—R

in der R ein niederes Alkyl, wie Methyl, k'thyl und Propyl, X ein Anion wie dasChlor-, Bronvj Jod-, Sulfat- und p-Toluolsulfonat bedeuten. Die Herstellung der p-Stellung Isomere ist in J. or Organic Chemistry 33, 251ο (1968) beschrieben.

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009827/1988 BAD ORIGINAL

900948

I:-'.-.. ^, .., -^\ ■■ T-.Ji-.i .-is ■■■; Li::...;.:- si..: in C-C.;.. ~^s.vw., bui-i. (Japan) ο, ^,7-1..UO (1^:. ) u:;:; ;i - ..-/,ii-rr^iüicuu:^ is:: in Elierx'ield "Heterocyclic Cü..ipou.'-αε" »ol, I», w. ^;·1ο-.-,1 ;i, (1^~£) be« schrieDea»

Die 2-niederes Alkyl-nitroisochinolinc;fclze v.erceu auf siniaehe Weise durch ^uarternisierun^ eines 3>o,7 oder- c-Mitroisöcninolin !.'lit einem geeigneten Alkylierun^Siiiittel, wie eine:L iilkylhalouenid rtlkylsulfat oder Alkyl-p-toluoleulfonat erhalten. Die Quarternisierufi_c icann nach bekannten Verfahren und ReaKtions erfolgen. Ais Ausgari^svei'Dinduu-en können für das eriin Verfahren S-^ietnyi-ü-nitroisoci-iinolinchlorid, 2-ri.thyl-J>-uitroisooainolini Jiid, ^-Methyl-3-nitroisoc:inolirisulfat, ü-Propyl-7-aitx'oisocninoliniodiü und c-i-iethyl-^.·-nitroi-soehinolin-p-tclualsuli'oxiat verwenaet werden.

Geiii-Ιώ -^etu er^tea Verfahreasscliritt der Ei'x'ind'-.r^; ■■n.vl J?3 ^-niederos-Kli:yl-J,oj7~ oder ^-uitroisochinoli-isalz unird.ttelbe-r zm einen; L'-iiieder-es-Alkyl-^iO*?"* o^er ..—>.;r;iaoaecanydvoj soonlaoliu ka-üialytisch rivnriert. Die Hydrierung :ann as.;:' eirifache //eise dvrcL hnwendurit;, eiites Flatinoxid-Kathalyaators, iiscssi^ als i-Iy-:VL-ler-\/.'.i,,si.:ediu.T,, -ni t einer kleinen Menge einer starten 3^:.i.ure, be^or.oers 3,;hvii'el-· säure, und unter einem WacserEtoffdruck von etwa 1 ,?O"7? ^r-c ■ -".-i/o::!^t" durchgerührt werden. Die unter Lntwic/iunfo von W-irwe i::.-:^;. nau,::te:nperatur verlaufende liydric- ^r;u^v:.„ ii"¹:, ^raiitiac'. lu· -':■- bio loo ö'r-unrlen beendet. Der Katalysator wj rd aurcu ."'iltr...;;;-^..: ."ν^·.^.';:ν-;,ν. u;'::i u^r _oj■·.■·.;.-!te Teil der Essigsaure aus ::c:.. J¹UIr-;;; e: i ::, ;i.'G? c..:_^;\ v/Ir-d (i<»r HMcKrtar-u alkalisch _;j,ei,;a .■■}..!■ sui,i die f'i -.Ie F^;:- ^:.;-"" >..·..; ----r f:..-:t:;a» hier'c. Me '«/erdampfuny; dös ^ti:^r¹S ergibt u^s i.'l'i^c. ,λ-y ·:·>_;;λ-;^; :-■■■■

oder e-Kminodecahydroisoehinoline sind

2-Methyl-^-aminodeeahydrosiochinoliri _f 2-Hthyl-5-aiiiinodecahydrdsochinolin und

Die für das Verfahren der Erfindung verwendeten Benzoylhalogenide sind bekannt; so werden in der USA-Patentschrift 3*317t5^l z.B. folgende Verbindungen beschrieben; p-Methoxybenzoylchlorid (Anisoylchlorid), 3,4-Dimethoxybenxoylchlorid (Veratrylchlorid) und 3*^#5-Trimethoxybenzoylchlorid (Tri-o-methylgalloylchlorid) · Die beschriebene Umsetzung läßt sich auf einfache Weise in einem organischen Lösungsmittel unter wasserfreien Bedingungen bei mäßig erhöhter Temperatur und vorzugsweise, unter Rückfluß durchführen· Trockenes Ben?,öl und Toluol sind besonders geeignete Reaktionsmedien. Nach Beendigung der Umsetzung i-i&nn. das gewünschte Produkt in bekannter Weise aus ά&\ Re«Uctiun£ü^U.=?.eh abgs^r-oiint ?;e:;-dor.*

