CN111757868B - 供给一氧化氮的前列腺素类似物的制备方法 - Google Patents
供给一氧化氮的前列腺素类似物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111757868B CN111757868B CN201980013990.3A CN201980013990A CN111757868B CN 111757868 B CN111757868 B CN 111757868B CN 201980013990 A CN201980013990 A CN 201980013990A CN 111757868 B CN111757868 B CN 111757868B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- nitrooxy
- process according
- methyl tert
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 93
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 63
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 48
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 40
- OBRMAFMGLBADSZ-UHFFFAOYSA-N (6-chloro-6-oxohexyl) nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCCCCCC(Cl)=O OBRMAFMGLBADSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N bimatoprost Chemical compound CCNC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 229960002470 bimatoprost Drugs 0.000 claims abstract description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- FYGFQAJDFJYPLK-UHFFFAOYSA-N 3-butyloxiran-2-one Chemical compound CCCCC1OC1=O FYGFQAJDFJYPLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical group COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 22
- -1 6- (nitrooxy) - Chemical compound 0.000 claims description 18
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 17
- CBSFPBTYVIYRQZ-UHFFFAOYSA-N 6-nitrooxyhexanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCO[N+]([O-])=O CBSFPBTYVIYRQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- QPKFVRWIISEVCW-UHFFFAOYSA-N 1-butane boronic acid Chemical compound CCCCB(O)O QPKFVRWIISEVCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IWHLYPDWHHPVAA-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxyhexanoic acid Chemical class OCCCCCC(O)=O IWHLYPDWHHPVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- PMNSIPXEFSYNKZ-UHFFFAOYSA-M potassium;6-hydroxyhexanoate Chemical compound [K+].OCCCCCC([O-])=O PMNSIPXEFSYNKZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 13
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 abstract description 3
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical group OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 abstract 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 abstract 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 18
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 8
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 8
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HYBXIKYALLNION-XTVONFLNSA-N [(E,3S)-1-[(1S,5R,6R,7S)-3-butyl-7-[(Z)-7-(ethylamino)-7-oxohept-2-enyl]-2,4-dioxa-3-borabicyclo[3.2.1]octan-6-yl]-5-phenylpent-1-en-3-yl] 6-bromohexanoate Chemical compound B1(O[C@H]2C[C@@H](O1)[C@@H]([C@@H]2C/C=C\CCCC(=O)NCC)/C=C/[C@H](CCC3=CC=CC=C3)OC(=O)CCCCCBr)CCCC HYBXIKYALLNION-XTVONFLNSA-N 0.000 description 7
