KR101915491B1 - 비아릴 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 포스핀 리간드를 가지는 팔라듐 화합물계 촉매를 사용하여 비아릴을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

비아릴 제조방법{PREPARATION OF BIARYLS}
본 발명은 포스핀 리간드를 가지는 팔라듐 화합물계 촉매를 사용하여 비아릴을 제조하는 방법에 관한 것이다.
비아릴 화합물, 특히 비페닐 화합물은 정밀 화학물질, 의약 중간체, 광 증백제 및 농약으로서 공업적으로 중요하다.
실험실 규모로 비아릴을 합성하는데 빈번히 사용되는 방법은 요오도방향족 또는 브로모방향족 또는 예외적으로 클로로방향족을 팔라듐 촉매의 존재하에 아릴보론 유도체, 비닐보론 유도체 또는 알킬보론산 유도체와 반응시키는 스즈키 (Suzuki) 반응이다. 이러한 방법에 대해 논한 문헌으로는 예를 들어 [N.　Miyaura, A.　Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457] 및 [Bellina, F. et al. Synthesis 2004, 2419]를 들 수 있다. 클로로방향족의 Pd-촉매화 반응에서 트리알킬포스핀 리간드를 사용한 예는 문헌 [Littke, A.F. & Fu, G.C. Angew. Chem. 2002, 114, 4350]을 들 수 있다.
스즈키 반응을 위해 사용되는 촉매는 일반적으로 팔라듐 및 니켈 화합물이다. 니켈 촉매의 경제적 이점에도 불구하고(참조: A.F. Indolese, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 3513), 팔라듐 촉매가 독성이 보다 낮고 작용기에 대한 허용 수준이 더 커 니켈 촉매 보다 바람직하다. 팔라듐 촉매를 사용하는 경우, 팔라듐(II) 및 팔라듐(0) 착물 모두가 스즈키 반응에 사용된다(참조: M.　Beller, H.　Fischer, W.A.　Herrmann, K.　Oefele, C.　Brossmer, Angew. Chem. 1995, 107, 1992). 문헌에 따르면, 포스판과 같은 도너 리간드로 안정화되고 배위적으로 불포화된 14- 및 16-전자 팔라듐(0) 종은 촉매적 활성 종으로서 제제화된다. 특히 아릴 브로마이드 또는 아릴 클로라이드와 같이 상대적으로 저렴한 출발물질을 사용하는 경우에는, 출발물질의 만족할만한 촉매 활성화를 이루기 위해 안정화 리간드를 첨가하는 것이 필요하다. 개시된 스즈키 반응의 중대한 단점은 요오도방향족 및 활성화(즉, 전자 결여) 브로모방향족과 같은 값비싼 출발물질을 사용하는 경우에만 만족할만한 촉매 회전수(= TON)가 이루어질 수 있다는 것이다. 그렇치 않고, 탈활성화된(즉, 전자가 풍부한) 브로모방향족 또는 클로로방향족을 사용하게 되면, 공업적으로 허용할만한 전환율을 이루기 위해서 다량, 보통 1 내지 5 몰% 의 촉매가 첨가되어야 한다.
그밖에, 오르토-치환된 할로방향족은 입체장해가 더 커 반응성이 더 낮다. 할로아닐린도 또한 촉매에 대한 리간드로 작용하기 때문에 문제가 있는 반응물일 수 있다.
촉매의 존재하에 플루오로할로아닐린과 치환된 보론산을 반응시키는 것이 WO　03/070705호에 개시되었다.
이와 관련하여, WO　00/61531호에서는 포스파이트-함유 리간드를 가지는 촉매의 사용에 대해 기술하였다.
EP　1　186　583호는 담지된 Pd 촉매의 사용을 교시하였다.
EP　1　064　243 및 WO　0116057호는 알릴 Pd 착물의 사용에 대해 교시하였으며, EP　0　690　046호에서는 팔라다사이클(palladacycle)이 촉매로 사용되었다.
상기 언급된 모든 방법은 고가이거나, 복잡한 방법으로만 제조될 수 있거나, 고수율을 이루기 위해 과량의 아릴보론산 사용을 필요로 하는 팔라듐 착물의 사용을 포함한다. 이는 유용한 아릴보론산의 손실뿐 아니라 과량의 보론산 및 형성된 탈보론화 방향족 및 호모커플링(homocoupling) 생성물과 같은 부산물을 분리하는데 필요한 더욱 복잡한 정제 및 분리 공정으로 인해 생산 비용을 증가시킨다.
