KR20210022681A - 트리시클릭 화합물의 제조 방법 - Google Patents

트리시클릭 화합물의 제조 방법 Download PDF

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KR20210022681A
KR20210022681A KR1020217001700A KR20217001700A KR20210022681A KR 20210022681 A KR20210022681 A KR 20210022681A KR 1020217001700 A KR1020217001700 A KR 1020217001700A KR 20217001700 A KR20217001700 A KR 20217001700A KR 20210022681 A KR20210022681 A KR 20210022681A
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안드레아스 렘비아크
키라 하일
안드레아스 칼 슈타이프
마르크 제임스 포드
Original Assignee
바이엘 악티엔게젤샤프트
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (II)의 화합물로부터 출발하여 하기 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00024

Figure pct00025

(여기서 X, R1, R2, R3, R4, U, A1, A2, A3 및 A4는 상기 기재된 바와 같이 정의됨). 본 발명은 또한 하기 화학식 (III) 및 (IV)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00026

(여기서 모든 가변기는 상기 정의된 바와 같음).

Description

트리시클릭 화합물의 제조 방법
본 발명은 하기 화학식 (II)의 화합물로부터 출발하여 하기 화학식 (I)의 트리시클릭 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00001
Figure pct00002
여기서 X, R1, R2, R3, R4, U, A1, A2, A3 및 A4는 하기 기재된 바와 같이 정의된다.
화학식 (I)의 화합물의 제조는 예를 들어 WO2018/104214, WO2015/067646, WO2015/067647 또는 WO2016/174052로부터 공지되어 있다. 이 경우에 제조는 피라졸보론산 유도체 또는 상응하는 아릴보론산 유도체를 사용하는 팔라듐-촉매된 스즈키-커플링에 의해 수행된다. 이러한 방법의 단점은 고가의 팔라듐을 5 내지 10 mol%의 높은 촉매 로딩으로 사용하는 것 및 또한 기술적으로 복잡한 제조 및 보론산 유도체 (이들 중 일부는 매우 안정하지 않음)의 필수적인 단리이다.
화학식 (I)의 트리시클릭 화합물이 신규 농약 활성 성분 또는 이를 위한 전구체로서 중요하기 때문에, 본 발명의 목적은 산업적으로 및 비용-효율적으로 사용될 수 있고, 상기 기재된 단점, 특히 높은 촉매 로딩 및 보론산 유도체의 어려운 단리를 피할 수 있는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다. 바람직하게는 목적 화합물을 임의의 추가의 잠재적으로 복잡한 정제에 적용할 필요가 없도록, 특정한 N-아릴피라졸 유도체를 높은 수율 및 높은 순도로 수득하는 것이 또한 바람직하다.
상기 목적은 본 발명에 따라 하기 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 의해 달성되며:
Figure pct00003
(여기서
R1은 수소, 시아노, 할로겐, 할로겐 또는 CN에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬, 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알콕시이고,
R2는 할로겐, 트리플루오로메틸술포닐, 트리플루오로메틸술피닐, 트리플루오로메틸술파닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬, 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알콕시이고,
R3은 수소, 시아노, 할로겐, 할로겐 또는 CN에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬, 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알콕시이고,
R4는 수소, 할로겐 또는 CN에 의해 임의로 치환된 C1-C8-알킬, 또는 할로겐 또는 CN에 의해 임의로 치환된 C3-C6-시클로알킬이고,
U는 산소 또는 N(R5) 기이고, 여기서
R5는 수소, 할로겐 또는 CN에 의해 임의로 치환된 C1-C6-알킬, 또는 할로겐 또는 CN에 의해 임의로 치환된 C3-C6-시클로알킬이고,
A1은 C-R6이고,
A2는 C-R7이고,
A3은 C-R8 또는 N이고,
A4는 C-R9이고,
R6, R7, R8 및 R9는 각각 서로 독립적으로 수소, 할로겐 또는 CN에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬, 또는 할로겐임),
방법은 하기 화학식 (II)의 화합물로부터 출발하고:
Figure pct00004
(여기서 R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같고, X는 아이오딘 또는 브로민임),
하기 단계를 포함한다:
(1): 화학식 (II)의 화합물을 마그네슘- 또는 리튬-기재 금속화 시약과 반응시켜 하기 화학식 (III)의 화합물을 제공하는 단계:
Figure pct00005
(여기서 R1, R2, R3은 상기 정의된 바와 같고, Y는 염소, 브로민 또는 아이오딘이고, n은 0 또는 1이고, M은 마그네슘 (n = 1인 경우) 또는 리튬 (n = 0인 경우)임),
(2): 화학식 (III)의 화합물을 무기 아연 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (IV)의 화합물을 제공하는 단계:
Figure pct00006
(여기서 R1, R2, R3 및 Y는 상기 정의된 바와 같고, m은 1 또는 2임),
(3): 화학식 (IV)의 화합물을, 적어도 1종의 Pd(0) 또는 Pd(II) 화합물 및 적어도 1종의 한자리 또는 두자리 리간드의 존재 하에, 하기 화학식 (V)의 화합물과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00007
(여기서 A1, A2, A3, A4, R4, U 및 R5는 상기 정의된 바와 같고, Z는 브로민 또는 아이오딘임).
본 발명에 따른 방법은, 우선 반응성 종의 단리 및 그에 따른 추가의 반응 단계를 생략할 수 있고, 촉매 로딩 및 그에 따른 환경 및 비용에 대한 영향을 상당히 감소시킬 수 있고, 일반적 형태 (I)의 목적 화합물을 복잡한 정제 단계 없이 우수한 수율 및 높은 순도로 수득할 수 있다는 점에서 이전에 기재된 방법에 비해 이점을 갖는다.
하기 기재된 바람직한 실시양태는, 적용가능한 경우, 본원에 기재된 모든 화학식에 대해 사용된다.
본 발명의 한 바람직한 구성에서, R6, R7, R8 및 R9는 각 경우에 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 할로겐이다.
본 발명의 한 추가의 바람직한 구성에서, 라디칼 R6, R7, R8 및 R9 중 최대 2개, 특히 바람직하게는 최대 1개는 수소가 아니다. 특히 바람직하게는, R6, R7 및 R8은 수소이고, R9는 할로겐 또는 CN에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬, 또는 할로겐이다.
한 매우 특히 바람직한 실시양태에서, R9는 할로겐, 특히 Cl, F, I 또는 Br이고, 구체적으로는 Cl이다.
한 추가의 바람직한 실시양태에서, A3은 N이다.
한 추가의 바람직한 실시양태에서,
A1은 C-H이고,
A2는 C-H이고,
A3은 C-H 또는 N이고,
A4는 C-R9이고,
여기서 R9는 상기 정의된 바와 같다.
한 추가의 특히 바람직한 실시양태에서,
A1은 C-H이고,
A2는 C-H이고,
A3은 N이고,
A4는 C-할로겐, 바람직하게는 C-Cl, C-F, C-I, C-Br, 보다 바람직하게는 C-Cl이다.
U가 O인 경우에, R4에 대한 바람직한 구성은 하기와 같다:
한 특히 바람직한 구성에서, R4는 수소 또는 C1-C6-알킬, 매우 특히 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
U가 N(R5)인 경우에, R4 및 R5에 대한 바람직한 구성은 하기와 같다:
본 발명의 한 바람직한 실시양태에서, 라디칼 R4 또는 R5 중 최대 1개는 수소이다.
한 추가의 바람직한 구성에서, R4는 Cl, Br, I, F 또는 CN에 의해 임의로 치환된 C3-C6-시클로알킬, 매우 특히 바람직하게는 시클로프로필 또는 1-CN-시클로프로필이다.
한 특히 바람직한 실시양태에서,
R4는 Cl, Br, I, F 또는 CN에 의해 임의로 치환된 C3-C6-시클로알킬이고,
R5는 수소 또는 Cl, Br, I, F 또는 CN에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬이다.
매우 특히 바람직하게는,
R4는 시클로프로필 또는 1-CN-시클로프로필이고,
R5는 수소 또는 C1-C4-알킬, 특히 메틸 또는 에틸이다.
본 발명의 한 바람직한 구성에서, U는 N(R5) 기이다.
본 발명의 한 바람직한 실시양태에서,
R2는 할로겐-치환된 C1-C4-알킬 또는 할로겐-치환된 C1-C4-알콕시, 예컨대 예를 들어 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 클로로디플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2,2,2-테트라플루오로에틸, 1-클로로-1,2,2,2-테트라플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 펜타플루오로-tert-부틸, 헵타플루오로-n-프로필, 헵타플루오로이소프로필, 노나플루오로-n-부틸, 노나플루오로-sec-부틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 클로로디플루오로메톡시, 디클로로플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-클로로-2,2-디플루오로에톡시 또는 펜타플루오로에톡시이다.
특히 바람직하게는,
R2는 플루오린-치환된 C1-C4-알킬 또는 플루오린-치환된 C1-C4-알콕시이다.
매우 특히 바람직하게는,
R2는 퍼플루오로-C1-C3-알킬 (CF3, C2F5 또는 C3F7 (n- 또는 이소프로필)) 또는 퍼플루오로-C1-C3-알콕시 (OCF3, OC2F5 또는 OC3F7 (n- 또는 이소프로폭시))이다.
특히 바람직하게는,
R2는 퍼플루오로-C1-C3-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로이소프로필 또는 헵타플루오로-n-프로필, 특히 헵타플루오로이소프로필이다.
한 추가의 바람직한 실시양태에서, R1 및 R3은 각 경우에 서로 독립적으로 수소, Cl, Br, F, C1-C3-알킬, 할로겐-치환된 C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 또는 할로겐-치환된 C1-C3-알콕시로부터 선택된 치환기이다.
한 추가의 바람직한 실시양태에서, R1 및 R3은 본원에 기재된 치환기이나, R1 및 R3은 임의의 화합물에서 동시에 수소가 아니다. 즉, 화합물에서 R1이 수소인 경우에, R3은 본원에 기재된 다른 치환기 중 하나이고, 그 반대의 경우도 마찬가지이다.
한 특히 바람직한 실시양태에서, R1 및 R3은 각 경우에 서로 독립적으로 Cl, Br, C1-C3-알킬, 또는 플루오린-치환된 C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 또는 플루오린-치환된 C1-C3-알콕시, 특히 Cl, Br, 메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 디플루오로메톡시이다.
한 매우 특히 바람직한 실시양태에서, R1 및 R3은 서로 독립적으로 Cl, Br 또는 F, 특히 Cl 또는 Br이다. 본 발명의 한 특히 유리한 구성에서, R1 및 R3은 동일한 할로겐, 특히 염소이다.
본 발명의 한 바람직한 구성에서, 라디칼 R1, R2, R3 중 적어도 1개는 할로겐-치환된 C1-C4-알킬 또는 할로겐-치환된 C1-C4-알콕시, 특히 바람직하게는 플루오린-치환된 C1-C3-알킬 또는 플루오린-치환된 C1-C3-알콕시이다.
