KR20120037004A - (2,4-디메틸비페닐-3-일)아세트산, 그의 에스테르 및 중간체의 제조방법 - Google Patents

(2,4-디메틸비페닐-3-일)아세트산, 그의 에스테르 및 중간체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 균일 및 불균일 팔라듐 촉매를 이용하여 치환 및 비치환된 화학식 (Ⅰ)의 (2,4-디메틸비페닐-3-일)아세트산 및 그의 에스테르의 제조방법, 및 중간체 4-tert-부틸-2,6-디메틸페닐아세트산 및 4-tert-부틸-2,6-디메틸만델산 및 이들의 제조방법에 관한 것이다.

Description

(2,4-디메틸비페닐-3-일)아세트산, 그의 에스테르 및 중간체의 제조방법{Process for preparing (2,4-dimethylbiphyl-3-yl)acetic acids, their esters and intermediates}
본 발명은 균일 및 불균일 팔라듐 촉매, 및 중간체인 4-tert-부틸-디메틸페닐아세트산 및 4-tert-부틸-2,6-디메틸만델산을 이용하여 치환 및 비치환된 (2,4-디메틸비페닐-3-일)아세트산 및 그의 에스테르를 제조하기 위한 방법 및 중간체의 제조방법에 관한 것이다.
비아릴 화합물, 특히 비페닐 화합물은 예를 들어, 약제학적 화합물 또는 농약의 제조에 있어서 중요한 중간체이다 (예를 들어, EP -A-835243; WO2004 /065466 참조).
비아릴을 합성하기 위하여 빈번히 이용되는 방법은 아이오도- 또는 브로모방향족 화합물 및 예외적인 경우 클로로방향족 화합물이 균일 또는 불균일 팔라듐 촉매의 존재 하에서 아릴보론산 유도체와 반응하는 스즈키(Suzuki) 반응이다. 본 방법을 설명하는 고찰은 예를 들어, 「N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rew. 1995, 95, 2457」 및 「Bellina, F. et al., Synthesis 2004, 2419」에서 찾을 수 있다. EP-A-1 186 583은 제공된 팔라듐 촉매의 이용법을 교시한다.
모든 균일 공정은 고비용이거나 제조하기 어렵거나, 우수한 수율을 달성하기 위하여는 과도한 양의 아릴보론산의 존재하에서의 작업이 요구되는 팔라듐 복합체를 이용한다. 이는 가치있는 아릴보론산의 손실에 의해서 뿐만 아니라 과도한 보론산 및 그로부터 형성된, 탈보론화된 방향족 화합물(deboronated aromatics) 및 호모커플링 (homocoupling) 생성물과 같은 부산물을 제거하는데 필요한 더 복잡한 정제 및 분리 공정으로 인해 공정의 비용이 증가된다.
스즈키 반응의 과정은 또한 사용된 보론산 또는 보린산 (borinic acid)의 반응성에 의해 결정적으로 영향을 받는데, 여기에서 전자-구인성(electron-withdrawing) 치환기에 의해 불활성화된 특정 방향족이 더 천천히 반응하며 호모커플링 생성물을 생성하기도 한다. 그러나 이러한 문제는 방법론에 관한 문헌에 드물게 언급되어 있으며 대부분의 경우에 있어서 반응은 매우 과도한 보론산 하에서 수행되며 수율은 단지 할로겐화된 방향족의 전환에 기초한다. 선행기술에서 설명된 공정들의 또 다른 단점은 할로겐화된 방향족의 호모커플링 반응이 "대칭성(symmetrical)" 비페닐의 형성과 경쟁한다는 점이다.
상술한 단점 및 문제들과 관련하여, 산업적인 스케일로 수행될 수 있으며 경제적인 치환 및 비치환된 페닐아세트산의 선택적인 스즈키 커플링을 위한, 쉽게 접근할 수 있고 저렴한 초기 물질을 이용하는 단순화한 공정에 대한 긴급한 요구가 있다.
본 발명의 목적은 공지된 공정들의 단점이 없으며 산업적인 스케일로 실현되기에 적당하고 적정 촉매 생산성에서 높은 수율 및 순도로 비아릴을 제조하기 위한 신규 공정을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 놀랍게도, 최초에 1-tert-부틸-3,5-디메틸벤젠을 화학식 (Ⅳ)의 글리옥실산 또는 글리옥실 에스테르와 반응하여 화학식 (Ⅴ)의 4-tert-부틸-2,6-디메틸만델산 및 그의 에스테르를 생산한 다음, 원칙적으로 공지된 방법에 의하여 화학식 (Ⅳ)의 4-tert-부틸-2,6-디메틸페닐아세트산 및 그의 에스테르로 환원시키고, tert-부틸 라티칼을 제거하여 화학식 (III)의 화합물로 전환시켜, 브로미네이션으로 화학식 (II)의 화합물을 얻은 후, 균일 및 불균일 팔라듐 촉매를 사용하여 화학식 (I)의 비페닐 화합물로 전환시키는 방법으로서; 매우 높은 수율 및 이성체의 순도로 화학식 (I)의 치환 및 비치환된 (2,4-디메틸비페닐-3-일)아세트산 및 그의 에스테르를 얻을 수 있음을 발견하였다.
본 발명에 따른 공정은 하기 반응식에 의해 도시될 수 있다:
Figure pct00001
할로겐화된 페닐아세트산 및 그의 에스테르는 예를 들어, 비페닐 화합물의 제조를 위한 중요한 전구체이다.
4-tert-부틸-2,6-디메틸페닐아세트산을 합성하기 위한 실현가능한 방법은, 예를 들면 5-tert-부틸-메타-자일렌(1-tert-부틸-3,5-디메틸벤젠)으로 개시될 수 있다. 1-tert-부틸-3,5-디메틸벤젠을 클로로메틸화하는 것은 이미 공지되었다 (Buu-Hoi 및 P. Cagniant , Bull . soc . chim . 1942, 889-92; M. Crawford 및 J.H. Magill, J. Chem . Soc . 1957, 3275-8; M.J. Schlatter , US 2,860,169 ( California Research Comp ., 1958)). 알칼리 금속 시아나이드와의 시안화 후, 이 방식으로 얻어진 니트릴은 가수분해되어 해당 페닐아세트산을 생성할 수 있다 (Buu - Hoi 및 P.Cagnaint, Bull . soc . chim . 1942, 889-92).
본 발명은 클로로메틸화의 조건 하에서 강한 독성의 비스(클로로메틸) 에테르도 형성되는 것으로 공지된 (Organic Reactions 19 (1972) 422; Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry , 2009, Topic " Ethers ") 심각한 단점이 있다. 그 결과로써, 비스(클로로메틸) 에테르와의 가능한 접촉을 피하기 위하여 기술적으로 복잡하며 고비용의 예방 조치가 취해져야 한다.
클로로메틸화 대신, 본 합성법의 최초 단계로서 브로모메틸화를 수행하는 것도 가능하다. 그러나 비스(클로로메틸 에테르)와의 접촉은 역시 피해야한다.
특정 치환 페닐아세트산을 제조하는 다른 대안은 디클로로아세틸 클로라이드와의 프리델-크라프트 반응에서의 해당 치환 방향족의 아실화에 그 특징이 있는데, 결과물인 2,2-디클로로-1-아릴에탄온이 알칼리 금속 수산화물과 함께 치환된 만델산으로 전환되고, 이어 이는 결국 페닐아세트산으로 환원된다.
그러나, 디클로로아세틸 클로라이드와 1-tert-부틸-3,5-디메틸벤젠의 프리델-크라프트(Friedel-Crafts) 반응에 있어서 다량의 이성질체 산물들의 혼합물이 형성된다는 것이 발견되었다. 이들 이성질체 산물들은, 디클로로아세틸 클로라이드와의 1-tert-부틸-3,5-디메틸벤젠의 비선택적인 반응이나, 1-tert-부틸-3,5-디메틸벤젠 또는 프리델-크라프트 촉매의 존재 하에서 프리델-크라프트 산물의 이성질화에 의해 형성된다.
그러므로, 이 합성 경로는 4-tert-부틸-2,6-디메틸만델산 및 그로부터의 4-tert-부틸-2,6-디메틸페닐아세트산을 우수한 수율 및 순도로 제조하는데 적당하지 않다.
4-tert-부틸-2,6-디메틸페닐아세트산 및 이의 에스테르를 포함하는 치환된 페닐아세트산 및 그의 에스테르가 비페닐 화합물에 대한 중요한 전구체이며, 그 중 일부는 작물보호에 있어서 활성 화합물을 위한 전구체로써 중요하므로, 4-tert-부틸-2,6-디메틸페닐아세트산 및 그의 에스테르를 제조하기 위한 기술적으로 단순한 방법에 대한 요구가 있다.
최초에 1-tert-부틸-3,5-디메틸벤젠을 화학식 (Ⅵ)의 글리옥실산 또는 글리옥실 에스테르와 반응시켜 화학식 (Ⅴ)의 4-tert-부틸-2,6-디메틸만델산 및 이의 에스테르를 생성한 후, 원칙적으로 공지된 방법에 따라 이들을 환원시켜 화학식 (Ⅳ)의 4-tert-부틸-2,6-디메틸페닐아세트산 및 이의 에스테르를 생성함으로써, 놀랍게도 매우 높은 수율 및 이성체 순도로 화학식 (Ⅳ)의 4-tert-부틸-2,6-디메틸페닐아세트산 및 이의 에스테르가 얻어진다는 것을 발견하였다.
프리델-크라프트 반응의 결과로 보아, 글리옥실산과의 1-tert-부틸-3,5-디메틸벤젠의 축합은 그렇게 높은 선택성 및 수율로 일어날 것으로 예상되지 않는다.
본 발명에 따른 공정은 하기 도식에 의해 도시될 수 있다:
Figure pct00002
화학식 (Ⅵ), (Ⅴ) 및 (Ⅵ)에 있어서,
R은 수소, C1-C6-알킬 또는 페닐이며,
R'은 수소 또는 C1-C6-알킬이고,
R"은 수소 또는 라디칼 R'CO이다.
바람직하게는,
R은 수소 또는 C1-C6-알킬이며,
R'은 C1-C6-알킬이고,
R"는 수소 또는 라디칼 R'CO이다.
특히 바람직하게는,
R은 수소 또는 메틸 (특히 수소)이며,
R'는 C1-C6-알킬 (특히 메틸)이고,
R"는 수소 또는 라디칼 R'CO이다.
4-tert-부틸-2,6-디메틸만델산 및 이의 에스테르는 지금까지 개시된 바가 없었다. 그러므로 화학식 (Ⅴ)의 화합물은 신규한 것이고 본 발명의 주제의 일부를 형성한다. 화학식 (Ⅳ)의 화합물은 문헌에 공지되었다.
