JP2016040296A - (2,4−ジメチルビフェニル−3−イル)酢酸、それらのエステルおよび中間体を調製する方法 - Google Patents
(2,4−ジメチルビフェニル−3−イル)酢酸、それらのエステルおよび中間体を調製する方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、同種および異種のパラジウム触媒を使用して置換および非置換(2,4−ジ
メチルビフェニル−3−イル)酢酸およびそれらのエステルを調製する方法に関し、さら
に中間体4−tert−ブチル−2,6−ジメチルフェニル酢酸および4−tert−ブ
チル−2,6−ジメチルマンデル酸、ならびにそれらの調製のための方法に関する。
メチルビフェニル−3−イル)酢酸およびそれらのエステルを調製する方法に関し、さら
に中間体4−tert−ブチル−2,6−ジメチルフェニル酢酸および4−tert−ブ
チル−2,6−ジメチルマンデル酸、ならびにそれらの調製のための方法に関する。
ビアリール化合物、特にビフェニル化合物は、例えば医薬化合物または農業化学品の調
製において重要な中間体である(例えば、EP−A−835243、WO2004/06
5366を参照のこと。)。
製において重要な中間体である(例えば、EP−A−835243、WO2004/06
5366を参照のこと。)。
ビアリールを合成するために頻繁に使用される方法は、ヨード芳香族またはブロモ芳香
族および例外的にはクロロ芳香族が、同種および異種のパラジウム触媒の存在下において
アリールボロン酸誘導体と反応する鈴木反応である。この方法を記載している概説は、例
えば、N.Miyaura、A.Suzuki、Chem.Rev.1995、95、2
457およびBellina、F.ら、Synthesis 2004、2419で見出
すことができる。EP−A−1 186 583は、担持Pd触媒の使用を教示している
。
族および例外的にはクロロ芳香族が、同種および異種のパラジウム触媒の存在下において
アリールボロン酸誘導体と反応する鈴木反応である。この方法を記載している概説は、例
えば、N.Miyaura、A.Suzuki、Chem.Rev.1995、95、2
457およびBellina、F.ら、Synthesis 2004、2419で見出
すことができる。EP−A−1 186 583は、担持Pd触媒の使用を教示している
。
全ての同種の方法は、調製するのが高価もしくは困難であるパラジウム錯体を使用し、
または良好な収率を達成するために過剰なアリールボロン酸の存在下で処理することが必
要とされる。これは、貴重なアリールボロン酸の損失によるだけでなく、過剰ボロン酸な
らびに脱ホウ素化芳香族およびホモカップリング生成物などこれから形成された副生成物
を除去するのに必要とされる、より複雑な精製および単離の方法によっても方法のコスト
を増加させる。
または良好な収率を達成するために過剰なアリールボロン酸の存在下で処理することが必
要とされる。これは、貴重なアリールボロン酸の損失によるだけでなく、過剰ボロン酸な
らびに脱ホウ素化芳香族およびホモカップリング生成物などこれから形成された副生成物
を除去するのに必要とされる、より複雑な精製および単離の方法によっても方法のコスト
を増加させる。
鈴木反応の過程は、使用されるボロン酸またはボリン酸の反応性によっても決定的に影
響され、ここで特に、電子吸引性の置換基によって非活性化された芳香族はもっとゆっく
り反応し、ホモカップリング生成物が得られることがある。しかし、大抵の場合、反応が
大過剰のボロン酸中で実施され、収率がハロゲン化芳香族の変換だけに基づいているので
、この問題が論理的指向の文献において取り組まれるのは稀である。従来技術において記
載されている方法のさらなる不利な点は、したがって、ハロゲン化芳香族のホモカップリ
ング反応と「対称」ビフェニルの形成との競合である。
響され、ここで特に、電子吸引性の置換基によって非活性化された芳香族はもっとゆっく
り反応し、ホモカップリング生成物が得られることがある。しかし、大抵の場合、反応が
大過剰のボロン酸中で実施され、収率がハロゲン化芳香族の変換だけに基づいているので
、この問題が論理的指向の文献において取り組まれるのは稀である。従来技術において記
載されている方法のさらなる不利な点は、したがって、ハロゲン化芳香族のホモカップリ
ング反応と「対称」ビフェニルの形成との競合である。
N.Miyaura、A.Suzuki、Chem.Rev.19 95、95、2457
Bellina、F.ら、Synthesis 2004、241 9
上記されている不利な点および問題の観点から、工業規模で、ならびに工業規模での置
換および非置換フェニル酢酸の選択的鈴木カップリングのための経済的様式において、な
らびに容易に入手可能および安価な出発原料を使用して実施され得る、単純化された方法
が緊急に必要とされている。
換および非置換フェニル酢酸の選択的鈴木カップリングのための経済的様式において、な
らびに容易に入手可能および安価な出発原料を使用して実施され得る、単純化された方法
が緊急に必要とされている。
既知方法の不利な点を有することなく、工業規模での実現に適当であり、最適な触媒生
産性で高い収率および純度のビアリール化合物をもたらす、ビアリールを調製するための
新規方法を提供することが本発明の目的である。
産性で高い収率および純度のビアリール化合物をもたらす、ビアリールを調製するための
新規方法を提供することが本発明の目的である。
式(I)の置換および非置換(2,4−ジメチルビフェニル−3−イル)酢酸およびそ
れらのエステルは、1−tert−ブチル−3,5−ジメチルベンゼンと式(VI)のグ
リオキシル酸またはグリオキシル酸エステルとを最初に反応させることで式(V)の4−
tert−ブチル−2,6−ジメチルマンデル酸およびそれらのエステルを得、次いで、
原則として知られている方法によりこれらを式(IV)の4−tert−ブチル−2,6
−ジメチルフェニル酢酸およびそれらのエステルに還元することによって、驚くほど高い
収率および異性体純度で得られることが今般見出された。これらは、tert−ブチル基
の除去によって式(III)の化合物に変換され、臭素化で式(II)の化合物を得、こ
れらは同種および異種のパラジウム触媒を使用して式(I)のビフェニル化合物に変換さ
れる。
れらのエステルは、1−tert−ブチル−3,5−ジメチルベンゼンと式(VI)のグ
リオキシル酸またはグリオキシル酸エステルとを最初に反応させることで式(V)の4−
tert−ブチル−2,6−ジメチルマンデル酸およびそれらのエステルを得、次いで、
原則として知られている方法によりこれらを式(IV)の4−tert−ブチル−2,6
−ジメチルフェニル酢酸およびそれらのエステルに還元することによって、驚くほど高い
収率および異性体純度で得られることが今般見出された。これらは、tert−ブチル基
の除去によって式(III)の化合物に変換され、臭素化で式(II)の化合物を得、こ
れらは同種および異種のパラジウム触媒を使用して式(I)のビフェニル化合物に変換さ
れる。
本発明による方法は、下記スキームによって例示することができる。
4−tert−ブチル−2,6−ジメチルフェニル酢酸を合成するための実現可能な方
法は、例えば5−tert−ブチル−メタ−キシレン(1−tert−ブチル−3,5−
ジメチルベンゼン)から出発することができる。1−tert−ブチル−3,5−ジメチ
ルベンゼンにクロロメチル化を行うことは既に知られている(Buu−HoiおよびP.
Cagniant、Bull.soc.chim.1942、889−92;M.Cra
wfordおよびJ.H.Magill、J.Chem.Soc.1957、3275−
8;M.J.Schlatter、US 2,860,169(California
Research Comp.、1958))。アルカリ金属シアン化物とのシアノ化の
後、このようにして得られたニトリルを加水分解することで、対応するフェニル酢酸(B
uu−HoiおよびP.Cagniant、Bull.soc.chim.1942、8
89−92)を得ることができる。
法は、例えば5−tert−ブチル−メタ−キシレン(1−tert−ブチル−3,5−
ジメチルベンゼン)から出発することができる。1−tert−ブチル−3,5−ジメチ
ルベンゼンにクロロメチル化を行うことは既に知られている(Buu−HoiおよびP.