WO　2006/092429호는 수성 용매 시스템, 특히 트리알킬포스핀의 존재하에 방향족 보린산과 아릴 할라이드의 반응을 기술하였다. 그러나, 보린산의 합성이 언제나 용이한 것은 아니다.
WO　2006/024388호는 치환된 페닐아세트아미드를 부티놀과 반응시킨 후, 티오펜 디옥사이드와 딜스-알더(Diels-Alder) 반응시킴으로써 비페닐아민을 제조하는 대안적인 방법을 개시하였다.
WO　2005/123689호는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 사용하여 스즈키 커플링으로 3,4-(디클로로페닐)아닐린을 제조하는 것에 대해 기술하였다.
사용한 보론산 또는 보린산의 반응성이 스즈키 반응 과정에 결정적인 영향을 미치며; 특히 전자 구인성 치환체로 탈활성화된 방향족은 더 천천히 반응하여 호모커플링 생성물을 형성할 수 있다. 그러나, 방법론을 다룬 문헌에서는 과량의 보론산이 공통적으로 사용되고, 수율은 할로방향족의 전환율에만 기초로 하고 있기 때문에, 상기한 문제가 거의 고려되지 않고 있다. 따라서, 선행기술에서 개시된 방법들의 또 다른 단점은 독성인 폴리할로겐화 비페닐을 생성하는 할로방향족의 경쟁 호모커플링 반응이다.
더욱이, 반응 혼합물의 복잡성으로 인해 단순한 촉매 재순환이 가능하지 않아, 공업적 수행시에 촉매 비용이 들게된다. 수용성 포스판을 기반으로 한 촉매 시스템은 2-클로로벤조니트릴과 p-톨릴보론산의 반응에 만족할만한 촉매 활성을 제공하나, 촉매는 고가의 설폰화 포스판을 포함한다.
공지된 방법의 단점을 나타내지 않는, 비아릴의 신규 제조방법을 제공하기 위한 본 발명의 목적은 공업적 수행에 적합하고, 비아릴을 고수율, 고순도 및 최적의 촉매 생산성으로 제공한다.
이러한 목적은
화학식　(II)의 할로방향족을 포스핀 그룹이 적어도 하나의 분지형 C3-8-알킬 그룹에 의해 치환된 적어도 하나의 팔라듐 포스핀 착물의 존재하에서,
(a) 적어도 하나의 화학식　(III-a)의 보론산, 또는 화학식　(III-a)의 보론산으로부터 형성된 무수물, 다이머 및 트리머, 또는 적어도 하나의 화학식　(III-a)의 보론산 유도체와 반응시키거나,
(b) 적어도 하나의 화학식　(III-b)의 사이클릭 보론산 에스테르와 반응시키거나,
(c) 적어도 하나의 화학식　(III-c)의 보로네이트와 반응시키거나,
(d) 적어도 하나의 화학식　(III-d)의 보린산과 반응시킴으로써
하기 화학식 (I)의 일작용성, 이작용성 및/또는 다작용성 비아릴을 제조하는 방법으로 이루어진다:
Figure 112016082898051-pat00001
Figure 112016082898051-pat00002
Figure 112016082898051-pat00003
Figure 112016082898051-pat00004
Figure 112016082898051-pat00005
Figure 112016082898051-pat00006
상기 식에서,
Z는 수소 또는 산소이고,
n은 1, 2 및 3으로부터 선택되는 정수이며,
X는 F, Cl, C1-C4-알킬 및 C1-C4-알킬옥시 그룹으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
m은 0, 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택되는 정수이며,
Y는 할로겐, C1-4-알킬, C1-C4-알킬옥시, C1-4-할로알킬, C1-4-할로알콕시 및 하이드록시 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
Hal은 할로겐 원자이며,
Q1 및 Q2는 하이드록실 그룹(-OH)이고,
화학식　(III-a)의 보론산 유도체의 경우, Q1 및 Q2는 F, Cl, Br, I, C1-4-알킬, C6-10-아릴, C1-C4-알킬옥시 및 C6-10-아릴옥시 그룹으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며,
A는 -CH2-CH2, -C(CH3)2-C(CH3)2- 및 -CH2-C(CH3)2-CH2-로 구성된 그룹으로부터 선택되는 래디칼이고,
M+는 양이온이다.
