CN110049975A - 制备5-(1-苯基-1h-吡唑-4-基)烟酰胺衍生物及类似化合物而不分离或纯化苯肼中间体的方法 - Google Patents
制备5-(1-苯基-1h-吡唑-4-基)烟酰胺衍生物及类似化合物而不分离或纯化苯肼中间体的方法 Download PDFInfo
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Abstract
制备式(I)的5‑(1‑苯基‑1H‑吡唑‑4‑基)烟酰胺衍生物及类似化合物的方法,
Description
背景技术
式(I)的化合物的制备从例如WO2015/067646中是已知的。
具体实施方式
本文描述了制备式(I)的化合物的新方法
其中
R1为卤素、任选地被卤素或CN取代的C1-C4-烷基或任选地被卤素取代的C1-C4-烷氧基;
R2为卤素、任选地被卤素取代的C1-C4-烷基或任选地被卤素取代的C1-C4-烷氧基;
R3为卤素、任选地被卤素或CN取代的C1-C4-烷基或任选地被卤素取代的C1-C4-烷氧基;
R4为氢、任选地被卤素或CN取代的C1-C4-烷基或任选地被卤素或CN取代的C3-C6-环烷基;
R5为氢、任选地被卤素或CN取代的C1-C4-烷基或任选地被卤素或CN取代的C3-C6-环烷基;
A1为=C(R6)-或N;
A2为=C(R7)-或N;
A3为=C(R8)-或N;
A4为=C(R9)-或N;
其中A1、A2、A3和A4取代基中不多于三个为N;
R6、R7、R8和R9各自独立地为氢、任选地被卤素或CN取代的C1-C4-烷基,或卤素。
该方法的优点在于它可以“一锅法”反应进行,即在中间体(b)反应为中间体(d)之前不必分离或纯化中间体(b):
其中n为1或2,M为铵、碱金属(优选Li、K或Na(在n=1的情况下))或碱土金属(优选Mg、Ca或Ba(在n=2的情况下))。R1、R2、R3、R4、R5如本文所定义且R10和R11各自独立地为H或C1-C6-烷基或R10和R11一起为C1-C8-烷基桥(例如-(CH3)2C-C(CH3)2-)。
如果适合,下面描述的优选实施方案涉及本文所述的所有式。
在一个优选实施方案中,A3为C-卤素。
在一个优选实施方案中,A3为N。
在另一个优选的实施方案中,
A1为=C(R6)-;
A2为=C(R7)-;
A3为=C(R8)-;且
A4为=C(R9)-。
在另一个优选的实施方案中,
A1为=C(H)-;
A2为=C(H)-;
A3为=C(R8)-;且
A4为=C(卤素)-,优选=C(Cl)-、=C(F)-、=C(I)-、=C(Br)-,更优选=C(Cl)-。
在另一个优选的实施方案中,
A1为=C(R6)-;
A2为=C(R7)-;
A3为N;且
A4为=C(卤素)-,优选=C(Cl)-、=C(F)-、=C(I)-、=C(Br)-,更优选=C(Cl)-。
在另一个优选的实施方案中,
A1为=C(H)-;
A2为=C(H)-;
A3为N;且
A4为=C(卤素)-,优选=C(Cl)-、=C(F)-、=C(I)-、=C(Br)-,更优选=C(Cl)-。
在另一个优选的实施方案中,
R1为卤素、任选地被卤素(特别是Br、I、Cl或F)取代的C1-C4-烷基或任选地被卤素取代的C1-C4-烷氧基;
R2为被卤素取代的C1-C4-烷基或被卤素(特别是Br、I、Cl或F)取代的C1-C4-烷氧基;优选被氟取代的C1-C4-烷基或被氟取代的C1-C4-烷氧基,例如全氟-C1-C4-烷基或全氟-C1-C4-烷氧基;
R3为卤素、任选地被卤素(特别是Br、I、Cl或F)取代的C1-C4-烷基,或任选地被卤素(特别是Br、I、Cl或F)或CN取代的C1-C4-烷氧基;
R2特别优选为二氟甲基、三氯甲基、氯二氟甲基、二氯氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,2,2,2-四氟乙基、1-氯-1,2,2,2-四氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、1,1-二氟乙基、五氟乙基、五氟叔丁基、七氟正丙基、七氟异丙基、九氟正丁基、九氟仲丁基、氟甲氧基、二氟甲氧基、氯二氟甲氧基、二氯氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基、五氟乙氧基、三氟甲基磺酰基、三氟甲基亚磺酰基、三氟甲基硫烷基;或
被氟取代的C1-C3-烷基(优选全氟C1-C3-烷基(CF3、C2F5或C3F7))或被氟取代的C1-C3-烷氧基(优选全氟C1-C3-烷氧基(OCF3、OC2F5或OC3F7));或
全氟C1-C3-烷基,例如全氟正丙基或全氟异丙基(-C3F7)、全氟乙基(C2F5)或全氟甲基(CF3),特别优选全氟正丙基或全氟异丙基(-C3F7)或全氟甲基。
在另一个优选的实施方案中,R1和R3各自独立地为H、Br、I、Cl或F、氰基、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、氯二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、氯二氟甲氧基、二氯氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基、五氟乙氧基。
在另一个优选的实施方案中,R1和R3各自独立地为H、氯、溴、氟、氰基、甲基、乙基、二氟甲基、氯二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、1-甲基乙氧基、二氟甲氧基、氯二氟甲氧基、二氯氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基。
在另一个优选的实施方案中,R1和R3为本文所述的取代基,但R1和R3在一个化合物中不都为H。换句话说,在一个化合物中,如果R1为H,则R3为本文所述的其他取代基之一,反之亦然。
在另一个优选的实施方案中,R1和R3各自为选自Cl、Br、F、C1-C3-烷基、被卤素取代的C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基或被卤素取代的C1-C3-烷氧基。
在另一个优选的实施方案中,R1和R3各自为Cl、Br,或各自为C1-C3-烷基,或各自为被卤素取代的C1-C3-烷基,例如全氟C1-C3-烷基(全氟甲基、全氟乙基或全氟丙基)。
在另一个优选的实施方案中,R1为全氟C1-C3-烷基(例如全氟甲基),并且R3为Cl、Br或F,特别优选Cl或Br。
在另一个优选的实施方案中,R4为任选地被Cl、Br、I、F或CN取代的C3-C6-环烷基,且R5为氢或任选地被卤素或CN取代的C1-C4-烷基,且R5为任选地被卤素或CN取代的C1-C4-烷基或任选地被卤素或CN取代的C3-C6-环烷基。此外,R4为环丙基、1-CN-环丙基,且R5为氢或C1-C4-烷基如甲基或乙基。
本发明还涉及中间体(X)以及制备化合物(X)的方法:
此外,本发明涉及中间体(XI)至(XV)及其制备方法。
用作原料的式(a)的苯胺是从文献中已知的(例如EP2319830、US2002/198399、WO2006137395、WO2009030457、WO2010013567、WO2011009540)。
本文中优选以下苯胺:
4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-2,6-二甲基苯胺
2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)苯胺
2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲基)苯胺
2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯胺
2-氯-6-(二氟甲氧基)-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)苯胺
4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)苯胺
2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲基)苯胺
2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯胺;
优选的式(d)的吡唑为
1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-2,6-二甲基苯基]-1H-吡唑
1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)苯基]-1H-吡唑
1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑
1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑
1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)苯基]-1H-吡唑
1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑
1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑
1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑
优选的式(e)的卤代吡唑为
4-溴-1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-2,6-二甲基苯基]-1H-吡唑