본 발명의 한 추가의 특히 유리한 구성에서,
R1은 할로겐 또는 C1-C3-알킬, 특히 Br, Cl 또는 메틸이고,
R2는 플루오린-치환된 C1-C4-알킬 또는 플루오린-치환된 C1-C4-알콕시, 특히 헵타플루오로이소프로필이고,
R3은 할로겐, C1-C3-알킬 또는 플루오린-치환된 C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 또는 플루오린-치환된 C1-C3-알콕시, 특히 Cl, 메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 디플루오로메톡시이다.
본 발명의 한 추가의 바람직한 구성에서,
R1은 할로겐 또는 C1-C3-알킬, 특히 Br, Cl 또는 메틸이고,
R2는 플루오린-치환된 C1-C4-알킬 또는 플루오린-치환된 C1-C4-알콕시, 특히 헵타플루오로이소프로필이고,
R3은 할로겐, C1-C3-알킬 또는 플루오린-치환된 C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 또는 플루오린-치환된 C1-C3-알콕시, 특히 Cl, 메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 디플루오로메톡시이고,
R4는 수소이거나, Cl, Br, I, F 또는 CN에 의해 임의로 치환된 C1-C6-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬, 특히 메틸, 에틸, 시클로프로필 및 1-CN-시클로프로필이고,
U는 산소 또는 N(R5) 기이고, 여기서
R5는 수소 또는 C1-C4-알킬, 특히 메틸 또는 에틸이고,
A1은 C-H이고,
A2는 C-H이고,
A3은 C-H 또는 N, 특히 N이고,
A4는 C-R9이고, 여기서
R9는 할로겐, 특히 Cl이다.
본 발명의 한 바람직한 구성에서, X는 아이오딘이다.
화학식 (II)의 화합물은 상응하는 피라졸 유도체를 할로겐화시켜 수득할 수 있다. 제조는 WO2018/104214, WO2015/067646, WO2015/067647 또는 WO2016/174052에 이미 기재되어 있다.
바람직한 화학식 (II)의 할로피라졸은 하기와 같다:
4-브로모-1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-2,6-디메틸페닐]-1H-피라졸
4-브로모-1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)페닐]-1H-피라졸
4-브로모-1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸
4-브로모-1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸
4-브로모-1-[2-클로로-6-(디플루오로메톡시)-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)페닐]-1H-피라졸
4-브로모-1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸
4-브로모-1-[2-브로모-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸
4-브로모-1-[2-브로모-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸
1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-2,6-디메틸페닐]-4-아이오도-1H-피라졸
1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)페닐]-4-아이오도-1H-피라졸
1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메틸)페닐]-4-아이오도-1H-피라졸
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하기 화합물이 특히 바람직하다:
4-브로모-1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)페닐]-1H-피라졸
4-브로모-1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸
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1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)페닐]-4-아이오도-1H-피라졸
1-[2-브로모-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메틸)페닐]-4-아이오도-1H-피라졸
1-[2-브로모-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-4-아이오도-1H-피라졸
화학식 (V)의 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 일반적으로 공지된 방법과 유사하게 상응하는 할로겐화 아릴- 또는 N-헤테로아릴카르복실산 산 유도체의 에스테르화 또는 아미드화에 의해 수득할 수 있으며, 그의 제조법은 예를 들어 WO2018/104214, WO2014/186398 또는 WO2013/042035에 기재되어 있다.
바람직한 화학식 (V)의 화합물은 하기와 같다:
메틸 2-클로로-5-아이오도피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-브로모-2-클로로피리딘-3-카르복실레이트
에틸 2-클로로-5-아이오도피리딘-3-카르복실레이트
에틸 5-브로모-2-클로로피리딘-3-카르복실레이트
n-프로필 2-클로로-5-아이오도피리딘-3-카르복실레이트
n-프로필 5-브로모-2-클로로피리딘-3-카르복실레이트
이소프로필 2-클로로-5-아이오도피리딘-3-카르복실레이트
이소프로필 5-브로모-2-클로로피리딘-3-카르복실레이트
tert-부틸 2-클로로-5-아이오도피리딘-3-카르복실레이트
tert-부틸 5-브로모-2-클로로피리딘-3-카르복실레이트
5-브로모-2-클로로-N,N-디메틸피리딘-3-카르복스아미드
2-클로로-5-아이오도-N,N-디메틸피리딘-3-카르복스아미드
2-클로로-N-시클로프로필-5-아이오도-N-메틸피리딘-3-카르복스아미드
5-브로모-2-클로로-N-시클로프로필-N-메틸피리딘-3-카르복스아미드
2-클로로-5-아이오도-N-이소프로필-N-메틸피리딘-3-카르복스아미드
5-브로모-2-클로로-N-이소프로필-N-메틸피리딘-3-카르복스아미드
하기의 것이 특히 바람직하다:
메틸 2-클로로-5-아이오도피리딘-3-카르복실레이트
메틸 5-브로모-2-클로로피리딘-3-카르복실레이트
에틸 2-클로로-5-아이오도피리딘-3-카르복실레이트
에틸 5-브로모-2-클로로피리딘-3-카르복실레이트
n-프로필 2-클로로-5-아이오도피리딘-3-카르복실레이트
n-프로필 5-브로모-2-클로로피리딘-3-카르복실레이트
2-클로로-N-시클로프로필-5-아이오도-N-메틸피리딘-3-카르복스아미드
5-브로모-2-클로로-N-시클로프로필-N-메틸피리딘-3-카르복스아미드
본원에 기재된 방법에 의해 하기 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 것이 바람직하다:
Figure pct00008
본 발명의 문맥에서, 다른 부분에 달리 정의되지 않는 한, 용어 "알킬"은, 그 자체로 또는 달리 추가의 용어와 조합되어 (예를 들어 할로알킬), 1 내지 12개, 바람직하게는 1 내지 6개, 특히 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖고 분지형 또는 비분지형일 수 있는 포화 지방족 탄화수소 기의 라디칼을 의미하는 것으로 이해된다. C1-C12-알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1-에틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실 및 n-도데실이다.
용어 "알콕시"는, 그 자체로 또는 달리 추가의 용어와 조합되어 (예를 들어 할로알콕시), 본원의 경우에 O-알킬 라디칼을 의미하는 것으로 이해되고, 여기서 용어 "알킬"은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명에 따르면, 다른 부분에 달리 정의되지 않는 한, 용어 "아릴"은 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 방향족 라디칼, 바람직하게는 페닐, 나프틸, 안트릴 또는 페난트레닐, 특히 바람직하게는 페닐을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명에 따르면, 다른 부분에 달리 정의되지 않는 한, 용어 "시클로알킬"은, 그 자체로 또는 달리 추가의 용어와 조합되어, C3-C8-시클로알킬 라디칼, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 의미하는 것으로 이해된다.
할로겐-치환된 라디칼, 예를 들어 할로알킬은 모노할로겐화되거나, 또는 치환기의 최대 가능한 수까지 폴리할로겐화된다. 폴리할로겐화의 경우에, 할로겐 원자는 동일하거나 상이할 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 임의로 치환된 라디칼은 일치환 또는 다치환될 수 있고, 여기서 다치환의 경우에 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
상기에서 일반적으로 또는 바람직한 범위로 명시된 범위들은 전체 방법에 상응하게 적용된다. 이들 정의는 필요에 따라 서로 조합될 수 있고, 즉 각각의 바람직한 범위들 간의 조합을 포함할 수 있다.
상기에서 바람직한 것으로 명시된 의미 및 범위들의 조합이 존재하는 방법을 사용하는 것이 본 발명에 따라 바람직하다.
상기에서 특히 바람직한 것으로 명시된 의미 및 범위들의 조합이 존재하는 방법을 사용하는 것이 본 발명에 따라 특히 바람직하다.
상기에서 매우 특히 바람직한 것으로 명시된 의미 및 범위들의 조합이 존재하는 방법을 사용하는 것이 본 발명에 따라 매우 특히 바람직하다.
상기에서 용어 "특히"와 함께 명시된 의미 및 범위들의 조합이 존재하는 방법이 본 발명에 따라 특히 사용된다.
상기에서 용어 "구체적으로"와 함께 명시된 의미 및 범위들의 조합이 존재하는 방법이 본 발명에 따라 구체적으로 사용된다.
방법 설명
단계 (1):
본 발명에 따르면, 제1 단계에서 화학식 (II)의 화합물을 마그네슘- 또는 리튬-기재 금속화 시약과 반응시켜 하기 화학식 (III)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00009
여기서, R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같고, Y는 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 염소 또는 브로민이고, n은 0 또는 1이고, M은 마그네슘 (n=1인 경우) 또는 리튬 (n=0인 경우)이다.
또한, 바람직하게는, M은 마그네슘이고 n은 1이다.
적합한 마그네슘- 또는 리튬-기재 금속화 시약은 특히 알킬리튬 화합물 LiR (여기서 R은 C1-C6-알킬임) 및 알킬마그네슘 할라이드 화합물 RMgHal (여기서 R은 C1-C6-알킬이고, Hal은 할로겐, 바람직하게는 염소, 브로민 또는 아이오딘임)이다. n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬, n-헥실리튬, 메틸마그네슘 클로라이드, 브로마이드 또는 아이오다이드, 에틸마그네슘 클로라이드, 브로마이드 또는 아이오다이드 또는 (n- 또는 이소)프로필마그네슘 클로라이드, 브로마이드 또는 아이오다이드를 사용하는 것이 바람직하고, n-부틸리튬, n-헥실리튬, 메틸마그네슘 클로라이드 또는 브로마이드, 에틸마그네슘 클로라이드 또는 브로마이드 또는 이소프로필마그네슘 클로라이드 또는 브로마이드를 사용하는 것이 특히 바람직하고, 메틸마그네슘 브로마이드 또는 클로라이드, 에틸마그네슘 브로마이드 또는 클로라이드 또는 이소프로필마그네슘 클로라이드 또는 브로마이드를 사용하는 것이 매우 특히 바람직하다. 언급된 시약의 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다.
금속화 시약의 반응성은 임의로 염화리튬을 첨가함으로써 증가될 수 있고; 화학식 (III)의 화합물을 제공하기 위한 화학식 (II)의 화합물의 금속화는 바람직하게는 활성화제의 첨가 없이 본 발명에 따라 수행된다.
사용된 화학식 (II)의 화합물의 총 몰량을 기준으로 바람직하게는 0.8 내지 2.0 당량, 특히 바람직하게는 0.9 내지 1.5 당량, 매우 특히 바람직하게는 1.0 내지 1.2 당량의 마그네슘- 또는 리튬-기재 금속화 시약의 양이 여기에 사용된다.