Beispiele von in der angegebeü^r. WcUk^ b.ergesbellte·;:. Be-ii££mido« verbindungen sind;

5-0*-· *5"-'Trimetnezf r'p^saraido) i ^öchinolirir

hydroisocliino.'.i"·:-

sowie stereochei'dyche Ifo^t^v^

003627/1388 ^{BAD 0Rla)NAt}·

Nach einer weiteren Ausführung der Erfindung 'werden ois-^,9,lo-I>^-/iniino-2-niederes-alkyl-decahydr'dsochinolin. und trans-9,lot-5-H-5-Amino-2-niederes-älkyl~decahydroisochinolin aus dem entsprechenden ^-Aiiiiiio-^-niederes-aikyl-decahydroisociiiriolin und aus für dieses Verfahren brauchbaren Zwischenprodukten hergestellt.

Als erster Verfahrensschritt zur Herstellung der beschriebenen eis und trans-Isomere wird 5~Amlno~2~niederes-alkyl-decahydroisochinolin mit einem Acetylierungsrnittel umgesetzt, um das 5-Acetamido^-niederes-alkyl-decahydroisochinolin zu erhalten. Es können Essigsäureanhydrid wie auch andere bekannte Acetylierungsmittel verwendet werden» Die Umsetzung vollzieht sich schnell bei Raumtemperatur in einem wasserfreien flüssigen Medium wie Dimethylformamid oder Benzol. Nach Beendigung der Umsetzung kann das Lösungsmittel entfernt und das ^-Acetamido-'^-niedetes-alkyl-decahydroisochinolin in Wasser gelöst werden· Das cis-5,9,lo-H-5-Aeetamido-2~riiederes-alkyl-decahydroisochinolin kristallisiert aus der Lösung und wird durch Filtration abgetrennt. Das trans-9ⁱ»l<?^<»t-|j-H-5-Acetamido-2-niederes-alkyl-decahydroisochinolin bleibt in dem Wasser gelöst. Es kann z.B. in der Weise isoliert werden, da.3 man das Filtrat zur Trocknung verdampft oder mit Äther extrahiert und den Ätherextrakt zur Trocknung verdampft.

-Das beschriebene Verfahren ist besonders geeignet, um das 5-Acetamido-2-methyl-decahydroisochinolin in das cis-5,9,lo-H-5-Acetaniido-2-methyldecahydroisochinolin und das trans-9,lo-t-5-H-^-Acetamido^-methyldecahydiOlsochinolin zu zerlegen.

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BAD ORIGINAL

Jedes der abgetrennten eis- und trahs-Acetauiido-isomere ergibt bei der Hydrolyse das entsprechende cis-5j9jl°-H-5-Arnino-2~ niederes-alkyl-decahydroisochinolin und das trans-9,lo-t-5-H-5-Amino-2-niederes-alkyl-decahydroisochinolin. Die Hydrolyse vollzieht sich schnell in wässriger saurer Lösung unter Rückfluß. Für die Hydrolyse kann eine Mineralsäure, wie Schwefel- oder Salzsäure, wie aber auch andere geeignete Säure verwendet werden. Nach Beendigung der Hydrolyse kann das gewünschte Produkt aus dem Reaktionsgemisch in bekannter Weise aufgenommen werden.

Beispiele von nach dem angegebenen Verfahren hergestellten stereochemischen Isomeren sind cis-5,9*l°~H-5-Ainino-2-rnethyldecahydroisochinolin aus cis-5,9,lo-H-5-Acetamido-2-methyldecahydroisochinolin und trans^jlo-t^-H^-Amino-H-methyldecahydroisochinolin aus trans-9,1o-t-5-H-5"Acetamido-2-methyldecahydroisochinolin·

Die abgetrennten eis und trans -^-Amino^-niederes-Alkyldecahydroisochinoline können wie oben beschrieben mit einem Benzoylhalogenid umgesetzt werden, um die entsprechenden eis und trans Atnidoisomere herzustellen. So kann eis-!?,9,1 o-H-p-Amino-2-methyldecahydroisochinolin mit J^j^-Trimeöioxybenzoylchlorid umgesetzt werden um das trans-9jlo-H-5-(;5,4,5-Trimethoxybenzamido)-2-methyldecahydroisochinolin herzustellen und das trans-9,lo-t-H-5-Amino-2-methyldecahydroisochinolin kann mit 2,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid umgesetzt werden, um das trans-9,lo-t-5-H-5-(3,4,5-Trimethoxybenzamido)^-methyldecahydroisochinolin zu gewinnen.