4-溴-1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)苯基]-1H-吡唑
4-溴-1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑
4-溴-1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑
4-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)苯基]-1H-吡唑
4-溴-1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑
4-溴-1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑
4-溴-1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑
1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-2,6-二甲基苯基]-4-碘-1H-吡唑
1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
本文中特别优选以下化合物:
2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)苯胺
2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲基)苯胺
2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯胺
2-氯-6-(二氟甲氧基)-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)苯胺
2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲基)苯胺
2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯胺
1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)苯基]-1H-吡唑
1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑
1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑
1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)苯基]-1H-吡唑
1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑
1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑
4-溴-1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)苯基]-1H-吡唑
4-溴-1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑
4-溴-1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑
4-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)苯基]-1H-吡唑
4-溴-1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑
4-溴-1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑
4-溴-1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑
1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
用于制备硼酸酯或硼酸的原料可商购获得(例如5-溴-2-氯-N-环丙基烟酰胺、5-溴-2-氯-N-环丙基-N-甲基烟酰胺)或可以类似于本文所述的方法制备。
优选通过本文描述的方法制备以下化合物:
方法说明
方案1:一锅法反应
本发明的优点为将式(a)的化合物转化为式(d)的化合物的易操作性。此处的所有反应步骤可在一锅法反应中进行。
术语“一锅法反应”在此应理解为意指式(a)的化合物向式(d)的化合物的转化,其包括以下步骤:式(a)的化合物的重氮化(反应1)、将所得的盐还原得到式(b)的肼化合物(反应2)和环化所得化合物得到化合物(d)(反应3),其中满足以下条件中的至少一个:
1)未从反应1的反应混合物中分离出重氮离子(或相应的重氮盐,取决于存在何种抗衡离子);
2)未从反应1的反应混合物中纯化出重氮离子(重氮盐)
(除去溶剂(主动地(例如通过蒸馏和/或基于1013hPa的减压,或沉淀)或任选地通过反应条件(例如由反应温度引起的溶剂蒸发))明显不是重氮离子(重氮盐)的纯化);
3)未从反应2的反应混合物中分离出化合物(b);
4)未从反应2的反应混合物中纯化出化合物(b)
(除去反应1中使用的溶剂(主动地(例如通过蒸馏和/或基于1013hPa的减压,或沉淀)或任选地通过反应条件(例如由反应温度引起的反应1中使用的溶剂蒸发))明显不是式(b)的化合物的纯化);
5)所有反应1、2和3在同一反应容器中进行;
6)在第二反应开始之前或在反应3开始之前,仅从反应1的溶剂中除去一小部分(如果有的话)溶剂,优选小于50体积%(基于所用溶剂体积计的体积百分比),优选小于30体积%,更优选小于10体积%,甚至更优选至多5体积%的溶剂(例如通过蒸发,例如在约40℃的反应温度下;或主动除去,例如通过蒸馏和/或基于1013hPa的减压);优选在反应1和反应2之间以及反应2和3之间通过溶剂交换没有溶剂被主动除去(例如通过蒸馏和/或基于1013hPa的减压);
7)反应1和2之间基本上没有溶剂交换,并且反应2和3之间没有溶剂交换,即如果有的话,至多50体积%,优选至多40体积%,更优选至多30体积%,甚至更优选至多20体积%的在反应1之前使用的溶剂被新溶剂替代(新溶剂可为相同的溶剂或另一种溶剂)。
在“一锅法”反应的反应顺序过程中,反应体积以固体、液体或悬浮液的形式加入,例如以固体、溶解或悬浮的还原剂,或溶剂(与反应1中使用的相同的溶剂或另一种溶剂)的形式,但目的是反应顺序没有必要的/没有反应1中使用的溶剂的交换或主动除去反应1中使用的溶剂。
优选地,在获得化合物(d)的反应顺序过程中,既不分离或纯化由化合物(a)形成的重氮离子(重氮盐),也不分离或纯化化合物(b)。
进一步优选地,在获得化合物(d)的反应顺序过程中,既不分离或纯化由化合物(a)形成的重氮离子(重氮盐),也不分离或纯化化合物(b),也没有必要除去和/或交换溶剂(例如反应1中使用的溶剂)。
进一步优选地,在获得化合物(d)的反应顺序过程中,既不分离或纯化由化合物(a)形成的重氮离子(重氮盐),也不分离或纯化化合物(b),也没有必要除去和/或交换溶剂(例如反应1中使用的溶剂),并且所有反应1、2和3在同一反应容器中进行。在该情况下,本领域技术人员从一开始就选择可容纳反应1、2和3的所有体积的反应容器。
换句话说,优选反应顺序是在一个或多个容器、优选一个容器中的叠嵌反应(telescoped reaction)。
在本发明的上下文中,术语“纯化”是指将物质富集(并因此消耗其他物质)至至少20重量%的纯度(基于测量的总质量计的物质的重量百分比。该百分比可以通过例如色谱法(例如HPLC或气相色谱法或重量分析法)测定),并且优选至少50重量%,甚至更优选至少75重量%,例如90重量%、98重量%或大于99重量%。
式(d)的N-芳基吡唑通过以下步骤制备:用化学计量量的亚硝酸盐将式(a)的2,4,6-三取代的苯胺重氮化,通过加入还原剂还原成式(b)的相应的肼中间体,然后在溶剂存在下加入化学计量量的1,1,3,3-四甲氧基丙烷(c)使其反应。
合适的亚硝酸盐为,例如碱金属或碱土金属的亚硝酸盐或亚硝酸铵。优选LiNO2、NaNO2、KNO2、Mg(NO2)2、Ca(NO2)2或Ba(NO2)2,特别优选LiNO2、NaNO2、KNO2,非常特别优选NaNO2。
合适的溶剂为例如:羧酸(如乙酸、正丙酸、正丁酸)、醚(如四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷)和腈(如乙腈),或这些具体指明的溶剂的混合物。
优选的溶剂为羧酸。非常特别优选乙酸。
特别适合作为还原剂的为:锡(II)盐(如氯化锡(II)、溴化锡(II)和碘化锡(II))和亚硫酸盐(如亚硫酸锂、亚硫酸钠和亚硫酸钾)。特别优选使用所提及的所有锡(II)盐。尤其优选使用氯化锡(II)。
式(a)的化合物与亚硝酸盐的反应优选在0℃至80℃的环境温度下进行,例如10℃至60℃,更优选20℃至50℃(例如20℃至40℃)。
式(b)的化合物与还原剂的还原反应优选在0℃至80℃的环境温度下进行,例如10℃至60℃(例如10℃至35℃)。
与1,1,3,3-四甲氧基丙烷的闭环反应优选在0℃至80℃、更优选10℃至60℃、甚至更优选20℃至50℃的环境温度下进行。
所有这三个反应优选地在标准压力(1013hPa)的范围内进行,例如300hPa至5000hPa或500hPa至2000hPa,优选如1013hPa±200hPa。
式(a)的化合物与亚硝酸盐的反应时间优选在亚硝酸盐在适当的酸(如硫酸)中的计量时间范围内。反应是瞬时的。本领域技术人员可基于经验毫无问题地估计计量时间。但是,优选至少半小时,例如0.5h至3h,例如1h±0.5h。
