JP3063175B2 - ４−ヒドロキシシクロペンテノン類の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は医薬，農薬中間体、とりわけプロ
スタグランディン中間体として極めて有用な４−ヒドロ
キシシクロペンテノン類の製造方法に関する。

【０００２】

【従来技術】一般式〔１〕 （式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を示す。） で示される４−ヒドロキシシクロペンテノン類がプロス
タグランディンの中間体として有用であることはジャー
ナル オブ メディシナル ケミストリー（J.Med. Che
m)２６巻（１９８３年）７８６頁に記載されている。

【０００３】しかしながら、上記の方法は反応ステップ
数が長いうえ、副原料が高価である等、工業的に利用す
るには問題があり、必ずしも充分なものではなかった。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】上記のことから本発明
者らは、工業的にも有利な４−ヒドロキシシクロペンテ
ノン類の製造方法を鋭意検討の結果、本発明を完成し
た。

【０００５】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は一般
式〔１〕で示される４−ヒドロキシシクロペンテノン類
の製造方法に関するものである。

【０００６】以下本発明を工程ごとに詳細に説明する。
４−ヒドロキシシクロペンテノン類〔１〕は、一般式
〔２〕 （式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を示す。） で示される３−ヒドロキシシクロペンテノン類または、
３−ヒドロキシシクロペンテノン類〔２〕と４−ヒドロ
キシシクロペンテノン類〔１〕との混合物を、水を主と
する溶媒中、ｐＨ６〜９の範囲で異性化処理するか、あ
るいはクロラールおよび有機アミンの存在下に異性化処
理することにより製造することができる。

【０００７】まず前者の方法について説明する。この反
応において用いられる溶媒は水を主とするものであっ
て、水単独あるいは水を主成分とする有機溶媒との混合
溶媒である。ここで有機溶媒としては、たとえばエチレ
ングリコール、１，３−プロパンジオール、メタノー
ル、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｄ
ＭＦ、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、ジクロルメタン、
トルエン、ジメチルエーテル等の脂肪族もしくは芳香族
炭化水素、アルコール、脂肪酸、エーテル、エステル、
ハロゲン化炭化水素等の反応に不活性な溶媒をあげるこ
とができる。

【０００８】この反応は触媒を必ずしも必要としない
が、触媒を添加することにより反応速度の向上が期待で
きる。この反応で触媒を用いる場合、その触媒としては
例えば各種金属塩、有機第４級アンモニウム塩、界面活
性剤、アルコール等をあげることができる。

【０００９】各種金属塩としては、例えばナトリウム、
カリウム、マグネシウム、亜鉛、鉄、カルシウム、マン
ガン、コバルト、アルミニウム等のリン酸塩、硫酸塩、
塩化物、臭化物、酸化塩、有機脂肪酸塩、有機スルホン
酸塩等があげられ、有機第４級アンモニウム塩の例とし
ては、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルト
リメチルアンモニウムクロリド、トリカプリルメチルア
ンモニウムクロリド、ドデシルトリメチルアンモニウム
クロリド、カプリルベンジルジメチルアンモニウムクロ
リド等があげられ、界面活性剤としては、高級脂肪族
塩、ポリオキシエチレンアルキルフェノールエーテル、
高級脂肪族アルコール等があげられ、アルコールとして
は先に溶媒として例示したメタノール、エタノール、エ
チレングリコール等が触媒としても使用され、これらは
単独または混合物として使用される。

【００１０】触媒を用いる場合、その使用量は通常原料
である３−ヒドロキシシクロペンテノン類〔２〕また
は、３−ヒドロキシシクロペンテノン類〔２〕と４−ヒ
ドロキシシクロペンテノン類〔１〕との混合物に対して
１／２００〜５倍重量の範囲であるが、この範囲外でも
適用可能である。ここで用いた触媒は、反応終了後、回
収して再使用することもできる。

【００１１】反応ｐＨは６〜９の範囲が好ましく、更に
好ましくは７〜９の範囲である。かかるｐＨを維持する
ために使用される酸としては、たとえば塩酸、硫酸、リ
ン酸、ホウ酸、酢酸、プロピオン酸、トルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸等の通常の無機酸、有機酸があげ
られ、アルカリとしてはたとえば苛性ソーダ、炭酸カ
リ、炭酸水素ナトリウム、リン酸１水素カリ、有機アミ
ン類等の通常の無機塩基、有機塩基があげられる。

【００１２】あるいはまた、上記酸−塩基の組合せによ
る緩衝溶液があげられ、たとえばリン酸１水素カリ−リ
ン酸、酢酸ソーダ−酢酸、酢酸ソーダ−リン酸、フタル
酸−炭酸カリ、リン酸１水素カリ−塩酸、リン酸２水素
カリ−炭酸水素カリ、コハク酸−炭酸水素ナトリウム等
が例示される。反応温度は通常０〜２００℃で任意であ
るが、好ましくは２０〜１６０℃である。

【００１３】このようにして得られた反応混合物から、
抽出、分液、濃縮、蒸留、クロマトグラフィー等の操作
により、一般式〔１〕で示される４−ヒドロキシシクロ
ペンテノン類を収率よく得ることができる。

【００１４】また４−ヒドロキシシクロペンテノン類
〔１〕は３−ヒドロキシシクロペンテノン類〔２〕また
は、３−ヒドロキシシクロペンテノン類〔２〕と４−ヒ
ドロキシシクロペンテノン類〔１〕との混合物をクロラ
ールおよび有機アミンの存在下に異性化処理することに
よっても製造することができる。

【００１５】クロラールの使用量は、原料である３−ヒ
ドロキシシクロペンテノン誘導体〔２〕に対して通常0.
005 〜１倍モルであり、好ましくは0.01〜0.3 倍モルの
範囲である。

【００１６】有機アミン類としては、たとえばトリエチ
ルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジ
ン、Ｎ，Ｎ′−ジメチルピペラジン、ピリジン、ルチジ
ンなどの有機第３級アミンなどが好適であり、これらは
単独または２種以上で用いられる。

【００１７】かかる有機アミン類の使用量は特に制限さ
れないが、通常は３−ヒドロキシシクロペンテノン類
〔２〕または、３−ヒドロキシシクロペンテノン類
〔２〕と４−ヒドロキシシクロペンテノン類〔１〕との
混合物に対して0.005 〜0.4 倍モルの範囲である。

【００１８】この反応は無溶媒で実施することができる
が、必要により溶媒を使用することができる。使用され
る溶媒としては、たとえばテトラヒドロフラン、ジオキ
サン、アセトン、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、ク
ロルベンゼン、ヘプタン、ジクロルメタン、ジクロルエ
タン、ジエチルエーテル、シクロヘキサン等の脂肪族も
しくは芳香族炭化水素、エーテル、ケトン、エステル、
ハロゲン化炭化水素のごとき反応に不活性な溶媒が例示
され、これらは単独または混合物として使用される。

【００１９】反応温度は通常−１０〜１００℃、好まし
くは０〜９０℃の範囲である。反応時間については特に
制限されない。

【００２０】このようにして得られた反応混合物から、
抽出、分液、濃縮等の一般的な操作によって一般式
〔１〕で示される４−ヒドロキシシクロペンテノン類を
得ることができ、これは必要によりカラムクロマトグラ
フィヒーなどで精製することもできる。

【００２１】４−ヒドロキシシクロペンテノン類〔１〕
は、さらに別途一般式〔３〕 （式中、Ｒは前記と同じ意味を示し、Ｒ₁ はハロゲンで
置換されていてもよい低級アルキル基を示す。） で示されるシクロペンテノンエステル類と、一般式
〔４〕 Ｒ−ＯＨ 〔４〕 （式中、Ｒは前記と同じ意味を示す。） で示されるアルコールとを、酸触媒の存在下に処理する
ことにより製造される。

【００２２】上記反応において使用されるアルコール
〔４〕としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパ
ノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタ
ノール、ｔ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、イソペン
タノール、ヘキサノール等の直鎖もしくは分岐状の脂肪
族アルコールが例示される。その使用量は、シクロペン
テノンエステル類〔３〕に対して通常０．５〜１０重量
倍である。もちろん、１０重量倍を越える量でも使用可
能である。０．５重量倍未満の場合には、両方のエステ
ル基が加水分解された４−ヒドロキシ−２−（６−カル
ボキシ置換）−２−シクロペンテノン誘導体が副生し、
収率上も好ましくない。

【００２３】この反応で用いられる酸触媒としては、塩
酸、硝酸、リン酸、ポリリン酸、硫酸、臭化水素酸、ト
ルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の通常の無機
酸、有機酸が例示される。

【００２４】これら酸触媒の使用形態はさまざまな形が
採用され、水溶液として、あるいは濃硫酸、塩化水素ガ
ス、トルエンスルホン酸等の無水に近い状態でも使用さ
れるが、通常は水溶液として使用される。

