BR112019011606B1

BR112019011606B1 - Método para preparação de compostos tricíclicos

Info

Publication number: BR112019011606B1
Application number: BR112019011606-0A
Authority: BR
Inventors: Florian ERVER; Frank Memmel; Alexander ARLT; Werner Hallenbach; Tobias Harschneck; Christoph SCHOTES; Robert Velten
Original assignee: Bayer Cropscience Aktiengesellschaft
Priority date: 2016-12-08
Filing date: 2017-12-04
Publication date: 2022-12-06
Also published as: WO2018104214A1; JP2020500901A; BR112019011606A2; IL267139A; CN110049975B; IL267139B; MX2019006715A; US10981888B2; US20190315707A1; KR20190091323A; TWI765942B; CN110049975A; EP3551616A1; JP7038122B2; IL267139B2; TW201833086A

Abstract

MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS TRICÍCLICOS. Método para preparação de compostos da fórmula (I) (I) Em que R1 a R5 e A1 a A4 são como definidos no pedido.

Description

Contexto

[001] A preparação dos compostos de acordo com a Fórmula (I) é conhecida, por exemplo, no documento WO2015/067646.

Descrição detalhada

[002] É descrito aqui um novo método para preparação doscompostos da Fórmula (I),

na qual R1 é halógeno, C1-C4-alquil opcionalmente substituído por halógeno ou CN ou C1-C4-alcóxi opcionalmente substituído por halógeno; R2 é halógeno, C1-C4-alquil opcionalmente substituído por halógeno ou C1-C4-alcóxi opcionalmente substituído por halógeno. R3 é halógeno, C1-C4-alquil opcionalmente substituído por halógeno ou CN ou C1-C4-alcóxi opcionalmente substituído por halógeno; R4 é hidrogênio, C1-C4-alquil opcionalmente substituído por halógeno ou CN ou C3-C6-cicloalquil opcionalmente substituído por halógeno ou CN; R5 é hidrogênio, C1-C4-alquil opcionalmente substituído por halógeno ou CN ou C3-C6-cicloalquil opcionalmente por halógeno ou CN; A1 é =C(R6)- ou N; A2 é =C(R7)- ou N; A3 é =C(R8)- ou N; A4 é =C(R9)- ou N; em que não mais do que três de A1, A2, A3 e A4 substituintes são N; R6, R7, R8 e R9 são cada um independentemente hidrogênio, C1-C4-alquil opcionalmente substituído por halógeno ou CN ou halógeno.

[003] A vantagem desse método consiste no fato de que ele pode ser executado como uma reação de um recipiente (“one-pot”), isto é, não é necessário isolar ou purificar o intermediário (b) antes de ele reagir ao intermediário (d):

em que n é um ou dois e M é amônio, metal álcali, preferencialmente Li, K ou Na (no caso n=1) ou um metal alcalino terroso, preferencialmente Mg, Ca ou Ba, (no caso n=2). R1, R2, R3, R4, R5 são definidos aqui e R10 e R11 são cada um independentemente H ou C1- C6-alquil ou R10 e R11 juntamente são uma ponte de C1-C8-alquil (por ex., -(CH3)2C-C(CH3)2-).

[004] As representações preferenciais descritas abaixo se referem, se apropriado, a todas as Fórmulas descritas aqui.

[005] Em uma representação preferencial, A3 é C-halógeno.

[006] Em uma representação preferencial, A3 é N.

[007] Em uma outra representação preferencial A1 é =C(R6)-; A2 é =C(R7)-; A3 é =C(R8)-; e A4 é =C(R9)-.

[008] Em uma outra representação preferencial A1 é =C(H)-; A2 é =C(H)-; A3 é =C(R8)-; e A4 é =C(halógeno)-, preferencialmente =C(Cl)-, =C(F)-, =C(I)-, =C(Br)-, mais preferencialmente =C(Cl)-.

[009] Em uma outra representação preferencial A1 é =C(R6)-; A2 é =C(R7)-; A3 é N; e A4 =C(halógeno)-, preferencialmente =C(Cl)-, =C(F)-, =C(I)-, =C(Br)-, mais preferencialmente =C(Cl)-.

[0010] Em uma outra representação preferencial A1 é =C(H)-; A2 é =C(H)-; A3 é N; e A4 =C(halógeno)-, preferencialmente =C(Cl)-, =C(F)-, =C(I)-, =C(Br)-, mais preferencialmente =C(Cl)-.

[0011] Em uma outra representação preferencial R1 é halógeno, C1-C4-alquil opcionalmente substituído por halógeno, particularmente Br, I, Cl ou F ou C1-C4-alcóxi opcionalmente substituído por halógeno; R2 é C1-C4-alquil substituído por halógeno ou C1-C4-alcóxi substituído por halógeno, em particular Br, I, Cl ou F; preferencialmente C1-C4-alquil substituído por flúor ou C1-C4-alcóxi substituído por flúor, por ex., perfluoro-C1-C4-alquil ou perfluoro-C1-C4- alcóxi; R3 é halógeno, C1-C4-alquil opcionalmente substituído por halógeno, em particular Br, I, Cl ou F ou C1-C4-alcóxi opcionalmente substituído por halógeno, em particular Br, I, Cl ou F ou CN; R2 é particularmente e preferencialmente difluorometil, triclorometil, clorodifluorometil, diclorofluorometil, trifluorometil, 1- fluoroetil, 2-fluoroetil, 2,2-difluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil, 1,2,2,2- tetrafluoroetil, 1-cloro-1,2,2,2-tetrafluoroetil, 2,2,2-tricloroetil, 2-cloro- 2,2-difluoroetil, 1,1-difluoroetil, pentafluoroetil, pentafluoro-tert-butil, heptafluoro-n-propil, heptafluoroisopropil, nonafluoro-n-butil, nonafluoro-sec-butil, fluorometóxi, difluorometóxi, clorodifluorometóxi, diclorofluorometóxi, trifluorometóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, 2-cloro-2,2- difluoroetóxi, pentafluoroetóxi, trifluorometilsulfonil, trifluorometilsulfinil, trifluorometilsulfanil; ou C1-C3-alquil substituído por flúor (preferencialmente C1-C3-alquil perfluorado (CF3, C2F5 ou C3F7)) ou C1- C3-alcóxi substituído por flúor (preferencialmente C1-C3-alcóxi perfluorado (OCF3, OC2F5 ou OC3F7)); ou C1-C3-alquil perfluorado, como n- ou i-propil perfluorado (-C3F7), etil perfluorado (C2F5) ou metil perfluorado (CF3), particularmente e preferencialmente n- o i-propil perfluorado (-C3F7) ou metil perfluorado.

[0012] Em uma representação preferencial, R1 e R3 cada um independentemente H, Br, I, Cl ou F, ciano, nitro, metil, etil, fluorometil, difluorometil, clorodifluorometil, trifluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, metóxi, etóxi, n-propóxi, 1-metiletóxi, fluorometóxi, difluorometóxi, clorodifluorometóxi, diclorofluorometóxi, trifluorometóxi, 2,2,2- trifluoroetóxi, 2-cloro-2,2-difluoroetóxi, pentafluoroetóxi.

[0013] Em outra representação preferencial, R1 e R3 são cada um independentemente H, cloro, bromo, flúor, ciano, metil, etil, difluorometil, clorodifluorometil, trifluorometil, metóxi, etóxi, 1-metil etóxi, difluorometóxi, clorodifluorometóxi, diclorofluorometóxi, trifluorometóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, 2-cloro-2,2-difluoroetóxi.

[0014] Em uma representação preferencial, R1 e R3 são os substituintes descritos aqui, mas R1 e R3 não são ambos H em um composto. Em outras palavras, se R1 for H em um composto, R3 será um dos outros substituintes descritos aqui e vice-versa.

[0015] Em uma representação preferencial, R1 e R3 são um substituinte selecionado de Cl, Br, F, C1-C3-alquil, C1-C3-alquil substituído por halógeno, C1-C3-alcóxi ou C1-C3-alcóxi substituído por halógeno. Em outra representação, R1 e R3 são cada um Cl, Br, são cada um C1- C3-alquil ou C1-C3-alquil substituídos por halógeno, por exemplo, C1- C3-alquil perfluorado (perfluorometil, perfluoroetil ou perfluoropropil).

[0016] Em outra representação preferencial, R1 é perfluorado C1- C3-alquil (por ex., perfluorometil) e R3 é Cl, Br ou F, particularmente e preferencialmente Cl ou Br.

[0017] Em outra representação preferencial, R4 é C3-C6-cicloalquil opcionalmente substituído por Cl, Br, I, F ou CN e R5 é hidrogênio ou C1-C4-alquil opcionalmente substituído por halógeno ou CN e R5 é C1- C4-alquil opcionalmente substituído por halógeno ou CN ou C3-C6- cicloalquil opcionalmente substituído por halógeno ou CN. Além disso, R4 é ciclopropil, 1-CN-ciclopropil e R5 é hidrogênio ou C1-C4-alquil como metil ou etil.

[0018] A invenção também está relacionada ao intermediário (X) e um método para preparação do composto (X):

[0019] Além disso, a invenção se refere aos intermediários (XI) a (XV) e a sua preparação.

[0020] As anilinas da Fórmula (a) usadas como materiais iniciais são conhecidas na documentação (por ex., EP2319830, US2002/198399, WO2006137395, WO2009030457, WO2010013567, WO2011009540).

