TWI765942B - 三環化合物之製備方法 - Google Patents

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Abstract

一種製備式(I)化合物之方法，
Figure 106142668-A0202-11-0001-1
 其中R1至R5及A1至A4係如本案所定義。

Description

三環化合物之製備方法
本案關於一種製備式(I)化合物之方法，
Figure 106142668-A0305-02-0003-1
其中R1至R5及A1至A4係如本案所定義。
例如由WO2015/067646已知根據式(I)之化合物的製備。
本文記載了製備式(I)化合物的穎新方法，
Figure 106142668-A0305-02-0003-2
其中 R1 為鹵素、視需要經鹵素或CN取代的C1-C4-烷基或視需要經鹵素取代的C1-C4-烷氧基；R2 為鹵素、視需要經鹵素取代的C1-C4-烷基或視需要經鹵素取代的C1-C4-烷氧基；R3 為鹵素、視需要經鹵素或CN取代的C1-C4-烷基或視需要經鹵素取代的C1-C4-烷氧基；R4 為氫、視需要經鹵素或CN取代的C1-C4-烷基或視需要經鹵素或CN取代的C3-C6-環烷基；R5 為氫、視需要經鹵素或CN取代的C1-C4-烷基或視需要經鹵素或CN取代的C3-C6-環烷基；A1 為=C(R6)-或N；A2 為=C(R7)-或N；A3 為=C(R8)-或N；A4 為=C(R9)-或N；其中不多於三個的A1、A2、A3及A4取代基為N；R6、R7、R8與R9各自獨立地為氫、視需要經鹵素或CN取代的C1-C4-烷基、或鹵素。
該方法的優點在於其可以作為“一鍋法”反應進行，即在中間體(b)與中間體(d)反應之前不必分離或純化中間體(b)：
Figure 106142668-A0202-12-0003-6
其中n為一或二，且M為銨、鹼金屬，較佳為Li、K或Na(在n=1的情況下)、或鹼土金屬，較佳為Mg、Ca或Ba(在n=2的情況下)。R1、R2、R3、R4、R5係如本文所定義，且R10與R11各自獨立地為H或C1-C6-烷基、或R10與R11一起為a C1-C8-烷基橋(如-(CH3)2C-C(CH3)2-)。
以下所述之較佳具體實例若合適係指本文所述所有通式。
在一較佳具體實例，A3為C-鹵素。
在一較佳具體實例，A3為N。
在一進一步較佳具體實例，A1 為=C(R6)-；A2 為=C(R7)-；A3 為=C(R8)-；且A4 為=C(R9)-。
在一進一步較佳具體實例，A1為=C(H)-；A2為=C(H)-；A3 為=C(R8)-；且A4 為=C(鹵素)-，較佳為=C(Cl)-、=C(F)-、=C(I)-、=C(Br)-，更佳為=C(Cl)-。
在一進一步較佳具體實例，A1 為=C(R6)-；A2 為=C(R7)-；A3 為N；且A4 =C(鹵素)-，較佳為=C(Cl)-、=C(F)-、=C(I)-、=C(Br)-，更佳為=C(Cl)-。
在一進一步較佳具體實例，A1 為=C(H)-；A2 為=C(H)-；A3 為N；且A4 =C(鹵素)-，較佳為=C(Cl)-,=C(F)-,=C(I)-,=C(Br)-，更佳為=C(Cl)-。
在一進一步較佳具體實例， R1 為鹵素、視需要經鹵素(尤其是Br、I、Cl或F)取代的C1-C4-烷基、或視需要經鹵素取代的C1-C4-烷氧基； R2 為經鹵素取代的C1-C4-烷基或經鹵素取代的C1-C4-烷氧基，尤其是經Br、I、Cl或F取代；較佳為經氟取代的C1-C4-烷基或經氟取代的C1-C4-烷氧基，如全氟-C1-C4-烷基或全氟-C1-C4-烷氧基； R3 為鹵素、經鹵素取代的C1-C4-烷基(尤其是經Br、I、Cl或F取代)、或視需要經鹵素取代的C1-C4-烷氧基(尤其是經Br、I、Cl或F取代)、或CN； R2 尤佳為二氟甲基、三氯甲基、氯二氟甲基、二氯氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,2,2,2-四氟乙基、1-氯-1,2,2,2-四氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、1,1-二氟乙基、五氟乙基、五氟-tert-丁基、七氟-n-丙基、七氟異丙基、九氟-n-丁基、九氟-sec-丁基、氟甲氧基、二氟甲氧基、氯二氟甲氧基、二氯氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基、五氟乙氧基、三氟甲基磺醯基、三氟甲基亞磺醯基、三氟甲基氫硫基；或 經氟取代的C1-C3-烷基(較佳為全氟C1-C3-烷基(CF3、C2F5或C3F7))、或經氟取代的C1-C3-烷氧基(較佳為全氟C1-C3-烷氧基(OCF3、OC2F5或OC3F7))；或 全氟C1-C3-烷基，如全氟n-或i-丙基(-C3F7)、全氟乙基(C2F5)或全氟甲基(CF3)，尤佳為全氟n-或i-丙基(-C3F7)或全氟甲基。
在進一步較佳具體實例中，R1與R3各自獨立地為H、Br、I、Cl 或F、氰基、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、氯二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、1-甲基乙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、氯二氟甲氧基、二氯氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基、五氟乙氧基。
在進一步較佳具體實例中，R1與R3係各自獨立為H、氯、溴、氟、氰基、甲基、乙基、二氟甲基、氯二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、1-甲基乙氧基、二氟甲氧基、氯二氟甲氧基、二氯氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基。
在進一步較佳具體實例中，R1與R3為本文所述之取代基，但在一化合物中R1與R3不同時為H。換言之，若在化合物中R1為H，則R3是本文所述的其他取代基之一，反之亦然。
在進一步較佳具體實例中，R1與R3係各自為選自下列之取代基：Cl、Br、F、C1-C3-烷基、經鹵素取代的C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基或經鹵素取代的C1-C3-烷氧基。
在進一步較佳具體實例中，R1與R3係各自為Cl、Br，係各自為C1-C3-烷基，或係各自為經鹵素取代的C1-C3-烷基，例如全氟C1-C3-烷基(全氟甲基、全氟乙基或全氟丙基)。
在進一步較佳具體實例中，R1為全氟C1-C3-烷基(如全氟甲基)且R3為Cl、Br或F，尤佳為Cl或Br。
在進一步較佳具體實例中，R4為視需要經Cl、Br、I、F或CN取代的C3-C6-環烷基，且R5為氫或視需要經鹵素或CN取代的C1-C4-烷基，且R5為視需要經鹵素或CN取代的C1-C4-烷基或視需要經鹵素或CN取代的C3-C6-環烷基。進一步地，R4為環丙基、1-CN-環丙基且R5為氫或C1-C4-烷基，如甲基或乙基。
本發明亦關於中間體(X)與製備化合物(X)之方法：
Figure 106142668-A0202-12-0007-7
再者，本發明關於中間體(XI)至(XV)及其製備。
Figure 106142668-A0202-12-0007-8
用來作為起始材料的式(a)之苯胺由文獻(如EP2319830、US2002/198399、WO2006137395、WO2009030457、WO2010013567、WO2011009540)已知。
較佳者為苯胺：4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-2,6-二甲基苯胺
2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯胺
2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯胺
2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯胺
2-氯-6-(二氟甲氧基)-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯胺
4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)苯胺
2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯胺
2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯胺； 較佳的式(d)之吡唑為 1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-2,6-二甲基苯基]-1H-吡唑
1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-1H-吡唑
1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑
1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟methoxl)苯基]-1H-吡唑
1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-1H-吡唑
1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑
1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡 唑
1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑
較佳的式(e)之鹵吡唑為4-溴-1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-2,6-二甲基苯基]-1H-吡唑
4-溴-1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-1H-吡唑
4-溴-1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑
4-溴-1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑
4-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-1H-吡唑
4-溴-1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑
4-溴-1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑
4-溴-1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基(methoxl))苯基]-1H-吡唑
1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-2,6-二甲基苯基]-4-碘-1H-吡唑
1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
尤佳者為下列化合物：2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯胺
2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯胺
2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯胺
2-氯-6-(二氟甲氧基)-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯胺
2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯胺
2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯胺
1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-1H-吡唑
1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑
1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基(methoxl))苯基]-1H-吡唑
1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-1H-吡唑
1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑
1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑
4-溴-1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-1H-吡唑
4-溴-1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑
4-溴-1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑
4-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-1H-吡唑
4-溴-1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑
4-溴-1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑
4-溴-1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基(methoxl))苯基]-1H-吡唑
1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-4-碘 -1H-吡唑
1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
用於製備硼酸酯或硼酸的起始材料是可商購的(如5-溴-2-氯-N-環丙基菸鹼醯胺、5-溴-2-氯-N-環丙基-N-甲基菸鹼醯胺)、或可類似地以本文中的程序製備。
較佳者為藉由本文所述的方法製備以下化合物：
Figure 106142668-A0202-12-0012-9
方法敘述
Figure 106142668-A0202-12-0013-10
本發明的優點為將式(a)化合物轉化成式(d)化合物的易操作性。在此所有反應步驟可以在一鍋反應中進行。
「一鍋反應」一詞在此理解為是指將式(a)化合物轉化為式(d)化合物的轉化，其包括將式(a)化合物重氮化的步驟(反應1)，將得到的鹽還原以獲得到式(b)的肼化合物(反應2)，並將所得化合物環化得到化合物(d)(反應3)，其中滿足以下條件中的至少一個：1)沒有從反應1的反應混合物中分離出重氮離子(或相應的重氮鹽，取決於存在哪些相對離子)；2)沒有從反應1的反應混合物中純化重氮離子(重氮鹽)
(除去溶劑(主動地(例如藉由蒸餾和/或基於1013hPa的降壓或沉澱)或任選地藉由反應條件(例如由於反應溫度引起的溶劑蒸發)明確地不是重氮離子(重氮鹽)的純化)；3)沒有從反應2的反應混合物中分離化合物(b)；4)沒有從反應2的反應混合物中純化化合物(b)
(除去反應1中使用的溶劑(主動地(例如藉由蒸餾和/或基於1013hPa的減壓或沉澱)或任選地藉由反應條件(例如由於反應溫度而使反應1中使用的溶劑蒸發)明確地不是式(b)化合物的純化)；5)所有反應1、2和3在相同的反應容器中進行， 6)在第二反應開始之前或在反應3開始之前，僅從反應1的溶劑中除去少量溶劑(如果有的話)，較佳為少於50體積%(按所用溶劑的體積之體積百分比)，較佳為小於30體積%，更佳為小於10體積%，甚至更佳為至多5體積%溶劑(例如通過蒸發，例如在約40℃、或主動移除，例如通過蒸餾和/或基於1013hPa的減壓)，較佳地，不經由反應1與反應2之間和反應2與3之間的溶劑交換(例如通過蒸餾和/或基於1013hPa的減壓)來主動移除溶劑；7)在反應1和2之間基本上沒有溶劑交換，並且在反應2和3之間沒有溶劑交換，即，如果有的話，至多50體積%，較佳為至多40體積%，更佳為至多30體積%甚至更佳為至多20體積%的反應1之前使用的溶劑替換為新溶劑(新溶劑可以是相同的溶劑或另外的溶劑)。
在「一鍋法」反應的反應順序中，反應體積以固體、液體或懸浮液的形式加入，例如以固體、溶解或懸浮的還原劑或溶劑(與用於反應1或另一種溶劑)，但目標是沒有必要/不用反應1中使用的溶劑的交換或反應1中使用的溶劑之主動除去的反應順序。
較佳地，在獲得化合物(d)的反應順序期間，不分離或純化由化合物(a)形成的重氮離子(重氮鹽)和化合物(b)。
進一步較佳地，在獲得化合物(d)的反應順序期間，既不分離也不純化由化合物(a)形成的重氮離子(重氮鹽)以及化合物(b)，也不存在溶劑(例如反應1中使用的溶劑)之實質去除及/或交換。
進一步較佳地，在獲得化合物(d)的反應順序期間，既不分離也不純化由化合物(a)形成的重氮離子(重氮鹽)和化合物(b)，也不存在溶劑(例如反應1中使用的溶劑)之實質去除及/或交換，且反應1、 2和3中的所有反應都在相同反應容器中進行。在這種情況下，熟習該項技藝者從一開始就選擇反應容器，其可容納反應1、2和3的所有體積。
換言之，反應順序較佳為在一個或多個容器中，較佳為一個容器中的伸縮反應(telescoped reaction)。
在本發明的全文中，「純化」一詞是指物質的富集(並因此耗盡其他物質)至至少20重量%的純度(基於總質量之物質的重量百分比，例如可以通過層析測定(例如HPLC或氣相色譜法或重量分析法))，並且較佳為至少50重量%，甚至更佳為至少75重量%，例如90重量%、98重量%或大於99重量%。
式(d)的N-芳基吡唑係藉由將式(a)的2,4,6-三取代的苯胺用化學計量的亞硝酸鹽重氮化，經由添加還原劑還原成相應的式(b)的肼中間體，然後通過在溶劑存在下加入化學計量的1,1,3,3-四甲氧基丙烷(c)進行反應。
合適的亞硝酸鹽例如是鹼金屬或鹼土金屬亞硝酸鹽或亞硝酸銨。較佳者為LiNO2、NaNO2、KNO2、Mg(NO2)2、Ca(NO2)2或Ba(NO2)2，特佳者為LiNO2、NaNO2、KNO2，非常特佳者為NaNO2。
合適的溶劑例如是：羧酸(如乙酸、n-丙酸、n-丁酸)，醚(如四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷)和腈(如乙腈)或此等特定溶劑的混合物。
較佳的溶劑是羧酸。非常特佳者為乙酸。
特別適合作為還原劑的是錫(II)鹽(如氯化錫(II)、溴化錫(II)和碘化錫(II))和亞硫酸鹽(如亞硫酸鋰、亞硫酸鈉和亞硫酸鉀)。特佳者為使用所有提到的錫(II)鹽。使用氯化錫(II)為尤佳。
式(a)化合物與亞硝酸鹽的反應較佳為在0℃至80℃範圍內的環境溫度下進行，例如在10℃至60℃範圍內，更佳為在範圍為20℃至50℃(例如在20℃至40℃的範圍內)。