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- HBPVGJGBRWIVSX-UHFFFAOYSA-N 6-bromohexanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCCCBr HBPVGJGBRWIVSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 125000002674 6-bromohexanoyl group Chemical group BrCCCCCC(=O)* 0.000 description 5
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 229950009951 fluprostenol Drugs 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- BQMGULZBNNQXCI-TZDNYGFYSA-N [(E,3S)-1-[(6R,7R)-3-butyl-7-[(Z)-7-(ethylamino)-7-oxohept-2-enyl]-2,4-dioxa-3-borabicyclo[3.2.1]octan-6-yl]-5-phenylpent-1-en-3-yl] 6-nitrooxyhexanoate Chemical compound [N+](=O)([O-])OCCCCCC(=O)O[C@H](\C=C\[C@H]1C2OB(OC([C@@H]1C\C=C/CCCC(=O)NCC)C2)CCCC)CCC1=CC=CC=C1 BQMGULZBNNQXCI-TZDNYGFYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 231100000243 mutagenic effect Toxicity 0.000 description 2
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVVHAUXBUQEQDK-BPXWCPHMSA-N [(E,3S)-1-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(Z)-7-(ethylamino)-7-oxohept-2-enyl]-3,5-dihydroxycyclopentyl]-5-phenylpent-1-en-3-yl] 6-chlorohexanoate Chemical compound ClCCCCCC(=O)O[C@H](/C=C/[C@@H]1[C@H]([C@H](C[C@H]1O)O)C\C=C/CCCC(=O)NCC)CCC1=CC=CC=C1 DVVHAUXBUQEQDK-BPXWCPHMSA-N 0.000 description 1
- OJIKUUOKTOAPIO-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])OCCCCCC(=O)OC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] Chemical compound [N+](=O)([O-])OCCCCCC(=O)OC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] OJIKUUOKTOAPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- WWSWYXNVCBLWNZ-QIZQQNKQSA-N fluprostenol Chemical compound C([C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@H]([C@@H](O)C[C@H]1O)C\C=C/CCCC(O)=O)OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 WWSWYXNVCBLWNZ-QIZQQNKQSA-N 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- NNRDTRXBVBOCAG-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C1=CC=NC=C1 NNRDTRXBVBOCAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229940100890 silver compound Drugs 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical group O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
- C07C201/02—Preparation of esters of nitric acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C203/00—Esters of nitric or nitrous acid
- C07C203/02—Esters of nitric acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C291/00—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00
- C07C291/02—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00 containing nitrogen-oxide bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及制备式(I)的己酸,6‑(硝基氧基)‑,(1S,2E)‑3‑[(1R,2R,3S,5R)‑2‑[(2Z)‑7‑(乙基氨基)‑7‑氧代‑2‑庚烯‑1‑基]‑3,5‑二羟基环戊基]‑1‑(2‑苯基乙基)‑2‑丙烯‑1‑基酯的方法。根据本发明,通过使硼酸酯保护形式的比马前列素与6‑(硝基氧基)己酰氯偶联和除去硼酸酯保护基,可以以高纯度有效地制备化合物(I)。6‑(硝基氧基)己酰氯中间体通过2‑己内酯的开环反应、随后用HNO3和H2SO4的混合物在二氯甲烷中使6‑羟基己酸钾盐硝化来制备。
Description
技术领域
本发明涉及大规模制备式(I)的己酸,6-(硝基氧基)-,(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯的改进方法。
发明背景
式(I)的己酸,6-(硝基氧基)-,(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯
是前列腺素类似物,其已经被证实是有效的IOP降低剂(ImpagnatielloF,TorisCB,BatugoM,PrasannaG,BorghiV,BastiaE,OnginiE,KraussAHP;InvestOphthalmolVisSci.2015;56:6558-64)。
WO 2009/136281公开了一种制备式(I)化合物的方法。
WO 2009/136281具体公开了化合物(I)的合成和概括公开了比马前列素的15-烷基硝酸酯的制备。
WO 2009/136281公开了式(I)化合物的合成(实施例B-1)如下:通过使硼酸酯保护形式的比马前列素(式(II)化合物)与6-溴己酰氯反应,得到硼酸酯保护形式的比马前列素的15-(6-溴己酰基)酯(式(VIII)化合物),将其通过硝酸银在乙腈中转化为硝酸衍生物和进行脱保护/在反相色谱法下纯化,得到式(I)化合物。
上述合成的主要缺点是在酯化反应中使用超过等摩尔量的6-溴己酰氯,其呈现出潜在致突变的结构警示,以及在最后步骤中使用硝酸银,其在废水中产生大量银盐。该方法的另一个主要缺点是,形成即使是在多次纯化后也难以除去的杂质和副产物如比马前列素的15-(6-溴己酰基)酯(化合物(IX))和比马前列素的15-(6-氯己酰基)酯(化合物(X)),因为它们具有与化合物(I)相似的在色谱法中的极性、相似的亲脂性和/或溶解度。
根据WO 2009/136281中公开的操作,比马前列素的15-(6-溴己酰基)酯(化合物(IX))是源自化合物(VIII)与硝酸银的不完全反应的、在除去硼酸酯保护后的杂质。比马前列素的15-(6-氯己酰基)酯(化合物(X))是硼酸酯保护形式的比马前列素的15-(6-溴己酰基)酯(化合物(VIII))的溴原子与酯化步骤期间形成的4-二甲基氨基吡啶盐酸盐的游离氯阴离子之间的卤素交换反应形成的副产物。硼酸酯保护形式的比马前列素的15-(6-氯己酰基)酯(VIIIa)(图3-流程3)不与硝酸银反应,在除去保护基后形成化合物(X)。
WO 2009/136281还公开了制备15-酰基烷基硝酸比马前列素衍生物的替代方法(实施例N-1和O-1)。该合成包括使硼酸酯保护形式的比马前列素(式(II)化合物)与硝酸盐-烷基羧酸酰氯在负载在树脂(PS-DMAP)上的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下反应,随后除去硼酸酯保护基和采用硅胶色谱法进行纯化。
以上方法避免了使用6-溴己酰氯和从终产物中除去银盐。然而,该方法的另一个主要缺点是使用负载在树脂上的4-二甲基氨基吡啶,这使得该方法不适于商业化放大规模且昂贵。而且,硝酸盐-烷基羧酸酰氯在两个连续步骤中添加,并且相对于式(II)化合物而言大量过量,确实,烷基羧酸酰氯是以约2至4当量的量添加的。
WO 2009/136281还公开了制备15-酰基烷基硝酸比马前列素衍生物的另一种方法(实施例Q1)。在此方法中,通过在4-二甲基氨基吡啶的存在下用过量的硝酸-烷基-(对硝基苯基)-羧酸酯使硼酸酯保护形式的比马前列素(II)酯化获得了所述化合物。
该方法的主要缺点是,使用色谱法来除去未反应的硝酸-烷基-(对硝基苯基)-羧酸酯和以与式(I)化合物等摩尔量形成的副产物对硝基苯酚。
WO 2016/155906公开了氟前列醇的15-硝基氧基衍生物,其报道了氟前列醇异丙酯的15-硝基氧基-己基酯的合成。该化合物通过使硼酸酯保护形式的氟前列醇异丙酯与(4-硝基苯基)-6-硝基氧基己酸酯在过量4-二甲基氨基吡啶的存在下反应来制备。
如上文所报道,该方法的主要缺点是,通过色谱法除去未反应的硝酸盐-烷基-(对硝基苯基)-羧酸酯和尤其是除去对硝基苯酚副产物。
过去数年来,各法规管理机构已经强调了活性药物成分(Active PharmaceuticalIngredients;API)中的纯度要求和杂质鉴别。目前,任何杂质被视为除药物物质以外的有机物质,其可影响医药产品的效力和安全性。因此,鉴别各种杂质和对杂质进行定量、尤其是带有致突变结构警示的那些杂质,已经成为强制性的法规要求。另外,因为产品意欲用于医药用途,所以可用于合成活性成分的工业上可接受的试剂、溶剂、催化剂等的范围受限于具有医药工业可接受性的那些。
式(I)化合物是一种油,其大规模量的纯化因其无法结晶而是困难的,因此杂质的存在对于大规模生产而言是关键的问题。由于杂质的主要来源是合成的中间体和副产物,所以中间体的纯度和反应条件的控制是获得具有医药可接受纯度的终产品的重要要求。
用于制备式(I)化合物的现有技术方法具有一些缺点;例如,使用溴己酰氯和反应条件导致形成具有潜在致突变结构警示的副产物比马前列素的15-(6-氯己酰基)酯(化合物(X));使用硝酸银来制备中间体硝酸盐-烷基羧酸酰氯或使硼酸酯保护形式的比马前列素的15-(6-溴己酰基)酯(化合物(VIII))硝化导致大量硝酸银废水的管理,此外,活性药物成分中的金属含量必需满足特定接受标准。
因此,需要提供具有高纯度和良好产率的式(I)化合物。
已经发现,通过使用经由己内酯开环反应、随后硝化而有效率地制备的6-(硝基氧基)己酰氯中间体,可以以高纯度制备式(I)化合物。
本发明提供了一种大规模生产方法,其提供了具有高化学纯度和特别是比马前列素的15-(6-氯己酰基)酯杂质的含量低于安全水平的式(I)化合物。
发明描述
本发明的目的是制备式(I)的己酸,6-(硝基氧基)-,(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯的方法:
所述方法包括以下步骤:
a)使式(II)化合物:
与式(IV)的6-(硝基氧基)己酰氯在游离形式的4-二甲基氨基吡啶的存在下反应,
获得式(III)化合物:
b)除去式(III)化合物的硼酸酯保护基,获得式(I)化合物。
游离形式的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)指未结合至树脂的DMAP。
步骤a)优选在非质子性有机溶剂中进行,所述溶剂优选选自甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷。最优选地,有机溶剂是甲基叔丁基醚。
式(II)化合物比式(IV)的6-(硝基氧基)己酰氯的摩尔比优选为1:1.4至1:1.6。
式(II)化合物比4-二甲基氨基吡啶的摩尔比优选为1:2.0至1:2.4。
步骤a)的反应在0℃至室温的温度下进行。
优选地,硼酸酯保护基的除去(步骤b)通过在17℃至24℃的温度下与甲醇反应来进行。
式(IV)的6-(硝基氧基)己酰氯优选通过包括以下步骤的方法获得:
i)使式(V)的2-己内酯:
与选自KOH、NaOH和LiOH的无机碱反应,获得式(VI)的6-羟基己酸盐:
其中M是K、Na或Li;
ii)用HNO3和H2SO4的混合物使式(VI)化合物硝化,获得式(VII)的6-(硝基氧基)己酸,
iii)用氯化试剂将式(VII)的6-(硝基氧基)己酸转化为式(IV)的6-(硝基氧基)己酰氯。