[0021] É dado preferência aqui às seguintes anilinas: 4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-2,6-dimetilanilina 2,6-dicloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)anilina 2-cloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6- (trifluorometil)anilina 2-cloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6- (trifluorometóxi)anilina 2-cloro-6-(difluorometóxi)-4-(1,1,1,2,3,3,3- heptafluoropropan-2-il)anilina 4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-2-metil-6- (trifluorometil)anilina 2-bromo-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6- (trifluorometil)anilina 2-bromo-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6- (trifluorometóxi)anilina; Pirazóis preferenciais da Fórmula (d) são 1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-2,6-dimetilfenil]- 1H-pirazol 1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)fenil]- 1H-pirazol 1-[2-cloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6- (trifluorometil)fenil]-1H-pirazol 1-[2-cloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6- (trifluorometóxi)fenil]-1H-pirazol 1-[2-cloro-6-(difluorometóxi)-4-(1,1,1,2,3,3,3- heptafluoropropan-2-il)fenil]-1H-pirazol 1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-2-metil-6- (trifluorometil)fenil]-1H-pirazol 1-[2-bromo-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6- (trifluorometil)fenil]-1H-pirazol 1-[2-bromo-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6- (trifluorometóxi)fenil]-1H-pirazol Halopirazóis preferenciais da Fórmula (e) são 4-bromo-1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-2,6- dimetilfenil]-1H-pirazol 4-bromo-1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2- il)fenil]-1H-pirazol 4-bromo-1-[2-cloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)- 6-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol 4-bromo-1-[2-cloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)- 6-(trifluorometóxi)fenil]-1H-pirazol 4-bromo-1-[2-cloro-6-(difluorometóxi)-4-(1,1,1,2,3,3,3- heptafluoropropan-2-il)fenil]-1H-pirazol 4-bromo-1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-2-metil- 6-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol 4-bromo-1-[2-bromo-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2- il)-6-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol 4-bromo-1-[2-bromo-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2- il)-6-(trifluorometóxi)fenil]-1H-pirazol 1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-2,6-dimetilfenil]-4- iodo-1H-pirazol 1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)fenil]- 4-iodo-1H-pirazol 1-[2-cloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6- (trifluorometil)fenil]-4-iodo-1H-pirazol 1-[2-cloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6- (trifluorometóxi)fenil]-4-iodo-1H-pirazol 1-[2-cloro-6-(difluorometóxi)-4-(1,1,1,2,3,3,3- heptafluoropropan-2-il)fenil]-4-iodo-1H-pirazol 1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-2-metil-6- (trifluorometil)fenil]-4-iodo-1H-pirazol 1-[2-bromo-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6- (trifluorometil)fenil]-4-iodo-1H-pirazol 1-[2-bromo-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6- (trifluorometóxi)fenil]-4-iodo-1H-pirazol É dado preferência em particular aqui aos seguintes compostos: 2,6-dicloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)anilina 2-cloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6- (trifluorometil)anilina 2-cloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6- (trifluorometóxi)anilina 2-cloro-6-(difluorometóxi)-4-(1,1,1,2,3,3,3- heptafluoropropan-2-il)anilina 2-bromo-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6- (trifluorometil)anilina 2-bromo-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6- (trifluorometóxi)anilina 1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)fenil]- 1H-pirazol 1-[2-cloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6- (trifluorometil)fenil]-1H-pirazol 1-[2-cloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6- (trifluorometóxi)fenil]-1H-pirazol 1-[2-cloro-6-(difluorometóxi)-4-(1,1,1,2,3,3,3- heptafluoropropan-2-il)fenil]-1H-pirazol 1-[2-bromo-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6- (trifluorometil)fenil]-1H-pirazol 1-[2-bromo-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6- (trifluorometóxi)fenil]-1H-pirazol 4-bromo-1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2- il)fenil]-1H-pirazol 4-bromo-1-[2-cloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)- 6-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol 4-bromo-1-[2-cloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)- 6-(trifluorometóxi)fenil]-1H-pirazol 4-bromo-1-[2-cloro-6-(difluorometóxi)-4-(1,1,1,2,3,3,3- heptafluoropropan-2-il)fenil]-1H-pirazol 4-bromo-1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-2-metil- 6-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol 4-bromo-1-[2-bromo-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2- il)-6-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol 4-bromo-1-[2-bromo-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2- il)-6-(trifluorometóxi)fenil]-1H-pirazol 1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)fenil]- 4-iodo-1H-pirazol 1-[2-cloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6- (trifluorometil)fenil]-4-iodo-1H-pirazol 1-[2-cloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6- (trifluorometóxi)fenil]-4-iodo-1H-pirazol 1-[2-cloro-6-(difluorometóxi)-4-(1,1,1,2,3,3,3- heptafluoropropan-2-il)fenil]-4-iodo-1H-pirazol 1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-2-metil-6- (trifluorometil)fenil]-4-iodo-1H-pirazol 1-[2-bromo-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6- (trifluorometil)fenil]-4-iodo-1H-pirazol 1-[2-bromo-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6- (trifluorometóxi)fenil]-4-iodo-1H-pirazol

[0022] Os materiais iniciais usados para preparar os boronatos ou ácidos borônicos estão comercialmente disponíveis (por ex., 5-bromo- 2-cloro-N-ciclopropilnicotinamida, 5-bromo-2-cloro-N-ciclopropil-N- metilnicotinamida) ou podem ser preparados de maneira análoga ao procedimento presente aqui.

[0023] É dado preferência à preparação dos seguintes compostos pelo método descrito aqui:

Descrição do método

[0024] Esquema 1: reação de um recipiente (one-pot)

[0025] A vantagem da presente invenção é a fácil maneabilidade de conversão de um composto da Fórmula (a) em um composto da Fórmula (d). Todas as etapas da reação aqui podem ser executadas em uma reação de um recipiente.

[0026] O termo "reação de um recipiente (one-pot)" é entendido aqui como significando a conversão de um composto da Fórmula (a) em um composto da Fórmula (d) compreendendo as etapas de diazotização do composto da Fórmula (a) (reação 1), redução do sal resultante para produzir um composto de hidrazina da Fórmula (b) (reação 2) e ciclização do composto resultante para produzir o composto (d) (reação 3), em que pelo menos uma das seguintes condições é atendida: 1) não há isolamento do íon diazônio (ou o sal de diazônio correspondente, dependendo de quais contra-íons estão presentes) da mistura de reação da reação 1; 2) não há purificação do íon diazônio (sal de diazônio) da mistura da reação 1 (remoção do solvente (ativamente (por exemplo, por destilação e/ou pressão reduzida com base em 1013 hPa ou precipitação) ou, opcionalmente, por meio das condições de reação (por exemplo, evaporação do solvente devido à temperatura da reação) não é explicitamente purificação do íon diazônio (sal diazônio)); 3) não há isolamento do composto (b) a partir da mistura da reação 2; 4) não há purificação de um composto (b) da mistura da reação 2 (remoção do solvente como usado na reação 1 (ativamente (por exemplo, por destilação e/ou pressão reduzida com base em 1013 hPa ou precipitação) ou opcionalmente por meio das condições de reação (por exemplo, evaporação do solvente como usado na reação 1 devido à temperatura da reação) explicitamente não é purificação do composto da Fórmula (b)); 5) todas as reações 1, 2 e 3 são realizadas no mesmo recipiente de reação, 6) a partir do solvente da reação 1, apenas uma pequena proporção, se existir, do solvente é removida antes do início da segunda reação ou antes do início da reação 3, de preferência inferior a 50% em volume (percentagem em volume com base no volume de solvente utilizado), preferivelmente inferior a 30% em volume, mais preferencialmente inferior a 10% em volume, ainda mais preferencialmente no máximo 5% em volume do solvente (por exemplo, por evaporação a uma temperatura de reação de cerca de 40°C ou remoção ativa, por exemplo, por destilação e/ou pressão reduzida com base em 1013 hPa), de preferência sem solvente é ativamente removida por troca de solvente entre reação 1 e reação 2 e entre reação 2 e 3 (por destilação e/ou pressão reduzida com base em 1013 hPa); 7) essencialmente não há troca de solvente entre a reação 1 e 2 e nenhuma troca de solvente entre a reação 2 e 3, isto é, se houver, no máximo 50% em volume, preferencialmente no máximo 40% em volume, mais preferencialmente no máximo 30% em volume ainda mais preferencialmente no máximo 20% em volume do solvente usado antes da reação 1 é substituído por um novo solvente (o novo solvente pode ser o mesmo solvente ou outro).

[0027] Durante a sequência de reação em uma reação de “um único recipiente”, os volumes de reação são adicionados na forma de sólidos, líquidos ou suspensões, por exemplo na forma de agente redutor sólido, dissolvido ou suspenso ou solvente (o mesmo solvente usado em reação 1 ou outro solvente), mas com o objetivo de uma sequência de reação sem essencial/sem troca de solvente como utilizado na reação 1 ou remoção ativa de solvente como utilizado na reação 1.

[0028] De preferência, nem o íon diazônio (sal diazônio) formado a partir do composto (a) nem o composto (b) são isolados ou purificados durante a sequência de reação que conduz ao composto (d).

[0029] Ainda preferencialmente, nem o íon diazônio (sal diazônio) formado a partir do composto (a) nem o composto (b) são isolados ou purificados durante a sequência de reação que conduz ao composto (d), nem existe uma remoção e/ou troca de solvente essencial, por exemplo, do solvente utilizado na reação 1.

[0030] Ainda preferencialmente, nem o íon diazônio (sal diazônio) formado a partir do composto (a) nem o composto (b) são isolados ou purificados durante a sequência de reação que conduz ao composto (d), nem existe uma remoção e/ou troca de solvente essencial, por exemplo, do solvente utilizado na reação 1 e todos das reações 1, 2 e 3 são realizadas no mesmo recipiente de reação. Neste caso, os especialistas na técnica escolhem um recipiente de reação desde o início que pode acomodar todos os volumes para as reações 1, 2 e 3. Em outras palavras, é preferível que a sequência da reação seja uma reação telescópica em um ou mais recipientes, de preferência um recipiente.

[0031] No contexto da presente invenção, o termo "purificação" refere-se ao enriquecimento de uma substância (e portanto depleção de outras substâncias) a uma pureza de pelo menos 20% por peso (por cento em peso de uma substância com base na massa total medida. A percentagem pode ser determinada cromatograficamente por exemplo (por exemplo, HPLC ou gás cromatograficamente ou gravimetricamente), e é de preferência pelo menos 50% por peso, ainda mais preferencialmente pelo menos 75% por peso, por ex., 90% por peso, 98% por peso ou superior a 99% por peso.

[0032] Os N-arilpirazóis da Fórmula (d) são preparados por diazotização de anilinas 2,4,6-tri-substituídas da Fórmula (a) com uma quantidade estequiométrica de nitrito, por redução ao intermediário de hidrazina correspondente da Fórmula (b) por adição de agente de redução e que reage então por adição de quantidades estequiométricas de 1,1,3,3-tetrametoxipropano (c) na presença de um solvente.

[0033] Os nitritos adequados são, por exemplo, nitritos de metais álcali ou de metais alcalino-terrosos ou nitrito de amônio. É dado preferência a LiNO2, NaNO2, KNO2, Mg(NO2)2, Ca(NO2)2 ou Ba(NO2)2, sendo dado preferência particular a LiNO2 NaNO2, KNO2, sendo dado preferência muito particular a NaNO2.