【００２５】水溶液の場合、その酸濃度としては、通常
１０％以上、好ましくは１５％以上である。上限につい
ては酸触媒の種類、つまり水への飽和量によって限定さ
れる。すなわち塩酸では３５〜３７％程度、臭化水素水
では４６〜４７％、リン酸、硝酸では６０〜７０％、硫
酸では９８％まで可能である。ただし硫酸の場合、通
常、水溶液の使用では、収率、副生成物の生成等の理由
により８０％以下とすることが望ましい。

【００２６】濃度１０％未満の酸触媒使用の場合には、
原料のシクロペンテノンエステル類〔３〕に対して、多
量の酸触媒を必要とし、反応速度を高めるため反応温度
をあげる必要があり、それに伴い、反応収率の低下、副
生物の増加が認められる。

【００２７】また、濃度８０％を越える硫酸を使用する
場合には副生物、収率の面で好結果を得るために、使用
する酸触媒については、できるだけ少量で、かつ低温で
反応を行うのが望ましい。

【００２８】上記酸触媒の使用量はシクロペンテノンエ
ステル類〔３〕に対して通常、0.05〜３重量倍であり、
使用する酸触媒の濃度に応じ、適宜設定される。反応温
度は通常−１０〜８０℃、好ましくは０〜６０℃の範囲
である。反応時間は、通常は１２時間以内である。

【００２９】この反応においては有機溶媒を使用するこ
とができる。例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、アセトン、ベンゼン、トルエン、ジメチルスルホキ
シド、ジメチルホルムアミド、ヘキサン、ジエチルエー
テル、ジクロルメタン、クロロホルム等の脂肪族もしく
は芳香族炭化水素、エーテル、ケトン、ハロゲン化炭化
水素などの反応に不活性な溶媒を単独または混合して用
いることができる。

【００３０】好ましい溶媒としては、先に例示した酸触
媒と均一に混合できるもの、例えばテトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、アセトン、ジメチルホルムアミド等の
水溶性有機溶媒をあげることができ、さらに、アルコー
ル〔４〕を溶媒として使用することもできる。アルコー
ル〔４〕のみ使用した場合には、後処理後の溶媒の精製
の分離が容易であり、従って、反応形態としてはシクロ
ペンテノンエステル類〔３〕−アルコール〔４〕−酸触
媒のみで実施する方がより好ましい。

【００３１】反応終了後、反応液を氷水中にあけ、抽出
あるいは中和、溶媒留去、抽出、濃縮等の通常の後処理
により、目的とする一般式〔１〕で示される４−ヒドロ
キシシクロペンテノン類が高純度、高収率で得られる。
これらは必要により、蒸留、カラムクロマトグラフィー
等で精製することもできる。

【００３２】シクロペンテノンエステル類〔３〕は、３
−ヒドロキシシクロペンテノン類〔２〕または、３−ヒ
ドロキシシクロペンテノン類〔２〕と４−ヒドロキシシ
クロペンテノン類〔１〕との混合物を、一般式〔５〕 Ｒ₁ ＣＯＯＨ 〔５〕 （式中、Ｒ₁ は前記と同じ意味を示す。） で示されるカルボン酸、その酸無水物およびその金属塩
の存在下に反応させることにより製造することができ
る。

【００３３】この反応において使用されるカルボン酸
〔５〕は、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、クロル
酢酸、クロルプロピオン酸等の脂肪族カルボン酸であ
り、その金属塩としてはこれらカルボン酸〔５〕のリチ
ウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、銅
塩、亜鉛塩、パラジウム塩、鉛塩、スズ塩、マンガン
塩、コバルト塩等が例示される。

【００３４】この反応において、原料の３−ヒドロキシ
シクロペンテノン類〔２〕または、３−ヒドロキシシク
ロペンテノン類〔２〕と４−ヒドロキシシクロペンテノ
ン類〔１〕との混合物に対するカルボン酸〔５〕の使用
量は通常１当量倍以上、その金属塩の使用量は通常0.01
〜５当量倍、好ましくは0.01〜0.5 当量倍である。ま
た、上記カルボン酸〔５〕の酸無水物の使用量は原料の
３−ヒドロキシシクロペンテノン類〔２〕または、３−
ヒドロキシシクロペンテノン類〔２〕と４−ヒドロキシ
シクロペンテノン類〔１〕との混合物に対して通常１当
量倍以上である。

【００３５】この反応において、上記カルボン酸
〔５〕、その金属塩およびその酸無水物の３成分を使用
することは重要であって、その何れの成分を欠除しても
有効な方法とはなり得ない。たとえば原料に３−ヒドロ
キシシクロペンテノン類〔２〕と４−ヒドロキシシクロ
ペンテノン類〔１〕との混合物、または３−ヒドロキシ
シクロペンテノン類〔２〕を使用し、酸無水物を用いな
い場合には反応生成物がシクロペンテノンエステル類
〔３〕と４−ヒドロキシシクロペンテノン類〔１〕との
混合物となり、収率も低くなる。

【００３６】この反応に於いて溶媒を使用する場合、そ
の溶媒としてはたとえばテトラヒドロフラン、エチルエ
ーテル、アセトン、メチルエチルケトン、トルエン、ベ
ンゼン、クロルベンゼン、ジクロルメタン、ジクロルエ
タン、クロロホルム、四塩化炭素、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサン等の脂肪族もしく
は芳香族炭化水素、エーテル、ハロゲン化炭化水素等の
反応に不活性な溶媒の単独または混合物があげられ、そ
の使用量については特に制限されない。また、カルボン
酸〔５〕を溶媒として使用することもできる。

【００３７】反応温度は通常０〜１５０℃であるが、好
ましくは３０〜１４０℃の範囲である。反応時間は、通
常は０．５〜１０時間である。反応時間が長くなると、
生成したシクロペンテノンエステル類〔３〕が一部分解
されるため、不必要な時間延長は好ましくない。

【００３８】反応方法としては、例えば ３−ヒドロ
キシシクロペンテノン類〔２〕または、３−ヒドロキシ
シクロペンテノン類〔２〕と４−ヒドロキシシクロペン
テノン類〔１〕との混合物、カルボン酸〔５〕、その酸
無水物およびその金属塩を同時に反応容器に仕込み、反
応させる方法、 ３−ヒドロキシシクロペンテノン類
〔２〕または、３−ヒドロキシシクロペンテノン類
〔２〕と４−ヒドロキシシクロペンテノン類〔１〕との
混合物にカルボン酸〔５〕およびその酸無水物を加えて
反応させ、一定時間（通常０．１〜５時間であるが、特
に限定されるものではない。）後、該カルボン酸の金属
塩を加えて更に反応させる方法が例示される。

【００３９】このような方法により、３−ヒドロキシシ
クロペンテノン類〔２〕または、３−ヒドロキシシクロ
ペンテノン類〔２〕と４−ヒドロキシシクロペンテノン
類〔１〕との混合物から、一般式〔３〕で示されるシク
ロペンテノンエステル類が容易に、かつ好収率で得ら
れ、これは必要により更にカラムクロマトグラフィー等
で精製することもできるが、次工程へは反応混合物のま
ま使用することができる。

【００４０】３−ヒドロキシシクロペンテノン類〔２〕
または、３−ヒドロキシシクロペンテノン類〔２〕と４
−ヒドロキシシクロペンテノン類〔１〕との混合物は、
一般式〔６〕 （式中、Ｒは前記と同じ意味を示す。） で示されるフランカルビノール類を水と主とする溶媒
中、ｐＨ３．５〜６の範囲で触媒の存在もしくは非存在
下に反応させることにより製造することができる。

【００４１】この時、反応液のｐＨを、３．５〜４．３
とやや低めに維持し、かつ比較的短時間で反応を終わら
せることにより、３−ヒドロキシシクロペンテノン類
〔２〕を主成分として得ることができる。反応時間を延
長させれば３−ヒドロキシシクロペンテノン類〔２〕か
ら４−ヒドロキシシクロペンテノン類〔１〕への異性化
がすすみ、最後には、４−ヒドロキシシクロペンテノン
類〔１〕のみにすることができる。しかしながら４−ヒ
ドロキシシクロペンテノン類〔１〕の製造は、先に述べ
た異性化法を適用すればより簡便である。

【００４２】この反応において用いられる溶媒は水を主
とするものあって、水単独あるいは水を主成分とする有
機溶媒との混合溶媒である。ここで有機溶媒としては、
たとえばエチレングリコール、１，３−プロパンジオー
ル、メタノール、エタノール、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、ジク
ロルメタン、トルエン、ジエチルエーテル等の脂肪族も
しくは芳香族炭化水素、アルコール、脂肪族、エーテ
ル、エステル、ハロゲン化炭化水素等の反応に不活性な
溶媒があげられる。