步骤iii)中获得的式(IV)的6-(硝基氧基)己酰氯可以未经进一步纯化在步骤a)中直接与式(II)化合物反应。
步骤i)中使用的无机碱优选是氢氧化钾。
步骤i)优选在选自甲醇、乙醇或异丙醇、最优选甲醇的溶剂中进行。
步骤ii)和iii)在二氯甲烷中进行。
步骤iii)中使用的氯化试剂是草酰氯。
式(II)化合物通过比马前列素与丁基硼酸反应来获得。优选地,该反应在甲基叔丁基醚溶剂中进行。
流程1和2(图1和图2)更详细地描述了制备化合物(I)的优选方法,所述方法包括:
步骤1)使式(V)的2-己内酯与氢氧化钾在甲醇中反应,获得6-羟基己酸钾盐(式(VI)化合物,其中M是钾);
步骤2)使6-羟基己酸钾盐与HNO3和H2SO4的混合物在二氯甲烷中反应,获得6-(硝基氧基)己酸(式(VII)化合物);
步骤3)使6-(硝基氧基)己酸与草酰氯反应,获得6-(硝基氧基)己酰氯(式(IV)化合物),其未经进一步纯化进行使用;
步骤4)使比马前列素与丁基硼酸(1.1-1.8当量)在甲基叔丁基醚(MTBE)中于约40℃温度反应,然后通过共沸蒸馏除去水,获得比马前列素硼酸酯(式(II)化合物);
步骤5)使比马前列素硼酸酯(式(II)化合物)与6-(硝基氧基)己酰氯(IV)(1.4-1.6当量)在甲基叔丁基醚中、在4-二甲基氨基吡啶(2.0-2.4当量)的存在下、在0℃至约室温的温度下反应,获得式(III)化合物;
步骤6)使式(III)化合物与甲醇于室温反应以除去保护基,获得式(I)化合物粗品;
步骤7)纯化式(I)化合物粗品,获得化学纯度高于99%的化合物(I)。
本发明的方法的特征是,通过2-己内酯的开环反应以高化学纯度和高产率制备了6-(硝基氧基)己酰氯(化合物(IV))中间体。
本发明方法的步骤的实验操作在下文进行了详细记载。所有步骤在氮气氛围下进行。
6-(硝基氧基)己酰氯(IV)是从2-己内酯开始以高纯度和高产率制备的(图1-流程1);该合成包括如下步骤:
步骤1)将氢氧化钾(1当量)在甲醇中的溶液滴加至2-己内酯(1当量)在甲醇中的溶液中;添加结束后,使混合物在约5℃至20℃下冷却并在15℃至20℃搅拌约5小时;除去溶剂(温度等于或低于40℃),使产物粗品在甲基叔丁基醚中制成浆液,过滤出6-羟基己酸钾盐(VI),用甲基叔丁基醚洗涤,干燥。以95%产率和98.5%纯度获得了6-羟基己酸钾盐(VI)(1H-NMR和HCl分析);
步骤2)在氮气中在约30分钟内将6-羟基己酸钾盐(VI)(1当量)逐批添加至在0℃至5℃冷却的HNO3(4.6当量)和H2SO4(3.1当量)在二氯甲烷中的混合物中,同时保持温度低于10℃;将所得混合物于0℃至10℃搅拌约2-3小时,通过1H-NMR分析监测反应终点;使混合物在0℃至5℃的温度下冷却,在约20分钟内逐滴添加氯化钠饱和水溶液。使反应混合物保持在低于10℃的温度下;使有机层经无水硫酸钠干燥,除去溶剂,得到6-(硝基氧基)己酸(VII),产率为86-88%,HPLC纯度为97%;
步骤3)将N,N-二甲基甲酰胺和草酰氯逐滴添加至6-(硝基氧基)己酸(VII)在二氯甲烷中的溶液中,保持溶液温度在0℃至5℃达1小时,然后将混合物在15℃至30℃搅拌24小时;蒸发除去溶剂,得到6-(硝基氧基)己酰氯(IV),产率为88-97%,其未经进一步纯化进行使用。
比马前列素和6-(硝基氧基)己酰氯之间的酯化方法包括下文公开的合成步骤:
步骤4)将比马前列素添加至甲基叔丁基醚中,将所得溶液冷却至约15℃至18℃;随后一次性添加正丁基硼酸(1.11-1.18当量)和将混合物于40℃搅拌约1-1.5小时。通过1HNMR分析监测反应终点;使反应混合物冷却至约20℃至25℃,过滤,通过在等于或低于40℃的温度下与甲基叔丁基醚共沸蒸馏除去所形成的水,直至水含量低于或等于0.25%,得到比马前列素硼酸酯(II)粗品,将其直接用于下一步骤;
步骤5)将比马前列素硼酸酯粗品添加至甲基叔丁基醚中,将所得溶液冷却至约0℃至5℃,添加4-二甲基氨基吡啶(约2.1-2.3当量),逐滴添加溶于甲基叔丁基醚中的6-(硝基氧基)己酰氯(化合物(IV))(1.5当量),同时维持混合物温度为约0℃至5℃。在添加后,将混合物于约0℃至5℃搅拌直至4小时,然后在直至15℃至20℃下搅拌过夜;通过HPLC分析监测反应终点;通过标准后处理方法(实施例1记载了后处理的实例)分离(1S,2E)-3-{(6R,7R)-3-丁基-7[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代庚-2-烯-1-基]-2,4-二氧杂-3-硼杂双环[3.2.1]辛-6-基}-1-(2-苯基乙基)-丙-2-烯-1-基-6-(硝基氧基)己酸酯(化合物(III));
步骤6)将化合物(III)溶于甲醇中,将所得溶液在17℃至25℃搅拌约18小时;通过1H NMR监测化合物(III)向化合物(I)的转化。一旦反应停止,将混合物蒸发,再溶于新鲜甲醇中直至完全转化;然后使反应混合物在低于40℃的温度下真空浓缩,通过标准后处理方法分离化合物(I)粗品;
步骤7)通过柱色谱法、采用硅胶柱和二氯甲烷及甲醇的混合溶剂纯化所得的产物(I)粗品,得到化合物(I),从比马前列素开始的综合产率为高于60%,纯度高于99%。
本发明的方法以高产率和纯度提供了式(I)化合物,同时降低了副产物的量,特别是具有潜在致突变结构警示的6-氯己酸(S,E)-1-((1R,2R,3S,5R)-2-((Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代庚-2-烯基)-3,5-二羟基环戊基)-5-苯基戊-1-烯-3-基酯(化合物(X))的量。
以上优点使本发明的方法成为可容易地转为工业规模的成本有效的方法。
实施例
下文所述的所有合成步骤是在氮气氛围下进行。
实施例1
己酸,6-(硝基氧基)-,(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(I)的合成(批次1)
6-(硝基氧基)己酰氯(IV)的合成
步骤1:6-羟基己酸钾盐(化合物(VI))的合成
在冷却下于15℃至20℃制备氢氧化钾(131.9g,0.98eq)在甲醇(1250mL,5体积)中的溶液。将250克2-己内酯(1当量)和甲醇(625mL,2.5体积)引入3L三颈圆底烧瓶中。搅拌混合物直至溶解。于5℃至20℃在0.5小时内添加甲醇氢氧化钾溶液。将混合物于15℃至20℃搅拌4.5小时。将反应混合物(在等于或低于40℃的温度下)真空浓缩,得到6-羟基己酸钾盐粗品(489.55g)。将粗品在甲基叔丁基醚(1250mL,5体积)中于20℃至25℃重新制浆4小时,在孔隙3过滤器上过滤,用甲基叔丁基醚(2×250mL,2×1体积)洗涤,(在等于或低于40℃的温度下)真空干燥,得到6-羟基己酸钾盐(353.04g),产率为95.7%。熔点208℃。通过1H-NMR和HCl分析对产物进行分析。
步骤2:6-(硝基氧基)己酸(VII)的合成