[0034] Os solventes adequados são, por exemplo: ácidos carboxílicos (como ácido acético, ácido n-propanoico, ácido n- butanoico), éteres (como tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4- dioxano) e nitrilas (como acetonitrilas) ou misturas destes solventes especificados.

[0035] Os solventes preferenciais são ácidos carboxílicos. É dado preferência muito particular ao ácido acético.

[0036] Particularmente adequados como agentes de redução são: sais de estanho (II) (como cloreto de estanho (II), brometo de estanho (II) e iodeto de estanho (II) e sulfitos (como sulfito de lítio, sulfito de sódio e sulfito de potássio). É dado preferência particular ao uso de todos os sais de estanho (II) mencionados. A utilização de cloreto de estanho (II) é especialmente preferida.

[0037] A reação de compostos da Fórmula (a) com nitrito é realizada preferencialmente a uma temperatura ambiente que varia de 0°C a 80°C, como no intervalo de 10°C a 60°C, mais preferencialmente no intervalo de 20°C a 50°C (por ex., no intervalo de 20°C a 40°C).

[0038] A reação de redução dos compostos da Fórmula (b) com um agente de redução é preferencialmente realizada a uma temperatura ambiente no intervalo de 0°C a 80°C, como no intervalo de 10°C a 60°C (por ex., 10°C a 35°C).

[0039] A reação de fechamento do anel com 1,1,3,3- tetrametoxipropano é realizada preferencialmente a uma temperatura ambiente no intervalo de 0°C a 80°C, mais preferencialmente no intervalo de 10°C a 60°C, ainda mais preferencialmente no intervalo de 20°C a 50°C.

[0040] Todas as três reações são preferencialmente conduzidas em um intervalo de pressão padrão (1013 hPa), por ex., no intervalo de 300 hPa a 5000 hPa ou 500 hPa a 2000 hPa, preferencialmente como no intervalo de 1013 hPa ± 200 hPa.

[0041] O tempo de reação dos compostos da Fórmula (a) com nitrito está preferencialmente no intervalo de tempo de medição do nitrito em um ácido apropriado, como ácido sulfúrico. A reação é instantânea. Os especialistas na técnica podem estimar o tempo de medição sem problemas com base na experiência. No entanto, é dado preferência a pelo menos meia hora, como no intervalo de 0,5 h a 3 h, por ex., 1 h ± 0,5 h.

[0042] O tempo de reação dos compostos da Fórmula (b) com um agente redutor está de preferência no intervalo de tempo de medição de pelo menos 5 min, como por volta de pelo menos 15 min., pelo menos 30 min. ou pelo menos 1 hora.

[0043] O tempo de reação da reação de fechamento de anel está preferencialmente no intervalo de 0,05 a 30 horas, mais preferencialmente no intervalo de 0,5 a 20 horas, ainda mais preferencialmente no intervalo de 2 a 15 horas, tal como, por exemplo, no intervalo de 4 a 8 horas.

[0044] Uma forma de realização preferencial do método de acordo com a invenção é a seguinte:

[0045] Os compostos da Fórmula (a) são inicialmente carregados em um solvente orgânico e adiciona-se nitrito de sódio, por exemplo, dissolvido em um ácido forte, como ácido sulfúrico concentrado. Depois da conclusão da reação, adiciona-se uma solução do agente de redução à mistura da reação, por exemplo, em um ácido forte, como ácido clorídrico concentrado ou ácido sulfúrico, preferencialmente ácido clorídrico. Após a conclusão da reação, é adicionado 1,1,3,3-tetrametoxipropano à mistura da reação. Subsequentemente, a mistura da reação é preferencialmente incubada com agitação vigorosa em um intervalo de temperatura de 15°C a 60°C, mais preferencialmente em um intervalo de temperatura de 25°C a 50°C, durante um período de 4 a 8 horas até que a conversão esteja completa.

[0046] ma representação especialmente preferida do método de acordo com a invenção é a seguinte: O composto de Fórmula (a) é inicialmente carregado em ácido acético e o nitrito de sódio é adicionado dissolvido em ácido sulfúrico concentrado. Após a conclusão da reação, adiciona-se uma solução de cloreto de estanho (II) em ácido clorídrico concentrado à mistura da reação. Após a conclusão da reação, é adicionado 1,1,3,3-tetrametoxipropano à mistura da reação. Subsequentemente, a mistura da reação é preferencialmente incubada com agitação vigorosa em um intervalo de temperatura de 15°C a 60°C, mais preferencialmente em um intervalo de temperatura de 25°C a 50°C, durante um período de 4 a 8 horas até que a conversão esteja completa.

[0047] O composto da Fórmula (d) pode ser processado e isolado, por exemplo, introduzindo a mistura da reação em água desionizada.

[0048] O produto pode ainda ser extraído para uma fase orgânica insolúvel em água, em acetato de isopropil/n-heptano 1:1 (v/v) por exemplo, e a fase orgânica é lavada com um ácido aquoso, como ácido clorídrico aquoso a 10% e solução saturada de cloreto de sódio. Depois de secar a fase orgânica, por ex., em sulfato de magnésio e filtração do agente de secagem, o solvente pode ser removido, por exemplo, destilado sob pressão reduzida; o resíduo pode ser submetido a uma destilação a vácuo a 0,05-0,10 mbar em uma coluna de tubo dividido.

[0049] Esquema 2: Preparação de compostos da Fórmula (f):

[0050] Os radicais R1, R2 e R3 têm os significados descritos acima. X é, por exemplo, bromo ou iodo. Os compostos da Fórmula estrutural (f) são, por exemplo, os compostos apresentados acima como halopirazóis preferenciais. 4-bromo-1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-2,6- dimetilfenil]-1H-pirazol 4-bromo-1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2- il)fenil]-1H-pirazol 4-bromo-1-[2-cloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)- 6-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol 4-bromo-1-[2-cloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)- 6-(trifluorometóxi)fenil]-1H-pirazol 4-bromo-1-[2-cloro-6-(difluorometóxi)-4-(1,1,1,2,3,3,3- heptafluoropropan-2-il)fenil]-1H-pirazol 4-bromo-1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-2-metil- 6-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol 4-bromo-1-[2-bromo-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2- il)-6-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol 4-bromo-1-[2-bromo-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2- il)-6-(trifluorometóxi)fenil]-1H-pirazol 1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-2,6-dimetilfenil]-4- iodo-1H-pirazol 1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)fenil]- 4-iodo-1H-pirazol 1-[2-cloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6- (trifluorometil)fenil]-4-iodo-1H-pirazol 1-[2-cloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6- (trifluorometóxi)fenil]-4-iodo-1H-pirazol 1-[2-cloro-6-(difluorometóxi)-4-(1,1,1,2,3,3,3- heptafluoropropan-2-il)fenil]-4-iodo-1H-pirazol 1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-2-metil-6- (trifluorometil)fenil]-4-iodo-1H-pirazol 1-[2-bromo-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6- (trifluorometil)fenil]-4-iodo-1H-pirazol 1-[2-bromo-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6- (trifluorometóxi)fenil]-4-iodo-1H-pirazol

[0051] De acordo com a invenção, os compostos da estrutura geral (f) são preparados pela reação de pirazóis da estrutura (d) com agentes de halogenação. Os radicais R1-R3 são conforme definidos acima. Compostos de halogenação adequados são conhecidos pelos especialistas na técnica, como bromo, iodo, um sal de iodo ou bromo inorgânico ou uma molécula de bromo ou iodo orgânica na qual a ligação de um radical orgânico ao bromo ou iodo é polarizada de modo que o bromo ou o iodo é portador de uma carga positiva parcial, sendo dado preferência a bromo, iodo, N-bromossuccinimida, N- iodossuccinimida, 1,3-dibromo-5-5-dimetil-hidantoína e monocloreto de iodo. É dado preferência ao uso de bromo, iodo e iodosuccinimida. Pode ser vantajoso conduzir a reação na presença de um agente oxidante, por ex., peróxido de hidrogênio.

[0052] A reação pode ser executada em uma variação ampla de temperatura. Normalmente, é realizado dentro em um intervalo de temperatura de -78°C a 200°C, preferencialmente a temperaturas entre -10 a 150°C, como, por exemplo, entre 60°C e 100°C.

[0053] A reação pode ser realizada em pressão elevada ou em pressão reduzida. No entanto, é preferencialmente conduzida em pressão normal, por ex., no intervalo de 1013 hPa ± 300 hPa ou no intervalo de 1013 hPa ± 100 hPa ou no intervalo de 1013 hPa ± 50 hPa.

[0054] Os diluentes ou solventes adequados para executar os processos, de acordo com a invenção são, em princípio, todos os solventes orgânicos que são inertes sob as condições de reação específicas. Os exemplos incluem: hidrocarbonetos halogenados (por ex., hidrocarbonetos de cloro, como tetracloroetano, dicloropropano, metileno cloreto, diclorobutano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, tricloroetano, tricloroetileno, pentacloroetano, difluorobenzeno, 1,2- dicloroetano, clorobenzeno, bromobenzeno, diclorobenzeno, clorotolueno, triclorobenzeno), alcoóis (por ex., metanol, etanol, isopropanol, butanol), nitrilas como acetonitrila, propionitrila, butironitrila, isobutironitrila, benzonitrila, m-clorobenzonitrila). Hidrocarbonetos alifáticos, cicloalifáticos ou aromáticos (por ex., pentano, hexano, heptano, octano, nonano e hidrocarbonetos industriais), ciclohexano, metilciclohexano, petróleo éter, ligroína, octano, benzeno, tolueno, clorobenzeno, bromobenzeno, nitrobenzeno, xileno, ésteres (por ex., metil, etil, butil ou isobutil acetato, dimetil carbonato, dibutil carbonato, etileno carbonato); amidas (por ex., N,N-dimetilformamida, N,N-dipropilformamida, N,N- dibutilformamida, N-metilpirrolidina.

[0055] Os diluentes preferenciais usados podem ser qualquer solvente que não interfira na reação, por exemplo, água. São úteis hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno, tolueno, xileno ou clorobenzeno; hidrocarbonetos halogenados, como diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano ou tetracloreto de carbono; ésteres, como acetato de etila e acetato de butila; amidas, como dimetilformamida e dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona; nitrilas, como acetonitrila ou propionitrila; os solventes podem ser usados individualmente ou em combinação de 2 ou mais. Em uma representação preferencial, o solvente é uma nitrila, por exemplo, acetonitrila.

