KR20180100313A - 4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1h-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴 및 제조방법 - Google Patents

4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1h-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴 및 제조방법 Download PDF

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KR20180100313A KR1020187017049A KR20187017049A KR20180100313A KR 20180100313 A KR20180100313 A KR 20180100313A KR 1020187017049 A KR1020187017049 A KR 1020187017049A KR 20187017049 A KR20187017049 A KR 20187017049A KR 20180100313 A KR20180100313 A KR 20180100313A
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다우 아그로사이언시즈 엘엘씨
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Abstract

본원은 4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴의 제조방법을 제공한다.

Description

4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴 및 제조방법
본 출원은 2015년 11월 17일자로 출원된 미국 가출원 제62/256,548호의 우선권을 주장하며, 이는 본원에 참조로서 포함된다.
본원은 4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴 및 제조방법을 제공한다.
미국 특허 출원 제13/527,387호, 제13/527,426호 및 제13/528,283호는 특히 특정 금속 효소 억제제 화합물 및 살진균제로서의 이들의 용도를 기술한다. 각 출원의 개시는 본원에 참조로서 명시적으로 포함된다. 이들 특허 출원 각각은 금속 효소 억제 살진균제를 생성시키는 다양한 경로를 기술한다. 본원은 개선된 시간 및 비용 효율을 제공하는 시약 및/또는 화학 중간체의 사용에 의해 금속 효소 억제 살진균제 및 관련 화합물의 제조를 위한 보다 직접적이고 효율적인 방법을 제공하는데 바람직할 수 있다.
본원은 화합물 4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴 (I) 및 이의 제조방법을 제공한다. 본원에 제공된 일 실시예에 있어서, 화학식 II의 화합물을 트리알킬술폭소늄 할라이드, 염기, 및 1H-1,2,4-트리아졸과 접촉시키는 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다.
Figure pct00001
Figure pct00002
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 F, Cl, Br 및 I로 정의되는 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자를 의미한다. 용어 "히드록실"은 -OH 치환체를 의미한다.
용어 "유기 금속"은 금속을 함유하는 유기 화합물, 특히 금속 원자가 탄소 원자에 직접 결합된 화합물을 의미한다.
실내 온도 (RT)는 본원에서 약 20 ℃ 내지 약 25 ℃로 정의된다.
본원에서, 화학식 I의 화합물에 대한 언급 대상은 광학 이성질체 및 염을 포함하는 것으로 이해된다. 특히, 화학식 I의 화합물이 키랄 탄소를 함유하는 경우, 상기 화합물은 광학 이성질체 및 이의 라세미체를 포함하는 것으로 이해된다. 예시적인 염은 하이드로 클로라이드, 하이드로 브로마이드, 하이드로 아이오다이드 등을 포함할 수 있다.
본 문헌에 개시된 특정 화합물은 하나 또는 그 이상의 이성질체로서 존재할 수 있다. 하나의 이성질체가 다른 이성질체보다 더 활성을 가질 수 있다는 것은 당업자에게 자명할 것이다. 본원에 개시된 구조는 명확성을 위해 단지 하나의 기하학적 형태로 도시되었지만, 분자의 모든 기하 및 호변 이성질체 형태를 나타내는 것으로 의도된다.
상술한 실시예는 단지 예시적인 것으로 의도되었으며, 당업자는 일상적인 실험만이 아니라 특정 프로세스, 물질 및 절차의 다수의 등가물을 인식할 수 있거나 또는 확인할 수 있을 것이다. 그러한 모든 균등물은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주되며, 첨부된 청구 범위에 의해 포함된다.
4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴 (I)이 본원에 제공되고, 실시예 1에 나타낸 바와 같이 4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-옥소에틸)피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴 (II)로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00003
실시예 1: 4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴 (I)의 제조
Figure pct00004