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Säureadditionssalze c'ieper erfindungs.^eriäiden Basen können dadurch hergestellt werden, ua;c .nan die Verbindungen, mit einer organischen oder anorganischer. Säure, wie Salz-, Schwefel-, Ameisen-, Zitronen-, Malein-, Bernstein oder Fumarsäure zusammen-' bringt.

Quarternäre Ammoriunsalze werden in der Weise hergestellt, daß man die tertiären Amine mit einem geeigneten Alkylierungsrnittel wie Dimethylsulfat oder einem Alky!halogenid wie Methylchlorid oder Äthylbrornid zusammenbringt-

Da die erfindungsgemäßen Verbindungen Amine sind, haben sie als Neutralisierungsmittel Bedeutun_ö. Die Verbindungen können ferner iur IoOlierung und Reinigung von Penicillin, mit dem sie Salze bilden, verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen auch bei Tieren eine biologische Aktivität, so aaj sie potentiell brauchbar als Drogen sind. Sie können als biologisch aktive staridardstoffe verwendet werden, um andere Verbindungen wegen gleicher Aktivität bei Tieren zu bewerten.

Die Verbindungen ernleüx'igen im allgemeinen den Blutdruck, wenn man sie Tieren intravenös verabreicht; die Dosis i-.axui von Verbindung zu Verbindung schwanken, wie auch das Ausmui3 der BlutdrucK^erniedri0gung und der Dauer der Wirkung.

ip-(JJi^*i<-Triiiiöthoxybeaüaiiiido)lijochinolln_f hat, wana Mäu&en intraperitoiieai verabreicht, ein LD-^o von etwa 25o-'^oo mg/l:g · Di esu Verbindung erniedrigl den !«ittleren arteriellen Blutdruck bei

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40 · 1S00948

Hunden, bei einer intravenösen Verabreichung von 5 uig/k&· Der Blutdruck sprach unmittelbar ganz im Beginn an, aber es war keine Wirkung von Dauer· . ' -

Das 5-(3*ⁱt-j5-ⁱTrimethoxybenzainido)i6Ochinolin hat bei einer intraperitonealen Verabreichung von etwa I50-250 rag/kg bei Mäusen ein LD-50· Bei einem ariästhetisierten Hund wurde bei intravenöser Verabreichung von 5 Mg/kg ^als Probemenge der arterielle Blutdruck erniedrigt. Bei einer Verabreichung in die Oberschenkelschlagader eines Hundes wurde eine -periphere gefäßerweiternde Wirksamkeit festgestellt, die indes geringer als die von Papaverin war·

Cis-5j9ilo-H-5-(3i^i5-Trimethoxybenzamido)-2-methyldecahydroisochinolin hat ein LD-50 von 285 mg/kg bei einer intraperitonealen Verabreichung bei einer Maus. Es hat ein ED-5° von Öo mg/kg wenn es zur Vorbehandlung einer Maus intraperitoneal gegen die Entwikklung eines durch Chloroform bewirkten ventriculären Fibrillieren verabreicht wird (Pharmacologist I: No. 2, 75 (1959))j diese Verbindung hat demnach eine antiarrhythmische Wirksamkeit. Sie hat

LD-50
einen therapeutischen Index ED-50 von J>,6, der beachtlich größer

als der untere Wert von 5,0 für Quinidin ist.

Trans-9_>lo-t-5-H-5-(^#^#5-Trimethoxybenzamido)-2-methyldecahydroisochinolin hat ein LD-50,wenn Mäusen intraperitoneal in einer Menge von 288 mg/kg verabreicht; es hat bei Mäusen eine antiarrythmisehe Wirkung. Es wurden 4o/50, 63 bzw. 79 mg/kg vier Gruppen von Mäusen intraperitoneal verabreicht] jede Gruppe bestand aus Io oder mehr Tieren. Es wurden wässrige Lösungen durch -Lösung der Verbindung in IN HCl hergestellt und mit NaOH zurücktitriert,Die Tiere wurden dann daraufhin untersuoht, welche Sohutz-

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1S0C348 ν ■

wirkung gegen mittels Chloroform bewirkten ventriculären Fibrillierens erzielt wurden. Das ED-5o wurde mit 6o mg/kg und ein antiarrhythuiischer therapeutischer Index mit 4,6 berechnet.