상업적으로 입수가능한 형태의 금속화 시약을 사용하는 것이 바람직하며, 리튬 시약의 경우에 비극성 용매, 예컨대 탄화수소 (예를 들어, n-펜탄, n-헥산, n-헵탄, 시클로헥산) 또는 방향족 용매 (예를 들어, 톨루엔 또는 트리플루오로메틸벤젠) 중의 용액으로서, 마그네슘 시약의 경우에 에테르성 용매 (예를 들어, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 메틸-THF) 중의 용액으로서 추가 희석 없이 사용한다. 금속화 시약은 바람직하게는 0.2 mol/l 내지 5.0 mol/l의 농도로, 특히 바람직하게는 0.2 mol/l 내지 3.0 mol/l의 농도로, 매우 특히 바람직하게는 0.5 mol/l 내지 3.0 mol/l의 농도로 사용된다.
본 발명에 따르면, 바람직한 것으로 상기 정의된 희석제 또는 용매 중의 용액으로서의 금속화 시약을 단계 (1)에 대해 하기 정의된 바와 같이 본 발명에 따른 희석제 또는 용매 중의 화학식 (II)의 화합물의 용액에 계량하는 것이 바람직하다. 반대로 계량하는 것이 또한 가능하지만, 기술적 이유로 덜 바람직하다.
금속화를 위한 반응 시간은 바람직하게는 금속화 시약에 대한 계량 시간의 범위에 있다. 반응은 즉각적이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 경험에 기초하여 문제 없이 계량 시간을 추정할 수 있다. 그러나, 계량은 바람직하게는 0.5 내지 6시간, 특히 바람직하게는 1 내지 4시간에 걸쳐 수행된다. 기술적 관점에서 보다 긴 계량 시간이 또한 가능하지만, 경제적 관점에서 적절하지 않다.
반응은 넓은 온도 범위 내에서 수행될 수 있다. 통상적으로, 이는 -78 내지 200℃의 온도 범위 내에서, 바람직하게는 -20 내지 100℃의 온도에서, 특히 바람직하게는 -10 내지 50℃의 온도에서 수행된다.
반응은 승압 또는 감압에서 수행될 수 있다. 그러나, 바람직하게는 표준 압력에서, 예를 들어 1013 hPa ± 300 hPa의 범위 또는 1013 hPa ± 100 hPa의 범위 또는 1013 hPa ± 50 hPa의 범위에서 수행된다.
단계 (1)은 바람직하게는 적합한 희석제 또는 용매 중에서 수행된다. 적합한 용매는 원칙적으로 특정한 반응 조건 하에 불활성인 모든 유기 용매, 예컨대 예를 들어 지방족, 시클로지방족 또는 방향족 탄화수소 (예를 들어 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난 및 공업용 등급 탄화수소, 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 석유 에테르, 리그로인, 벤젠, 톨루엔, 트리플루오로메틸벤젠, 크실렌, 메시틸렌), 지방족, 시클로지방족 또는 방향족 에테르 (예를 들어 1,2-디메톡시에탄 (DME), 디글림, 테트라히드로푸란 (THF), 2-메틸-THF, 1,4-디옥산, 메틸 tert-부틸 에테르, 아니솔) 또는 언급된 용매의 혼합물이다.
바람직한 용매는 헥산, 헵탄, 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 트리플루오로메틸벤젠, 크실렌, 메시틸렌, 아니솔, THF, 2-메틸-THF 또는 메틸 tert-부틸 에테르이고, 톨루엔, 트리플루오로메틸벤젠, 크실렌, 아니솔, THF 또는 메틸 tert-부틸 에테르가 특히 바람직하다.
단계 (2):
본 발명에 따른 방법에서, 단계 (1) 후에 무기 아연 화합물을 사용하여 화학식 (III)의 화합물의 금속교환을 수행하여 하기 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00010
여기서, R1, R2, R3 및 Y는 상기 정의된 바와 같고, n은 1 또는 2이다.
이는 형성된 아연 시약이 개선된 안정성 및 선택성을 갖고, 이에 따라 화학식 (I)의 화합물이 보다 높은 수율 및 순도로 수득될 수 있기 때문에 특히 유리하다.
금속교환에 적합한 무기 아연 화합물은 특히 할로겐화아연 및 아세트산아연이다. 염화아연, 브로민화아연, 아이오딘화아연 및 아세트산아연을 사용하는 것이 바람직하고, 염화아연 및 브로민화아연을 사용하는 것이 특히 바람직하고, 염화아연을 사용하는 것이 매우 특히 바람직하다. 언급된 시약의 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다.
사용된 화학식 (III)의 화합물의 총 몰량을 기준으로 바람직하게는 0.4 내지 2.0 당량, 특히 바람직하게는 0.45 내지 1.5 당량, 매우 특히 바람직하게는 0.5 내지 1.2 당량의 무기 아연 화합물의 양이 여기에 사용된다.
아연-기재 금속교환 시약은 여기서 바람직하게는 순수한 형태로 또는 적합한 에테르성 용매 (예를 들어 THF, 2-메틸-THF 또는 메틸 tert-부틸 에테르) 중의 용액으로서 0.05 mol/l 내지 3.0 mol/l의 농도로, 특히 바람직하게는 순수한 형태로 또는 에테르성 용액으로서 0.2 mol/l 내지 2.5 mol/l의 농도로, 매우 특히 바람직하게는 순수한 형태로 또는 에테르성 용액으로서 0.5 mol/l 내지 1.5 mol/l의 농도로 사용된다.
본 발명에 따르면, 금속교환은 바람직하게는 무기 아연 염의 용액을 단계 (1) 하에 상기 언급된 용매 중의 1종 중 화학식 (III)의 화합물의 용액에 첨가하거나 또는 반대로 계량함으로써 수행될 수 있다.
계량 기간은 0.1 내지 4시간, 특히 바람직하게는 0.2 내지 2시간의 바람직한 범위 내일 수 있다. 기술적 관점에서 보다 긴 계량 시간이 또한 가능하지만, 경제적 관점에서 적절하지 않다.
반응은 넓은 온도 범위 내에서 수행될 수 있다. 통상적으로, 이는 -78 내지 200℃의 온도 범위 내에서, 바람직하게는 -20 내지 100℃의 온도에서, 특히 바람직하게는 -10 내지 50℃의 온도에서 수행된다.
반응은 승압 또는 감압에서 수행될 수 있다. 그러나, 바람직하게는 표준 압력에서, 예를 들어 1013 hPa ± 300 hPa의 범위 또는 1013 hPa ± 100 hPa의 범위 또는 1013 hPa ± 50 hPa의 범위에서 수행된다.
단계 (2)는 바람직하게는 적합한 희석제 또는 용매 중에서 수행된다. 적합한 용매는 원칙적으로 특정한 반응 조건 하에 불활성인 모든 유기 용매, 예컨대 예를 들어 지방족, 시클로지방족 또는 방향족 탄화수소 (예를 들어 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난 및 공업용 등급 탄화수소, 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 석유 에테르, 리그로인, 벤젠, 톨루엔, 트리플루오로메틸벤젠, 크실렌, 메시틸렌), 지방족, 시클로지방족 또는 방향족 에테르 (예를 들어 1,2-디메톡시에탄 (DME), 디글림, 테트라히드로푸란 (THF), 2-메틸-THF, 1,4-디옥산, 메틸 tert-부틸 에테르, 아니솔) 또는 언급된 용매의 혼합물이다.
단계 (1)에서와 동일한 희석제 또는 용매 중에서 단계 (2)를 수행하는 것이 바람직하다.
단계 (3):
화학식 (I)의 화합물의 제조
본 발명에 따른 방법은 화학식 (IV)의 화합물을, 적어도 1종의 Pd(0) 또는 Pd(II) 화합물 및 적어도 1종의 한자리 또는 두자리 리간드의 존재 하에, 하기 화학식 (V)의 화합물과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계를 또한 포함한다:
Figure pct00011
여기서, A1, A2, A3, A4, R4, R5, U 및 Z는 상기에 정의된 바와 같다.
적합한 Pd(0) 또는 Pd(II) 화합물은 특히 팔라듐(II) 할라이드 (바람직하게는 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드), Pd(OAc)2, 팔라듐(II) 피발레이트, 알릴팔라듐(II) 클로라이드 이량체, Pd(acac)2 (acac = 아세틸아세토네이트), Pd(NO3)2, Pd(dba)2 (dba = 디벤질리덴아세톤), Pd2(dba)3, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), Pd(dppf)Cl2 (dppf = 비스(디페닐포스피노)페로센), Pd(MeCN)2Cl2 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이다. PdCl2, Pd(OAc)2, 알릴팔라듐(II) 클로라이드 이량체, Pd(acac)2, Pd2(dba)3, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), Pd(dppf)Cl2 및 Pd(MeCN)2Cl2가 바람직하고, Pd(OAc)2, 팔라듐(II)피발레이트, 알릴팔라듐(II) 클로라이드 이량체, Pd2(dba)3, Pd(dppf)Cl2 및 Pd(MeCN)2Cl2가 특히 바람직하고, Pd(OAc)2가 매우 특히 바람직하다. 언급된 화합물의 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다.
사용된 화학식 (IV)의 화합물의 총 몰량을 기준으로 바람직하게는 0.0001 내지 0.05 당량, 특히 바람직하게는 0.0003 내지 0.025 당량, 매우 특히 바람직하게는 0.0004 내지 0.01 당량의 Pd(0) 또는 Pd(II) 화합물의 양이 여기에 사용된다.
적합한 한자리 또는 두자리 리간드는 예로서 임의로 일치환 또는 다치환된 트리아릴포스핀 (특히 트리페닐포스핀 (PPh3), 트리스(o-톨릴)포스핀 (P(o-tol)3), 트리스(p-톨릴)포스핀 (P(p-tol)3), 디아릴알킬포스핀, 디알킬아릴포스핀 (특히 RuPhos (2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐), CPhos (2-(2-디시클로헥실포스파닐페닐)-N1,N1,N3,N3-테트라메틸벤질-1,3-디아민), APhos (4-(N,N-디메틸아미노)페닐)디-tert-부틸포스핀), DavePhos (2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐), 페닐-DavePhos), 트리알킬포스핀 (특히 트리스(tert-부틸)포스핀 P(t-Bu)3, 트리시클로헥실포스핀 (P(Cy)3)), 디아릴(디알킬아미노)포스핀, 아릴비스(디알킬아미노)포스핀, 디아릴시클로알킬포스핀, BINAP (2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌), 비스(디페닐포스피노)페로센 (dppf), DPEPhos (옥시디-2,1-페닐렌)비스(디페닐포스핀), XantPhos (4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐), tert-부틸-XantPhos 또는 N-XantPhos이다. 트리페닐포스핀 (PPh3), 트리스(o-톨릴)포스핀 (P(o-tol)3), 트리스(시클로헥실)포스핀 (PCy3), 트리스(tert-부틸)포스핀 (P(t-Bu)3), dppf, DPEPhos, XantPhos, tert-부틸-XantPhos 또는 N-XantPhos가 바람직하고, 트리스(시클로헥실)포스핀 (PCy3), dppf, DPEPhos, XantPhos, tert-부틸-XantPhos 또는 N-XantPhos가 특히 바람직하고, XantPhos, tert-부틸-XantPhos 또는 N-XantPhos가 매우 특히 바람직하다. 언급된 화합물의 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다.
금속과 리간드 사이의 몰비는 폭넓게 다양할 수 있고, 사용되는 팔라듐의 총 몰량을 기준으로 바람직하게는 1.0 내지 6.0 당량, 특히 바람직하게는 1.0 내지 4.0 당량의 리간드의 양이 사용된다.
팔라듐 화합물 및 리간드는 순수한 형태로, 각각 적합한 희석제 또는 용매 중의 별도의 용액으로서, 순수한 형태로 또는 적합한 희석제 또는 용매 중의 용액으로서의 단리된 예비형성된 팔라듐/리간드 착물로서, 또는 적합한 희석제 또는 용매 중의 본 발명에 따른 몰비의 공동 혼합물로서 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 팔라듐 화합물 및 리간드는 바람직하게는 각각 본 발명에 따른 적합한 희석제 또는 용매 중의 별도의 용액으로서, 바람직하게는 0.05 내지 2.0 중량%의 농도로, 특히 바람직하게는 0.1 내지 1.5 중량%의 농도로 사용된다.
적합한 희석제 또는 용매는 단계 (3)에 대해 하기에 정의된 것이고, 바람직하게는 동일한 희석제 또는 용매가 단계 (3)에 대해 사용된다.