式(b)的化合物与还原剂的反应时间优选为至少5min的计量时间范围内,例如约至少15min、至少30min或至少1小时。
闭环反应的反应时间优选为0.05至30小时,更优选0.5至20小时,仍更优选2至15小时,例如4至8小时。
本发明的方法的一个优选实施方案如下:
首先将式(a)的化合物加入有机溶剂中,并加入亚硝酸钠(例如溶于强酸如浓硫酸中)。反应完成后,将还原剂溶液加入反应混合物(例如在强酸如浓盐酸或硫酸中,优选盐酸)中。反应完成后,将1,1,3,3-四甲氧基丙烷加入反应混合物中。随后,将反应混合物优选在15℃至60℃的温度范围内、更优选在25℃至50℃的温度范围内,剧烈搅拌温育4至8小时,直至完全转化。
本发明的方法的一个特别优选的实施方案如下:首先将式(a)的化合物加入乙酸中,并加入溶解在浓硫酸中的亚硝酸钠。反应完成后,将氯化锡(II)在浓盐酸中的溶液加入反应混合物中。反应完成后,将1,1,3,3-四甲氧基丙烷加入反应混合物中。随后,将反应混合物优选在15℃至60℃的温度范围内、更优选在25℃至50℃的温度范围内,剧烈搅拌温育4至8小时,直至完全转化。
可将式(d)的化合物进行后处理和分离,例如通过将反应混合物倒入去离子水中而进行。
产物可进一步萃取到水不溶性有机相中,例如在乙酸异丙酯/正庚烷1∶1(体积/体积)中,并且有机相用酸的水溶液(如10%盐酸水溶液)和饱和氯化钠溶液洗涤。有机相例(如经硫酸镁)干燥并过滤干燥剂之后,溶剂可例如在减压下蒸馏除去;残余物可在分管柱中在0.05-0.10mbar下进行真空蒸馏。
方案2:式(f)的化合物的制备:
基团R1、R2和R3具有上述含义。X为例如溴或碘。结构式(f)的化合物为,例如上述作为优选的卤代吡唑的化合物:
4-溴-1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-2,6-二甲基苯基]-1H-吡唑
4-溴-1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)苯基]-1H-吡唑
4-溴-1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑
4-溴-1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑
4-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)苯基]-1H-吡唑
4-溴-1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑
4-溴-1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑
4-溴-1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑
1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-2,6-二甲基苯基]-4-碘-1H-吡唑
1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
通用结构(f)的本发明的化合物通过使结构(d)的吡唑与卤化剂反应而制备。R1-R3基团如上文所定义。合适的卤化化合物是本领域技术人员已知的,如溴、碘、无机溴盐或无机碘盐,或有机溴分子或有机碘分子,所述有机溴分子或有机碘分子其中有机基团与溴或碘的键被极化,使得溴或碘为部分正电荷的载体,优选例如溴、碘、N-溴代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺、1,3-二溴-5-5-二甲基乙内酰脲和一氯化碘。优选使用溴、碘和碘代琥珀酰亚胺。在氧化剂(例如过氧化氢)的存在下进行反应可能是有利的。
反应可在宽温度范围内进行。通常,其在-78℃至200℃的温度范围内进行,优选在-10至150℃的温度下进行,例如在60℃至100℃的温度下进行。
反应可在高压或低压下进行。但是,优选在标准压力下进行,例如在1013hPa±300hPa的范围内,或在1013hPa±100hPa的范围内,或在1013hPa±50hPa的范围内进行。
用于实施本发明的方法的合适的稀释剂或溶剂原则上为在特定反应条件下呈惰性的所有有机溶剂。实例包括:卤代烃(例如氯代烃,如四氯乙烷、二氯丙烷、二氯甲烷、二氯丁烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷、三氯乙烯、五氯乙烷、二氟苯、1,2-二氯乙烷、氯苯、溴苯、二氯苯、氯甲苯、三氯苯),醇类(例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇),腈类(如乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈、苯腈、间氯苯腈)。脂族、脂环族或芳族烃(例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷和工业烃)、环己烷、甲基环己烷、石油醚、挥发油(ligroin)、辛烷、苯、甲苯、氯苯、溴苯、硝基苯、二甲苯,酯类(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯或乙酸异丁酯、碳酸二甲酯、碳酸二丁酯、碳酸亚乙酯);酰胺类(例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二丙基甲酰胺、N,N-二丁基甲酰胺、N-甲基吡咯烷)。
所用的优选的稀释剂可为任何不干扰反应的溶剂,例如水。有用的是芳烃如苯、甲苯、二甲苯或氯苯;卤代烃如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或四氯化碳;酯类如乙酸乙酯和乙酸丁酯;酰胺类如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮;腈类如乙腈或丙腈;溶剂可以单独使用,或2种或更多种组合使用。在一个优选的实施方案中,溶剂为腈,例如乙腈。
结构式(d)的化合物为,例如上述作为优选的吡唑的化合物,例如:
1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-2,6-二甲基苯基]-1H-吡唑
1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)苯基]-1H-吡唑
1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑
1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑
1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)苯基]-1H-吡唑
1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑
1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑
1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑
该反应不需要特定的催化剂。在某些情况下,例如三氟甲烷磺酸可以化学计量量用于活化,但这在本文要求保护的反应中不是严格必需的。
作为卤化剂(e),可使用已知的碘/溴供体。非限制性实例为溴、1,3,5-三溴-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮、N-碘代琥珀酰亚胺和1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲,优选的卤化剂为N-碘代琥珀酰亚胺和1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲。
方案3:
式(h)的化合物的制备:
式(h)的化合物可从式(g)的化合物通过活化成相应的羰基卤化物(k)并使其与胺反应而制备:
其中X为卤素如F、Cl、Br或I,优选Cl,且A1至A4如本文所述定义。
羰基卤化物可通过使结构(g)的羧酸与合适的卤化剂反应以常规方式获得。例如,无机酸卤化物可用于卤化反应,如亚硫酰氯、亚硫酰溴、草酰氯、三卤化磷或五卤化磷,其中优选氯化物(Houben-Weyl,Methoden der organischen Chemie[Methods of OrganicChemistry],第VIII卷,第4版,1952,G.Thieme Verlag Stuttgart-New York,第359,463及后页)。所述反应在有或没有另外的稀释剂的情况下进行。
式(g)的化合物是已知的并且也可商购。优选的式(g)的化合物为例如:2-氯-5-溴苯甲酸和2-氯-5-溴吡啶-3-羧酸。
每1mol的式(g)使用1-10mol、优选1-5mol的卤化剂。
反应可在宽温度范围内进行。通常,其在-78℃至200℃的温度范围内进行,优选在-10至150℃的温度下进行。
反应可在高压或低压下进行。但是,优选在标准压力下进行,例如在1013hPa±300hPa的范围内,或在1013hPa±100hPa的范围内,或在1013hPa±50hPa的范围内。
任何不干扰反应的溶剂均可用作优选的稀释剂。有用的是芳烃如苯、甲苯、二甲苯或氯苯;卤代烃如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或四氯化碳;酯类如乙酸乙酯和乙酸丁酯;溶剂可单独使用,或2种或更多种组合使用。
通常,反应可在不添加催化剂的情况下进行。然而,通过加入酰胺如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺来催化反应可能是有利的。