5-Acetamidoißochinolin hatte bei einem anästhesierten Hund bei einer intra-arteriellen Verabreichung von 1 bzw. 2 mg eine periphere vasQc&atorische Wirksamkeit.

5-Acetamido-2-methyl-l,2,5_#4-tetrahydroisochinolin wurde in einer Menge von 1 mg einem anästhesierten Hund intra-arteriell verabreicht und festgestellt, daß es eine periphere vasodilatorische Wirksamkeit hatte.

Die erfind.ungsgemäßen Verbindungen können Tieren als reine Verbindungen verabreicht werden. Es ist indes empfehlenswert eine oder mehrere Verbindungen mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger zu vereinigen, um ein befriedigendes Verhältnis von Größe und Dosis zu erzielen.

Es können flüssige oder feste pharmazeutische Träger wie Stärke, Zucker, Talg und dergleichen zur Bildung von Pulvern verwendet werden. Die Pulver können unmittelbar verabreicht oder zu Tabletten verarbeitet oder zur Füllung von Gelatinekapseln verwendet werden. Geeignete Gleitmittel sind Magnesiumstearat, geä-gnete Bindemittel sind Gelatine und geeignete den Zerfall fördernde Mittel sind Natriumcarbonat in Kombination mit Zitronensäure* die wirksamen Verbindungen und die Zusätze können zu Tabletten verarbeitet weafen.

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Einheitsdosen, die 2.B, als Tabletten oder Kapseln vorliegen, können irgendeine geeignete vorherbestimmte I!enge eines oder mehrerer der aktiven rlittel enthalten, und es können jeweils eine Tablette oder mthrere zugleich oder in bestimmten Zäitintervallen verabreicht werden. Solche Einheitsdosen sollten jedoch In; allgemeinen eine Konzentratiaa von o,l bis 5° Gewichtsprozent einer oder mehrerer aer aktiven Verbindungen aufweisen. Einheitsdosen wie Tabletten oder Kapseln können etwa o,o2 bis 3°° ^g des wirksamen Mittels entlialten.

Eine typische Tablette n,ag folgende Zusammensetzung haben:

mg; 5-(3 >^)i-Trimethoxybenzamidο)-2-methy I-

decahydroisochinolin 2o

Stärke U.S.P. 57

Lactose, U.S.P« 73

Talg, U.S.P. 9

Stearinsäure ·.-«

Da viele der freien Basen in V/asser unlöslich sind, können sie mittels geeigneter Mittel wie einem colloidalen Gummi in sterilem Wasser suspensiert werden, um ein Absetzen zu verhindern und dadurch eine gleichförmige Konzentration des wirksamen Mittels je Dosis zu gewährleisten.

Wenn auch die orale Verabreichung bevorzugt ist, kann aber auch eine intravenöse Injektion geeignet sein.

In den folgenden Beispieler, ist die Erfindung näher beschrieben.

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Beispiel 1

1S0C348 »3

;-Amino-2-methyldecahyuroisouhinolin

Es v/urcen 2p _fa ^-Nitro-2-methylisoühinülin p-toluolsulfonat in ljo ml Eisessigsäure gelöst und o,6 ml konzentrierte Schwefelsäure zugegeben und die Mischung über 4 g Platinoxid bei 3,52 kg/cm r.ydriert. In 25 Minute:! wechselte die Farbe von gelb-braun nach farblos und die Geschwindigkeit der Aufnahme von Wasserstoff fiel merklich ab. Während dieser Verfahrensstufe stie& die Temperatur aif etwa 60-70⁰C. Nach 12o Stunden war die Aufnahme von Wasserstoff sehr langsam, obwohl erst 90 bis 95 V-> der- theoretischen Menge absoi*· biert worden war. Nach der Entfernung des größten Teiles der Essigsäure in Vakuum wurde der Rückstand alkalisch gemacht und freies Amiη mit Äther extrahiert. Das Gewicht des nach Entfernung des Äthers aufgenommenen Produktes belief sich auf 95 )<> der berechneten Menge bezogen auf 5-Ämirio-2-methyidecahydroisochinolin« Das isomere ^-Arnino-2-methyldecahydroisochinülin Gemisch destillierte bei 50-