본 발명에 따르면, 사용되는 화학식 (IV)의 화합물의 총 몰량을 기준으로 바람직하게는 0.8 내지 2.0 당량, 특히 바람직하게는 0.85 내지 1.5 당량, 매우 특히 바람직하게는 0.9 내지 1.2 당량의 화학식 (V)의 화합물의 양이 사용된다.
화학식 (V)의 화합물은 고체로서 또는 5 내지 40 중량% 농도의 본 발명에 따른 유기 용매 중의 용액으로서, 바람직하게는 고체로서 또는 10 내지 30 중량% 농도의 본 발명에 따른 유기 용매 중의 용액으로서, 매우 특히 바람직하게는 고체로서 또는 15 내지 30 중량% 농도의 본 발명에 따른 유기 용매 중의 용액으로서 사용될 수 있다.
본 발명에 따르면, 커플링 단계 (3)은 바람직하게는 단계 (2)로부터의 용액을 단계 (3)에 대해 언급된 적합한 용매 중의 1종 중 화학식 (V)의 화합물의 용액에 첨가하거나 또는 반대로 계량함으로써 수행될 수 있다.
반응은 넓은 온도 범위 내에서 수행될 수 있다. 통상적으로, 이는 -78 내지 200℃의 온도 범위 내에서, 바람직하게는 -10 내지 150℃, 특히 바람직하게는 15 내지 120℃의 온도에서 수행된다.
반응은 승압 또는 감압에서 수행될 수 있다. 그러나, 바람직하게는 표준 압력에서, 예를 들어 1013 hPa ± 300 hPa의 범위 또는 1013 hPa ± 100 hPa의 범위 또는 1013 hPa ± 50 hPa의 범위에서 수행된다.
단계 (3)은 바람직하게는 적합한 희석제 또는 용매 중에서 수행된다. 적합한 용매는 원칙적으로 특정한 반응 조건 하에 불활성인 모든 유기 용매, 예컨대 예를 들어 지방족, 시클로지방족 또는 방향족 탄화수소 (예를 들어 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난 및 공업용 등급 탄화수소, 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 석유 에테르, 리그로인, 벤젠, 톨루엔, 트리플루오로메틸벤젠, 크실렌, 메시틸렌), 지방족, 시클로지방족 또는 방향족 에테르 (예를 들어 1,2-디메톡시에탄 (DME), 디글림, 테트라히드로푸란 (THF), 2-메틸-THF, 1,4-디옥산, 메틸 tert-부틸 에테르, 아니솔) 또는 언급된 용매의 혼합물이다.
단계 (3)을 단계 (1) 및 단계 (2)와 동일한 희석제 또는 용매 중에서 수행하는 것이 바람직하다.
화합물 (I)의 후처리 및 단리는, 반응 완료 후에, 예를 들어 용매의 일부를 부분적으로 제거하거나 또는 제거하지 않고, 물 또는 수성 산으로 세척하고, 유기 상을 분리하고, 용매를 감압 하에 제거함으로써 수행될 수 있다. 조 생성물은 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 일반적으로 공지된 적합한 용매로부터 재결정화되거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 일반적으로 공지된 추가의 제2 용매를 첨가함으로써 침전될 수 있다.
U = 산소인 화학식 (I)의 화합물은 임의적인 단계 (4)에서 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적으로 사용되는 방법에 의해 U = N(R5) (여기서 R5은 상기 정의된 바와 같음)인 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다.
아미드 형성은 직접적으로 화학식 H2NR4의 화합물과 반응시킴으로써 수행될 수 있거나 또는 적어도 1종의 염기의 존재 하에, U = 산소이고 R4 = H인 화학식 (I)의 화합물의 제조를 통해 수행될 수 있다. (반응식 1 참조).
아미드 형성은 예를 들어 WO2009/150230, WO2015/067646 또는 문헌 [Org. Lett. 2011, 13, 5048]에 기재된 방법과 유사하게 수행될 수 있다.
반응식 1:
Figure pct00012
반응식 1은 모든 단계를 포함하는 본 발명에 따른 방법의 전체적인 개략도를 제공한다. 여기서 반응 조건 및 반응물은 상기 기재된 본 발명 및 바람직한 구성에 따라 선택된다. 화학식 (I), (I'), (II), (III), (IV) 및 (V)에서의 모든 가변기는 상기 기재된 바와 같이 정의된다.
본 발명에 따른 방법의 한 바람직한 구성에서, 방법은 단계 (1), (2), (3) 및 임의로 (4)를 포함하거나 또는 이들 단계로 이루어진다.
본 발명에 따른 방법의 한 추가의 바람직한 구성에서, 단계 (1), (2) 및 (3)은 동일한 용매 또는 희석제 중에서 수행된다.
본 발명에 따른 방법의 한 특히 바람직한 구성에서, 중간체 (III) 및 (IV)의 단리 및/또는 정제는 단계 (1)과 (2) 사이 및 (2)와 (3) 사이에서는 수행되지 않는다.
본 발명에 따른 방법이 단계 (4)를 포함하는 경우, U = 산소인 화학식 (I)의 화합물의 단리 및 임의적인 정제는 바람직하게는 단계 (3)과 단계 (4) 사이에서 수행된다.
유리하게는, 본 발명에 따른 전체 방법 동안, 용매 또는 희석제는 결코 전부 제거되지 않으며, 그 결과 화학식 (III) 및 (IV)의 중간체 화합물은 항상 용액 상태로 존재한다. 바람직하게는 50 부피% 미만 (사용된 용매의 부피를 기준으로 한 부피%), 특히 바람직하게는 30 부피% 미만, 매우 특히 바람직하게는 10 부피% 미만, 특히 바람직하게는 최대 5 부피%의 용매가 제거된다 (예를 들어, 예를 들어 약 40℃의 반응 온도에서의 증발 또는 예를 들어 증류 및/또는 1013 hPa을 기준으로 한 감압에 의한 능동 제거에 의함). 구체적으로, 용매 또는 희석제는 본 발명에 따른 전체 공정 동안에 제거되지 않는다.
본 발명에 따른 방법의 한 바람직한 실시양태는 하기와 같다:
화학식 (II)의 화합물을 적합한 유기 용매 중에서 본 발명에 따른 금속화 시약, 예를 들어 에틸마그네슘 브로마이드와 바람직하게는 -20℃ 내지 100℃, 특히 바람직하게는 -10℃ 내지 50℃에서 혼합한다. 첨가를 완료한 후, 예를 들어 적합한 에테르성 용매 중에 용해된 무기 아연 화합물, 예를 들어 염화아연을 동일한 온도에서, 바람직하게는 0.1 내지 4시간에 걸쳐, 특히 바람직하게는 0.2 내지 2시간에 걸쳐 반응 혼합물에 계량한다. (단계 (1) 및 (2)). 화학식 (IV)의 화합물을 단계 (3)에서 직접 추가의 후처리 또는 단리 없이 사용하는 것이 바람직하다.
화학식 (IV)의 화합물을 후속적으로 본 발명에 따른 유기 용매 중에서, 바람직하게는 단계 (1) 및 (2)와 동일한 용매 중에서, 바람직하게는 -10℃ 내지 150℃, 특히 바람직하게는 15℃ 내지 120℃에서, 본 발명에 따른 팔라듐 공급원, 예를 들어 아세트산팔라듐 및 본 발명에 따른 리간드, 예를 들어 Xantphos의 존재 하에, 화학식 (V)의 화합물과 반응시키는 것이 바람직하다. (단계 (3)) 이어서, 형성된 화학식 (I)의 화합물은 상기 기재된 방법에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 한 특히 바람직한 실시양태는 하기와 같다:
화학식 (II)의 화합물을 먼저 톨루엔 또는 트리플루오로메틸벤젠에 충전하고 -10℃ 내지 50℃에서 이소프로필마그네슘 클로라이드 또는 브로마이드 또는 에틸마그네슘 클로라이드 또는 브로마이드와 혼합한다. 첨가를 완료한 후, 예를 들어 테트라히드로푸란 중 용액으로서의 염화아연을 동일한 온도에서 0.2 내지 2시간에 걸쳐 반응 혼합물에 계량한다. (단계 (1) 및 (2)). 화학식 (IV)의 화합물을 단계 (3)에서 직접 추가의 후처리 또는 단리 없이 사용하는 것이 바람직하다.
화학식 (IV)의 화합물을 후속적으로 톨루엔 또는 트리플루오로메틸벤젠 중에서 15℃ 내지 120℃에서 아세트산팔라듐 및 Xantphos의 존재 하에 화학식 (V)의 화합물과 반응시키는 것이 바람직하다. (단계 (3)) 이어서, 형성된 화학식 (I)의 화합물은 상기 기재된 방법에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
본 발명은 추가로 화학식 (III) 및 (IV)의 중간체 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 (III)의 화합물을 제공하며:
Figure pct00013
여기서 R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같고, 라디칼 R1 및 R3 중 최대 1개는 메틸이고, Y는 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 염소 또는 브로민이고, n은 0 또는 1이고, M은 마그네슘 (n=1인 경우) 또는 리튬 (n=0인 경우)이다.
또한, 바람직하게는, M은 마그네슘이고 n은 1이다.
본 발명은 추가로 하기 화학식 (IV)의 화합물을 제공하며:
Figure pct00014
여기서, R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같고, Y는 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 염소 또는 브로민이고, m은 1 또는 2이다.
또한, 화학식 (I')의 화합물이 본원에 기재되며, 이는 본 발명의 대상의 일부를 형성하지 않는다:
Figure pct00015
여기서
R1은 할로겐 또는 C1-C3-알킬이고,
R2은 플루오린-치환된 C1-C4-알킬 또는 플루오린-치환된 C1-C4-알콕시이고,
R3은 할로겐, C1-C3-알킬 또는 플루오린-치환된 C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 또는 플루오린-치환된 C1-C3-알콕시이고,
A1은 C-H이고,
A2는 C-H이고,
A3은 C-H 또는 N이고,
A4는 C-R9이고, 여기서
R9는 할로겐이고,
R4는 수소, 할로겐 또는 CN에 의해 임의로 치환된 C1-C8-알킬, 또는 할로겐 또는 CN에 의해 임의로 치환된 C3-C6-시클로알킬이고, 여기서 R1 및 R3이 동시에 메틸인 경우에, A3은 N이다.
바람직하게는,
R1은 Br 또는 Cl이고,
R2는 헵타플루오로이소프로필이고,
R3은 Cl, 메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 디플루오로메톡시이고,
A1은 C-H이고,
A2는 C-H이고,
A3은 N이고,
A4는 C-Cl이고,
R4는 수소 또는 C1-C8-알킬, 특히 수소 또는 C1-C6-알킬이다.
하기 화학식 (I'-1) 내지 (I'-4)의 화합물이 여기서 특히 바람직하다:
Figure pct00016
여기서
R4는 수소, 할로겐 또는 CN에 의해 임의로 치환된 C1-C8-알킬, 또는 할로겐 또는 CN에 의해 임의로 치환된 C3-C6-시클로알킬, 바람직하게는 수소 또는 C1-C6-알킬, 특히 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 제한함 없이 보다 상세하게 본 발명에 따른 방법을 설명한다.
방법:
실시예의 NMR 데이터는 통상의 형식 (δ 값, 다중선 분할, 수소 원자의 수)으로 열거된다.
NMR 스펙트럼이 기록된 용매 및 주파수가 각 경우에 언급되어 있다.
a) 역상 칼럼 (C18) 상의 HPLC (고성능 액체 크로마토그래피), 애질런트(Agilent) 1100 LC 시스템; 페노메넥스 프로디지(Phenomenex Prodigy) 100 x 4 mm ODS3; 용리액 A: 아세토니트릴 (0.25 ml/l); 용리액 B: 물 (0.25 ml TFA/l); 7.00분 내 5% 아세토니트릴에서 95% 아세토니트릴로 선형 구배, 이어서 추가로 1.00분 동안 95% 아세토니트릴; 오븐 온도 40℃; 유량: 2.0 ml/분.
화학식 (I)의 화합물의 제조
실시예 1) 2-클로로-N-시클로프로필-5-[1-[2,6-디클로로-4-[1,2,2,2-테트라플루오로-1-(트리플루오로메틸)-에틸]페닐]피라졸-4-일]-N-메틸피리딘-3-카르복스아미드 (I-1)