【００４３】この反応は触媒を必ずしも必要としない
が、触媒を添加することにより反応速度の向上が期待で
きる。この反応で触媒を用いる場合、その触媒としては
例えば各種金属塩、有機第４級アンモニウム塩、界面活
性剤、アルコール等があげられる。各種金属塩として
は、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、亜
鉛、鉄、カルシウム、マンガン、コバルト、アルミニウ
ム等のリン酸塩、硫酸塩、塩化物、臭化物、酸化塩、有
機脂肪酸塩、有機スルホン酸塩等があげられ、有機第４
級アンモニウム塩の例としては、テトラブチルアンモニ
ウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリ
ド、トリカプリルメチルアンモニウムクロリド、ドデシ
ルトリメチルアンモニウムクロリド、カプリルベンジル
ジメチルアンモニウムクロリド等があげられ、界面活性
剤としては、高級脂肪族塩、ポリオキシエチレンアルキ
ルフェノールエーテル、高級脂肪族アルコール等があげ
られ、アルコールとしては先に溶媒として例示したメタ
ノール、エタノール、エチレングリコールなどが触媒と
しても使用され、これらは単独または混合物として使用
される。

【００４４】触媒を用いる場合、その使用量は通常フラ
ンカルビノール類〔６〕に対して１／２００〜５倍重量
の範囲であるが、この範囲外でも適用可能である。ここ
で用いた触媒は、反応終了後、回収して再使用すること
もできる。

【００４５】反応ｐＨは３．５〜６の範囲が好ましい
が、更に好ましくは３．５〜５．５の範囲である。かか
るｐＨを維持するために使用される酸としては、たとえ
ば塩酸、硫酸、リン酸、ホウ酸、酢酸、プロピオン酸、
トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の通常の無機
酸、有機酸があげられ、アルカリとしてはたとえば苛性
ソーダ、炭酸カリ、炭酸水素ナトリウム、リン酸１水素
カリ、有機アミン類等の通常の無機塩基、有機塩基があ
げられる。

【００４６】あるいはまた、上記酸−塩基の組合せによ
る緩衝溶液があげられ、たとえばリン酸１水素カリ−リ
ン酸、酢酸ソーダ−酢酸、酢酸ソーダ−リン酸、フタル
酸−炭酸カリ、リン酸１水素カリ−塩酸、リン酸２水素
カリ−炭酸水素カリ、コハク酸−炭酸水素ナトリウム等
が例示される。反応温度は０〜２００℃で任意である
が、好ましくは２０〜１６０℃である。

【００４７】このようにして得られた反応混合物から、
抽出、分液、濃縮、蒸留等の操作により、 ３−ヒドロ
キシシクロペンテノン類〔２〕または、３−ヒドロキシ
シクロペンテノン類〔２〕と４−ヒドロキシシクロペン
テノン類〔１〕との混合物が収率よく得られ、そのまま
次の反応に供することができる。

【００４８】フランカルビノール類〔６〕は、一般式
〔７〕 （式中、Ｒは前記と同じ意味を示す。） で示されるフルフリルケトン類を還元することにより製
造される。

【００４９】ここで、使用する還元剤としてはエステル
および不飽和炭素結合に不活性でかつケトンのみを還元
できる還元剤であれば任意に使用することができ、かか
る還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ
素リチウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素亜
鉛、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリメトキ
シホウ素ナトリウム、ｔ−ブトキシリチウムアルミニウ
ムハイドライドなどの金属水素化物が例示される。

【００５０】この反応における溶媒としては、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−
ジメトキシエタン、ジクロルメタン、クロロホルム、メ
タノール、エタノール、イソプロピルアルコールのよう
な反応に不活性なアルコールやエーテルが好ましく用い
られる。

【００５１】反応温度は通常−２０〜５０℃の範囲であ
り、好ましくは−１５〜３０℃の範囲である。反応時間
は特に制限なく、原料のフルフリルケトン類〔７〕が消
失する時点を終点とすればよい。

【００５２】なお、この反応において塩基性物質を用い
ると還元が比較的効率よく進むため、塩基性物質を利用
できる。かかる塩基性物質としては無機化合物、有機化
合物のいずれでもよく、無機化合物としてはアルカリ金
属メチラート（たとえばナトリウムメチラート、カリウ
ムメチラート）やアルカリ金属水酸化物（たとえば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム）が好ましく用いられ、
また有機化合物としてはアミン特に第３級アミン（たと
えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリ
ン）が好ましく使用される。かかる塩基性物質の使用量
は通常フルフリルケトン類〔７〕に対して0.01〜２０重
量％、好ましくは0.05〜５重量％の範囲である。

【００５３】この還元反応により得られた反応混合物か
ら、過剰の未反応還元剤を処理したのち、抽出、分液、
濃縮等の操作により、一般式〔６〕で示されるフランカ
ルビノール類が収率よく得られ、必要によりカラムクロ
マトグラフィーにて精製することができるが、次工程へ
は未精製のままで使用することができる。

【００５４】フランカルビノール類〔６〕は、一般式
〔８〕 （式中、Ｒは前記と同じ意味を示す。） で示されるフランカルビノール誘導体を触媒存在下部分
水添を行うことにより得ることもできる。

【００５５】この部分水添に利用される水添触媒として
は、通常の触媒の活性を落として二重結合に不活性な触
媒としたものがあげられ、かかる触媒を利用することに
より、三重結合を選択的に還元しシス型の二重結合とす
ることができる。かかる触媒としては、パラジウム−
鉛、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−鉛−炭酸
カルシウム、パラジウム−炭酸カルシウム−酸化鉛等の
一般にリンドラ−触媒と呼ばれる触媒を例示することが
できる。

【００５６】かかる水添触媒は、フランカルビノール誘
導体〔８〕に対して通常0.001 〜0.5 重量倍、好ましく
は0.005 〜0.3 重量倍使用される。

【００５７】この反応は通常、溶媒中で行われ、溶媒と
しては水、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチル
エーテル、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアル
コール、アセトン、ジメチルホルムアミド、トルエン、
ヘキサン、ジクロルメタン、酢酸エチル等の炭化水素、
アルコール、エーテル、ケトン、エステル、ハロゲン化
炭化水素またはアミド等の反応に不活性な触媒を例示す
ることができ、これらは単独または混合して使用され
る。

【００５８】反応温度は通常−１０〜１００℃、好まし
くは１０〜６０℃である。上記反応は通常、常圧または
加圧下に行われ、原料であるフランカルビノール誘導体
〔８〕を反応系から検出しなくなったとき、または水素
の吸収量がフランカルビノール誘導体〔８〕に対して１
〜１．１当量倍となったときを反応終点とすることがで
きる。過剰の還元反応は選択率のうえから好ましくな
い。

【００５９】反応終了後、反応混合物から触媒をろ過処
理等により除去したのち、濃縮等の操作により目的とす
るフランカルビノール類〔６〕を得ることができ、必要
に応じてカラムクロマトグラフィー等により精製するこ
とができる。

【００６０】フランカルビノール誘導体〔８〕は、一般
式

〔９〕 （式中、Ｒは前記と同じ意味を示す。） で示されるフルフリルケトン誘導体を還元することによ
り製造される。

【００６１】この反応は、前記したフルフリルケトン類
〔７〕の還元によるフランカルビノール類〔６〕の合成
と同様にして行うことができる。

【００６２】フルフリルケトン類〔７〕は、一般式〔１
０〕 （式中、Ｒは前記と同じ意味を示す。） で示されるハーフエステル類とフランとを、トリフルオ
ロ酢酸無水物存在下反応させる、あるいは一般式〔１
１〕 （XYCHCO)₂O 〔１１〕 （式中、ＸおよびＹは同一または相異なり、水素原子、
塩素原子または臭素原子を示す。但し、ＸおよびＹが同
時に水素原子であることはない。）で示される酸無水物
及び三弗化ホウ素類の存在下反応させることにより製造
することができる。

【００６３】反応は通常溶媒の存在下におこなわれ、か
かる溶媒としてはたとえば、トルエン、キシレン、ジク
ロルメタン、ジクロルエタン、クロロホルム、四塩化炭
素等の反応に不活性な溶媒の単独もしくは混合物が利用
され、その使用量は通常、ハーフエステル類〔１０〕に
対して１〜２０重量倍である。

【００６４】トリフルオロ酢酸無水物あるいは酸無水物
〔１１〕の使用量は、ハーフエステル類〔１０〕に対し
て１当量以上が必要であり、好ましくは１．１〜１．３
当量である。使用される酸無水物〔１１〕としては無水
クロロ酢酸、無水ブロモ酢酸、無水ジクロロ酢酸等が挙
げられる。

【００６５】また、使用される三弗化ホウ素類とは三弗
化ホウ素または三弗化ホウ素コンプレックスを意味し、
取り扱い等の点から好ましくは三弗化ホウ素コンプレッ
クスであり、その具体例としては三弗化ホウ素−ジエチ
ルエーテルコンプレックス、三弗化ホウ素−メタノール
コンプレックス、三弗化ホウ素−酢酸コンプレックスな
どがあげられる。