[0056] Os compostos da Fórmula estrutural (d) são, por exemplo, os compostos apresentados acima como pirazóis preferenciais, por exemplo: 1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-2,6-dimetilfenil]-1 H-pirazol 1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)fenil]-1 H-pirazol 1-[2-cloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6-(trifluoro metil)fenil]-1H-pirazol 1-[2-cloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6-(trifluoro metóxifenil]-1H-pirazol 1-[2-cloro-6-(difluorometóxi)-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluorop ropan-2-il)fenil]-1H-pirazol 1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-2-metil-6- (trifluorometil)fenil]-1H-pirazol 1-[2-bromo-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6- (trifluorometil)fenil]-1H-pirazol 1-[2-bromo-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6- (trifluorometóxi)fenil]-1H-pirazol

[0057] Os catalisadores em particular não são necessários para esta reação. Em determinadas circunstâncias, o ácido trifluorometanossulfônico, por exemplo, pode ser utilizado em quantidades estequiometricas para a ativação, mas isto não é estritamente necessário nas reações aqui reivindicadas.

[0058] Como agente de halogenação (e), doadores conhecidos de iodo/bromo podem ser utilizados. Exemplos não limitantes são bromo, 1,3,5-tribromo-1,3,5-triazinano-2,4,6-triona, N-iodossuccinimida e 1,3- dibromo-5,5-dimetil-hidantoína, agentes de halogenação preferidos sendo N-iodossuccinimida e 1,3-dibromo-5,5-dimetil-hidantoína.Esquema 3:

[0059] Preparação de compostos da Fórmula (h):

[0060] Os compostos da Fórmula (h) podem ser preparados a partir de compostos da Fórmula (g) por ativação no carbonil haleto correspondente (k) e sua reação com uma amina:

em que X é um halógeno como F, Cl, Br ou I, preferencialmente Cl, e A1 a A4 são definidos conforme descrito aqui.

[0061] Os carbonil haletos podem ser obtidos de um modo habitual por reação de um ácido carboxílico da estrutura (g) com reagentes de halogenação adequados. Por exemplo, haletos de ácido inorgânico podem ser utilizados para a reação de halogenação, como tionil cloreto, tionil brometo, cloreto de oxalil, tri-haletos de fósforo ou penta- haletos de fósforo, em que os cloretos são preferidos (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie). Vol. VIII, 4a edição, 1952, G. Thieme Verlag Stuttgart-New York, pp. 359, 463 segs.). A reação pode ser realizada com ou sem diluente adicional.

[0062] Os compostos da Fórmula (g) são conhecidos e podem também ser adquiridos comercialmente. Compostos preferenciais da Fórmula (g) são, por exemplo: 2-Cloro-5-ácido bromobenzoico e 2- cloro-5-bromopiridina-3-ácido carboxílico.

[0063] 1 a 10 moles, de preferência, de 1 a 5 moles de reagente de halogenação são utilizados por 1 mol de Fórmula (g).

[0064] A reação pode ser executada em uma variação ampla de temperatura. Normalmente, é realizado dentro de um intervalo de temperatura de -78°C a 200°C, preferencialmente em temperaturas entre -10 a 150°C.

[0065] A reação pode ser realizada em pressão elevada ou em pressão reduzida. No entanto, é preferencialmente conduzida em pressão normal, por ex., no intervalo de 1013 hPa ± 300 hPa ou no intervalo de 1013 hPa ± 100 hPa ou no intervalo de 1013 hPa ± 50 hPa.

[0066] Qualquer solvente que não interfira com a reação pode ser utilizado como diluente preferencial. São úteis hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno, tolueno, xileno ou clorobenzeno; hidrocarbonetos halogenados, como diclorometano, clorofórmio, 1,2- dicloroetano ou tetracloreto de carbono; ésteres, como acetato de etila e acetato de butila; os solventes podem ser usados individualmente ou em combinação de 2 ou mais.

[0067] Geralmente, a reação pode ser realizada sem adicionar um catalisador. Pode ser vantajoso, no entanto, catalisar a reação adicionando amidas, como dimetilformamida e dimetilacetamida.

[0068] Os compostos da Fórmula (h) podem ser preparados a partir de compostos da Fórmula (k) por reação com uma amina. A reação pode ser realizada com ou sem diluente e com ou sem a presença de auxiliares de reação básica.

[0069] 1-5, de preferência 1-2,5 moles de amina e possivelmente 0-10 moles, preferivelmente 1-1,5 moles de auxiliares de reação básica são usados por 1 mol do composto (k).

[0070] A preparação dos compostos da Fórmula (k) é adicionalmente descrita acima. Compostos preferenciais da Fórmula (h) são, por exemplo, 2-cloro-5-bromobenzoil cloreto e 2-cloro-5- bromopiridina-3-carbonil cloreto.

[0071] As aminas utilizadas na reação são conhecidas e podem também ser adquiridas comercialmente. É dado preferência a, por ex., ciclopropilamina, 1-cianociclopropilamina, N-metilciclopropilamina e 1- ciano-N-metilciclopropilamina.

[0072] Os auxiliares de reação básica usados para executar o método de acordo com a invenção podem ser todos ligadores de ácido adequados. Exemplos incluem metais alcalino-terrosos ou compostos de metais álcali (por ex., hidróxidos, hidretos, óxidos e carbonatos de lítio, sódio, potássio, magnésio cálcio e bário), aminas, em particular, aminas terciárias, (por ex., trietilamina, trimetilamina, tribenzilamina, triisopropilamina, tributilamina, N,N-dimetilanilina, N,N-dimetiltoluidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, 4-dimetilaminopiridina, N-propildiisopropilamina, N-etildiisopropilamina, N-metilmorfolina, N- etilmorfolina).

[0073] A ativação dos compostos da Fórmula (g) e a reação com aminas também podem ser realizadas sucessivamente em uma reação de um único recipiente.Esquema 4:

[0074] Preparação de compostos da Fórmula (i)

[0075] Os radicais R4, R5, R10, R11 e Ai - A4 são definidos conforme descritos acima. Os compostos preferenciais da Fórmula estrutural (i) são, por exemplo, os intermediários (XI) e (XV) descritos acima.

[0076] Os compostos da estrutura geral (i) de acordo com a invenção são preparados pela reação de brometos da estrutura geral (h) na presença de um catalisador adequado, por exemplo um catalisador de paládio, e uma base adequada com um doador de boro, como bis(pinacolato)diboro

ou tetra-hidróxidiboro.

[0077] Em geral, um catalisador de paládio pode ser usado para esta reação. É dado preferência aos seguintes catalisadores de paládio: tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0), bis(trifenilfosfino)paládio(II) cloreto, complexo ([1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno)]dicloropaládio(II), ([1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno)]dicloropaládio(II) diclorometano, (2- diciclohexilfosfino-2‘,4‘,6‘-triisopropil-1,1-bifenil)[2-(2-amino etil)fe nil)]paládio(II) cloreto e cloro[(di(1-adamantil)-N-butilfosfino)-2-(2- aminobifenil)]paládio(II) (cataCXium® A Pd G2).

[0078] No caso de uso de bis(pinacolato)diboro, é dado preferência como catalisador de paládio, por ex., tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0), bis(trifenilfosfin)paládio(II) cloreto, complexo ([1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)]dicloropaládio(II) e ([1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno)]dicloropaládio(II) diclorometano. É dado preferência em particular ao uso de bis(trifenilfosfino)paládio(II) cloreto), complexo ([1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)]dicloropaládio(II) e ([1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)]dicloropaládio(II) diclorometano.

[0079] No caso de uso de tetra-hidróxidiboro, preferência pode ser dada ao uso como catalisador de paládio, por ex., (2- diciclohexilfosfino-2‘,4‘,6‘-triisopropil-1,1‘-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil)]p aládio(II) cloreto, complexo ([1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)]dicloropaládio(II) diclorometano, ([1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno)]dicloropaládio(II) e cloro[(di(1-adamantil)- N-butilfosfino)-2-(2-aminobifenil)]paládio(II) (cataCXium® A Pd G2). É dado preferência em particular ao uso de complexo ([1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno)]dicloropaládio(II) diclorometano e cloro[(di(1-adamantil)-N-butilfosfino)-2-(2-aminobifenil)]paládio(II) (cataCXium® A Pd G2).

[0080] Bases adequadas são conhecidas dos especialistas na técnica, como acetato de potássio, acetato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio e trietilamina. É dado preferência ao uso de acetato de potássio.

[0081] A reação pode ser executada em uma variação ampla de temperatura. Geralmente, é conduzido a um intervalo de temperatura de 0°C a 200°C, preferencialmente a temperaturas de 15 a 150°C.

[0082] A reação pode ser realizada em pressão elevada ou em pressão reduzida. No entanto, é preferencialmente conduzida em pressão normal, por ex., no intervalo de 1013 hPa ± 300 hPa ou no intervalo de 1013 hPa ± 100 hPa ou no intervalo de 1013 hPa ± 50 hPa.

[0083] Os diluentes ou solventes adequados para executar o método, de acordo com a invenção são, em princípio, todos os solventes orgânicos que são inertes sob as condições de reação específicas. Também é possível usá-los como misturas. Exemplos incluem: 1,4-dioxano, tetra-hidrofuran, etileno glicol dimetil éter,dimetilformamida, dimetil sulfóxido, acetonitrila, diclorometano, tolueno. No caso de uso de bis(pinacolato)diboro é dado preferência ao uso de 1,4-dioxano, enquanto no caso de uso de tetra-hidróxidiboro é dado preferência ao uso de metanol. Esquema 5: Preparação de compostos da Fórmula (I)

[0084] Os radicais R1-R5 e Ai - A4 são definidos conforme descritos acima. X é, por exemplo, bromo ou iodo. Os compostos da Fórmula estrutural (i) são, por exemplo, os intermediários (XI) a (XV) descritos acima.

[0085] Os compostos da estrutura geral (i) de acordo com a invenção são preparados pela reação de haletos da estrutura geral (f), na presença de um catalisador de paládio adequado e uma base adequada, com um derivado do ácido borônico da estrutura geral (i).

[0086] Catalisadores adequados de paládio são, por exemplo,tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) e bis(trifenilfosfina)paládio(II)cloreto. É dado preferência ao uso de tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0).

[0087] Bases adequadas são conhecidas pelos especialistas na técnica, como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidrogenocarbonato de sódio e fosfato de potássio. É dado preferência ao uso de carbonato de potássio.

