BR112020025580A2

BR112020025580A2 - processo de preparação de compostos tricíclicos

Info

Publication number: BR112020025580A2
Application number: BR112020025580-7A
Authority: BR
Inventors: Andreas REMBIAK; Kira Heil; Andreas Karl STEIB; Mark James Ford
Original assignee: Bayer Aktiengesellschaft
Priority date: 2018-06-22
Filing date: 2019-06-17
Publication date: 2021-03-23
Also published as: MX2020013827A; IL279498A; CN112334457A; KR20210022681A; EP3810585A1; JP2021527691A; TW202010741A; US20210269414A1; WO2019243243A1; CA3104565A1

Abstract

A presente invenção refere-se a um processo de preparação dos compostos da fórmula (I) (I), começando pelos compostos da fórmula (II) (II) na qual X, R1, R2, R3, R4, U, A1, A2, A3 e A4 são definidos conforme descrito acima. Além disso, a invenção se refere aos compostos das fórmulas (III) e (IV) (III), (IV), onde todas as variáveis são como definidas acima.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS TRICÍCLICOS".

[0001] A presente invenção refere-se a um processo de preparação dos compostos tricíclicos da fórmula (I) (I), começando pelos compostos da fórmula (II) (II), na qual X, R1, R2, R3, R4, U, A1, A2, A3 e A4 são definidos conforme a descrição abaixo.

[0002] A preparação dos compostos da fórmula (I) é revelada, por exemplo, pelos documentos WO2018/104214, WO2015/067646, WO2015/067647 ou WO2016/174052. A preparação ocorre, neste caso, por meio do acoplamento de Suzuki catalisado por paládio usando os derivados do ácido pirazol-borônico ou os derivados do ácido aril- borônico correspondentes. As desvantagens neste processo são o uso de cargas elevadas e caras de catalisadores de 5 a 10% em mol de paládio e também a preparação tecnicamente complexa e o isolamento necessário de derivados do ácido borônico, alguns deles não muito estáveis.

[0003] Devido à importância dos compostos tricíclicos da fórmula geral (I) como princípios ativos agroquímicos inéditos ou precursores destes, o objetivo da presente invenção é fornecer um processo para a preparação dos compostos de fórmula geral (I) que possam ser usados industrialmente e economicamente e que evitem as desvantagens mencionadas acima, em particular a elevada carga de catalisadores e o isolamento complexo de derivados do ácido borônico. É desejável ainda obter os derivados do N-arilpirazol específicos com alto rendimento e alta pureza, de modo que o composto-alvo, de preferência, não tenha que ser submetido a qualquer outra purificação potencialmente complexa.

[0004] Este objetivo foi alcançado de acordo com a invenção por um processo de preparação de compostos da fórmula (I): (I) na qual R1 é hidrogênio, ciano, halogênio, alquila C1-C4 opcionalmente substituída por halogênio ou CN, ou alcóxi C1-C4 opcionalmente substituído por halogênio, R2 é halogênio, trifluorometilsulfonila, trifluorometilsulfinila, trifluorometilsulfanila, alquila C1-C4 opcionalmente substituída por halogênio, ou alcóxi C1-C4 opcionalmente substituído por halogênio e R3 é hidrogênio, ciano, halogênio, alquila C1-C4 opcionalmente substituída por halogênio ou CN, ou alcóxi C1-C4 opcionalmente substituído por halogênio, R4 é hidrogênio, alquila C1-C8 opcionalmente substituída por halogênio ou CN, ou cicloalquila C3-C6 opcionalmente substituída por halogênio ou CN, U é oxigênio ou um grupo N(R5), no qual R5 é hidrogênio, alquila C1-C6 opcionalmente substituída por halogênio ou CN, ou cicloalquila C3-C6 opcionalmente substituída por halogênio ou CN, A1 é C-R6, A2 é C-R7, A3 é C-R8 ou N, A4 é C-R9, R6, R7, R8 e R9 são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila C1-C4 opcionalmente substituída por halogênio ou CN, ou halogênio, começando pelos compostos da fórmula (II)

(II), na qual R1, R2 e R3 são conforme a definição acima e X é iodo ou bromo, que compreende as etapas de (1): reagir os compostos da fórmula (II) com um reagente de metalação à base de lítio ou magnésio para fornecer os compostos da fórmula (III)

(III), na qual R1, R2, R3 são conforme a definição acima, Y é cloro, bromo ou iodo, n é 0 ou 1 e M é magnésio (quando n = 1) ou lítio (quando n = 0), (2): reagir os compostos da fórmula (III) com um composto de zinco inorgânico para fornecer os compostos da fórmula (IV):

(IV), na qual R1, R2, R3 e Y são conforme a definição acima e m é 1 ou 2, e (3): reagir os compostos da fórmula (IV) com os compostos da fórmula (V): (V), na qual A1, A2, A3, A4, R4, U e R5 são conforme a definição acima e Z é bromo ou iodo, na presença de pelo menos um composto Pd(0) ou Pd(II) e pelo menos um ligante monodentado ou bidentado, para fornecer os compostos da fórmula (I).

[0005] O processo de acordo com a invenção é vantajoso em relação ao processo previamente descrito porque, em primeiro lugar, o isolamento da espécie reativa, e por consequência uma etapa de reação adicional, pode ser dispensada, a carga de catalisador e, portanto, o impacto no meio ambiente e nos custos pode ser reduzido consideravelmente, e os compostos-alvo da fórmula geral (I) podem ser obtidos sem uma etapa de purificação complexa com bons rendimentos e alta pureza.

[0006] As modalidades preferenciais descritas abaixo se referem, se aplicável, a todas as fórmulas aqui descritas.

[0007] Em uma configuração preferencial da invenção, R6, R7, R8 e R9, em cada caso independentemente um do outro, são hidrogênio, metila ou halogênio.

[0008] Em mais uma configuração preferencial da invenção, no máximo dois, de maneira particularmente preferencial no máximo um, dos radicais R6, R7, R8 e R9 não são hidrogênio. De maneira particularmente preferencial, R6, R7 e R8 são hidrogênio e R9 é alquila C1-C4 opcionalmente substituída por halogênio ou CN, ou halogênio.

[0009] Em uma modalidade muito particularmente preferencial, R9 é halogênio, em especial Cl, F, I ou Br, e especificamente é Cl.

[00010] Em outra modalidade preferencial, A3 é N.

[00011] Em outra modalidade preferencial,

A1 é C-H, A2 é C-H, A3 é C-H ou N e A4 é C-R9, sendo que R9 é conforme definido acima.

[00012] Em outra modalidade particularmente preferencial, A1 é C-H, A2 é C-H, A3 éNe A4 é C-halogênio, de preferência C-Cl, C-F, C-I, C-Br, e com mais preferência C-Cl.

[00013] Se U for O, as configurações preferenciais abaixo para R4 são aplicadas:

[00014] Em uma configuração particularmente preferencial, R4 é hidrogênio ou alquila C1-C6, de maneira muito particularmente preferencial metila ou etila.

[00015] Se U for N(R5), as configurações preferenciais indicadas abaixo para R4 e R5 são aplicadas:

[00016] Em uma modalidade preferencial da invenção, no máximo um dos radicais R4 ou R5 é hidrogênio.

[00017] Em outra configuração preferencial, R4 é cicloalquila C3-C6 opcionalmente substituída por Cl, Br, I, F ou CN, de maneira muito particularmente preferencial ciclopropila ou 1-CN-ciclopropila.

[00018] Em uma modalidade particularmente preferencial, R4 é cicloalquila C3-C6 opcionalmente substituída por Cl, Br, I, F ou CN e R5 é hidrogênio ou alquila C1-C4 opcionalmente substituída por Cl, Br, I, F ou CN.

[00019] De maneira muito particularmente preferencial, R4 é ciclopropila ou 1-CN-ciclopropila e

R5 é hidrogênio ou alquila C1-C4, em especial metila ou etila.

[00020] Em uma configuração preferencial da invenção, U é um grupo N(R5).

[00021] Em uma modalidade preferencial da invenção, R2 é alquila C1-C4 substituída por halogênio ou alcóxi C1-C4 substituído por halogênio, como por exemplo, difluorometila, triclorometila, clorodifluorometila, diclorofluorometila, trifluorometila, 1- fluoroetila, 2-fluoroetila, 2,2-difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, 1,2,2,2- tetrafluoroetila, 1-cloro-1,2,2,2-tetrafluoroetila, 2,2,2-tricloroetila, 2- cloro-2,2-difluoroetila, 1,1-difluoroetila, pentafluoroetila, pentafluoro-tert- butila, heptafluoro-n-propila, heptafluoroisopropila, nonafluoro-n-butila, nonafluoro-sec-butila, fluorometóxi, difluorometóxi, clorodifluorometóxi, diclorofluorometóxi, trifluorometóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, 2-cloro-2,2- difluoroetóxi ou pentafluoroetóxi.

[00022] De maneira particularmente preferencial, R2 é alquila C1-C4 substituída por flúor ou alcóxi C1-C4 substituído por flúor.