【００６６】本発明の方法において、フランの使用量
は、ハーフエステル類〔１０〕に対して通常１当量以上
必要であり、好ましくは１．２〜４当量である。

【００６７】また、三弗化ホウ素類の使用量は、ハーフ
エステル類〔１０〕に対して通常0.02〜0.2 当量である
が、この使用量は何ら限定的なものではなく、それ以上
に使用しても差し支えない。

【００６８】反応温度は通常−５〜１５０℃の範囲であ
るが、好ましくは１０〜７５℃の範囲である。反応時間
はそれぞれの反応条件によって適宜変わり、何ら限定さ
れないが、通常０．５〜２０時間である。

【００６９】このようにして得られた反応混合物から、
抽出、分液、濃縮等の一般的な操作によって一般式
〔７〕で示されるフルフリルケトン類を得ることがで
き、これは必要によりカラムクロマトグラフィーなどで
精製することもできるが、次工程へは未精製のままで使
用することができる。

【００７０】フルフリルケトン類〔７〕は、フルフリル
ケトン誘導体

〔９〕を触媒存在下部分水添を行うことに
より得ることもできる。この反応は前記したフランカル
ビノール誘導体〔８〕の触媒存在下における部分水添に
よるフランカルビノール類〔６〕の合成と同様にして行
うことができる。

【００７１】フルフリルケトン誘導体

〔９〕は、一般式
〔１２〕 （式中、Ｒは前記と同じ意味を示す。） で示されるハーフエステル誘導体とフランとを、トリフ
ルオロ酢酸無水物存在下反応させる、あるいは酸無水物
〔１１〕及び三弗化ホウ素類の存在下反応させることに
より製造することができる。

【００７２】この反応は前記したハーフエステル類〔１
０〕とフランとの、トリフルオロ酢酸無水物存在下、あ
るいは酸無水物〔１１〕及び三弗化ホウ素類の存在下に
おけるフルフリルケトン類〔７〕の合成と同様にして行
うことができる。ハーフエステル類〔１０〕は、一般式
〔１３〕 （式中、Ｒは前記と同じ意味を示す。） で示されるジエステル類をアルカリ土類金属類と反応さ
せた後、酸を加えて分離することにより製造することが
できる。

【００７３】使用されるジエステル類〔１３〕として
は、例えば、１，６−ジカルボメトキシ−３−ヘキセ
ン、１，６−ジカルボエトキシ−３−ヘキセン、１，
６，−ジカルボプロポキシ−３−ヘキセン、１，６−ジ
カルボブトキシ−３−ヘキセン、１，６−ジカルボペン
チルオキシ−３−ヘキセン、１，６−ジカルボヘキシル
オキシ−３−ヘキシン、１，６−ジカルボヘキシルオキ
シ−３−ヘキセン等をあげることができる。使用される
アルカリ土類金属類は水酸化カルシウム、水酸化バリウ
ムなどをあげることができ、特に溶解度等の点から水酸
化バリウムが好ましい。

【００７４】使用されるアルカリ土類金属類の量は通常
ジエステル類〔１３〕に対し、０．１〜１．５モル倍、
好ましくは０．７〜１．３モル倍である。

【００７５】この反応の際には溶媒を使用することがで
きる。使用される溶媒は水酸化アルカリ土類金属を溶解
するものが好ましく、例えばメタノール、エタノールな
どのアルコール系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセタアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスル
ホキサイドなどの非水性の極性溶媒、水、またはこれら
溶媒の混合系を挙げることができる。

【００７６】反応温度は通常−２０〜２００℃、好まし
くは−１０〜５０℃の範囲である。生成したハーフエス
テル類〔１０〕の塩は濾過等により反応液から単離する
ことができる。

【００７７】使用される酸は生成したハーフエステル類
〔１０〕の塩を分解するものならば特に制限されない。
例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などをあげることがで
き、特に水酸化アルカリ土類金属類と易溶性の塩を生成
することから塩酸を使用するのが好ましい。

【００７８】本反応において得られるハーフエステル類
〔１０〕を分離するため、溶媒を用いることができる。
使用される溶媒としてはベンゼン、トルエン、キシレン
等の芳香族系溶媒、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の炭
化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テルなどのエーテル系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチルな
どのエステル系溶媒、クロロホルム、１，２−ジクロロ
エタン、クロロベンゼン等を挙げることができる。もち
ろんこれらの混合溶媒などを用いてもよい。

【００７９】酸による塩分解の後、抽出、濃縮等の操作
により一般式〔１０〕で示されるハーフエステル類が得
られ、再結晶等により精製することもできるが、次工程
へはそのまま使用することができる。

【００８０】ハーフエステル類〔１０〕は、ハーフエス
テル誘導体〔１２〕を触媒存在下部分水添を行うことに
より得ることもできる。この反応も前記したフランカル
ビノール誘導体〔８〕の触媒存在下における部分水添に
よるフランカルビノール類〔６〕の合成と同様にして行
うことができる。

【００８１】ハーフエステル誘導体〔１２〕は、一般式
〔１４〕 （式中、Ｒは前記と同じ意味を示す。） で示されるジエステル誘導体をアルカリ土類金属類と反
応させた後、酸を加えて分離することにより製造するこ
とができる。この反応は前記したジエステル類の、アル
カリ土類金属類との反応および酸による分離によるハー
フエステル類の合成と同様にして行うことができる。

【００８２】ジエステル類〔１３〕は、ジエステル誘導
体〔１４〕を触媒存在下部分水添を行うことにより得る
こともできる。この反応も前記したフランカルビノール
誘導体〔８〕の触媒存在下における部分水添によるフラ
ンカルビノール類〔６〕の合成と同様にして行うことが
できる。

【００８３】また、ジエステル誘導体〔１４〕は、例え
ば、一般式〔１５〕 （式中、Ｘ¹ ，Ｘ² はそれぞれ塩素原子、臭素原子、沃
素原子、メタンスルホニルオキシ基またはｐ−トルエン
スルホニルオキシ基を示す。） で示されるアセチレン誘導体と、一般式〔１６〕 （式中、Ｒは前記と同じ意味を示す。） で示されるアセト酢酸エステル類とを、金属アルコキシ
ド類存在下反応させる方法や、一般式〔１７〕 （式中、Ｒは前記と同じ意味を示す。） で示されるアセト酢酸誘導体を金属アルコキシド類存在
下反応させる方法により有利に製造することができる。

【００８４】まず、前者の反応について説明する。この
反応において、使用されるアセチレン誘導体〔１５〕と
しては、１，４−ジクロロ−２−ブチン、１，４−ジブ
ロモ−２−ブチン、１，４−ジヨード−２−ブチン、
１，４−ジメタンスルホニルオキシ−２−ブチン、１，
４−ジｐ−トルエンスルホニルオキシ−２−ブチン、１
−ブロモ−４−クロロ−２−ブチン、１−クロロ−４−
ヨード−２−ブチン、１−ブロモ−４−ヨード−２−ブ
チンなどをあげることができる。

【００８５】本反応において使用されるアセト酢酸エス
テル類〔１６〕としては、アセト酢酸メチル、アセト酢
酸エチル、アセト酢酸ｎ−プロピル、アセト酢酸イソプ
ロピル、アセト酢酸ｎ−ブチル、アセト酢酸ｎ−ペンチ
ル、アセト酢酸ｎ−ヘキシルなどをあげることができ
る。炭素数７以上のアセト酢酸エステル類を使用しても
基本的に問題はない。

【００８６】本反応において使用される金属アルコキシ
ド類としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシド、カリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド
などをあげることができる。

【００８７】アセチレン誘導体〔１５〕、アセト酢酸エ
ステル類〔１６〕および金属アルコキシド類の仕込み方
法は特に制限されない。また金属アルコキシド類は必要
に応じて反応の途中で追加することもできる。

【００８８】本反応の溶媒は反応を阻害するものでなけ
れば必要に応じて加えることができる。例えば、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの芳香族系溶媒、ペンタ
ン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、酢酸メチル、酢酸
エチルなどのエステル系溶媒、メタノール、エタノール
などのアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプ
ロピルエーテルなどのエーテル系溶媒等をあげることが
でき、これらの溶媒を任意の割合で混合して使用するこ
ともできる。

【００８９】本反応で使用するアセト酢酸エステル類
〔１６〕の使用量は、アセチレン誘導体〔１５〕に対
し、１〜１０倍モルであり、好ましくは２〜４倍モルで
ある。また使用する金属アルコキシド類の量は、アセト
酢酸エステル類〔１６〕に対し、０．５〜１０倍モルで
あり、好ましくは１〜４倍モルである。本反応の反応温
度は通常２０℃以上であり、好ましくは５０〜１５０℃
である。反応時間は特に制限されない。