상기 화학식에서 주어진 기호의 정의에 있어서, 일반적으로 하기 치환기로 대표되는 선택적인 용어를 사용하였다:
할로겐: 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드.
알킬: 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼, 예를 들면, C1-C6-알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필 및 1-에틸-2-메틸프로필.
본 발명에 따른 제조방법의 첫 번째 단계를 위한 적당한 용매는, 불활성 유기 용매, 예를 들어 메틸렌 클로라이드, 클로로벤젠, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 또는 물이다.
화학식 (VI)의 적당한 화합물은 글리옥실산, 메틸 글리옥실레이트, 에틸 글리옥실레이트, 프로필 글리옥실레이트, 부틸 글리옥실레이트 및 페닐 글리옥실레이트이다.
이들 중 글리옥실산, 메틸 글리옥실레이트 또는 에틸 글리옥실레이트가 바람직하다.
특히 바람직한 것은 글리옥실산이다.
글리옥실산이 사용되는 경우, 반응은 물 및 예를 들어, 포름산, 아세트산 또는 프로피온산과 같은 유기산의 용매 혼합물에서 수행되는 것이 바람직하다. 글리옥실산은, 예를 들어 시판되는 50% 수용액 또는 글리옥실산 수화물이 이용될 수 있다.
물 및 아세트산 또는 프로피온산의 혼합물이 바람직하다.
이들 중 특히 바람직한 것은 물과 아세트산의 혼합물이다.
사용되는 글리옥실산 또는 글리옥실산 수화물의 양은 1-tert-부틸-3,5-디메틸벤젠에 의존하며, 1-tert-부틸-3,5-디메틸벤젠 1 몰당 0.9 내지 2 몰의 글리옥실산 또는 글리옥실산 무수물이 사용된다.
1-tert-부틸-3,5-디메틸벤젠 1 몰당 1 내지 1.5 몰의 글리옥실산 또는 글리옥실산 수화물을 사용하는 것이 바람직하다.
촉매는, 예를 들어, 파라톨루엔설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 인산, 염산 또는 황산과 같은 강한 유기산 및 비유기산이 적당하다.
이들 중 황산을 사용하는 것이 바람직하다.
산은 사용된 글리옥실산 또는 글리옥실산 수화물의 양을 기준으로 0.1 내지 200 몰 퍼센트가 이용될 수 있다. 1 내지 180 몰 퍼센트가 바람직하며; 5 내지 150 몰 퍼센트가 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 제조방법의 첫 번째 단계는 0 내지 100℃의 온도에서 수행될 수 있다. 20 내지 80℃의 온도가 바람직하다.
본 발명에 따른 제조방법의 첫 번째 단계를 위한 반응시간은 1 내지 24 시간 사이이다.
반응은 대기압 하에서 통상 수행되나; 대체로, 더 높거나 낮은 압력 하에서도 수행될 수 있다.
만일 본 발명에 따른 제조방법의 첫 번째 단계가 예를 들어, 아세트산 또는 프로피온산과 같은 유기산의 존재 하에서 수행되는 경우, 만델산 및 만델산 카복실레이트의 혼합물, 예를 들어 만델산 아세테이트 또는 만델산 프로피오네이트가 자연적으로 얻어진다.
그 후, 이러한 혼합물은 알칼리 또는 산 가수분해에 의해 단순화되어 만델산을 제공할 수 있으며, 이 생성물은 이후 본 발명에 따른 제조방법의 두 번째 단계를 위해 사용될 수 있다. 그러나, 만델산 및 만델산 카복실레이트의 혼합물이 본 발명에 따른 제조방법의 두 번째 단계에서 사용될 수도 있다.
본 발명에 따른 제조방법의 두 번째 단계는 이론상 알려진 방법에 의해 수행될 수 있다. 그러므로, 예를 들어, 수소로 촉매에서 만델산이 환원되어 대응하는 페닐아세트산을 생성하는 것이 가능하다 (예를 들어, EP -A-554 636 참조)
요오드로 만델산을 환원하는 것도 가능하다. 요오드는, 예를 들어, 하이드로아이오드 산(Org , Process Res . & Dev . 1(1997) 137-48)의 형태로 이용될 수 있다. 나아가, 강산의 존재 하에서 아화학량론적(substoichiometric) 양의 요오드로 수행하는 것이 가능하고 예를 들어, 적인(red phosphorus)을 이용하여 형성된 요오드를 그대로 재환원시키는 것도 가능하다 (예를 들어, Helv . Chim . Acta 22(1939) 601-10 참조).
본 발명에 따른 제조방법의 두 번째 단계에서 이용되는 적인의 양은 4-tert-부틸-2,6-디메틸만델산 1 몰당 0.67 내지 3 몰이다. 4-tert-부틸-2,6-디메틸만델산 1 몰당 1 내지 2 몰이 바람직하다. 과다한 적인은 회수되거나 재사용될 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법의 두 번째 단계에서 사용되는 요오드 공급원은 요오드화 수소, 요오드화 칼륨 또는 요오드화 나트륨이다. 요오드를 사용하는 것도 가능하다. 요오드화 나트륨 또는 요오드화 칼륨을 이용하는 것이 바람직하다.
요오드의 양은 (4-tert-부틸-2,6-디메틸만델산을 기준으로) 1 내지 30 몰 퍼센트이고; 5 내지 20 몰 퍼센트로 이용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 제조방법의 두 번째 단계를 위한 적당한 용매는 포름산, 아세트산, 프로피온산 등이고, 이들 용매의 혼합물 또는 70 내지 85%의 수성 인산이다. 70 내지 85%의 수성 인산 및 아세트산이 바람직하고; 특히 아세트산이 바람직하다.
본 발명에 따른 제조방법의 두 번째 단계를 위해 사용되는 강산은 농축 황산, 농축 염산 또는 80 내지 85% 수성 인산이다. 농축 황산 및 농축 염산이 바람직하다. 이들 중 농축 염산이 특히 바람직하다.
사용된 용매가 80 내지 85% 수성 인산인 경우, 추가로 산을 첨가하는 것은 불필요하다.
본 발명에 따른 두 번째 단계는 +20 내지 +120℃에서 수행될 수 있다. 이중 +60 내지 +110℃가 바람직하다.
반응은 통상 대기압 하에서 수행된다. 그러나, 대체로 더 높거나 낮은 압력 하에서도 수행될 수 있다. 본 발명에 따른 두 번째 단계를 위한 반응시간은 1 내지 24 시간이다.
본 발명에 따른 제조방법의 두 번째 단계가 요오드를 이용하여 수행되는 경우, 첫 번째 단계의 생성물의 분리는 생략할 수 있으며, 양 단계는 하나의 반응으로 결합될 수 있다.
본 발명에 따른 공정에 의한 4-tert-부틸-2,6-디메틸페닐아세트산 및 그의 에스테르의 제조는 제조예로써 실증된다.
게다가, 본 발명은 화학식 (Ⅳ)의 4-tert-부틸-2,6-디메틸페닐아세트산 및 그의 에스테르가 tert-부틸 라디칼이 제거된 조건 하에서 원칙적으로 공지된 방식으로 반응하는 것을 특징으로 하는, 화학식 (Ⅲ)의 2,6-디메틸페닐아세트산 및 그의 에스테르를 제조하기 위한 공정에 관한 것이다:
Figure pct00003
여기서 R은 상기와 같은 의미를 갖는다.
일반적으로, 본 반응은 촉매 하에서 수용체에 4-tert-부틸-2,6-디메틸페닐아세트산 및 그의 에스테르의 tert-부틸 라디칼을 전이시킴으로써 일어난다.
사용되는 수용체는 예를 들어, 톨루엔, 오쏘-자일렌, 메타-자일렌, 파라-자일렌, 에틸벤젠 또는 1,2,4-트리메틸벤젠과 같은 방향족 탄화수소일 수 있다. 이중 톨루엔, 오쏘-자일렌, 메타-자일렌 및 파라-자일렌이 바람직하다. 톨루엔 및 메타-자일렌이 특히 바람직하다.
수용체는 통상 4-tert-부틸-2,6-디메틸페닐아세트산 또는 그의 에스테르를 기준으로 과량으로 사용된다. 여기서, 수용체의 양은 4-tert-부틸-2,6-디메틸페닐아세트산 또는 그의 에스테르 1 몰당 3 내지 50 몰이다. 이중 1 몰당 3 내지 25 몰이 바람직하다.
tert-부틸 라디칼을 4-tert-부틸-2,6-디메틸페닐아세트산 또는 그의 에스테르에서 수용체로 전이시키기에 적당한 촉매는 AlCl3, AlBr3, FeCl3, HF 또는 강산성 이온 교환제와 같은 전형적인 프리델-크라프트 촉매이다. 반응은 무수 HF에서 수행하는 것이 바람직하다.
무수 HF는 통상 4-tert-부틸-2,6-디메틸페닐아세트산 또는 그의 에스테르를 기준으로 과량으로 사용된다. 여기서, 무수 HF의 양은 4-tert-부틸-2,6-디메틸페닐아세트산 또는 그의 에스테르 1 몰당 5 내지 50 몰이고; 이중 1 몰당 7 내지 25 몰이 바람직하다.
4-tert-부틸-2,6-디메틸페닐아세트산 또는 그의 에스테르에서 수용체로의 tert-부틸 라디칼의 전이는 -20 내지 150℃ 사이에서 수행될 수 있다. 이중 0 내지 120℃ 사이가 바람직하며, 특히 30 내지 80℃ 사이가 바람직하다.
반응은 1 내지 100 바의 기압에서 수행되며, 3 내지 20 바의 압력이 바람직하다.
반응시간은 1 내지 24 시간이다.
또한, 본 발명은 화학식 (Ⅱ)의 3-브로모-2,6-디메틸페닐아세트산 및 그의 에스테르를 화학식 (Ⅲ)의 2,6-디메틸페닐아세트산 및 그의 에스테르의 브롬화에 의해 제조하는 공정에 관한 것이다:
Figure pct00004
여기서 R은 상기와 같은 의미를 갖는다.
바람직하게는, 브롬화는 R이 메틸 또는 수소, 특히 바람직하게는 R이 수소인 화학식 (Ⅲ)의 2,6-디메틸페닐아세트산 또는 그의 에스테르에서 수행된다.
브롬화를 위한 용매로 사용하기 적합한 것은, 예를 들어, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 아세트산 또는 프로피온산과 같이 관례적으로 이용되는 불활성 유기 용매이다. 이들 중 메틸렌 클로라이드, 아세트산 및 프로피온산이 바람직하고; 아세트산이 특히 바람직하다.