본 발명과 관련하여, 용어 할로겐(X)은 달리 정의되지 않으면, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 그룹으로부터 선택된 원소를 의미하는데, 불소, 염소 및 브롬이 바람직하게 사용되고, 불소 및 염소가 특히 바람직하게 사용된다.
임의로 치환된 그룹은 일치환되거나, 다치환될 수 있으며, 다치환된 경우 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다.
하나 이상의 할로겐 원자(-X)로 치환된 알킬 그룹은 예를 들어 트리플루오로메틸(CF3), 디플루오로메틸(CHF2), CF3CH2, CICH2, CF3CCl2로부터 선택된다.
본 발명과 관련하여, 알킬 그룹은 달리 정의되지 않으면, 임의로 O, N, P 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 그 이상의 헤테로원자를 가질 수 있는 선형, 분지형 또는 환형 탄화수소 그룹이다. 또한, 본 발명에 따른 알킬 그룹은 -R', 할로겐(-X), 알콕시(-OR'), 티오에테르 또는 머캅토(-SR'), 아미노(-NR2'), 실릴(-SiR'3), 카복실(-COOR'), 시아노(-CN), 아실(-(C=O)R') 및 아미드(-CONR2') 그룹[여기서, R'는 수소 또는 N, O, P 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가질 수 있는 C1-12-알킬 그룹, 바람직하게는 C2-10-알킬 그룹, 특히 바람직하게는 C3-8-알킬 그룹임]으로부터 선택된 추가의 그룹으로 임의로 치환될 수 있다.
C1-C12-알킬의 정의는 알킬 그룹에 대해 본 원에서 정의된 가장 넓은 범위를 포함한다. 구체적으로, 이 정의는 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, 1,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, n-헵틸, n-노닐, n-데실, n-운데실, n-도데실, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸의 의미를 포함한다.
본 발명과 관련하여, 아릴 그룹은 달리 정의되지 않으면, 헤테로원자 O, N, P 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 그 이상의 헤테로원자를 가질 수 있고 -R', 할로겐(-X), 알콕시(-OR'), 티오에테르 또는 머캅토(-SR'), 아미노(-NR2'), 실릴(-SiR'3), 카복실(-COOR'), 시아노(-CN), 아실(-(C=O)R') 및 아미드(-CONR2') 그룹[여기서, R'는 수소 또는 N, O, P 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가질 수 있는 C1-12-알킬 그룹, 바람직하게는 C2-10-알킬 그룹, 특히 바람직하게는 C3-8-알킬 그룹임]으로부터 선택된 추가의 그룹으로 임의로 치환될 수 있는 방향족 탄화수소 그룹이다.
C5-18 아릴의 정의는 5 내지 18개의 골격 원자를 가지며, C 원자가 헤테로원자에 의해 대체될 수 있는 아릴 그룹에 대해 본 원에서 정의된 가장 넓은 범위를 포함한다. 구체적으로, 이 정의는 예를 들어, 사이클로펜타디에닐, 페닐, 사이클로헵타트리에닐, 사이클로옥타테트라에닐, 나프틸 및 안드라세닐; 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일 및 1,3,4-트리아졸-2-일; 1-피롤릴, 1-피라졸릴, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1-이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,3,4-트리아졸-1-일; 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 2-피라지닐, 1,3,5-트리아진-2-일 및 1,2,4-트리아진-3-일의 의미를 포함한다.
본 발명과 관련하여, 아릴알킬 그룹(아르알킬 그룹)은, 달리 정의되지 않으면, C1-8-알킬렌 사슬을 포함할 수 있는 아릴 그룹에 의해 치환되고, 아릴 골격 또는 알킬렌 사슬에서 O, N, P 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 및 임의로 -R', 할로겐(-X), 알콕시(-OR'), 티오에테르 또는 머캅토(-SR'), 아미노(-NR2'), 실릴(-SiR'3), 카복실(-COOR'), 시아노(-CN), 아실(-(C=O)R') 및 아미드(-CONR2') 그룹[여기서, R'는 수소 또는 N, O, P 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가질 수 있는 C1-12-알킬 그룹, 바람직하게는 C2-10-알킬 그룹, 특히 바람직하게는 C3-8-알킬 그룹임]으로부터 선택되는 추가의 그룹으로 치환될 수 있는 알킬 그룹이다.