방법 A: 탄산칼륨 (32.6 g, 236 mmol)이 NMP (190 mL) 내의 트리메틸술폭소늄 아이오다이드 (26.5 g, 118 mmol) 현탁액에 5 ℃ 미만에서 첨가되고, 반응물은 20 ℃에서 2시간 동안 교반되어, 흰색 현탁액이 되었다. 4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-옥소에틸)피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴 (II) (38 g, 94 mmol)이 한번에 첨가되고, 반응물은 질소하에서 35 ℃에서 18시간 동안 교반되었다. 이 시점에서 HPLC 분석은 출발 물질이 에폭시드 중간체 (Ia)로 완전히 전환되었음을 나타내었다. 1H-1,2,4-트리아졸 (8.56 g, 123 mmol)이 첨가되고, 반응물은 60 ℃에서 18시간 동안 교반되었다. 이 시점에서 HPLC 분석은 약 10 % 에폭시드 중간체 (Ia)가 남아 있음을 나타내었다. 반응물은 80 ℃에서 1시간 동안 더 교반되고, 이 시점에서 HPLC 분석은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물은 20 ℃로 냉각되고, 얼음물 (1200 mL)에 부어졌다. 생성된 현탁액은 여과되고, 고체는 DCM (1200 mL)에 용해되었다. 용액은 염수 (2 x 300 mL)로 세척되고, 유기층은 약 200 mL로 농축되었다. 생성된 용액은 용리액으로서 EtOAc/헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (실리카 750g)로 정제되어 담황색 거품의 목적 생성물이 수득되었다(39.2g, 85 % 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 8.7, 0.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.15 - 7.03 (m, 2H), 6.81 - 6.68 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 5.40 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.93 - 4.82 (m, 1H); ESIMS m/z 470.0 ([M+H]+).
방법 B: 100 mL의 3-구 둥근 바닥 플라스크에 트리메틸술폭소늄 아이오다이드 (0.356 g, 1.618 mmol) 및 NMP (5 mL)이 채워졌다. NaOt-Bu (0.143 g, 1.488 mmol)가 25 ℃ 미만에서 첨가되고, 반응물은 20 ℃에서 1시간 동안 교반되었다. 반응물은 -15 ℃ 미만으로 냉각되고, 4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-옥소에틸)피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴 (II) (0.5 g, 1.294 mmol)이 첨가되었다. 반응물은 -10 ℃ 미만에서 1시간 동안 교반된 후, HPLC 분석은 출발 물질이 에폭시드 중간체 (Ia)로 완전히 전환되었음을 나타내었다. 1H-1,2,4-트리아졸 (0.103 g, 1.488 mmol) 및 NaOt-Bu (0.143 g, 1.488 mmol)이 첨가되고, 반응물은 40 ℃에서 6시간 동안 가열되었다. 반응물은 20 ℃로 냉각되고, 물 (20 mL)이 첨가되었다. 혼합물은 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 유기층은 농축 건조되고, 컬럼 크로마토그래피 (실리카 40g, 5 컬럼 부피 이상의 0-60% EtOAc /헥산, 5부피 동안 유지)를 사용하여 정제되었다. 순수한 생성물을 함유하는 분획은 농축되어 무색의 오일이 수득되었다 (400 mg, 66 % 수율). 분석 데이터는 이전에 수득된 샘플의 분석 데이터와 일치하였다.
방법 C: 100 mL의 3-구 둥근 바닥 플라스크에 트리메틸술폭소늄 브로마이드 (0.560 g, 3.24 mmol) 및 NMP (5 mL)가 채워졌다. K2CO3 (1.073 g, 7.77 mmol)가 25 ℃ 미만에서 첨가되고, 반응물은 20 ℃에서 1시간 동안 교반되었다. 4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-옥소에틸)피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴 (II) (1.0 g, 2.59 mmol)이 첨가되고, 반응물은 20 ℃에서 18시간 동안 교반된 후, HPLC 분석은 반응이 불완전함을 나타내었다. 반응물은 35 ℃에서 4시간 더 교반된 후, HPLC 분석은 출발물질이 소비되었음을 나타내었다. 1H-1,2,4-트리아졸 (0.215, 3.11 mmol)이 첨가되고, 반응물은 20 ℃에서 18시간 동안 교반되고, 이 시점에서 HPLC 분석은 반응이 불완전함을 나타내었다. 반응물은 35 ℃에서 4시간 더 가열된 후 20 ℃로 냉각되었다. 물 (20 mL)이 첨가되고, 반응 혼합물은 30분 동안 교반되어 고무질 침전물이 수득되었고, 이는 용매를 따라내어 분리되었다. 크루드 생성물이 컬럼 크로마토그래피 (실리카 40g, 10분에 걸쳐 0-50 % EtOAc/헥산, 15분 동안 유지)로 정제되었다. 순수한 생성물을 함유하는 분획은 농축되어 백색 거품이 수득되었다(0.89 g, 73 % 수율). 분석 데이터는 이전에 수득된 샘플의 데이터와 일치하였다.
방법 D: 100 mL의 3-구 둥근 바닥 플라스크에 트리메틸술폭소늄 클로라이드 (0.832g, 6.48 mmol) 및 NMP (10 mL)가 채워졌다. K2CO3 (2.146 g, 15.554 mmol)이 25 ℃ 미만에서 첨가되고, 반응물은 20 ℃에서 1시간 동안 교반되었다. 4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-옥소에틸)피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴 (II) (2.0 g, 5.18 mmol)이 첨가되고, 반응물은 20 ℃에서 18시간 동안 교반된 후, HPLC 분석은 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 1H-1,2,4-트리아졸 (0.43 g, 6.11 mmol)이 첨가되고, 반응물은 20 ℃에서 18시간 동안 교반되고, 이 시점에서 HPLC 분석은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 물 (25 mL)이 첨가되고, 반응 혼합물은 30분 동안 교반되어 고무질 침전물을 수득하였고, 이는 용매를 따라내어 분리되었다. 크루드 생성물이 컬럼 크로마토그래피 (실리카 80g, 10분에 걸쳐 0-50 % EtOAc/헥산, 15분 동안 유지)로 정제되었다. 순수한 생성물을 함유하는 분획은 농축되어 백색 거품이 수득되었다(1.5 g, 62 % 수율). 분석 데이터는 이전에 수득된 샘플의 분석 데이터와 일치하였다.
