CN108473463A - 4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈以及制备方法 - Google Patents

4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈以及制备方法 Download PDF

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杨强
S·瑞恩
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Abstract

本文提供一种4‑((6‑(2‑(2,4‑二氟苯基)‑1,1‑二氟‑2‑羟基‑3‑(1H‑1,2,4‑三唑‑1‑基)丙基)吡啶‑3‑基)氧基)苄腈的制备方法。

Description

4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-1,2,4- 三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈以及制备方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年11月17日递交的美国临时申请No.62/256,548的优先权，将其全部内容通过引用并入本文中。
技术领域
本文提供4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈以及制备方法。
背景技术
美国专利申请系列No.13/527,387、13/527,426和13/528,283尤其描述了某些金属酶抑制剂化合物以及它们作为杀菌剂(fungicides)的用途。各申请的公开通过引用明确地并入本文中。这些专利申请各自描述了生成金属酶抑制杀菌剂的各种途径。例如，通过使用提供改进的时间和成本效率的试剂和/或化学中间体来提供更直接且有效地制备金属酶抑制杀菌剂和相关化合物的方法会是有利的。
发明内容
本文提供化合物4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(I)以及其制备方法。在一个实施方案中，本文提供式I的化合物的制备方法：
其包括将式II的化合物与卤化三烷基氧化锍(trialkylsulfoxonium halide)、碱和1H-1,2,4-三唑接触。
术语“卤素”或“卤代(halo)”是指一种以上的卤素原子，定义为F、Cl、Br和I。术语“羟基”是指-OH取代基。
术语“有机金属”是指包含金属的有机化合物，特别是其中金属原子直接键合至碳原子的化合物。
室温(RT)在本文中定义为约20℃至约25℃。
在整篇公开中，提及的式I的化合物也视为包括光学异构体和盐。具体地，当式I的化合物包含手性碳时，应当理解此类化合物包括其光学异构体和外消旋体。示例性盐可以包括：盐酸盐、氢溴酸盐和氢碘酸盐等。
此文件中公开的某些化合物可以作为一种以上的异构体存在。本领域技术人员应当理解，一种异构体可以比其它异构体更有活性。为了清楚，本公开中公开的结构仅以一种几何形式绘出，但是旨在表示分子的所有几何和互变异构形式。
上述实施方案仅旨在为示例性的，并且本领域技术人员将认识到或者将能够确定使用不超过常规的实验，特定方法、材料和步骤的多个等效者。认为所有此类等效者在本发明的范围内，并且被所附的权利要求所涵盖。
具体实施方式
本文中提供4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(I)并且如实施例1中所示，可以由4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-氧代乙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(II)制备。
实施例1：4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(I)的制备
方法A：在低于5℃下，将碳酸钾(32.6g,236mmol)投入至碘化三甲基氧化锍(26.5g,118mmol)在NMP(190mL)中的悬浮液中，并且在20℃下搅拌反应2h以得到白色悬浮液。一次性(in one portion)添加4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-氧代乙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(II)(38g,94mmol)，并且在35℃下在N2下搅拌反应18h，此时HPLC分析表明原料完全地转化为环氧化物中间体(Ia)。添加1H-1,2,4-三唑(8.56g,123mmol)，并且在60℃下搅拌反应18h，此时HPLC分析显示残留约10％环氧化物中间体(Ia)。在80℃下进一步搅拌反应1h，此时HPLC分析表明反应完成。使混合物冷却至20℃并且倒入至冰水(1200mL)中。将所得悬浮液过滤，并且将固体溶解于DCM(1200mL)中。将溶液用盐水(2×300mL)洗涤并且将有机层浓缩至约200mL。使用EtOAc/己烷作为洗脱液通过柱层析法(750g二氧化硅)将所得溶液纯化，以得到作为淡黄色发泡体的期望产品(39.2g,85％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(d,J＝2.7Hz,1H),8.15(d,J＝1.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.73–7.67(m,2H),7.58(dd,J＝8.7,0.6Hz,1H),7.51–7.44(m,1H),7.42(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),7.15–7.03(m,2H),6.81–6.68(m,2H),6.27(s,1H),5.40(d,J＝14.4Hz,1H),4.93–4.82(m,1H)；ESIMS m/z 470.0([M+H]+)。