57 C bei o,2 mm» Ein Aussetzen dieses Amins an der Luft bewirkte eine schnelle Bildung von festem Carbonat.

Beispiel 2

Ci£-5,9,lo-H-5-Acetaiiiido-2-i₁iethyldecahydroiüochinolin und trans-9jl j-t-^-II-M-Acetanddo-^-me thy !decahydro! sochinolin

Es wurden 2y,7 g friscu destilliertes i>-Amj no-2-metnyldecahydroisocninolin in 24o nil trockexiem de.Htilllei'tem Dirne thy lformamlci gelöst,

BAOOfIlGlNAL " ¹^ "

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1S0C9A8 «Υ

und der auf ο C gekühlten Lösung während 1,5 Stunden l8,o g Essigsäureanhydrid in 75 nil Benzol zugegeben. Das Gemisch erwärmte sidi auf Raumtemperatur und wurde über Nacht stehen gelassen» Das Benzol und Dimethylformamid wurden bei vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde in 55 ml -Wasser gelöst, gekühlt und basig gemacht» Durch Kratzen und Rühren wurde das unlösliche viskose Öl zur Kri-

/durch stallisation gebracht. Das kristallisierte Produkt wurde'Filtration aufgenommen, mit kaltem Wasser gewaschen und über CaCIp in einem -Vakuumtrockner getrocknet; so wurden 1β,ο g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von I63 - I65 C erhalten. Durch Umkristallisation aus Jo ml Äther und 60 ml Wasser und durch Trocknen wurden 12,5 g eis-5,9*lo-H-5-Acetamido-2-methyldecahydroisochinolin erhalten ; F = 168 -.169 ⁰C. Eine- analytische Probe schmolz bei 169 - 17° C. Analyse. Eine Berechnung für ^σΐ2^Η22^Ν2° ^erS^{ibt: c}* 68,52; H, lo,55j N, 13,32.

Gefunden wurde C 68,69; H lo,65; N 13,00.

Das basische Filtrat wurde achtmal mit je loo ml Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde über Natriumsulfat über Nacht getrocknet· Eine leichte Fällung wurde dekantiert und durch Filtration gesammelt, und l,o g trans_-9*lO"t-5-H-5-Acetamido-2-methyldecahydroisochinolin erhalten; F 199,3 bis zu 203 ⁰C. Das Filtrat wurde bis auf einen Rückstand von 9>k g konzentriert, der mehrere Male aus Äthylazetat Benaol umkristallisiert wurde; die Ausbeute belief sich auf l,o g; F = 197,3 bis 198,3 ⁰C. Die basische wässerige Lösung wurde nach der Extraktion mit Äther konzentriert, bis ein leicht klebriger fester Stoff anfiel. Dieser Feststoff wurde viermal mit Äthylacetat extrahiert; die Lösung wurde getrocknet und 4,7 δ eines festen Stoßes erhalten. Bei Umkristallisatlonen aus Äthylacetat - Benzol ergaben 2,5 ti we liier Kristalle analytischen _trans-9*lo-t-5-H-5-aoetamldo-2-

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methyldecahydroisochinolins; F = 199*5 bis ^bo,5°C. Eine v/eitere Aufarbeitung der verschiedenen Mutterlaugen ergaben eine größere Menge des Produktes.

Analyse: Berechnung für C₁₂H₂₂N₃O: C 68,52; H lo,55; N 13,32. Gefunden: C 68,43; H Ιο,^ο; N 1

Beispiel 3

Hydrolyse von cis-r5»9 j 1 o-H-5-Äce tamido-2-me thy !decahydro! sochinolin zu cis-5,9_Jlo-H-5-Amino-2"inethyldecahydroisochinolin

Es wurde eine Lösung von 8,ο g cis-5j9jlo-H-5--Aoet^amido-2-methyl-· decahydroisochinolin und 8 ml konzentrierter Schwefelsäure in loo ml Wasser 2o Stunden unter Rückfluß gekocht. Die sauere Lösung wurde im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und mit Natriumhydroxid in Form von Kügelchen basisch gemacht. Die basische Lösung wurde mit Äther extrahiert, und die ätherische Lösung wurde über Kaliumcarbonat getrocknet und auf 6,14 g ci_s_p-5*9*lo-H-5-Amino-2-methyldecahydrcisochinolin konzentriert, das als ein strohfarbenes Cl anfiel. Ein Dipikrat des Amins schmolz bei 237,8 bis 238,8 °C· Analyse. Berechnung für ^C22^H26^N8°14^{: C} ^²'¹^' ^H ^^#1 ^* ^{N 1}^*⁸^' Gefunden wurde: C 4,2,24; H 4,30; N 18,11.