式(b)化合物與還原劑的還原反應較佳為在0℃至80℃範圍內的環境溫度下進行，例如在10℃至60℃範圍內(例如10℃至35℃)。
與1,1,3,3-四甲氧基丙烷的閉環反應較佳為在環境溫度為0℃至80℃進行，更佳為在10℃至60℃的範圍內，甚至更佳為在20℃至50℃的範圍內。
此等三個反應較佳為皆在標準壓力(1013hPa)的範圍內進行，例如，在300hPa至5000hPa或500hPa至2000hPa的範圍內，較佳為例如在1013hPa±200hPa的範圍內。
式(a)化合物與亞硝酸鹽的反應時間較佳為在亞硝酸鹽在合適的酸(例如硫酸)中之計量時間的範圍內。該反應是即時的。熟習該項技藝者可以根據經驗毫無問題地估計計量時間。然而，較佳為至少半小時，例如在0.5小時至3小時的範圍內，例如，1小時±0.5小時。
式(b)化合物與還原劑的反應時間較佳為在至少5分鐘的計量時間範圍內，例如至少約15分鐘，至少30分鐘，或至少1小時。
閉環反應的反應時間較佳為在0.05至30小時的範圍內，更佳為在0.5至20小時的範圍內，仍更佳為在2至15小時的範圍內，例如在4至8小時範圍內。
根據本發明的方法的較佳具體實例如下：首先將式(a)化合物裝入有機溶劑中並加入亞硝酸鈉，例如溶於強酸如濃硫酸中。反應完成後，將還原劑溶液加入反應混合物中，例如在強酸如濃鹽酸或硫酸，較佳為鹽酸中。反應完成後，將1,1,3,3- 四甲氧基丙烷加至反應混合物。隨後，反應混合物較佳為在15℃至60℃的溫度範圍內，更佳為在25℃至50℃的溫度範圍內劇烈攪拌培養(incubate)4至8小時，直至轉化完成。
本發明方法的一特佳具體實例如下：首先將式(a)化合物加入乙酸中，並將亞硝酸鈉加入溶於濃硫酸中。反應完成後，將氯化錫(II)在濃鹽酸中的溶液加入反應混合物。反應完成後，將1,1,3,3-四甲氧基丙烷加至反應混合物。隨後，反應混合物較佳為在15℃至60℃的溫度範圍內，更佳為在25℃至50℃的溫度範圍內劇烈攪拌溫育4至8小時，直至轉化完成。
例如，可以藉由將反應混合物引入去離子水中來後處理和分離式(d)的化合物。
例如可以將產物進一步萃取到乙酸異丙酯/n-庚烷1：1(v/v)中不溶於水的有機相中，並將有機相用含水酸例如10%鹽酸水溶液洗滌，和飽和氯化鈉溶液。乾燥有機相(例如用硫酸鎂乾燥)，過濾乾燥劑後，可以除去溶劑，例如在減壓蒸餾掉；可以在分流管柱中將殘餘物在0.05-0.10毫巴下進行真空蒸餾。
Figure 106142668-A0202-12-0017-11
基團R1、R2與R3具有如上述之意義。X為例如溴或碘。結構式(f)化合物為，例如上述作為較佳的鹵吡唑之化合物：4-溴-1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-2,6-二甲基苯基]-1H-吡唑
4-溴-1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-1H-吡唑
4-溴-1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑
4-溴-1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑
4-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-1H-吡唑
4-溴-1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑
4-溴-1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑
4-溴-1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基(methoxl))苯基]-1H-吡唑
1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-2,6-二甲基苯基]-4-碘-1H-吡唑
1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-4-碘 -1H-吡唑
1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
通式(f)的本發明化合物是藉由使結構(d)的吡唑與鹵化劑反應來製備。R1-R3基團係如上所定義。合適的鹵化化合物是熟習該項技藝者已知的，例如溴、碘、無機溴或碘鹽、或有機溴或碘分子，其中有機基團連結溴或碘的鍵被極化，使得溴或碘為部分正電荷的載體，較佳者為例如溴、碘、N-溴代琥珀醯亞胺、N-碘代琥珀醯亞胺、1,3-二溴-5-5-二甲基乙內醯脲和一氯化碘。較佳為使用溴、碘和碘代琥珀醯亞胺。在氧化劑(例如，過氧化氫)存在下進行反應會是有利的。
反應可以在很廣的溫度範圍內進行。通常在-78℃至200℃的溫度範圍內進行，較佳在-10至150℃的溫度下，例如在60℃至100℃之間進行。
反應可以在升壓或減壓下進行。但是，其較佳在標準壓力下進行，例如，在1013hPa±300hPa範圍內，或在1013hPa±100hPa範圍內，或在1013hPa±50hPa範圍內。
原則上，用於實施根據本發明的方法的合適稀釋劑或溶劑是在特定反應條件下惰性的所有有機溶劑。實例包括：鹵化烴(例如氯代烴如四氯乙烷、二氯丙烷、二氯甲烷、二氯丁烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷、三氯乙烯、五氯乙烷、二氟苯、1,2-二氯乙烷、氯苯、溴苯、二氯苯、氯甲苯、三氯苯)，醇類(例如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇)，腈(例如乙腈、丙腈、丁腈、異丁腈、苯甲腈、m-氯苯甲腈)。脂族、脂環族或芳族烴(例如戊烷、己烷、庚烷、 辛烷、壬烷和工業烴)，環己烷，甲基環己烷，石油醚，輕汽油，辛烷，苯，甲苯，氯苯，溴苯，硝基苯，二甲苯，酯類(如乙酸乙酯、乙酸丁酯或乙酸異丁酯、碳酸二甲酯、碳酸二丁酯、碳酸伸乙酯)；醯胺(例如N,N-二甲基甲醯胺，N,N-二丙基甲醯胺，N,N-二丁基甲醯胺，N-甲基吡咯啶)。
使用的較佳稀釋劑可以是不干擾反應的任何溶劑，例如水。有用者為芳烴如苯、甲苯、二甲苯或氯苯；鹵化烴如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或四氯化碳；酯如乙酸乙酯和乙酸丁酯；醯胺如二甲基甲醯胺和二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮；腈如乙腈或丙腈；溶劑可以單獨使用或組合2種以上使用。在一較佳具體實例中，溶劑為腈，例如乙腈。
結構式(d)的化合物例如是上述作為較佳的吡唑之化合物，例如：1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-2,6-二甲基苯基]-1H-吡唑
1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-1H-吡唑
1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑
1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基苯基]-1H-吡唑
1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-1H-吡唑
1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑
1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑
1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑
該反應不需要特定的催化劑。在某些情況下，例如三氟甲磺酸可以以化學計量的量用於活化，但這在本文所請的反應中不是嚴格必需的。
作為鹵化劑(e)，可以使用已知的碘/溴供體。非限制性實例是溴，1,3,5-三溴-1,3,5-
三
Figure 106142668-A0202-12-0021-33
烷-2,4,6-三酮，N-碘代琥珀醯亞胺和1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，較佳的鹵化劑是N-碘代琥珀醯亞胺和1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲。
Figure 106142668-A0202-12-0021-12
式(h)化合物可以由式(g)化合物經由活化成相應的羰基鹵化物(k)並與胺反應來製備：
Figure 106142668-A0202-12-0021-13
其中X為鹵素，如F、Cl、Br或I，較佳為Cl，並且A1至A4係如本文所定義。
羰基鹵化物可以藉由使結構(g)的羧酸與合適的鹵化試劑反應而 以常規方式獲得。例如，鹵化反應可以使用無機酸鹵化物，例如亞硫醯氯、亞硫醯溴、草醯氯、三鹵化磷或五鹵化磷，其中氯化物為較佳的(Houben-Weyl,Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry],Vol.VIII,4th edition,1952,G.Thieme Verlag Stuttgart-New York,pp.359,463 ff.)。反應可以在有或沒有額外的稀釋劑的情況下進行。
式(g)的化合物為已知者並且也可商購得。式(g)的較佳化合物為例如：2-氯-5-溴苯甲酸和2-氯-5-溴吡啶-3-羧酸。