브롬은 통상 화학식 (Ⅲ)의 2,6-디메틸페닐아세트산 또는 그의 에스테르 1 몰당 1 내지 2 몰의 양이 이용된다.
브롬화를 위한 반응 온도는 0 내지 100℃이며, 이중 20 내지 80℃가 바람직하다.
반응은 통상 대기압 하에서 수행되나; 대체로, 더 높거나 낮은 압력 하에서도 수행될 수 있다.
브롬화를 위한 반응 시간은 1 내지 24 시간이다.
이러한 브롬화가 3-브로모-2,6-디메틸페닐아세트산 또는 그의 에스테르를 매우 높은 선택성 및 수율로 제공한다는 점은, 특히 심지어 유사한 염소화의 결과를 고려할 때 매우 놀라운 것으로 여겨진다 (제조예 참조).
또한, 본 발명은 화학식 (Ⅰ)의 비페닐 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 화학식 (II)의 화합물을, 염기 및 팔라듐 촉매의 존재하에, 적절하게 용매 내에서, 화학식 (A)의 화합물과 반응하는 것에 특징이 있다:
Figure pct00005
상기 화학식 (I)에서,
R은 상기와 동일한 의미를 가지며,
R2는 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알킬, C1-C6-할로알콕시, 시아노, 니트로, (바람직하게는 수소, 할로겐 또는 C1-C4-알킬; 특히 바람직하게는 수소 또는 불소, 특히 4-플루오로)이고
n은 0, 1, 2 또는 3 (특히 1)이며,
Figure pct00006
상기 화학식 (II)에서,
R은 상기와 동일한 의미를 가지며
X는 할로겐 (바람직하게는 염소 또는 브롬; 특히 바람직하게는 브롬)을 나타내고,
Figure pct00007
상기 화학식 (A)는 하기 그룹으로부터 선택될 수 있다:
(a) 화학식 (A-a)의 보론산, 여기에서
m은 2를 나타내고,
p는 1을 나타내며,
Q는 히드록실 그룹, 또는 무수물, 그로부터 형성된 다이머 및 트리머를 나타내고, R2 및 n은 상기와 동일한 의미를 갖는다.
(b) 화학식 (A-b)의 사이클릭 보론산 에스테르, 여기에서
m은 2를 나타내고,
p는 1을 나타내며,
Q는 C1-C4-알콕시 그룹을 나타내고, 여기서 두 개의 Q 치환기가 산소 원자를 통하여 결합하는 보론 원자와 함께, C1-C4-알킬에 의해 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 고리를 형성하고. 바람직한 것은 하기 그룹이다:
Figure pct00008
R2 및 n은 상기와 동일한 의미를 갖는다,
(c) 화학식 (A-c)의 보로네이트, 여기서
m은 3을 나타내고,
p는 1을 나타내며,
Q는 히드록시, 플루오르, C1-C4-알콕시 또는 C6-C10-아릴옥시를 나타내고, 보론 음이온의 음전하는 양이온에 의해 상쇄되고;
R2 및 n은 상기와 동일한 의미를 갖는다,
(d) 화학식 (A-d)의 디페닐보론산, 여기서
m은 1을 나타내고,
p는 2를 나타내며,
Q는 히드록시, C1-C4-알콕시 또는 C6-C10-아릴옥시를 나타내고
R2 및 n은 상기와 동일한 의미를 갖는다,
(e) 화학식 (A-e)의 트리아릴보레이트 염, 여기서
m은 0을 나타내고
p는 3을 나타내며,
R2 및 n은 상기와 동일한 의미를 갖는다,
(f) 화학식 (A-f)의 보린산의 디플루오로보레이트 염, 여기서
m은 2를 나타내고,
p는 2를 나타내며,
Q는 플루오르를 나타내고,
보론 음이온의 음전하는 양이온에 의해 상쇄되며,
R2 및 n은 상기와 동일한 의미를 갖는다,
(g) 화학식 (A-g)의 테트라아릴보레이트 염, 여기서
m은 0을 나타내고,
p는 4를 나타내며,
보론 음이온의 음전하는 양이온에 의해 상쇄되고;
R2 및 n은 상기와 동일한 의미를 갖는다.
바람직하게는 보론 화합물의 반응은, 예를 들어, 물, 지방족 에테르, 임의로 할로겐화 방향족 또는 지방족 탄화수소, 알콜, 에스테르, 방향족 또는 지방족 니트릴 및 쌍극성 비양성자성 용매, 예컨대, 디알킬 설폭사이드, 지방족 카복시산의 N,N-디알킬아미드 또는 알킬화된 락탐으로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 용매의 존재 하에서 수행된다.
특히 THF, 디옥산, 디에틸 에테르, 디글라임, 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE), tert-아밀 메틸 에테르 (TAME), 디메틸 에테르 (DME), 2-메틸-THF, 아세토니트릴, 부티로니티릴, 톨루엔, 자일렌, 메시틸렌, 아니솔, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메탄올, 에탈올, 프로판올, 부탄올, 에틸렌 글리콜, 에틸렌 카보네이트, 프로필렌 카보네이트, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸프름아미드, N-메틸피롤리돈, 물 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 용매가 바람직하다.
더욱 바람직하게는, 친환경적인 물 용매와의 혼합물이다.
또한, 소량의 물을 유기 용매에 첨가하면 경합하는 호모커플링 반응을 상당히 억제하는 데 기여한다는 것이 관찰되었다.
그러나, 초기 물질 및 형성된 산물의 용해도 때문에, 완전히 용매를 사용하지 않는 것은 일반적으로 가능하지 않다. 그러므로, 유기 용매는 공용매 (cosolvents)로 사용되는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 용매 혼합물은, 물과 유기 용매의 혼합물을 기준으로, 0.1 내지 95 부피%, 바람직하게 1 내지 60 부피%의 물을 포함할 수 있다.
반응에서 산이 형성되므로, 염기를 첨가하여 형성되는 산을 제거하는 것이 유리하다. 염기는 처음부터 존재할 수도, 반응 중에 계속적으로 첨가될 수도 있다(세미-배치(semi-batch) 공정).
본 발명에 따른 적당한 염기는, 예를 들어, 1급, 2급 및 3급 아민, 예컨대, 사이클릭 또는 개방-사슬(open-chain)일 수 있는 알킬아민, 디알킬아민, 트리알킬아킨; 지방족 및/또는 방향족 카복실산의 알칼리 금속 및 알킬리 토금속 염, 예컨대, 아세테이트, 프로피오네이트 또는 벤조에이트; 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 카보네이트, 바이카보네이트, 포스페이트, 하이드로겐포스페이트 및/또는 하이드록시드; 및 금속 알콕사이드, 특히 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 알콕사이드, 예를 들어, 소듐 메톡사이드, 포타슘 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 마그네슘 메톡사이드, 칼슘 에톡사이드, 소듐 tert-부톡사이드, 포타슘 tert-부톡사이드 또는 알칼리 금속 이소아밀레이트 등이다. 바람직하게, 염기는 리튬, 소듐, 포타슘, 칼슘, 망간 또는 세슘의 카보네이트, 하이드록시드 또는 포스페이트이다. 특히 바람직하게는 NaOH, KOH, 탄산칼륨(potash) 및 소다이다.
형성된 산의 중성화 뿐만 아니라, 이용된 염기는 또한 아릴보론산을 음이온성 보로네이트 종으로 활성화함으로써 반응의 진행에 긍정적인 영향을 미칠 수 있다. 상기된 염기 뿐만 아니라, 이러한 활성화는 예를 들어, CaF, NaF, KF, LiF, CsF 또는 TBAF와 같은 플루오라이드 염을 첨가하여 달성될 수도 있다.
촉매적 활성 팔라듐 촉매 또는 예비촉매로 사용하기 적합한 것은 임의의 팔라듐(Ⅱ) 화합물, 팔라듐 (0) 화합물 및 예를 들어, 알루미나, 실리카, 지르코니아, 티타늄 디옥사이드 또는 탄소와 같은 임의의 통상적인 무기 담체 물질상의 팔라듐, 특히 활성 탄소상의 팔라듐이다. 본 공정에 있어서, 초기 물질을 기준으로, 0.0001 내지 5 몰%의 촉매적 활성 금속 화합물 (금속에 대해 계산)이, 바람직하게는 0.001 내지 3 몰%가 충분하다는 점을 알 수 있었다.
이용된 팔라듐 촉매는 일반적으로 적어도 하나의 팔라듐 (Ⅱ) 염 또는 팔라듐 (0) 화합물 및 적당한 포스핀 리간드로부터 그대로 생성된다. 그러나, 초기 촉매 활성의 감소 없이 직접적으로 팔라듐 (0) 화합물로 이용될 수도 있다.
불균일 팔라듐 촉매는 습윤상태(water-moist) 또는 건조 분말 또는 습윤 상태 또는 건조 분말을 압축하여 형태를 갖춘 상태로 사용될 수 있다.
적당한 팔라듐 공급원은, 예를 들어, 팔라듐 트리플루오로아세테이트, 팔라듐 플루오르아세틸아세토네이트, Pd(OAc)2, Pd(OCOCH2CH3)2, Pd(OH)2, PdCl2, PdBr2, Pd(acac)2 (acac = 아세틸아세토네이트), Pd(NO3)2, Pd(dba)2, Pddba3 (dba= 디벤질리덴아세톤), Pd(CH3CN)2Cl2, Pd(PhCN)2Cl2, Li[PdCl4], Pd/C 또는 팔라듐 나노파티클로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
바람직한 구체예는, 알킬 부분에 분지된 메틸-디(C3-8-알킬)포스핀 또는 트리(C3-8-알킬)포스핀 리간드 또는 이들의 염, 특히 바람직하게는 리간드로서 메틸-디(tert-부틸)포스핀 및 트리(tert-부틸)포스핀의 용도를 제공한다.
트리알킬포스핀은 예를 들어, 테트라플루오로보레이트 (Org. Lett. 2001, 3, 4295), 퍼클로레이트 또는 하이드로젠설페이트와 같은 트리알킬포스포늄으로 이용될 수 있으며, 염기를 이용하여 그로부터 그대로 방출된다.