Beispiel 4

Hydrolyse von _trans_-9#lo-t-5-H-5~Acetamido-2 -me thy I -decahydro! sochinolin zu trans_-9#lo-t-5-H-5-Amino-2-methyldecahydroisochinolin

Es wurde eine Lösung von 8,7 g trans-5,9,lo-H-^-Acetamido-2-methyldecahydroisochinolin und 22 ml konzentrierter Schwefelsäure in 2oo ml Wasser 144 Stunden unter Rücklauf gekocht. Die Lösung vmrden konzen- -triert und mit Natriumhydroxid j η Form von Kügelchen alkalisch ge-

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macht, mit Äther extrahiert, über Kaliumcarbonat getrocknet und münzentriei-t; βε wurden b,j> y trans— ,lo-t-^-H-^-Afflino-^-niethyldecahydroisochiriolin als öliges Proäui'.t erhalten. Ein Dampfphasen-Chi'omato^raiiini zeigte eine einzige '/erbixiuun^, welche die gleiche Verweilzeit aufwfcs ;;ie aer kleinere 'icheitel Tür aas Chroffiatograrmn der Mischung die durch Hydrierung von ^-Nitro-2-.iiethylisochir.i.olin. p-toluolsulfonat erhalten wurde. Ein Dipi^rai; des /uuins schmolz bei 26l,6 - 263,0 C«

Analyse: Berechnet für ^C22^h26^Uo⁰lk^{: C} ^¹^'¹^' ^H ^>^1ό> ^N ¥ Gefunden wurde:-C 42,2^; K ^,^M; Π Ι7,90.

Beispiel

Cis-5> 9 j Ip-H-^-(J _J4_J3-Triinethoxyben2a;.,ido)-2-;tiethyldecahyui-o·- isochinolin

Es wurde eine Lösung von ö,o £j cis-^,9,lo~H-5j-Acetairiido-2-r.-iethyldecahydroisochinolin und o,o rnl konzentriertei' Schwefelsäure in lco ml V/asser 24 Stunden unter Rücklauf gekocht. Die Lösung wurde konzentriert, mit Natriumhydroxid basisch gamacht und mit Äther extrahiert. Die A'therlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert und 6,6 ^ ci_s-5,9,lo-H-5-Amino-2-methyldecahydroisochinolin erhalten. Eine Lösung von j5,o _t_ dieses Amins in wasserfreiem Benzol und von ^:j,c t, 3, '4,^-Trimetnoxybenzoylchloild in wassepfreiem Benzol wurde 24 Stunden unter Zusatz von l,o g wasserfreiem Kaliumbicarbonat unter Rücklauf gekocht. Das kristalline Produkt

M- oo/l - lö -

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wurde durch Filtration gesammelt und dami aus Äthanol Kristallisiert una ''j,yo g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 218,ο - 21Ü,5% erhalten. Eine Prüfung des Ih-Spektrums dieses Amide er^ab, daü es mit der vorgeschlagenen Struktur übereinstimmt. Eine analytische Probe schmolz bei 2l8,o - 213,5 ⁰C.

Analyse: Berechnet für ^C2_O ^H3o^N2°4^{: G} ^>²7> ^H ^»3^1 ^N 7*73· Gefunden wurde: C 65*90; H 8,52j N 7,95.