每1莫耳式(g)使用1至10莫耳，較佳為1至5莫耳鹵化劑。
反應可以在很廣的溫度範圍內進行。通常在-78℃至200℃的溫度範圍內進行，較佳為在-10至150℃的溫度範圍內進行。
反應可以在升壓或減壓下進行。但是，其較佳為在標準壓力下進行，例如，在1013hPa±300hPa範圍內，或在1013hPa±100hPa範圍內，或在1013hPa±50hPa範圍內。
任何不干擾反應的溶劑都可以用作較佳的稀釋劑。有用者為芳烴如苯、甲苯、二甲苯或氯苯；鹵化烴如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或四氯化碳；酯如乙酸乙酯和乙酸丁酯；溶劑可以單獨使用或組合2種以上使用。
通常，反應可以在不加催化劑的情況下進行。然而，通過加入醯胺如二甲基甲醯胺和二甲基乙醯胺來催化反應可能是有利的。
式(h)化合物可以由式(k)化合物藉由與胺反應而製備。該反應可以在有或沒有稀釋劑的情況下進行，並且存在或不存在鹼性反應助劑。
每1莫耳化合物(k)使用1-5、較佳1-2.5莫耳的胺，及可能0-10莫 耳、較佳1-1.5莫耳的鹼性反應助劑。
上面進一步描述了式(k)化合物的製備。式(h)的較佳化合物為例如2-氯-5-溴苯甲醯氯和2-氯-5-溴吡啶-3-碳醯氯。
反應中使用的胺是已知者，並且也可以商購得。較佳者為例如，環丙基胺、1-氰基環丙基胺、N-甲基環丙基胺與1-氰基-N-甲基環丙基胺。
用於實施根據本發明的方法的鹼性反應助劑可以是所有適合的酸結合劑。實例包括鹼土金屬或鹼金屬化合物(例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣和鋇的氫氧化物、氫化物、氧化物和碳酸鹽)，胺，特別是三級胺(例如三乙胺、三甲胺、三苄胺、三異丙胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲基甲苯胺、吡啶、4-吡咯啶并吡啶、4-二甲基胺基吡啶、N-丙基二異丙胺、N-乙基二異丙胺、N-甲基嗎啉、N-乙基嗎啉)。
式(g)化合物的活化以及與胺的反應也可以在一鍋反應中連續進行。
Figure 106142668-A0202-12-0023-14
基團R4、R5、R10、R11與A1-A4係如上所定義。較佳的結構式(i)之化合物例如為上述中間體(XI)與(XV)。
根據本發明的通式結構(i)的化合物係藉由在合適的催化劑例 如鈀催化劑和合適的鹼存在下，使通式結構(h)的溴化物與硼供體例如雙聯頻哪醇硼酸酯(雙(pinacolato)diboron)或四羥基二硼反應而製備： 雙聯頻哪醇硼酸酯(bis(pinacolato)diboron)
Figure 106142668-A0202-12-0024-15
四羥基二硼
Figure 106142668-A0202-12-0024-16
通常，鈀催化劑可用於此反應。較佳者為以下鈀催化劑：肆(三苯基膦)鈀(0)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)、([1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)]二氯鈀(II)、([1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物，(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基)]氯化鈀(II)與氯[(二(1-金剛烷基)-N-丁基膦基)-2-(2-胺基聯苯)]鈀(II)(cataCXium® A Pd G2)。
在使用雙聯頻哪醇硼酸酯的情況下，較佳者為使用下列者作為鈀催化劑：如肆(三苯基膦)鈀(0)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)、([1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)]二氯鈀(II)與([1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物。特佳者為使用雙(三苯基膦)氯化鈀(II))、([1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)]二氯鈀(II)與([1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物。
在使用四羥基二硼的情況下，較佳者為使用下列者作為鈀催化劑：如(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基) 苯基)]氯化鈀(II)、([1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物、([1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)]二氯鈀(II)與氯[(二(1-金剛烷基)-N-丁基膦基)-2-(2-胺基聯苯)]鈀(II)(cataCXium® A Pd G2)。特佳者為使用([1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物與氯[(二(1-金剛烷基)-N-丁基膦基)-2-(2-胺基聯苯)]鈀(II)(cataCXium® A Pd G2)。
合適的鹼是熟習該項技藝者已知者，例如乙酸鉀、乙酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫和三乙胺。較佳為使用乙酸鉀。
反應可以在很廣的溫度範圍內進行。通常在0℃至200℃的溫度範圍內進行，較佳為在15至150℃的溫度下進行。
反應可以在升壓或減壓下進行。但是，其較佳為在標準壓力下進行，例如，在1013hPa±300hPa範圍內，或在1013hPa±100hPa範圍內，或在1013hPa±50hPa範圍內。
原則上，用於實施根據本發明的方法的合適的稀釋劑或溶劑是在特定反應條件下惰性的所有有機溶劑。也可以將此等作為混合物。實例包括：1,4-二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、乙腈、二氯甲烷、甲苯。在使用雙聯頻哪醇硼酸酯二硼的情況下，較佳為優選使用1,4-二噁烷，而在使用四羥基二硼的情況下，較佳為使用甲醇。
流程圖5：式(I)化合物之製備
Figure 106142668-A0202-12-0026-17
基團R1-R5與A1-A4係如上所定義。X為例如溴或碘。結構式(i)之化合物為例如上述中間體(XI)至(XV)。
根據本發明的通式結構(i)的化合物係藉由在合適的鈀催化劑和合適的鹼存在下，使通式結構(f)的鹵化物與通式結構(i)的硼酸衍生物反應來製備。
合適的鈀催化劑是例如肆(三苯基膦)鈀(0)與雙(三苯基膦)氯化鈀(II)。較佳者為肆(三苯基膦)鈀(0)。
合適的鹼是熟習該項技藝者已知者，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉和磷酸鉀。較佳為使用碳酸鉀。
反應可以在很廣的溫度範圍內進行。通常在0℃至200℃的溫度範圍內進行，較佳為在15℃至150℃的溫度下進行。
反應可以在升壓或減壓下進行。但是，其較佳為在標準壓力下進行，例如，在1013hPa±300hPa範圍內，或在1013hPa±100hPa範 圍內，或在1013hPa±50hPa範圍內。
原則上，用於實施根據本發明的方法的合適稀釋劑或溶劑是在特定反應條件下惰性的所有有機溶劑。也可以將此等作為混合物。實例包括：甲醇、乙醇、2-丙醇、水、1,4-二噁烷、四氫呋喃和二甲基甲醯胺。較佳為使用2-丙醇。
Figure 106142668-A0202-12-0027-18
基團R1-R4與A1-A4係如上所定義，Alk為視需要經鹵素(較佳為F、Cl、Br或I)或CN取代的C1-C4-烷基，其中在鹵素取代的C1-C4-烷基的情況下，一或多於一個H至全部H(全鹵化)可以被鹵素取代。在CN取代的C1-C4-烷基的情況下，較佳為僅一個H被CN基團取代。
根據本發明的通式結構(Ib)的化合物亦可藉由以合適的鹼將通式結構(Ia)的二級醯胺去質子化，然後藉由與合適的親電子劑反應來製備。或者，此等化合物也可以根據5中所述的方法製備。較佳為使用氫化鈉作為鹼。合適的親電子劑例如是烷基鹵化物，如甲基碘和甲基溴。較佳為使用甲基碘。
反應可以在很廣的溫度範圍內進行。通常在-78℃至150℃的溫度範圍內進行，較佳為在-40℃至100℃的溫度下進行。
反應可以在升壓或減壓下進行。但是，其較佳為在標準壓力下進行，例如，在1013hPa±300hPa範圍內，或在1013hPa±100hPa範 圍內，或在1013hPa±50hPa範圍內。
原則上，用於實施根據本發明的方法的合適稀釋劑或溶劑是在特定反應條件下惰性的所有有機溶劑。也可以將此等作為混合物。實例包括：二甲基甲醯胺、乙腈、二甲基亞碸、四氫呋喃和二氯甲烷。較佳為使用四氫呋喃。
實施例
以下實施例詳細說明了根據本發明的方法。
以雙聯頻哪醇硼酸酯製備式(i)化合物
Figure 106142668-A0202-12-0028-19
首先將在272ml二噁烷中的20g(72.5mmol)5-溴-2-氯-N-環丙基菸鹼醯胺加入到500ml燒瓶中，並加入20.3g(80mmol)雙聯頻哪醇硼酸酯、28.5g(290mmol)無水乙酸鉀和4g(4.9mmol)([1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物。然後將混合物在80℃下攪拌4小時。然後冷卻混合物，通過矽藻土過濾，並用少量乙酸乙酯洗滌濾餅。在旋轉蒸發器上減壓濃縮濾液。將殘餘物置於甲基t-丁基醚中並加入10%氫氧化鈉水溶液。將未溶解的成分濾出，然後分離各相。將有機相用10%氫氧化鈉水溶液萃取一次。將合併的水相用甲基t-丁基醚洗滌，然後用濃鹽酸水溶液冷卻酸化，並用乙酸 乙酯萃取三次。將合併的有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥並在減壓下在旋轉蒸發儀上濃縮。得到15.9g殘留物。