방법 E: 25 ℃로 설정된 재킷을 갖는 250mL 재킷 반응기에 트리메틸술폭소늄 브로마이드 (6.16 g, 35.6 mmol), 탄산칼륨 (11.18 g, 81 mmol), 및 DMSO (37.5 mL)가 첨가되었다. 슬러리는 30분 동안 교반된 후, 4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-옥소에틸)피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴 (II) (12.5 g, 32.4 mmol)이 첨가되고, 재킷은 55 ℃로 가열되었다. 1시간 후, 1H-1,2,4-트리아졸 (2.458 g, 35.6 mmol)이 첨가되고, 혼합물은 55 ℃에서 5시간 동안 교반되었다. 재킷은 25 ℃로 낮춰지고, 125 mL MTBE가 반응물에 첨가된 후, 125 mL 물이 첨가되었다. 혼합물은 30분 동안 격렬하게 교반된 후, 층분리 되도록 방치되었다. 수용액층은 제거되고, 125 mL의 물이 유기층에 첨가되었다. 두 층은 15분 동안 혼합되었다. MTBE 25 mL 및 포화 염수 10 mL가 첨가되고, 층은 2분 동안 혼합된 다음, 층분리 되도록 방치되었다. 수용액층은 반응기로부터 제거되었다. 반응기는 65 ℃로 설정된 재킷과 증류 헤드로 장착되었다. 82 g의 용매가 헤드를 통해 대기압에서 증류된 다음 (약 115 mL), 메탄올 (53 g, 약 70 mL)이 첨가되었다. 오버 헤드 온도가 65 ℃가 되고, 총 130g의 용매가 헤드를 통해 증류(약 110g MTBE 및 약 20g MeOH; 반응기에 잔류하는 메탄올 33g)될 때까지 증류는 계속되었다. 재킷은 60 ℃로 냉각되고 물 (3.4 g)이 적가되었다. 이어서, 혼합물은 화합물 I과 함께 시딩되었다. 추가의 물 (3.2 g)이 천천히 첨가되어, 더 많은 고체가 침전되었다. 슬러리를 4시간에 걸쳐 20 ℃로 냉각되었다. 20 ℃에서 1시간 동안 교반된 후, 고체는 여과에 의해 분리되고, 반응 용기는 모액으로 세척되어 고체를 얻었다. 고체는 2 : 1 메탄올/물 w/w (2 x 10 mL)로 세척되었다. 고체는 일정 질량이 될 때까지 공기 건조되어 4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴 (I) (10.08 g, 20.40 mmol, 63.0 % 수율)이 황갈색 고체로서 수득되었다. 분석 데이터는 이전에 수득된 샘플의 분석 데이터와 일치하였다.
방법 F: 25 ℃로 설정된 250 mL 재킷 반응기에 트리메틸술폭소늄 브로마이드 (6.16 g, 35.6 mmol), 탄산칼륨 (11.18 g, 81 mmol), THF (62.6 mL), 및 물 (12.51 mL)이 첨가되었다. 슬러리는 25 ℃에서 15분간 교반된 후, 4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-옥소에틸)피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴 (II) (12.5 g, 32.4 mmol)이 첨가되고, 혼합물은 60 ℃에서 밤새 교반되었다. 재킷은 25 ℃로 냉각되고, 물 (37.5 mL)이 첨가되고, 층은 5분 동안 혼합되었다. 수용액층은 반응기로부터 제거되었다. 유기층은 대기압에서 85 ℃의 재킷으로 증류되었다. 40 mL가 증류되고, 37.5 mL의 DMSO가 첨가되었다. 5 mL의 용매가 더 증류될 때까지 증류는 계속되었다. 재킷은 55 ℃로 냉각시켜 반응 혼합물 중에 약 20 mL의 THF를 남겼다. 탄산칼륨 (11.18 g, 81 mmol), 이어서 1H-1,2,4-트리아졸 (2.458 g, 35.6 mmol)이 첨가되었다. 반응물은 55 ℃에서 5시간 동안 교반된 후, MTBE (125 mL) 및 물 (125 mL)이 첨가되고, 15분 동안 혼합되었다. 층들은 분리되었다. 유기층은 125 mL 물 및 20 mL 염수의 혼합물로 세척되었다. 재킷 반응기에 남아있는 유기층은 대기압에서 증류되었다. 67g의 용매가 오버 헤드로 증류된 후, 55.7g의 메탄올이 첨가되고, 47g의 용매가 더 증류될 때까지 증류는 계속되었다. 짙은 갈색 용액은 60 ℃로 냉각된 후, 3.02 g의 물이 천천히 첨가되고, 혼합물은 시딩되었다. 추가로 8.5 g의 물이 첨가되어, 약 3:1 메탄올/물 w/w이 되었다. 혼합물은 2시간에 걸쳐 20 ℃로 냉각되고, 슬러리는 20 ℃에서 밤새 유지되었다. 형성된 고체는 여과에 의해 분리되고, 반응기는 모액으로 세척되었다. 고체는 3:1 메탄올/물 w/w (20 g)로 세척되고, 일정 질량이 될 때까지 공기 건조되어 4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴 (I) (11.62 g, 24.76 mmol, 77 % 수율)이 황갈색 고체로서 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.47 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.99 - 7.89 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 3H), 7.13 (ddd, J = 12.0, 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.88 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 14.6 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ-102.83 (td, J = 22.5, 21.9, 9.2 Hz), -107.66 (dd, J = 21.7, 13.5 Hz), -110.46 (d, J = 9.4 Hz). ESIMS m/z 470.2 [(M+H)+].
본원에 기재된 공정은 약 -20 ℃ 내지 약 100 ℃, 또는 약 20 ℃ 내지 약 80 ℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
본원에 기재된 공정에서 사용될 수 있는 용매는 디메틸술폭시드 (DMSO), 디메틸포름아미드 (DMF), 테트라히드로퓨란 (THF), 술폴란, 물, 및 N-메틸-2-피롤리돈 (NMP) 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.
본원에 기재된 공정에서 사용될 수 있는 염기는 예를 들어 탄산칼륨 및 탄산나트륨과 같은 금속 탄산염, 예를 들어 칼륨 tert-부톡시드와 같은 금속 알콕시드 또는 예를 들어, 나트륨 및 칼륨 중탄산염과 같은 금속 중탄산염을 포함할 수 있다.