C7-19-아르알킬 그룹의 정의는 골격 및 알킬렌 사슬에 총 7 내지 19개의 원자를 가지는 아릴 알킬 그룹에 대해 본 원에서 정의된 가장 넓은 범위를 포함한다. 구체적으로, 이 정의는 예를 들어, 벤질 및 페닐에틸의 의미를 포함한다.
본 발명과 관련하여, 알킬아릴 그룹(알크아릴 그룹)은 달리 정의되지 않으면, C1-8-알킬렌 사슬을 가질 수 있는 알킬 그룹으로 치환되며, 아릴 골격 또는 알킬렌 사슬에서 O, N, P 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 및 임의로 -R', 할로겐(-X), 알콕시(-OR'), 티오에테르 또는 머캅토(-SR'), 아미노(-NR2'), 실릴(-SiR'3), 카복실(-COOR'), 시아노(-CN), 아실(-(C=O)R') 및 아미드(-CONR2') 그룹[여기서, R'는 수소 또는 N, O, P 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가질 수 있는 C1-12-알킬 그룹, 바람직하게는 C2-10-알킬 그룹, 특히 바람직하게는 C3-8-알킬 그룹임]으로부터 선택되는 추가의 그룹으로 치환될 수 있는 아릴 그룹이다.
C7-19-알킬아릴 그룹의 정의는 골격 및 알킬렌 사슬에 총 7 내지 19개의 원자를 가지는 알킬아릴 그룹에 대해 본 원에서 정의된 가장 넓은 범위를 포함한다. 구체적으로, 이 정의는 예를 들어, 톨릴, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디메틸페닐의 의미를 포함한다.
알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알크아릴 및 아르알킬 그룹은 달리 정의되지 않으면, N, O, P 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 추가로 포함할 수 있다. 헤테로원자는 지정된 탄소 원자를 대체한다. 본 발명에 따른 화합물은 경우에 따라, 상이한 가능한 이성체, 특히 입체이성체, 예컨대 E- 및 Z-이성체, 스레오 및 에리스로 이성체 및 광학 이성체의 혼합물, 및 또한 경우에 따라서는 토토머로서 존재할 수 있다. E 및 Z 이성체 및 스레오 및 에리스로 이성체 및 광학 이성체, 이들 이성체의 임의 혼합물 및 가능한 토토머 모두가 개시되고, 청구된다.
본 발명과 관련하여, 화학식　(II)의 할로방향족은 플루오로방향족, 클로로방향족, 브로모방향족 또는 요오도방향족이다. 바람직한 구체예에 있어서, 화학식　(II)의 할로방향족은 아닐린(Z=H)으로부터 선택되는데; 2-브로모-4-플루오로아닐린이 특히 바람직하다.
화학식　(III-a)의 보론산 또는 그의 유도체에서, Q1 및 Q2는 붕소 원자 및 1 또는 2개의 산소 원자와 함께, 추가의 메틸 그룹으로 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 환을 형성할 수 있다.
Q1, Q2가 OH인 화학식　(III-a)의 붕소 화합물 및 또한 보론산도 특히 바람직하다.
다른 한편으로, 화학식　(III-a)의 보론산 또는 그의 유도체로부터 형성된 무수물, 다이머 및 트리머가 커플링 파트너로서 사용될 수도 있다.
화학식　(III-a)의 보론산 또는 그의 유도체는 아릴마그네슘 할라이드(그리냐드(Grignard) 시약)를, 바람직하게는 THF와 같은 용매중에서 트리알킬 보레이트와 반응시켜 수득할 수 있다. 아릴보린산의 경쟁 형성을 억제하기 위하여, 반응은 저온(-60 ℃)에서 수행되어야 하며, 문헌 [R.M.　Washburn et al., Organic Syntheses Collective Vol.　4, 68] 또는 [Boronic, edited by Dennis G. Hall, Wiley-VCH 2005, p.　28ff]에 기술된 바와 같이, 과량의 시약은 피해야 할 것이다.
화학식　(III-b)의 사이클릭 보론산 에스테르가 또한 바람직하다.
본 발명의 매우 특히 바람직한 구체예는 m이 2이고; Y가 3-Cl 및 4-Cl이며, Q1 및 Q2가 OH인 화학식　(III-a)의 보론산 및 그의 다이머, 트리머 및 무수물에 관한 것이다.
Y가 Cl이고, m이 2인 화학식　(III-b)의 사이클릭 보론산 에스테르가 바람직하고, Y가 3-Cl 및 4-Cl인 것이 특히 바람직하다.