팔라듐 대 포스핀 리간드의 몰 비는 4:1 내지 1:100이어야 하며 바람직하게는 1:1 내지 1:5, 특히 바람직하게는 1:1 내지 1:2이다.
그러나, 본 발명에 따르면, Pd[P(t-But)3]2를 이용하는 것도 가능하며, 그 제법은 (JACS 1976, 98, 5850; JACS 1977, 99, 2134; JACS 2001, 123, 2719)에 직접적으로 설명되어 있다.
반응을 수행하는 경우, 촉매 시스템 (Pd + 리간드)은 실온 또는 더 높은 온도에서 공동으로 또는 분리되어 첨가될 수도 있다. 시스템은 Pd 염 및 리간드를 반응 직전에 분리하고, 배합함으로써 (그대로 (in situ process)) 제조되거나, 결정 형태로 첨가될 수도 있다. 또한 처음에 리간드를 첨가한 후 팔라듐 염을 반응물에 직접 첨가하는 것도 가능하다.
본 발명에 따르면, 화학식 (Ⅱ)의 할로겐화 방향족 및 화학식 (A-a) 내지 (A-c)의 보론 화합물은 동일한 몰비로 이용된다. 그러나, 대안으로서, 두 개의 성분 중 하나(Ⅱ 또는 A), 바람직하게는 (A-a) 내지 (A-c)의 보론 화합물을 과량으로 이용할 수도 있다. 반응은 계량기로 통제하는(meter-controlled) 방식으로 수행될 수도 있는데, 여기서 두 반응 성분 중 하나는 반응 중 천천히 첨가된다. 이러한 목적을 위하여, 예를 들어, 보론산 또는 보로네이트의 용액이 이용되는 것이 바람직하나, 할로겐 성분, 촉매 및, 적당하다면 염기는 초기에 채우는 것이 바람직하다.
화학식 (Ⅱ)의 화합물을 기준으로, 화학식 (A-d) 내지(A-f)의 보론 화합물은 0.5 내지 0.7 당량(바람직하게는 0.55 당량)으로 사용된다.
화학식 (Ⅱ)의 화합물을 기준으로, 화학식 (A-e)의 보론 화합물은 0.3 내지 0.5 당량(바람직하게는 0.35 당량)으로 사용된다.
화학식 (Ⅱ)의 화합물을 기준으로, 화학식 (A-g)의 보론 화합물은 0.25 내지 0.4 당량(바람직하게는 0.3 당량)으로 사용된다.
반응은 일반적으로 10 내지 200℃, 바람직하게는 20 내지 140℃의 온도에서, 100 바 이하의 압력에서, 바람직하게는 대기압과 40 바 사이의 압력에서 수행된다.
반응은 대기 중의 산소를 배제하여 보호용 가스 하에서, 예를 들어 아르곤 또는 질소 대기 하에서 수행하는 것이 바람직하다.
촉매 활성 및 안정성 때문에, 본 발명에 따른 공정에 있어서 극소량의 촉매를 이용하는 것이 가능하므로, 공지된 스즈키 반응에 비해, 문제가 되는 촉매 비용은 본 과정에 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 공정에 있어서, 할로겐 성분을 기준으로, 0.0001 내지 5 몰%, 특히 바람직하게는 0.1 몰% 미만의 촉매 함량이 사용된다.
소량의 촉매로 인해, 대부분의 경우, 촉매가 최종 생성물에 잔존할 수 있다. 그러나, 대안으로서, 여과, 예를 들어 셀라이트를 통과시켜 비아릴을 정제할 수 있다.
화학식 (A-a)의 보론산 (여기서, m은 2를 나타내고, p는 1을 나타내며, Q는 히드록실 그룹을 나타내고, R2 및 n은 상기와 동일한 의미를 가짐)은 아릴마그네슘 할라이드 (그리나드 시약)를 트리알킬 보레이트와, 바람직하게는 예를 들어, THF와 같은 용매에서 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 경합하는 아릴보린산의 형성을 억제하기 위하여, 「R.M. Washburn et al., Organic Synthesis Collective Vol. 4, 68」 또는 「Boronic Acids, Edited by Dennis G. Hall, Wiley-VCH 2005, p28ff」에서 설명된 바와 같이, 반응은 저온 (-60℃)에서 수행되어야 하며, 과도한 시약의 사용은 피해야 한다.
화학식 (A-b)의 사이클릭 보로닉 에스테르 (여기서, m은 2를 나타내고, p는 1을 나타내며, Q는 각각의 경우에 C1-C4-알콕시 그룹을 나타내고, 여기서 산소 원자를 통해 결합된 보론 원자와 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성하는 두 개의 Q 원자는 C1-C4-알킬에 의해 치환될 수 있다)는 「Boronic Acids, Edited by Dennis G. Hall, Wiley-VCH 2005, p28ff」에서 설명된 바와 같이 제조될 수 있다.
화학식 (A-c)의 보로네이트는 「J.P Genet et., Chem. Rev. 2008, 108, 288-325」에 설명된 바와 같이 얻어질 수 있다. (여기서, m은 3을 나타내고, p는 1을 나타내며, Q는 히드록실, 플루오린, C1-C4-알콕시 또는 C6-C10-아릴옥시 (바람직하게는, Q는 플루오린을 나타낸다)를 나타내고, R2 및 n은 상기와 동일한 의미를 가지며, 보론 음이온의 음전하는 양이온에 의해 상쇄되며, 하기식에 의해 도시된다.)
Figure pct00009
본 발명의 문맥에서, 일반식 (A-c)의 보로네이트는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속, 예를 들어, Li, Na, K, Cs, Mg, Ca 및 Ba 또는 테트라알킬암모늄 양이온, 예를 들어, NMe4 +, NEt4 +, NBu4 + 또는 트리알킬암모늄 양이온, 예를 들어, HNEt3 + 또는 MgX+, 바람직하게는 Na, K, Mg로부터 선택된 양이온 (M+)을 포함한다.
화학식 (A-d)의 디페닐보린산 (여기서, m은 1을 나타내고, p는 2를 나타내며, Q는 히드록실, C1-C4-알콕시 또는 C6-C10-아릴옥시를 나타내고, R2 및 n은 상기와 동일한 의미를 갖는다)은 하기 반응식 1에서 설명된 바와 같이 임의로 치환된 페닐마그네슘 할라이드를 트리알킬 보레이트와 반응시킴으로써 얻어질 수 있다.
반응식 1
Figure pct00010
상기 식에서,
R2는 상기와 동일한 의미를 가지며,
Hal은 염소 브롬, 요오드를 나타낸다.
특히 바람직한 초기 물질은 비스(4-플루오로페닐)보린산이다.
본 발명의 공정에서 본 단계는 10 내지 70℃에서 수행될 수 있으며; 이중 15 내지 55℃의 온도가 바람직하다.
화학식 (A-e)의 트리아릴보레이트 염 (여기서, m은 0을 나타내고, p는 3을 나타내며, R2 및 n은 상기와 동일한 의미를 갖는다)은 「H.C. Brown et al. J. Organomet. Chem. 1988, 73,」 및 「H.C. Brown et al."Borane reagents", Harcourt Brace Jovanovich, Publishers, (1988)」로서 설명될 수 있다.
화학식 (A-f)의 보린산의 디플루오로보레이트 염(여기서, m은 2를 나타내고, p는 2를 나타내며, Q는 플루오린을 나타내며, 여기서, 보론 음이온의 음전하는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속, 예를 들어, Li, Na, K, Cs, Mg, Ca 및 Ba 또는 테트라알킬암모늄 양이온, 예를 들어, NMe4 +, NEt4 +, NBu4 + 또는 트리알킬암모늄 양이온, 예를 들어, HNEt3 + 또는 MgX+, 바람직하게는 Na, K, Mg로부터 선택된 양이온에 의해 상쇄되고, R2 및 n은 상기와 동일한 의미를 갖는다)는 「T. Ito et al., Synlett 2003, No . 10, 1435-1438)에서 설명된 바와 같이 얻어질 수 있다.
화학식 (A-g)의 테트라아릴보레이트 염 (여기서, m은 0을 나타내고, p는 4를 나타내며, R2 및 n은 상기와 동일한 의미를 가지며, 여기서, 보론 음이온의 음전하는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속, 예를 들어, Li, Na, K, Cs, Mg, Ca 및 Ba 또는 테트라알킬암모늄 양이온, 예를 들어, NMe4 +, NEt4 +, NBu4 + 또는 트리알킬암모늄 양이온, 예를 들어, HNEt3 + 또는 MgX+, 바람직하게는 Na, K, Mg로부터 선택된 양이온에 의해 상쇄된다)는 「J. Serwatowski et al., Tetrahedron Lett. 2003, 44, 7329」에서 설명된 바와 같이 얻어질 수 있다.
상기 일반적 또는 바람직한 라디칼 정의 또는 설명은 원하는 대로 서로 조합(즉, 각각의 범위 및 바람직한 범위 사이에서의 조합을 포함)될 수 있다.
화학식 (Ⅰ) (Ⅱ) (Ⅲ) (Ⅳ)의 화합물은 선행기술, 예를 들어 WO 97/36868, WO 2005/016873, WO 2008/067911, 「Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas et de la Belgique, 79, 1960, 1211-1222」, 「Acta Chemica Scandinavica, 17, 5, 1963, 1252-1261」, 「Bulletin de la Societe Chimique de France, 9, 1942, 889-892」로부터 공지되어 있다.
본 발명에 따른 공정에 의한 비페닐 화합물의 제조는 제조예에 의해 실증될 것이다.
제조예
실시예 1 : 4- tert -부틸-2,6- 디메틸만델산 아세테이트
Figure pct00011