1-[2,6-디클로로-4-[1,2,2,2-테트라플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]-4-아이오도-1H-피라졸 50.0 g (97.6 mmol, 1.0 당량)을 먼저 톨루엔 200 ml에 충전하고, 에틸마그네슘 브로마이드 102.5 ml (THF 중 1 M, 102.5 mmol, 1.05 당량)와 45분에 걸쳐 0-5℃에서 혼합하였다. 후속적으로, 추가의 테트라히드로푸란 150 ml로 희석된 염화아연 72.5 ml (THF 중 0.7 M, 50.7 mmol, 0.5 당량)을 75분에 걸쳐 이 온도에서 계량하였다. 계량이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 이 온도에서 10분 동안 교반하였다. 이에 따라 제조된 유기아연 시약을 후속적으로 톨루엔 50 ml 및 테트라히드로푸란 50 ml 중 5-브로모-2-클로로-N-시클로프로필-N-메틸피리딘-3-카르복스아미드 28.8 g (97.6 mmol, 1.0 당량), Pd(OAc)2 11.0 mg (0.05 mmol, 0.0005 당량) 및 XantPhos 56.5 mg (0.1 mmol, 0.001 당량)의 용액에 80분에 걸쳐 70℃에서 계량하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하고, 톨루엔 250 ml를 첨가한 후, 테트라히드로푸란을 증류에 의해 제거하였다. 유기 상을 10 wt% HCl 400 ml로 세척하고, 수성 상을 톨루엔 150 ml로 1회 추출하였다. 합한 유기 상을 N-아세틸시스테인 16 g으로 1회 처리하고, 물 500 ml 중에 용해시키고, 후속적으로 물 500 ml로 세척하였다. 감압 하에 용매를 제거한 후, 잔류물을 n-헵탄 200 ml 중에 1시간 동안 60℃에서 현탁화시키고, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 감압 하에 40℃에서 건조시켜 생성물을 베이지색 고체로서 수득하였다: 수율 46.0 g (이론치의 79%).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 8.63 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.13 (br s, 1H), 7.91 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.75 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.80-2.95 (m, 1H), 0.55-1.00 (m, 4H).
실시예 2) 2-클로로-N-시클로프로필-5-[1-[2,6-디클로로-4-[1,2,2,2-테트라플루오로-1-(트리플루오로메틸)-에틸]페닐]피라졸-4-일]-N-메틸피리딘-3-카르복스아미드 (I-1)
1-[2,6-디클로로-4-[1,2,2,2-테트라플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]-4-아이오도-1H-피라졸 2.5 g (4.73 mmol, 1.0 당량)을 먼저 트리플루오로톨루엔 10 ml에 충전하고, 에틸마그네슘 브로마이드 4.97 ml (THF 중 1 M, 4.97 mmol, 1.05 당량)와 15분에 걸쳐 0-5℃에서 혼합하였다. 후속적으로, 염화아연 3.55 ml (THF 중 0.7 M, 2.48 mmol, 0.53 당량)을 15분에 걸쳐 이 온도에서 계량하였다. 계량이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 이 온도에서 10분 동안 교반하였다. 이에 따라 제조된 유기아연 시약을 후속적으로 트리플루오로톨루엔 2.5 ml 및 테트라히드로푸란 2.5 ml 중 5-브로모-2-클로로-N-시클로프로필-N-메틸피리딘-3-카르복스아미드 1.6 g (4.7 mmol, 1.0 당량), Pd(OAc)2 0.4 mg (1.89 μmol, 0.0004 당량) 및 XantPhos 2.2 mg (3.78 μmol, 0.0008 당량)의 용액에 30분에 걸쳐 70℃에서 계량하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하고, 톨루엔 50 ml를 첨가한 후, 테트라히드로푸란을 증류에 의해 제거하였다. 유기 상을 10 wt% HCl 100 ml로 세척하고, 수성 상을 톨루엔 100 ml로 1회 추출하였다. 합한 유기 상을 물 100 ml로 2회 세척하였다. 감압 하에 용매를 제거한 후, 잔류물을 20 ml n-헵탄 중에 1시간 동안 실온에서 현탁화시키고, 여과하고, 감압 하에 40℃에서 건조시켜 생성물을 베이지색 고체로서 수득하였다: 수율 2.1 g (이론치의 72%).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 8.63 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.13 (br s, 1H), 7.91 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.75 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.80-2.95 (m, 1H), 0.55-1.00 (m, 4H).
실시예 3) 2-클로로-N-시클로프로필-5-[1-[2,6-디클로로-4-[1,2,2,2-테트라플루오로-1-(트리플루오로메틸)-에틸]페닐]피라졸-4-일]피리딘-3-카르복스아미드 (I-2)
2-클로로-5-[1-[2,6-디클로로-4-[1,2,2,2-테트라플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]피라졸-4-일]피리딘-3-카르복실산 0.2 g (0.37 mmol, 1.0 당량) 및 N,N-디메틸포름아미드 27 mg (0.37 mmol, 1.0 당량)을 먼저 톨루엔 5.0 ml에 충전하고, 티오닐 클로라이드 133 mg (1.11 mmol, 3.0 당량)와 50℃에서 혼합하였다. 50℃에서 1시간 후, 휘발성 구성성분을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴 5.0 ml에 녹이고, 시클로프로필아민 23 mg (0.41 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 트리에틸아민 42 mg (0.41 mmol, 1.1 당량)을 0℃에서 첨가하고, 반응물을 21℃로 1시간에 걸쳐 가온하였다. 후속적으로, 50 wt% NaOH 45 mg (0.55 mmol, 1.5 당량)을 천천히 적가하고, 휘발성 구성성분을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 20 ml와 함께 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 생성물을 황색 오일로서 수득하였다: 수율: 160 mg (이론치의 75%).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 8.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.16 (d, 0.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.75 (s, 2H), 6.68 (br s, 1H), 2.95-2.99 (m, 1H), 0.93-0.95 (m, 2H), 0.69-0.71 (m, 2H).
실시예 4) 2-클로로-N-(1-시아노시클로프로필)-5-[1-[2,6-디클로로-4-[1,2,2,2-테트라플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]피라졸-4-일]피리딘-3-카르복스아미드 (I-3)
2-클로로-5-[1-[2,6-디클로로-4-[1,2,2,2-테트라플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]피라졸-4-일]피리딘-3-카르복실산 0.2 g (0.37 mmol, 1.0 당량) 및 N,N-디메틸포름아미드 27 mg (0.37 mmol, 1.0 당량)을 먼저 톨루엔 5.0 ml에 충전하고, 티오닐 클로라이드 133 mg (1.11 mmol, 3.0 당량)와 50℃에서 혼합하였다. 50℃에서 1시간 후, 휘발성 구성성분을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴 5.0 ml에 녹이고, 1-아미노시클로프로판카르보니트릴 히드로클로라이드 53 mg (0.44 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 트리에틸아민 94 mg (0.93 mmol, 2.5 당량)을 0℃에서 첨가하고, 반응물을 21℃로 1시간에 걸쳐 가온하였다. 후속적으로, 50 wt% NaOH 45 mg (0.55 mmol, 1.5 당량)을 천천히 적가하고, 휘발성 구성성분을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 20 ml와 함께 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 생성물을 황색 오일로서 수득하였다: 수율: 160 mg (이론치의 72%).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 8.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 2H), 1.71-1.74 (m, 2H), 1.42-1.46 (m, 2H).
실시예 5) 메틸 2-클로로-5-[1-[2,6-디클로로-4-[1,2,2,2-테트라플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]-페닐]피라졸-4-일]피리딘-3-카르복실레이트 (I-4)
1-[2,6-디클로로-4-[1,2,2,2-테트라플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]-4-아이오도-1H-피라졸 9.0 g (17.6 mmol, 1.0 당량)을 먼저 톨루엔 40 ml에 충전하고, 에틸마그네슘 브로마이드 19.3 ml (THF 중 1 M, 19.3 mmol, 1.05 당량)와 40분에 걸쳐 0-5℃에서 혼합하였다. 후속적으로, 추가의 테트라히드로푸란 20 ml로 희석된 염화아연 13.6 ml (THF 중 0.7 M, 9.1 mmol, 0.5 당량)을 25분에 걸쳐 이 온도에서 계량하였다. 계량이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 이에 따라 제조된 유기아연 시약을 후속적으로 톨루엔 10 ml 및 테트라히드로푸란 10 ml 중 메틸 5-브로모-2-클로로피리딘-3-카르복실레이트 4.6 g (17.6 mmol, 1.0 당량), Pd(OAc)2 39.5 mg (0.2 mmol, 0.01 당량) 및 XantPhos 203 mg (0.4 mmol, 0.02 당량)의 용액에 30분에 걸쳐 70℃에서 계량하였다. 혼합물을 이 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 톨루엔 50 ml를 첨가한 후, 유기 상을 10 wt% HCl 100 ml로 세척하고, 각각 물 100 ml로 2회 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 제거한 후, 잔류물을 n-헵탄 80 ml로 처리하고, 여과하고 감압 하에 건조 40℃에서 건조시킨 후, 생성물을 베이지색 고체로서 수득하였다: 수율 6.5 g (이론치의 65%).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 8.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.31 (br s, 1H), 8.17 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.00 (s, 3H).
실시예 6) 2-클로로-5-[1-[2,6-디클로로-4-[1,2,2,2-테트라플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]-피라졸-4-일]피리딘-3-카르복실산 (I-5)
메틸 2-클로로-5-[1-[2,6-디클로로-4-[1,2,2,2-테트라플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]피라졸-4-일]피리딘-3-카르복실레이트 1.1 g (1.8 mmol, 1.0 당량)을 THF 10 ml 및 메탄올 10 ml의 혼합물 중에 용해시키고, LiOH 0.07 g (2.75 mmol, 1.5 당량)와 21℃에서 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 20 wt% HCl 50 ml를 첨가한 후, 여과 후 생성물을 무색 고체로서 수득하였다: 수율 0.9 g (이론치의 90%).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 8.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.47 (d, J =2.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.75 (s, 2H).
WO2016/174052와 유사한 스즈키 커플링의 비교 실시예:
2-클로로-N-시클로프로필-5-[1-[2,6-디클로로-4-[1,2,2,2-테트라플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]-페닐]피라졸-4-일]피리딘-3-카르복스아미드 (I-2)
1-[2,6-디클로로-4-[1,2,2,2-테트라플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]-4-아이오도-1H-피라졸 4.0 g (7.7 mmol, 1.0 당량), 6-클로로-5-(시클로프로필카르바모일)-3-피리딜]보론산 2.23 g (9.27 mmol, 1.2 당량)을 먼저 아르곤 하에 에탄올 35 ml 및 톨루엔 90 ml에 충전하고, 탈기수 25 ml 중 탄산칼륨 4.0 g (28.9 mmol, 3.75 당량)의 용액과 혼합하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, PdCl2(dppf)*CH2Cl2 379 mg (0.46 mmol, 0.06 당량)과 혼합하고, 후속적으로 50℃에서 교반하였다. 이 온도에서 3시간 후, HPLCa)에 의해 목적 생성물로의 완전한 전환이 확인되었다. 실온으로 냉각시킨 후, 상을 분리하고, 수성 상을 톨루엔으로 추출하고, 합한 유기 상을 물 100 ml 중 N-아세틸시스테인 3.8 g의 용액으로 1회, 이어서 10 wt% NaOH 100 ml로, 최종적으로 포화 NaCl 용액 100 ml로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 용매를 증류시킨 후, 생성물을 베이지-갈색 고체로서 수득하였다: 수율 3.77 g (이론치의 75%).
2-클로로-N-시클로프로필-5-[1-[2,6-디클로로-4-[1,2,2,2-테트라플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]-페닐]피라졸-4-일]피리딘-3-카르복스아미드 (I-2)
1-[2,6-디클로로-4-[1,2,2,2-테트라플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]-4-아이오도-1H-피라졸 4.0 g (7.7 mmol, 1.0 당량), 6-클로로-5-(시클로프로필카르바모일)-3-피리딜]보론산 2.23 g (9.27 mmol, 1.2 당량)을 먼저 아르곤 하에 에탄올 35 ml 및 톨루엔 90 ml에 충전하고, 탈기수 25 ml 중 탄산칼륨 4.0 g (28.9 mmol, 3.75 당량)의 용액과 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, PdCl2(dppf)*CH2Cl2 63 mg (0.7 mmol, 0.01 당량)과 혼합하고, 후속적으로 50℃에서 교반하였다. 이 온도에서 10시간 후, HPLCa)에 의해 목적 생성물로의 단지 56%의 불완전한 전환이 확인되었다. 생성물은 단리되지 않았다.
화학식 (I)의 하기 트리시클릭 화합물을 실시예 (1), (3), (5) 및 (6)과 유사하게 제조할 수 있었다:
에틸 2-클로로-5-[1-[2,6-디클로로-4-[1,2,2,2-테트라플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]피라졸-4-일]피리딘-3-카르복실레이트 (I-6)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 8.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.52 (s, 2H), 4.48 (q, J =7.2 Hz, 1H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 1H).
2-클로로-5-[1-[2-클로로-4-[1,2,2,2-테트라플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]-6-(트리플루오로메톡시)페닐]피라졸-4-일]-N-시클로프로필-N-메틸피리딘-3-카르복스아미드 (I-7)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 8.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.82-2.86 (m, 1H), 1.24-12.6 (m, 2H), 0.62 (br s, 2H).
2-클로로-5-[1-[2-클로로-4-[1,2,2,2-테트라플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]-6-(트리플루오로메틸)페닐]피라졸-4-일]-N-시클로프로필피리딘-3-카르복스아미드 (I-8)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 8.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.15 ( s, 1H), 8.04 (br s, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.68 (br s, 1H), 3.00-2.92 (m, 1H), 0.96-0.91 (m, 2H), 0.71-0.69 (m, 2H).
5-[1-[2-브로모-4-[1,2,2,2-테트라플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]-6-(트리플루오로메톡시)페닐]피라졸-4-일]-2-클로로-N-시클로프로필-N-메틸피리딘-3-카르복스아미드 (I-9)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 8.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.88 ( s, 1H), 7.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.68 (br s, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.00-2.92 (m, 1H), 0.96-0.91 (m, 2H), 0.65-0.56 (m, 2H).
에틸 2-클로로-5-[1-[2-클로로-4-[1,2,2,2-테트라플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]-6-(트리플루오로메틸)페닐]피라졸-4-일]피리딘-3-카르복실레이트 (I-10)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 8.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04 (br s, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.96 (s, 1H), 4.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
에틸 2-클로로-5-[1-[2-클로로-4-[1,2,2,2-테트라플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]-6-(트리플루오로메톡시)페닐]피라졸-4-일]피리딘-3-카르복실레이트 (I-11)
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) = 8.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
메틸 2-클로로-5-[1-[2-클로로-4-[1,2,2,2-테트라플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]-6-(트리플루오로메틸)페닐]피라졸-4-일]피리딘-3-카르복실레이트 (I-12)
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) = 8.95 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 8.89 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H).
2-클로로-5-[1-[2-클로로-4-[1,2,2,2-테트라플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]-6-(트리플루오로메톡시)페닐]피라졸-4-일]피리딘-3-카르복실산 (I-13)
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) = 13.90 (br s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.96 (br s, 1H).
메틸 2-클로로-5-[1-[2-클로로-4-[1,2,2,2-테트라플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]-6-(트리플루오로메톡시)페닐]피라졸-4-일]피리딘-3-카르복실레이트 (I-14)
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) = 8.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.23 (brs, 1H), 7.96 (br s, 1H), 3.89 (s, 3H).
에틸 5-[1-[2-브로모-4-[1,2,2,2-테트라플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]-6-(트리플루오로메톡시)페닐]피라졸-4-일]-2-클로로피리딘-3-카르복실레이트 (I-15)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 8.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.53 (br s, 1H), 4.46 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
2-클로로-5-[1-[2-클로로-4-[1,2,2,2-테트라플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]-6-(트리플루오로메틸)페닐]피라졸-4-일]피리딘-3-카르복실산 (I-16)
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) = 13.89 (br s, 1H), 8.93 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.51 (br s, 1H), 8.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.10 (br s, 1H).
메틸 5-[1-[2-브로모-4-[1,2,2,2-테트라플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]-6-(트리플루오로메톡시)페닐]피라졸-4-일]-2-클로로피리딘-3-카르복실레이트 (I-17)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 8.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 3.65 (s, 3H).
5-[1-[2-브로모-4-[1,2,2,2-테트라플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]-6-(트리플루오로메톡시)페닐]피라졸-4-일]-2-클로로피리딘-3-카르복실산 (I-18)
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) = 8.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72 (s, 1H).
5-[1-[2-브로모-4-[1,2,2,2-테트라플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]-6-(트리플루오로메톡시)페닐]피라졸-4-일]-2-클로로-N-시클로프로필피리딘-3-카르복스아미드 (I-19)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 8.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.69 (br s, 1H), 3.00-2.93 (m, 1H), 0.93-0.90 (m, 2H), 0.72-0-68 (m, 1H).
2-클로로-5-[1-[2-클로로-4-[1,2,2,2-테트라플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]-6-(트리플루오로메톡시)페닐]피라졸-4-일]-N-시클로프로필피리딘-3-카르복스아미드 (I-20)
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) = 8.88 (s, 1H), 8.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz,1H), 7.97 (br s, 1H), 2.90-280 (m, 1H) 0.78-0.70 (m, 2H), 0.58-0.53 (m, 2H).