Beispiel 6

Trans-9jlo-t-5~H"5"(3j^*5-'Trimethoxybenzamido)-2~methyldecahydrO" isochinolin

Es wurde eine Lösung von 3, ο g trans-9,lo-t-5-H-5~Acetamido-2-methyldecahydroisochinolin und 7,6 ml konzentrierter Schwefelsäure in 7o,o ml lasser 144 Stunden unter Rücklauf gekocht. Die Lösung wurde konzentriert, mit Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde über Natriumsulfat getroknet und konzentriert und 2,ο g trans-9,lo-t-5-H-5~Amino-2-"methyldecahydroisochinolin erhalten. Eine Lösung von 2,ο g dieses Amins in wasserfreiem Benzol wurde gemäß Beispiel 5 mit 5*5 S j5*4,5-Trimethoxybenzoylchlorid für das eis"Isomer behandelt. Das gefällte Amid wurde in entsprechender Weise isoliert und aus Äthanol-Äther umkrjdballisiert und es wurden 2>5 g trans-9*Io-t-5-H-5-(3j4,5-Trimethoxybenzaraido)-2-methyldecahydroisochinolin mit einem Schmelzpunkt von 217*o - 219,0 ⁰C erhalte* Das Ilt-Spektrum dieses Amids stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein· Die analytische Probe schmolz bei 217*o - 219,0⁰C. Der Mischschmelzpunkfc der Ver-

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bindung mit dem ois-5,9,lo-H-Isomer betrug 194-2o4 C,

Analyse: Berechnet für C₂₀H₅₀N₂O^: C 66,27; H 8,34; N 7,75· Gefunden wurde: C 66,06; H 8,34; N 7,65·

Beispiel ¹J

3-(3,4,5-Trimethoxybenzamido)-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Es wurden 3,76 g S-Amino-^-methyl-l^^^-tetrahydroisochinolin in f loo ml wasserfreiem Benzol gelöst und mit 5 B 3*^*5~Tr'imethoxybenzoylehlorid unter Rücklauf 16 Stunden in Gegenwart von o,25 g wasser»· freiem Kaliumbicarbonat behandelt. Der gefällte, mit Natriumcarbonat)» lösang gewaschene Peststoff wurde aus Benzol umkristallisiert und 4,o4 g feiner Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 142,8-143,1 ⁰C erhalten t

Analyse: Berechnet für ^ο^Λ⁰^'' C 67,4o; H 6,79i N 7,86. Gefunden wurde: C 67,24; H 6,64; N 7,76·

. Beispiel 3

5-(3>4,!5-Trimethoxybenzamido)-isochinolin

Es wurden 4,ο g 5-Arninoisochinolin und 3*^#5-Trimethoxybenzoylchlorid in loo ml trockenem Benzol in Gegenwart von o,25 g Kaliumbicarbonat 3 Tage unter Rückfluß gekocht» Der gefällte feste Stoff wurde filtriert und mit Natriunicarbonatlosung behandelt· Das unlösliche Material wurde wieder gefiltert, getrocknet und aus Äthanol kristallisiert und 1,5 g weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 2ol,2 <· 2o2,8 ⁰C erhalten·

„ae/i 009827/1988 . _l8 .

Analyse: Berechnet für C^H^NgO^: C 67,44; H 5,35; ϊΐ 3,28. Gefunden wurde: C 67,28; H 5,29; N 8,47·

Beispiel 9

5-Acetamido-2-methyl-^,3,4-tetrahydroisochinolin

Es wurden 6,5 g 5~Amino-2-raethyl-l,2,5,4-tetrahydroisochinolin in 5o ml trockenem Benzol gelöst und mit 8 g Acetylchlorid behandelt und 4 Stunden in Gegenwart von^-o,5 g Kaliumcarbonat unter Rückfluß gekocht.Die erhaltene Lösung wurde filtriert und Benzolfiltrat zur Trocknung verdampft» Der anfallende hygroskopische feste Stoff wurde in Wasser gelöst, die Lösung alkalisch gemacht

und der abgeschiedene feste Stoff filtriert und aus Benzol umkristallisiert; es wurden 9,o g feiner Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 137,5 - Ij53,l °C erhalten.

Analyse: Berechnet für C₁₂H₁₆N₂O : G 7o,55; H 7,9ο; Ν 13,71. Gefunden wurde: C 7o,ll; H 7,97; N 13,49.

Beispiel Io

5-Acetamidoisochinolin

Es wurden 3,6 g 5-Aminoisochinolin in loo ml Eisessigsäure gelöst und 3,6 g Essigsäureanhydrid zugesetzt und die Mischung 1,5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die gekühlte Lösung wurde mit Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht. Das anfallende Gel wurde erwärmt, um das gef^ällte Amid zu lösen und dann in einem Eisbad gekühlt; es xvurden 3£g eines festen Stoffes mit einem Schmelzpunkt von 165,5-167,0⁰C erhaltei

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Claims (1)

1300948

Dr. Ing. E. BERKENFELD · Dipl.-lng. H. BERKENFELD, Patentanwälte, Köln

Anlage

zur Eingabe vom

Aktenzeichen

Named.Anm.Marion Laboratories, Inc.