[0088] A reação pode ser executada em uma variação ampla de temperatura. Geralmente, é conduzida em um intervalo de temperatura de 0°C a 200°C, preferencialmente a temperaturas de 15°C a 150°C.

[0089] A reação pode ser realizada em pressão elevada ou em pressão reduzida. No entanto, é preferencialmente conduzida em pressão normal, por ex., no intervalo de 1013 hPa ± 300 hPa ou no intervalo de 1013 hPa ± 100 hPa ou no intervalo de 1013 hPa ± 50 hPa.

[0090] Os diluentes ou solventes adequados para executar o método, de acordo com a invenção são, em princípio, todos os solventes orgânicos que são inertes sob as condições de reação específicas. Também é possível usá-los como misturas. Os exemplos incluem: metanol, etanol, 2-propanol, água, 1,4-dioxano, tetra-hidrofuran e dimetilformamida. É dado preferência ao uso de 2- propanol.

[0091] Esquema 5b:

[0092] Preparação de compostos da Fórmula (Ib)

[0093] Os radicais R1-R4 e Ai - A4 são definidos conforme descritos acima, Alk é C1-C4-alquil opcionalmente substituído por halógeno (preferencialmente F, Cl, Br ou I) ou CN, em que no caso de um Ci-C4-alquil substituído por halógeno, ou mais de um, H até todo H (perhalogenado) pode ser substituído por halógeno. No caso de Ci-C4- alquil substituído por CN, preferencialmente apenas um H é substituído por um grupo CN.

[0094] Os compostos da estrutura geral (Ib) de acordo com a invenção podem também ser preparados pela desprotonação de amidas secundárias da estrutura geral (Ia) com uma base adequada e subsequentemente pela reação com um eletrófilo adequado. Como alternativa, esses compostos podem também ser preparados de acordo com o método descrito em 5. É dado preferência ao uso de hidreto de sódio como base. Os eletrófilos adequados são, por exemplo, haletos de alquil, como iodeto de metil e brometo de metil. É dado preferência ao uso de iodeto de metil.

[0095] A reação pode ser executada em uma variação ampla de temperatura. Geralmente, é conduzida em um intervalo de temperatura de -78°C a 150°C, preferencialmente a temperaturas de -40°C a 100°C.

[0096] A reação pode ser realizada em pressão elevada ou em pressão reduzida. No entanto, é preferencialmente conduzida em pressão normal, por ex., no intervalo de 1013 hPa ± 300 hPa ou no intervalo de 1013 hPa ± 100 hPa ou no intervalo de 1013 hPa ± 50 hPa.

[0097] Os diluentes ou solventes adequados para executar o método, de acordo com a invenção são, em princípio, todos os solventes orgânicos que são inertes sob as condições de reação específicas. Também é possível usá-los como misturas. Exemplos incluem: dimetilformamida, acetonitrila, dimetil sulfóxido, tetra-hidrofurano e diclorometano. É dado preferência ao uso de tetra- hidrofurano.

Exemplos

[0098] Os exemplos a seguir ilustram o método de acordo com a invenção em detalhes.

[0099] Preparação de compostos da Fórmula (i) com bis(pinacolato)diboro

20 g (72,5 mmol) de 5-bromo-2-cloro-N-ciclopropilnicotinamida em 272 mL de dioxano foram inicialmente carregados em um frasco de 500 mL e 20,3 g (80 mmol) de bispinacolatodiboro, 28,5 g (290 mmol) de acetato de potássio anídrico e 4 g (4,9 mmol) de ([1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)]dicloropaládio(II) diclorometano complexo foram adicionados. Em seguida, a mistura foi agitada a 80°C durante 4 horas. A mistura foi resfriada, filtrada através de kieselguhr, e o bolo do filtro foi lavado com um pouco de acetato de etila. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida em um evaporador giratório. O resíduo foi misturado em metil t-butil éter e solução de hidróxido de sódio aquoso a 10% foi adicionada. Os constituintes não dissolvidos foram filtrados, e as fases foram separadas depois. A fase orgânica foi pós extraída uma vez com solução de hidróxido de sódio aquoso a 10%. As fases aquosas combinadas foram lavadas com metil t-butil éter, em seguida, acidificadas com resfriamento em ácido clorídrico aquoso concentrado e extraídas três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secadas em sulfato de sódio e concentradas em um evaporador giratório sob pressão reduzida. Foram obtidos 15,9 g do resíduo.

[00100] 12,4 g do resíduo foram agitados durante uma hora com 13 mL de solução aquosa de hidróxido de sódio a 10% e extraídos subsequentemente três vezes cada com 15 mL de diclorometano. A fase aquosa foi depois acidificada com ácido clorídrico aquoso concentrado. Um precipitado sólido marrom-claro que foi filtrado com sucção, lavado com um pouco de água e secado em ar. Foram obtidos 3,85 g de 2-cloro- N-ciclopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)nicotinamida.

[00101] HPLC-MSb): logP = 0,90, massa (m/z) = 323 [M+H]+.

[00102] 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ =8.62 (s, 1H), 7.95 (s,1H), 3.04 (s, 3H), 2.65-2.70 (m, 1H), 1.14 (s, 12H), 0.45-0.55 (m, 4H).

[00103] 6,09 g (21,0 mmol) de 5-bromo-2-cloro-N-ciclopropil-N-metilnicotinamida em 82 mL de dioxano foram inicialmente carregados em um frasco de 250 mL e 5,88 g (23,1 mmol) de bispinacolatodiboro, 8,26 g (84,1 mmol) de acetato de potássio anídrico e 1,15 g (1,41 mmol) de complexo ([1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)]dicloropaládio(II) diclorometano foram adicionados, e a mistura foi aquecida a 80°C durante 4 horas sob argônio. A mistura foi resfriada, filtrada através de kieselguhr, e o bolo do filtro foi lavado com acetato de etila. O filtrado foi concentrado em um evaporador giratório sob pressão reduzida.O resíduo foi então misturado em metil t-butil éter e solução de hidróxido de sódio aquoso a 10% foi adicionada. Os constituintes não dissolvidos foram filtrados, e as fases foram separadas depois. A fase orgânica foi pós extraída uma vez com solução de hidróxido de sódio aquoso a 10%. As fases aquosas combinadas foram lavadas com metil t-butil éter, em seguida, acidificadas com resfriamento em ácido clorídrico aquoso concentrado e extraídas três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secadas em sulfato de sódio e concentradas em um evaporador giratório sob pressão reduzida. Foram obtidos 6,96 g de 2-cloro-N-ciclopropil-N-metil-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinamida. GC-MSc): Índice = 2380, massa (m/z) = 336 [M]+.

[00104] 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ =8.62 (s, 1H), 7.99 (s,1H), 6.98 (s, amplitude, 1H), 2.78-2.88 (m, 1H), 1.33 (s, 12H), 0.75-0.77 (m, 2H), 0.58-0.59 (m, 2H).

[00105] Preparação de [6-cloro-5-(ciclopropilcarbamoil)piridin-3- il]ácido borônico (composto da Fórmula (i)) com tetra-hidróxidiboro

20 g (72,5 mmol) de 5-bromo-2-cloro-N-ciclopropilnicotinamida, 13,0 g (145 mmol) de tetra-hidróxiboro, 2,4 g (3,59 mmol) de cataCXium® A Pd G2 e 300 mL de metanol desgaseificado com argônio foram inicialmente carregados em um frasco de 1000 mL sob argônio e depois 38 mL (217 mmol) de diisopropiletilamina DIPEA foram adicionados, e a mistura foi aquecida até 50°C por 90 minutos. A mistura foi então resfriada e evaporada sob pressão reduzida em um evaporador giratório. O resíduo foi particionado entre 146 mL de NaOH aquoso a 10% e 146 mL de metil t-butil éter. O sólido não dissolvido foi filtrado, e o resíduo no filtro foi lavado com 60 mL de NaOH aquoso a 10% e 60 mL de metil t-butil éter. As fases foram separadas, e a fase aquosa foi reextraída com 100 mL de metil t-butil éter. As fases orgânicas combinadas foram reextraídas com 60 mL de solução aquosa de hidróxido de sódio a 10%. Com resfriamento de banho gelado a 0-10°C, as fases aquosas combinadas foram ajustadas ao pH 1 pela adição e ácido clorídrico aquoso concentrado, e a mistura foi agitada durante 5 minutos. A mistura foi extraída quatro vezes com acetato de etila, e as fases de EE combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas em evaporador giratório sob pressão reduzida. 9,59 g de [6-cloro-5- (ciclopropilcarbamoil)piridin-3-il]ácido borônico permaneceram como resíduo.

[00106] Conteúdo: 90% (NMR quantitativo, comparado a 99,8% 1,3,5-trimetóxibenzeno)

[00107] HPLC-MSa): logP = 0,44, massa (m/z) = 241 [M+H]+.

[00108] 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ =8.69 (s, 1H), 8.10 (s,1H),6.5 (s, amplo, 1H), 2.80-2.85 (m, 1H), 0.67-0.73 (m, 2H), 0.51-0.55 (m, 2H).

[00109] Preparados de maneira análoga eram:{6-Cloro-5-[(1-cianociclopropil)carbamoil]piridin-3-il}ácido borônico

[00110] HPLC-MSa): logP = 0,43, massa (m/z) = 266 [M+H]+.

[00111] 1H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ =8.72 (s, 1H), 8.14 (s,1H),7.68 (s, amplo, 1H), 6.5 (s, amplo, 2H), 1.55-1.58 (m, 1H), 1.30-1.38 (m, 1H).

[00112] {6-Cloro-5-[ciclopropil(metil)carbamoil]piridin-3-il}ácido borônico

[00113] HPLC-MSa): logP = 0,90, massa (m/z) = 255 [M+H]+.

[00114] 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): O espectro mostra uma mistura de rotâmeros em uma proporção de ca. 16:84. δ = 8.69 (s, 1H), 8.55 (s, amplitude, 2H), 8.11 (s, 0.84/1H), 8.05 (s, 0.16/1H), 3.00 (s, amplitude, 3H), 2.84 - 2.92 (m, 0.16/1H), 2.66 - 2.73 (m, 0.84/1H), 0.70 - 0.83 (m, 0.16/4H), 0.40 - 0.60 (m, 0.84/4H).