式(h)的化合物可从式(k)的化合物通过与胺反应而制备。反应可在有或没有稀释剂,且存在或不存在碱性反应助剂的情况下进行。
每1mol的化合物(k)使用1-5mol、优选1-2.5mol的胺并且可能地0-10mol、优选1-1.5mol的碱性反应助剂。
式(k)的化合物的制备在上文中进一步描述。优选的式(h)的化合物为,例如2-氯-5-溴苯甲酰氯和2-氯-5-溴吡啶-3-碳酰氯。
反应中使用的胺是已知的并且也可商购。优选例如环丙胺、1-氰基环丙胺、N-甲基环丙胺和1-氰基-N-甲基环丙胺。
用于实施本发明的方法的碱性反应辅助剂可为所有合适的酸结合剂(binder)。实例包括碱土金属或碱金属化合物(例如锂、钠、钾、镁、钙和钡的氢氧化物、氢化物、氧化物和碳酸盐),胺、特别是叔胺,(例如三乙胺、三甲胺、三苄胺、三异丙胺、三丁胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲基甲苯胺、吡啶、4-吡咯烷基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N-丙基二异丙胺、N-乙基二异丙胺、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉)。
式(g)的化合物的活化以及与胺的反应也可在一锅法反应中连续进行。
方案4:
式(i)的化合物的制备
硼供体,例如
基团R4、R5、R10、R11和A1-A4如上所述定义。优选的结构式(i)的化合物为,例如上述中间体(XI)和(XV)。
本发明的通用结构(i)的化合物通过在合适的催化剂(例如钯催化剂)和合适的碱的存在下,使通用结构(h)的溴化物与硼供体(如双(频哪醇基)二硼(bis(pinacolato)diboron)或四羟基二硼)反应而制备。
通常,钯催化剂可用于该反应。优选以下钯催化剂:
四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)氯化钯(II)、([1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁)]二氯钯(II)、([1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁)]二氯钯(II)二氯甲烷络合物、(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基)]氯化钯(II)和氯[(二(1-金刚烷基)-N-丁基膦基)-2-(2-氨基联苯)]钯(II)(A Pd G2)。
在使用双(频哪醇基)二硼的情况下,优选使用钯催化剂,例如四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)氯化钯(II)、([1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁)]二氯钯(II)和([1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁)]二氯钯(II)二氯甲烷络合物。特别优选使用双(三苯基膦)氯化钯(II))、([1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁)]二氯钯(II)和([1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁)]二氯钯(II)二氯甲烷络合物。
在使用四羟基二硼的情况下,优选使用钯催化剂,例如(2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基)]氯化钯(II)、([1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁)]二氯钯(II)二氯甲烷络合物、([1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁)]二氯钯(II)和氯[(二(1-金刚烷基)-N-丁基膦基)-2-(2-氨基联苯)]钯(II)(A Pd G2)。特别优选使用([1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁)]二氯钯(II)二氯甲烷络合物和氯[(二(1-金刚烷基)-N-丁基膦基)-2-(2-氨基联苯)]钯(II)(A Pd G2)。
合适的碱是本领域技术人员已知的,如乙酸钾、乙酸钠、碳酸钾、碳酸铯和三乙胺。优选使用乙酸钾。
反应可在宽温度范围内进行。通常,其在0℃至200℃的温度范围内进行,优选在15至150℃的温度下进行。
反应可在高压或低压下进行。但是,优选在标准压力下进行,例如在1013hPa±300hPa的范围内,或在1013hPa±100hPa的范围内,或在1013hPa±50hPa的范围内进行。
用于实施本发明的方法的合适的稀释剂或溶剂原则上是在具体反应条件下呈惰性的所有有机溶剂。也可将它们以混合物形式使用。实例包括:1,4-二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、二氯甲烷、甲苯。在使用双(频哪醇基)二硼的情况下,优选使用1,4-二噁烷,而在使用四羟基二硼的情况下,优选使用甲醇。方案5:
式(I)的化合物的制备
基团R1-R5和A1-A4如上所述定义。X为例如溴或碘。结构式(i)的化合物为,例如上述中间体(XI)至(XV)。
本发明的通用结构(i)的化合物通过在合适的钯催化剂和合适的碱的存在下,使通用结构(f)的卤化物与通用结构(i)的硼酸衍生物反应来制备。
合适的钯催化剂为例如四(三苯基膦)钯(0)和双(三苯基膦)氯化钯(II)。优选使用四(三苯基膦)钯(0)。
合适的碱是本领域技术人员已知的,例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠和磷酸钾。优选使用碳酸钾。
反应可在宽温度范围内进行。通常,其在0℃至200℃的温度范围内进行,优选在15℃至150℃的温度下进行。
反应可在高压或低压下进行。但是,优选在标准压力下进行,例如在1013hPa±300hPa的范围内,或在1013hPa±100hPa的范围内,或在1013hPa±50hPa的范围内进行。
用于实施本发明的方法的合适的稀释剂或溶剂原则上是在具体反应条件下呈惰性的所有有机溶剂。也可将它们以混合物形式使用。实例包括:甲醇、乙醇、2-丙醇、水、1,4-二噁烷、四氢呋喃和二甲基甲酰胺。优选使用2-丙醇。
方案5b:
式(Ib)化合物的制备
基团R1-R4和A1-A4如上所述定义,Alk为任选地被卤素(优选F、Cl、Br或I)或CN取代的C1-C4-烷基,其中在卤素取代的C1-C4-烷基的情况下,一个或多于一个H至全部H(全卤化的)可被卤素替代。在CN取代的C1-C4-烷基的情况下,优选仅一个H被CN基团替代。
本发明的通用结构(Ib)的化合物还可通过用合适的碱使通用结构(Ia)的仲酰胺去质子化,随后与合适的亲电子试剂反应来制备。或者,这些化合物还可按照5中描述的方法制备。优选使用氢化钠作为碱。合适的亲电子试剂为,例如烷基卤化物如碘甲烷和溴甲烷。优选使用碘甲烷。
反应可在宽温度范围内进行。通常,其在-78℃至150℃的温度范围内进行,优选在-40℃至100℃的温度下进行。
反应可在高压或低压下进行。但是,优选在标准压力下进行,例如在1013hPa±300hPa的范围内,或在1013hPa±100hPa的范围内,或在1013hPa±50hPa的范围内进行。
用于实施本发明方法的合适的稀释剂或溶剂原则上是在具体反应条件下呈惰性的所有有机溶剂。也可将它们以混合物形式使用。实例包括:二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜、四氢呋喃和二氯甲烷。优选使用四氢呋喃。
实施例
以下实施例详细说明了本发明的方法。
用双(频哪醇基)二硼制备式(I)的化合物
首先将20g(72.5mmol)5-溴-2-氯-N-环丙基烟酰胺在272ml二噁烷中的溶液加入500ml的烧瓶中,并加入20.3g(80mmol)双频哪醇基二硼、28.5g(290mmol)无水乙酸钾和4g(4.9mmol)([1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁)]二氯钯(II)二氯甲烷络合物。然后将混合物在80℃下搅拌4小时。然后将混合物冷却,通过硅藻土过滤,滤饼用少量乙酸乙酯洗涤。将滤液在旋转蒸发器上减压浓缩。将残余物溶于甲基叔丁基醚中,并加入10%氢氧化钠水溶液。滤除未溶解的组分,然后分离各相。有机相用10%氢氧化钠水溶液后萃取(post-extracted)一次。合并的水相用甲基叔丁基醚洗涤,然后用浓盐酸水溶液冷却酸化,并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤,用硫酸钠干燥并在旋转蒸发器上减压浓缩。获得15.9g残余物。
将12.4g残余物与13ml 10%氢氧化钠水溶液一起搅拌1小时,随后每次用15ml二氯甲烷萃取三次。然后水相用浓盐酸水溶液酸化。将沉淀出的浅棕色固体抽滤出,用少量水洗涤并在空气中干燥。获得3.85g 2-氯-N-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酰胺。
HPLC-MSb):logP=0.90,质量(m/z)=323[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):δ=8.62(s,1H),7.95(s,1H),3.04(s,3H),2.65-2.70(m,1H),1.14(s,12H),0.45-0.55(m,4H).