50%의 수성 글리옥실산 용액 [0.6 몰] 89 g, 400 ml의 빙초산 및 81.1 g [0.5 몰]의 1-tert-부틸-3,5-디메틸벤젠의 혼합물을 최초에 충전하였다. 실온에서 시작하여, 85.8 g의 96% 황산 [0.84 몰]을 15분에 걸쳐 적가하고, 그 동안 반응 혼합물의 온도는 약 35℃까지 증가하였다. 혼합물을 60℃로 가열하고, 이 온도에서 9시간 동안 교반하였다. 그 후, 냉각된 반응 혼합물을 750 ml의 얼음물에서 교반하였다. 혼합물은 각각의 경우에 150 ml의 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하고, 결합된 유기상(organic phase)을 100 ml의 포화 수성 NaCl 용액으로 세척하였고, 소듐 설페이트로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 여기서 136.7 g의 황색이 도는(yellowish) 두꺼운 오일이 생성되었고, GC/MS(sil.)에 따르면 하기 조성을 나타내었다:
2.6 면적%의 1-tert-부틸-3,5-디메틸벤젠 (이용된 초기 물질의 4.4%)
23.7 면적%의 4-tert-부틸-2,6-디메티만델산 (이론치의 27.4%)
67.2 면적%의 4-tert-부틸-2,6-디메틸만델산 아세테이트 (이론치의 66%)
비교예 1 : 1-(4- tert 부틸-2,6- 디메틸페닐 )-2,2- 디클로로에탄온
Figure pct00012
초기에 4.06 g [25 mmol]의 5-tert-부틸-2,6-디메틸벤젠 및 4 g [27 mmol]의 디클로로아세틸 클로라이드를 25 ml의 카본 디설파이드에 충전하였다. 대기 수분을 차단한 후, 10 g [75 mmol]의 AlCl3를 10 내지 15℃에서 약 25분에 걸쳐 한번에 조금씩 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 10 내지 15℃에서 2시간 동안 교반하여, 실온으로 가온시키고 2시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 약 50 ml의 메틸렌 클로라이드로 희석하였고 얼음물에서 교반하였다. 상들을 분리하여, 수성상(aqueous phase)를 30 ml의 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 결합된 유기상을 25 ml의 포화 수성 NaCl 용액으로 세척하여, 소듐 설페이트로 건조시킨 후 감압하에서 농축하였다. 여기서 6.4 g의 갈색 오일이 생성되었고, 이는 GC/MS에 따르면, 7.9 면적%의 1-(4-tert-부틸-2,6-디메틸페닐)-2,2-디클로로에탄온 (이론치의 7.4%)을 포함하였다.
실시예 2 : 4- tert -부틸-2,6- 디메틸만델산
Figure pct00013
초기에 64.2 면적%의 4-tert-부틸-2,6-디메틸만델산 아세테이트 및 24.8 면적%의 4-tert-부틸-2,6-디메틸만델산을 포함하는 127.4 g의 혼합물을 335 ml의 물에 충전하였다. 혼합물을 65℃로 가열하였고, 75-80℃에서 163.7 g의 45% 수성 수산화나트륨 용액을 적가하였다. 80℃에서 4시간 후, 혼합물은 실온으로 냉각시키고, 196 g의 48% 황산을 적가하였고, 현탁액을 500 ml의 물로 교반하고, 고체를 흡입하여 여과한 후, 각각의 경우에 100 ml의 물로 4회 세척하였다. 건조 후, 약 100 g의 고체가 잔존하였다.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1.24 (s, 9H), 2.30 (s, 6H), 5.35 (s, 1H), 6.98 (s, 2H) ppm.
m.p.: 120.5 - 122℃
실시예 3 : 4- tert -부틸-2,6- 디메틸페닐아세트 산
Figure pct00014
150 ml의 빙초산 내 47.2 g의 4-tert-부틸-2,6-디메틸만델산 [0.2 몰], 21.7 g의 37%의 염산, 9.3 g의 적인 및 3.3 g의 KI의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 과량의 인을 흡입하여 여과해 내고, 각각 70 ml의 빙초산으로 3회 세척하였다. 여과물을 배스 온도 50℃/60mbar로 회전 증발기에서 상당히 농축하였다. 결과 잔여물을 180 ml의 물에서 교반하였고, 215 g의 10% 수성 수산화나트륨을 첨가하여 용해시켰다. 이 용액을 각각 150 ml의 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE)로 2회 추출한 후, 48%의 황산을 사용하여 pH 1로 조정하였다. 침전 고체를 흡입하여 여과해 내고, 각각 50 ml의 물로 4회 세척하여 건조시켰다. 그 결과 37.2 g의 4-tert-부틸-2,6-디메틸페닐아세트산을 99.1 GC 면적%의 순도로 얻었다(이론치의 약 83.6% 수율).
1NMR (d6-DMSO): δ = 1.29 (s, 9H), 2.33 (s, 6H), 3.68 (s, 1H), 7.05 (s, 2H) ppm.
m.p.: 163.5 - 164.5℃
실시예 4 : 4- tert -부틸-2,6-디메틸페닐아세트산
Figure pct00015
30 ml의 빙초산 내에서 2.89 g의 4-tert-부틸-2,6-디메틸만델산 및 7.75 g의 4-tert-부틸-2,6-디메틸만델산 아세테이트, 4.5 g의 37% 염산, 1.86 g의 적인 및 0.66 g의 KI의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 과량의 인을 흡입하여 여과해 내고 각각 10 ml의 빙초산으로 3회 세척하였다. 여과물을 배스 온도 50℃/60mbar로 회전 증발기에서 상당히 농축하였다. 결과 잔여물을 25 ml의 물로 희석하고, 10%의 수성 수산화나트륨 용액을 첨가하여 용해하였다. 이 용액은 각각 20 ml의 MTBE로 2회 추출하고 48% 황산을 이용하여 pH 1로 조정하였다. 그 결과 메틸렌 클로라이드에서 기름기가 많은(greasy) 고체가 얻어졌다. 이 용액을 25 ml의 물로 추출하고 소듐 설페이트로 건조한 후 회전 증발기를 이용하여 농축하였다. 그 결과 7.66 g의 4-tert-부틸-2,6-디메틸페닐아세트산을 99.0 GC 면적%의 순도로 얻었다 (이론치의 약 86% 수율).
실시예 5 : 2,6-디메틸페닐아세트산
Figure pct00016
초기에 16.52 g [75 mmol]의 4-tert-부틸-2,6-디메틸페닐아세트산 및 100 ml의 톨루엔을 250 ml의 고압증기멸균기(autoclave)에 충전하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 40 ml의 HF를 첨가하고 고압증기멸균기를 닫았다. 반응 혼합물을 38-40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 톨루엔 및 HF를 20℃/100mbar에서 증류하여 제거하였다. 잔여물을 65 ml의 물로 희석하고, 얼음 냉각 후, 100 ml의 10% 수성 수산화나트륨 용액을 이용하여 알칼리성으로 만들었다. 용액은 65 ml의 MTBE로 1회, 35 ml의 MTBE로 1회 추출한 후, 수성상을 얼음 냉각하고, 32%의 염산을 이용하여 pH 1로 조정하였다. 그 후 형성된 침전물을 130 ml의 메틸렌 클로라이드에서 용해시키고, 유기상을 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 그 결과 11.91 g의 흰색 고체를 얻었으며, GC(sil.)에 따르면 95.8%의 2,6-디메틸페닐아세트산을 포함하였다 (이론치의 92.6%).
실시예 6 : 3- 브로모 -2,6-디메틸페닐아세트산
Figure pct00017
45℃에서, 120 ml의 빙초산 내 62.5 g [391 mmol]의 브롬 용액을, 300 ml의 빙초산 내 47.6 g [290 mmol]의 2,6-디메틸페닐아세트산 용액에 1시간에 걸쳐 적가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 45℃에서 추가로 16시간 동안 교반하고, 회전 증발기에서 농축하였다. 얻어진 고체를 180 ml의 메틸사이클로헥산에서 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 여과 후, 잔여물을 각각 60 ml의 메틸사이클로헥산으로 2회 세척한 후 건조시켰다. 그 결과 64.9 g의 고체를 얻었으며, GC(sil.) 분석에 의하면 97.7% 순도를 나타내었다 (이론치의 89.9%).
실시예 7 : 3- 브로모 -2,6-디메틸페닐아세트산
Figure pct00018
45℃에서, 10 l의 빙초산 내 8.5 kg [53.2 mol]의 브롬 용액을, 40 l의 빙초산 내 6.86 kg [40.45 mol]의 2,6-디메틸페닐아세트산 용액에 적가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 45℃에서 추가로 16시간 동안 교반하고, 회전 증발기에서 농축하였다. 얻어진 고체를 실온에서 10 l의 사이클로헥산에서 교반하였다. 여과 후, 잔여물을 10 l의 사이클로렉산으로 한 번에 조금씩 세척한 후 건조시켰다. 그 결과 8.43 kg의 고체를 얻었다.
GC 분석: 99.3% 순도 (이론치의 85.3%)
실시예 8 : 메틸 3- 브로모 -2,6- 디메틸페닐아세테이트
Figure pct00019