Claims (8)

  1. 화학식 II의 화합물과 트리알킬술폭소늄 할라이드, 염기, 및 1H-1,2,4-트리아졸을 접촉시키는 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    Figure pct00005

    Figure pct00006

  2. 제1항에 있어서,
    상기 트리알킬술폭소늄 할라이드는 트리메틸술폭소늄 아이오다이드, 트리메틸술폭소늄 브로마이드 및 트리메틸술폭소늄 클로라이드 중 하나인 제조방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 염기는 금속 탄산염, 금속 알콕시드 및 금속 중탄산염을 포함하는 군으로부터 선택되는 제조방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 염기는 탄산칼륨 또는 소듐 tert-부톡시드인 제조방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 제조방법은 디메틸술폭시드 (DMSO), 디메틸포름아미드 (DMF), 술폴란, 테트라히드로퓨란 (THF), 물, N-메틸-2-피롤리돈 (NMP), 및 이의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 용매를 더 포함하는 제조방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 제조방법은 THF, 물, DMSO, 및 이의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 용매를 더 포함하는 제조방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 접촉시키는 단계는 약 -20 ℃ 내지 약 100 ℃에서 수행되는 제조방법.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 접촉시키는 단계는 약 20 ℃ 내지 약 80 ℃에서 수행되는 제조방법.
KR1020187017049A 2015-11-17 2016-11-17 4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1h-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴 및 제조방법 KR20180100313A (ko)

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