[00115] Preparação de pirazóis de acordo com a Fórmula (d)

[00116] 1-[2-Cloro-4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluorometil)etil]-6- (trifluorometóxi)fenil]pirazol

[00117] 215,0 g (77,1% de pureza, 0,436 mol, 1,0 eq.) de 2-cloro-4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluorometil)etil]-6-(trifluorometóxi)anilina foram inicialmente carregados em 1250 g de ácido acético glacial a 22°C. À solução foi adicionada com agitação uma solução de 33,6 g (0,480 mol, 1,1 eq.) de nitrito de sódio em 588,8 g de ácido sulfúrico concentrado por 30 minutos, de modo que a mistura da reação foi aquecida a 40°C. A mistura foi agitada a 40°C por mais 30 minutos. Uma conversão completa do material inicial foi observada. A solução foi resfriada a 13°C e uma solução de 241,3 g (1,048 mmol, 2,4 eq.) de cloreto de estanho(II) em 180,0 g de ácido clorídrico concentrado foi adicionada a 13-18°C ou 30 minutos com esfriamento em um banho gelado. Após a adição ter terminado, a conversão completa ao intermediário de hidrazina poderia ser observada. A mistura da reação resultante foi aquecida a 40°C e 80,48 g (0,480 mol, 1,1 eq.) de 1,1,3,3-tetrametóxipropano foram adicionados em uma porção. A mistura foi agitada a 40°C por mais 5 horas. Uma conversão completa para o produto foi observada. A mistura foi colocada em 1600 mL de água desionizada/gelo 1:1 (v/v) e o produto foi extraído em 1000 mL de isopropil acetato/n-heptano 1:1 (v/v). Após a separação de fase, a fase aquosa foi reextraída com 280 mL de isopropil acetato/ n-heptano 1:1 (v/v) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com 1 x 550 mL de ácido clorídrico aquoso a 10% e 2 x 250 mL de solução cloreto de sódio saturada. Após a secagem em 35 g de sulfato de magnésio, filtração do agente de secagem e remoção do solvente sob pressão reduzida, um óleo vermelho-escuro foi obtido. O óleo foi subsequentemente submetido à destilação de vácuo em uma coluna de tubo dividido. O produto, um óleo amarelo, foi coletado a 0,05 mbar e 65°C: rendimento de 145,7 g (74% de possibilidade a 95% de pureza) 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 7.84 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.55 (s, 1H).

[00118] 1-[2-Bromo-4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluorometil)etil]-6- (trifluorometóxi)fenil]pirazol

[00119] 352,0 g (89,4% de pureza, 0,742 mol, 1,0 eq.) de 2-bromo-4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluorometil)etil]-6-(trifluorometóxi)anilina foram inicialmente carregados em 2098 g de ácido acético glacial a 22°C. À solução foi adicionada com agitação uma solução de 56,3 g (0,816 mol, 1,1 eq.) de nitrito de sódio em 991,6 g de ácido sulfúrico concentrado por 1 hora e 10 minutos, de modo que a mistura da reação foi aquecida a 40°C. A mistura foi agitada a 40°C por mais 10 minutos. Uma conversão completa do material inicial foi observada. A solução foi resfriada a 15°C, e uma solução de 401,9 g (1,781 mmol, 2,4 eq.) de cloreto de estanho(II) em 242,0 mL de ácido clorídrico concentrado foi adicionada a 15-20°C por 1 hora e 15 minutos com resfriamento externo a 10°C. Após a adição ser concluída e mais agitação por 10 minutos a 20°C, foi possível observar conversão completa no intermediário de hidrazina. A mistura da reação resultante foi aquecida a 40°C e 134,0 g (0,816 mol, 1,1 eq.) de 1,1,3,3- tetrametóxipropano foram adicionados por 10 minutos. A mistura foi agitada a 40°C por mais 5 horas. Uma conversão completa para o produto foi observada. A mistura foi colocada em 2640 mL de água desionizada/gelo 1:1 (v/v) e o produto foi extraído em 1760 mL de isopropil acetato/n-heptano 1:1 (v/v). Após a separação de fase, a fase aquosa foi reextraída com 440 mL de isopropil acetato/ n-heptano 1:1 (v/v) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com 1 x 880 mL de ácido clorídrico aquoso a 10% e 2 x 440 mL de solução cloreto de sódio saturada. Após a secagem em 60 g de sulfato de magnésio, filtração do agente de secagem e remoção do solvente sob pressão reduzida, um óleo vermelho-escuro foi obtido. O óleo foi subsequentemente submetido à destilação de vácuo em uma coluna de tubo dividido. O produto, um óleo alaranjado, foi coletado a 0,05 mbar e 70°C: rendimento de 245,1 g (68% de possibilidade a 97,5% de pureza) 1H-NMR (CDCl3, 600 MHz) δ (ppm) = 7.93 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.55 (s, 1H).

[00120] Os compostos a seguir foram obtidos de maneira análoga: 1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-2,6-dimetilfenil]-1H-pirazol HPLC-MSa): logP = 4,30, massa (m/z) = 341 [M+H]+.

[00121] 1H-NMR (400 MHz, d3-acetonitrila): δ =7.3 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.3 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.51 (s, 2H), 6.52 (m, 2H), 2.04 (s, 6H).1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)fenil]-1H-pirazol

[00122] HPLC-MSa): logP = 4,22, massa (m/z) = 381 [M+H]+.

[00123] 1H-NMR (400 MHz, d3-acetonitrila): δ =7.87 (s, 2H), 7.80 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7.76 (m, 1H), 6.56-6.57 (m, 1H).

[00124] 1-[2-cloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6- (trifluorometil)fenil]-1H-pirazol

[00125] HPLC-MSa): logP = 4,38, massa (m/z) = 415 [M+H]+.

[00126] 1H-NMR (400 MHz, d3-acetonitrila): δ =8.18 (s, 1H), 8.03 (s,1H), 7.79 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.56-6.57 (m, 1H).

[00127] 1-[2-cloro-6-(difluorometóxi)-4-(1,1,1,2,3,3,3- heptafluoropropan-2-il)fenil]-1H-pirazol

[00128] HPLC-MSa): logP = 4.04, massa (m/z) = 413 [M+H]+.

[00129] 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ =8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H),7.92 (s, 1H), 7.83 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.35 (t, J = 72 Hz, 1H), 6.56-6.57 (m, 1H).

[00130] 1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-2-metil-6- (trifluorometil)fenil]-1H-pirazol

[00131] HPLC-MSa): logP = 4,4, massa (m/z) = 395 [M+H]+.

[00132] 1H-NMR (400 MHz, d3-acetonitrila): δ =7.96 (s, 1H), 7.92 (s,1H), 7.76 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.53-6.54 (m, 1H), 2.03 (s, 3H).

[00133] 1-[2-bromo-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol

[00134] HPLC-MSa): logP = 4,42, massa (m/z) = 459 [M+H]+.

[00135] 1H-NMR (400 MHz, d3-acetonitrila): δ =8.31 (s, 1H), 8.06 (s,1H), 7.78 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.56 (s, 1H).

[00136] Os N-arilpirazóis podem ser halogenados com alta seletividade na posição 4 do pirazol.

[00137] Preparação de pirazóis substituídos por halógeno de acordo com a Fórmula (f)

[00138] Os seguintes exemplos descrevem a brominação e a iodinação 1-[2-cloro-4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluorometil)etil]-6-(trifluorometóxi)fenil]pirazol e a iodinação de 1-[2-bromo-4-[1,2,2,2- tetrafluoro-1-(trifluorometil)etil]-6-(trifluorometóxi)fenil]pirazol:4-Bromo-1-[2-cloro-4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluorometil)etil ]-6-(trifluorometóxi)fenil]pirazol5,0 g (98,0% de pureza, 11,38 mmol, 1,00 eq.) de 1-[2- cloro-4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluorometil)etil]-6- (trifluorometóxi)fenil]pirazol foram inicialmente carregados em 10,0 g de acetonitrila a 22°C. À solução foi adicionado com agitação 1,79 g (28,45 mol, 0,55 eq.) de 1,3-dibromo-5,5-dimetil-hidantoína em uma porção. A suspensão resultante foi aquecida a 82°C. Uma conversão completa no produto foi observada após agitação por mais 3 horas. A mistura foi subsequentemente colocada em 100 mL de solução semiconcentrada de cloreto de sódio, e o produto foi extraído em 100 mL de n-heptano. A fase orgânica foi lavada com 2 x 50 mL de solução aquosa de hidróxido de sódio a 10% e 1 x com 50 mL de solução aquosa de tiosulfato de sódio a 10%, secada em 1 g de sulfato de magnésio, o gente de secagem removido por filtração e o solvente removido sob pressão reduzida. Um óleo negro foi obtido: rendimento de 5,50 g (91% de possibilidade a 96,4% de pureza) 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 7.79 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (s, 1H).

[00139] O composto a seguir foi obtido de maneira análoga:4-bromo-1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2- il)fenil]-1H-pirazol HPLC-MSa): logP = 5.07, massa (m/z) = 459 [M+H]+.

[00140] H-NMR (400 MHz, d3-acetonitrila): δ =7.89 (m, 3H), 7.83 (s, 1H).

[00141] -[2-cloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6-(trifluorometóxi)fenil]-4-iodo-1H-pirazol 5,0 g (98,0% de pureza, 11,38 mmol, 1,0 eq.) de 1-[2-cloro- 4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluorometil)etil]-6-(trifluorometóxi)fenil]pirazol foram inicialmente carregados em 10,0 g de acetonitrila a 22°C. À solução foi adicionado com agitação 6,4 g (28,45 mol, 2,5 eq.) de N- iodosuccinimida em uma porção. A suspensão resultante foi aquecida a 82°C. Uma conversão completa no produto foi observada após agitação por mais 1 hora. A mistura foi subsequentemente colocada em 100 mL de solução semiconcentrada de cloreto de sódio, e o produto foi extraído em 100 mL de n-heptano. A fase orgânica foi lavada com 2 x 50 mL de solução aquosa de hidróxido de sódio a 10% e 1 x com 50 mL de solução aquosa de tiosulfato de sódio a 10%, secada em 1 g de sulfato de magnésio, o gente de secagem removido por filtração e o solvente removido sob pressão reduzida. Um óleo marrom-claro foi obtido: rendimento de 6,06 g (96% de possibilidade a 99,9% de pureza) 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 7.83 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59 (s, 1H).