화학식　(III-b)의 사이클릭 보론산 에스테르는 문헌 [Boronic, edited by Dennis　G.　Hall, Wiley-VCH 2005, p.　28ff]에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
본 발명과 관련하여, 화학식 (III-c)의 보로네이트는 Li, Na, K, Cs, Mg, Ca 및 Ba와 같은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속으로부터 선택되는 양이온(M+), 또는 NMe4 +, NEt4 +, NBut4 +와 같은 테트라알킬암모늄 양이온 또는 HNEt3 +와 같은 트리알킬암모늄 양이온을 포함한다. 바람직하게 사용되는 화학식　(III-d)의 보로네이트는 Y가 Cl이고, m이 2이며, M+가 Na, K, Mg인 것이며; Y가 3-Cl 및 4-Cl인 것이 특히 바람직하다.
화학식　(III-c)의 보로네이트는 문헌 [Serwatowski et al., Tetrahedron Lett. 44, 7329 (2003)]에 기술된 바와 같이 수득될 수 있다.
화학식　(III-d)의 보린산은 WO　2007/138089호에 기술된 바와 같이 수득될 수 있다.
붕소 화합물은 바람직하게는 예를 들어, 물, 지방족 에테르, 임의로 할로겐화 방향족 또는 지방족 탄화수소, 알콜, 에스테르, 방향족 또는 지방족 니트릴 및 양극성 비양성자성 용매, 예컨대 디알킬설폭사이드, 지방족 카복실산의 N,N-디알킬아미드 및 알킬화 락탐으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 용매의 존재하에 반응된다.
THF, 디옥산, 디에틸 에테르, 디글림, 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE), tert-아밀 메틸 에테르(TAME), 디메틸 에테르(DME), 2-메틸-THF, 아세토니트릴, 부티로니트릴, 톨루엔, 크실렌, 메시틸렌, 아니솔, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 에틸렌 글리콜, 에틸렌 카보네이트, 프로필렌 카보네이트, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 물 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 용매가 특히 바람직하다.
친환경 용매인 물을 포함하는 혼합물이 매우 특히 바람직하다.
유기 용매에 소량의 물을 첨가하면 경쟁적인 호모커플링 반응의 실질적인 억제에 도움이 될 수 있는 것으로 발견되었다.
그러나, 출발물질 및 형성된 생성물의 가용성으로 인해, 유기 (비극성) 용매를 완전히 사용하지 않는 것은 일반적으로 가능하지 않다. 따라서, 유기 용매가 바람직하게는 공용매로 사용된다.
본 발명의 용매 혼합물은 물과 유기 용매의 혼합물을 기준으로 물을 0.1 내지 95 부피% 및 바람직하게는 1 내지 60 부피%의 양으로 포함할 수 있다.
산이 반응에서 형성되기 때문에, 염기를 첨가하여 생성된 산을 중화시키는 것이 유리하다. 염기는 출발시에서부터 존재할 수 있거나, 반응동안 연속적으로 첨가될 수 있다(반배치식 공정).
본 발명에 따른 적합한 염기는 예를 들어, 각각 지환식 또는 개방 사슬일 수 있는 알킬아민, 디알킬아민, 트리알킬아민과 같은 일차, 이차 및 삼차 아민; 아세테이트, 프로피오네이트 또는 벤조에이트와 같은 지방족 및/또는 방향족 카복실산의 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염; 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 탄산염, 탄산수소염, 인산염, 인산수소염 및/또는 수산화물; 및 금속 알콕사이드, 특히 소듐 메톡사이드, 포타슘 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 마그네슘 메톡사이드, 칼슘 에톡사이드, 소듐 tert-부톡사이드, 포타슘 tert-부톡사이드와 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 알콕사이드, 또는 알칼리 금속 이소아밀레이트이다. 염기는 바람직하게는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 또는 세슘의 탄산염, 수산화물 또는 인산염이다. NaOH, KOH, 칼리(potash) 및 소다(soda)가 특히 바람직하다.
생성된 산을 중화시키는 것 외에도, 사용된 염기는 또한 아릴보론산을 활성화시켜 음이온성 보로네이트 종을 형성함으로써 반응 과정에 호의적인 영향을 미칠 수 있다. 상기 언급된 염기 외에, 이러한 활성화는 CaF, NaF, KF, LiF, CsF 또는 (C,-C,)-알킬, NF와 같은 플루오라이드 염을 첨가하여 이룰 수도 있다.