將12.4g殘餘物與13ml 10%氫氧化鈉水溶液攪拌1小時，隨後各用15ml二氯甲烷萃取三次。然後用濃鹽酸水溶液酸化水相。沉澱出淺棕色固體，將其吸濾，用少量水洗滌並在空氣中乾燥。得到3.85g的2-氯-N-環丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)菸鹼醯胺(2-chloro-N-cyclopropyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)nicotinamide)。
HPLC-MSb)：logP=0.90,mass(m/z)=323[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ=8.62(s,1H),7.95(s,1H),3.04(s,3H),2.65-2.70(m,1H),1.14(s,12H),0.45-0.55(m,4H)。
Figure 106142668-A0202-12-0029-20
首先將在82ml二噁烷中的6.09g(21.0mmol)5-溴-2-氯-N-環丙基-N-甲基菸鹼醯胺加入到250ml燒瓶中，並加入5.88g(23.1mmol)雙聯頻哪醇硼酸酯、(8.26g，84.1mmol)無水乙酸鉀和1.15g(1.41mmol)([1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物，並將混合物在氬氣下加熱至80℃達4小時。然後冷卻混合物，通過矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌。濾液在減壓下在旋轉蒸發器上濃縮。
然後將殘餘物置於甲基t-丁基醚中並加入10%氫氧化鈉水溶液。將未溶解的成分濾出，然後分離各相。將有機相用10%氫氧化鈉水溶液萃取一次。將合併的水相用甲基t-丁基醚洗滌，然後用濃 鹽酸水溶液冷卻酸化，並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥並在減壓下在旋轉蒸發儀上濃縮。得到6.96克的2-氯-N-環丙基-N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)菸鹼醯胺。
GC-MSc)：Index=2380,mass(m/z)=336[M]+。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ=8.62(s,1H),7.99(s,1H),6.98(s,broad,1H),2.78-2.88(m,1H),1.33(s,12H),0.75-0.77(m,2H),0.58-0.59(m,2H)。
以四羥基二硼製備[6-氯-5-(環丙基胺甲醯基)吡啶-3-基]硼酸(式(i)化合物)
Figure 106142668-A0202-12-0030-21
在氬氣下，首先將20g(72.5mmol)的5-溴-2-氯-N-環丙基菸鹼醯胺、13.0g(145mmol)的四羥基二硼、2.4g(3.59mmol)的cataCXium® A Pd G2和300ml用氬氣脫氣的甲醇裝入1000ml燒瓶中，然後加入38ml(217mmol)二異丙基乙基胺DIPEA，並將混合物加熱至50℃ 90分鐘。然後將混合物冷卻並在旋轉蒸發器上減壓蒸發。殘餘物分配在146ml 10%NaOH水溶液和146ml甲基t-丁基醚之間。濾去未溶解的固體，用60ml 10%NaOH水溶液和60ml甲基t-丁基醚洗滌濾器上的殘餘物。然後分離各相，水相用100ml甲基t-丁基醚再萃取。將合併的有機相用60ml 10%氫氧化鈉水溶液再萃取。在冰浴以0-10℃冷卻，藉由加入濃鹽酸水溶液將合併的水相調節至pH 1，並將混合物攪拌5分鐘。然後將混合物用乙酸乙酯萃取四次，並將合併的EE相 用硫酸鈉乾燥並在旋轉蒸發器上減壓濃縮。9.59g[6-氯-5-(環丙基胺甲醯基)吡啶-3-基]硼酸殘留為殘留物
含量：90%(定量NMR，相比於99.8% 1,3,5-三甲氧基苯)
HPLC-MSa)：logP=0.44,mass(m/z)=241[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ=8.69(s,1H),8.10(s,1H),6.5(s,broad,1H),2.80-2.85(m,1H),0.67-0.73(m,2H),0.51-0.55(m,2H)。
類似地製備者為：
{6-氯-5-[(1-氰基環丙基)胺甲醯基]吡啶-3-基}硼酸
Figure 106142668-A0202-12-0031-22
HPLC-MSa)：logP=0.43,mass(m/z)=266[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CD3CN)：δ=8.72(s,1H),8.14(s,1H),7.68(s,broad,1H),6.5(s,broad,2H),1.55-1.58(m,1H),1.30-1.38(m,1H)。
{6-氯-5-[環丙基(甲基)胺甲醯基]吡啶-3-基}硼酸
HPLC-MSa)：logP=0.90,mass(m/z)=255[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：該光譜顯示了一種旋光異構體的混合物，其比例為約16：84. δ=8.69(s,1H),8.55(s,broad,2H),8.11(s,0.84/1H),8.05(s,0.16/1H),3.00(s,broad,3H),2.84-2.92(m,0.16/1H),2.66-2.73(m,0.84/1H),0.70-0.83(m,0.16/4H),0.40-0.60(m,0.84/4H)。
根據式(d)之吡唑的製備
1-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯 基]吡唑
在22℃下，首先將215.0g(77.1%純度，0.436mol，1.0當量)2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯胺加入1250g冰醋酸。在攪拌下，用30分鐘向該溶液中加入33.6g(0.480mol，1.1當量)亞硝酸鈉在588.8g濃硫酸中的溶液，使得反應混合物溫熱至40℃。然後將混合物在40℃再攪拌30分鐘。觀察到起始材料的完全轉化。然後將該溶液冷卻至13℃，並在冰浴冷卻下、在13-18℃下用30分鐘加入241.3g(1.048mmol，2.4當量)氯化錫(II)在180.0g濃鹽酸中的溶液。加入結束後，可以觀察到完全轉化為肼中間體。將所得反應混合物加熱至40℃，並一次性加入80.48g(0.480mol，1.1當量)1,1,3,3-四甲氧基丙烷。然後將混合物在40℃再攪拌5小時。觀察到完全轉換成產物。將混合物傾倒在1600mL去離子水/冰1：1(v/v)上，並將產物萃取到1000mL乙酸異丙酯/正庚烷1：1(v/v)中。相分離後，將水相用280mL乙酸異丙酯/n-庚烷1：1(v/v)重新萃取，並將合併的有機相用1×550mL 10%鹽酸水溶液和2×50毫升飽和氯化鈉溶液洗滌。在35g硫酸鎂上乾燥後，過濾乾燥劑並在減壓下除去溶劑，得到深紅色油狀物。隨後將油在分流管柱(split-tube column)中進行真空蒸餾。在0.05毫巴和65℃收集產物(黃色油狀物)，產率為145.7克(理論值的74%，95%純度)1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)=7.84(s,1H),7.76(s,1H),7.62(s,1H),7.59(s,1H),6.55(s,1H)。
1-[2-溴-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯基]吡唑
在22℃下，首先將352.0g(89.4%純度，0.742mol，1.0當量)的 2-溴-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯胺加入2098g冰醋酸。在攪拌下，用1小時10分鐘向該溶液中加入56.3g(0.816mol，1.1當量)亞硝酸鈉的991.6g濃硫酸溶液，使得反應混合物溫熱至40℃。然後將混合物在40℃再攪拌10分鐘。觀察到起始材料的完全轉化。然後將該溶液冷卻至15℃，在15-20℃用1小時15分鐘加入401.9g(1.781mmol，2.4當量)氯化錫(II)在242.0mL濃鹽酸中的溶液，外部冷卻在10℃。添加完成並在20℃下進一步攪拌10分鐘後，可以觀察到完全轉化為肼中間體。將所得反應混合物加熱至40℃，並用10分鐘加入134.0g(0.816mol，1.1當量)1,1,3,3-四甲氧基丙烷。然後將混合物在40℃再攪拌5小時。觀察到完全轉換成產物。將混合物傾倒在2640mL去離子水/冰1：1(v/v)上，並將產物萃取到1760mL乙酸異丙酯/n-庚烷1：1(v/v)中。相分離後，水相用440mL乙酸異丙酯/n-庚烷1：1(v/v)重新萃取，合併的有機相用1×880mL 10%鹽酸水溶液和2×440毫升飽和氯化鈉溶液洗滌。在60g硫酸鎂上乾燥後，過濾乾燥劑並減壓除去溶劑，得到深紅色油狀物。隨後將油在分流管柱中進行真空蒸餾。在0.05mbar和70℃下收集產物(橙色油狀物)：產率245.1g(理論值的68%，97.5%純度)1H-NMR(CDCl3,600MHz)δ(ppm)=7.93(s,1H),7.84(s,1H),7.63(s,1H),7.61(s,1H),6.55(s,1H)。