首先将6.09g(21.0mmol)5-溴-2-氯-N-环丙基-N-甲基烟酰胺在82ml二噁烷中的溶液装入250ml烧瓶中,加入5.88g(23.1mmol)双频哪醇基二硼、8.26g(84.1mmol)无水乙酸钾和1.15g(1.41mmol)([1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁)]二氯钯(II)二氯甲烷络合物,并在氩气下将混合物加热至80℃保持4小时。然后将混合物冷却,通过硅藻土过滤,滤饼用乙酸乙酯洗涤。将滤液在旋转蒸发器上减压浓缩。
然后将残余物溶于甲基叔丁基醚中,并加入10%氢氧化钠水溶液。滤除未溶解的组分,然后分离各相。将有机相用10%氢氧化钠水溶液后萃取一次。合并的水相用甲基叔丁基醚洗涤,然后用浓盐酸水溶液冷却酸化,并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤,用硫酸钠干燥并在旋转蒸发器上减压浓缩。获得6.96g 2-氯-N-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酰胺。
GC-MSc):指数=2380,质量(m/z)=336[M]+.
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):δ=8.62(s,1H),7.99(s,lH),6.98(s,宽,1H),2.78-2.88(m,1H),1.33(s,12H),0.75-0.77(m,2H),0.58-0.59(m,2H).
用四羟基二硼制备[6-氯-5-(环丙基氨基甲酰基)吡啶-3-基]硼酸(式(i)的化合物)
首先在氩气下将20g(72.5mmol)5-溴-2-氯-N-环丙基烟酰胺、13.0g(145mmol)四羟基二硼、2.4g(3.59mmol)A Pd G2和300ml用氩气脱气的甲醇装入1000ml烧瓶中,然后加入38ml(217mmol)二异丙基乙胺DIPEA,将混合物加热至50℃保持90分钟。然后将混合物冷却并在旋转蒸发器上减压蒸发。将残余物在146ml 10%NaOH水溶液和146ml甲基叔丁基醚之间分配。滤除未溶解的固体,过滤器上的残余物用60ml 10%NaOH水溶液和60ml甲基叔丁基醚洗涤。然后分离各相,水相用100ml甲基叔丁基醚再萃取。将合并的有机相用60ml 10%氢氧化钠水溶液再萃取。在0-10℃的冰浴冷却下,将合并的水相通过加入浓盐酸水溶液调节至pH 1,并将混合物搅拌5分钟。然后将混合物用乙酸乙酯萃取四次,合并的EE相用硫酸钠干燥并在旋转蒸发器上减压浓缩。9.59g[6-氯-5-(环丙基氨基甲酰基)吡啶-3-基]硼酸留作残余物。
含量:90%(定量NMR,与99.8%1,3,5-三甲氧基苯相比)
HPLC-MSa):logP=0.44,质量(m/z)=241[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):δ=8.69(s,1H),8.10(s,1H),6.5(s,宽,1H),2.80-2.85(m,1H),0.67-0.73(m,2H),0.51-0.55(m,2H).
类似地制备:
{6-氯-5-[(1-氰基环丙基)氨基甲酰基]吡啶-3-基}硼酸
HPLC-MSa):logP=0.43,质量(m/z)=266[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CD3CN):δ=8.72(s,1H),8.14(s,1H),7.68(s,宽,1H),6.5(s,宽,2H),1.55-1.58(m,1H),1.30-1.38(m,1H).
{6-氯-5-[环丙基(甲基)氨基甲酰基]吡啶-3-基}硼酸
HPLC-MSa):logP=0.90,质量(m/z)=255[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):该谱图显示比例为约16:84的旋转异构体的混合物。δ=8.69(s,1H),8.55(s,宽,2H),8.11(s,0.84/1H),8.05(s,0.16/1H),3.00(s,宽,3H),2.84-2.92(m,0.16/1H),2.66-2.73(m,0.84/1H),0.70-0.83(m,0.16/4H),0.40-0.60(m,0.84/4H).
式(d)的吡唑的制备
1-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯基]吡唑
首先将215.0g(77.1%纯度,0.436mol,1.0当量)2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯胺在22℃下加入到1250g冰乙酸中。在30分钟内向该溶液中在搅拌下加入33.6g(0.480mol,1.1当量)亚硝酸钠在588.8g浓硫酸中的溶液,使反应混合物升温至40℃。然后将混合物在40℃下再搅拌30分钟。观察到原料的完全转化。然后将溶液冷却至13℃,并在13-18℃、冰浴冷却下在30分钟内加入241.3g(1.048mmol,2.4当量)氯化锡(II)在180.0g浓盐酸中的溶液。添加结束后,可观察到完全转化为肼中间体。将所得反应混合物加热至40℃并一次性加入80.48g(0.480mol,1.1当量)1,1,3,3-四甲氧基丙烷。然后将混合物在40℃下再搅拌5小时。观察到完全转化为产物。将混合物倾倒在1600mL去离子水/冰1∶1(体积/体积)上,并将产物萃取到1000mL乙酸异丙酯/正庚烷1∶1(体积/体积)中。相分离后,水相用280mL乙酸异丙酯/正庚烷1∶1(体积/体积)再萃取,合并的有机相用1 x550mL 10%盐酸水溶液和2 x 250mL饱和氯化钠溶液洗涤。用35g硫酸镁干燥,过滤干燥剂并减压除去溶剂后,得到深红色油。随后将油在分管柱中进行真空蒸馏。在0.05mbar和65℃下收集产物黄色油:产量145.7g(理论值的74%,纯度95%)1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)=7.84(s,1H),7.76(s,1H),7.62(s,1H),7.59(s,1H),6.55(s,1H).
1-[2-溴-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯基]吡唑
首先将352.0g(89.4%纯度,0.742mol,1.0当量)2-溴-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯胺在22℃下加入到2098g冰乙酸中。在1小时10分钟内向该溶液中在搅拌下加入56.3g(0.816mol,1.1当量)亚硝酸钠在991.6g浓硫酸中的溶液,使反应混合物升温至40℃。然后将混合物在40℃下再搅拌10分钟。观察到原料的完全转化。然后将溶液冷却至15℃,并在15-20℃下在1小时15分钟内在10℃、外部冷却下加入401.9g(1.781mmol,2.4当量)氯化锡(II)在242.0mL浓盐酸中的溶液。添加结束并在20℃下进一步搅拌10分钟后,可观察到完全转化为肼中间体。将所得反应混合物加热至40℃,并在10分钟内加入134.0g(0.816mol,1.1当量)1,1,3,3-四甲氧基丙烷。然后将混合物在40℃下再搅拌5小时。观察到完全转化为产物。将混合物倾倒在2640mL去离子水/冰1∶1(体积/体积)上,并将产物萃取到1760mL乙酸异丙酯/正庚烷1∶1(体积/体积)中。相分离后,水相用440mL乙酸异丙酯/正庚烷1∶1(体积/体积)再萃取,合并的有机相用1 x 880mL 10%盐酸水溶液和2 x440mL饱和氯化钠溶液洗涤。经60g硫酸镁干燥,过滤干燥剂并减压除去溶剂后,获得深红色油。随后将油在分管柱中进行真空蒸馏。在0.05mbar和70℃下收集产物橙色油:产量245.1g(理论值的68%,纯度97.5%)1H-NMR(CDCl3,600MHz)δ(ppm)=7.93(s,1H),7.84(s,1H),7.63(s,1H),7.61(s,1H),6.55(s,1H).