方法B：向100mL、3颈圆底烧瓶中投入碘化三甲基氧化锍(0.356g,1.618mmol)和NMP(5mL)。在低于25℃下添加NaOt-Bu(0.143g,1.488mmol)，并且在20℃下搅拌反应1h。将反应冷却至低于-15℃并且添加4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-氧代乙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(II)(0.5g,1.294mmol)。在低于-10℃下搅拌反应1h，然后HPLC分析表明原料已经完全地转化为环氧化物中间体(Ia)。添加1H-1,2,4-三唑(0.103g,1.488mmol)和NaOt-Bu(0.143g,1.488mmol)，并且在40℃下加热反应6h。将反应冷却至20℃并且添加水(20mL)。将混合物用EtOAc(2×20mL)萃取。将有机物浓缩至干燥并且通过柱层析法(40g二氧化硅，经5个柱体积0-60％EtOAc/己烷，保持5个体积)纯化。将包含纯产物的级分浓缩以得到无色油状物(400mg,66％收率)。分析数据与之前获得的样品的分析数据一致。
方法C：向100mL、3颈圆底烧瓶中投入溴化三甲基氧化锍(0.560g,3.24mmol)和NMP(5mL)。在低于25℃下添加K2CO3(1.073g,7.77mmol)，并且在20℃下搅拌反应1h。添加4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-氧代乙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(II)(1.0g,2.59mmol)，并且在20℃下搅拌反应18h，此后HPLC分析表明反应不完全。将其在35℃下进一步搅拌4h，此后HPLC分析表明原料被消耗。添加1H-1,2,4-三唑(0.215,3.11mmol)，并且在20℃下搅拌反应18h，此时HPLC分析表明反应不完全。将其在35℃下进一步加热4h，并且冷却至20℃。添加水(20mL)，并且将反应混合物搅拌30min以得到胶状沉淀物，通过倾析掉溶剂将其分离。粗产物通过柱层析法(40g二氧化硅，经10min 0-50％EtOAc/己烷，保持15min)纯化。将包含纯产物的级分浓缩以得到白色发泡体(0.89g,73％收率)。分析数据与之前获得的样品的分析数据一致。
方法D：向100mL、3颈圆底烧瓶中投入氯化三甲基氧化锍(0.832g,6.48mmol)和NMP(10mL)。在低于25℃下添加K2CO3(2.146g,15.554mmol)，并且在20℃下搅拌反应1h。添加4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-氧代乙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(II)(2.0g,5.18mmol)，并且在20℃下搅拌反应18h，此后HPLC分析表明原料被完全地消耗。添加1H-1,2,4-三唑(0.43g,6.11mmol)，并且在20℃下搅拌反应18h，此时HPLC分析表明反应完全。添加水(25mL)，并且将反应混合物搅拌30min以得到胶状沉淀物，通过倾析掉溶剂将其分离。粗产物通过柱层析法(80g二氧化硅，经10min 0-50％EtOAc/己烷，保持15min)纯化。将包含纯产物的级分浓缩以得到白色发泡体(1.5g,62％收率)。分析数据与之前获得的样品的分析数据一致。
方法E：向夹套设定为25℃的250mL夹套反应器中添加溴化三甲基氧化锍(6.16g,35.6mmol)、碳酸钾(11.18g,81mmol)和DMSO(37.5mL)。将浆料搅拌30min，然后添加4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-氧代乙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(II)(12.5g,32.4mmol)并且将夹套加热至55℃。1h之后，添加1H-1,2,4-三唑(2.458g,35.6mmol)，并且将混合物在55℃下搅拌5h。将夹套调低至25℃并且将125mL MTBE添加至反应中，然后添加125mL水。将混合物剧烈搅拌30min，然后使其沉降。除去水层，并且将125mL水添加至有机层中，并且使两者混合15min。添加25mL MTBE和10mL饱和盐水并且将各层混合2分钟，然后使其沉降。从反应器除去水层。将反应器安装有蒸馏头并且将夹套设定为65℃。在塔顶(overhead)常压蒸馏出82g溶剂(约115mL)，然后添加甲醇(53g,约70mL)。继续蒸馏直至塔顶温度为65℃，并且已经在塔顶蒸馏出总计130g溶剂(约110gMTBE和约20gMeOH；33g甲醇残留在反应器中)。将夹套冷却至60℃并且滴加水(3.4g)。然后将混合物用化合物I接种。缓慢地添加额外的水(3.2g)，导致更多固体沉淀。将浆料经4h冷却至20℃。在20℃下搅拌1h后，将固体通过过滤分离，并且用母液洗涤反应容器以清除固体。将固体用2:1甲醇/水w/w(2×10mL)洗涤。将固体空气干燥成恒定质量以得到作为褐色固体的4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(I)(10.08g,20.40mmol,63.0％收率)。分析数据与之前获得的样品的分析数据一致。