類似地獲得如下化合物：
1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-2,6-二甲基苯基]-1H-吡唑
HPLC-MSa)：logP=4.30,mass(m/z)=341[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,d3-乙腈)：δ=7.3(d,J=1.5Hz,1H),7.3(d,J=2Hz,1H),7.51(s,2H),6.52(m,2H),2.04(s,6H)。
1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-1H-吡唑
HPLC-MSa)：logP=4.22,mass(m/z)=381[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,d3-乙腈)：δ=7.87(s,2H),7.80(d,J=1,4Hz,1H),7.76(m,1H),6.56-6.57(m,1H)。
1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑
HPLC-MSa)：logP=4.38,mass(m/z)=415[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,d3-乙腈)：δ=8.18(s,1H),8.03(s,1H),7.79(d,J=1.6Hz,1H),7.77(d,J=1.6Hz,1H),6.56-6.57(m,1H)。
1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-1H-吡唑
HPLC-MSa)：logP=4.04,mass(m/z)=413[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ=8.08(d,J=2.4Hz,1H),7.92(s,1H),7.83(d,J=1.6Hz,1H),7.64(s,1H),7.35(t,J=72Hz,1H),6.56-6.57(m,1H)。
1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑
HPLC-MSa)：logP=4.4,mass(m/z)=395[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,d3-乙腈)：δ=7.96(s,1H),7.92(s,1H),7.76(d,J=1.6Hz,1H),7.72(d,J=2.2Hz,1H),6.53-6.54(m,1H),2.03(s,3H)。
1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑
HPLC-MSa)：logP=4.42,mass(m/z)=459[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,d3-乙腈)：δ=8.31(s,1H),8.06(s,1H),7.78(s,1H),7.75(s,1H),6.56(s,1H)。
得到的N-芳基吡唑類可以在吡唑的4-位高選擇性地鹵化。
根據式(f)之鹵素-取代的吡唑之製備
以下實施例描述1-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯基]吡唑的溴化和碘化以及1-[2-溴-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯基]吡唑的碘化：
4-溴-1-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯基]吡唑
在22℃下，首先將5.0g(98.0%純度，11.38mmol，1.00當量)1-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯基]吡唑加入10.0g乙腈中。在攪拌下向該溶液中一次性加入1.79g(28.45mol，0.55當量)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲。然後將所得懸浮液加熱至82℃。在攪拌另外3小時後觀察到產物的完全轉化。隨後將混合物倒入100mL半濃氯化鈉溶液中，並將產物萃取到100mL n-庚烷中。將有機相用2×50mL 10%氫氧化鈉水溶液洗滌，並用1 x 50mL 10%硫代硫酸鈉水溶液洗滌，用1g硫酸鎂乾燥，過濾除去乾燥劑，並在減壓下除去溶劑。獲得黑色油狀物：產率5.50g(理論值的91%，96.4%純度)1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)=7.79(s,1H),7.76(s,1H),7.64(s,1H),7.59(s,1H)。
類似地獲得如下化合物：
4-溴-1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-1H-吡唑
HPLC-MSa)：logP=5.07,mass(m/z)=459[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,d3-乙腈)：δ=7.89(m,3H),7.83(s,1H)。
1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
在22℃下，首先將5.0g(98.0%純度，11.38mmol，1.0當量)1-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯基]吡唑加入10.0g乙腈中。在攪拌下向該溶液中一次加入6.4g(28.45mol，2.5當量)N-碘代琥珀醯亞胺。然後將所得懸浮液加熱至82℃。在攪拌1小時後觀察到產物完全轉化。隨後將混合物倒入100mL半濃氯化鈉溶液中，並將產物萃取到100mL n-庚烷中。將有機相用2×50mL 10%氫氧化鈉水溶液洗滌，並用1 x 50mL 10%硫代硫酸鈉水溶液洗滌，用1g硫酸鎂乾燥，過濾除去乾燥劑，並在減壓下除去溶劑。獲得淺棕色油狀物：產率6.06g(理論值的96%，純度99.9%)1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)=7.83(s,1H),7.76(s,1H),7.66(s,1H),7.59(s,1H)。
4-碘-1-[2-溴-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯基]吡唑
在22℃下，首先將391.7g(96.6%純度，0.796mol，1.0當量)1-[2-溴-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯基]吡唑加入751.1g乙腈中。在攪拌下向該溶液中一次加入277.1g(1.194mol，1.5當量)N-碘代琥珀醯亞胺。然後將所得懸浮液加熱至82℃。在攪拌8小時後觀察到產物完全轉化。從混合物中蒸出391.3克乙腈。然後將殘餘物溶於1500mL n-庚烷中，並將有機相用1×3000mL 10%氫氧化鈉水溶液洗滌，然後用1×1500mL 10%氫氧化鈉水溶液洗滌，然後用1×500毫升氯化鈉溶液洗滌。然後用50g硫酸鎂乾燥有機相，過濾除去乾燥劑，減壓除去溶劑。得到487.7克(理論值的99%，純 度97.1%)固體。
1H-NMR(CDCl3,600MHz)δ(ppm)=7.92(s,1H),7.83(s,1H),7.65(s,1H),7.63(s,1H)。
類似地獲得如下碘吡唑：
1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-2,6-二甲基苯基]-4-碘-1H-吡唑
HPLC-MSa)：logP=5,2,mass(m/z)=467[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,d3-乙腈)：δ=7.80(s,1H),7.79(s,1H),7.5(s,2H),2.05(s,6H)。
1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
HPLC-MSa)：logP=5.17,mass(m/z)=507[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,d3-乙腈)：δ=7.88(m,3H),7.86(s,1H)。
1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
HPLC-MSa)：logP=5.19,mass(m/z)=541[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,d3-乙腈)：δ=8.19(s,1H),8.03(s,1H),7.89(s,1H),7.85(s,1H)。
1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
HPLC-MSa)：logP=5.22,mass(m/z)=585[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,d3-乙腈)：δ=8.32(s,1H),8.07(s,1H),7.88(s,1H),7.85(s,1H)。