15℃에서, 9 l의 빙초산 내 3.67 kg [23 mol]의 브롬 용액을 18 l의 빙초산 내 3.175 kg [17.82 mol]의 메틸 2,6-디메틸페닐아세테이트 용액에 적가하였다. 그 후, 혼합물을 추가로 2.5시간 동안 15℃에서 교반하여 실온으로 가온시키고, 48시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 170 l의 얼음물로 붓고 각각 60 l의 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하였다. 용매를 제거한 후, 4 kg의 잔여물이 남았고, GC/MS에 따르면, 81.2%의 메틸 3-브로모-2,6-디메틸페닐아세테이트를 포함하였다 (이론치의 70.9%).
비교예 2 : 3- 클로로 -2,6-디메틸페닐아세트산
Figure pct00020
10 내지 15℃에서, 9.22 g [130 mmol]의 염소 가스를, 100 ml의 빙초산 내 16.4 g [100 mmol]의 2,6-디메틸페닐아세트산 용액에 천천히 도입하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후 500 ml의 물에 부었다. 침전된 고체를 흡입하여 여과해 내고, 물로 세척한 후 건조시켰다. 그 결과 18.8 g의 흰색 고체를 얻었으며, GC(sil.)에 따르면 다음의 조성을 가졌다: 86.4%의 3-클로로-2,6-디메틸페닐아세트산 (이론치의 81.8% 수율에 해당), 8.8%의 디클로로-2,6-디메틸페닐아세트산 (이성질체 1), 3.8%의 디클로로-2,6-디메틸페닐아세트산 (이성질체 2).
4- 플루오로페닐보론산으로부터 (4'- 플루오로 -2,4- 디메틸페닐 -3-일)아세트산의 제조
Figure pct00021
산소를 배제하여, 101.6 g [415 mmol]의 (3-브로모-2,6-디메틸페닐)아세트산, 59.26 g[415 mmol]의 4-플루오로페닐보론산 및 2.67 g [8.29 mmol]의 n-테트라부틸암모늄 브로마이드를 아르곤 하에서 74.1 g [833 mmol, 45%]의 수산화나트륨 용액 및 210 g의 물의 혼합물에서 현탁하였다. 218 mg [0.205 mmol]의 탄소 상 팔라듐 [10%]을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후 (GC에 의해 모니터링), 반응 혼합물을 약 40℃로 냉각하고, 22.8 g의 수산화나트륨 용액 [45%] 및 50 g의 사이클로헥산을 첨가하였다. 유기상을 40℃에서 분리하여 감압하에서 농축하였다. 그 결과 312 mg의 4,4'-디플루오로비페닐을 얻었다.
수성상을 200 g의 톨루엔과 혼합한 후, 32%의 염산을 이용하여 pH 1.25로 조정하였다. 현탁액을 65℃로 가열하고, 유기상을 이 온도에서 분리해냈다. 수성상을 65℃에서 200 g의 톨루엔으로 추출한 후, 결합된 유기상을 셀라이트를 통해 여과하고, 100 g의 톨루엔으로 셀라이트를 세척한 후, 여과액을 약 5℃로 냉각하였다. 침전된 고체를 흡입하여 여과해 내고, 미리 냉각시킨 톨루엔으로 세척한 후 건조시켰다. 그 결과 101.2 g [98.6% 순도, 이론치의 93%]의 (4'-플루오로-2,4-디메틸비페닐-3-일)아세트산을 얻었다.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 2.11 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 6.97-7.30 (m, 6H), 12.36 (s, 1H) ppm.
4- 플루오로페닐트리플루오로 - 보레이트 포타슘 염으로부터 (4'- 플루오로 -2,4-디메틸비페닐-3-일)아세트산의 제조
산소를 배제하여, 4.50 g [18.34 mmol]의 (3-브로모-2,6-디메틸페닐)아세트산, 3.94 g [19.48 mmol]의 4-플루오로페닐트리플루오로보레이트 포타슘 염 및 59.2 mg [0.18 mmol]의 n-테트라부틸암모늄 브로마이드를, 아르곤 하에서 3.43 g [38.61 mmol, 45%]의 수산화나트륨 용액, 4 g의 n-부탄올 및 20 g의 물의 혼합물에 현탁하였다. 9.78 mg의 탄소 상 팔라듐 [10%]을 첨가하고, 반응 혼합물을 84℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후 (GC에 의해 모니터링), 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 5 g의 물 및 40 g의 에틸아세테이트를 첨가하였다. 32%의 염산을 이용하여 혼합물의 pH를 2로 조정한 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기상을 분리해내고 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기상을 건조시켜 농축시켰다. 그 결과 3.8 g의 흰색 고체를 얻었으며, GC/MS에 따르면, 이는 다음의 조성을 가졌다: 94.1%의 (4'-플루오로-2,4-디메틸비페닐-3-일)아세트산 및 3.4%의 (3-브로모-2,6-디메틸페닐)아세트산.
비스(4-플루오로페닐)보린산으로부터 (4'- 플루오로 -2,4-디메틸비페닐-3-일)아세트산의 제조
산소를 배제하여, 6 g [24.5 mmol]의 (3-브로모-2,6-디메틸페닐)아세트산, 3 g [13.5 mmol]의 비스(4-플루오로페닐)보린산 및 79 mg [0.24 mmol]의 n-테트라부틸암모늄 브로마이드를, 아르곤 하에서 4.58 g[51 mmol, 45%]의 수산화나트륨 용액, 3.24 g의 n-부탄올 및 20 g의 물의 혼합물에 현탁하였다. 13 mg [0.012 mmol]의 탄소 상 팔라듐 [10%]을 첨가한 후, 반응 혼합물을 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후 (GC에 의해 모니터링), 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 10 g의 물 및 50 g의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 32%의 염산을 이용하여 혼합물의 pH를 1.5로 조정하였다. 유기상을 분리해내고 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기상을 건조 및 농축하였다. 그 결과 6.81 g의 (4'-플루오로-2,4-디메틸비페닐-3-일)아세트산을 얻었다 [89.8% 순도, 이론치의 96.4%].
디플루오로[ 비스(4-플루오로-페닐)보레이트 포타슘 염으로부터 (4'- 플루오로 -2,4-디메틸비페닐-3-일)아세트산의 제조
산소를 배제하여, 2.9 g [11.85 mmol]의 (3-브로모-2,6-디메틸페닐)아세트산, 1.98 g [7.1 mmol]의 디플루오로[비스(4-플루오로페닐)보레이트 포타슘 염 및 38.2 mg [0.12 mmol]의 n-테트라부틸암모늄 브로마이르를, 2.21 g [24.88 mmol, 45%]의 수산화나트륨 용액, 2.3 g의 n-부타놀 및 12 g의 물의 혼합물에 현탁하였다. 6.3 mg [0.006 mmol]의 탄소 상 팔라듐 [10%]를 첨가한 후, 반응 혼합물을 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후 (GC에 의해 모니터링), 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 7 g의 물 및 40 g의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 32% 염산을 이용하여 혼합물의 pH를 1.5로 조정하였다. 유기상을 분리해내고 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기상을 건조 및 농축하였다. 그 결과 3g의 (4'-플루오로-2,4-디메틸비페닐-3-일)아세트산을 얻었다 [이론치의 98%]
소듐 테트라키스(4-플루오로페닐)보레이트 디하이드레이트로부터 (4'- 플루오 로-2,4-디메틸비페닐-3-일)아세트산의 제조
산소를 배제하여, 350 mg [1.44 mmol]의 (3-브로모-2,6-디메틸페닐)아세트산, 198 mg [0.43 mmol]의 소듐 테트라키스(4-플루오로페닐)보레이트 및 4.6 mg [0.014 mmol]의 n-테트라부틸암모늄 브로마이드를, 아르곤 하에서 268 mg [3.02 mmol, 45%]의 수산화나트륨 용액, 405 mg의 n-부탄올 및 2 g의 물의 혼합물에 현탁하였다. 1.53 mg의 탄소 상 팔라듐 촉매 [10%]를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후 (GC로 모니터링), 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 1 g의 물 및 20 g의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 32%의 염산을 이용하여 혼합물의 pH를 1.5로 조정하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기상을 분리해내고 수성상을 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 결합된 유기상을 건조 및 농축하였다. 그 결과 흰색 고체를 얻었으며, GC/MS에 따르면, 다음의 조성을 가졌다: 1.6%의 4,4'-디플루오로비페닐, 0.78%의 (2,6-디메틸페닐)아세트산 및 96.44%의 (4'-플루오로-2,4-디메틸비페닐-3-일)아세트산 [이론치의 98%]