사용되는 팔라듐 촉매는 일반적으로 동일계(in situ)에서 적어도 하나의 팔라듐(II) 염 또는 팔라듐(0) 화합물 및 상응하는 포스핀 리간드로부터 생성된다. 그러나, 이들은 또한 초기 촉매 활성의 감소없이 팔라듐(0) 화합물로서 직접 사용될 수도 있다.
적합한 팔라듐 공급원은, 예를 들어 팔라듐 트리플루오로아세테이트, 팔라듐 플루오로아세틸아세토네이트, Pd(OAc)2, Pd(OCOCH2CH3)2, Pd(OH)2, PdCl2, PdBr2, Pd(acac)2 (acac = 아세틸아세토네이트), Pd(NO3)2, Pd(dba)2, Pd2dba3 (dba　=　디벤질리덴아세톤), Pd(CH3CN)2Cl2, Pd(PhCN)2Cl2, Li[PdCl4], Pd/C 또는 팔라듐 나노입자로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
바람직한 구체예는 알킬 부분이 분지된 메틸디(C3-8-알킬)포스핀 또는 트리(C3-8-알킬)포스핀 리간드 또는 이들의 염, 특히 바람직하게는 메틸디(tert-부틸)포스핀 및 트리(tert-부틸)포스핀을 리간드로 사용하는 것에 대해 고려한다.
트리알킬포스핀은 또한 트리알킬포스포늄 염, 예컨대 테트라플루오로보레이트(Org. Lett. 2001, 3, 4295), 퍼클로레이트 또는 황산수소로 사용될 수도 있으며, 염기에 의해 이들로부터 동일계에서 방출될 수 있다.
팔라듐 대 포스핀 리간드의 몰비는 4:1 내지 1:100 이어야 하며, 바람직하게는 1:1 내지 1:5이고, 특히 바람직하게는 1:1 내지 1:2이다.
본 발명에 따르면, 문헌 [J.　Amer. Chem. Soc. 1976, 98, 5850; J.　Amer. Chem. Soc. 1977, 99, 2134; J.　Am. Chem. Soc. 2001, 123, 2719]에 기술된 제조에서와 같이 Pd[P(t-But)3]2를 직접 사용하는 것도 가능하다.
그밖의 바람직한 구체예는 팔라듐상의 리간드로서 1,1-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센(D.t.BPF)을 사용하는 것을 포함한다.
반응을 수행하는 경우, 촉매 시스템(Pd + 리간드)는 실온 또는 승온에서 함께 첨가되거나, 별도로 첨가될 수 있다. 시스템은 반응 수행 직전에 Pd 염 및 리간드를 결합시킴으로써 별도로 제조될 수 있거나, 결정형으로 구입할 수 있다. 배치에 리간드에 이어 팔라듐 염을 직접 첨가하는 것도 가능하다(동일계 공정).
본 발명에 따라, 화학식　(II)의 할로방향족 및 화학식　(III-a) 내지 (III-c)의 붕소 화합물은 동몰비로 사용된다. 대안적으로, 두 성분중 한 성분(II 또는 III), 바람직하게는 붕소 화합물 (III-a) 내지 (III-c)를 과량으로 사용하는 것도 가능하다. 계량을 조절하여 반응을 수행하는 것도 가능한데, 이 경우에는 반응동안 두 반응 성분중 하나의 성분이 천천히 계량하여 첨가된다. 이를 위해서는, 할로겐 성분, 촉매 및 사용되는 경우 염기를 먼저 충전하고 보론산 또는 보로네이트 용액을 사용하는 것이 바람직하다.
반응은 일반적으로 10 내지 200 ℃, 바람직하게는 20 내지 140 ℃, 및 100　바(bar) 이하의 압력, 바람직하게는 대기압 내지 40　바의 압력에서 수행된다.
반응은 바람직하게는 대기중의 산소 부재하에 아르곤 또는 질소 분위기와 같은 보호 가스 분위기하에서 수행된다.
촉매 활성 및 안정성으로, 본 발명의 방법에 따라 극히 소량의 촉매를 사용하는 것이 가능하여서 상응하는 공정으로 공지된 스즈키 반응에 비해 촉매 비용에 제한이 따르지 않는다.
본 발명의 방법에서는, 할로 성분을 기초로 0.0001 내지 5　몰%, 특히 바람직하게는 <　0.1　몰%의 촉매 함량이 사용된다.