1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
HPLC-MSa)：logP=4.82,mass(m/z)=539[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,d3-乙腈)：δ=7.88(s,1H),7.84(s,1H),7.81(s,1H),7.55(s,1H),6.78(t,J=72Hz,1H)。
式(h)化合物之製備：
Figure 106142668-A0202-12-0038-23
首先將69ml甲苯加入250ml燒瓶中，加入232mg(3.17mmol)二甲基甲醯胺，然後引入15g(63.4mmol)2-氯-5-溴煙鹼酸。隨後，滴加22.64g(190mmol)亞硫醯氯。然後將該懸浮液緩慢加熱至100-105℃，同時放出氣體。形成溶液，將其在100-105℃保持1小時。然後冷卻混合物，並在減壓下、在旋轉蒸發器上除去過量的亞硫醯氯和溶劑。將殘餘物溶於38ml氯仿中並在冷卻下緩慢滴加到150ml氯仿、15.04g(126mmol)1-氰基環丙胺鹽酸鹽和25.67g(253mmol)N-甲基嗎啉的稀釋懸浮液中。然後將混合物在室溫下攪拌過夜。為了後處理，將混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，有機相與懸浮於其中的固體分離，將有機相用水洗滌一次，然後抽濾出固體並在空氣中乾燥。得到18.3g 5-溴-2-氯-N-(1-cyan環丙基)菸鹼醯胺。
HPLC-MSa)：logP=1.45,mass(m/z)=300[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,d3-乙腈)：δ=8.56(s,1H),8.05(s,1H),7.72(s,broad,1H),1.52-1.63(m,1H),1.27-1.39(m,1H)。
最終產物的合成：
Figure 106142668-A0202-12-0039-36
在氬氣下，首先將於923ml異丙醇中的22.45g(91.7%，37mmol)1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-4-碘-1H-吡唑和13.3g(76.9%，42.5mmol)[6-氯-5-(環丙基胺甲醯基)吡啶-3-基]硼酸裝入2000ml燒瓶中。然後加入113ml(113mmol)脫氣的1莫耳碳酸鉀水溶液和2.565g(2.21mmol)肆(三苯基膦)鈀(0)。在氬氣下將該混合物加熱至65℃ 2.5小時。然後冷卻混合物並在旋轉蒸發器上減壓除去溶劑。殘餘物分配在水和乙酸乙酯之間。分離出有機相，再次用乙酸乙酯萃取水相。然後將合併的有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，並在減壓下在旋轉蒸發器上濃縮。通過含有340g矽膠的匣(cartridge)、以90：10至35：65(v/v)的環己烷/乙酸乙酯梯度將殘餘物分批純化。將17.42g(理論值的73%)2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-N-環丙基菸鹼醯胺，純度為96.89%(LC/MS面積)。
HPLC-MSa)：logP=4.28,mass(m/z)=625[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,d3-乙腈)：δ=8.70(d,J=2,4Hz,1 H),8.25(s,1 H),8.24(s,1 H),8.05(d,J=2.4Hz,1 H),7.96(s,1H),7.76(s,1 H),7.04(s(broad),1 H(N-H)),2.82-2.89(m,1H),0.74-0.81(m,2 H),0.54-0.65(m,2 H).。
類似地製備者為：
2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯 基]-1H-吡唑-4-基}-N-環丙基菸鹼醯胺
HPLC-MSa)：logP=4.0,mass(m/z)=609[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,d3-乙腈)：δ=8.70(d,J=2.5Hz,1 H),8.24(s,1 H),8.23(s,2 H),8.06(d,J=2.5Hz,1 H),7.04(s(broad),1 H(N-H)),2.82-2.88(m,1H),0.74-0.81(m,2 H),0.54-0.65(m,2 H)。
2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-N-環丙基-N-甲基菸鹼醯胺
HPLC-MSa)：logP=4.56,mass(m/z)=639[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,d3-乙腈)：δ=8.69(d,J=2.4Hz,1 H),8.25(s,1 H),8.24(s,1 H),8.00(d,J=2.4Hz,1 H),7.98(s,1 H),7.77(s,1 H),3.07(s,3H),2.75-2.78(m,1H),0.52-0.62(m,4 H)。
5-{1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-2-氯-N-環丙基菸鹼醯胺
HPLC-MSa)：logP=4.25,mass(m/z)=669[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,d3-乙腈)：δ=8.70(d,J=2.4Hz,1 H),8.24(s,2 H),8.11(s,1 H),8.04(d,J=2.4Hz,1 H),7.80(s,1 H),7.01(s(broad),1 H(N-H)),2.83-2.89(m,1 H),0.76-0.81(m,2 H),0.54-0.62(m,2 H)。
2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-N-環丙基-N-甲基菸鹼醯胺
HPLC-MSa)：logP=4.46,mass(m/z)=623[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ=8.83(s,1 H),8.81(d,J=2.4Hz,1 H),8.54(s,1 H),8.51(s,1 H),8.32(d,J=2.4Hz,1 H),8.10(s,1 H),3.90(s,3H),2.76-2.81(m,1H),0.52-0.62(m,4 H)。
2-氯-N-(1-氰基環丙基)-5-{1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙 -2-基)苯基]-1H-吡唑-4-基}菸鹼醯胺
HPLC-MSa)：logP=3.81,mass(m/z)=600[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ=9.60(s,1 H),8.87(d,J=2.4Hz,1 H),8.84(s,1 H),8.55(s,1 H),8.28(d,J=2.4Hz,1 H),8.11(s,2 H),1.61-1.64(m,2H),1.24-1.30(m,2 H)。
2-氯-N-(1-氰基環丙基)-5-{1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-2,6-二甲基苯基]-1H-吡唑-4-基}菸鹼醯胺
HPLC-MSa)：logP=3.87,mass(m/z)=560[M+H]+。
1H-NMR(600MHz,d6-DMSO)：δ=9.59(s,1 H),8.86(d,J=2.4Hz,1 H),8.71(s,1 H),8.46(s,1 H),8.26(d,J=2,4Hz,1 H),7.60(s,2 H),2.12(s,6 H),1.61-1.64(m,2H),1.26-1.29(m,2 H)。
2-氯-N-環丙基-5-{1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-N-甲基菸鹼醯胺
HPLC-MSa)：logP=4.36,mass(m/z)=589[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ=8.83(s,1 H),8.81(d,J=2.4Hz,1 H),8.53(s,1 H),8.32(d,J=2.4Hz,1 H),8.11(s,1 H),2.76-3.00(m,1H),0.51-0.60(m,4 H)。
5-{1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-2-氯-N-環丙基-N-甲基菸鹼醯胺
Figure 106142668-A0202-12-0041-25