该反应以100克规模进行以控制反应温度和减少硝化混合物的添加时间。重复反应以获得所需量的6-(硝基氧基)己酸。
于0℃至5℃的温度在14分钟内将发烟HNO3(4.6当量)添加至浓H2SO4(3.1当量)中,然后在0℃至5℃的温度下在12分钟内添加CH2Cl2(20体积)。在低于10℃的温度下在28分钟内逐批添加6-羟基己酸钾盐(101.29g,1当量)。将混合物在0℃至10℃下搅拌2.2小时,通过1H-NMR监测反应,显示99.9%的转化率。将混合物冷却至0℃至5℃,在等于或低于10℃的温度下在17分钟内小心添加氯化钠饱和水溶液(286.71g,在910ml中,10体积)。在过滤出不溶物后,将有机层倾析,经硫酸钠干燥,(在等于或低于40℃的温度下)真空浓缩,得到6-(硝基氧基)己酸,产率为87.7%,HPLC纯度为97.0%。
步骤3:6-(硝基氧基)己酰氯(IV)的合成
将6-(硝基氧基)己酸(230g,1当量)溶于二氯甲烷(150mL,5体积)中。将所得溶液在玻璃纤维上过滤,用二氯甲烷(1×50mL,0.65体积)洗涤,通过卡耳费雪(Karl Fischer)分析(水含量=0.016%)。将滤液在氮气下冷却至0℃至5℃。随后在0℃至5℃下在34分钟内添加N,N-二甲基甲酰胺(1.35mL,0.0059体积)和草酰氯(108.5mL,1当量)。将反应混合物在0℃至5℃下搅拌3.5小时,在15℃至20℃下搅拌14小时。TLC监测显示反应完全。将介质真空浓缩(温度等于或低于40℃),与二氯甲烷(4×1L,4×4.35体积)共蒸发,得到6-(硝基氧基)己酰氯(240.01g),产率为97.7%。
步骤4:(Z)-7-[(1S,5R,6R,7R)-3-丁基-6-[((E,3S)-3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基]-2,4-二氧杂-3-硼杂双环[3.2.1)辛烷-7-基]-N-乙基-庚-5-烯酰胺(II)的制备
将甲基叔丁基醚(2800mL,14体积)装入烧瓶中。添加比马前列素(200g,1当量),用甲基叔丁基醚(200mL,1体积)冲洗设备。向所得混悬液中一次性加入丁基硼酸(58.94g,1.13当量),用甲基叔丁基醚(200mL,1体积)冲洗设备。将混合物加热至40℃持续1小时。通过1H NMR监测反应直至转化率>97%。
使反应混合物冷却至20℃至25℃,在玻璃过滤器上澄清,用甲基叔丁基醚(200mL,1体积)洗涤。将滤液装入4L三颈圆底烧瓶中,用甲基叔丁基醚(100mL,0.5体积)冲洗设备,将介质在约40℃的温度下在真空中加热以进行共沸蒸馏。继续用甲基叔丁基醚冲洗和共沸蒸馏,直至(Z)-7-[(1S,5R,6R,7R)-3-丁基-6-[((E,3S)-3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基]-2,4-二氧杂-3-硼杂双环[3.2.1)辛烷-7-基]-N-乙基-庚-5-烯酰胺(化合物(II))的水含量等于或低于0.25%。以定量产率(281.22g)获得式(II)化合物。
步骤5:6-(硝基氧基)己酸(1S,2E)-3-{(6R,7R)-3-丁基-7[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代庚-2-烯-1-基]-2,4-二氧杂-3-硼杂双环[3.2.1]辛-6-基}-1-(2-苯基乙基)-丙-2-烯-1-基酯(III)的制备
在氮气下将甲基叔丁基醚(3196mL,11.6体积)装入4L三颈圆底烧瓶中。添加(Z)-7-[(1S,5R,6R,7R)-3-丁基-6-[((E,3S)-3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基]-2,4-二氧杂-3-硼杂双环[3.2.1)辛烷-7-基]-N-乙基-庚-5-烯酰胺(化合物(II))(276.48g粗品,1当量),用甲基叔丁基醚(398mL,1.44体积)冲洗设备。通过卡耳费雪(Karl-Fischer)分析所得溶液(水含量=0.072%),冷却至0℃至5℃。一次性地添加4-二甲基氨基吡啶(138.5g,2.27当量)。在0℃至5℃下在1小时内逐滴添加6-(硝基氧基)己酰氯(172.6g,1.5当量)在甲基叔丁基醚(508mL,1.84体积)中的溶液。用甲基叔丁基醚(32mL,0.12体积)冲洗滴液漏斗。在0℃至5℃下搅拌24分钟后,HPLC监测显示97.8%转化率。将混合物在15至20℃下搅拌14.5小时。HPLC监测显示99.8%转化率。使反应混合物在0℃至5℃下冷却,在15℃的最高温度下在20分钟内添加去离子水(1351mL,4.89体积)。
将混合物搅拌5分钟并倾析。分析水层,然后弃去。通过混合去离子水(493mL,1.78体积)和11.6N盐酸(46.6mL,1.08当量)制得1N盐酸水溶液。用盐酸溶液洗涤有机层。分析水层,然后弃去。有机层先用去离子水(1351mL,4.88体积)、然后用之前通过混合去离子水(3530mL,12.8体积)和氯化钠(1175g,425%w/w)预先制备的氯化钠饱和溶液(3×1177mL,3×4.25体积)洗涤。
分析水层(在最后一次洗涤后pH=4),弃去。使有机层经硫酸钠(240g,86.8%w/w)干燥,用甲基叔丁基醚(481mL,1.74体积)洗涤,真空浓缩,以定量产率(327g)得到6-(硝基氧基)己酸(1S,2E)-3-{(6R,7R)-3-丁基-7[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代庚-2-烯-1-基]-2,4-二氧杂-3-硼杂双环[3.2.1]辛-6-基}-1-(2-苯基乙基)-丙-2-烯-1-基酯(化合物(III))。
步骤6:己酸,6-(硝基氧基)-,(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(I)(粗制化合物)的合成。
将6-(硝基氧基)己酸(1S,2E)-3-{(6R,7R)-3-丁基-7[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代庚-2-烯-1-基]-2,4-二氧杂-3-硼杂双环[3.2.1]辛-6-基}-1-(2-苯基乙基)-丙-2-烯-1-基酯(化合物(III))(325.4g粗品,1当量)溶于甲醇(2873mL,8.83体积)中。将所得溶液装入烧瓶中,用甲醇(918mL,2.82体积)冲洗设备。将混合物在17℃至24℃下搅拌2.40小时,通过1H-NMR监测反应。将混合物在16℃至20℃下再搅拌15小时。由于1H-NMR监测显示无变化,所以在35℃至40℃下真空除去甲醇。将甲醇(918mL,2.82体积)添加至残余物中,将混合物在20℃至25℃下搅拌4小时。1H-NMR监测显示94.6%的转化率。将反应混合物在低于40℃的温度下真空浓缩。将残余物溶于甲基叔丁基醚(3530mL,10.85体积)中。用去离子水(1770mL,5.44体积)洗涤所得溶液。弃去水层(pH=7)。制备氯化钠(1045g,321%w/w)在去离子水(3134mL,9.63体积)中的溶液。用氯化钠溶液(2×1567mL,2×4.82体积)洗涤有机层。弃去水层。使有机层经硫酸钠(320g,98%w/w)干燥,用甲基叔丁基醚(640mL,1.97体积)洗涤,在低于40℃的温度下真空浓缩,以定量产率得到粗制化合物(I)(292.77g)。