【００９０】反応終了後、溶媒留去、洗浄、抽出、濃縮
等の通常の後処理により、一般式〔１３〕で示されるジ
エステル類が得られ、蒸留等により精製することができ
る。

【００９１】次に、アセト酢酸誘導体の金属アルコキシ
ド類存在下における反応によるジエステル類〔１３〕の
製法について説明する。

【００９２】この反応において使用されるアセト酢酸誘
導体としては例えば３，８−ジメトキシカルボニル−５
−デシン−２，９−ジオン、３，８−ジエトキシカルボ
ニル−５−デシン−２，９−ジオン、３，８−ジプロポ
キシカルボニル−５−デシン−２，９−ジオン、３，８
−ジブトキシカルボニル−５−デシン−２，９−ジオ
ン、３，８−ジペンチルオキシカルボニル−５−デシン
−２，９−ジオン、３，８−ヘキシルオキシカルボニル
−５−デシン−２，９−ジオン等をあげることができ
る。

【００９３】この反応において、使用される金属アルコ
キシド類としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキ
シドなどをあげることができる。

【００９４】アセト酢酸誘導体〔１７〕および金属アル
コキシド類の仕込み方法は特に制限されない。また金属
アルコキシド類は必要に応じて反応の途中で追加するこ
ともできる。本反応における金属アルコキシド類の使用
量はアセト酢酸誘導体〔１７〕に対し通常0.01〜１０倍
モルであり、好ましくは０．１〜１倍モルである。

【００９５】本反応の溶媒は反応を阻害するものでなけ
れば必要に応じて加えることができ、例えば、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの芳香族系溶媒、ペンタ
ン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、酢酸メチル、酢酸
エチルなどのエステル系溶媒、メタノール、エタノール
などのアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプ
ロピルエーテルなどのエーテル系溶媒等をあげることが
でき、これらの溶媒を任意の割合で混合して使用するこ
ともできる。本反応の反応温度は通常０℃以上であり、
好ましくは２０〜１００℃である。反応時間は特に制限
されず、アセト酢酸誘導体〔１７〕を反応系から検出し
なくなったときを反応終点とすることができる。

【００９６】反応終了後、溶媒留去、洗浄、抽出、濃縮
等の通常の後処理により、一般式〔１３〕で示されるジ
エステル類が得られ、蒸留等により精製することができ
る。

【００９７】また、アセト酢酸誘導体〔１７〕は、アセ
チレン誘導体〔１５〕と、アセト酢酸エステル類〔１
６〕とを、炭酸塩類存在下反応させることにより得るこ
とができる。

【００９８】この反応において、アセチレン誘導体〔１
５〕とアセト酢酸エステル類〔１６〕は、前記したもの
と同じものを使用することができる。

【００９９】本反応において使用される炭酸塩類として
は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどがあげられる。

【０１００】アセチレン誘導体〔１５〕、アセト酢酸エ
ステル類〔１６〕および炭酸塩類の仕込み方法は特に制
限されない。また炭酸塩類は必要に応じて反応の途中で
追加することもできる。

【０１０１】本反応の溶媒は反応を阻害するものでなけ
れば必要に応じて加えることができる。例えば、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの芳香族系溶媒、ペンタ
ン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、酢酸メチル、酢酸
エチルなどのエステル系溶媒、メタノール、エタノール
などのアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプ
ロピルエーテルなどのエーテル系溶媒等をあげることが
でき、これらの溶媒を任意の割合で混合して使用するこ
ともできる。

【０１０２】本反応で使用するアセト酢酸エステル類
〔１６〕の使用量は、アセチレン誘導体〔１５〕に対
し、通常１〜１０倍モルであり、好ましくは２〜４倍モ
ルである。

【０１０３】また使用する炭酸塩類の量は、アセト酢酸
エステル類〔１６〕に対し、通常０．５〜１０倍モルで
あり、好ましくは１〜４倍モルである。

【０１０４】本反応の反応温度は通常２０℃以上であ
り、好ましくは５０〜１５０℃である。反応時間は特に
制限されず、アセチレン誘導体〔１６〕を反応系から検
出しなくなったときを反応終点とすることができる。

【０１０５】反応終了後、濾過、溶媒留去、洗浄、抽
出、濃縮等の通常の後処理により、一般式〔１７〕で示
されるアセト酢酸誘導体が得られ、蒸留等により精製す
ることができる。

【０１０６】

【発明の効果】本発明の方法によれば、新規な中間体を
経由する一般式〔１〕で示される４−ヒドロキシシクロ
ペンテノン類が優れた収率でしかも工業的にも有利に得
られる。

【０１０７】

【実施例】以下、本発明を実施例により更に詳細に説明
するが、本発明は実施例に限定されるものではない。

【０１０８】 実施例１ １，６−ジカルボメトキシ−３−ヘキシン（含量83.9
％）20.0ｇ（0.0847mol)をメタノール４０ｇに溶解し５
℃まで冷却した。その中に無水水酸化バリウム（２Ｎ）
33.9ｇを加え攪拌した。１７時間後反応液を濾過し減圧
下で乾燥し結晶18.4ｇを１，２−ジクロロタン１００ｇ
に懸濁させ１０％ＨＣｌ１６ｇ水５０ｇを加え４０〜４
５℃として２時間攪拌し分液した。有機層は水５０ｇで
洗浄後減圧濃縮し６−メトキシカルボニル−１−カルボ
キシ−３−ヘキシン〔１２−１〕12.5ｇを得た。（収率
80.2％） m.p. 71.5〜72.0℃

【０１０９】 実施例２ 実施例１で得た６−メトキシカルボニル−１−カルボキ
シ−３−ヘキシン〔１２−１〕27.6ｇ（0.15モル) 、フ
ラン30.7ｇ（0.45モル）およびジクロルメタン１５０ml
の混合液に室温にてトリフルオロ酢酸無水物37.8g （0.
18モル）を加え、３０〜３５℃にて２４時間反応させ
た。反応終了後、反応液を氷水中にあけ２０％ＮａＯＨ
水にて中和した。有機層を分液しさらに５％重曹水、水
にて順次洗浄した。有機層を減圧にて濃縮することによ
り１−オキソ−１−フリル−７−メトキシカルボニル−
４−ヘプチン〔９−１〕32.3ｇ（収率９２％）を得た。
ｎ_D ²⁵ 1.5164

【０１１０】 実施例３ 次に実施例２で得た〔９−１〕30.4g （0.13モル）、メ
タノール１５０mlおよび２８％ナトリウムメチラート／
メタノール溶液１．５ｇの混合溶液に水素化ホウ素ナト
リウム2.46ｇ（0.065 モル）を５℃にて加えた。同温度
にて３時間、さらに１０〜１５℃にて２時間反応させ
た。反応終了後、反応液を氷水中にあけトルエンにて抽
出した。有機層を分液後さらに水にて洗浄し、有機層を
濃縮することにより１−ヒドロキシ−１−フリル−７−
メトキシカルボニル−４−ヘプチン〔８−１〕29.2ｇ
（収率９５％）を得た。 ｎ_D ²⁵ 1.5082

【０１１１】 実施例４ ６−メトキシカルボニル−１−カルボキシ−３−ヘキシ
ン〔１２−１〕18.4ｇ（０．１モル）、フラン13.6ｇ
（０．２モル）、ジクロル酢酸無水物28.8ｇ（0.12モ
ル) 、三弗化ホウ素・エーテルコンプレックス３．２ｇ
およびトルエン１００mlの混合溶液を２０〜３０℃にて
１０時間反応させた。反応終了後反応液を冷却し、水、
５％炭酸ナトリウム水溶液、水で順次洗浄後、有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮後、シリ
カゲルを充填したカラムクロマトグラフィーにより精製
して１−オキソ−１−フリル−７−メトキシカルボニル
−４−ヘプチン〔９−１〕15.2ｇを得た。b.p. １２０
〜１２５℃／０．３mmＨｇ

【０１１２】 実施例５ 次に実施例４で得た〔９−１〕14.1ｇ（0.06モル）、水
素化トリメトキシホウ素ナトリウム１０ｇ（0.078 モ
ル) およびジメトキシエタン１００mlを室温にて攪拌し
た。原料の消失を確認後、反応液を氷中にあけ酢酸エチ
ル１００mlにて２回抽出し、有機層はさらに水にて洗浄
し、濃縮することにより１−ヒドロキシ−１−フリル−
７−メトキシカルボニル−４−ヘプチン〔８−１〕13.7
ｇ（収率96.5％）を得た。

【０１１３】 実施例６ ６−メトキシカルボニル−１−カルボキシ−３−ヘキシ
ン〔１２−１〕27.6ｇ（0.15モル) 、フラン30.7ｇ (0.
45モル) およびジクロルメタン１５０mlの混合液に室温
にてトリフルオロ酢酸無水物37.8ｇ (0.18モル) を加
え、３０〜３５℃にて２４時間反応させた。反応終了
後、反応液を氷水中にあけ２０％ＮａＯＨ水にて中和し
た。有機層を分液しさらに５％重曹水、水にて順次洗浄
し、有機層を減圧にて濃縮することにより１−オキソ−
１−フリル−７−メトキシカルボニル−４−ヘプチン
〔９−１〕32.3ｇ（収率９２％）を得た。 ｎ_D ²⁵ 1.5
164