[00142] 4-Iodo-1-[2-bromo-4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluorometil)etil]- 6-(trifluorometóxi)fenil]pirazol 391,7 g (96,6% de pureza, 0,796 mol, 1,0 eq.) de 1-[2- bromo-4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluorometil)etil]-6-(trifluorometóxi)fen il]pirazol foram inicialmente carregados em 751,1 g de acetonitrila a 22°C. À solução foi adicionado com agitação 277,1 g (1,194 mol, 1,5 eq.) de N-iodosuccinimida em uma porção. A suspensão resultante foi aquecida a 82°C. Uma conversão completa no produto foi observada após agitação por mais 8 horas. 391,3 g de acetonitrila foram destilados da mistura. O resíduo foi misturado em 1500 mL de n- heptano, e a fase orgânica foi lavada com 1 x 3000 mL de solução aquosa de hidróxido de sódio a 10%, depois com 1 x 1500 mL de solução aquosa de hidróxido de sódio a 10% e subsequentemente com 1 x 500 mL de solução de cloreto de sódio. A fase orgânica foi secada em 50 g de sulfato de magnésio, o agente de secagem foi removido por filtração e o solvente foi removido sob pressão reduzida. 487,7 g (99% de possibilidade a 97,1% de pureza) de sólido foram obtidos.

[00143] 1H-NMR (CDCl3, 600 MHz) δ (ppm) = 7.92 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.63 (s, 1H).

[00144] Os iodopirazóis a seguir foram obtidos de maneira análoga:1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-2,6-dimetilfenil]-4- iodo-1H-pirazol HPLC-MSa): logP = 5.2, massa (m/z) = 467 [M+H]+.1H-NMR (400 MHz, d3-acetonitrila): δ =7.80 (s, 1H), 7.79 (s,1H), 7.5 (s, 2H), 2.05 (s, 6H). 1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)fenil]- 4-iodo-1H-pirazol HPLC-MSa): logP = 5.17, massa (m/z) = 507 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, d3-acetonitrila): δ =7.88 (m, 3H), 7.86 (s,1H). 1-[2-cloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6- (trifluorometil)fenil]-4-iodo-1H-pirazol HPLC-MSa): logP = 5.19, massa (m/z) = 541 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, d3-acetonitrila): δ =8.19 (s, 1H), 8.03 (s,1H), 7.89 (s, 1H), 7.85 (s, 1H). 1-[2-bromo-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6- (trifluorometil)fenil]-4-iodo-1H-pirazol HPLC-MSa): logP = 5.22, massa (m/z) = 585 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, d3-acetonitrila): δ =8.32 (s, 1H), 8.07 (s,1H), 7.88 (s, 1H), 7.85 (s, 1H).

[00145] 1-[2-cloro-6-(difluorometóxi)-4-(1,1,1,2,3,3,3- heptafluoropropan-2-il)fenil]-4-iodo-1H-pirazol HPLC-MSa): logP = 4.82, massa (m/z) = 539 [M+H]+.

[00146] 1H-NMR (400 MHz, d3-acetonitrila): δ =7.88 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.78 (t, J = 72 Hz, 1H).

[00147] Preparação de compostos da Fórmula (h):

[00148] 69 mL de tolueno foram inicialmente carregados em um frasco de 250 mL, 232 mg (3,17 mmol) de dimetilformamida foram adicionados e depois 15 g (63,4 mmol) de 2-cloro-5-ácido bromonicotínico foram introduzidos. Subsequentemente, 22,64 g (190 mmol) de cloreto de tionil foram adicionados em gotas. A suspensão foi aquecida lentamente a 100-105°C com evolução de gás. Foi formada uma solução que foi mantida a 100-105°C por uma hora. A mistura foi então resfriada, e o tionil cloreto excedente e o solvente foram removidos sob pressão reduzida em um evaporador giratório. O resíduo foi dissolvido em 38 mL de clorofórmio e lentamente adicionado em gotas com resfriamento a uma suspensão diluída de 150 mL de clorofórmio, 15,04 g (126 mmol) de 1-cianociclopropilamina hidrocloreto e 25,67 g (253 mmol) de N-metilmorfolina. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Para elaboração, a mistura foi despejada em solução saturada aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, a fase orgânica foi separada com o sólido suspenso, a fase orgânica foi lavada uma vez com água, e o sólido foi filtrado com sucção e secado em ar. 18,3 g de 5-bromo-2- cloro-N-(1-cianociclopropil)nicotinamida foram obtidos.

[00149] HPLC-MSa): logP = 1,45, massa (m/z) = 300 [M+H]+.

[00150] 1H-NMR (400 MHz, d3-acetonitrila): δ =8.56 (s, 1H), 8.05 (s,1H), 7.72 (s, amplo, 1H), 1.52-1.63 (m, 1H), 1.27-1.39 (m, 1H).Síntese de produtos finais:

[00151] 22,45 g (91,7%, 37 mmol) de 1-[2-cloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6-(trifluorometóxi)fenil]-4-iodo-1H-pirazol e 13,3 g (76,9%, 42,5 mmol) de [6-cloro-5-(ciclopropilcarbamoil)piridin-3-il]ácido borônico em 923 mL de isopropanol foram inicialmente carregados em um frasco de 2000 mL sob argônio. 113 mL (113 mmol) de solução aquosa desgaseificada de carbonato de potássio de 1 molar e 2,565g (2,21 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) foram adicionados. A mistura foi aquecida a 65°C sob argônio por 2,5 horas. A mistura foi então resfriada e o solvente foi removido sob pressão reduzida em um evaporador giratório. O resíduo foi particionado entre água e acetato de etila. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída mais uma vez com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas depois uma vez com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e concentradas em um evaporador giratório sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em porções através de um cartucho contendo 340g de sílica gel usando um gradiente de ciclohexano/acetato de etila de 90:10 a 35:65 (v/v). 17,42 g (73% de possibilidade) de 2-cloro-5-{1-[2-cloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6-(trifluorometóxi)fenil]-1H- pirazol-4-il}-N-ciclopropilnicotinamida foram obtidos a uma pureza de 96,89% (LC/MS área).

[00152] HPLC-MSa): logP = 4,28, massa (m/z) = 625 [M+H]+.

[00153] 1H-NMR (400 MHz, d3-acetonitrila): δ = 8.70 (d, J = 2,4 Hz,1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.05 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1H), 7.76 (s, 1 H), 7.04 (s (amplo), 1 H (N-H)), 2.82-2.89 (m, 1H), 0.74-0.81 (m, 2 H), 0.54-0.65 (m, 2 H).

[00154] Preparados de maneira análoga eram:2-Cloro-5-{1-[2-cloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2- il)-6-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-4-il}-N-ciclopropilnicotinamida

[00155] HPLC-MSa): logP = 4,0, massa (m/z) = 609 [M+H]+.

[00156] 1H-NMR (400 MHz, d3-acetonitrila): δ = 8.70 (d, J = 2.5 Hz,1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.23 (s, 2 H), 8.06 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.04 (s (amplo), 1 H (N-H)), 2.82-2.88 (m, 1H), 0.74-0.81 (m, 2 H), 0.54-0.65 (m, 2 H).

[00157] 2-Cloro-5-{1-[2-cloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2- il)-6-(trifluorometóxi)fenil]-1H-pirazol-4-il}-N-ciclopropil-N- metilnicotinamida

[00158] HPLC-MSa): logP = 4,56, massa (m/z) = 639 [M+H]+.

[00159] 1H-NMR (400 MHz, d3-acetonitrila): δ = 8.69 (d, J = 2.4 Hz,1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.00 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 3.07 (s, 3H), 2.75-2.78 (m, 1H), 0.52-0.62 (m, 4 H). 5-{1-[2-Bromo-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6-(trifluorometóxi)fenil]-1H-pirazol-4-il}-2-cloro-N-ciclopropilnicotinamida

[00160] HPLC-MSa): logP = 4,25, massa (m/z) = 669 [M+H]+.

[00161] 1H-NMR (400 MHz, d3-acetonitrila): δ = 8.70 (d, J = 2.4 Hz,1 H), 8.24 (s, 2 H), 8.11 (s, 1 H), 8.04 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.01 (s (amplo), 1 H (N-H)), 2.83-2.89 (m, 1 H), 0.76-0.81 (m, 2 H), 0.54-0.62 (m, 2 H).

[00162] 2-Cloro-5-{1-[2-cloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-4-il}-N-ciclopropil-N- metilnicotinamida

[00163] HPLC-MSa): logP = 4,46, massa (m/z) = 623 [M+H]+.

[00164] 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 8.83 (s, 1 H), 8.81 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.32 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 3.90 (s, 3H), 2.76-2.81 (m, 1H), 0.52-0.62 (m, 4 H).

[00165] 2-Cloro-N-(1-cianociclopropil)-5-{1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)fenil]-1H-pirazol-4-il}nicotinamida HPLC-MSa): logP = 3,81, massa (m/z) = 600 [M+H]+.

[00166] 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 9.60 (s, 1 H), 8.87 (d, J= 2.4 Hz, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.28 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.11 (s, 2 H), 1.61-1.64 (m, 2H), 1.24-1.30 (m, 2 H).

[00167] 2-Cloro-N-(1-cianociclopropil)-5-{1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-2,6-dimetilfenil]-1H-pirazol-4-il}nicotinamida HPLC-MSa): logP = 3,87, massa (m/z) = 560 [M+H]+.

[00168] 1H-NMR (600 MHz, d6-DMSO): δ = 9.59 (s, 1 H), 8.86 (d, J= 2.4 Hz, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.26 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 7.60 (s, 2 H), 2.12 (s, 6 H), 1.61-1.64 (m, 2H), 1.26-1.29 (m, 2 H).

[00169] 2-Cloro-N-ciclopropil-5-{1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1,2,3,3,3- heptafluoropropan-2-il)fenil]-1H-pirazol-4-il}-N-metilnicotinamida

[00170] HPLC-MSa): logP = 4,36, massa (m/z) = 589 [M+H]+.

[00171] 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 8.83 (s, 1 H), 8.81 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.32 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 2.76-3.00 (m, 1H), 0.51-0.60 (m, 4 H).