步骤7:己酸,6-(硝基氧基)-,(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(I)的纯化。
将在步骤6)中获得的混合物(粗制化合物(I))分成4份,用硅胶柱(750g×4,10.34体积)和二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂以梯度100:0至95:5在Combiflash上纯化。通过TLC监测级分,通过HPLC分析(面积%)。将HPLC(面积%)≥98%的级分混合,在等于或低于50℃下真空浓缩,得到188.83g化合物(I),将其进一步装填在4L三颈圆底烧瓶中,溶于绝对乙醇(1510mL,8体积)中,用绝对乙醇(378mL,2体积)冲洗设备。添加活性炭(19g,10%/w),将混合物在20℃至25℃下搅拌0.5小时。过滤炭,用绝对乙醇(189mL,1体积)洗涤。将滤液在工业真空中在45℃至50℃下浓缩2小时,然后在高真空中在45℃至50℃下浓缩5小时。通过1HNMR在DMSO-d6中监测,显示无残留溶剂。
获得己酸,6-(硝基氧基)-,(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(I)(174.4g),从化合物(II)起的综合产率为63%。HPLC纯度为99.47%。
按照实施例1中所述的相同方法,制备另外两批(2及3)式(I)化合物,下表1报告了3个批次的式(I)化合物的纯度和从化合物(II)起的综合产率。
实施例2(比较实施例)
根据WO 2009/136281中公开的方法合成己酸,6-(硝基氧基)-,(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(I)(图3-流程3)
步骤A:(Z)-7-[(1S,5R,6R,7R)-3-丁基-6-[((E,3S)-3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基]-2,4-二氧杂-3-硼杂双环[3.2.1)辛烷-7-基]-N-乙基-庚-5-烯酰胺(II)的制备
将丁基硼酸(1.129当量)添加至比马前列素(1g,1当量)在二氯甲烷(16体积)中的溶液。将混合物加热至40℃维持1小时,通过1H-NMR监测反应的进行。在减压下除去溶剂2小时。添加二氯甲烷(16体积),将混合物加热至40℃达另外1小时。在压力下除去溶剂40分钟。添加二氯甲烷(16体积),将混合物加热至40℃达16小时。蒸发溶剂,将粗制产物在高真空中在40℃下干燥3小时,以定量产率得到化合物(II),将其未经任何进一步纯化用于下一步骤。
MS:m/z=438[M+H]+
步骤B:6-溴己酸(S,E)-1-((1S,5R,6R,7S)-3-丁基-7-((Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代庚-2-烯-1-基)-2,4-二氧杂-3-硼杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)-5-苯基戊-1-烯-3-基酯(VIII)的合成
将4-二甲基氨基吡啶(1.1当量)和6-溴己酰氯(1.15当量)添加至化合物(II)(0.8g,1当量)在二氯甲烷(15.3体积)中的冷却至0-5℃的溶液中。将混合物在0℃至5℃下搅拌0.5小时,在20℃至25℃下搅拌16小时。
添加4-二甲基氨基吡啶(0.25当量)和6-溴己酰氯(0.25当量),将混合物搅拌;另外19小时。通过1H-NMR监测反应直至完全转化。用二氯甲烷(15.3体积)稀释混合物,用去离子水(6.25体积)和盐水(6.25体积)洗涤有机溶液。将有机相在Na2SO4上干燥,在真空中浓缩,得到化合物(VIII),为淡黄色油(作为定量产率计算),未经进一步纯化用于下一步骤。
步骤C:己酸,6-(硝基氧基)-,(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(I)的合成
将硝酸银(3.72当量)添加至化合物(VIII)(0.8g,1当量)在乙腈(9.4体积)中的溶液中。将混合物在20℃至25℃下搅拌18小时。通过1H-NMR在DMSO中监测转化。
加入硝酸银(0.5当量),将混合物搅拌另外20小时直至HPLC显示99.7%转化。
将混合物在Whatman过滤器上过滤。将滤液真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(30体积)中。用去离子水(5体积)和盐水(5体积)洗涤有机相。经Na2SO4干燥后,将该层真空浓缩。使残余物在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇95:5作为洗脱剂进行色谱法。通过TLC监测级分,仅混合呈现一个点的级分,在等于或低于40℃的温度下真空浓缩,得到化合物(I)(综合产率为86%)连同4.27%比马前列素。
在反相中的HPLC(面积%)显示化合物(I)的纯度为77%,比马前列素的15-(6-氯己酰基)酯(化合物(X))的含量为8.34%。
表2报告了根据本发明的方法(实施例1)和根据WO 2009/136281中公开的方法(实施例2)的化合物(I)及其制备期间形成的主要杂质的产率。
化合物(X)是比马前列素的15-(6-氯己酰基)酯,其具有潜在致突变的结构警示。
结果显示,本发明的方法提供了化学纯度高于99%且化合物(X)的含量为0.15%至0.26%的化合物(I),现有技术中公开的方法产生了化学纯度为77%且化合物(X)的含量为8.34%(即,高于本发明的方法中形成的化合物(X)的量超过30倍)的化合物(I)。
结果证明,本发明的方法相对于现有技术中记载的方法得到了改进。
Claims (12)
2.根据权利要求1的方法,其中在步骤a)中,式(II)化合物比式(IV)的6-(硝基氧基)己酰氯的摩尔比是1:1.4至1:1.6,式(II)化合物比4-二甲基氨基吡啶的摩尔比是1:2.0至1:2.4。
3.根据权利要求1的方法,其中所述非质子有机溶剂选自甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷。
4.根据权利要求1的方法,其中所述非质子有机溶剂是甲基叔丁基醚。
5.根据权利要求2的方法,其中所述非质子有机溶剂选自甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷。