【０１１４】 実施例７ 次に実施例６で得た〔９−１〕30.4ｇ (0.13モル）、メ
タノール１５０mlおよび２８％ナトリウムメチラート／
メタノール溶液１．５ｇの混合溶液に水素化ホウ素ナト
リウム2.46ｇ（0.065 モル) を５℃にて加えた。同温度
にて３時間、さらに１０〜１５℃にて２時間反応させ
た。反応終了後、反応液を氷水中にあけトルエンにて抽
出し、有機層を分液後さらに水にて洗浄した。有機層を
濃縮することにより１−ヒドロキシ−１−フリル−７−
メトキシカルボニル−４−ヘプチン〔８−１〕29.2ｇ
（収率９５％）を得た。 ｎ_D ²⁵ 1.5082

【０１１５】 実施例８ ６−メトキシカルボニル−１−カルボキシ−３−ヘキシ
ン〔１２−１〕18.4ｇ（０．１モル）、フラン13.6ｇ
（０．２モル）、ジクロル酢酸無水物28.8ｇ（0.12モ
ル) 、三弗化ホウ素・エーテルコンプレックス３．２ｇ
およびトルエン１００mlの混合溶液を２０〜３０℃にて
１０時間反応させた。反応終了後反応液を冷却し、水、
５％炭酸ナトリウム水溶液、水で順次洗浄後、有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮後、濃縮
残渣をシリカゲルを充填したカラムクロマトグラフィー
により精製して１−オキソ−１−フリル−７−メトキシ
カルボニル−４−ヘプチン〔９−１〕15.2ｇ（収率６５
％）を得た。 b.p. １２０〜１２５℃／０．３mmＨｇ

【０１１６】 実施例９ 次に実施例８で得た〔９−１〕14.1ｇ（0.06モル）、水
素化トリメトキシホウ素ナトリウム１０ｇ(0.078モル）
およびジメトキシエタン１００mlを室温にて攪拌した。
原料の消失を確認後、反応液を氷水にあけ酢酸エチル１
００mlにて２回抽出し、有機層はさらに水にて洗浄、濃
縮することにより１−ヒドロキシ−１−フリル−７−メ
トキシカルボニル−４−ヘプチン〔８−１〕13.7ｇ（収
率96.5％）を得た。

【０１１７】 実施例１０ ６−メトキシカルボニル−１−カルボキシ−３−ヘキシ
ン〔１２−１〕27.6ｇ（0.15モル）、フラン30.7ｇ (0.
45モル)およびジクロルメタン１５０mlの混合液に室温
にてトリフルオロ酢酸無水物37.8ｇ (0.18モル）を加
え、３０〜３５℃にて２４時間反応させた。反応終了
後、反応液を氷水中にあけ２０％ＮａＯＨ水にて中和
し、有機層を分液しさらに５％重曹水、水にて順次洗浄
した。有機層を減圧にて濃縮することにより、１−オキ
ソ−１−フリル−７−メトキシカルボニル−４−ヘプチ
ン〔９−１〕32.3ｇ（収率９２％）を得た。

【０１１８】 実施例１１ 次に実施例１０で得た〔９−１〕30.4ｇ (0.13モル) 、
メタノール１５０mlおよび２８％ナトリウムメチラート
／メタノール溶液１．５ｇの混合溶液に水素化ホウ素ナ
トリウム2.46ｇ（0.065モル）を５℃にて加えた。同温
度にて３時間、さらに１０〜１５℃にて２時間反応し
た。反応終了後、反応液を氷水中にあけトルエンにて抽
出した。有機層を分液後さらに水にて洗浄した。有機層
を濃縮して、１−ヒドロキシ−１−フリル−７−メトキ
シカルボニル−４−ヘプチン〔８−１〕29.2ｇ (収率９
５％）を得た。

【０１１９】 実施例１２ ６−メトキシカルボニル−１−カルボキシ−３−ヘキシ
ン〔１２−１〕18.4ｇ（０．１モル）、フラン13.6ｇ
（０．２モル）、ジクロル酢酸無水物28.8ｇ（0.12モ
ル）、三弗化ホウ素・エーテルコンプレックス３．２ｇ
およびトルエン１００mlの混合溶液を２０〜３０℃にて
１０時間反応させた。反応終了後反応液を冷却し、水、
５％炭酸ナトリウム水溶液、水で順次洗浄後、有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥した有機層を減
圧下に濃縮後、濃縮残渣をシリカゲルを充填したカラム
クロマトグラフィーにより精製して１−オキソ−１−フ
リル−７−メトキシカルボニル−４−ヘプチン〔９−
１〕15.2ｇ（収率６５％）を得た。 b.p. １２０〜１
２５℃／０．３mmＨｇ

【０１２０】 実施例１３ 次に実施例１２で得た〔９−１〕14.1ｇ (0.06モル）、
水素化トリメトキシホウ素ナトリウム１０ｇ（0.078 モ
ル）およびジメトキシエタン１００mlを室温にて攪拌し
た。原料の消失を確認後、反応液を氷中にあけ酢酸エチ
ル１００mlにて２回抽出し、有機層はさらに水にて洗浄
した。有機層を濃縮し１−ヒドロキシ−１−フリル−７
−メトキシカルボニル−４−ヘプチン〔８−１〕13.7ｇ
（収率96.5％）を得た。

【０１２１】 実施例１４ ６−メトキシカルボニル−１−カルボキシ−３−ヘキシ
ン〔１２−１〕27.6ｇ（0.15モル）、フラン30.7ｇ（0.
45モル）およびジクロルメタン１５０mlの混合液に室温
にてトリフルオロ酢酸無水物37.8ｇ（0.18モル）を加
え、３０〜３５℃にて２４時間反応させた。反応終了
後、反応液を氷水中にあけ２０％ＮａＯＨ水にて中和
し、有機層を分液しさらに５％重曹水、水にて順次洗浄
した。有機層を減圧にて濃縮することにより、１−オキ
ソ−１−フリル−７−メトキシカルボニル−４−ヘプチ
ン〔９−１〕32.3ｇ（収率９２％）を得た。

【０１２２】 実施例１５ 次に実施例１４で得た〔９−１〕30.4ｇ (0.13モル) 、
メタノール１５０mlおよび２８％ナトリウムメチラート
／メタノール溶液１．５ｇの混合溶液に水素化ホウ素ナ
トリウム2.46ｇ（0.065モル) を５℃にて加えた。同温
度にて３時間、さらに１０〜１５℃にて２時間反応し
た。反応終了後、反応液を氷水中にあけトルエンにて抽
出した。有機層を分液後さらに水にて洗浄した。有機層
を濃縮して、１−ヒドロキシ−１−フリル−７−メトキ
シカルボニル−４−ヘプチン〔８−１〕29.2ｇ（収率９
５％）を得た。

【０１２３】 実施例１６ １，６−ジカルボメトキシ−３−ヘキシン〔１４−１〕
５ｇ、リンドラ−触媒（５％Pd-CaCO₃-PbO) ５０mg、合
成キノリン２５mg、メタノール１５mlを常圧水添装置に
入れ室温下、常圧にて還元した。反応終了後、触媒を濾
別して除き、濃縮して、１，６−ジメトキシカルボニル
−シス−３−ヘキセン〔１３−１〕、4.70ｇ（収率93.0
％）を得た。 b.p. ９２〜９５℃／０．３mmＨｇ

【０１２４】 実施例１７ 実施例１６で得た１，６−ジメトキシカルボニル−シス
−３−ヘキセン〔１３−１〕75.7ｇをメタノール３０ｇ
に溶解し５℃まで冷却した。その中に無水水酸化バリウ
ム（１５％メタノール溶液）２１６ｇを加え攪拌した。
１７時間後、反応液を濾過し、減圧下で乾燥し結晶66.8
ｇを１，２−ジクロロエタン３３０ｇに懸濁させ１０％
塩酸水１１５ｇ、水２００ｇを加え４０−４５℃として
２時間攪拌し分液した。有機層は水２００ｇで洗浄後減
圧濃縮し６−メトキシカルボニル−１−カルボキシ−シ
ス−３−ヘキセン〔１０−１〕32.2ｇ（収率45.7％）を
得た。 b.p. １１８〜１２４℃／０．２mmＨｇ

【０１２５】 実施例１８ 実施例１７で得た６−メトキシカルボニル−１−カルボ
キシ−シス−３−ヘキセン〔１０−１〕25.1ｇ、フラン
13.8ｇ (0.20モル) およびクロロホルム１００mlの混合
液に、室温にてトリフルオロ酢酸無水物15.5ｇ(0.074モ
ル) を加え、２０〜２５℃にて２４時間反応した。反応
終了後、反応液を５％Na₂CO₃水２００mlにあけ、有機層
を分液後、さらに水にて洗浄した。有機層を濃縮するこ
とにより１−オキソ−１−フリル−７−メトキシカルボ
ニル−シス−４−ヘプテン〔７−１〕14.5ｇ（収率９１
％）を得た。