[00172] 5-{1-[2-Bromo-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6-(trifluorometóxi)fenil]-1H-pirazol-4-il}-2-cloro-N-ciclopropil-N- metilnicotinamida

[00173] 1,58 g (2,69 mmol) de 1-[2-bromo-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6-(trifluorometil)fenil]-4-iodo-1H-pirazol e 1,39 g (conteúdo 75%, 3,1 mmol) de 2-cloro-N-ciclopropil-N-metil-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinamida em 69 mL de isopropanol foram inicialmente carregados em um frasco de 250 mL sob argônio. Em seguida, 8,2 mL (8,2 mmol) de solução aquosa desgaseificada de carbonato de potássio de 1 molar com argônio e 0,187 g (0,16 mmol) de tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) foram adicionados. A mistura foi então agitada durante a noite a 60°C. Para a elaboração, a mistura foi resfriada e evaporada sob pressão reduzida em um evaporador giratório. O resíduo foi particionado entre água e diclorometano. A fase orgânica foi removida e a fase aquosa foi re- extraída duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas uma vez com solução aquosa saturada de hidróxido de sódio a 10% e depois com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secadas em sulfato de sódio e concentradas em um evaporador giratório sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia com o uso de um cartucho contendo 40 g de sílica gel com um gradiente de ciclohexano/acetato de etila de 95:5 a 65:35 (v/v). 1,0 g de 5-{1-[2-bromo-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6- (trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-4-il}-2-cloro-N-ciclopropil-N- metilnicotinamida foi obtido.HPLC-MSa): logP = 4,28, massa (m/z) = 667 [M+H]+.

[00174] 1H-NMR (400 MHz, d3-acetonitrila): δ = 8.69 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.00 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 3.07 (s, 3H), 2.74-2.81 (m, 1H), 0.54-0.62 (m, 4 H).

[00175] 2-Cloro-N-(1-cianociclopropil)-5-{1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1,2, 3,3,3-heptafluoropropan-2-il)fenil]-1H-pirazol-4-il}-N-metilnicotinamida

[00176] A uma solução de 404 mg (0,673 mmol) de 2-cloro-N-(1- cianociclopropil)-5-{1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2- il)fenil]-1H-pirazol-4-il}nicotinamida em 10 mL de THF a 0°C foram adicionados 38 mg (0,88 mmol) de uma dispersão de hidreto de sódio a 55% em óleo mineral, e a mistura da reação foi agitada a 0°C por 10 min. Subsequentemente, 0,05 mL (0,9 mmol) de metil iodeto foi adicionado, e a mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Foram adicionados 2 mL de acetato de etila, e o solvente foi subsequentemente removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2e lavado com água. A fase orgânica secada com sulfato de sódio e filtrada, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado de modo cromatográfico por MPLC em sílica gel de fase reversa (gradiente: água/acetonitrila 70:30 ^ 0:100). 327 mg de 2-cloro-N-(1-cianociclopropil)-5-{1-[2,6-dicloro-4- (1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)fenil]-1H-pirazol-4-il}-N- metilnicotinamida foram obtidos.

[00177] HPLC-MSa): logP = 4,31, massa (m/z) = 614 [M+H]+.

[00178] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): O espectro mostra uma mistura de rotâmeros em uma proporção de ca. 44:56. δ = 8.71 (d, J=1.8 Hz, 0.44/1 H), 8.68 (d, J=1.9 Hz, 0.56/1 H), 8.20 (s, 0.44/1 H), 8.16 (s, 0.56/1 H), 8.08 (d, J=1.9 Hz, 0.44/1 H), 7.99 (s, 0.44/1 H), 7.96 (s, 0.56/1 H), 7.91 (d, J=2.1 Hz, 0.56/1H), 7.56 (s, 1.12/2 H), 7.74 (s, 0.88/2 H), 3.26 (s, 1.32/3 H), 3.03 (s, 1.68/3 H), 1.10 - 1.90 (m (amplo), 4 H). a) Observação sobre a determinação dos valores de logP e detecção da massa: A determinação dos valores de logP fornecidos foi executada de acordo com a diretiva EEC 79/831 Anexo V.A8 por HPLC (High Performance Liquid Chromatography, Cromatografia líquida de alta eficiência) em uma coluna de fase reversa (C18). Sistema Agilent 1100 LC; 50*4,6 Zorbax Eclipse Plus C18 1,8 mícron; fase móvel A; acetonitrila (0,1% ácido fórmico); fase móvel B: água (0,09% ácido fórmico); gradiente linear de acetonitrila a 10% a acetonitrila a 95% em 4,25 min, em seguida, acetonitrila a 95% por mais 1,25 min; temperatura do forno de 55°C; taxa de fluxo: 2,0 mL/min. A detecção de massa é feita via sistema Agilent MSD. A massa apresentada é o pico do íon molecular + hidrogênio [M+H]+ (íon molecular = soma das massas dos isótopos naturais mais abundantes nos quais a molécula consiste). b) HPLC (High Performance Liquid Chromatography) em uma coluna de fase reversa (C18), sistema Agilent 1100 LC; 50*4,6 Zorbax Eclipse Plus C18 1,8 mícron; fase móvel A; acetonitrila; fase móvel B: água (79 mg de bicarbonato de amônio/L); gradiente linear de acetonitrila a 10% a acetonitrila a 95% em 4,25 min, em seguida, acetonitrila a 95% por mais 1,55 min; temperatura do forno de 55°C; taxa de fluxo: 2,0 mL/min. A detecção de massa é feita via sistema Agilent MSD. A massa apresentada é o pico do íon molecular + hidrogênio [M+H]+ (íon molecular = soma das massas dos isótopos naturais mais abundantes nos quais a molécula consiste). c) GC/MS (cromatografia de gás/espectrometria de massa) na fase de dimetil silicone. 10m DB-1, ID = 0,18mm, espessura da película =0,4 μm; injetor: 250°C, taxa de fluxo do gás do portador: 1,6 mm/min. hélio; detector: MSD: 280°C, FID: 320°C; temperatura no forno: 50°C (1 minuto), 50°C - 320°C (3,25 minutos, 40°C/min), 320°C (6,75 minutos); Kovacs Indices calibrado com mistura de alcano.

Claims

1. Método para preparação de compostos da Fórmula (I),

na qual R1 ser halógeno, C1-C4-alquil opcionalmente substituído por halógeno ou CN ou C1-C4-alcóxi opcionalmente substituído por halógeno; R2 ser halógeno, C1-C4-alquil opcionalmente substituído por halógeno ou C1-C4-alcóxi opcionalmente substituído por halógeno. R3 ser halógeno, C1-C4-alquil opcionalmente substituído por halógeno ou CN ou C1-C4-alcóxi opcionalmente substituído por halógeno; R4 ser hidrogênio, C1-C4-alquil opcionalmente substituído por halógeno ou CN ou C3-C6-cicloalquil opcionalmente por halógeno ou CN; R5 ser hidrogênio, C1-C4-alquil opcionalmente substituído por halógeno ou CN ou C3-C6-cicloalquil opcionalmente por halógeno ou CN; A1 ser =C(R6)- ou N; A2 ser =C(R7)- ou N; A3 ser =C(R8)- ou N; A4 ser =C(R9)- ou N; em que não mais do que três de A1, A2, A3 e A4 substituintes são N; R6, R7, R8 e R9 são cada um independentemente hidrogênio, C1-C4-alquil opcionalmente substituído por halógeno ou CN ou halógeno, o referido método sendo caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (a) reação dos compostos da Fórmula Geral (a) para produzir os compostos da Fórmula Geral (d) em uma reação de um só recipiente, que compreende as etapas de: - diazotização do composto da Fórmula (a) (reação 1), - redução do sal resultante para produzir um composto de hidrazina da Fórmula (b) (reação 2), e - ciclização do composto resultante para produzir o composto (d) (reação 3),

sendo que M é amônio ou um metal álcali se n = 1 ou M é um metal alcalino terroso se n = 2; (b) reação de um composto da Fórmula (d) com um composto de halogenação para produzir um composto da Fórmula (f),

(c) reação de um composto da Fórmula (f) com um composto da Fórmula (i) para produzir um composto da Fórmula (I),

sendo que R10 e R11 são cada um independentemente H ou C1-C6-alquil ou R10 e R11 são juntos uma ponte de C1-C8-alquil; e sendo que nem o íon diazônio (sal de diazônio) formado a partid do composto (a), nem o composto (b), são isolados ou purificados durante a sequência de reação, que leva ao composto (d).

2. Método, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a conversão de um composto da Fórmula (a) a um composto da Fórmula (d) atende pelo menos uma das seguintes condições: (i) todas as reações 1, 2 e 3 são realizadas no mesmo recipiente de reação; (ii) a partir do solvente da reação 1, menos de 50% em volume (percentagem em volume com base no volume de solvente utilizado), ou menos de 30% em volume, ou menos de 10% em volume, ou no máximo 5% em volume do solvente é removido antes do início da segunda reação ou antes do início da reação 3; (iii) entre as reações 1 e 2, ou entre as reaçãoões 2 e 3, no máximo 50% em volume, ou no máximo 40% em volume, ou no máximo 30% em volume, ou no máximo 20% em volume do solvente usado antes da reação 1 é substituído por um novo solvente, sendo queo novo solvente pode ser o mesmo solvente ou outro.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que nenhum solvente é ativamente removido entre as reações 1 e 2 ou entre as reações 2 e 3.

4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que nenhum solvente é trocado entre as reações 1 e 2 ou entre as reações 2 e 3.

5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que nem o íon diazônio (sal diazônio) formado a partir do composto (a) nem o composto (b) são isolados ou purificados durante a sequência de reação que conduz ao composto (d), nem há uma remoção essencial e/ou troca de solvente.

6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o composto de halogenação da etapa (b) é bromo, iodo, um sal de iodo ou bromo inorgânico ou uma molécula de bromo ou iodo orgânica, na qual a ligação de um radical orgânico ao bromo é polarizada de modo que o bromo ou o iodo é um portador de uma carga positiva parcial, preferência sendo dada a bromo, iodo, N-bromossuccinimida, N-iodossuccinimida, 1,3-dibromo- 5-5-dimetil-hidantoína e monocloreto de iodo.

7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a reação de um composto da Fórmula (i) com um composto da Fórmula (f), na etapa (c), é catalisada por um catalisador de paládio.

8. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a reação é catalisada por tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0), bis(trifenilfosfina)paládio(II) cloreto, ou mistura dos mesmos.

9. Método de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizado pelo fato de que a reação de um composto da Fórmula (i) com um composto da Fórmula (f), na etapa (c, é conduzida na presença de pelo menos uma base, sendo que a base é selecionada de um grupo que consiste em carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, bicarbonato de sódio e fosfato de potássio.

10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que um composto da Fórmula (i) é preparado pela reação de um composto da Fórmula (h),

com um doador de boro da Fórmula

sendo que A1, A2, A3, A4, R4, R5, R10 e R11 s são definidos na reivindicação 1.