Patentansprüche:

Verfahren zürn Herstellen von Isochinolinderivaten der Formeln

R-C-NH

R-C-NH

O R-C-NH

N-R₁

and

If

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formeln

Vi

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-R₁

and

O η

mit einer Verbindung der Formel R-C-X umsetzt, wobei in den Formeln bedeuten: R ein niederes Alkyl, Phenyl oder eine Phenylgruppe, die eins bis drei Hydroxyl-, Halogen-, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppen enthält, R₁ ein niederes Alkyl und X eine reaktionsfähige Gruppe wie ein Halpgenid.

2· Verfahren zum Herstellen einer Verbindung aer Formel

O . R-2-ίίΗ

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

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mit .einer Verbindung der Formel

ti

R-C-X

umsetzt, wobei R Methyl; Phenyl oder eine eins bis drei Hydroxyl-, Halogen-, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppen enthaltende Phenylgruppe, R, ein niederes Alkyl und X eine reaktionsfähige Halogengruppe bedeuten.

3. Verfahren zum Herstellen eines 5*6,7- oder 8-(3,4,5-TrI-IiIederes-alkoxybenzamido)-2-niederes-alkyl-decahydroisochinolins, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3,4,5-Ti^>i-niederes-alkoxybenzoylhalogenid mit einem 5*6,7- oder S-Amino^-niederes-alkyldecahydroisochinolin umsetzt·

4. Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß das niedere Alkoxy .dethoxy ist·

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet _$ daß das niedere Alkyl Methyl oder Äthyl S£·

6. Verfahren nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, daE die Aminogruppe in der 5-Stellung ist»

7· Verfahren zum Herstellen von 5»β*7·" oder B-Acetainido-2-» ntederes-alkyl-decahydroisochinoHn, dadurch gekennzeichnet, daß man 5,6,7- oder S-Amino^-niederes-alkyldecahydrcisochinolin mit einem Acetylierungsmittel umsetzt.

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3. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminogruppe in der 5-Stellung und das niedere Alkyl ia der c-otelä Methyl oder Äthyl ist.

9. Verfahren zum Herstellen von cis~5,9,1 o-H- (3»4»S-Tri.-iethoxybenzarnido)-2-inethyldecahydroisochinolin, dadurch gekennzeichnet, daß man Ci_-S_--^,9,lo-H-^-Amino^-methyl-decahydroisochinolin mit 3,4,^-TrimethoxybeiiZoy!halogenid umsetzt.

10. Verfahren zum Herstellen von trans-9~lo-t-5-H-5-(3jH,3-Trimethoxybenzamido)-2-inethyldecahydroisochinolin, dadurch geicex^izeichnet, daß man trans_-9,lo-t-5-H-5-Amino-2-methyldecahydroisochiiiolin mit einem *3, 4,5-Trime thoxybenzoy !halogenid umsetzt.

11. Verfahren zum Herstellen von i3-(3i^»5-Trimethoxybenzamido)-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, dadurch gekennzeichnet, daß man 5 -Amino-2-methyl-l,2,3i4-tetrahydroisochinoliii mit einem 3,4,5« Trimethoxybenzoylhalogenid umsetzt»

12.·. Eine Verbindung der Formeln:

R-C-NH

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in denen R Methyl, Phenyl oder eine eins bis drei Hydroxyl-, Halogen-, niedere Alkyl oder niedere Alkoxygruppen enthaltende Phenylgruppe und R.ein niederes Alkyl bedeuten» und Säureadditionssalze und quarternäre Ammoniumsalze der vorgenannten Verbindungen.

15· Verbindungen gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß R 5,4,5-Trimethoxyphenyl ist·

14. 5-Acetamido-2-niederes-alkyl-l,2_#5,4-tetrahydroisochinolin, 15· . S-Acetamido^-niederes-alkyldecahydroisochinolin.

16· 5«{5_#4#5-TrimethQ3qrbenzamido)-2-niedereB-alkyl-l,2,5,4-tetrahydroisoohinftlin·

17· Verbindung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß das niedere Alkyl Methyl

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18. " 5-(p*4>5-Trimethoxybenzamido)-2-niederes--alkyldecahydroisochinolin.

19» Eine Verbindung nach Anspruch l8, dadurch gekennzeichnet, daß das niedere Alkyl Methyl ist.

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