【０１２６】 実施例１９ 次に実施例１８で得た１−オキソ−１−フリル−７−メ
トキシカルボニル−シス−４−ヘプテン〔７−１〕12.8
ｇ(0.054モル）をメタノール１００mlとクロロホルム５
０mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム20.4ｇ(0.054モ
ル) を１０−２０℃にて加えた。同温度にて２時間保温
後、反応液を氷中にあけトルエンにて抽出した。有機層
を分液後、さらに水にて洗浄し、有機層を濃縮すれば１
−ヒドロキシ−１−フリル−７−メトキシカルボニル−
シス−４−ヘプテン〔６−１〕12.3ｇ（収率９６％）を
得た。

【０１２７】 実施例２０ 次に実施例１９で得た１−ヒドロキシ−１−フリル−７
−メトキシカルボニル−シス−４−ヘプテン〔６−１〕
11.3ｇ(0.047モル）水４７３ｇ、酢酸0.34ｇを加え、５
％ＫＯＨ水にてｐＨを４．３に調整し、１００℃にて原
料がなくなるまで加熱攪拌した。反応系内には４−ヒド
ロキシ−２−（６−メトキシカルボニル−シス−３−ヘ
キセニル）−２−シクロペンテノン〔２−１〕および３
−ヒドロキシ−２−（６−メトキシカルボニル−シス−
３−ヘキセニル）−２−シクロペンテノン〔２−１（生
成比６５：３５）が存在した。次に反応液のｐＨを７．
０まで上昇し、系内の３−ヒドロキシ−２−（６−メト
キシカルボニル−シス−３−ヘキセニル）−２−シクロ
ペンテノン〔２−１〕が消失するまでさらに１０時間反
応を続けた。反応終了後、反応液を酢酸エチル３００ml
にて２回抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をト
ルエン：酢酸エチル＝５：３にてクロマト精製した。４
−ヒドロキシ−２−（６−メトキシカルボニル−シス−
３−ヘキセニル）−２−シクロペンテノン〔１−１〕7.
97ｇ（収率７１％）を得た。 ｎ_D ²⁰1.5023

【０１２８】 実施例２１ ６−メトキシカルボニル−１−カルボキシ−３−ヘキシ
ン〔１２−１〕4.0ｇ、リンドラ−触媒（５％Pd-BaSO₄)
４０mg、合成キノリン８０mg、メタノール１２mlを常
圧水添装置に入れ、室温下に、常圧にて還元した。反応
終了後、触媒を濾別して除き濃縮した。得られた残渣を
トルエン２０mlに溶解し、５％塩酸水、さらに水で洗浄
した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾別し、濃
縮することにより、６−メトキシカルボニル−１−カル
ボキシ−シス−３−ヘキセン〔１０−１〕3.38ｇ（収率
83.7％）を得た。b.p. １１８〜１２４℃／０．２mmＨ
ｇ

【０１２９】 実施例２２ 実施例１０で得た１−オキソ−１−フリル−７−メトキ
シカルボニル−４−ヘプチン〔９−１〕３．０ｇ、リン
ドラ−触媒（５％Pd-CaCO₃-PbO) ３０mg、シクロヘキセ
ン5.26ｇおよびトルエン１２mlを常圧水添装置に入れ、
室温下、常圧にて還元した。反応終了後、触媒を濾別し
て除き濃縮して、１−オキソ−１−フリル−７−メトキ
シカルボニル−シス−４−ヘプテン〔７−１〕2.74ｇ
(収率90.4％) を得た。 ｎ_D ²⁵ 1.5096以下、参考
例４〜５と同様に反応すれば、４−ヒドロキシシクロペ
ンテノン類を得ることができる。

【０１３０】 実施例２３ 実施例１１で得た１−ヒドロキシ−１−フリル−７−メ
トキシカルボニル−４−ヘプチン〔８−１〕4.23ｇ、リ
ンドラ−触媒（５％Pd-CaCO₃-PbO) ４２mg、シクロヘキ
セン4.41ｇ、およびトルエン２１mlを常圧水添装置に入
れ室温下、常圧にて還元した。反応終了後、触媒を濾別
して除き、濃縮して１−ヒドロキシ−１−フリル−７−
メトキシカルボニル−シス−４−ヘプテン〔６−１〕3.
77ｇ（収率88.3％) を得た。 ｎ_D ²⁵ 1.4937

【０１３１】 実施例２４ 次に実施例２３で得た１−ヒドロキシ−１−フリル−７
−メトキシカルボニル−シス−４−ヘプテン〔６−１〕
2.50ｇ、水123.8 ｇ、酢酸0.19ｇを加え、５％ＮａＯＨ
水にてｐＨを４．２に調整し、１００℃にて２６時間加
熱攪拌した。反応終了後、反応液を冷却し、メチルイソ
ブチルケトン５０mlにて２回抽出、分液、濃縮すること
により４−ヒドロキシ−２−（６−メトキシカルボニル
−シス−３−ヘキセニル）−２−シクロペンテノン〔１
−１〕および３−ヒドロキシ−２−（６−メトキシカル
ボニル−シス−３−ヘキセニル）２−シクロペンテノン
〔２−１〕の混合物（組成比４．９：５．１）1.78ｇ
（収率７１％）を得た。

【０１３２】 実施例２５ 次に実施例２４で得た４−ヒドロキシ−２−（６−メト
キシカルボニル−シス−３−ヘキセニル）−２−シクロ
ペンテノン〔１−１〕および３−ヒドロキシ−２−（６
−メトキシカルボニル−シス−３−ヘキセニル）２−シ
クロペンテノン〔２−１〕の混合物1.60ｇ、クロラール
１５mgおよびトリエチルアミン１７mgの混合物を６０℃
にて５時間反応させた。反応終了後、メチルイソブチル
ケトン２０mlと水１０mlを加え、有機層を分液後、１％
塩酸水、水にて順次洗浄した。得られた有機層からメチ
ルイソブチルケトンを留去して４−ヒドロキシ−２−
（６−メトキシカルボニル−シス−３−ヘキセニル）−
２−シクロペンテノン〔１−１〕1.40ｇ（収率87.8％)
を得た。ｎ_D ²⁵ 1.5023

【０１３３】 参考例１ １，４−ジクロロ−２−ブチン２００ｇ（1.63mol)中に
トルエン７９６ｇを加えた。その中にアセト酢酸メチル
５６８ｇ（4.89mol)および２８％ナトリウムメチラート
／メタノール溶液８９６ｇ（4.65mol)の混合液を室温で
加えた。反応温度を６０℃とし、１６時間攪拌した。反
応終了後減圧下で濃縮しメタノールを除去した後、水
１．５ｌおよびトルエン１ｌを加え攪拌した。水層を除
去した後、さらに水１．５ｌでトルエン層を洗浄した。
その後トルエン層を減圧下で濃縮後さらに減圧下で蒸留
し、１，６−ジカルボメトキシ−３−ヘキシン〔１４−
１〕109.7 ｇ（含量95.8％）を得た。

【０１３４】 参考例２ アセト酢酸メチル７５７ｇ（6.52mol)中に２８％ナトリ
ウムメチラート／メタノール溶液１２５８ｇ（6.52mol)
を加え、室温まで冷却した。その中に１，４−ジクロロ
−２−ブチン２００ｇ（1.63mol)を加えた。その後反応
温度を６０℃とし、１６時間攪拌した。反応終了後減圧
下で濃縮しメタノールを除去した後、水２ｌおよびトル
エン１ｌを加え攪拌した。水槽を除去した後、さらに水
２ｌでトルエン層を洗浄した。その後トルエン層を減圧
下で濃縮し、さらに減圧下で蒸留を行い、１，６−ジカ
ルボメトキシ−３−ヘキシン〔１４−１〕（含量93.7
％）を得た。

【０１３５】 参考例３ １，４−ジクロロ−２−ブチン２００ｇ（1.63mol)中に
トルエン７９６ｇを加えた。その中にアセト酢酸メチル
５６８ｇ（4.89mol)および２８％ナトリウムメチラート
／メタノール溶液９４２ｇ（4.89mol)の混合液を室温で
加えた。反応温度を６４℃とし、９時間攪拌したとき、
さらに２８％ナトリウムメチラート／メタノール溶液9
4.2ｇ（0.489mol）を加えた。その後６時間６４℃で攪
拌した。反応終了後減圧下で濃縮しメタノールを除去し
た後、水１．５ｌおよびトルエン１ｌを加え攪拌した。
水層を除去した後、さらに水１．５ｌでトルエン層を洗
浄した。その後トルエン層を減圧下で濃縮後さらに減圧
下で蒸留し、１，６−ジカルボメトキシ−３−ヘキシン
〔１４−１〕117.3 ｇ（含量96.3％）を得た。