[00023] De maneira muito particularmente preferencial, R2 é perfluoro-alquila C1-C3 (CF3, C2F5 ou C3F7 (n- ou isopropila)) ou perfluoro-alcóxi-C1-C3 (OCF3, OC2F5 ou OC3F7 (n- ou isopropóxi)).

[00024] De maneira especialmente preferencial, R2 é perfluoro-alqula-C1-C3, como trifluorometila, pentafluoroetila, heptafluoroisopropila ou heptafluoro-n-propila, em especial heptafluoroisopropila.

[00025] Em outra modalidade preferencial, R1 e R3, em cada caso independentemente um do outro, são um substituinte selecionado entre hidrogênio, Cl, Br, F, alquila C1-C3, alquila C1-C3 substituída por halogênio, alcóxi-C1-C3 ou alcóxi C1-C3-substituído por halogênio.

[00026] Em outra modalidade preferencial, R1 e R3 são os substituintes descritos neste pedido, mas R1 e R3 não são simultaneamente hidrogênio em qualquer composto. Em outras palavras, quando R1 em um composto é hidrogênio, R3 é um dos outros substituintes aqui descritos, e vice-versa.

[00027] Em uma modalidade particularmente preferencial, R1 e R3, em cada caso independentemente um do outro, são Cl, Br, alquila C1- C3, ou alquila C1-C3 substituída por flúor, alcóxi-C1-C3 ou alcóxi C1-C3 substituído por flúor, em especial Cl, Br, metila, trifluorometila, trifluorometóxi ou difluorometóxi.

[00028] Em uma modalidade muito particularmente preferencial, R1 e R3 independentemente um do outro são Cl, Br ou F, em especial Cl ou Br. Em uma configuração particularmente vantajosa da invenção, R1 e R3 são o mesmo halogênio, em especial cloro.

[00029] Em uma configuração preferencial da invenção, pelo menos um dos radicais R1, R2, R3 é alquila C1-C4 substituída por halogênio ou alcóxi C1-C4 substituído por halogênio, de maneira particularmente preferencial alquila C1-C3 substituída por flúor ou alcóxi C1-C3 substituído por flúor.

[00030] Em outra configuração particularmente vantajosa da invenção, R1 é halogênio ou alquila C1-C3, em especial Br, Cl ou metila, R2 é alquila C1-C4 substituída por flúor ou alcóxi C1-C4 substituído por flúor, em especial heptafluoroisopropila, e R3 é halogênio, alquila C1-C3 ou alquila C1-C3 substituída por flúor, alcóxi-C1-C3 ou alcóxi C1-C3 substituído por flúor, em especial Cl, metila, trifluorometila, trifluorometóxi ou difluorometóxi.

[00031] Em mais uma configuração preferencial da invenção, R1 é halogênio ou alquila C1-C3, em especial Br, Cl ou metila, R2 é alquila C1-C4 substituída por flúor ou alcóxi C1-C4 substituído por flúor, em especial heptafluoroisopropila,

R3 é halogênio, alquila C1-C3 ou alquila C1-C3 substituída por flúor, alcóxi C1-C3 ou alcóxi C1-C3 substituído por flúor, em especial Cl, metila, trifluorometila, trifluorometóxi ou difluorometóxi, R4 é hidrogênio, alquila C1-C6 ou cicloalquila C3-C6 opcionalmente substituída por Cl, Br, I, F ou CN, em especial metila, etila, ciclopropila e 1-CN-ciclopropila, U é oxigênio ou um grupo N(R5), no qual R5 é hidrogênio ou alquila C1-C4, em especial metila ou etila, A1 é C-H, A2 é C-H, A3 é C-H ou N, em especial N, e A4 é C-R9, onde R9 é halogênio, em especial Cl.

[00032] Em uma configuração preferencial da invenção, X é iodo.

[00033] Os compostos da fórmula (II) podem ser obtidos pela halogenação dos derivados de pirazol correspondentes. A preparação já foi descrita nos documentos WO2018/104214, WO2015/067646, WO2015/067647 ou WO2016/174052.

[00034] Os halopirazóis preferenciais da fórmula (II) são: 4-bromo-1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-2,6-dimetilfenil]-1H- pirazol 4-bromo-1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)fenil]-1H- pirazol 4-bromo-1-[2-cloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6- (trifluorometil)fenil]-1H-pirazol 4-bromo-1-[2-cloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6- (trifluorometóxi)fenil]-1H-pirazol 4-bromo-1-[2-cloro-6-(difluorometóxi)-4-(1,1,1,2,3,3,3- heptafluoropropan-2-il)fenil]-1H-pirazol 4-bromo-1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-2-metil-6-

(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol 4-bromo-1-[2-bromo-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6- (trifluorometil)fenil]-1H-pirazol 4-bromo-1-[2-bromo-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6- (trifluorometóxi)fenil]-1H-pirazol 1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-2,6-dimetilfenil]-4-iodo-1H- pirazol 1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)fenil]-4-iodo-1H- pirazol 1-[2-cloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6-(trifluorometil)fenil]- 4-iodo-1H-pirazol 1-[2-cloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6- (trifluorometóxi)fenil]-4-iodo-1H-pirazol 1-[2-cloro-6-(difluorometóxi)-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2- il)fenil]-4-iodo-1H-pirazol 1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-2-metil-6-(trifluorometil)fenil]- 4-iodo-1H-pirazol 1-[2-bromo-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6- (trifluorometil)fenil]-4-iodo-1H-pirazol 1-[2-bromo-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6- (trifluorometóxi)fenil]-4-iodo-1H-pirazol

[00035] Os seguintes compostos são particularmente preferenciais: 4-bromo-1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)fenil]-1H- pirazol 4-bromo-1-[2-cloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6- (trifluorometil)fenil]-1H-pirazol 4-bromo-1-[2-cloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6- (trifluorometóxi)fenil]-1H-pirazol 4-bromo-1-[2-cloro-6-(difluorometóxi)-4-(1,1,1,2,3,3,3- heptafluoropropan-2-il)fenil]-1H-pirazol

4-bromo-1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-2-metil-6- (trifluorometil)fenil]-1H-pirazol 4-bromo-1-[2-bromo-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6- (trifluorometil)fenil]-1H-pirazol 4-bromo-1-[2-bromo-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6- (trifluorometóxi)fenil]-1H-pirazol 1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)fenil]-4-iodo-1H- pirazol 1-[2-cloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6-(trifluorometil)fenil]- 4-iodo-1H-pirazol 1-[2-cloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6- (trifluorometóxi)fenil]-4-iodo-1H-pirazol 1-[2-cloro-6-(difluorometóxi)-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2- il)fenil]-4-iodo-1H-pirazol 1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-2-metil-6-(trifluorometil)fenil]- 4-iodo-1H-pirazol 1-[2-bromo-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6- (trifluorometil)fenil]-4-iodo-1H-pirazol 1-[2-bromo-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6- (trifluorometóxi)fenil]-4-iodo-1H-pirazol

[00036] Os compostos da fórmula (V) podem ser obtidos por esterificação ou amidação dos derivados do ácido aril- ou N-heteroaril carboxílico halogenados correspondentes em analogia aos métodos geralmente conhecidos pelos indivíduos versados na técnica, e a sua preparação foi descrita, por exemplo, nos documentos WO2018/104214, WO2014/186398 ou WO2013/042035.

[00037] Os compostos preferenciais da fórmula (V) são: metil 2-cloro-5-iodopiridina-3-carboxilato metil 5-bromo-2-cloropiridina-3-carboxilato etil 2-cloro-5-iodopiridina-3-carboxilato etil 5-bromo-2-cloropiridina-3-carboxilato n-propil 2-cloro-5-iodopiridina-3-carboxilato n-propil 5-bromo-2-cloropiridina-3-carboxilato isopropil 2-cloro-5-iodopiridina-3-carboxilato isopropil 5-bromo-2-cloropiridina-3-carboxilato tert-butil 2-cloro-5-iodopiridina-3-carboxilato tert-butil 5-bromo-2-cloropiridina-3-carboxilato 5-bromo-2-cloro-N,N-dimetilpiridina-3-carboxamida 2-cloro-5-iodo-N,N-dimetilpiridina-3-carboxamida 2-cloro-N-ciclopropil-5-iodo-N-metilpiridina-3-carboxamida 5-bromo-2-cloro-N-ciclopropil-N-metilpiridina-3-carboxamida 2-cloro-5-iodo-N-isopropil-N-metilpiridina-3-carboxamida 5-bromo-2-cloro-N-isopropil-N-metilpiridina-3-carboxamida

[00038] Aqui, a preferência particular é pelo: metil 2-cloro-5-iodopiridina-3-carboxilato metil 5-bromo-2-cloropiridina-3-carboxilato etil 2-cloro-5-iodopiridina-3-carboxilato etil 5-bromo-2-cloropiridina-3-carboxilato n-propil 2-cloro-5-iodopiridina-3-carboxilato n-propil 5-bromo-2-cloropiridina-3-carboxilato 2-cloro-N-ciclopropil-5-iodo-N-metilpiridina-3-carboxamida 5-bromo-2-cloro-N-ciclopropil-N-metilpiridina-3-carboxamida

[00039] É preferível preparar os compostos da fórmula (I) abaixo por meio do processo aqui descrito:

[00040] No contexto da presente invenção, exceto se aqui definido de outro modo, o termo "alquila" de acordo com a invenção, isoladamente ou em combinação com outros termos, por exemplo haloalquila, significa um radical de um grupo hidrocarboneto alifático saturado que possui 1 a 12, de preferência 1 a 6, e de maneira particularmente preferencial 1 a 4 átomos de carbono e que pode ser ramificado ou não ramificado. Exemplos de radicais alquila C1-C12 são metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, tert- butila, n-pentila, isopentila, neopentila, tert-pentila, 1-metilbutila, 2- metilbutila, 1-etilpropila, 1,2-dimetilpropila, hexila, n-heptila, n-octila, n- nonila, n-decila, n-undecila e n-dodecila.