以下化合物类似地获得:
1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-2,6-二甲基苯基]-1H-吡唑
HPLC-MSa):logP=4.30,质量(m/z)=341[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,d3-乙腈):δ=7.3(d,J=1.5Hz,1H),7.3(d,J=2Hz,1H),7.51(s,2H),6.52(m,2H),2.04(s,6H).
1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)苯基]-1H-吡唑
HPLC-MSa):logP=4.22,质量(m/z)=381[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,d3-乙腈):δ=7.87(s,2H),7.80(d,J=1,4Hz,1H),7.76(m,1H),6.56-6.57(m,1H).
1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑
HPLC-MSa):logP=4.38,质量(m/z)=415[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,d3-乙腈):δ=8.18(s,1H),8.03(s,1H),7.79(d,J=1.6Hz,1H),7.77(d,J=1.6Hz,1H),6.56-6.57(m,1H).
1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)苯基]-1H-吡唑
HPLC-MSa):logP=4.04,质量(m/z)=413[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):δ=8.08(d,J=2.4Hz,1H),7.92(s,1H),7.83(d,J=1.6Hz,1H),7.64(s,1H),7.35(t,J=72Hz,1H),6.56-6.57(m,1H).
1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑
HPLC-MSa):logP=4.4,质量(m/z)=395[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,d3-乙腈):δ=7.96(s,1H),7.92(s,1H),7.76(d,J=1.6Hz,1H),7.72(d,J=2.2Hz,1H),6.53-6.54(m,1H),2.03(s,3H).1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑
HPLC-MSa):logP=4.42,质量(m/z)=459[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,d3-乙腈):δ=8.31(s,1H),8.06(s,1H),7.78(s,1H),7.75(s,1H),6.56(s,1H).
获得的N-芳基吡唑可在吡唑的4-位高选择性地卤化。
式(f)的卤素取代的吡唑的制备
以下实施例描述了1-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯基]吡唑的溴化和碘化以及1-[2-溴-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯基]吡唑的碘化:
4-溴-1-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯基]吡唑
首先将5.0g(98.0%纯度,11.38mmol,1.00当量)1-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯基]吡唑在22℃下加入到10.0g乙腈中。向该溶液中在搅拌下一次性加入1.79g(28.45mol,0.55当量)1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲。然后将所得悬浮液加热至82℃。再搅拌3小时后,观察到完全转化为产物。随后将混合物倾倒在100mL半浓缩氯化钠溶液中,并将产物萃取到100mL的正庚烷中。有机相用2 x 50mL 10%氢氧化钠水溶液和1 x 50mL 10%硫代硫酸钠水溶液洗涤,经1g硫酸镁干燥,过滤除去干燥剂,然后减压除去溶剂。获得黑色油:产量5.50g(理论值的91%,纯度96.4%)1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)=7.79(s,1H),7.76(s,1H),7.64(s,1H),7.59(s,1H).
以下化合物类似地获得:
4-溴-1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)苯基]-1H-吡唑
HPLC-MSa):logP=5.07,质量(m/z)=459[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,d3-乙腈):δ=7.89(m,3H),7.83(s,1H).
1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
首先将5.0g(98.0%纯度,11.38mmol,1.0当量)1-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯基]吡唑在22℃下加入到10.0g乙腈中。向该溶液中在搅拌下一次性加入6.4g(28.45mol,2.5当量)N-碘代琥珀酰亚胺。然后将所得悬浮液加热至82℃。再搅拌1小时后,观察到完全转化为产物。随后将混合物倾倒在100mL半浓缩的氯化钠溶液中,并将产物萃取到100mL的正庚烷中。有机相用2 x 50mL 10%氢氧化钠水溶液和1 x50mLl0%硫代硫酸钠水溶液洗涤,经1g硫酸镁干燥,过滤除去干燥剂,然后减压除去溶剂。获得浅棕色油:产量6.06g(理论值的96%,纯度99.9%)1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)=7.83(s,1H),7.76(s,1H),7.66(s,1H),7.59(s,1H).
4-碘-1-[2-溴-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯基]吡唑
首先将391.7g(纯度96.6%,0.796mol,1.0当量)1-[2-溴-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯基]吡唑在22℃下加入到751.1g乙腈中。向该溶液中在搅拌下一次性加入277.1g(1.194mol,1.5当量)N-碘代琥珀酰亚胺。然后将所得悬浮液加热至82℃。再搅拌8小时后,观察到完全转化为产物。从混合物中蒸馏出391.3g乙腈。然后将残余物溶于1500mL正庚烷中,有机相用1 x 3000mL 10%氢氧化钠水溶液洗涤,然后用1 x1500mL 10%氢氧化钠溶液洗涤,随后用1 x 500mL氯化钠溶液洗涤。然后将有机相经50g硫酸镁干燥,过滤除去干燥剂,减压除去溶剂。获得487.7g固体(理论值的99%,纯度97.1%)
1H-NMR(CDCl3,600MHz)δ(ppm)=7.92(s,1H),7.83(s,1H),7.65(s,1H),7.63(s,1H).
以下碘代吡唑类似地获得:
1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-2,6-二甲基苯基]-4-碘-1H-吡唑
HPLC-MSa):logP=5,2,质量(m/z)=467[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,d3-乙腈):δ=7.80(s,1H),7.79(s,1H),7.5(s,2H),2.05(s,6H).
1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
HPLC-MSa):logP=5.17,质量(m/z)=507[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,d3-乙腈):δ=7.88(m,3H),7.86(s,1H).
1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
HPLC-MSa):logP=5.19,质量(m/z)=541[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,d3-乙腈):δ=8.19(s,1H),8.03(s,1H),7.89(s,1H),7.85(s,1H).
1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
HPLC-MSa):logP=5.22,质量(m/z)=585[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,d3-乙腈):δ=8.32(s,1H),8.07(s,1H),7.88(s,1H),7.85(s,1H).
1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
HPLC-MSa):logP=4.82,质量(m/z)=539[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,d3-乙腈):δ=7.88(s,1H),7.84(s,1H),7.81(s,1H),7.55(s,1H),6.78(t,J=72Hz,1H).