대부분의 경우, 촉매의 양이 소량이기 때문에, 최종 생성물에 촉매가 잔류할 수 있다. 다른 한편으로, 생성된 비아릴은, 예를 들어 셀라이트(Celite)를 통해 여과로 정제될 수 있다.
하기 실시예가 본 발명의 공정을 설명하나, 본 발명이 이로 제한되지는 않는다.
3',4'- 디클로로 -5- 플루오로비페닐 -2- 아민의 제조예
실시예로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 방법에 의해 촉매 및 리간드를 0.1　몰% 미만의 양으로 사용하여 고수율을 이루면서 보론산의 호모커플링 생성물을 매우 소량(예를 들어 10%가 아닌 1% 미만)으로 생성되게 할 수 있었다.
아세토니트릴-물에서 시판 촉매(0.01 몰%)의 사용
29.5　g(213.5　mmol)의 카리를 210　ml의 물에 첨가하고, 22.3　g(94.2%, 110.1　mmol)의 3,4-디클로로페닐보론산(3,4-디클로로브로모벤젠 1% 및 PCB077 0.3% 함유) 및 150　ml의 아세토니트릴을 첨가한 후, 혼합물을 25　분동안 교반하고, 50　ml 아세토니트릴중의 19.16　g(99.2%, 100　mmol)의 2-브로모-4-플루오로아닐린을 첨가하였다. 용액을 배기시키고, 아르곤을 6회 충전한 후, 6　mg의 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤하에 67 내지 69 ℃에서 20　시간동안 교반하고, 실온으로 냉각되도록 방치한 다음, 150　ml의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기상을 분리한 뒤, 혼합물을 매회 50　ml의 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기상을 합해 증발시켜 결정화되는 오일 29.25　g을 수득하였다. 순도(HPLC) 86.2%; 수율: 99.1%.
새로이 제조된 촉매(0.01 몰%)의 사용
톨루엔중 트리-tert-부틸포스핀 12.9% 용액 548　mg을 20　ml의 THF에 용해시켰다. 이 용액 2.28　ml에 15　ml THF 중의 69　mg의 Pd2dba3 용액 4　ml를 첨가하고, 혼합물을 10　분동안 교반하였다. 이 촉매 용액 1.57　ml를 115　ml 물 및 115　ml 톨루엔중의 19.35　g(99.2%, 100　mmol)의 2-브로모-4-플루오로아닐린, 22.5　g(94.2%, 110.1　mmol)의 3,4-디클로로페닐보론산 및 29.3　g(212　mmol)의 카리의 아르곤-포화 용액에 첨가하고, 혼합물을 67 내지 69 ℃에서 17　시간동안 교반하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 50　ml의 톨루엔으로 1회 세척하였다. 유기상을 합해 감압하에 증발시켜 결정화되는 오일 27.93　g을 수득하였다. 순도(GCMS): 89%. 수율: 89.8%. PCB <　0.1%.
1,1-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 (D.t.BPF) 사용
톨루엔/물에서 사용
8.15　g(97%, 0.042 몰)의 3,4-디클로로페닐보론산을 우선 50　g의 물 및 50　g의 톨루엔에 가하였다. 이어서, 18.7　g(0.085 몰)의 인산칼륨 및 8.2　g(98%, 0.042 몰)의 2-브로모-4-플루오로아닐린을 첨가하였다. 질소로 블랭킷팅 (blanketing)하고, 0.014　g(0.00002 몰)의 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센팔라듐 디클로라이드를 첨가한 후, 혼합물을 79 내지 81 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 유기상을 분리하고, 감압하에 증발시켜 결정화되는 오일 10.5　g을 수득하였다. 순도(HPLC): 97%, 수율: 95%. PCB <　1%.
THF/물에서 사용
8.15　g(98%, 0.042 몰)의 2-브로모-4-플루오로아닐린 및 7.8　g(97%, 0.040 몰)의 3,4-디클로로페닐보론산을 우선 20　g의 물 및 50　g의 테트라하이드로푸란에 가하였다. 질소로 블랭킷팅한 후, 0.014　g(0.00002 몰)의 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센팔라듐 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 65 내지 67 ℃로 가열하였다. 그 다음, 30　g 물중의 13.4　g(99.8%, 0.1262 몰)의 탄산나트륨 용액을 1 시간내에 적가하고, 적가를 마친 후, 혼합물을 65 내지 67 ℃에서 2 시간 더 교반하였다. 유기상을 분리하고, 감압하에 증발시켜 결정화되는 오일 10.5　g을 수득하였다. 순도(HPLC): 96%, 수율: 93.7%. PCB <　1%.