[00041] O termo "alcóxi", isoladamente ou em combinação com outros termos, por exemplo haloalcóxi, é entendido no presente caso como um radical alquila-O, onde o termo "alquila" é conforme a definição acima.

[00042] De acordo com a invenção, exceto se definido aqui de outro modo, o termo "arila" significa um radical aromático com 6 a 14 átomos de carbono, de preferência fenila, naftila, antrila ou fenantrenila, de maneira particularmente preferencial fenila.

[00043] De acordo com a invenção, exceto se definido aqui de outro modo, o termo "cicloalquila", isoladamente ou em combinação com outros termos, significa um radical cicloalquila C3-C8, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e ciclooctila.

[00044] Radicais substituídos por halogênio, por exemplo haloalquila, são mono- ou poli-halogenados até o número máximo possível de substituintes. Em caso de poli-halogenação, os átomos de halogênio podem ser iguais ou diferentes. Salvo se especificado de outro modo, os radicais opcionalmente substituídos podem ser mono- ou polissubstituídos, e os substituintes em caso de polissubstituições podem ser iguais ou diferentes.

[00045] As faixas especificadas acima geralmente ou em faixas preferenciais são aplicadas correspondentemente ao processo geral. Estas definições podem ser combinadas entre si conforme desejado, isto é, incluindo combinações entre as respectivas faixas preferenciais.

[00046] De acordo com a invenção, é preferível usar processos nos quais exista uma combinação das faixas e significados indicados acima como preferenciais.

[00047] De acordo com a invenção, em particular, é preferencial o uso de processos nos quais haja uma combinação das faixas e significados indicados acima como particularmente preferenciais.

[00048] De acordo com a invenção, é muito particularmente preferencial usar processos nos quais haja uma combinação das faixas e significados indicados acima como muito particularmente preferenciais.

[00049] São especialmente utilizados, de acordo com a invenção, os processos em que há uma combinação das faixas e significados indicados acima junto com o termo "especialmente".

[00050] São especificamente utilizados, de acordo com a invenção, os processos em que há uma combinação das faixas e significados especificados acima junto com o termo "especificamente". Descrição do Processo Etapa (1):

[00051] De acordo com a invenção, os compostos da fórmula (II) são reagidos em uma primeira etapa com um reagente de metalação à base de lítio ou magnésio para fornecer os compostos da fórmula (III), (III), na qual R1, R2 e R3 são conforme a definição acima, Y é cloro, bromo ou iodo, de preferência cloro ou bromo, n é 0 ou 1 e M é magnésio (quando n = 1) ou lítio (quando n = 0).

[00052] De preferência, além disso, M é magnésio e n é 1.

[00053] Reagentes de metalação à base de lítio ou magnésio adequados são especialmente os compostos alquil-lítio LiR, onde R é alquila C1-C6, e os compostos de haletos de alquil-magnésio RMgHal, onde R é alquila C1-C6 e Hal é halogênio, de preferência cloro, bromo ou iodo. É preferencial usar o n-butil-lítio, sec-butil-lítio, tert-butil-lítio, n- hexil-lítio, cloreto, brometo ou iodeto de metilmagnésio, cloreto, brometo ou iodeto de etilmagnésio ou cloreto, brometo ou iodeto de (n- ou iso)propilmagnésio, é particularmente preferencial usar cloreto ou brometo de n-butil-lítio, n-hexil-lítio, cloreto ou brometo de metilmagnésio, cloreto ou brometo de etilmagnésio ou cloreto ou brometo isopropilmagnésio, e é muito particular preferencial usar brometo ou cloreto de metilmagnésio, brometo ou cloreto de etilmagnésio ou cloreto ou brometo de isopropilmagnésio. Misturas dos reagentes citados também podem ser utilizadas.

[00054] A reatividade do reagente de metalação pode opcionalmente ser aumentada pela adição de cloreto de lítio; a metalação de compostos da fórmula geral (II) para fornecer os compostos da fórmula (III) é conduzida, de preferência, de acordo com a invenção sem a adição de agentes de ativação.

[00055] De preferência, quantidades entre 0,8 e 2,0 equivalentes, de maneira particularmente preferencial entre 0,9 e 1,5 equivalentes, de maneira muito particularmente preferencial entre 1,0 e 1,2 equivalentes, com base na quantidade molar total dos compostos da fórmula (II) usados, dos reagentes de metalação à base de lítio ou magnésio são empregadas.

[00056] É preferível usar o reagente de metalação em sua forma comercialmente disponível, no caso dos reagentes de lítio como uma solução em um solvente não polar, tais como hidrocarbonetos (por exemplo, n-pentano, n-hexano, n-heptano, ciclo-hexano) ou solventes aromáticos (por exemplo, tolueno ou trifluorometilbenzeno), e no caso de reagentes de magnésio como uma solução em solventes à base de éter (por exemplo, éter dietílico, éter metil tert-butílico, tetrahidrofurano (THF) ou metil-THF), sem diluição posterior. O reagente de metalação é utilizado, de preferência, em concentrações de 0,2 mol/l a 5,0 mol/l, de maneira particularmente preferencial em concentrações de 0,2 mol/l a 3,0 mol/l, e de maneira muito particularmente preferencial em concentrações de 0,5 mol/l a 3,0 mol/l.

[00057] De acordo com a invenção, é preferível dosar o reagente de metalação como uma solução no diluente ou solvente definido acima como preferencial em uma solução do composto da fórmula (II) em um diluente ou solvente de acordo com a invenção conforme definido adiante para a etapa (1). A dosagem inversa também é possível mas, por questões técnicas, é menos preferencial.

[00058] O tempo de reação para a metalação está, de preferência, na região do tempo de dosagem do reagente de metalação. A reação é instantânea. Os indivíduos versados na técnica podem estimar o tempo de dosagem sem dificuldades em função da experiência. No entanto, a dosagem ocorre de preferência, ao longo de 0,5 a 6 horas, de maneira particularmente preferencial de 1 a 4 horas. Tempos de dosagem mais longos são igualmente viáveis sob o ponto de vista técnico, mas não são convenientes sob o ponto de vista econômico.

[00059] A reação pode ser conduzida em uma ampla faixa de temperaturas. Normalmente, a reação é conduzida em uma faixa de temperatura de -78 a 200°C, de preferência em temperaturas de -20 a 100°C, de maneira particularmente preferencial em temperaturas de -10 a 50°C.

[00060] A reação pode ser conduzida sob pressão elevada ou reduzida. No entanto, de preferência a reação é conduzida sob pressão padrão, por exemplo, na faixa de 1013 hPa ± 300 hPa, ou na faixa de 1013 hPa ± 100 hPa, ou na faixa de 1013 hPa ± 50 hPa.

[00061] A etapa (1) é conduzida, de preferência, em um diluente ou solvente adequado. Os solventes adequados são, em princípio, todos os solventes orgânicos que são inertes sob condições de reação específicas, tais como, por exemplo, hidrocarbonetos alifáticos, cicloalifáticos ou aromáticos (por exemplo, pentano, hexano, heptano, octano, nonano e hidrocarbonetos de grau técnico, ciclo-hexano, metilciclo-hexano, éter do petróleo, ligroína, benzeno, tolueno, trifluorometilbenzeno, xileno, mesitileno), éteres alifáticos, cicloalifáticos ou aromáticos (por exemplo, 1,2-dimetoxietano (DME), diglima, tetrahidrofurano (THF), 2-metil-THF, 1,4-dioxano, éter metil tert-butílico, anisol) ou misturas dos solventes citados.

[00062] Os solventes preferenciais são hexano, heptano, ciclo- hexano, metilciclo-hexano, benzeno, tolueno, trifluorometilbenzeno, xileno, mesitileno, anisol, THF, 2-metil-THF ou éter metil tert-butílico, sendo particularmente preferenciais o tolueno, trifluorometilbenzeno, xileno, anisol, THF ou éter metil tert-butílico. Etapa (2):

[00063] No processo de acordo com a invenção, a transmetalação dos compostos da fórmula (III) com um composto de zinco inorgânico ocorre após a etapa (1) para fornecer os compostos da fórmula (IV), (IV) na qual R1, R2, R3 e Y são conforme a definição acima e n é 1 ou 2.

[00064] Isto é particularmente vantajoso, pois os reagentes de zinco formados têm melhor estabilidade e seletividade e, portanto, os compostos da fórmula geral (I) podem ser obtidos com maior rendimento e maior pureza.