方法F：向设定为25℃的250mL夹套反应器中添加溴化三甲基氧化锍(6.16g,35.6mmol)、碳酸钾(11.18g,81mmol)、THF(62.6mL)和水(12.51mL)。将该浆料在25℃下搅拌15min，然后添加4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-氧代乙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(II)(12.5g,32.4mmol)，并且将混合物在60℃下搅拌过夜。将夹套冷却至25℃，添加水(37.5mL)并且将各层混合5min。从反应器除去水层。在夹套为85℃的情况下常压蒸馏有机层。在塔顶蒸馏出40mL后，添加37.5mL DMSO。继续蒸馏，蒸出仅5mL多的溶剂来到塔顶。将夹套冷却至55℃，在反应混合物中留下约20mLTHF。添加碳酸钾(11.18g,81mmol)，随后添加1H-1,2,4-三唑(2.458g,35.6mmol)。在55℃下搅拌反应5h，然后添加MTBE(125mL)和水(125mL)并且混合15min。分离各层。用125mL水和20mL盐水的混合物洗涤有机层。将留在夹套反应器中的有机层常压蒸馏。在塔顶蒸馏出67g溶剂后，添加55.7g甲醇，并且继续蒸馏直至在47g多的溶剂来到塔顶。将深棕色溶液冷却至60℃，然后缓慢添加3.02g水，并且接种混合物。添加额外的8.5g水，得到约3:1甲醇/水w/w。将混合物经2h冷却至20℃，并且将浆料保持在20℃下过夜。将形成的固体通过过滤分离，用母液洗涤反应器。将固体用3:1甲醇/水w/w(20g)洗涤并且空气干燥成恒定质量，得到作为褐色固体的4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(I)(11.62g,24.76mmol,77％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(d,J＝2.7Hz,1H),8.36(s,1H),7.99–7.89(m,2H),7.71(s,1H),7.69(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),7.51(d,J＝8.7Hz,1H),7.30–7.19(m,3H),7.13(ddd,J＝12.0,9.2,2.6Hz,1H),7.05(s,1H),6.88(td,J＝8.5,2.6Hz,1H),5.35(d,J＝14.6Hz,1H),4.83(d,J＝14.6Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.83(td,J＝22.5,21.9,9.2Hz),-107.66(dd,J＝21.7,13.5Hz),-110.46(d,J＝9.4Hz)。ESIMSm/z 470.2[(M+H)+]。
本文中所述的方法可以在范围为约-20℃至约100℃，或者约20℃至约80℃的温度下进行。
可以用于本文所述的方法中的溶剂可以包括二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、环丁砜、水和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中的至少一种。
可以用于本文所述的方法中的碱可以包括例如碳酸钾和碳酸钠等金属碳酸盐，例如叔丁醇钾等金属醇盐，或者例如碳酸氢钠和碳酸氢钾等金属碳酸氢盐。

Claims (8)

1.一种式I的化合物的制备方法，
其包括将式II的化合物与卤化三烷基氧化锍、碱和1H-1,2,4-三唑接触的步骤，
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述卤化三烷基氧化锍为碘化三甲基氧化锍、溴化三甲基氧化锍和氯化三甲基氧化锍中的一种。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述碱可以选自包括金属碳酸盐、金属醇盐和金属碳酸氢盐的组。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述碱可以为碳酸钾和叔丁醇钠中的一种。
5.根据权利要求1所述的方法，其进一步包含溶剂，所述溶剂选自包括二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、环丁砜、四氢呋喃(THF)、水、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、及其混合物的组。
6.根据权利要求1所述的方法，其进一步包含溶剂，所述溶剂选自包括THF、水、DMSO、及其混合物的组。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述接触在约-20℃至约100℃下进行。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述接触在约20℃至约80℃下进行。
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