【０１３６】 参考例４ アセト酢酸メチル144.5 ｇ（1.245mol) 、１，４−ジク
ロロ−２−ブチン67.7ｇ（0.550mol) およびトルエン５
００ｇをフラスコ内に入れ、８０℃まで加温した。その
中に炭酸カリウム１００ｇを加え、８０℃で１．５時間
攪拌した。その後さらに炭酸カリウム１０４ｇを加え、
８０℃で８時間攪拌した。さらにアセト酢酸メチル21.5
ｇ（0.185mol) および炭酸カリウム51.1ｇを加え４時間
攪拌反応した。反応終了後反応混合物中の塩を濾過して
除いたのち、反応液を１０％塩酸で中和し、さらに水洗
したのち減圧下で濃縮した。濃縮物は減圧下で蒸留し、
３，８−ジメトキシカルボニル−５−デシン−２，９−
ジオン〔１７−１〕44.4ｇ（含量84.3％）を得た。b.p.
１６８〜１７２℃

【０１３７】 参考例５ 参考例４で得られた３，８−ジメトキシカルボニル−５
−デシン−２，９−ジオン11.7ｇ（含量84.3％）および
トルエン６０ｇをフラスコに入れ、その中に２８％ナト
リウムメチラート／メタノール溶液６０ｇを加え７０〜
７３℃まで加熱し１３時間反応させた。反応終了後反応
液は減圧下で濃縮したのちトルエン１００ｇおよび水１
００ｇを加え振とうしたのち、トルエン層を分離した。
トルエン層は水１００ｇで洗浄したのち減圧下で濃縮し
た。濃縮物は減圧下で蒸留し、１，６−ジカルボメトキ
シ−３−ヘキシン〔１４−１〕2.89ｇ（含量94.5％）を
得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 特願平2−185930 (32)優先日 平成２年７月13日(1990．7．13) (33)優先権主張国 日本（ＪＰ） (72)発明者 甲斐 静一 大阪府高槻市塚原２丁目10番１号 住友 化学工業株式会社内 (72)発明者 今津 幸子 大阪府高槻市塚原２丁目10番１号 住友 化学工業株式会社内 (56)参考文献 特開 昭56−99457（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−175161（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−127462（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−119439（ＪＰ，Ａ) 特開 昭64−46（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−145532（ＪＰ，Ａ) Ａｃｔａ Ｃｈｉｍ．Ａｃａｄ．Ｓｃ ｉ．Ｈｕｎｇ．，102［１］（1979）, 91−100. (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07C 67/31 C07C 69/738 C12P 41/00 ＢＥＩＬＳＴＥＩＮ（ＳＴＮ) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)

Claims (11)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式〔３〕 （式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ₁ は
   ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル基を示
   す。）で示されるシクロペンテノンエステル類と、一般
   式〔４〕 Ｒ−ＯＨ 〔４〕 （式中、Ｒは前記と同じ意味を示す。）で示されるアル
   コールとを、酸触媒の存在下に反応させることを特徴と
   する一般式〔１〕 （式中、Ｒは前記と同じ意味を示す。）で示される４−
   ヒドロキシシクロペンテノン類の製造方法。
2. 【請求項２】シクロペンテノンエステル類〔３〕が、一
   般式〔２〕 （式中、Ｒは前記と同じ意味を示す。）で示され３−ヒ
   ドロキシシクロペンテノン類または、３−ヒドロキシシ
   クロペンテノン類〔２〕と４−ヒドロキシシクロペンテ
   ノン類〔１〕との混合物を、一般式〔５〕 Ｒ₁ＣＯＯＨ 〔５〕 （式中、Ｒ₁は前記と同じ意味を示す。）で示されるカ
   ルボン酸、その酸無水物およびその金属塩の存在下に反
   応させることより得られたものであることを特徴とする
   請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】一般式〔８〕 （式中、Ｒは前記と同じ意味を示す。）で示されるフラ
   ンカルビノール誘導体を触媒存在下部分水添することに
   より得られる一般式〔６〕 （式中、Ｒは前記と同じ意味を示す。）で示されるフラ
   ンカルビノール類を、水を主とする溶媒中、ｐＨ３．５
   〜６の範囲で触媒の存在もしくは非存在下に反応させる
   ことにより得られる一般式〔２〕で示される３−ヒドロ
   キシシクロペンテノン類または、３−ヒドロキシシクロ
   ペンテノン類〔２〕と一般式〔１〕で示される４−ヒド
   ロキシシクロペンテノン類との混合物を、水を主とする
   溶媒中、ｐＨ６〜９の範囲で異性化処理するか、あるい
   はクロラールおよび有機アミンの存在下に異性化処理す
   ることを特徴とする一般式〔１〕で示される４−ヒドロ
   キシシクロペンテノン類の製造方法。
4. 【請求項４】フランカルビノール誘導体〔８〕が、一般
   式〔９〕 （式中、Ｒは前記と同じ意味を示す。）で示されるフル
   フリルケトン誘導体を還元することにより得られたもの
   であることを特徴とする請求項３に記載の方法。
5. 【請求項５】一般式〔１０〕 （式中、Ｒは前記と同じ意味を示す。）で示されるハー
   フエステル類とフランとを、一般式〔１１〕 （XYCHCO)2O 〔１１〕 （式中、ＸおよびＹは同一または相異なり、水素原子、
   塩素原子または臭素原子を示す。但し、ＸおよびＹが同
   時に水素原子であることはない。）で示される酸無水物
   及び三弗化ホウ素類の存在下反応させる、あるいはトリ
   フルオロ酢酸無水物存在下反応させることにより得られ
   る一般式〔７〕 （式中、Ｒは前記と同じ意味を示す。）で示されるフル
   フリルケトン類を還元することにより得られるフランカ
   ルビノール類〔６〕を、水を主とする溶媒中、ｐＨ３．
   ５〜６の範囲で触媒の存在もしくは非存在下に反応させ
   ることにより得られる一般式〔２〕で示される３−ヒド
   ロキシシクロペンテノン類または、３−ヒドロキシシク
   ロペンテノン類〔２〕と一般式〔１〕で示される４−ヒ
   ドロキシシクロペンテノン類との混合物を、水を主とす
   る溶媒中、ｐＨ６〜９の範囲で異性化処理するか、ある
   いはクロラールおよび有機アミンの存在下に異性化処理
   することを特徴とする一般式〔１〕で示される４−ヒド
   ロキシシクロペンテノン類の製造方法。
6. 【請求項６】フルフリルケトン誘導体〔９〕を触媒存在
   下部分水添することにより得られるフルフリルケトン類
   〔７を還元することにより得られるフランカルビノール
   類〔６〕を、水を主とする溶媒中、ｐＨ３．５〜６の範
   囲で触媒の存在もしくは非存在下に反応させることによ
   り得られる一般式〔２〕で示される３−ヒドロキシシク
   ロペンテノン類または、３−ヒドロキシシクロペンテノ
   ン類〔２〕と一般式〔１〕で示される４−ヒドロキシシ
   クロペンテノン類との混合物を、水を主とする溶媒中、
   ｐＨ６〜９の範囲で異性化処理するか、あるいはクロラ
   ールおよび有機アミンの存在下に異性化処理することを
   特徴とする一般式〔１〕で示される４− ヒドロキシシク
   ロペンテノン類の製造方法。
7. 【請求項７】フルフリルケトン誘導体〔９〕が、一般式
   〔１２〕 （式中、Ｒは前記と同じ意味を示す。）で示されるハー
   フエステル誘導体とフランとを、酸無水物〔１１〕及び
   三弗化ホウ素類の存在下反応させる、あるいはトリフル
   オロ酢酸無水物存在下反応させることにより得られたも
   のであることを特徴とする請求項４に記載の方法。
8. 【請求項８】ハーフエステル類〔１０〕が、一般式〔１
   ３〕 （式中、Ｒは前記と同じ意味を示す。）で示されるジエ
   ステル類を水酸化アルカリ土類金属類と反応させたのち
   酸を加えて分解することにより得られたものであること
   を特徴とする請求項５に記載の方法。
9. 【請求項９】ハーフエステル類〔１０〕が、ハーフエス
   テル誘導体〔１２〕を触媒存在下部分水添することによ
   り得られたものであることを特徴とする請求項５に記載
   の方法。
10. 【請求項１０】ハーフエステル誘導体〔１２〕が、一般
    式〔１４〕 （式中、Ｒは前記と同じ意味を示す。）で示されるジエ
    ステル誘導体を水酸化アルカリ土類金属類と反応させた
    のち酸を加えて分解することにより得られたものである
    ことを特徴とする請求項９に記載の方法。
11. 【請求項１１】ジエステル類〔１３〕が、ジエステル誘
    導体〔１４〕を触媒存在下部分水添することにより得ら
    れたものであることを特徴とする請求項８に記載の方
    法。