[00065] Compostos de zinco inorgânicos adequados para a transmetalação são, especialmente, haletos de zinco e acetato de zinco. É preferencial o uso de cloreto de zinco, brometo de zinco, iodeto de zinco e acetato de zinco, sendo particularmente preferencial o uso de cloreto de zinco e brometo de zinco, e de maneira bastante particularmente preferencial cloreto de zinco. Misturas dos reagentes citados também podem ser utilizadas.

[00066] De preferência, quantidades entre 0,4 e 2,0 equivalentes, de maneira particularmente preferencial entre 0,45 e 1,5 equivalentes, de maneira muito particularmente preferencial entre 0,5 e 1,2 equivalentes, com base na quantidade molar total dos compostos da fórmula (III) usados, do composto de zinco inorgânico são utilizadas.

[00067] O reagente de transmetalação à base de zinco é preferencialmente utilizado aqui em forma pura ou como uma solução em um solvente de éter adequado (por exemplo, THF, 2-metil-THF ou éter metil tert-butílico) em concentrações de 0,05 mol/l a 3,0 mol/l, de maneira particularmente preferencial em forma pura ou como uma solução de éter em concentrações de 0,2 mol/l a 2,5 mol/l, e de maneira muito particularmente preferencial em forma pura ou como uma solução de éter em concentrações de 0,5 mol/l a 1,5 mol/l.

[00068] De acordo com a invenção, a transmetalação pode preferencialmente ocorrer pela adição de uma solução de sal de zinco inorgânico a uma solução dos compostos da fórmula geral (III) em um dos solventes citados acima na etapa (1) ou por dosagem inversa.

[00069] A duração da dosagem pode estar em uma faixa preferencial de 0,1 a 4 horas, de maneira particularmente preferencial de 0,2 a 2 horas. Tempos de dosagem mais longos também podem ocorrer sob o ponto de vista técnico, mas não são convenientes sob o ponto de vista econômico.

[00070] A reação pode ser conduzida em uma ampla faixa de temperaturas. Normalmente, a reação é conduzida em uma faixa de temperatura de -78 a 200°C, de preferência em temperaturas de -20 a 100°C, de maneira particularmente preferencial em temperaturas de -10 a 50°C.

[00071] A reação pode ser conduzida sob pressão elevada ou reduzida. No entanto, ela é preferencialmente conduzida sob pressão padrão, por exemplo, na faixa de 1013 hPa ± 300 hPa, ou na faixa de 1013 hPa ± 100 hPa, ou na faixa de 1013 hPa ± 50 hPa.

[00072] A etapa (2) é conduzida preferencialmente em um diluente ou solvente adequado. Os solventes adequados são, em princípio, todos os solventes orgânicos que são inertes sob as condições de reação específicas, tais como, por exemplo, hidrocarbonetos alifáticos, cicloalifáticos ou aromáticos (por exemplo, pentano, hexano, heptano, octano, nonano e hidrocarbonetos de grau técnico, ciclo-hexano, metilciclo-hexano, éter do petróleo, ligroína, benzeno, tolueno, trifluorometilbenzeno, xileno, mesitileno), éteres alifáticos, cicloalifáticos ou aromáticos (por exemplo, 1,2-dimetoxietano (DME), diglima, tetrahidrofurano (THF), 2-metil-THF, 1,4-dioxano, éter metil tert-butílico, anisol) ou misturas dos solventes citados.

[00073] É preferencial conduzir a etapa (2) no mesmo diluente ou solvente da etapa (1). Etapa (3): Preparação de compostos da fórmula (I)

[00074] O processo de acordo com a invenção compreende adicionalmente reagir os compostos da fórmula (IV) com os compostos da fórmula (V), (V), na qual A1, A2, A3, A4, R4, R5, U e Z são conforme a definição acima, na presença de pelo menos um composto Pd(0) ou Pd(II) e pelo menos um ligante monodentado ou bidentado, para fornecer os compostos da fórmula (I).

[00075] Compostos Pd(0) ou Pd(II) adequados são especialmente haletos de paládio(II) (de preferência cloreto, brometo, iodeto), Pd(OAc)2, pivalato de paládio(II), dímero do cloreto de alilpaládio(II), Pd(acac)2 (acac = acetilacetonato), Pd(NO3)2, Pd(dba)2 (dba = dibenzilidenoacetona), Pd2(dba)3, diclorobis(trifenilfosfina)paládio(II), Pd(dppf)Cl2 (dppf = bis(difenilfosfino)ferroceno), Pd(MeCN)2Cl2, e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0). É preferencial o uso de PdCl2, Pd(OAc)2, dímero do cloreto de alilpaládio(II), Pd(acac)2, Pd2(dba)3, diclorobis(trifenilfosfina)paládio(II), Pd(dppf)Cl2 e Pd(MeCN)2Cl2, é particularmente preferencial o uso de Pd(OAc)2, pivalato de paládio(II), dímero do cloreto de alilpaládio(II), Pd2(dba)3, Pd(dppf)Cl2 e Pd(MeCN)2Cl2, e é muito particularmente preferencial o uso de Pd(OAc)2. Misturas dos compostos citados também podem ser utilizadas.

[00076] Quantidades do composto Pd(0) ou Pd(II), com base na quantidade molar total dos compostos da fórmula (IV) usados, entre 0,0001 e 0,05 equivalentes são preferencialmente utilizadas, de maneira particularmente preferencial entre 0,0003 e 0,025 equivalentes, de maneira muito particularmente preferencial entre 0,0004 e 0,01 equivalentes.

[00077] Ligantes monodentados ou bidentados adequados são, a título de exemplo, triarilfosfinas opcionalmente mono- ou polissubstituídas (especialmente trifenilfosfina (PPh3), tris(o-tolil)fosfina (P(o-tol)3), tris(p-tolil)fosfina (P(p-tol)3), diarilalquilfosfinas, dialquilarilfosfinas (especialmente RuPhos (2-diciclo-hexilfosfino-2′,6′- diisopropoxibifenil), CPhos (2-(2-diciclo-hexilfosfanilfenil)-N1,N1,N3,N3- tetrametilbenzil-1,3-diamina), APhos (4-(N,N-dimetilamino)fenil)di-tert- butilfosfina), DavePhos (2-diciclo-hexilfosfino-2′-(N,N- dimetilamino)bifenil), fenil-DavePhos), trialquilfosfinas (especialmente tris(tert-butil)fosfina P(t-Bu)3, triciclo-hexilfosfina (P(Cy)3)), diaril(dialquilamino)fosfinas, arilbis(dialquilamino)fosfinas, diarilcicloalquilfosfinas, BINAP (2,2‘-bis(difenilfosfino)-1,1‘-binaftaleno), bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf), DPEPhos (oxidi-2,1- fenileno)bis(difenilfosfina), XantPhos (4,5-bis(difenilfosfino)-9,9- dimetilxanteno), tert-butil-XantPhos ou N-XantPhos. É preferencial o uso de trifenilfosfina (PPh3), tris(o-tolil)fosfina (P(o-tol)3), tris(ciclo-

hexil)fosfina (PCy3), tris(tert-butil)fosfina (P(t-Bu)3), dppf, DPEPhos, XantPhos, tert-butil-XantPhos ou N-XantPhos, de maneira particularmente preferencial o uso de tris(ciclo-hexil)fosfina (PCy3), dppf, DPEPhos, XantPhos, tert-butil-XantPhos ou N-XantPhos, e de uma maneira muito particularmente preferencial o uso de XantPhos, tert- butil-XantPhos ou N-XantPhos. Misturas dos compostos citados também podem ser utilizadas.

[00078] A razão molar entre metal e ligante pode ser variada amplamente, dando preferência para o uso de quantidades dos ligantes, com base na quantidade molar total de paládio usado, de 1,0 a 6,0 equivalentes, de maneira particularmente preferencial de 1,0 a 4,0 equivalentes.

[00079] Os compostos de paládio e os ligantes podem ser utilizados de acordo com a invenção em forma pura, cada um como uma solução separada em um diluente ou solvente adequado, como um complexo paládio/ligante isolado, pré-formado, em forma pura ou como uma solução em um diluente ou solvente adequado, ou como uma mistura conjunta, com uma razão molar de acordo com a invenção, em um diluente ou solvente adequado. Cada composto de paládio e cada ligante são utilizados, de preferência, como uma solução separada em um diluente ou solvente adequado de acordo com a invenção, de preferência em concentrações de 0,05 a 2,0% em peso, de maneira particularmente preferencial em concentrações entre 0,1 e 1,5% em peso.

[00080] Os diluentes ou solventes adequados são os definidos abaixo para a etapa (3), sendo preferencialmente utilizado o mesmo solvente ou diluente da etapa (3).

[00081] De acordo com a invenção, o composto da fórmula geral (V) é preferencialmente utilizado em quantidades, com base na quantidade molar total dos compostos da fórmula geral (IV) usados, entre 0,8 e 2,0 equivalentes, de maneira particularmente preferencial entre 0,85 e 1,5 equivalentes, de maneira muito particularmente preferencial entre 0,9 e 1,2 equivalentes.

[00082] O composto da fórmula geral (V) pode ser utilizado como um sólido ou como uma solução em um solvente orgânico de acordo com a invenção em concentrações de 5-40% em peso, preferencialmente como um sólido ou como uma solução em um solvente orgânico de acordo com a invenção em concentrações de 10-30% em peso, de maneira muito particularmente preferencial como um sólido ou como uma solução em um solvente orgânico de acordo com a invenção em concentrações de 15-30% em peso.

[00083] De acordo com a invenção, a etapa de acoplamento (3) pode ocorrer, de preferência, adicionando a solução de etapa (2) a uma solução dos compostos da fórmula geral (V) em um dos solventes adequados especificados para a etapa (3) ou por dosagem inversa.

[00084] A reação pode ser conduzida em uma ampla faixa de temperaturas. comumente, a reação é conduzida em uma faixa de temperatura de -78 a 200°C, preferencialmente em temperaturas de -10 a 150°C, de maneira particularmente preferencial de 15 a 120°C.

[00085] A reação pode ser conduzida sob pressão elevada ou reduzida. No entanto, de preferência, a reação é conduzida sob pressão padrão, por exemplo, na faixa de 1013 hPa ± 300 hPa, ou na faixa de 1013 hPa ± 100 hPa, ou na faixa de 1013 hPa ± 50 hPa.

[00086] A etapa (3) é preferencialmente conduzida em um diluente ou solvente adequado. Os solventes adequados são, em princípio, todos os solventes orgânicos que são inertes sob as condições de reação específicas, tais como, por exemplo, hidrocarbonetos alifáticos, cicloalifáticos ou aromáticos (por exemplo, pentano, hexano, heptano, octano, nonano e hidrocarbonetos de grau técnico, ciclo-hexano, metilciclo-hexano, éter do petróleo, ligroína, benzeno, tolueno,

trifluorometilbenzeno, xileno, mesitileno), éteres alifáticos, cicloalifáticos ou aromáticos (por exemplo, 1,2-dimetoxietano (DME), diglima, tetrahidrofurano (THF), 2-metil-THF, 1,4-dioxano, éter metil tert-butílico, anisol) ou misturas dos solventes citados.

[00087] É preferível conduzir a etapa (3) com o mesmo diluente ou solvente da etapa (1) e da etapa (2).

[00088] A marcha de obtenção (work-up) e o isolamento dos compostos (I) podem ocorrer, após a reação completa, por exemplo, removendo parcialmente ou sem remover parte do solvente, lavando com água ou com um ácido aquoso e separando a fase orgânica, e removendo o solvente sob pressão reduzida. O produto bruto possivelmente também pode ser recristalizado de um solvente adequado geralmente conhecido pelos indivíduos versados na técnica ou pode ser precipitado adicionando um segundo solvente geralmente conhecido pelos profissionais qualificados da área.

[00089] Os compostos da fórmula (I) na qual U = oxigênio podem ser convertidos em uma etapa opcional (4), com o uso de métodos comumente utilizados conhecidos pelos indivíduos versados na técnica, em compostos da fórmula (I) na qual U = N(R5) (e R5 é conforme a definição acima).

[00090] A formação de amida pode ocorrer diretamente reagindo com compostos da fórmula H2NR4 ou por meio da preparação dos compostos da fórmula geral (I) na qual U = oxigênio e R4 = H na presença de pelo menos uma base. (Veja o Esquema 1).

[00091] A formação de amida pode ocorrer, por exemplo, de maneira análoga aos métodos descritos nos documentos WO2009/150230, WO2015/067646 ou Org. Lett. 2011, 13, 5048. Esquema 1:

[00092] O Esquema 1 fornece uma representação geral esquemática do processo de acordo com a invenção incluindo todas as etapas. As condições e os reagentes da reação são selecionados aqui de acordo com as configurações inventivas e preferenciais descritas acima. Todas as variáveis nas fórmulas (I), (I’), (II), (III), (IV) e (V) são definidas conforme descrito acima.

[00093] Em uma configuração preferencial do processo de acordo com a invenção, o processo compreende as etapas (1), (2), (3) e opcionalmente (4) ou consiste nessas etapas.

[00094] Em uma configuração adicionalmente preferencial do processo de acordo com a invenção, as etapas (1), (2) e (3) ocorrem no mesmo solvente ou diluente.

[00095] Em uma configuração particularmente preferencial do processo de acordo com a invenção, não ocorre nenhum isolamento e/ou purificação dos intermediários (III) e (IV) entre as etapas (1) e (2) e entre as etapas (2) e (3).

[00096] Se o processo de acordo com a invenção compreender a etapa (4), o isolamento e opcionalmente a purificação dos compostos da fórmula (I) onde U = oxigênio ocorrem de preferência entre a etapa (3) e a etapa (4).

[00097] Vantajosamente, durante todo o processo de acordo com a invenção, o solvente ou diluente jamais é removido em sua totalidade, resultando que os compostos intermediários das fórmulas (III) e (IV) sempre estão em solução. De preferência, menos de 50% em volume (por cento em volume com base no volume de solvente usado), de maneira particularmente preferencial menos de 30% em volume, de maneira muito particularmente preferencial menos de 10% em volume e de maneira especialmente preferencial no máximo 5% em volume do solvente é removido (por exemplo, por evaporação, por exemplo, a uma temperatura de reação de cerca de 40°C, ou remoção ativa, por exemplo, por destilação e/ou pressão reduzida com base em 1013 hPa). Especificamente, nenhum solvente ou diluente é removido durante todo o processo de acordo com a invenção.

[00098] Uma modalidade preferencial do processo de acordo com a invenção é como se segue:

[00099] Os compostos da fórmula geral (II) são misturados, em um solvente orgânico adequado, com um reagente de metalação de acordo com a invenção, por exemplo, brometo de etilmagnésio, de preferência a -20°C a 100°C, de maneira particularmente preferencial a -10°C a 50°C. Depois que a adição é terminada, um composto de zinco inorgânico, por exemplo, cloreto de zinco, por exemplo dissolvido em um solvente de éter adequado, é dosado na mistura de reação na mesma temperatura, de preferência por 0,1 a 4 horas, de maneira particularmente preferencial por 0,2 a 2 horas. (Etapa (1) e (2)). É preferível utilizar os compostos da fórmula (IV) diretamente na etapa (3) sem work-up ou isolamento posterior.

[000100] É preferível reagir os compostos da fórmula (IV) subsequentemente em um solvente orgânico de acordo com a invenção, preferencialmente no mesmo solvente da etapa (1) e (2), de preferência a -10°C a 150°C, de maneira particularmente preferencial a 15°C a 120°C, com os compostos da fórmula (V) na presença de uma fonte de paládio de acordo com a invenção, por exemplo, acetato de paládio, e de um ligante de acordo com a invenção, por exemplo, Xantphos. (Etapa (3)) Os compostos da fórmula (I) formados podem então ser isolados e purificados empregando os métodos antes descritos.

[000101] Uma modalidade particularmente preferencial do processo de acordo com a invenção é a que se segue:

[000102] Os compostos da fórmula geral (II) são inicialmente carregados em tolueno ou trifluorometilbenzeno e misturados com cloreto ou brometo de isopropilmagnésio ou cloreto ou brometo de etilmagnésio a -10°C a 50°C. Depois que a adição é terminada, cloreto de zinco, por exemplo, como uma solução em tetrahidrofurano, é dosado na mistura da reação na mesma temperatura por 0,2 a 2 horas. (Etapa (1) e (2)). É preferível utilizar os compostos da fórmula (IV) diretamente na etapa (3) sem work-up ou isolamento posterior.

[000103] É preferível reagir os compostos da fórmula (IV) subsequentemente em tolueno ou trifluorometilbenzeno a 15°C a 120°C com os compostos da fórmula (V) na presença de acetato de paládio e Xantphos. (Etapa (3)) Os compostos da fórmula (I) formados podem então ser isolados e purificados pelos métodos antes descritos.

[000104] A presente invenção refere-se adicionalmente aos compostos intermediários das fórmulas (III) e (IV).

[000105] A invenção fornece os compostos da fórmula (III): (III), na qual R1, R2 e R3 são conforme a definição acima e no máximo um dos radicais R1 e R3 é metila, Y é cloro, bromo ou iodo, preferencialmente cloro ou bromo, n é 0 ou 1 e M é magnésio (quando n = 1) ou lítio (quando n = 0).

[000106] Preferencialmente, além disso, M é magnésio e n é 1.

[000107] A invenção fornece ainda os compostos da fórmula (IV): (IV) na qual R1, R2 e R3 são conforme a definição acima, Y é cloro, bromo ou iodo, preferencialmente cloro ou bromo, e m é 1 ou 2.

[000108] A invenção também descreve os compostos da fórmula (I’), que não fazem parte do objeto da presente invenção, (I´) na qual R1 é halogênio ou alquila C1-C3,

R2 é alquila C1-C4 substituída por flúor ou alcóxi C1-C4 substituído por flúor, R3 é halogênio, alquila C1-C3 ou alquila C1-C3 substituída por flúor, alcóxi C1-C3 ou alcóxi C1-C3 substituído por flúor, A1 é C-H, A2 é C-H, A3 é C-H ou N e A4 é C-R9, onde R9 é halogênio e R4 é hidrogênio, alquila C1-C8 opcionalmente substituída por halogênio ou CN, ou cicloalquila C3-C6 opcionalmente substituída por halogênio ou CN, e onde, se R1 e R3 forem simultaneamente metila, A3 é N.

[000109] Preferencialmente, R1 é Br ou Cl, R2 é heptafluoroisopropila, R3 é Cl, metila, trifluorometila, trifluorometóxi ou difluorometóxi, A1 é C-H, A2 é C-H, A3 éNe A4 é C-Cl e R4 é hidrogênio ou alquila C1-C8, em especial hidrogênio ou alquila C1-C6.

[000110] No presente pedido, são particularmente preferenciais os compostos das fórmulas (I’-1) a (I’-4),

(I´-1) (I´-2) (I´-3) (I´-4) nas quais R4 é hidrogênio, alquila C1-C8 opcionalmente substituída por halogênio ou CN, ou cicloalquila C3-C6 opcionalmente substituída por halogênio ou CN, de preferência hidrogênio ou alquila C1-C6, e de maneira particularmente preferencial metila ou etila. Exemplos

[000111] Os exemplos a seguir explicam o processo de acordo com a invenção de maneira mais detalhada sem limitar a invenção. Métodos:

[000112] Os dados de RMN dos exemplos são listados de forma convencional (valores δ, divisão multiplet, número de átomos de hidrogênio).

[000113] O solvente e a frequência na qual o espectro de RMN foi registrado são informados em cada caso. a)

[000114] HPLC (Cromatografia Líquida de Alta Eficiência) em uma coluna de fase reversa (C18), sistema Agilent 1100 LC; Fenomenex Prodigy 100 x 4 mm ODS3; eluente A: acetonitrila (0,25 ml/l); eluente B: água (0,25 ml de TFA/l); gradiente linear de 5% de acetonitrila para 95%

de acetonitrila em 7,00 minutos, em seguida acetonitrila a 95% por mais 1 minuto; temperatura do forno 40°C; vazão: 2,0 ml/min. Preparação dos compostos da fórmula geral (I) Exemplo 1) 2-cloro-N-ciclopropil-5-[1-[2,6-dicloro-4-[1,2,2,2- tetrafluoro-1-(trifluorometil)-etil]fenil]pirazol-4-il]-N-metilpiridina-3- carboxamida (I-1)

[000115] 50,0 g (97,6 mmol, 1,0 eq.) de 1-[2,6-dicloro-4-[1,2,2,2- tetrafluoro-1-(trifluorometil)etil]fenil]-4-iodo-1H-pirazol foram inicialmente carregados em 200 ml de tolueno e misturados com 102,5 ml (1 M em THF, 102,5 mmol, 1,05 eq.) de brometo de etilmagnésio por 45 minutos a 0-5°C. Subsequentemente, 72,5 ml (0,7 M em THF, 50,7 mmol, 0,5 eq.) de cloreto de zinco, diluído com mais 150 ml de tetrahidrofurano, foram dosados ao longo de 75 minutos nesta temperatura. Terminada a dosagem, a mistura da reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada nesta temperatura por 10 minutos. O reagente de organozinco assim preparado foi subsequentemente dosado em uma solução de 28,8 g (97,6 mmol, 1,0 eq.) de 5-bromo-2- cloro-N-ciclopropil-N-metilpiridina-3-carboxamida, 11,0 mg (0,05 mmol, 0,0005 eq.) de Pd(OAc)2 e 56,5 mg (0,1 mmol, 0,001 eq.) de XantPhos em 50 ml de tolueno e 50 ml de tetrahidrofurano ao longo de 80 minutos a 70°C. A mistura da reação foi agitada por 2 horas nesta temperatura e, após a adição 250 ml de tolueno, o tetrahidrofurano foi removido por destilação. A fase orgânica foi lavada com 400 ml de HCl 10% em peso, e a fase aquosa foi extraída uma única vez com 150 ml de tolueno. As fases orgânicas combinadas foram tratadas uma única vez com 16 g de N-acetilcisteína, dissolvidas em 500 ml de água, e subsequentemente lavadas com 500 ml de água. Após remoção do solvente sob pressão reduzida, suspender o resíduo em 200 ml de n-heptano por 1 hora a 60°C, resfriar à temperatura ambiente e filtrar e secar sob pressão reduzida a 40°C, o produto foi obtido como um sólido bege: rendimento

46,0 g (79% de teoria).

[000116] 1 H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 8,63 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,13 (br s, 1H), 7,91 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,80 (br s, 1H), 7,75 (s, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,80-2,95 (m, 1H), 0,55-1,00 (m, 4H). Exemplo 2) 2-cloro-N-ciclopropil-5-[1-[2,6-dicloro-4-[1,2,2,2- tetrafluoro-1-(trifluorometil)-etil]fenil]pirazol-4-il]-N-metilpiridina-3- carboxamida (I-1)

[000117] 2,5 g (4,73 mmol, 1,0 eq.) de 1-[2,6-dicloro-4-[1,2,2,2- tetrafluoro-1-(trifluorometil)etil]fenil]-4-iodo-1H-pirazol foram inicialmente carregados em 10 ml de trifluorotolueno e misturados com 4,97 ml (1 M em THF, 4,97 mmol, 1,05 eq.) de brometo de etilmagnésio ao longo de 15 minutos a 0-5°C. Subsequentemente, 3,55 ml (0,7 M em THF, 2,48 mmol, 0,53 eq.) de cloreto de zinco foram dosados ao longo de 15 minutos nesta temperatura. Depois de completada a dosagem, a mistura da reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada nesta temperatura por 10 minutos. O reagente de organozinco assim preparado foi subsequentemente dosado em uma solução de 1,6 g (4,7 mmol, 1,0 eq.) de 5-bromo-2-cloro-N-ciclopropil-N-metilpiridina-3- carboxamida, 0,4 mg (1,89 µmol, 0,0004 eq.) de Pd(OAc)2 e 2,2 mg (3,78 µmol, 0,0008 eq.) de XantPhos em 2,5 ml de trifluorotolueno e 2,5 ml de tetrahidrofurano ao longo de 30 minutos a 70°C. A mistura da reação foi agitada por 2 horas nesta temperatura e, após adição de 50 ml de tolueno, o tetrahidrofurano foi removido por destilação. A fase orgânica foi lavada com 100 ml de HCl 10% em peso, e a fase aquosa foi extraída uma única vez com 100 ml de tolueno. As fases orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com 100 ml de água. Após a remoção do solvente sob pressão reduzida, suspender o resíduo em 20 ml de n-heptano por 1 hora em temperatura ambiente e filtrar e secar sob pressão reduzida a 40°C, o produto foi obtido como um sólido bege: rendimento 2,1 g (72% de teoria).

[000118] 1 H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 8,63 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,13 (br s, 1H), 7,91 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,80 (br s, 1H), 7,75 (s, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,80-2,95 (m, 1H), 0,55-1,00 (m, 4H). Exemplo 3) 2-cloro-N-ciclopropil-5-[1-[2,6-dicloro-4-[1,2,2,2- tetrafluoro-1-(trifluorometil)-etil]fenil]pirazol-4-il]piridina-3- carboxamida (I-2)

[000119] 0,2 g (0,37 mmol, 1,0 eq.) do ácido 2-cloro-5-[1-[2,6-dicloro- 4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluorometil)etil]fenil]pirazol-4-il]piridina-3- carboxílico e 27 mg (0,37 mmol, 1,0 eq.) de N,N-dimetilformamida foram inicialmente carregados em 5,0 ml de tolueno e misturados com 133 mg (1,11 mmol, 3,0 eq.) de cloreto de tionila a 50°C. Após 1 hora a 50°C, os constituintes voláteis foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi retomado em 5,0 ml de acetonitrila, e 23 mg (0,41 mmol, 1,1 eq.) de ciclopropilamina foram adicionados. 42 mg (0,41 mmol, 1,1 eq.) de trietilamina foram adicionados a 0°C, e a reação foi aquecida a 21°C por 1 hora. Subsequentemente, 45 mg (0,55 mmol, 1,5 eq.) de NaOH a 50% em peso foram adicionados gota a gota lentamente, os constituintes voláteis foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi agitado com 20 ml de diclorometano. A fase orgânica foi separada, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o produto foi obtido como um óleo amarelo: rendimento: 160 mg (75% de teoria).

[000120] 1 H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 8,65 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,16 (d, 0,7 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,75 (s, 2H), 6,68 (br s, 1H), 2,95-2,99 (m, 1H), 0,93-0,95 (m, 2H), 0,69- 0,71 (m, 2H). Exemplo 4) 2-cloro-N-(1-cianociclopropil)-5-[1-[2,6-dicloro-4- [1,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluorometil)etil]fenil]pirazol-4-il]piridina-3- carboxamida (I-3)

[000121] 0,2 g (0,37 mmol, 1,0 eq.) de ácido 2-cloro-5-[1-[2,6-dicloro- 4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluorometil)etil]fenil]pirazol-4-il]piridina-3-

carboxílico e 27 mg (0,37 mmol, 1,0 eq.) de N,N-dimetilformamida foram inicialmente carregados em 5,0 ml de tolueno e misturados com 133 mg (1,11 mmol, 3,0 eq.) de cloreto de tionila a 50°C. Após 1 hora a 50°C, os constituintes voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi retomado em 5,0 ml de acetonitrila, e 53 mg (0,44 mmol, 1,2 eq.) de cloridrato de 1-aminociclopropanecarbonitrila foram adicionados. 94 mg (0,93 mmol, 2,5 eq.) de trietilamina foram adicionados a 0°C, e a reação foi aquecida a 21°C por 1 hora. Subsequentemente, 45 mg (0,55 mmol, 1,5 eq.) de NaOH a 50% em peso foram adicionados gota a gota lentamente, os constituintes voláteis foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi agitado com 20 ml de diclorometano. A fase orgânica foi separada, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o produto foi obtido como um óleo amarelo: rendimento: 160 mg (72% de teoria).

[000122] 1 H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 8,70 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,75 (s, 2H), 1,71-1,74 (m, 2H), 1,42-1,46 (m, 2H). Exemplo 5) metil 2-cloro-5-[1-[2,6-dicloro-4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1- (trifluorometil)etil]-fenil]pirazol-4-il]piridina-3-carboxilato (I-4)

[000123] 9,0 g (17,6 mmol, 1,0 eq.) de 1-[2,6-dicloro-4-[1,2,2,2- tetrafluoro-1-(trifluorometil)etil]fenil]-4-iodo-1H-pirazol foram inicialmente carregados em 40 ml de tolueno e misturados com 19,3 ml (1 M em THF, 19,3 mmol, 1,05 eq.) de brometo de etilmagnésio ao longo de 40 minutos a 0-5°C. Subsequentemente, 13,6 ml (0,7 M em THF, 9,1 mmol, 0,5 eq.) de cloreto de zinco, diluídos com mais 20 ml de tetrahidrofurano, foram dosados ao longo de 25 minutos nesta temperatura. Depois de completada a dosagem, a mistura da reação foi aquecida à temperatura ambiente. O reagente de organozinco assim preparado foi subsequentemente dosado em uma solução de 4,6 g (17,6 mmol, 1,0 eq.) de metil 5-bromo-2-cloropiridina-3-carboxilato, 39,5 mg

(0,2 mmol, 0,01 eq.) de Pd(OAc)2 e 203 mg (0,4 mmol, 0,02 eq.) de XantPhos em 10 ml de tolueno e 10 ml de tetrahidrofurano por 30 minutos a 70°C. A mistura foi agitada nesta temperatura por 4 horas. Após adicionar 50 ml de tolueno, a fase orgânica foi lavada com 100 ml de HCl 10% em peso e duas vezes com 100 ml de água a cada vez. Após secar em sulfato de sódio e remover o solvente, o resíduo foi tratado com 80 ml de n-heptano e, após filtração e secagem sob pressão reduzida a 40°C, o produto foi obtido como um sólido bege: rendimento 6,5 g (65% de teoria).

[000124] 1 H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 8,72 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,31 (br s, 1H), 8,17 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,96 (br s, 1H), 7,75 (s, 1H), 4,00 (s, 3H). Exemplo 6) ácido 2-cloro-5-[1-[2,6-dicloro-4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1- (trifluorometil)etil]fenil]-pirazol-4-il]piridina-3-carboxílico (I-5)

[000125] 1,1 g (1,8 mmol, 1,0 eq.) de metil 2-cloro-5-[1-[2,6-dicloro-4- [1,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluorometil)etil]fenil]pirazol-4-il]piridina-3- carboxilato foram dissolvidos em uma mistura de 10 ml de THF e 10 ml de metanol e misturados com 0,07 g (2,75 mmol, 1,5 eq.) de LiOH a 21°C. A mistura foi agitada por 12 horas à temperatura ambiente e, após adição de 50 ml de HCl 20% em peso, o produto foi obtido após a filtração como um sólido incolor: rendimento 0,9 g (90% de teoria).

[000126] 1 H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 8,78 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,47 (d, J =2,5 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,75 (s, 2H). Exemplos comparativos do acoplamento de Suzuki de maneira análoga ao documento WO2016/174052: 2-Cloro-N-ciclopropil-5-[1-[2,6-dicloro-4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1- (trifluorometil)etil]-fenil]pirazol-4-il]piridina-3-carboxamida (I-2)

[000127] 4,0 g (7,7 mmol, 1,0 eq.) de 1-[2,6-dicloro-4-[1,2,2,2- tetrafluoro-1-(trifluorometil)etil]fenil]-4-iodo-1H-pirazol, 2,23 g (9,27 mmol, 1,2 eq.) de ácido 6-cloro-5-(ciclopropilcarbamoil)-3- piridil]borônico foram inicialmente carregados sob atmosfera de argônio em 35 ml de etanol e 90 ml de tolueno e misturados com uma solução de 4,0 g (28,9 mmol, 3,75 eq.) de carbonato de potássio em 25 ml de água desgaseificada. A mistura da reação foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente, misturada com 379 mg (0,46 mmol, 0,06 eq.) de PdCl2(dppf)*CH2Cl2 e subsequentemente agitada a 50°C. Depois de 3 horas nessa temperatura, a conversão completa no produto desejado foi detectada por HPLCa). Depois de resfriarem até a temperatura ambiente, as fases foram separadas, a fase aquosa foi extraída com tolueno, e as fases orgânicas combinadas foram lavadas uma única vez com uma solução de 3,8 g de N-acetilcisteína em 100 ml de água, em seguida com 100 ml de NaOH 10% em peso e finalmente com 100 ml de solução de NaCl saturada. Após secagem em sulfato de sódio e destilação do solvente sob pressão reduzida, o produto foi obtido como um sólido marrom-bege: rendimento 3,77 g (75% de teoria). 2-Cloro-N-ciclopropil-5-[1-[2,6-dicloro-4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1- (trifluorometil)etil]-fenil]pirazol-4-il]piridina-3-carboxamida (I-2)

[000128] 4,0 g (7,7 mmol, 1,0 eq.) de 1-[2,6-dicloro-4-[1,2,2,2- tetrafluoro-1-(trifluorometil)etil]fenil]-4-iodo-1H-pirazol, 2,23 g (9,27 mmol, 1,2 eq.) de ácido 6-cloro-5-(ciclopropilcarbamoil)-3- piridil]borônico foram inicialmente carregados sob atmosfera de argônio em 35 ml de etanol e 90 ml de tolueno e misturados com uma solução de 4,0 g (28,9 mmol, 3,75 eq.) de carbonato de potássio em 25 ml de água desgaseificada. A mistura da reação foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente, misturada com 63 mg (0,7 mmol, 0,01 eq.) de PdCl2(dppf)*CH2Cl2 e subsequentemente agitada a 50°C. Após 10 horas nesta temperatura, apenas a conversão incompleta de 56% no produto desejado pôde ser detectada por HPLCa). O produto não foi isolado.

[000129] Os compostos tricíclicos a seguir da fórmula geral (I)

puderam ser preparados de maneira análoga aos exemplos (1), (3), (5) e (6): Etil 2-cloro-5-[1-[2,6-dicloro-4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1- (trifluorometil)etil]fenil]pirazol-4-il]piridina-3-carboxilato (I-6) 1 H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 8,71 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,52 (s, 2H), 4,48 (q, J =7,2 Hz, 1H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 1H). 2-Cloro-5-[1-[2-cloro-4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluorometil)etil]-6- (trifluorometóxi)fenil]pirazol-4-il]-N-ciclopropil-N-metilpiridina-3- carboxamida (I-7) 1 H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 8,62 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,77 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 3,16 (s, 3H), 2,82-2,86 (m, 1H), 1,24-12,6 (m, 2H), 0,62 (br s, 2H). 2-Cloro-5-[1-[2-cloro-4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluorometil)etil]-6- (trifluorometil)fenil]pirazol-4-il]-N-ciclopropilapiridina-3- carboxamida (I-8) 1 H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 8,65 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,15 ( s, 1H), 8,04 (br s, 1H), 7,99 (br s, 1H), 7,94 (s, 1H), 6,68 (br s, 1H), 3,00-2,92 (m, 1H), 0,96-0,91 (m, 2H), 0,71-0,69 (m, 2H). 5-[1-[2-Bromo-4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluorometil)etil]-6- (trifluorometóxi)fenil]pirazol-4-il]-2-cloro-N-ciclopropil-N- metilpiridina-3-carboxamida (I-9) 1 H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 8,61 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,88 ( s, 1H), 7,76 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,57 (br s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,68 (br s, 1H), 3,17 (s, 3H), 3,00-2,92 (m, 1H), 0,96-0,91 (m, 2H), 0,65- 0,56 (m, 2H). Etil 2-cloro-5-[1-[2-cloro-4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluorometil)etil]- 6-(trifluorometil)fenil]pirazol-4-il]piridina-3-carboxilato (I-10) 1 H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 8,70 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,27 (d,

J = 2,5 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,04 (br s, 1H), 7,99 (br s, 1H), 7,96 (s, 1H), 4,47 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,45 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Etil 2-cloro-5-[1-[2-cloro-4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluorometil)etil]- 6-(trifluorometóxi)fenil]pirazol-4-il]piridina-3-carboxilato (I-11) 1 H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) = 8,96 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,49 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 4,39 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Metil 2-cloro-5-[1-[2-cloro-4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1- (trifluorometil)etil]-6-(trifluorometil)fenil]pirazol-4-il]piridina-3- carboxilato (I-12) 1 H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) = 8,95 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 8,89 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,52 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H). Ácido 2-Cloro-5-[1-[2-cloro-4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1- (trifluorometil)etil]-6-(trifluorometóxi)fenil]pirazol-4-il]piridina-3- carboxílico (I-13) 1 H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) = 13,90 (br s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,48 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,96 (br s, 1H). Metil 2-cloro-5-[1-[2-cloro-4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1- (trifluorometil)etil]-6-(trifluorometóxi)fenil]pirazol-4-il]piridina-3- carboxilato (I-14) 1 H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) = 8,97 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,53 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,23 (brs, 1H), 7,96 (br s, 1H), 3,89 (s, 3H). Etil 5-[1-[2-bromo-4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluorometil)etil]-6- (trifluorometóxi)fenil]pirazol-4-il]-2-cloropiridina-3-carboxilato (I- 15) 1 H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 8,70 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,57 (br s, 1H), 7,53 (br s, 1H), 4,46 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,42 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Ácido 2-Cloro-5-[1-[2-cloro-4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1- (trifluorometil)etil]-6-(trifluorometil)fenil]pirazol-4-il]piridina-3- carboxílico (I-16) 1 H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) = 13,89 (br s, 1H), 8,93 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,51 (br s, 1H), 8,49 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,10 (br s, 1H). Metil 5-[1-[2-bromo-4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluorometil)etil]-6- (trifluorometóxi)fenil]pirazol-4-il]-2-cloropiridina-3-carboxilato (I- 17) 1 H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 8,70 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 3,65 (s, 3H). Ácido 5-[1-[2-Bromo-4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluorometil)etil]-6- (trifluorometóxi)fenil]pirazol-4-il]-2-cloropiridina-3-carboxílico (I- 18) 1 H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) = 8,91 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,48 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,72 (s, 1H). 5-[1-[2-Bromo-4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluorometil)etil]-6- (trifluorometóxi)fenil]pirazol-4-il]-2-cloro-N-ciclopropilapiridina-3- carboxamida (I-19) 1 H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 8,64 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,69 (br s, 1H), 3,00-2,93 (m, 1H), 0,93-0,90 (m, 2H), 0,72-0-68 (m, 1H). 2-Cloro-5-[1-[2-cloro-4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluorometil)etil]-6- (trifluorometóxi)fenil]pirazol-4-il]-N-ciclopropilapiridina-3- carboxamida (I-20) 1 H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) = 8,88 (s, 1H), 8,82 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,20 (d, J = 2,4 Hz,1H), 7,97 (br s, 1H), 2,90-280 (m, 1H) 0,78-0,70 (m, 2H), 0,58- 0,53 (m, 2H).

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Processo de preparação dos compostos caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I) (I) no qual R1 é hidrogênio, ciano, halogênio, alquila C1-C4 opcionalmente substituída por halogênio ou CN, ou alcóxi C1-C4 opcionalmente substituída por halogênio, R2 é halogênio, trifluorometilsulfonila, trifluorometilsulfinila, trifluorometilsulfanila, alquila C1-C4 opcionalmente substituída por halogênio, ou alcóxi C1-C4 opcionalmente substituído por halogênio e R3 é hidrogênio, ciano, halogênio, alquila C1-C4 opcionalmente substituída por halogênio ou CN, ou alcóxi C1-C4 opcionalmente substituído por halogênio, R4 é hidrogênio, alquila C1-C8 opcionalmente substituída por halogênio ou CN, ou cicloalquila C3-C6 opcionalmente substituída por halogênio ou CN, U é oxigênio ou um grupo N(R5), no qual R5 é hidrogênio, alquila C1-C6 opcionalmente substituída por halogênio ou CN, ou cicloalquila C3-C6 opcionalmente substituída por halogênio ou CN, A1 é C-R6, A2 é C-R7, A3 é C-R8 ou N, A4 é C-R9,

R6, R7, R8 e R9 são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila C1-C4 opcionalmente substituída por halogênio ou CN, ou halogênio, começando pelos compostos da fórmula (II)

(II), onde R1, R2 e R3 são conforme a definição acima e X é iodo ou bromo, que compreende as etapas de (1): reagir os compostos da fórmula (II) com um reagente de metalação à base de lítio ou magnésio para fornecer os compostos da fórmula (III)

(III), onde R1, R2, R3 são conforme a definição acima, Y é cloro, bromo ou iodo, n é 0 ou 1 e M é magnésio (quando n = 1) ou lítio (quando n = 0), (2): reagir os compostos da fórmula (III) com um composto de zinco inorgânico para fornecer os compostos da fórmula (IV)

(IV), na qual R1, R2, R3 e Y são conforme a definição acima e m é 1 ou 2, e (3): reagir os compostos da fórmula (IV) com os compostos da fórmula (V) (V), onde A1, A2, A3, A4, R4, U e R5 são conforme a definição acima e Z é bromo ou iodo, na presença de pelo menos um Composto Pd(0) ou Pd(II) e pelo menos um ligante monodentado ou bidentado, para fornecer os compostos da fórmula (I).

2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A1 é C-H, A2 é C-H, A3 é C-H ou N e A4 é C-R9, e R9 é alquila C1-C4 opcionalmente substituída por halogênio ou CN, ou halogênio.

3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que A3 é N.

4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que no máximo um dos radicais R4 ou R5 é hidrogênio.

5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R2 é alquila C1-C4 substituída por halogênio ou alcóxi C1-C4 substituído por halogênio.

6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R1 e R3, em cada caso independentemente um do outro, são um substituinte selecionado entre hidrogênio, Cl, Br, F, alquila C1-C3, alquila C1-C3 substituída por halogênio, alcóxi C1-C3 ou alcóxi C1-C3 substituído por halogênio.

7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R1 e R3 não são simultaneamente hidrogênio em qualquer composto.

8. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R1 é halogênio ou alquila C1-C3, R2 é alquila C1-C4 substituída por flúor ou alcóxi C1-C4 substituído por flúor e R3 é halogênio, alquila C1-C3 ou alquila C1-C3 substituída por flúor, alcóxi C1-C3 ou alcóxi C1-C3 substituído por flúor.

9. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o reagente de metalação à base de lítio ou magnésio na etapa (1) é selecionado entre os compostos alquil-lítio LiR, sendo que R é alquila C1-C6, e compostos de haletos alquil-magnésio RMgHal, onde R é alquila C1-C6 e Hal é halogênio.

10. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a quantidade do composto Pd(0) ou Pd(II) na etapa (3), com base na quantidade molar total dos compostos da fórmula (IV) usados, está entre 0,0001 e 0,05 equivalente.

11. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o composto de zinco inorgânico na etapa (2) é selecionado entre haletos de zinco e acetato de zinco.

12. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o composto Pd(0) ou Pd(II) na etapa (3) é selecionado entre haletos de paládio(II), Pd(OAc)2, pivalato de paládio(II), dímero do cloreto de alilpaládio(II), Pd(acac)2 (acac = acetilacetonato), Pd(NO3)2, Pd(dba)2 (dba = dibenzilidenoacetona), Pd2(dba)3, diclorobis(trifenilfosfina)paládio(II), Pd(dppf)Cl2 (dppf = bis(difenilfosfino)ferroceno), Pd(MeCN)2Cl2, e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0).

13. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que os ligantes monodentados ou bidentados na etapa (3) são selecionados entre triarilfosfinas opcionalmente mono- ou polissubstituídas, diarilalquilfosfinas, dialquilarilfosfinas, trialquilfosfinas, diaril(dialquilamino)fosfinas, arilbis(dialquilamino)fosfinas, diarilcicloalquilfosfinas, BINAP (2,2‘-bis(difenilfosfino)-1,1‘-binaftaleno), bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf), DPEPhos (oxidi-2,1- fenileno)bis(difenilfosfina), XantPhos (4,5-bis(difenilfosfino)-9,9- dimetilxanteno), tert-butil-XantPhos ou N-XantPhos.

14. Processo, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que os ligantes monodentados ou bidentados na etapa (3) são selecionados entre trifenilfosfina (PPh3), tris(o-tolil)fosfina (P(o-tol)3), tris(ciclo-hexil)fosfina (PCy3), tris(tert- butil)fosfina (P(t-Bu)3), dppf, DPEPhos, XantPhos, tert-butil-XantPhos ou N-XantPhos.

15. Compostos caracterizados pelo fato de que apresenta a fórmula (III) (III), em que R1, R2 e R3 são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 ou 5 a 8, sendo que no máximo um dos radicais R1 e R3 é metila, Y é cloro, bromo ou iodo, n é 0 ou 1 e M é magnésio (quando n = 1) ou lítio (quando n = 0).

16. Compostos caracterizados pelo fato de que apresenta a fórmula (IV)

(IV) onde R1, R2 e R3 são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 ou 5 a 8, Y é cloro, bromo ou iodo e m é 1 ou 2.