Claims (9)

1-tert-부틸-3,5-디메틸벤젠을 화학식 (Ⅵ)의 화합물과 반응시켜 화학식 (Ⅴ)의 화합물을 수득하고, 이를 화학식 (Ⅳ)의 화합물로 환원시키는 단계;
화학식 (Ⅳ)의 일부에서 tert-부틸 라디칼을 제거하여 화학식 (Ⅲ)의 화합물로 전환시키는 단계;
화학식 (Ⅲ)의 화합물을 브롬화하여 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 수득하는 단계; 및
화학식 (Ⅱ)의 화합물을, 염기 및 팔라듐 촉매의 존재하에, 필요에 따라 용매 내에서, 화학식 (A)의 화합물을 사용하여, 화학식 (Ⅰ)의 비페닐 화합물로 전환시키는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 제조방법:
Figure pct00022

상기 반응식에서,
R은 수소, C1-C6-알킬 또는 페닐을 나타내고,
R'은 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타내며,
R"은 수소 또는 라디칼 R'CO를 나타내고,
R2는 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알킬, C1-C6-할로알콕시, 시아노, 니트로를 나타내며,
n은 0, 1, 2 또는 3을 나타내고,
화학식 (A)는 하기 군으로부터 선택될 수 있다:
(a) m은 2를 나타내고,
p는 1을 나타내며,
Q는 히드록실 그룹, 또는 그로부터 형성된 무수물, 다이머(dimer) 및 트리머(trimer)를 나타내고,
R2 및 n은 상기와 동일한 의미를 갖는,
화학식 (A-a)의 보론산;
(b) m은 2를 나타내고,
p는 1을 나타내며,
Q는 C1-C4-알콕시 그룹을 나타내고, 여기에서, 두 개의 Q 치환기는 산소 원자를 통하여 결합된 보론 원자와 함께, C1-C4-알킬로 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 고리를 형성하고,
R2 및 n은 상기와 동일한 의미를 갖는,
화학식 (A-b)의 사이클릭 보론산 에스테르;
(c) m은 3을 나타내고,
p는 1을 나타내며,
Q는 히드록시, 플루오린, C1-C4-알콕시 또는 C6-C10-아릴옥시를 나타내고, 여기에서, 보론 이온의 음전하는 양이온에 의해서 상쇄되며,
R2 및 n은 상기와 동일한 의미를 갖는,
화학식 (A-c)의 보로네이트;
(d) m은 1을 나타내고,
p는 2를 나타내며,
Q는 히드록시, C1-C6-알콕시 또는 C6-C10-아릴옥시를 나타내고,
R2 및 n은 상기와 동일한 의미를 갖는,
화학식 (A-d)의 디페닐보론산;
(e) m은 0을 나타내고,
p는 3을 나타내며,
R2 및 n은 상기와 동일한 의미를 갖는,
화학식 (A-e)의 트리아릴보레이트 염;
(f) m은 2를 나타내고,
p는 2를 나타내며,
Q는 플루오린을 나타내고,
여기에서, 보론 이온의 음전하는 양전하에 의하여 상쇄되며,
R2 및 n은 상기와 동일한 의미를 갖는,
화학식 (A-f)의 보론산의 디플루오로보레이트 염;
(g) m은 0을 나타내고,
p는 4를 나타내며,
여기에서, 보론 음이온의 음전하는 양전하에 의하여 상쇄되고,
R2 및 n은 상기와 동일한 의미를 갖는,
화학식 (A-g)의 테트라아릴보로네이트 염.
제1항에 있어서,
R은 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타내고,
R'는 C1-C6-알킬을 나타내며,
R"는 수소 또는 라디칼 R'CO를 나타내고,
R2는 수소, 할로겐 또는 C1-C4-알킬을 나타내며,
n은 0, 1, 2 또는 3을 나타내는 방법.
제1항에 있어서,
R은 수소 또는 메틸을 나타내고,
R'는 C1-C6-알킬을 나타내며,
R"는 수소 또는 라디칼 R'CO을 나타내고,
R2는 수소 또는 플루오린을 나타내며,
n은 0, 1, 2 또는 3을 나타내는 방법.
제1항에 있어서,
R은 수소를 나타내고,
R'은 메틸을 나타내며,
R"은 수소 또는 라디칼 R'CO을 나타내고,
R2는 플루오린을 나타내며,
n은 1을 나타내는 방법.
4-tert-부틸-3,5-디메틸벤젠을 화학식 (Ⅵ)의 화합물과, 필요에 따라 R'-COOH의 존재하에 반응시켜 화학식 (Ⅴ)의 화합물을 수득한 후, 이를 환원시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 (Ⅳ)의 화합물의 제조방법.
Figure pct00023