式(h)的化合物的制备:
首先将69ml甲苯加入到250ml烧瓶中,加入232mg(3.17mmol)二甲基甲酰胺,然后引入15g(63.4mmol)2-氯-5-溴烟酸。随后,然后滴加22.64g(190mmol)亚硫酰氯。然后将悬浮液缓慢加热至100-105℃,同时逸出气体。形成溶液,将其在100-105℃下保持1小时。然后冷却混合物,在旋转蒸发器上减压除去过量的亚硫酰氯和溶剂。将残余物溶于38ml氯仿中,并在冷却下缓慢滴加到150ml氯仿、15.04g(126mmol)1-氰基环丙基胺盐酸盐和25.67g(253mmol)N-甲基吗啉的稀释悬浮液中。然后将混合物在室温下搅拌过夜。关于后处理,将混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中,将有机相与悬浮于其中的固体分离,有机相用水洗涤一次,然后抽滤出固体并在空气中干燥。获得18.3g 5-溴-2-氯-N-(1-氰基环丙基)烟酰胺。
HPLC-MSa):logP=1.45,质量(m/z)=300[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,d3-乙腈):δ=8.56(s,1H),8.05(s,1H),7.72(s,宽,1H),1.52-1.63(m,1H),1.27-1.39(m,1H).
最终产物的合成:
首先在氩气下将22.45g(91.7%,37mmol)1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-4-碘-1H-吡唑和13.3g(76.9%,42.5mmol)[6-氯-5-(环丙基氨基甲酰基)吡啶-3-基]硼酸于923ml异丙醇中加入2000ml烧瓶中。然后加入113ml(113mmol)脱气的1摩尔碳酸钾水溶液和2.565g(2.21mmol)四(三苯基膦)钯(0)。在氩气下将混合物加热至65℃保持2.5小时。然后冷却混合物并在旋转蒸发器上减压除去溶剂。将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。分离出有机相,并且水相再次用乙酸乙酯萃取。然后将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤一次,并在旋转蒸发器上减压浓缩。将残余物分批通过含有340g硅胶的柱用90∶10至35∶65(体积/体积)的环己烷/乙酸乙酯梯度纯化。获得17.42g(理论值的73%)2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-N-环丙基烟酰胺,纯度为96.89%(LC/MS面积)。
HPLC-MSa):logP=4.28,质量(m/z)=625[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,d3-乙腈):δ=8.70(d,J=2,4Hz,1H),8.25(s,1H),8.24(s,1H),8.05(d,J=2.4Hz,1H),7.96(s,1H),7.76(s,1H),7.04(s(宽),1H(N-H)),2.82-2.89(m,1H),0.74-0.81(m,2H),0.54-0.65(m,2H).
类似地制备出:
2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-N-环丙基烟酰胺
HPLC-MSa):logP=4.0,质量(m/z)=609[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,d3-乙腈):δ=8.70(d,J=2.5Hz,1H),8.24(s,1H),8.23(s,2H),8.06(d,J=2.5Hz,1H),7.04(s(宽),1H(N-H)),2.82-2.88(m,1H),0.74-0.81(m,2H),0.54-0.65(m,2H).
2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-N-环丙基-N-甲基烟酰胺
HPLC-MSa):logP=4.56,质量(m/z)=639[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,d3-乙腈):δ=8.69(d,J=2.4Hz,1H),8.25(s,1H),8.24(s,1H),8.00(d,J=2.4Hz,1H),7.98(s,1H),7.77(s,1H),3.07(s,3H),2.75-2.78(m,1H),0.52-0.62(m,4H).
5-{1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-2-氯-N-环丙基烟酰胺
HPLC-MSa):logP=4.25,质量(m/z)=669[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,d3-乙腈):δ=8.70(d,J=2.4Hz,1H),8.24(s,2H),8.11(s,1H),8.04(d,J=2.4Hz,1H),7.80(s,1H),7.01(s(宽),1H(N-H)),2.83-2.89(m,1H),0.76-0.81(m,2H),0.54-0.62(m,2H).
2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-N-环丙基-N-甲基烟酰胺
HPLC-MSa):logP=4.46,质量(m/z)=623[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):δ=8.83(s,1H),8.81(d,J=2.4Hz,1H),8.54(s,1H),8.51(s,1H),8.32(d,J=2.4Hz,1H),8.10(s,1H),3.90(s,3H),2.76-2.81(m,1H),0.52-0.62(m,4H).
2-氯-N-(1-氰基环丙基)-5-{1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)苯基]-1H-吡唑-4-基}烟酰胺
HPLC-MSa):logP=3.81,质量(m/z)=600[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):δ=9.60(s,1H),8.87(d,J=2.4Hz,1H),8.84(s,1H),8.55(s,1H),8.28(d,J=2.4Hz,1H),8.11(s,2H),1.61-1.64(m,2H),1.24-1.30(m,2H).
2-氯-N-(1-氰基环丙基)-5-{1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-2,6-二甲基苯基]-1H-吡唑-4-基}烟酰胺
HPLC-MSa):logP=3.87,质量(m/z)=560[M+H]+.
1H-NMR(600MHz,d6-DMSO):δ=9.59(s,1H),8.86(d,J=2.4Hz,1H),8.71(s,1H),8.46(s,1H),8.26(d,J=2,4Hz,1H),7.60(s,2H),2.12(s,6H),1.61-1.64(m,2H),1.26-1.29(m,2H).
2-氯-N-环丙基-5-{1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-N-甲基烟酰胺
HPLC-MSa):logP=4.36,质量(m/z)=589[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):δ=8.83(s,1H),8.81(d,J=2.4Hz,1H),8.53(s,1H),8.32(d,J=2.4Hz,1H),8.11(s,1H),2.76-3.00(m,1H),0.51-0.60(m,4H).
5-{1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-2-氯-N-环丙基-N-甲基烟酰胺
首先在氩气下将1.58g(2.69mmol)1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-4-碘-1H-吡唑和1.39g(含量75%,3.1mmol)2-氯-N-环丙基-N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酰胺于69ml异丙醇中加入250ml烧瓶中。下一步,然后加入8.2ml(8.2mmol)1摩尔用氩气脱气的碳酸钾水溶液和0.187g(0.16mmol)四(三苯基膦)钯(0)。然后将混合物在60℃下搅拌过夜。关于后处理,然后将混合物冷却并在旋转蒸发器上减压蒸发。将残余物在水和二氯甲烷之间分配。除去有机相,水相用二氯甲烷再萃取两次。然后将合并的有机相用10%氢氧化钠水溶液洗涤一次,然后用饱和氯化钠水溶液洗涤,用硫酸钠干燥并在旋转蒸发器上减压浓缩。残余物通过色谱法通过含有40g硅胶的柱用95:5至65:35(v/v)的环己烷/乙酸乙酯梯度纯化。获得1.0g 5-{1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-2-氯-N-环丙基-N-甲基烟酰胺。
HPLC-MSa):logP=4.28,质量(m/z)=667[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,d3-乙腈):δ=8.69(d,J=2.4Hz,1H),8.35(s,1H),8.22(s,1H),8.21(s,1H),8.10(s,1H),8.00(d,J=2.4Hz,1H),3.07(s,3H),2.74-2.81(m,1H),0.54-0.62(m,4H).