NaOH를 사용한 톨루엔/물에서의 반배치식 공정
85.46　g(99.2%, 0.446 몰)의 2-브로모-4-플루오로아닐린 및 90.2　g(0.473 몰)의 3,4-디클로로페닐보론산을 우선 200　g의 물 및 565 g의 톨루엔에 가하였다. 질소로 블랭킷팅한 후, 혼합물을 85 ℃로 가열하고, 5　ml 물중의 25.9　mg(0.02 몰%)의 트리-tert-부틸포스핀 테트라플루오로보레이트 및 5　ml 톨루엔중의 27.2　mg (0.02 몰%)의 팔라듐(II) 아세틸아세토네이트를 첨가하였다.
그 다음에, 10% 수산화나트륨 용액을 pH가 8 내지 8.5로 유지되도록 약 2 시간내에 적가하였다. 이는 약 1.2 내지 1.4 당량을 필요로 한다. HPLC로 완전한 전환이 검출되면, 유기상을 분리하고, 감압하에 증발시켜 결정화되는 오일 10.5　g을 수득하였다. 순도(HPLC): 96%, 수율: 93.7%. PCB <　1%. 진한 HCl을 사용하여 침전시키고, 침전된 하이드로클로라이드를 톨루엔으로 세척한 후, 톨루엔/MeOH/물/NaOH로 방출시켜 추가의 정제를 수행하였다. 유기상을 감압하에 증발시켜 목적 생성물을 오일 형태로 수득하였다(157.9　g; 함량(HPLC 표준 대비): 71.2%; 수율 89.5%).

Claims (13)

  1. 화학식 (II)의 할로방향족을, 트리(tert-부틸)포스핀 또는 그의 염을 리간드로 포함하는 적어도 하나의 팔라듐 포스핀 착물의 존재하에서,
    적어도 하나의 화학식 (III-a)의 보론산, 또는 화학식 (III-a)의 보론산으로부터 형성된 무수물, 다이머 및 트리머, 또는 적어도 하나의 화학식 (III-a)의 보론산 유도체와 반응시켜 화학식 (I)의 일작용성, 이작용성 및/또는 다작용성 비아릴을 제조하는 방법에 있어서,
    상기 팔라듐 포스핀 착물이 팔라듐 공급원 및 리간드로서 트리(tert-부틸)포스핀 또는 그의 염의 첨가로 동일계에서 생성되고, 상기 팔라듐 공급원이 팔라듐 아세틸아세토네이트 또는 팔라듐 디벤질리덴아세토네이트이며,
    물과 유기 용매의 혼합물을 기준으로 1 내지 60 부피%의 물을 포함하는, 유기 용매 및 물의 혼합물인 용매의 존재 및 염기의 부재 하에서 반응이 시작되고, 이후 반응 도중에 염기가 추가되는, 방법:
    Figure 112018055313505-pat00025

    Figure 112018055313505-pat00026

    Figure 112018055313505-pat00027

    상기 식에서,
    Z는 수소이고,
    n은 1이며,
    X는 F이고,
    m은 2이며,
    Y는 Cl이고,
    Hal은 할로겐 원자이며,
    Q1 및 Q2는 하이드록실 그룹(-OH)이고,
    화학식　(III-a)의 보론산 유도체의 경우, Q1 및 Q2는 F, Cl, Br, I, C1-4-알킬, C6-10-아릴, C1-C4-알콕시 및 C6-10-아릴옥시 그룹으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서, X가 화학식 (I)에서는 5-F이고, 화학식 (II)에서는 4-F이고, Y가 3'-Cl 및 4'-Cl이고, Hal이 Br이며, Q1 및 Q2가 각각 하이드록실 그룹임을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 화학식 (II)의 할로방향족이 2-브로모-4-플루오로아닐린임을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 팔라듐 포스핀 착물이 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 트리(tert-부틸)포스핀의 염으로서, 트리(tert-부틸)포스핀의 하이드로젠 테트라플루오로보레이트 염(HBF4 염)이 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 화학식 (III-a)의 보론산이 3,4-디클로로페닐보론산임을 특징으로 하는 방법.
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