Claims (16)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이며:
    Figure pct00017

    (여기서
    R1은 수소, 시아노, 할로겐, 할로겐 또는 CN에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬, 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알콕시이고,
    R2는 할로겐, 트리플루오로메틸술포닐, 트리플루오로메틸술피닐, 트리플루오로메틸술파닐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬, 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알콕시이고,
    R3은 수소, 시아노, 할로겐, 할로겐 또는 CN에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬, 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알콕시이고,
    R4는 수소, 할로겐 또는 CN에 의해 임의로 치환된 C1-C8-알킬, 또는 할로겐 또는 CN에 의해 임의로 치환된 C3-C6-시클로알킬이고,
    U는 산소 또는 N(R5) 기이고, 여기서
    R5는 수소, 할로겐 또는 CN에 의해 임의로 치환된 C1-C6-알킬, 또는 할로겐 또는 CN에 의해 임의로 치환된 C3-C6-시클로알킬이고,
    A1은 C-R6이고,
    A2는 C-R7이고,
    A3은 C-R8 또는 N이고,
    A4는 C-R9이고,
    R6, R7, R8 및 R9는 각각 서로 독립적으로 수소, 할로겐 또는 CN에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬, 또는 할로겐임),
    하기 화학식 (II)의 화합물로부터 출발하고:
    Figure pct00018