2-氯-N-(1-氰基环丙基)-5-{1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-N-甲基烟酰胺
在0℃下,向404mg(0.673mmol)2-氯-N-(1-氰基环丙基)-5-{1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)苯基]-1H-吡唑-4-基}烟酰胺在10mL THF的溶液中加入38mg(0.88mmol)55%氢化钠在矿物油中的分散体,并将反应混合物在0℃下搅拌10min。随后,加入0.05mL(0.9mmol)碘甲烷,并将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入2mL乙酸乙酯,随后减压除去溶剂。将残余物溶解在CH2Cl2中并用水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥并过滤,并减压除去溶剂。残余物通过色谱法通过MPLC在反相硅胶上纯化(梯度:水/乙腈70∶30→0∶100)。获得327mg 2-氯-N-(1-氰基环丙基)-5-{1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-N-甲基烟酰胺。
HPLC-MSa):logP=4.31,质量(m/z)=614[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):该谱图显示比例为约44:56的旋转异构体的混合物。δ=8.71(d,J=1.8Hz,0.44/1H),8.68(d,J=1.9Hz,0.56/1H),8.20(s,0.44/1H),8.16(s,0.56/1H),8.08(d,J=1.9Hz,0.44/1H),7.99(s,0.44/1H),7.96(s,0.56/1H),7.91(d,J=2.1Hz,0.56/1H),7.56(s,1.12/2H),7.74(s,0.88/2H),3.26(s,1.32/3H),3.03(s,1.68/3H),1.10-1.90(m(宽),4H).
a)关于logP值和质量检测的确定的注意事项:给定logP值的测定是根据EEC指令79/831Annex V.A8通过HPLC(高效液相色谱法)在反相柱(C18)上进行的。Agilent 1100 LC系统;50*4.6 Zorbax Eclipse Plus C18 1.8微米;流动相A:乙腈(0.1%甲酸);流动相B:水(0.09%甲酸);在4.25min内从10%乙腈至95%乙腈的线性梯度,然后95%乙腈再进行1.25min;烘箱温度55℃;流速:2.0ml/min。质量检测通过Agilent MSD系统进行。所述质量为分子离子+氢[M+H]+的峰值(分子离子=构成分子的最丰富的天然同位素的质量之和)。
b)反相柱(C18)上的HPLC(高效液相色谱法),Agilent 1100 LC系统;50*4.6Zorbax XDB C18 1.8微米;流动相A:乙腈;流动相B:水(79mg碳酸氢铵/l);在4.25min内从10%乙腈至95%乙腈的线性梯度,然后95%乙腈再进行1.55分钟;烘箱温度55℃;流速:2.0ml/min。质量检测通过Agilent MSD系统进行。所述质量为分子离子+氢[M+H]+的峰值(分子离子=构成分子的最丰富的天然同位素的质量之和)。
c)二甲基硅胶相上的GC/MS(气相色谱/质谱)。10m DB-1,ID=0.18mm,膜厚=0.4μm;注射器:250℃,载气流速:1.6mm/min氦气;检测器:MSD:280℃,FID:320℃,烘箱温度:50℃(1分钟),50℃-320℃(3.25分钟,40℃/min),320℃(6.75分钟);Kovacs指数用烷烃混合物校准。
Claims (9)
1.制备式(I)的化合物的方法
其中
R1为卤素、任选地被卤素或CN取代的C1-C4-烷基或任选地被卤素取代的C1-C4-烷氧基;
R2为卤素、任选地被卤素取代的C1-C4-烷基或任选地被卤素取代的C1-C4-烷氧基;
R3为卤素、任选地被卤素或CN取代的C1-C4-烷基或任选地被卤素取代的C1-C4-烷氧基;
R4为氢、任选地被卤素或CN取代的C1-C4-烷基或任选地被卤素或CN取代的C3-C6-环烷基;
R5为氢、任选地被卤素或CN取代的C1-C4-烷基或任选地被卤素或CN取代的C3-C6-环烷基;
A1为=C(R6)-或N;
A2为=C(R7)-或N;
A3为=C(R8)-或N;
A4为=C(R9)-或N;
其中A1、A2、A3和A4取代基中不多于三个为N;
R6、R7、R8和R9各自独立地为氢、任选地被卤素或CN取代的C1-C4-烷基或卤素;其包括以下步骤:
a)在一锅法反应中使通式(a)的化合物反应得到通式(d)的化合物,所述一锅法反应包括以下步骤:式(a)的化合物的重氮化(反应1)、将所得的盐还原得到式(b)的肼化合物(反应2)和将所得的化合物环化得到化合物(d)(反应3)
其中如果n=1,则M为铵或碱金属,或如果n=2,则M为碱土金属;
b)使式(d)的化合物与卤化化合物反应得到式(f)的化合物
c)使式(f)的化合物与式(i)的化合物反应得到式(I)的化合物
其中R10和R11各自独立地为H或C1-C6-烷基,或R10和R11一起为C1-C8-烷基桥。
2.根据权利要求1的方法,其中式(a)的化合物至式(d)的化合物的转化满足以下条件中的至少一个:
i)未从反应1的反应混合物中分离出重氮离子(重氮盐);
ii)未从反应1的反应混合物中纯化出重氮离子(重氮盐);
iii)未从反应2的反应混合物中分离出化合物(b);
iv)未从反应2的反应混合物中纯化出化合物(b);
v)所有反应1、2和3在同一反应容器中进行;
vi)在第二反应开始之前或在反应3开始之前,仅从反应1的溶剂的溶剂中除去一小部分(如果有的话)溶剂,优选小于50体积%(基于所用溶剂体积计的体积百分比),优选小于30体积%,更优选小于10体积%,甚至更优选至多5体积%的溶剂(例如通过蒸发,例如在约40℃的反应温度下;或主动除去,例如通过蒸馏和/或基于1013hPa的减压),优选在反应1和反应2之间以及反应2和3之间通过溶剂交换没有溶剂被主动除去(例如通过蒸馏和/或基于1013hPa的减压);
vii)反应1和2之间仅有小部分溶剂交换、优选没有溶剂交换,并且反应2和3之间仅有小部分溶剂交换、优选没有溶剂交换,特别优选至多50体积%,优选至多40体积%,更优选至多30体积%,甚至更优选至多20体积%的在反应1之前使用的溶剂被新溶剂替代(新溶剂可为相同的溶剂或另一种溶剂)。
3.根据前述权利要求中任一项的方法,其中在获得化合物(d)的反应顺序过程中,既不分离或纯化由化合物(a)形成的重氮离子(重氮盐),也不分离或纯化化合物(b)。
4.根据前述权利要求中任一项的方法,其中在获得化合物(d)的反应顺序过程中,既不分离或纯化由化合物(a)形成的重氮离子(重氮盐),也不分离或纯化化合物(b),也没有必要除去和/或交换溶剂。
5.根据前述权利要求中任一项的方法,其中步骤b)中的卤化化合物为溴、碘、无机溴盐或无机碘盐,或有机溴分子或有机碘分子,其中有机基团与溴的键被极化,使得溴或碘为部分正电荷的载体,优选为例如溴、碘、N-溴代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺、1,3-二溴-5—5-二甲基乙内酰脲和一氯化碘。
6.根据前述权利要求中任一项的方法,其中步骤c)中式(i)的化合物与式(f)的化合物的反应由钯催化剂催化。
7.根据权利要求6的方法,其中所述反应由四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)氯化钯(II)或其混合物催化。
8.根据权利要求6或7的方法,其中步骤c)中式(i)的化合物与式(f)的化合物的反应在至少一种碱的存在下进行,其中所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠和磷酸钾。
9.根据前述权利要求中任一项的方法,其中式(i)的化合物是通过使式(h)的化合物
与下式的硼供体反应而制备的,
其中A1、A2、A3、A4、R4、R5、R10和R11根据权利要求1所定义。
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