在氬氣下，首先將於69ml異丙醇中的1.58g(2.69mmol)of 1-[2- 溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-4-碘-1H-吡唑與 1.39g(含量75%,3.1mmol)之2-氯-N-環丙基-N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)菸鹼醯胺裝入250ml燒瓶中。接著，然後加入8.2ml(8.2mmol)用氬氣脫氣的1莫耳碳酸鉀水溶液和0.187g(0.16mmol)肆(三苯基膦)鈀(0)。然後將混合物在60℃攪拌過夜。為了後處理，接著將混合物冷卻並在旋轉蒸發器上減壓蒸發。殘餘物分配在水和二氯甲烷之間。除去有機相並將水相用二氯甲烷再萃取兩次。然後將合併的有機相用10%氫氧化鈉水溶液洗滌一次，然後用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥並在減壓下在旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物通過含有40g矽膠的柱、以95：5至65：35(v/v)的環己烷/乙酸乙酯梯度進行色譜純化。獲得1.0g之5-{1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-2-氯-N-環丙基-N-甲基菸鹼醯胺。
HPLC-MSa)：logP=4.28,mass(m/z)=667[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,d3-乙腈)：δ=8.69(d,J=2.4Hz,1 H),8.35(s,1 H),8.22(s,1 H),8.21(s,1 H),8.10(s,1 H),8.00(d,J=2.4Hz,1 H),3.07(s,3H),2.74-2.81(m,1H),0.54-0.62(m,4 H)。
2-氯-N-(1-氰基環丙基)-5-{1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-N-甲基菸鹼醯胺
Figure 106142668-A0202-12-0042-26
在0℃下，對404mg(0.673mmol)2-氯-N-(1-氰基環丙基)-5-{1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-1H-吡唑-4-基}菸鹼醯胺於10mL THF的溶液，加入38mg(0.88mmol)之55%的氫化鈉在礦物油中的分散液，並將反應混合物在0℃攪拌10分鐘。隨後，加入0.05mL(0.9mmol)甲基碘，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。加入2mL乙酸乙酯，然後在減壓下除去溶劑。將殘餘物溶於CH2Cl2並用水洗滌。有機相用硫酸鈉乾燥並過濾，在減壓下除去溶劑。通過反相矽膠上的MPLC色譜純化殘餘物(梯度：水/乙腈70：30→0：100。獲得327mg之2-氯-N-(1-氰基環丙基)-5-{1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-N-甲基菸鹼醯胺。
HPLC-MSa)：logP=4.31,mass(m/z)=614[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：該光譜顯示了一種旋光異構體的混合物，其比例為約44：56.δ=8.71(d,J=1.8Hz,0.44/1 H),8.68(d,J=1.9Hz,0.56/1 H),8.20(s,0.44/1 H),8.16(s,0.56/1 H),8.08(d,J=1.9Hz,0.44/1 H),7.99(s,0.44/1 H),7.96(s,0.56/1 H),7.91(d,J=2.1 Hz,0.56/1H),7.56(s,1.12/2 H),7.74(s,0.88/2 H),3.26(s,1.32/3 H),3.03(s,1.68/3 H),1.10-1.90(m(broad),4 H)。
a)關於確定logP值和質量檢測的注意事項：logP值的測定係根據EEC Directive 79/831 Annex V.A8，藉由HPLC(高效液相色譜)在反相柱(C18)進行。Agilent 1100 LC系統；50 * 4.6 Zorbax Eclipse Plus C18 1.8微米；流動相A：乙腈(0.1%甲酸)；流動相B：水(0.09%甲酸)；在4.25分鐘內從10%乙腈到95%乙腈的線性梯度，然後95%乙腈進一步1.25分鐘；烘箱溫度55℃；流速：2.0毫升/分鐘。質譜檢 測通過Agilent MSD系統進行。所述質量是分子離子+氫的峰[M+H]+(分子離子=分子所包含的最豐富的天然同位素的質量的總和)。
b)HPLC(高效液相色譜法)在反相色譜柱(C18)，Agilent 1100 LC系統；50 * 4.6 Zorbax XDB C18 1.8微米；流動相A：乙腈；流動相B：水(79mg碳酸氫銨/1)；在4.25分鐘內從10%乙腈至95%乙腈的線性梯度，然後95%乙腈進一步1.55分鐘；烘箱溫度55℃；流速：2.0毫升/分鐘。質譜檢測通過Agilent MSD系統進行。所述質量是分子離子+氫的峰[M+H]+(分子離子=分子所包含的最豐富的天然同位素的質量的總和)。
c)在二甲基矽酮相上的GC/MS(氣相色譜/質譜)。10m DB-1，ID=0.18mm，膜厚=0.4μm；注入器：250℃，載氣流速：1.6mm/min氦氣；檢測器：MSD：280℃，FID：320℃；烘箱溫度；50℃(1分鐘)，50℃-320℃(3.25分鐘，40℃/分鐘)，320℃(6.75分鐘)；Kovacs指數用烷烴混合物校準。
Figure 106142668-A0202-11-0002-3

Claims (11)

  1. 一種製備式(I)化合物之方法，
    Figure 106142668-A0305-02-0047-8
     其中R1 為鹵素、視需要經鹵素或CN取代的C1-C4-烷基或視需要經鹵素取代的C1-C4-烷氧基；R2 為鹵素、視需要經鹵素取代的C1-C4-烷基或視需要經鹵素取代的C1-C4-烷氧基；R3 為鹵素、視需要經鹵素或CN取代的C1-C4-烷基或視需要經鹵素取代的C1-C4-烷氧基；R4 為氫、視需要經鹵素或CN取代的C1-C4-烷基或視需要經鹵素或CN取代的C3-C6-環烷基；R5 為氫、視需要經鹵素或CN取代的C1-C4-烷基或視需要經鹵素或CN取代的C3-C6-環烷基；A1 為=C(R6)-或N；A2 為=C(R7)-或N；A3 為=C(R8)-或N；A4 為=C(R9)-或N；其中不多於三個的A1、A2、A3與A4為N；R6、R7、R8與R9各自獨立地為氫、視需要經鹵素或CN取代的C1-C4-烷基、或鹵素， 其包含下列步驟：a)使通式(a)化合物在反應中反應得到通式(d)的化合物，該反應包括將式(a)化合物重氮化的步驟(反應1)，將所得鹽還原得到式(b)之肼化合物的步驟(反應2)，以及將所得化合物環化得到化合物(d)(反應3)之步驟
    Figure 106142668-A0305-02-0048-9
     其中若n=1則M為銨或鹼金屬，或若n=2則M為鹼土金屬；b)使式(d)化合物與鹵化化合物反應，以獲得式(f)化合物
    Figure 106142668-A0305-02-0048-11
     c)使式(f)化合物與式(i)化合物反應，以獲得式(I)化合物
    Figure 106142668-A0305-02-0048-12
     其中R10與R11各自獨立地為H或C1-C6-烷基或R10與R11一起為C1-C8-烷基橋，其中在獲得化合物(d)的反應順序期間，不分離或純化由化合物(a)形成的重氮離子(重氮鹽)和化合物(b)。
  2. 如請求項1之方法，其中式(a)化合物至式(d)化合物之轉換滿足以下條件中的至少一個：i)所有反應1、2及3在相同的反應容器中進行；ii)在第二反應開始之前或在反應3開始之前，僅從反應1的溶劑中除去少於50體積%(按所用溶劑的體積之體積百分比)的溶劑；iii)至多50體積%的反應1之前使用的溶劑替換為新溶劑，其中新溶劑可以是相同的溶劑或另外的溶劑。
  3. 如請求項1之方法，其中在第二反應開始之前或在反應3開始之前，除去至多5體積%的溶劑。
  4. 如請求項1之方法，其中至多20%體積的反應1之前使用的溶劑替換為新溶劑，其中新溶劑可以是相同的溶劑或另外的溶劑。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中在獲得化合物(d)的反應順序期間，既不分離也不純化由化合物(a)形成的重氮離子(重氮鹽)以及化合物(b)，也不存在溶劑之實質去除及/或交換。
  6. 如請求項1至4中任一項之方法，其中步驟b)的該鹵化化合物為溴、碘、無機溴或碘鹽、或有機溴或碘分子，其中有機基團連結溴或碘的鍵被極化，使得溴或碘為部分正電荷的載體。
  7. 如請求項6之方法，步驟b)的該鹵化化合物為溴、碘、N-溴代琥珀醯亞胺、N-碘代琥珀醯亞胺、1,3-二溴-5-5-二甲基乙內醯脲或一氯化碘。
  8. 如請求項1至4中任一項之方法，其中步驟c)中式(i)化合物與式(f)化合物的反應係以鈀催化劑催化。
  9. 如請求項8之方法，其中該反應係以肆(三苯基膦)鈀(0)、雙(三苯 基膦)氯化鈀(II)或其混合物催化。
  10. 如請求項8之方法，其中步驟c)中式(i)化合物與式(f)化合物的反應是在至少一種鹼的存在下進行，其中該鹼係選自由碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉和磷酸鉀所構成之群組。
  11. 如請求項1至4中任一項之方法，其中式(i)化合物係藉由式(h)化合物與下式之硼供體反應而製備：
    Figure 106142668-A0305-02-0050-13
    Figure 106142668-A0305-02-0050-14
     其中A1、A2、A3、A4、R4、R5、R10與R11係如請求項1所定義。
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