Figure pct00024

Figure pct00025

상기 식에서,
R 및 R"는 제1항에서와 동일한 의미를 갖는다.
화학식 (Ⅴ)의 화합물:
Figure pct00026

상기 식에서,
R 및 R"는 제1항에서와 동일한 의미를 갖는다.
화학식 (Ⅳ)의 화합물에서 tert-부틸 라디칼을 제거하는 것을 특징으로 하는 화학식 (Ⅲ)의 화합물의 제조방법:
Figure pct00027

Figure pct00028

상기 식에서,
R은 제1항에서와 동일한 의미를 갖는다.
화학식 (Ⅲ)의 화합물을 브롬화하는 것을 특징으로 하는 화학식 (Ⅱ)의 화합물의 제조방법:
Figure pct00029

Figure pct00030

상기 식에서,
R은 제1항에서와 동일한 의미를 갖는다.
화학식 (Ⅱ)의 화합물을 염기 및 팔라듐 촉매의 존재 하에서, 화학식 (A)의 화합물과, 필요에 따라 용매에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 제조방법:
Figure pct00031

Figure pct00032

Figure pct00033

상기 식에서,
R은 제1항에서와 동일한 의미를 가지며,
R2는 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알킬, C1-C6-할로알콕시, 시아노, 니트로를 나타내고,
n은 0, 1, 2, 또는 3을 나타내며,
X는 할로겐을 나타내고,
상기 화학식 (A)는 하기 군으로부터 선택될 수 있다:
화학식 (A)는 하기 군으로부터 선택될 수 있다:
(a) m은 2를 나타내고,
p는 1을 나타내며,
Q는 히드록실 그룹, 또는 그로부터 형성된 무수물, 다이머 및 트리머를 나타내고,
R2 및 n은 상기와 동일한 의미를 갖는,
화학식 (A-a)의 보론산;
(b) m은 2를 나타내고,
p는 1을 나타내며,
Q는 C1-C4-알콕시 그룹을 나타내고, 여기에서, 두 개의 Q 치환기는 산소 원자를 통하여 결합된 보론 원자와 함께, C1-C4-알킬로 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 고리를 형성하고,
R2 및 n은 상기와 동일한 의미를 갖는,
화학식 (A-b)의 사이클릭 보론산 에스테르;
(c) m은 3을 나타내고,
p는 1을 나타내며,
Q는 히드록시, 플루오린, C1-C4-알콕시 또는 C6-C10-아릴옥시를 나타내고, 여기에서, 보론 이온의 음전하는 양이온에 의해서 상쇄되며,
R2 및 n은 상기와 동일한 의미를 갖는,
화학식 (A-c)의 보로네이트;
(d) m은 1을 나타내고,
p는 2를 나타내며,
Q는 히드록시, C1-C6-알콕시 또는 C6-C10-아릴옥시를 나타내고,
R2 및 n은 상기와 동일한 의미를 갖는,
화학식 (A-d)의 디페닐보론산;
(e) m은 0을 나타내고,
p는 3을 나타내며,
R2 및 n은 상기와 동일한 의미를 갖는,
화학식 (A-e)의 트리아릴보레이트 염;
(f) m은 2를 나타내고,
p는 2를 나타내며,
Q는 플루오린을 나타내고,
여기에서, 보론 이온의 음전하는 양전하에 의하여 상쇄되며,
R2 및 n은 상기와 동일한 의미를 갖는,
화학식 (A-f)의 보론산의 디플루오로보레이트 염;
(g) m은 0을 나타내고,
p는 4를 나타내며,
여기에서, 보론 음이온의 음전하는 양전하에 의하여 상쇄되고,
R2 및 n은 상기와 동일한 의미를 갖는,
화학식 (A-g)의 테트라아릴보로네이트 염.

KR1020127003218A 2009-07-07 2010-06-25 (2,4-디메틸비페닐-3-일)아세트산, 그의 에스테르 및 중간체의 제조방법 KR101715047B1 (ko)

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