6.根据权利要求2的方法,其中所述非质子有机溶剂是甲基叔丁基醚。
8.根据权利要求7的方法,其中在步骤iii)中获得的式(IV)的6-(硝基氧基)己酰氯未经进一步纯化直接用于步骤a)中。
9.根据权利要求7的方法,其中在步骤i)中使用的无机碱是氢氧化钾。
10.根据权利要求7的方法,其中所述溶剂是甲醇。
11.根据权利要求7的方法,其中步骤iii)通过使用草酰氯作为氯化试剂来进行。
12.根据权利要求7的方法,其中式(II)化合物通过比马前列素与丁基硼酸反应来获得。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP18157888.1A EP3530649B1 (en) | 2018-02-21 | 2018-02-21 | Process for the preparation of a nitric oxide donating prostaglandin analogue |
EP18157888.1 | 2018-02-21 | ||
PCT/EP2019/053455 WO2019162149A1 (en) | 2018-02-21 | 2019-02-12 | Process for the preparation of a nitric oxide donating prostaglandin analogue |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN111757868A CN111757868A (zh) | 2020-10-09 |
CN111757868B true CN111757868B (zh) | 2023-03-14 |
Family
ID=61563114
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201980013990.3A Active CN111757868B (zh) | 2018-02-21 | 2019-02-12 | 供给一氧化氮的前列腺素类似物的制备方法 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10988438B2 (zh) |
EP (2) | EP3530649B1 (zh) |
JP (2) | JP7365349B2 (zh) |
KR (1) | KR20200123151A (zh) |
CN (1) | CN111757868B (zh) |
AR (1) | AR114262A1 (zh) |
CA (1) | CA3089530A1 (zh) |
ES (2) | ES2923623T3 (zh) |
HU (1) | HUE052204T2 (zh) |
PH (1) | PH12020551320A1 (zh) |
PT (1) | PT3530649T (zh) |
SG (1) | SG11202007113XA (zh) |
TW (1) | TWI805692B (zh) |
WO (1) | WO2019162149A1 (zh) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3772511B1 (en) | 2019-08-05 | 2023-11-08 | Nicox S.A. | Process for the preparation of a nitric oxide donating prostaglandin analogue |
CN116829537A (zh) | 2021-02-03 | 2023-09-29 | 尼科斯股份有限公司 | 供给一氧化氮的前列腺素类似物的制备方法 |
CA3232002A1 (en) | 2021-09-20 | 2023-03-23 | Nicox Sa | Nitric oxide releasing prostamide as neuroprotective agent |
EP4303211A1 (en) | 2022-07-07 | 2024-01-10 | Nicox S.A. | Industrial process for the preparation of hexanoic acid, 6(nitrooxy)-,(1s,2e)-3-[(1r,2r,3s,5r)-2-[(2z)-7-(ethylamino)-7-oxo-2-hepten-1-yl]3,5-dihydroxycyclopentyl]-1-(2-phenyl ethyl)-2-propen-1-yl ester and high pure product |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102099330A (zh) * | 2008-05-09 | 2011-06-15 | 尼科克斯公司 | 供给氧化氮的前列酰胺 |
CN103288698A (zh) * | 2013-05-07 | 2013-09-11 | 北京洛斯顿精细化工有限公司 | 一种合成前列素类似物的新方法 |
WO2016155906A1 (en) * | 2015-03-31 | 2016-10-06 | Nicox S.A. | Nitric oxide donating derivatives of fluprostenol |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP6279409B2 (ja) * | 2014-06-02 | 2018-02-14 | 株式会社ダイセル | ポスト処理を行ったスズ置換ゼオライト・ベータを用いたケトン類のエステル類への酸化 |
-
2018
- 2018-02-21 PT PT181578881T patent/PT3530649T/pt unknown
- 2018-02-21 ES ES20185329T patent/ES2923623T3/es active Active
- 2018-02-21 ES ES18157888T patent/ES2836118T3/es active Active
- 2018-02-21 EP EP18157888.1A patent/EP3530649B1/en active Active
- 2018-02-21 HU HUE18157888A patent/HUE052204T2/hu unknown
- 2018-02-21 EP EP20185329.8A patent/EP3757089B1/en active Active
-
2019
- 2019-02-12 CA CA3089530A patent/CA3089530A1/en active Pending