    (여기서 R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같고, X는 아이오딘 또는 브로민임),
    하기 단계를 포함하는 방법:
    (1): 화학식 (II)의 화합물을 마그네슘- 또는 리튬-기재 금속화 시약과 반응시켜 하기 화학식 (III)의 화합물을 제공하는 단계:
    Figure pct00019

    (여기서 R1, R2, R3은 상기 정의된 바와 같고, Y는 염소, 브로민 또는 아이오딘이고, n은 0 또는 1이고, M은 마그네슘 (n = 1인 경우) 또는 리튬 (n = 0인 경우)임),
    (2): 화학식 (III)의 화합물을 무기 아연 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (IV)의 화합물을 제공하는 단계:
    Figure pct00020

    (여기서 R1, R2, R3 및 Y는 상기 정의된 바와 같고, m은 1 또는 2임),
    (3): 화학식 (IV)의 화합물을, 적어도 1종의 Pd(0) 또는 Pd(II) 화합물 및 적어도 1종의 한자리 또는 두자리 리간드의 존재 하에, 하기 화학식 (V)의 화합물과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계:
    Figure pct00021

    (여기서 A1, A2, A3, A4, R4, U 및 R5는 상기 정의된 바와 같고, Z는 브로민 또는 아이오딘임).
  2. 제1항에 있어서,
    A1은 C-H이고,
    A2는 C-H이고,
    A3은 C-H 또는 N이고,
    A4는 C-R9이고,
    R9는 할로겐 또는 CN에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬, 또는 할로겐인 것
    을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, A3은 N인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 라디칼 R4 또는 R5 중 최대 1개는 수소인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 할로겐-치환된 C1-C4-알킬 또는 할로겐-치환된 C1-C4-알콕시인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R3은 각 경우에 서로 독립적으로 수소, Cl, Br, F, C1-C3-알킬, 할로겐-치환된 C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 또는 할로겐-치환된 C1-C3-알콕시로부터 선택된 치환기인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R3은 임의의 화합물에서 동시에 수소가 아닌 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 할로겐 또는 C1-C3-알킬이고,
    R2는 플루오린-치환된 C1-C4-알킬 또는 플루오린-치환된 C1-C4-알콕시이고,
    R3은 할로겐, C1-C3-알킬 또는 플루오린-치환된 C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 또는 플루오린-치환된 C1-C3-알콕시인 것
    을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (1)의 마그네슘- 또는 리튬-기재 금속화 시약은 알킬리튬 화합물 LiR (여기서 R은 C1-C6-알킬임) 및 알킬마그네슘 할라이드 화합물 RMgHal (여기서 R은 C1-C6-알킬이고, Hal은 할로겐임)로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (3)에서 Pd(0) 또는 Pd(II) 화합물의 양은, 사용된 화학식 (IV)의 화합물의 총 몰량을 기준으로 0.0001 내지 0.05 당량인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (2)의 무기 아연 화합물은 할로겐화아연 및 아세트산아연으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (3)의 Pd(0) 또는 Pd(II) 화합물은 팔라듐(II) 할라이드, Pd(OAc)2, 팔라듐(II) 피발레이트, 알릴팔라듐(II) 클로라이드 이량체, Pd(acac)2 (acac = 아세틸아세토네이트), Pd(NO3)2, Pd(dba)2 (dba = 디벤질리덴아세톤), Pd2(dba)3, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), Pd(dppf)Cl2 (dppf = 비스(디페닐포스피노)페로센), Pd(MeCN)2Cl2, 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (3)의 한자리 또는 두자리 리간드는 임의로 일치환 또는 다치환된 트리아릴포스핀, 디아릴알킬포스핀, 디알킬아릴포스핀, 트리알킬포스핀, 디아릴(디알킬아미노)포스핀, 아릴비스(디알킬아미노)포스핀, 디아릴시클로알킬포스핀, BINAP (2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌), 비스(디페닐포스피노)페로센 (dppf), DPEPhos (옥시디-2,1-페닐렌)비스(디페닐포스핀), XantPhos (4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐), tert-부틸-XantPhos 또는 N-XantPhos로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 단계 (3)의 한자리 또는 두자리 리간드는 트리페닐포스핀 (PPh3), 트리스(o-톨릴)포스핀 (P(o-tol)3), 트리스(시클로헥실)포스핀 (PCy3), 트리스(tert-부틸)포스핀 (P(t-Bu)3), dppf, DPEPhos, XantPhos, tert-부틸-XantPhos 또는 N-XantPhos로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 하기 화학식 (III)의 화합물:
    Figure pct00022

    여기서 R1, R2 및 R3은 제1항 및 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따라 정의되고, 여기서 라디칼 R1 및 R3 중 최대 1개는 메틸이고, Y는 염소, 브로민 또는 아이오딘이고, n은 0 또는 1이고, M은 마그네슘 (n = 1인 경우) 또는 리튬 (n = 0인 경우)이다.
  16. 하기 화학식 (IV)의 화합물:
    Figure pct00023

    여기서 R1, R2 및 R3은 제1항 및 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따라 정의되고, Y는 염소, 브로민 또는 아이오딘이고, m은 1 또는 2이다.
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