Cagniant、Bull.soc.chim.1942、889−92;M.Cra
wfordおよびJ.H.Magill、J.Chem.Soc.1957、3275−
8;M.J.Schlatter、US 2,860,169(California
Research Comp.、1958))。アルカリ金属シアン化物とのシアノ化の
後、このようにして得られたニトリルを加水分解することで、対応するフェニル酢酸(B
uu−HoiおよびP.Cagniant、Bull.soc.chim.1942、8
89−92)を得ることができる。
この方法は、クロロメチル化の条件下で高毒性のビス(クロロメチル)エーテルも形成
されることが知られている(Organic Reactions 19(1972)4
22;Ullmann’s Encyclopedia of Industrial
Chemistry、2009、Topic「Ethers」)という重大な不利な点を
有する。結果として、ビス(クロロメチル)エーテルとの可能な接触を回避するために、
技術的に複雑および高価な予防措置を取なければならない。
されることが知られている(Organic Reactions 19(1972)4
22;Ullmann’s Encyclopedia of Industrial
Chemistry、2009、Topic「Ethers」)という重大な不利な点を
有する。結果として、ビス(クロロメチル)エーテルとの可能な接触を回避するために、
技術的に複雑および高価な予防措置を取なければならない。
クロロメチル化の代わりに、この合成方法の第1ステップとしてブロモメチル化を実施
するのも可能である。しかし、ビス(ブロモメチルエーテル)との接触をやはり回避しな
ければならない。
するのも可能である。しかし、ビス(ブロモメチルエーテル)との接触をやはり回避しな
ければならない。
特定の置換フェニル酢酸を調製する別の代替形態は、ジクロロアセチルクロリドとのフ
リーデル・クラフツ反応において対応置換芳香族をアシル化すること、生じた2,2−ジ
クロロ−1−アリールエタノンをアルカリ金属水酸化物を用いて置換マンデル酸に変換す
ること、および次いでこれをフェニル酢酸に最終的に還元することにある。
リーデル・クラフツ反応において対応置換芳香族をアシル化すること、生じた2,2−ジ
クロロ−1−アリールエタノンをアルカリ金属水酸化物を用いて置換マンデル酸に変換す
ること、および次いでこれをフェニル酢酸に最終的に還元することにある。
しかし、1−tert−ブチル−3,5−ジメチルベンゼンとジクロロアセチルクロリ
ドとのフリーデル・クラフツ反応において、質量異性体生成物の混合物が形成されること
が判明した。これらの異性体生成物は、1−tert−ブチル−3,5−ジメチルベンゼ
ンとジクロロアセチルクロリドとの非選択反応によって、またはフリーデル・クラフツ触
媒の存在下における1−tert−ブチル−3,5−ジメチルベンゼンもしくはフリーデ
ル・クラフツ生成物のいずれかの異性化によってのいずれかで形成する恐れがある。
ドとのフリーデル・クラフツ反応において、質量異性体生成物の混合物が形成されること
が判明した。これらの異性体生成物は、1−tert−ブチル−3,5−ジメチルベンゼ
ンとジクロロアセチルクロリドとの非選択反応によって、またはフリーデル・クラフツ触
媒の存在下における1−tert−ブチル−3,5−ジメチルベンゼンもしくはフリーデ
ル・クラフツ生成物のいずれかの異性化によってのいずれかで形成する恐れがある。
したがって、この合成経路は、単純な様式において良好な収率および純度で4−ter
t−ブチル−2,6−ジメチルマンデル酸およびこれから4−tert−ブチル−2,6
−ジメチルフェニル酢酸を調製するのに適当でない。
t−ブチル−2,6−ジメチルマンデル酸およびこれから4−tert−ブチル−2,6
−ジメチルフェニル酢酸を調製するのに適当でない。
4−tert−ブチル−2,6−ジメチルフェニル酢酸およびこのエステルを含めた置
換フェニル酢酸およびそれらのエステルは、一部が作物保護における活性化合物の前駆体
として重要であるビフェニル化合物のための重要な前駆体なので、4−tert−ブチル
−2,6−ジメチルフェニル酢酸およびこのエステルを調製するための技術的に単純な方
法が必要とされている。
換フェニル酢酸およびそれらのエステルは、一部が作物保護における活性化合物の前駆体
として重要であるビフェニル化合物のための重要な前駆体なので、4−tert−ブチル
−2,6−ジメチルフェニル酢酸およびこのエステルを調製するための技術的に単純な方
法が必要とされている。
式(IV)の4−tert−ブチル−2,6−ジメチルフェニル酢酸およびこのエステ
ルは、1−tert−ブチル−3,5−ジメチルベンゼンと式(VI)のグリオキシル酸
またはグリオキシル酸エステルとを最初に反応させることで式(V)の4−tert−ブ
チル−2,6−ジメチルマンデル酸およびこのエステルを得、次いで、原則として知られ
ている方法によりこれらを還元することで式(IV)の4−tert−ブチル−2,6−
ジメチルフェニル酢酸およびこのエステルを得ることによって、驚くほど高い収率および
異性体純度で得られることが今般見出された。
ルは、1−tert−ブチル−3,5−ジメチルベンゼンと式(VI)のグリオキシル酸
またはグリオキシル酸エステルとを最初に反応させることで式(V)の4−tert−ブ
チル−2,6−ジメチルマンデル酸およびこのエステルを得、次いで、原則として知られ
ている方法によりこれらを還元することで式(IV)の4−tert−ブチル−2,6−
ジメチルフェニル酢酸およびこのエステルを得ることによって、驚くほど高い収率および
異性体純度で得られることが今般見出された。
フリーデル・クラフツ反応の結果に基づいて、1−tert−ブチル−3,5−ジメチ
ルベンゼンとグリオキシル酸との縮合がこうした高い選択性および収率で行われることは
予測されなかった。
ルベンゼンとグリオキシル酸との縮合がこうした高い選択性および収率で行われることは
予測されなかった。
本発明による方法は、下記スキームによって例示することができる。
式(VI)、(V)および(IV)において、
Rは、水素、C1−C6−アルキルまたはフェニルを表し、
R’は、水素またはC1−C6−アルキルを表し、
R”は、水素またはR’CO基を表す。
好ましくは、
Rは、水素またはC1−C6−アルキルを表し、
R’は、C1−C6−アルキルを表し、
R”は、水素またはR’CO基を表す。
特に好ましくは、
Rは、水素またはメチル(特に水素)を表し、
R’は、C1−C6−アルキル(特にメチル)を表し、
R”は、水素またはR’CO基を表す。
4−tert−ブチル−2,6−ジメチルマンデル酸およびこのエステルは、これまで
に開示されていない。したがって、式(V)の化合物は新規であり、本発明の主題の一部
を形成する。式(IV)の化合物は文献から知られている。
に開示されていない。したがって、式(V)の化合物は新規であり、本発明の主題の一部
を形成する。式(IV)の化合物は文献から知られている。
上記の式に示されている記号の定義において、以下の置換基に関して一般に代表的であ
る総称が使用された。
る総称が使用された。
ハロゲン:フッ素、塩素、臭素またはヨウ素。
アルキル:1個から6個の炭素原子を有する飽和直鎖または分枝の炭化水素基、例えば
、メチル、エチル、プロピル、1−メチルエチル、ブチル、1−メチルプロピル、2−メ
チルプロピル、1,1−ジメチルエチル、ペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチ
ル、3−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、ヘキシル、1
,1−ジメチルプロピル、1,2−ジメチルプロピル、1−メチルペンチル、2−メチル
ペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル、1,1−ジメチルブチル、1,2
−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、2,3−ジメチ
ルブチル、3,3−ジメチルブチル、1−エチルブチル、2−エチルブチル、1,1,2
−トリメチルプロピル、1,2,2−トリメチルプロピル、1−エチル−1−メチルプロ
ピルおよび1−エチル−2−メチルプロピルなどのC1−C6−アルキル。
、メチル、エチル、プロピル、1−メチルエチル、ブチル、1−メチルプロピル、2−メ
チルプロピル、1,1−ジメチルエチル、ペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチ
ル、3−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、ヘキシル、1
,1−ジメチルプロピル、1,2−ジメチルプロピル、1−メチルペンチル、2−メチル
ペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル、1,1−ジメチルブチル、1,2
−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、2,3−ジメチ
ルブチル、3,3−ジメチルブチル、1−エチルブチル、2−エチルブチル、1,1,2
−トリメチルプロピル、1,2,2−トリメチルプロピル、1−エチル−1−メチルプロ
ピルおよび1−エチル−2−メチルプロピルなどのC1−C6−アルキル。
本発明による方法の第1ステップのための適当な溶媒は、例えば塩化メチレン、トルエ
ン、クロロベンゼン、ギ酸、酢酸、プロピオン酸または水などの不活性有機溶媒である。
ン、クロロベンゼン、ギ酸、酢酸、プロピオン酸または水などの不活性有機溶媒である。
式(VI)の適当な化合物は、グリオキシル酸、メチルグリオキシレート、エチルグリ
オキシレート、プロピルグリオキシレート、ブチルグリオキシレートおよびフェニルグリ
オキシレートである。
オキシレート、プロピルグリオキシレート、ブチルグリオキシレートおよびフェニルグリ
オキシレートである。
優先されるのは、グリオキシル酸、メチルグリオキシレートまたはエチルグリオキシレ
ートを使用することである。
ートを使用することである。
非常に特に優先されるのはグリオキシル酸である。
グリオキシル酸が使用される場合、反応は好ましくは、水と例えばギ酸、酢酸またはプ
ロピオン酸などの有機酸との溶媒混合物中で実施される。グリオキシル酸は、例えば市販
の50%濃度の水溶液として、またはグリオキシル酸水和物として用いることができる。
ロピオン酸などの有機酸との溶媒混合物中で実施される。グリオキシル酸は、例えば市販
の50%濃度の水溶液として、またはグリオキシル酸水和物として用いることができる。
優先されるのは、水と酢酸またはプロピオン酸との混合物である。
特に優先されるのは、水と酢酸との混合物である。
使用されるべきグリオキシル酸またはグリオキシル酸水和物の量は1−tert−ブチ
ル−3,5−ジメチルベンゼンに基づいており、1−tert−ブチル−3,5−ジメチ
ルベンゼンの1モル当たり0.9から2molのグリオキシル酸またはグリオキシル酸水
和物である。優先されるのは、1−tert−ブチル−3,5−ジメチルベンゼンの1モ
ル当たり1から1.5molのグリオキシル酸またはグリオキシル酸水和物である。
ル−3,5−ジメチルベンゼンに基づいており、1−tert−ブチル−3,5−ジメチ
ルベンゼンの1モル当たり0.9から2molのグリオキシル酸またはグリオキシル酸水
和物である。優先されるのは、1−tert−ブチル−3,5−ジメチルベンゼンの1モ
ル当たり1から1.5molのグリオキシル酸またはグリオキシル酸水和物である。
適当な触媒は、例えばパラ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、リ
ン酸、塩酸または硫酸などの強有機酸および強無機酸である。
ン酸、塩酸または硫酸などの強有機酸および強無機酸である。
優先されるのは、硫酸を使用することである。
該酸は、使用されるグリオキシル酸またはグリオキシル酸水和物の量に対して0.1か
ら200molパーセントの量で用いることができる。優先されるのは1から180mo
lパーセントの量であり、特に優先されるのは5から150molパーセントの量である
。
ら200molパーセントの量で用いることができる。優先されるのは1から180mo
lパーセントの量であり、特に優先されるのは5から150molパーセントの量である
。
本発明による方法の第1ステップは、0から100℃の間の温度で実施することができ
る。優先されるのは、20から80℃の間の温度である。
る。優先されるのは、20から80℃の間の温度である。
本発明による方法の第1ステップのための反応時間は、1から24時間の間である。
反応は大気圧下で通常実施されるが、原則として、加圧下または減圧下でも実施するこ
とができる。
とができる。
本発明による方法の第1ステップが、例えば酢酸またはプロピオン酸などの有機酸の存
在下で実施されると、マンデル酸とマンデル酸カルボキシレート、例えばマンデル酸アセ
テートまたはマンデル酸プロピオネートとの混合物が当然得られる。
在下で実施されると、マンデル酸とマンデル酸カルボキシレート、例えばマンデル酸アセ
テートまたはマンデル酸プロピオネートとの混合物が当然得られる。
こうした混合物は次いで、アルカリ性または酸性加水分解によって単純化することでマ
ンデル酸を生成することができ、この生成物は次いで、本発明による方法の第2ステップ
に使用することができる。しかし、マンデル酸とマンデル酸カルボキシレートとの混合物
を本発明による方法の第2ステップで使用することも可能である。
ンデル酸を生成することができ、この生成物は次いで、本発明による方法の第2ステップ
に使用することができる。しかし、マンデル酸とマンデル酸カルボキシレートとの混合物
を本発明による方法の第2ステップで使用することも可能である。
本発明による方法の第2ステップは、原則として知られている方法によって実施するこ
とができる。したがって、例えば、マンデル酸を触媒上にて水素で還元することで、対応
するフェニル酢酸を得ることが可能である(例えば、EP−A−554 636を参照の
こと。)。
とができる。したがって、例えば、マンデル酸を触媒上にて水素で還元することで、対応
するフェニル酢酸を得ることが可能である(例えば、EP−A−554 636を参照の
こと。)。
代替形態はヨウ化物でのマンデル酸の還元である。ヨウ化物は、例えばヨウ化水素酸の
形態で用いることができる(Org.Process Res.& Dev.1(199
7)137−48)。さらに、ヨウ化物の準化学量論量にて強酸の存在下で作業し、例え
ば赤リンを使用して形成されたヨウ素をその場で再還元することも可能である(例えば、
Hely.Chim.Acta 22(1939)601−10を参照のこと。)。
形態で用いることができる(Org.Process Res.& Dev.1(199
7)137−48)。さらに、ヨウ化物の準化学量論量にて強酸の存在下で作業し、例え
ば赤リンを使用して形成されたヨウ素をその場で再還元することも可能である(例えば、
Hely.Chim.Acta 22(1939)601−10を参照のこと。)。
赤リンは、本発明による方法の第2ステップにおいて、4−tert−ブチル−2,6
−ジメチルマンデル酸の1モル当たり0.67から3molの量で用いられる。優先され
るのは、4−tert−ブチル−2,6−ジメチルマンデル酸1モル当たり1から2mo
lである。過剰の赤リンは回収および再使用することができる。
−ジメチルマンデル酸の1モル当たり0.67から3molの量で用いられる。優先され
るのは、4−tert−ブチル−2,6−ジメチルマンデル酸1モル当たり1から2mo
lである。過剰の赤リンは回収および再使用することができる。
本発明による方法の第2ステップにおいて使用されるヨウ化物供給源は、ヨウ化水素、
KIまたはNaIである。原則として、ヨウ素を使用することも可能である。優先される
のは、NaIまたはKIを使用することである。
KIまたはNaIである。原則として、ヨウ素を使用することも可能である。優先される
のは、NaIまたはKIを使用することである。
ヨウ化物の量は、(4−tert−ブチル−2,6−ジメチルマンデル酸に対して)1
から30molパーセントであり、優先されるのは、5から20molパーセントを使用
することである。
から30molパーセントであり、優先されるのは、5から20molパーセントを使用
することである。
本発明による方法の第2ステップのための適当な溶媒は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸な
ど、これらの溶媒の混合物、または70から85%濃度の水性リン酸である。優先される
のは70から85%濃度の水性リン酸および酢酸であり、特に優先されるのは酢酸である
。
ど、これらの溶媒の混合物、または70から85%濃度の水性リン酸である。優先される
のは70から85%濃度の水性リン酸および酢酸であり、特に優先されるのは酢酸である
。
本発明による方法の第2ステップにおいて使用される強酸は、濃硫酸、濃塩酸、または
80から85%濃度の水性リン酸である。優先されるのは濃硫酸および濃塩酸である。特
に優先されるのは濃塩酸である。
80から85%濃度の水性リン酸である。優先されるのは濃硫酸および濃塩酸である。特
に優先されるのは濃塩酸である。
使用される溶媒が80から85%濃度の水性リン酸であると、さらなる酸の添加が当然
省かれ得る。
省かれ得る。
本発明による方法の第2ステップは、+20から+120℃の間の温度で実施すること
ができる。優先されるのは、+60から+110℃の間の温度である。
ができる。優先されるのは、+60から+110℃の間の温度である。
反応は大気圧下で通常実施されるが、原則として、加圧または減圧で実施することもで
きる。本発明による方法の第2ステップのための反応時間は、1から24時間の間である
。
きる。本発明による方法の第2ステップのための反応時間は、1から24時間の間である
。
本発明による方法の第2ステップがヨウ化物を使用して実施されると、第1ステップの
生成物の単離も省くことができ、両ステップは、ワンストップ反応で組み合わせることが
できる。
生成物の単離も省くことができ、両ステップは、ワンストップ反応で組み合わせることが
できる。
本発明による方法による4−tert−ブチル−2,6−ジメチルフェニル酢酸および
このエステルの調製は、調製実施例によって例示される。
このエステルの調製は、調製実施例によって例示される。
さらに、本発明は、式(IV)の4−tert−ブチル−2,6−ジメチルフェニル酢
酸およびこのエステルが、tert−ブチル基が除去される条件下で原則として知られて
いる様式において反応されることを特徴とする、式(III)の2,6−ジメチルフェニ
ル酢酸およびこのエステルを調製する方法に関する。
酸およびこのエステルが、tert−ブチル基が除去される条件下で原則として知られて
いる様式において反応されることを特徴とする、式(III)の2,6−ジメチルフェニ
ル酢酸およびこのエステルを調製する方法に関する。
(式中、Rは、上記に示されている意味を有する。)
一般に、これは、4−tert−ブチル−2,6−ジメチルフェニル酢酸およびこのエ
ステルのtert−ブチル基を触媒の存在下でアクセプターに転移させることによって行
われる。
使用されるアクセプターは、例えばトルエン、オルト−キシレン、メタ−キシレン、パ
ラ−キシレン、エチルベンゼンまたは1,2,4−トリメチルベンゼンなどの芳香族炭化
水素であってよい。優先されるのはトルエン、オルト−キシレン、メタ−キシレンおよび
パラ−キシレンである。特に優先されるのはトルエンおよびメタ−キシレンである。
ラ−キシレン、エチルベンゼンまたは1,2,4−トリメチルベンゼンなどの芳香族炭化
水素であってよい。優先されるのはトルエン、オルト−キシレン、メタ−キシレンおよび
パラ−キシレンである。特に優先されるのはトルエンおよびメタ−キシレンである。
アクセプターは通常、4−tert−ブチル−2,6−ジメチルフェニル酢酸またはこ
のエステルに対して過剰に用いられる。ここで、アクセプターの量は、4−tert−ブ
チル−2,6−ジメチルフェニル酢酸またはこのエステル1モル当たり3から50mol
である。優先されるのは、1モル当たり3から25molである。
のエステルに対して過剰に用いられる。ここで、アクセプターの量は、4−tert−ブ
チル−2,6−ジメチルフェニル酢酸またはこのエステル1モル当たり3から50mol
である。優先されるのは、1モル当たり3から25molである。
tert−ブチル基を4−tert−ブチル−2,6−ジメチルフェニル酢酸またはこ
のエステルからアクセプターに転移するための適当な触媒は、原則として、AlCl3、
AlBr3、FeCl3、HFまたは強酸イオン交換体などの典型的なフリーデル・クラ
フツ触媒である。該反応は好ましくは、無水HF中で実施される。
のエステルからアクセプターに転移するための適当な触媒は、原則として、AlCl3、
AlBr3、FeCl3、HFまたは強酸イオン交換体などの典型的なフリーデル・クラ
フツ触媒である。該反応は好ましくは、無水HF中で実施される。
無水HFは通常、4−tert−ブチル−2,6−ジメチルフェニル酢酸またはこのエ
ステルに対して過剰に用いられる。ここで、無水HFの量は、4−tert−ブチル−2
,6−ジメチルフェニル酢酸またはこのエステル1モル当たり5から50molであり、
優先されるのは、1モル当たり7から25molである。
ステルに対して過剰に用いられる。ここで、無水HFの量は、4−tert−ブチル−2
,6−ジメチルフェニル酢酸またはこのエステル1モル当たり5から50molであり、
優先されるのは、1モル当たり7から25molである。
tert−ブチル基の4−tert−ブチル−2,6−ジメチルフェニル酢酸またはこ
のエステルからアクセプターへの転移は、−20から150℃の間の温度で実施すること
ができる。優先されるのは、0から120℃の間の温度、特に好ましくは30から80℃
の間の温度である。
のエステルからアクセプターへの転移は、−20から150℃の間の温度で実施すること
ができる。優先されるのは、0から120℃の間の温度、特に好ましくは30から80℃
の間の温度である。
反応は、1から100バールの圧力、好ましくは3から20バールの圧力で実施される
。
。
反応時間は1から24時間の間である。
さらに、本発明は、式(III)の2,6−ジメチルフェニル酢酸およびこのエステル
の臭素化によって式(II)の3−ブロモ−2,6−ジメチルフェニル酢酸およびこのエ
ステルを調製する方法に関する。
の臭素化によって式(II)の3−ブロモ−2,6−ジメチルフェニル酢酸およびこのエ
ステルを調製する方法に関する。
(式中、Rは、上記に示されている意味を有する。)
好ましくは、臭素化は、式(III)の2,6−ジメチルフェニル酢酸またはこのエス
テル上で実施され、式中、R=メチルまたは水素であり、特に好ましくはR=水素である
。
臭素化用溶媒としての使用に適当なのは、例えば塩化メチレン、クロロホルム、1,2
−ジクロロエタン、酢酸またはプロピオン酸など、通例用いられる不活性有機溶媒である
。優先されるのは塩化メチレン、酢酸およびプロピオン酸であり、特に優先されるのは酢
酸である。
−ジクロロエタン、酢酸またはプロピオン酸など、通例用いられる不活性有機溶媒である
。優先されるのは塩化メチレン、酢酸およびプロピオン酸であり、特に優先されるのは酢
酸である。
臭素は通常、式(III)の2,6−ジメチルフェニル酢酸またはこのエステル1モル
当たり1から2molの量で用いられる。優先されるのは、1モル当たり1.1から1.
5molの量である。
当たり1から2molの量で用いられる。優先されるのは、1モル当たり1.1から1.
5molの量である。
臭素化のための反応温度は0から100℃の間である。優先されるのは、20から80
℃の間の温度である。
℃の間の温度である。
反応は通常大気圧下で実施されるが、原則として、加圧または減圧で実施することもで
きる。
きる。
臭素化のための反応時間は1から24時間の間である。
この臭素化がこうした高い選択性および収率で3−ブロモ−2,6−ジメチルフェニル
酢酸またはこのエステルを生成することは、特に類似の塩素化の結果を考慮しても、非常
に驚くべきことであると考えることができる(調製実施例を参照のこと。)。
酢酸またはこのエステルを生成することは、特に類似の塩素化の結果を考慮しても、非常
に驚くべきことであると考えることができる(調製実施例を参照のこと。)。
さらに、本発明は、式(I)
(式中、
Rは、上記に示されている意味を有し、
R2は、水素、ハロゲン、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6
−アルキニル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロ
アルコキシ、シアノ、ニトロ、(好ましくは水素、ハロゲンまたはC1−C4−アルキル
、特に好ましくは水素またはフッ素、特に4−フルオロ)を表し、
nは、0、1、2または3(特に1)を表す。)
のビフェニル化合物を調製する方法であって、
式(II)
(式中、
Rは、上記に示されている意味を有し、
Xは、ハロゲン(好ましくは塩素または臭素;特に好ましくは臭素)を表す。)
の化合物が、塩基およびパラジウム触媒の存在下、適切な場合溶媒中で、以下の基から選
択することができる式(A)
の化合物と反応されることを特徴とする方法に関する。
(a)式(A−a)のボロン酸(式中、
mは、2を表し、
pは、1を表し、
Qは、ヒドロキシル基、またはこれから形成された無水物、二量体および三量体を表し、
R2およびnは、上記に示されている意味を有する。)
(b)式(A−b)の環式ボロン酸エステル(式中、
mは、2を表し、
pは、1を表し、
Qは、C1−C4−アルコキシ基を表し、ここで、2個のQ置換基は、これらが酸素原子
を介して結合しているホウ素原子と一緒になって、C1−C4−アルキルによって置換さ
れていてよい5員環または6員環を形成する。優先されるのは下記の群分けである。
(R2およびnは、上記に示されている意味を有する。))
(c)式(A−c)のボロネート(式中、
mは、3を表し、
pは、1を表し、
Qは、ヒドロキシ、フッ素、C1−C4−アルコキシまたはC6−C10−アリールオキ
シを表し、
ここで、ホウ素アニオンの負電荷はカチオンによって補われ、
R2およびnは、上記に示されている意味を有する。)
(d)式(A−d)のジフェニルホウ酸(式中、
mは、1を表し、
pは、2を表し、
Qは、ヒドロキシ、C1−C4−アルコキシまたはC6−C10−アリールオキシを表し
、
R2およびnは、上記に示されている意味を有する。)
(e)式(A−e)のトリアリールボレート塩(式中、
mは、0を表し、
pは、3を表し、
R2およびnは、上記に示されている意味を有する。)
(f)式(A−f)のボリン酸のジフルオロボレート塩(式中、
mは、2を表し、
pは、2を表し、
Qは、フッ素を表し、
ここで、ホウ素アニオンの負電荷はカチオンによって補われ、
R2およびnは、上記に示されている意味を有する。)
(g)式(A−g)のテトラアリールボレート塩(式中、
mは、0を表し、
pは、4を表し、
ここで、ホウ素アニオンの負電荷はカチオンによって補われ、
R2およびnは、上記に示されている意味を有する。)。
ホウ素化合物の反応は、好ましくは、例えば水、脂肪族エーテル、場合によってハロゲ
ン化芳香族または脂肪族炭化水素、アルコール、エステル、芳香族または脂肪族ニトリル
およびジアルキルスルホキシドなどの双極性非プロトン性溶媒、脂肪族カルボン酸のN,
N−ジアルキルアミド、またはアルキル化ラクタムからなる群から選択される少なくとも
1種の溶媒の存在下で実施される。
ン化芳香族または脂肪族炭化水素、アルコール、エステル、芳香族または脂肪族ニトリル
およびジアルキルスルホキシドなどの双極性非プロトン性溶媒、脂肪族カルボン酸のN,
N−ジアルキルアミド、またはアルキル化ラクタムからなる群から選択される少なくとも
1種の溶媒の存在下で実施される。
特に優先されるのは、THF、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジグリム、メチルte
rt−ブチルエーテル(MTBE)、tert−アミルメチルエーテル(TAME)、ジ
メチルエーテル(DME)、2−メチル−THF、アセトニトリル、ブチロニトリル、ト
ルエン、キシレン、メシチレン、アニソール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、ブタノール、エチレングリコール、エチレンカーボネー
ト、プロピレンカーボネート、N,N−ジメチルアセトアミド、N,N−ジメチルホルム
アミド、N−メチルピロリドン、水、およびこれらの混合物からなる群から選択される溶
媒である。
rt−ブチルエーテル(MTBE)、tert−アミルメチルエーテル(TAME)、ジ
メチルエーテル(DME)、2−メチル−THF、アセトニトリル、ブチロニトリル、ト
ルエン、キシレン、メシチレン、アニソール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、ブタノール、エチレングリコール、エチレンカーボネー
ト、プロピレンカーボネート、N,N−ジメチルアセトアミド、N,N−ジメチルホルム
アミド、N−メチルピロリドン、水、およびこれらの混合物からなる群から選択される溶
媒である。
非常に特に優先されるのは、環境に優しい溶媒水との混合物である。
さらに、少量の水を有機溶媒に添加することは、競合するホモカップリング反応の実質
的な抑制に寄与することが観察された。
的な抑制に寄与することが観察された。
しかし、出発原料および形成された生成物の溶解性により、溶媒の存在を完全に省くこ
とは一般に可能ではない。したがって、有機溶媒は、好ましくは共溶媒として使用される
。
とは一般に可能ではない。したがって、有機溶媒は、好ましくは共溶媒として使用される
。
本発明による溶媒混合物は、水と有機溶媒との混合物に対して0.1から95容量%、
好ましくは1から60容量%の水を含むことができる。
好ましくは1から60容量%の水を含むことができる。
該反応において酸が形成されるので、塩基の添加によって形成された酸を掃去するのが
有利である。塩基は最初から存在する、または反応中に連続して計量供給するかのいずれ
かでよい(セミバッチ法)。
有利である。塩基は最初から存在する、または反応中に連続して計量供給するかのいずれ
かでよい(セミバッチ法)。
本発明に従った適当な塩基は、例えば、環状または開鎖であってよい例えばアルキルア
ミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミンなどの第1級、第2級および第3級アミン
;酢酸塩、プロピオン酸塩または安息香酸塩など、脂肪族および/または芳香族カルボン
酸のアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩;アルカリ金属およびアルカリ土類金属の
炭酸塩、重炭酸塩、リン酸塩、リン酸水素および/または水酸化物;ならびにさらに金属
アルコキシド、特に、例えば、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシド、マグネシウムメトキシド、カルシウムエトキシド、ナトリウムtert−ブ
トキシド、カリウムtert−ブトキシドまたはアルカリ金属イソアミル酸塩などのアル
カリ金属アルコキシドまたはアルカリ土類金属アルコキシドである。好ましくは、塩基は
、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムまたはセシウムの炭酸塩
、水酸化物またはリン酸塩である。特に優先されるのは、NaOH、KOH、カリおよび
ソーダである。
ミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミンなどの第1級、第2級および第3級アミン
;酢酸塩、プロピオン酸塩または安息香酸塩など、脂肪族および/または芳香族カルボン
酸のアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩;アルカリ金属およびアルカリ土類金属の
炭酸塩、重炭酸塩、リン酸塩、リン酸水素および/または水酸化物;ならびにさらに金属
アルコキシド、特に、例えば、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシド、マグネシウムメトキシド、カルシウムエトキシド、ナトリウムtert−ブ
トキシド、カリウムtert−ブトキシドまたはアルカリ金属イソアミル酸塩などのアル
カリ金属アルコキシドまたはアルカリ土類金属アルコキシドである。好ましくは、塩基は
、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムまたはセシウムの炭酸塩
、水酸化物またはリン酸塩である。特に優先されるのは、NaOH、KOH、カリおよび
ソーダである。
形成された酸の中和に加えて、用いられる塩基は、アリールボロン酸をアニオン性ボロ
ン酸種に活性化することによって、反応の過程に対してプラス効果も有する場合がある。
上述されている塩基に加えて、こうした活性化は、例えばCaF、NaF、KF、LiF
、CsFまたはTBAFなどのフッ化物塩の添加によっても達成することができる。
ン酸種に活性化することによって、反応の過程に対してプラス効果も有する場合がある。
上述されている塩基に加えて、こうした活性化は、例えばCaF、NaF、KF、LiF
、CsFまたはTBAFなどのフッ化物塩の添加によっても達成することができる。
触媒活性のパラジウム触媒またはプレ触媒として使用するのに適当なのは、任意のパラ
ジウム(II)化合物、パラジウム(0)化合物、および例えばアルミナ、シリカ、ジル
コニア、二酸化チタンまたは炭素など任意の通例の無機担体材料上のパラジウム、特に好
ましくは活性炭素上のパラジウムである。本方法には、触媒活性金属化合物(金属として
算出)が出発原料に対して0.0001から5mol%、好ましくは0.001から3m
ol%の量で十分であることがわかった。
ジウム(II)化合物、パラジウム(0)化合物、および例えばアルミナ、シリカ、ジル
コニア、二酸化チタンまたは炭素など任意の通例の無機担体材料上のパラジウム、特に好
ましくは活性炭素上のパラジウムである。本方法には、触媒活性金属化合物(金属として
算出)が出発原料に対して0.0001から5mol%、好ましくは0.001から3m
ol%の量で十分であることがわかった。
用いられるパラジウム触媒は一般に、少なくとも1種のパラジウム(II)塩またはパ
ラジウム(0)化合物および適切なホスフィンリガンドからその場で生成される。しかし
、それらは、最初の触媒活性を全く低減することなく、パラジウム(0)化合物として直
接用いることもできる。
ラジウム(0)化合物および適切なホスフィンリガンドからその場で生成される。しかし
、それらは、最初の触媒活性を全く低減することなく、パラジウム(0)化合物として直
接用いることもできる。
異種のパラジウム触媒は、水湿性もしくは乾燥粉末として、または造形品に圧縮された
水湿性もしくは乾燥粉末として使用することができる。
水湿性もしくは乾燥粉末として使用することができる。
適当なパラジウム供給源は、例えば、トリフルオロ酢酸パラジウム、フルオロアセチル
アセトン酸パラジウム、Pd(OAc)2、Pd(OCOCH2CH3)2、Pd(OH
)2、PdCl2、PdBr2、Pd(acac)2(acac=アセチルアセトネート
)、Pd(NO3)2、Pd(dba)2、Pd2dba3(dba=ジベンジリデンア
セトン)、Pd(CH3CN)2Cl2、Pd(PhCN)2Cl2、Li[PdCl4
]、Pd/Cまたはパラジウムナノ粒子からなる群から選択される。
アセトン酸パラジウム、Pd(OAc)2、Pd(OCOCH2CH3)2、Pd(OH
)2、PdCl2、PdBr2、Pd(acac)2(acac=アセチルアセトネート
)、Pd(NO3)2、Pd(dba)2、Pd2dba3(dba=ジベンジリデンア
セトン)、Pd(CH3CN)2Cl2、Pd(PhCN)2Cl2、Li[PdCl4
]、Pd/Cまたはパラジウムナノ粒子からなる群から選択される。
好ましい実施形態は、アルキル部分において分枝しているメチル−ジ(C3−8−アル
キル)ホスフィンもしくはトリ(C3−8−アルキル)ホスフィンリガンドまたはこれら
の塩、特に好ましくはリガンドとしてのメチル−ジ(tert−ブチル)ホスフィンおよ
びトリ(tert−ブチル)ホスフィンの使用を提供する。
キル)ホスフィンもしくはトリ(C3−8−アルキル)ホスフィンリガンドまたはこれら
の塩、特に好ましくはリガンドとしてのメチル−ジ(tert−ブチル)ホスフィンおよ
びトリ(tert−ブチル)ホスフィンの使用を提供する。
トリアルキルホスフィンは、例えば、テトラフルオロホウ酸塩(Org.Lett.2
001、3、4295)、過塩素酸塩または硫酸水素塩などのトリアルキルホスホニウム
塩として用いることもでき、塩基を使用してその場でこれらから放出することもできる。
001、3、4295)、過塩素酸塩または硫酸水素塩などのトリアルキルホスホニウム
塩として用いることもでき、塩基を使用してその場でこれらから放出することもできる。
パラジウム対ホスフィンリガンドのモル比は、4:1から1:100の間、好ましくは
1:1から1:5の間、特に好ましくは1:1から1:2の間であるべきである。
1:1から1:5の間、特に好ましくは1:1から1:2の間であるべきである。
しかし、本発明によると、Pd[P(t−But)3]2を直接用いることも可能であ
ったが、この調製は、(JACS 1976、98、5850;JACS 1977、9
9、2134;JACS 2001、123、2719)に記載されている。
ったが、この調製は、(JACS 1976、98、5850;JACS 1977、9
9、2134;JACS 2001、123、2719)に記載されている。
該反応を実施する場合、触媒系(Pd+リガンド)は、一緒にまたは別々に室温または
高温のいずれかで添加することができる。該系は、Pd塩およびリガンドを組み合わせる
ことによって反応の直前に別々に調製することができ(その場方法)、または結晶質形態
で添加することができる。最初にリガンドおよび次いでパラジウム塩を直接反応物に添加
することも可能である。
高温のいずれかで添加することができる。該系は、Pd塩およびリガンドを組み合わせる
ことによって反応の直前に別々に調製することができ(その場方法)、または結晶質形態
で添加することができる。最初にリガンドおよび次いでパラジウム塩を直接反応物に添加
することも可能である。
本発明によると、式(II)のハロゲン化芳香族および式(A−a)から(A−c)の
ホウ素化合物は等モル比で用いられる。しかし、別法として、2種の成分(IIまたはA
)のうちの1種、好ましくはホウ素化合物(A−a)から(A−c)は過剰に用いること
ができる。2種の反応成分のうちの1種が反応中にゆっくり計量供給される計量制御様式
で反応を実施することもできる。この目的で、例えばボロン酸またはボロネートの溶液を
使用するのが好ましく、一方ハロゲン成分、触媒および適切な場合塩基は最初に充填され
る。
ホウ素化合物は等モル比で用いられる。しかし、別法として、2種の成分(IIまたはA
)のうちの1種、好ましくはホウ素化合物(A−a)から(A−c)は過剰に用いること
ができる。2種の反応成分のうちの1種が反応中にゆっくり計量供給される計量制御様式
で反応を実施することもできる。この目的で、例えばボロン酸またはボロネートの溶液を
使用するのが好ましく、一方ハロゲン成分、触媒および適切な場合塩基は最初に充填され
る。
式(A−d)および(A−f)のホウ素化合物から、式(II)の化合物に対して0.
5から0.7当量(好ましくは0.55当量)が用いられる。
5から0.7当量(好ましくは0.55当量)が用いられる。
式(A−e)のホウ素化合物から、式(II)の化合物に対して0.3から0.5当量
(好ましくは0.35当量)が用いられる。
(好ましくは0.35当量)が用いられる。
式(A−g)のホウ素化合物から、式(II)の化合物に対して0.25から0.4当
量(好ましくは0.3当量)が用いられる。
量(好ましくは0.3当量)が用いられる。
該反応は一般に、10から200℃の間、好ましくは20から140℃の間の温度で、
および最大100バールの圧力、好ましくは大気圧から40バールの間の圧力で実施され
る。
および最大100バールの圧力、好ましくは大気圧から40バールの間の圧力で実施され
る。
該反応は好ましくは、大気酸素を排除し、保護ガスの雰囲気下、例えばアルゴンまたは
窒素雰囲気下で実施される。
窒素雰囲気下で実施される。
触媒活性および安定性により、本発明による方法においては微量の触媒を使用すること
が可能なので、既知の鈴木反応と比較して、当該の方法では触媒コストが制限されない。
が可能なので、既知の鈴木反応と比較して、当該の方法では触媒コストが制限されない。
本発明による方法において、ハロゲン成分に対して0.0001から5mol%、特に
好ましくは<0.1mol%の触媒含有量が使用される。
好ましくは<0.1mol%の触媒含有量が使用される。
少量の触媒により、大抵の場合、触媒は最終生成物中に残存し得る。しかし、別法とし
て、例えばセライトに通す濾過によって得られるビアリールの精製もあり得る。
て、例えばセライトに通す濾過によって得られるビアリールの精製もあり得る。
式(A−a)(式中、
mは、2を表し、
pは、1を表し、
Qはヒドロキシル基を表し、
R2およびnは、上記に示されている意味を有する。)
のボロン酸は、ハロゲン化アリールマグネシウム(グリニャール試薬)とホウ酸トリアル
キルとを、好ましくは例えばTHFなどの溶媒中で反応させることによって得ることがで
きる。アリールボリン酸の競合する形成を抑制するため、R.M.Washburnら、
Organic Syntheses Collective 4巻、68またはBor
onic Acids、Dennis G.Hall編集、Wiley−VCH 200
5、28頁以下に記載されている通り、反応は低温(−60℃)で実施しなければならず
、過剰の試薬は回避しなければならない。
mは、2を表し、
pは、1を表し、
Qはヒドロキシル基を表し、
R2およびnは、上記に示されている意味を有する。)
のボロン酸は、ハロゲン化アリールマグネシウム(グリニャール試薬)とホウ酸トリアル
キルとを、好ましくは例えばTHFなどの溶媒中で反応させることによって得ることがで
きる。アリールボリン酸の競合する形成を抑制するため、R.M.Washburnら、
Organic Syntheses Collective 4巻、68またはBor
onic Acids、Dennis G.Hall編集、Wiley−VCH 200
5、28頁以下に記載されている通り、反応は低温(−60℃)で実施しなければならず
、過剰の試薬は回避しなければならない。
式(A−b)(式中、
mは、2を表し、
pは、1を表し、
Qは各場合においてC1−C4−アルコキシ基を表し、ここで、2個のQ原子は、これら
が酸素原子を介して結合しているホウ素原子と一緒になって、C1−C4−アルキルによ
って置換されていてよい5員環または6員環を形成する。)
の環式ボロン酸エステルは、Boronic Acids、Dennis G.Hall
編集、Wiley−VCH 2005、28頁以下に記載されている通りに調製すること
ができる。
mは、2を表し、
pは、1を表し、
Qは各場合においてC1−C4−アルコキシ基を表し、ここで、2個のQ原子は、これら
が酸素原子を介して結合しているホウ素原子と一緒になって、C1−C4−アルキルによ
って置換されていてよい5員環または6員環を形成する。)
の環式ボロン酸エステルは、Boronic Acids、Dennis G.Hall
編集、Wiley−VCH 2005、28頁以下に記載されている通りに調製すること
ができる。
式(A−c)(式中、
mは、3を表し、
pは、1を表し、
Qは、ヒドロキシル、フッ素、C1−C4−アルコキシまたはC6−C10−アリールオ
キシを表し(好ましくは、Qはフッ素を表す。)、
R2およびnは、上記に示されている意味を有し、
ここで、ホウ素アニオンの負電荷は、下記の式
mは、3を表し、
pは、1を表し、
Qは、ヒドロキシル、フッ素、C1−C4−アルコキシまたはC6−C10−アリールオ
キシを表し(好ましくは、Qはフッ素を表す。)、
R2およびnは、上記に示されている意味を有し、
ここで、ホウ素アニオンの負電荷は、下記の式
本発明の文脈において、一般式(A−c)のボロネートは、例えばLi、Na、K、C
s、Mg、CaおよびBaなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属から、または例え
ばNMe4 +、NEt4 +、NBu4 +などのテトラアルキルアンモニウムカチオンから
、またはHNEt3 +またはMgX+などのトリアルキルアンモニウムカチオン、好まし
くはNa、K、Mgから選択されるカチオン(M+)を含有する。
s、Mg、CaおよびBaなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属から、または例え
ばNMe4 +、NEt4 +、NBu4 +などのテトラアルキルアンモニウムカチオンから
、またはHNEt3 +またはMgX+などのトリアルキルアンモニウムカチオン、好まし
くはNa、K、Mgから選択されるカチオン(M+)を含有する。
式(A−d)(式中、
mは、1を表し、
pは、2を表し、
Qは、ヒドロキシル、C1−C4−アルコキシまたはC6−C10−アリールオキシを表
し、
R2およびnは、上記に示されている意味を有する。)
のジフェニルボリン酸は、場合によって置換されているハロゲン化フェニルマグネシウム
とホウ酸トリアルキルとを、スキーム1に記載されている通りに反応させることによって
得ることができる。
mは、1を表し、
pは、2を表し、
Qは、ヒドロキシル、C1−C4−アルコキシまたはC6−C10−アリールオキシを表
し、
R2およびnは、上記に示されている意味を有する。)
のジフェニルボリン酸は、場合によって置換されているハロゲン化フェニルマグネシウム
とホウ酸トリアルキルとを、スキーム1に記載されている通りに反応させることによって
得ることができる。
該方法のこのステップは、10から70℃の間の温度で実施することができ、優先され
るのは、15から55℃の間の温度である。
るのは、15から55℃の間の温度である。
式(A−e)(式中、
mは、0を表し、
pは、3を表し、
R2およびnは、上記に示されている意味を有する。)
のトリアリールボレート塩は、H.C.Brownら、J.Organomet.Che
m.1988、73およびH.C.Brownら「Borane reagents」、
Harcourt Brace Jovanovich、Publishers、(19
88)に記載されている通りに得ることができる。
mは、0を表し、
pは、3を表し、
R2およびnは、上記に示されている意味を有する。)
のトリアリールボレート塩は、H.C.Brownら、J.Organomet.Che
m.1988、73およびH.C.Brownら「Borane reagents」、
Harcourt Brace Jovanovich、Publishers、(19
88)に記載されている通りに得ることができる。
式(A−f)(式中、
mは、2を表し、
pは、2を表し、
Qは、フッ素を表し、
ここで、ホウ素アニオンの負電荷は、例えばLi、Na、K、Cs、Mg、CaおよびB
aなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属から、または例えばNMe4 +、NEt4
+、NBu4 +などのテトラアルキルアンモニウムカチオンから、またはHNEt3 +も
しくはMgX+などのトリアルキルアンモニウムカチオン、好ましくはNa、K、Mgか
ら選択されるカチオンによって補われ、
R2およびnは、上記に示されている意味を有する。)
のボリン酸のジフルオロボレート塩は、T.Itoら、Synlett 2003、10
号、1435−1438に記載されている通りに得ることができる。
mは、2を表し、
pは、2を表し、
Qは、フッ素を表し、
ここで、ホウ素アニオンの負電荷は、例えばLi、Na、K、Cs、Mg、CaおよびB
aなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属から、または例えばNMe4 +、NEt4
+、NBu4 +などのテトラアルキルアンモニウムカチオンから、またはHNEt3 +も
しくはMgX+などのトリアルキルアンモニウムカチオン、好ましくはNa、K、Mgか
ら選択されるカチオンによって補われ、
R2およびnは、上記に示されている意味を有する。)
のボリン酸のジフルオロボレート塩は、T.Itoら、Synlett 2003、10
号、1435−1438に記載されている通りに得ることができる。
式(A−g)(式中、
mは、0を表し、
pは、4を表し、
R2およびnは、上記に示されている意味を有し、
ここで、ホウ素アニオンの負電荷は、例えばLi、Na、K、Cs、Mg、CaおよびB
aなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属から、または例えばNMe4 +、NEt4
+、NBu4 +などのテトラアルキルアンモニウムカチオンから、またはHNEt3 +も
しくはMgX+などのトリアルキルアンモニウムカチオン、好ましくはNa、K、Mgか
ら選択されるカチオンによって補われる。)
のテトラアリールボレート塩は、J.Serwatowskiら、Tetrahedro
n Lett.2003、44、7329に記載されている通りに得ることができる。
mは、0を表し、
pは、4を表し、
R2およびnは、上記に示されている意味を有し、
ここで、ホウ素アニオンの負電荷は、例えばLi、Na、K、Cs、Mg、CaおよびB
aなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属から、または例えばNMe4 +、NEt4
+、NBu4 +などのテトラアルキルアンモニウムカチオンから、またはHNEt3 +も
しくはMgX+などのトリアルキルアンモニウムカチオン、好ましくはNa、K、Mgか
ら選択されるカチオンによって補われる。)
のテトラアリールボレート塩は、J.Serwatowskiら、Tetrahedro
n Lett.2003、44、7329に記載されている通りに得ることができる。
上記に示されている一般または好ましい基の定義または例示は、所望の通りに、即ちそ
れぞれの範囲および好ましい範囲の間の組合せを含めて互いに組み合わせることができる
。
れぞれの範囲および好ましい範囲の間の組合せを含めて互いに組み合わせることができる
。
式(I)、(II)、(III)および(IV)の化合物は、従来技術(例えばWO
97/36868、WO 2005/016873、WO 2008/067911、R
ecueil des Travaux Chimiques des Pays−Ba
s et de la Belgique、79、1960、1211−1222、Ac
ta Chemica Scandinavica、17、5、1963、1252−1
261、Bulletin de la Societe Chimique de F
rance、9、1942、889−892)から知られている。
97/36868、WO 2005/016873、WO 2008/067911、R
ecueil des Travaux Chimiques des Pays−Ba
s et de la Belgique、79、1960、1211−1222、Ac
ta Chemica Scandinavica、17、5、1963、1252−1
261、Bulletin de la Societe Chimique de F
rance、9、1942、889−892)から知られている。
本発明による方法によるビフェニル化合物の調製は、調製実施例によって例示される。
調製実施例
[実施例1]
4−tert−ブチル−2,6−ジメチルマンデル酸アセテート
4−tert−ブチル−2,6−ジメチルマンデル酸アセテート
50%グリオキシル酸水溶液89g[0.6mol]、氷酢酸400mlおよび1−t
ert−ブチル−3,5−ジメチルベンゼン81.1g[0.5mol]の混合物を最初
に充填する。室温で出発し、96%濃度の硫酸85.8g[0.84mol]を、15分
の時間をかけて滴下により添加し、この時間の間、反応混合物の温度は約35℃に上昇す
る。混合物を60℃に加熱し、この温度で9時間撹拌する。冷却した反応混合物を次いで
氷水750mlに入れて撹拌する。混合物を各場合において塩化メチレン150mlで3
回抽出し、合わせた有機相を飽和NaCl水溶液100mlで洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、減圧下で濃縮する。これにより黄色がかった濃厚なオイル136.7gが得
られ、これは、GC/MS(sil.)によると、以下の組成を有する。
1−tert−ブチル−3,5−ジメチルベンゼン2.6面積%(用いられる出発原
料4.4%)
4−tert−ブチル−2,6−ジメチルマンデル酸23.7面積%(理論27.4
%)
4−tert−ブチル−2,6−ジメチルマンデル酸アセテート67.2面積%(理
論66%)
料4.4%)
4−tert−ブチル−2,6−ジメチルマンデル酸23.7面積%(理論27.4
%)
4−tert−ブチル−2,6−ジメチルマンデル酸アセテート67.2面積%(理
論66%)
比較例1
1−(4−tert−ブチル−2,6−ジメチルフェニル)−2,2−ジクロロエタノン
1−(4−tert−ブチル−2,6−ジメチルフェニル)−2,2−ジクロロエタノン
5−tert−ブチル−2,6−ジメチルベンゼン4.06g[25mmol]および
ジクロロアセチルクロリド4g[27mmol]を、二硫化炭素25ml中に最初に充填
する。大気水分を排除し、AlCl310g[75mmol]を次いで10−15℃で約
25分の時間をかけて少しずつ添加する。混合物を次いで10−15℃で2時間撹拌し、
室温まで温め、さらに2時間撹拌する。反応混合物を塩化メチレン約50mlで希釈し、
氷水に入れて撹拌する。該相を分離し、水相を塩化メチレン30mlで抽出し、合わせた
有機相を飽和NaCl水溶液25mlで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で
濃縮する。これにより茶色オイル6.4gが得られ、これは、GC/MSによると、1−
(4−tert−ブチル−2,6−ジメチルフェニル)−2,2−ジクロロエタノン7.
9面積%(理論7.4%)を含む。
[実施例2]
4−tert−ブチル−2,6−ジメチルマンデル酸
4−tert−ブチル−2,6−ジメチルマンデル酸
4−tert−ブチル−2,6−ジメチルマンデル酸アセテート64.2面積%および
4−tert−ブチル−2,6−ジメチルマンデル酸24.8面積%を含む混合物127
.4gを、水335ml中に最初に充填する。混合物を65℃に加熱し、75−80℃で
、45%濃度の水酸化ナトリウム水溶液163.7gを次いで滴下により添加する。80
℃で4時間後、混合物を室温に冷却し、48%濃度の硫酸196gを滴下により添加し、
懸濁液を水500mlで撹拌し、固体を吸引濾別し、各場合において水100mlで4回
洗浄する。乾燥した後、固体約100gが残存する。
1H−NMR(d6−DMSO):δ=1.24(s,9H)、2.30(s,6H)、
5.35(s,1H)、6.98(s,2H)ppm.
m.p.:120.5−122℃
[実施例3]
4−tert−ブチル−2,6−ジメチルフェニル酢酸
4−tert−ブチル−2,6−ジメチルフェニル酢酸
4−tert−ブチル−2,6−ジメチルマンデル酸47.2g[0.2mol]、3
7%濃度の塩酸21.7g、赤リン9.3gおよびKI3.3gの氷酢酸150ml中混
合物を100℃で16時間加熱する。過剰のリンを吸引濾別し、各場合において氷酢酸7
0mlで3回洗浄する。濾液をロータリーエバポレーター上にて50℃/60mbarの
浴温で実質的に濃縮する。生じた残渣を水180ml中で撹拌し、10%濃度の水酸化ナ
トリウム水溶液約215gの添加によって溶解する。この溶液を各場合においてメチルt
ert−ブチルエーテル(MTBE)150mlで2回抽出し、次いで48%濃度の硫酸
を使用してpH1に調節する。沈殿した固体を吸引濾別し、各場合において水50mlで
4回洗浄し、乾燥させる。これにより4−tert−ブチル−2,6−ジメチルフェニル
酢酸37.2gが99.1GC面積%の純度で得られる(理論収率約83.6%)。
1H−NMR(d6−DMSO):δ=1.29(s,9H)、2.33(s,6H)、
3.68(s,2H)、7.05(s,2H)ppm.
m.p.:163.5−164.5℃
[実施例4]
4−tert−ブチル−2,6−ジメチルフェニル酢酸
4−tert−ブチル−2,6−ジメチルフェニル酢酸
4−tert−ブチル−2,6−ジメチルマンデル酸2.89gおよび4−tert−
ブチル−2,6−ジメチルマンデル酸アセテート7.75g、37%濃度の塩酸4.5g
、赤リン1.86gならびにKI0.66gの氷酢酸30ml中混合物を、100℃で1
6時間加熱する。過剰のリンを吸引濾別し、各場合において氷酢酸10mlで3回洗浄す
る。濾液をロータリーエバポレーター上にて50℃/60mbarの浴温で実質的に濃縮
する。生じた残渣を水25mlで希釈し、10%濃度の水酸化ナトリウム水溶液の添加に
よって溶解する。この溶液を各場合においてMTBE20mlで2回抽出し、次いで48
%濃度の硫酸を使用してpH1に調節する。生じた脂様固体を塩化メチレン中に溶かす。
この溶液を水25mlで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレータ
ーを使用して濃縮する。これにより4−tert−ブチル−2,6−ジメチルフェニル酢
酸7.66gが99.0GC面積%の純度で得られる(理論収率約86%)。
[実施例5]
2,6−ジメチルフェニル酢酸
2,6−ジメチルフェニル酢酸
4−tert−ブチル−2,6−ジメチルフェニル酢酸16.52g[75mmol]
およびトルエン100mlを、250mlの高圧滅菌器に最初に充填する。0℃に冷却し
た後、HF40mlを添加し、高圧滅菌器を閉じる。反応混合物を次いで、38−40℃
で4時間撹拌する。トルエンおよびHFを次いで、20℃/100mbarで留出させる
。残渣を水65mlで希釈し、氷冷却しながら、10%濃度の水酸化ナトリウム水溶液1
00mlを使用してアルカリ性にする。溶液をMTBE65mlで1回およびMTBE3
5mlで1回抽出し、水相を次いで、氷冷却しながら、32%濃度の塩酸を使用してpH
1に調節し、次いで、形成した沈殿物を塩化メチレン130ml中に溶解し、有機相を乾
燥させ、溶媒を減圧下で除去する。これにより白色固体11.91gが得られ、これは、
GC(sil.)によると、2,6−ジメチルフェニル酢酸95.8%を含む(理論92
.6%)。
[実施例6]
3−ブロモ−2,6−ジメチルフェニル酢酸
3−ブロモ−2,6−ジメチルフェニル酢酸
45℃で、臭素62.5g[391mmol]の氷酢酸120ml中溶液を、1時間の
時間をかけて、2,6−ジメチルフェニル酢酸47.6g[290mmol]の氷酢酸3
00ml中溶液に、滴下により添加する。反応混合物を次いで、45℃でさらに16時間
撹拌し、ロータリーエバポレーター上にて濃縮する。得られた固体をメチルシクロヘキサ
ン180ml中にて室温で4時間撹拌する。濾過後、残渣を各場合においてメチルシクロ
ヘキサン60mlで2回洗浄し、次いで乾燥させる。これにより固体64.9gが得られ
る。GC(sil.)分析:97.7%の純度(理論89.9%)。
[実施例7]
3−ブロモ−2,6−ジメチルフェニル酢酸
3−ブロモ−2,6−ジメチルフェニル酢酸
45℃で、臭素8.5kg[53.2mol]の氷酢酸10l中溶液を、2,6−ジメ
チルフェニル酢酸6.86kg[40.45mol]の氷酢酸40l中溶液に、滴下によ
り添加する。反応混合物を次いで、45℃でさらに16時間撹拌し、ロータリーエバポレ
ーター上にて濃縮する。得られた固体をシクロヘキサン10l中にて室温で撹拌する。濾
過後、残渣をシクロヘキサン10lで少しずつ洗浄し、次いで乾燥させる。これにより固
体8.43kgが得られる。
GC分析:99.3%の純度(理論85.3%)。
[実施例8]
メチル3−ブロモ−2,6−ジメチルフェニルアセテート
メチル3−ブロモ−2,6−ジメチルフェニルアセテート
約15℃で、臭素3.67kg[23mol]の氷酢酸9l中溶液を、メチル2,6−
ジメチルフェニルアセテート3.175kg[17.82mol]の氷酢酸18l中溶液
に、滴下により添加する。混合物を次いで、15℃でさらに2.5時間撹拌することで室
温に温め、室温で48時間撹拌する。反応混合物を氷水170l中に注ぎ、各場合におい
て塩化メチレン60lで2回抽出する。溶媒の除去後、残渣4kgが残存し、これは、G
C/MSによると、メチル3−ブロモ−2,6−ジメチルフェニルアセテート81.2%
を含む(理論70.9%)。
比較例2
3−クロロ−2,6−ジメチルフェニル酢酸
3−クロロ−2,6−ジメチルフェニル酢酸
10−15℃で、塩素ガス9.22g[130mmol]を、2,6−ジメチルフェニ
ル酢酸16.4g[100mmol]の氷酢酸100ml中溶液にゆっくり導入する。反
応混合物を次いで、室温で16時間撹拌し、次いで水500mlに注ぐ。沈殿した固体を
吸引濾別し、水で洗浄し、乾燥させる。これにより白色固体18.8gが得られ、これは
、GC(sil.)によると、以下の組成を有する。3−クロロ−2,6−ジメチルフェ
ニル酢酸86.4%(理論81.8%の収率に対応)、ジクロロ−2,6−ジメチルフェ
ニル酢酸8.8%(異性体1)、ジクロロ−2,6−ジメチルフェニル酢酸3.8%(異
性体2)。
4−フルオロフェニルボロン酸からの(4’−フルオロ−2,4−ジメチルビフェニル−
3−イル)酢酸の調製
3−イル)酢酸の調製
酸素を排除し、(3−ブロモ−2,6−ジメチルフェニル)酢酸101.6g[415
mmol]、4−フルオロフェニルボロン酸59.26g[415mmol]およびn−
テトラブチルアンモニウムブロミド2.67g[8.29mmol]を、水酸化ナトリウ
ム溶液74.1g[833mmol、45%濃度]と水210gとの混合物中に、アルゴ
ン下で懸濁する。炭素[10%]担持パラジウム218mg[0.205mmol]を添
加し、反応混合物を90℃で12時間撹拌する。反応が終了した後(GCによってモニタ
リング)、反応混合物を約40℃に冷却し、水酸化ナトリウム溶液[45%濃度]22.
8gおよびシクロヘキサン50gを添加する。有機相を40℃で分離し、減圧下で濃縮す
る。これにより4,4’−ジフルオロビフェニル312mgが得られる。
水相をトルエン200gと添加混合し、次いで32%濃度の塩酸を使用してpH1.2
5に調節する。懸濁液を65℃に加熱し、有機相をこの温度で分離する。水相を65℃に
てトルエン200gで抽出し、合わせた有機相を次いでセライトに通して濾過し、セライ
トをトルエン100gで洗浄し、濾液を約5℃に冷却する。沈殿した固体を吸引濾別し、
予冷されたトルエンで洗浄し、乾燥させる。これにより4’−フルオロ−2,4−ジメチ
ルビフェニル−3−イル)酢酸101.2g[98.6%の純度、理論93%]が得られ
る。
1H−NMR(d6−DMSO):δ=2.11(s,3H)、2.29(s,3H)、
3.68(s,2H)、6.97−7.30(m,6H)、12.36(s,1H)pp
m.
4−フルオロフェニルトリフルオロボレートカリウム塩からの(4’−フルオロ−2,4
−ジメチルビフェニル−3−イル)酢酸の調製
5に調節する。懸濁液を65℃に加熱し、有機相をこの温度で分離する。水相を65℃に
てトルエン200gで抽出し、合わせた有機相を次いでセライトに通して濾過し、セライ
トをトルエン100gで洗浄し、濾液を約5℃に冷却する。沈殿した固体を吸引濾別し、
予冷されたトルエンで洗浄し、乾燥させる。これにより4’−フルオロ−2,4−ジメチ
ルビフェニル−3−イル)酢酸101.2g[98.6%の純度、理論93%]が得られ
る。
1H−NMR(d6−DMSO):δ=2.11(s,3H)、2.29(s,3H)、
3.68(s,2H)、6.97−7.30(m,6H)、12.36(s,1H)pp
m.
4−フルオロフェニルトリフルオロボレートカリウム塩からの(4’−フルオロ−2,4
−ジメチルビフェニル−3−イル)酢酸の調製
酸素を排除し、(3−ブロモ−2,6−ジメチルフェニル)酢酸4.50g[18.3
4mmol]、4−フルオロフェニルトリフルオロボレートカリウム塩3.94g[19
.48mmol]およびn−テトラブチルアンモニウムブロミド59.2mg[0.18
mmol]を、水酸化ナトリウム溶液3.43g[38.61mmol、45%濃度]、
n−ブタノール4gおよび水20gの混合物中に、アルゴン下で懸濁する。炭素[10%
]担持パラジウム9.78mgを添加し、反応混合物を84℃で12時間撹拌する。反応
が終了した後(GCによってモニタリング)、反応混合物を室温に冷却し、水5gおよび
酢酸エチル40gを添加する。32%濃度の塩酸を有し、混合物のpHを2に調節し、混
合物を次いでセライトを通して濾過する。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出する
。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮する。これにより白色固体3.8gが得られ、これは
、GC−MSによると、以下の組成を有する。(4’−フルオロ−2,4−ジメチルビフ
ェニル−3−イル)酢酸94.1%および(3−ブロモ−2,6−ジメチルフェニル)酢
酸3.4%。
4mmol]、4−フルオロフェニルトリフルオロボレートカリウム塩3.94g[19
.48mmol]およびn−テトラブチルアンモニウムブロミド59.2mg[0.18
mmol]を、水酸化ナトリウム溶液3.43g[38.61mmol、45%濃度]、
n−ブタノール4gおよび水20gの混合物中に、アルゴン下で懸濁する。炭素[10%
]担持パラジウム9.78mgを添加し、反応混合物を84℃で12時間撹拌する。反応
が終了した後(GCによってモニタリング)、反応混合物を室温に冷却し、水5gおよび
酢酸エチル40gを添加する。32%濃度の塩酸を有し、混合物のpHを2に調節し、混
合物を次いでセライトを通して濾過する。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出する
。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮する。これにより白色固体3.8gが得られ、これは
、GC−MSによると、以下の組成を有する。(4’−フルオロ−2,4−ジメチルビフ
ェニル−3−イル)酢酸94.1%および(3−ブロモ−2,6−ジメチルフェニル)酢
酸3.4%。
ビス(4−フルオロフェニル)ボリン酸からの(4’−フルオロ−2,4−ジメチルビフ
ェニル−3−イル)酢酸の調製
酸素を排除し、(3−ブロモ−2,6−ジメチルフェニル)酢酸6g[24.5mmo
l]、ビス(4−フルオロフェニル)ボリン酸3g[13.5mmol]およびn−テト
ラブチルアンモニウムブロミド79mg[0.24mmol]を、水酸化ナトリウム溶液
4.58g[51mmol、45%濃度]、n−ブタノール3.24gおよび水20gの
混合物中に、アルゴン下で懸濁する。炭素[10%]担持パラジウム13mg[0.01
2mmol]を添加し、反応混合物を85℃で12時間撹拌する。反応が終了した後(G
Cによってモニタリング)、反応混合物をRTに冷却し、水10gおよび酢酸エチル50
gを添加する。混合物のpHを、32%濃度の塩酸を使用して1.5に調節する。有機相
を分離し、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮する。これに
より(4’−フルオロ−2,4−ジメチルビフェニル−3−イル)酢酸6.81g[89
.8%の純度、理論96.4%]が得られる。
ェニル−3−イル)酢酸の調製
酸素を排除し、(3−ブロモ−2,6−ジメチルフェニル)酢酸6g[24.5mmo
l]、ビス(4−フルオロフェニル)ボリン酸3g[13.5mmol]およびn−テト
ラブチルアンモニウムブロミド79mg[0.24mmol]を、水酸化ナトリウム溶液
4.58g[51mmol、45%濃度]、n−ブタノール3.24gおよび水20gの
混合物中に、アルゴン下で懸濁する。炭素[10%]担持パラジウム13mg[0.01
2mmol]を添加し、反応混合物を85℃で12時間撹拌する。反応が終了した後(G
Cによってモニタリング)、反応混合物をRTに冷却し、水10gおよび酢酸エチル50
gを添加する。混合物のpHを、32%濃度の塩酸を使用して1.5に調節する。有機相
を分離し、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮する。これに
より(4’−フルオロ−2,4−ジメチルビフェニル−3−イル)酢酸6.81g[89
.8%の純度、理論96.4%]が得られる。
ジフルオロ[ビス(4−フルオロフェニル)]ボレートカリウム塩からの(4’−フルオ
ロ−2,4−ジメチルビフェニル−3−イル)酢酸の調製
酸素を排除し、(3−ブロモ−2,6−ジメチルフェニル)酢酸2.9g[11.85
mmol]、ジフルオロ[ビス(4−フルオロフェニル)]ボレートカリウム塩1.98
g[7.1mmol]およびn−テトラブチルアンモニウムブロミド38.2mg[0.
12mmol]を、水酸化ナトリウム溶液2.21g[24.88mmol、45%濃度
]、n−ブタノール2.3gおよび水12gの混合物中に懸濁する。炭素[10%]担持
パラジウム6.3mg[0.006mmol]を添加し、反応混合物を85℃で12時間
撹拌する。反応が終了した後(GCによってモニタリング)、反応混合物をRTに冷却し
、水7gおよび酢酸エチル40gを添加する。混合物のpHを32%濃度の塩酸を使用し
て1.5に調節する。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を
乾燥させ、濃縮する。これにより(4’−フルオロ−2,4−ジメチルビフェニル−3−
イル)酢酸3gが得られる[理論98%]。
ロ−2,4−ジメチルビフェニル−3−イル)酢酸の調製
酸素を排除し、(3−ブロモ−2,6−ジメチルフェニル)酢酸2.9g[11.85
mmol]、ジフルオロ[ビス(4−フルオロフェニル)]ボレートカリウム塩1.98
g[7.1mmol]およびn−テトラブチルアンモニウムブロミド38.2mg[0.
12mmol]を、水酸化ナトリウム溶液2.21g[24.88mmol、45%濃度
]、n−ブタノール2.3gおよび水12gの混合物中に懸濁する。炭素[10%]担持
パラジウム6.3mg[0.006mmol]を添加し、反応混合物を85℃で12時間
撹拌する。反応が終了した後(GCによってモニタリング)、反応混合物をRTに冷却し
、水7gおよび酢酸エチル40gを添加する。混合物のpHを32%濃度の塩酸を使用し
て1.5に調節する。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を
乾燥させ、濃縮する。これにより(4’−フルオロ−2,4−ジメチルビフェニル−3−
イル)酢酸3gが得られる[理論98%]。
ナトリウムテトラキス(4−フルオロフェニル)ボレート二水和物からの(4’−フルオ
ロ−2,4−ジメチルビフェニル−3−イル)酢酸の調製
酸素を排除し、(3−ブロモ−2,6−ジメチルフェニル)酢酸350mg[1.44
mmol]、ナトリウムテトラキス(4−フルオロフェニル)ボレート二水和物198m
g[0.43mmol]およびn−テトラブチルアンモニウムブロミド4.6mg[0.
014mmol]を、水酸化ナトリウム溶液268mg[3.02mmol、45%濃度
]、n−ブタノール405mgおよび水2gの混合物中に、アルゴン下で懸濁する。炭素
[10%]担持パラジウム1.53mgを添加し、反応混合物を90℃で12時間撹拌す
る。反応が終了した後(GCによってモニタリング)、反応混合物をRTに冷却し、水1
gおよび酢酸エチル20gを添加する。混合物のpHを32%濃度の塩酸を使用して1.
5に調節し、混合物を次いでセライトに通して濾過する。有機相を分離し、水相を酢酸エ
チルで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮する。これにより白色固体が得られ、
これは、GC−MSによると、以下の組成を有する。4,4’−ジフルオロビフェニル1
.6%、(2,6−ジメチルフェニル)酢酸0.78%および(4’−フルオロ−2,4
−ジメチルビフェニル−3−イル)酢酸96.44%[理論98%]。
.1
ロ−2,4−ジメチルビフェニル−3−イル)酢酸の調製
酸素を排除し、(3−ブロモ−2,6−ジメチルフェニル)酢酸350mg[1.44
mmol]、ナトリウムテトラキス(4−フルオロフェニル)ボレート二水和物198m
g[0.43mmol]およびn−テトラブチルアンモニウムブロミド4.6mg[0.
014mmol]を、水酸化ナトリウム溶液268mg[3.02mmol、45%濃度
]、n−ブタノール405mgおよび水2gの混合物中に、アルゴン下で懸濁する。炭素
[10%]担持パラジウム1.53mgを添加し、反応混合物を90℃で12時間撹拌す
る。反応が終了した後(GCによってモニタリング)、反応混合物をRTに冷却し、水1
gおよび酢酸エチル20gを添加する。混合物のpHを32%濃度の塩酸を使用して1.
5に調節し、混合物を次いでセライトに通して濾過する。有機相を分離し、水相を酢酸エ
チルで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮する。これにより白色固体が得られ、
これは、GC−MSによると、以下の組成を有する。4,4’−ジフルオロビフェニル1
.6%、(2,6−ジメチルフェニル)酢酸0.78%および(4’−フルオロ−2,4
−ジメチルビフェニル−3−イル)酢酸96.44%[理論98%]。
.1
Claims (9)
- 1−tert−ブチル−3,5−ジメチルベンゼンを式(VI)の化合物と反応させて
式(V)の化合物を得、続いてこれを式(IV)の化合物に還元し、これらをtert−
ブチル基の除去によって式(III)の化合物に変換し、臭素化により式(II)の化合
物を得、これらを、式(A)の化合物を使用して塩基およびパラジウム触媒の存在下、適
切な場合溶媒中で式(I)のビフェニル化合物に変換することを特徴とする、式(I)の
化合物を調製する方法:
[式中、
Rは、水素、C1−C6−アルキルまたはフェニルを表し、
R’は、水素またはC1−C6−アルキルを表し、
R”は、水素またはR’CO基を表し、
R2は、水素、ハロゲン、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6
−アルキニル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロ
アルコキシ、シアノ、ニトロを表し、
nは、0、1、2または3を表し、
Aは、下記の基から選択することができる:
(a)式(A−a)のボロン酸(式中、
mは、2を表し、
pは、1を表し、
Qは、ヒドロキシル基、またはこれから形成された無水物、二量体および三量体を表し、
R2およびnは、上記に示されている意味を有する。)
(b)式(A−b)の環式ボロン酸エステル(式中、
mは、2を表し、
pは、1を表し、
Qは、C1−C4−アルコキシ基を表し、ここで、2個のQ置換基は、これらが酸素原子
を介して結合しているホウ素原子と一緒になって、C1−C4−アルキルによって置換さ
れていてよい5員環または6員環を形成し、
R2およびnは、上記に示されている意味を有する。)
(c)式(A−c)のボロネート(式中、
mは、3を表し、
pは、1を表し、
Qは、ヒドロキシ、フッ素、C1−C4−アルコキシまたはC6−C10−アリールオキ
シを表し、
ここで、ホウ素イオンの負電荷はカチオンによって補われ、
R2およびnは、上記に示されている意味を有する。)
(d)式(A−d)のジフェニルホウ酸(式中、
mは、1を表し、
pは、2を表し、
Qは、ヒドロキシ、C1−C4−アルコキシまたはC6−C10−アリールオキシを表し
、
R2およびnは、上記に示されている意味を有する。)
(e)式(A−e)のトリアリールボレート塩(式中、
mは、0を表し、
pは、3を表し、
R2およびnは、上記に示されている意味を有する。)
(f)式(A−f)のボリン酸のジフルオロボレート塩(式中、
mは、2を表し、
pは、2を表し、
Qは、フッ素を表し、
ここで、ホウ素イオンの負電荷はカチオンによって補われ、
R2およびnは、上記に示されている意味を有する。)
(g)式(A−g)のテトラアリールボレート塩(式中、
mは、0を表し、
pは、4を表し、
ここで、ホウ素アニオンの負電荷はカチオンによって補われ、
R2およびnは、上記に示されている意味を有する。)]。 - Rが、水素またはC1−C6−アルキルを表し、
R’が、C1−C6−アルキルを表し、
R”が、水素またはR’CO基を表し、
R2が、水素、ハロゲンまたはC1−C4−アルキルを表し、
nが、0、1、2または3を表す、
請求項1に記載の方法。 - Rが、水素またはメチルを表し、
R’が、C1−C6−アルキルを表し、
R”が、水素またはR’CO基を表し、
R2が、水素またはフッ素を表し、
nが、0、1、2または3を表す、
請求項1に記載の方法。 - Rが、水素を表し、
R’が、メチルを表し、
R”が、水素またはR’CO基を表し、
R2が、フッ素を表し、
nが、1を表す、
請求項1に記載の方法。 - 式(I)
(式中、
Rは、上記に示されている意味を有し、
R2は、水素、ハロゲン、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6
−アルキニル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロ
アルコキシ、シアノ、ニトロを表し、
nは、0、1、2または3を表す。)
の化合物を調製する方法であって、
式(II)
(式中、
Rは、上記に示されている意味を有し、
Xは、ハロゲンを表す。)
の化合物を、塩基およびパラジウム触媒の存在下、適切な場合溶媒中で、式(A)の化合
物と反応させることを特徴とする方法
[式中、Aは、下記の基から選択することができる:
(a)式(A−a)のボロン酸(式中、
mは、2を表し、
pは、1を表し、
Qは、ヒドロキシル基、またはこれから形成された無水物、二量体および三量体を表し、
R2およびnは、上記に示されている意味を有する。)
(b)式(A−b)の環式ボロン酸エステル(式中、
mは、2を表し、
pは、1を表し、
Qは、C1−C4−アルコキシ基を表し、ここで、2個のQ置換基は、これらが酸素原子
を介して結合しているホウ素原子と一緒になって、C1−C4−アルキルによって置換さ
れていてよい5員環または6員環を形成し、
R2およびnは、上記に示されている意味を有する。)
(c)式(A−c)のボロネート(式中、
mは、3を表し、
pは、1を表し、
Qは、ヒドロキシ、フッ素、C1−C4−アルコキシまたはC6−C10−アリールオキ
シを表し、
ここで、ホウ素アニオンの負電荷はカチオンによって補われ、
R2およびnは、上記に示されている意味を有する。)
(d)式(A−d)のジフェニルホウ酸(式中、
mは、1を表し、
pは、2を表し、
Qは、ヒドロキシ、C1−C4−アルコキシまたはC6−C10−アリールオキシを表し
、
R2およびnは、上記に示されている意味を有する。)
(e)式(A−e)のトリアリールボレート塩(式中、
mは、0を表し、
pは、3を表し、
R2およびnは、上記に示されている意味を有する。)
(f)式(A−f)のボリン酸のジフルオロボレート塩(式中、
mは、2を表し、
pは、2を表し、
Qは、フッ素を表し、
ここで、ホウ素アニオンの負電荷はカチオンによって補われ、
R2およびnは、上記に示されている意味を有する。)
(g)式(A−g)のテトラアリールボレート塩(式中、
mは、0を表し、
pは、4を表し、
ここで、ホウ素アニオンの負電荷はカチオンによって補われ、
R2およびnは、上記に示されている意味を有する。)]。
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