- 2019-02-12 WO PCT/EP2019/053455 patent/WO2019162149A1/en active Application Filing
- 2019-02-12 SG SG11202007113XA patent/SG11202007113XA/en unknown
- 2019-02-12 CN CN201980013990.3A patent/CN111757868B/zh active Active
- 2019-02-12 KR KR1020207025676A patent/KR20200123151A/ko active Search and Examination
- 2019-02-12 US US16/967,057 patent/US10988438B2/en active Active
- 2019-02-12 JP JP2020544224A patent/JP7365349B2/ja active Active
- 2019-02-18 TW TW108105320A patent/TWI805692B/zh active
- 2019-02-22 AR ARP190100442A patent/AR114262A1/es unknown
-
2020
- 2020-08-11 PH PH12020551320A patent/PH12020551320A1/en unknown
-
2023
- 2023-10-06 JP JP2023174240A patent/JP2024009896A/ja active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102099330A (zh) * | 2008-05-09 | 2011-06-15 | 尼科克斯公司 | 供给氧化氮的前列酰胺 |
CN103288698A (zh) * | 2013-05-07 | 2013-09-11 | 北京洛斯顿精细化工有限公司 | 一种合成前列素类似物的新方法 |
WO2016155906A1 (en) * | 2015-03-31 | 2016-10-06 | Nicox S.A. | Nitric oxide donating derivatives of fluprostenol |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3757089B1 (en) | 2022-05-11 |
WO2019162149A1 (en) | 2019-08-29 |
TWI805692B (zh) | 2023-06-21 |
SG11202007113XA (en) | 2020-09-29 |
EP3757089A1 (en) | 2020-12-30 |
ES2923623T3 (es) | 2022-09-29 |
JP7365349B2 (ja) | 2023-10-19 |
EP3530649A1 (en) | 2019-08-28 |
PT3530649T (pt) | 2020-12-04 |
HUE052204T2 (hu) | 2021-04-28 |
ES2836118T3 (es) | 2021-06-24 |
EP3530649B1 (en) | 2020-09-30 |
CA3089530A1 (en) | 2019-08-29 |
JP2021514371A (ja) | 2021-06-10 |
TW202000643A (zh) | 2020-01-01 |
US10988438B2 (en) | 2021-04-27 |
JP2024009896A (ja) | 2024-01-23 |
US20210040032A1 (en) | 2021-02-11 |
PH12020551320A1 (en) | 2021-04-26 |
AR114262A1 (es) | 2020-08-12 |
KR20200123151A (ko) | 2020-10-28 |
CN111757868A (zh) | 2020-10-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN111757868B (zh) | 供给一氧化氮的前列腺素类似物的制备方法 | |
CA2903797C (en) | Processes for the preparation of an apoptosis-inducing agent | |
EP3772511B1 (en) | Process for the preparation of a nitric oxide donating prostaglandin analogue | |
TW202241390A (zh) | 製備一氧化氮供體型前列腺素類似物之方法 | |
EP0000152B1 (en) | Oxaminic acids and esters, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
EP1799632A2 (en) | Process for the preparation of n-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-4-difluoromethoxy-8-methanesulfonamido-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamide | |
CN113816955B (zh) | 一种ret激酶抑制剂中间体及其制备方法 | |
EP1501802B1 (en) | Process for the preparation of quinoline derivatives | |
EP4303211A1 (en) | Industrial process for the preparation of hexanoic acid, 6(nitrooxy)-,(1s,2e)-3-[(1r,2r,3s,5r)-2-[(2z)-7-(ethylamino)-7-oxo-2-hepten-1-yl]3,5-dihydroxycyclopentyl]-1-(2-phenyl ethyl)-2-propen-1-yl ester and high pure product | |
JPH0586000A (ja) | 2−アミノ−4−フルオロ安息香酸の製造方法 | |
KR20010073582A (ko) | 방향족 프로피온산 유도체의 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 40037543 Country of ref document: HK |
|
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |