MXPA04008589A - Procedimiento para produccion de derivados de amida tipo ramoplanina. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a un procedimiento para la produccion de derivados tipo ramoplanina de la formula (I): RAMO-NC-CO-R (I), en donde el radical R representa un radical hidrocarburo y la porcion RAMO-NH- representa ramoplanina desacilada, cualquiera de sus factores es ramoplanosa. Los compuestos de la formula (I) se obtienen al hacer reaccionar un acido carboxilico R-COOH con ramoplanina desacilada, cualquiera de sus factores o ramoplanosa protegidos en los grupos ornitina amino. Se reclaman compuestos nuevos en los que el radical hidrocarburo R es diferente de aquellos que caracterizan los productos naturales ramoplanina y ramoplanosa y sus derivados tetrahidro. Los compuestos nuevos tienen la misma o mejor actividad antiinfecciosa, efecto hemolitico mas bajo y mejor perfil de tolerabilidad que la ramoplanina.

Description

PROCEDIMIENTO PARA PRODUCCION DE DERIVADOS DE AMIDA TIPO RAMOPLANINA Descripción de la invención El objeto de esta invención es proporcionar un procedimiento para la producción de derivados de amida tipo ramoplanina de la fórmula en donde R tiene los siguientes un radical hidrocarburo de la 5 I I I I I T I R3 I I en donde R2 y R3 representan cada uno independientemente o un alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono representa metilo o R5 representa hidrógeno o un alquilo inferior de 1 a 5 átomos de o 157861 un radical de la fórmula en donde A representa un enlace que conecta directamente el radical con el grupo carbonilo o un radical alquileno de o alquilideño de lineal o ramificado que puede contener opcionalmente un doble enlace y Rs un radical alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono en el que la porción alquilo puede ser lineal o ramificada y puede contener opcionalmente un doble enlace y ser sustituido por 1 a 3 átomos de un radical fenilo sustituido opcionalmente por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de alcoxi inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de alquiltio inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de inferior de 1 a 4 átomos de fenoxi inferior de 1 a 4 átomos de carbono en el que el fenilo y la porción fenilo del fenoxi y grupo inferior es sustituido opcionalmente por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de alcoxi inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de y alquiltio inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de un radical naftilo sustituido opcionalmente por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de y alcoxi inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de un radical fenoxi en el que la porción fenilo es sustituida opcionalmente por 1 a 3 seleccionados de alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de alcoxi inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de halógeno y alquiltio inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de un radical naftoxi en el que la porción naftilo es sustituida opcionalmente por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de y alcoxi inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de halógeno con la condición de que cuando A represente un enlace que conecte directamente el radical con el grupo entonces no puede representar un radical alcoxi fenoxi o naftoxi ya sea no sustituido o sustituido opcionalmente como se especificó arriba el grupo representa la porción de núcleo antibiótico de ramoplanina de la fórmula en donde X representa o 2 3 y Y representa hidrógeno o un grupo protector de la función y las sales ácidas de adición de los Un objeto más de la presente invención es proporcionar derivados de amida tipo ramoplanina nuevos de la fórmula en donde R tiene los siguientes un radical hidrocarburo de la en donde R2 y R3 representan cada uno independientemente hidrógeno o un alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono representa metilo o R5 representa hidrógeno o un alquilo inferior de 1 a 5 átomos de con la condición de que cuando R represente un radical hidrocarburo de la fórmula en donde R3 y R representan simultáneamente hidrógeno o de la fórmula en donde y representan simultáneamente hidrógeno y los dobles enlaces tienen una configuración 2 cis y 4 trans entonces R5 no puede representar un grupo isobutilo o o un radical de la fórmula en donde A representa un enlace que conecta directamente el radical con el grupo carbonilo o un radical alquileno de o alquilideno de lineal o ramificado que puede contener opcionalmente un doble enlace y un radical alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono en el que la porción alquilo puede ser lineal o ramificada y puede contener opcionalmente un doble enlace y ser sustituido por 1 a 3 átomos de un radical fenilo sustituido opcionalmente por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de alcoxi inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de alquiltio inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de inferior de 1 a 4 átomos de fenoxi inferior de 1 a 4 átomos de carbono en donde el fenilo y la porción fenilo del grupo fenilo fenoxi y fenoxi inferior es sustituida opcionalmente por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de alcoxi inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de halógeno y alquiltio inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de un radical naftilo sustituido opcionalmente por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de y alcoxi inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de un radical fenoxi en el que la porción fenilo es sustituida opcionalmente por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de alcoxi inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de halógeno y alquiltio inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de o un radical naftoxi en el que la porción naftilo es sustituida opcionalmente por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de halógeno y alcoxi inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de con la condición de que cuando A represente un enlace que conecte directamente el radical con el grupo entonces R6 no puede representar un radical alcoxi fenoxi o naftoxi ya sea no sustituido o sustituido opcionalmente como se especificó el grupo representa la porción de núcleo antibiótico de ramoplanina de la fórmula en donde X representa o 2 3 y Y representa hidrógeno o un grupo protector de la función y las sales ácidas de adición de los La porción de núcleo anterior se deriva de los antibióticos de ramoplanina que comprenden los factores de ramoplanina y Ramoplanina véase USP Dictionary of USAN and International Drug es un miembro conocido de los antibióticos péptidos cíclicos que se conocen más precisamente como glicolipodepsipéptidos que han sido descritos en US y Originalmente había sido nombrado antibiótico A Es una sustancia compleja cuyos factores separados A2 y han sido descritos en US Los factores de ramoplanina y han sido descritos en Las agliconas de cualquiera de los factores anteriores han sido descritas en Un método para incrementar selectivamente la relación de los componentes mayores individuales A2 y A3 se describe en La estructura de la ramoplanina y sus factores y derivados ha sido descrita en varios artículos y véase Ciabatti et 42 Kettenring et Antib Ciabatti and Bioactive Metabolites Elsevier Science y Kurz and Skelton et en Soc describen otro miembro de esta al cual llaman Los antibióticos de ramoplanina mencionados arriba pueden representarse por la siguiente fórmula o o 2 3 manopiranosilo cuando representa Se ha encontrado que la configuración de los dobles enlaces de las porciones insaturadas reportadas arriba en la definición de es o cis y 4 o en la literatura reportada La siguiente tabla especifica los significados para y de los factores individuales de ramoplanina con referencia a la fórmula Factor manopiranosilo manopiranosilo A3 manopiranosilo A Las agliconas corresponden a los compuestos de la fórmula reportados arriba en donde representa Se reporta que la ramoplanosa corresponde a en donde representa manopiranosilo Además de los compuestos naturales designados a través de la fórmula otros derivados semisintéticos relacionados con los mismos han sido descritos en US Estos compuestos corresponden a los derivados tetrahidrogenados la porción de cualquiera de los factores de ramoplanina y mencionados Los derivados tetrahidrogenados de las agliconas se describen en Todos los compuestos anteriores son colectivamente referidos en esta solicitud y reivindicaciones como de Como se puede entender fácilmente de los significados de los símbolos R y RAMO en la fórmula y de los símbolos y en la fórmula el procedimiento de esta invención aparte de comprender el método de fabricación de los compuestos nuevos de la fórmula proporciona también un nuevo método de fabricación de cada uno de los miembros de la familia de ramoplaninas mencionados En lá descripción de esta solicitud y las reivindicaciones el término inferior de 1 a 4 átomos de identifica un grupo o el término o de identifica un grupo cloro o el término alquileno de o alquilideno de lineal o ramificado que puede contener opcionalmente un doble identifica uno de los siguientes grupos o los grupos correspondientes que contienen un doble enlace entre dos átomos de carbono tales como CH CH CH C CHj CH El término inferior de 1 a 5 átomos de identifica un radical alquilo lineal o ramificado que aparte de aquellos ejemplificados arriba incluye también los siguientes CH CH CH Y CH CH3 CH3 CH3 En todos los casos en los que el radical representado por el símbolo en la fórmula y contiene uno o más centros todos los isómeros ópticos posibles y mezclas de los mismos están comprendidos dentro del objetivo de esta A menos que se especifique lo en todos los casos en los que el radical representado por el símbolo R en la fórmula y contenga dobles tanto los isómeros individuales que presentan la configuración cis o trans de los dobles enlaces como su mezcla están dentro del alcance de esta En la práctica más y en esta con el término genérico se intenta decir un antibiótico complejo que contiene una gran cantidad de factor A2 más de acompañada por los demás factores descritos En descripción de esta solicitud y las reivindicaciones la porción de núcleo antibiótica RA se deriva de la desacilación de cualquier miembro de la familia de ramoplaninas o una mezcla de los Desacilación significa que el radical de la fórmula es sustituido por En ambas fórmulas y anteriores los números 4 y 10 han sido evidenciados en los átomos de anillo de carbono como perteneciendo a los dos residuos de aminoácido no ornitina cuya posición en el péptido cíclico de ramoplanina es designada convencionalmente como la posición 4 y la posición Los compuestos nuevos de la fórmula de esta aparte de exhibir en la mayoría de los casos una actividad antimicrobiana del mismo nivel y en algunos casos incluso mejor la de los compuestos de la técnica anterior que pertenecen a la familia de ramoplaninas muestran mejor tolerabilidad con respecto a los compuestos de la técnica anterior cuando se les inyecta subcutáneamente o intravenosamente en animales de prueba a dosis terapéuticamente Entre los compuestos nuevos de la fórmula de esta invención se prefieren los compuestos en los que un radical hidrocarburo de la fórmula o en donde R2 y R3 representan cada uno independientemente etilo o representa metilo o representa hidrógeno o alquilo inferior de 1 a 4 átomos de con la condición de que el número total de átomos de carbono del radical o sea de entre 4 y y con la condición adicional de que cuando R represente un hidrocarburo de la fórmula en donde y representan simultáneamente hidrógeno o de la fórmula en donde y representan hidrógeno y los dobles enlaces tienen configuración 2 cis y 4 trans entonces R5 no pueda representar un alquilo inferior de 3 ó 4 átomos de o un radical de la fórmula en donde A representa un enlace que conecta directamente al radical con el grupo carbonilo o un radical alquileno de o alquilideno de lineal o ramificado que puede contener opcionalmente un doble enlace y un radical fenilo sustituido opcionalmente por 1 3 sustituyentes seleccionados de alquilo inferior de 1 a 4 átomos de alcoxi inferior de 1 a 4 átomos de trifluorometoxi ciano y un radical naftilo sustituido opcionalmente por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo inferior de 1 a 4 átomos de alcoxi inferior de 1 a 4 átomos de trifluorometilo y trifluorometoxi o un radical sustituido opcionalmente con un alquilo inferior de 1 a 4 átomos de con la condición de que cuando A represente un enlace que conecte directamente el radical Rs con el grupo entonces no puede representar fenoxi o fenoxi sustituido opcionalmente con un alquilo inferior de 1 a 4 átomos de el grupo RAMO representa la porción de núcleo de antibiótico de ramoplanina de la fórmula anterior en donde X representa 2 o y Y representa hidrógeno o un grupo protector de la función y las sales ácidas de adición de los En un grupo de compuestos preferidos de esta invención comprende los compuestos de la fórmula en donde R representa un radical hidrocarburo de la fórmula en donde representa metilo o R2 R3 y representan representa metilo o etilo un radical hidrocarburo de la fórmula en donde Ri R2 R3 y R4 representan y representa un alquilo inferior de 1 a 4 átomos de un radical hidrocarburo de la fórmula en donde R2 R3 y representan R5 representa alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono y ambos dobles enlaces tienen configuración un radical hidrocarburo de la fórmula en donde Ri R2 R3 y representan representa metilo o etilo y los dobles enlaces tienen configuración 2 cis y 4 trans o un radical de la fórmula en donde A representa un enlace que conecta directamente el radical con el grupo carbonilo o un radical y representa un radical fenilo sustituido opcionalmente con un grupo fenilo o con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de y etoxi o un radical el grupo representa la porción de núcleo de antibiótico de ramoplanina de la fórmula anterior en donde X representa 2 o de preferencia y Y representa hidrógeno o un grupo protector de la función de preferencia o benciloxicarbonilo y las sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables de los Los compuestos más preferidos son aquellos compuestos de la fórmula en donde R un radical hidrocarburo de la fórmula anterior en donde Ri representa R3 y representan representa un radical hidrocarburo de la fórmula en donde R3 y representa representa etilo y los dobles enlaces tienen configuración 2 cis y 4 trans un radical hidrocarburo de la fórmula anterior en donde y R4 representan R5 representa etilo y ambos dobles enlaces tienen configuración un radical hidrocarburo de la fórmula anterior en donde 3 y representan es isopropilo y ambos dobles enlaces tienen configuración trans un radical en donde A representa un radical y Rs representa 2 etilfenilo o y el grupo representa la porción de núcleo antibiótico de la fórmula anterior en donde X representa o de preferencia y Y representa hidrógeno o un grupo protector de la función de o y las sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables de los El procedimiento para la preparación de los derivados de amida tipo ramoplanina de la fórmula y de esta invención en donde R tiene el mismo significado que el comprende un procedimiento de dos La primera etapa adelante consiste en la amidación de un miembro de la familia de ramoplaninas o una mezcla de los en donde la cadena lateral acilo alifática es removida y los grupos amino de los dos residuos de ornitina en la posición 4 y 10 son protegidos adecuadamente Estos materiales de partida de ramoplanina desacilados se identifican abajo en la presente como y se representan por la siguiente fórmula X representa o o 2 3 y representa un grupo protector de la función Los compuestos anteriores de la fórmula son compuestos nuevos tanto como la forma de base libre como las sales ácidas de adición de los están incluidos dentro del alcance de esta solicitud como intermediarios útiles para preparar los derivados de amida tipo ramoplanina de la fórmula general y De acuerdo con la primera etapa se obtienen los compuestos de la fórmula y de esta invención en donde Y representa un grupo protector de la función La segunda etapa adelante del procedimiento permite la obtención de los compuestos de la fórmula y en donde Y es Esta etapa consiste en la remoción del grupo protector de las porciones de ornitina 4 y 10 de los compuestos obtenidos a través de la primera tapa de amidación mencionada Sin como se mencionó ambos tipos de compuestos están dentro del alcance de la A continuación se da una descripción más detallada de los procedimientos aplicados para llevar a cabo el procedimiento de dos Etapa amidación El procedimiento de amidación implica condensar el material de partida de la fórmula en donde los símbolos X y tienen los mismos significados que arriba con un ácido carboxílico seleccionado de la fórmula en donde el símbolo R tiene los mismos significados que en la fórmula y en presencia de un agente de condensación o por medio de la formación de un éster activado del ácido carboxílico en presencia de un Los solventes apróticos orgánicos inertes útiles para la reacción de condensación son aquellos solventes que no interfieren desfavorablemente con el transcurso de la reacción y son capaces solubilizar de al menos parcialmente el material de partida antibiótico de la fórmula Ejemplos de estos solventes son amidas éteres de glicoles y derivados de fosforamida Los solventes que se prefieren hexametil sulfóxido de y mezclas de los De se emplea dimetilformamida El agente de condensación en el presente método es uno adecuado para formar enlaces de amida en compuestos orgánicos en en síntesis de Ejemplos representativos de agentes de condensación son diisopropilcarbodiimida diciclohexilcarbodiimida sin o en presencia de hidroxibenzotriazol tetrafluoroborato de hexafluorofosfato de uronio hexafluorofosfato de fosfonio hexafluorofosfato de fosfonio y fosforazidatos de alquilo de fenilo o heterocíclicos tales como fosforazidato de fosforazidato de El agente de condensación preferido es El agente de condensación se emplea generalmente en un exceso molar tal como de a de preferencia el exceso molar de agente de condensación es aproximadamente veces la cantidad molar de compuesto de partida antibiótico de la fórmula De acuerdo con el presente el ácido carboxílico se usa normalmente en un exceso molar ligero con respecto al compuesto de la fórmula En se usa un exceso molar de 1 a 3 mientras que se prefiere un exceso molar de Es conveniente añadir una base formadora de sal a la mezcla de en una cantidad al menos y de preferencia en un exceso molar de aproximadamente veces con respecto al material de partida de la fórmula Ejemplos de las bases formadoras de sal son aminas alifáticas o alicíclicas orgánicas terciarias tales como trietilamina o bases heterocíclicas tales como picolina y metales alcalinos sodio y carbonatos ácidos y carbonatos La temperatura de reacción variará considerablemente dependiendo de los materiales de partida y condiciones de reacción En se prefiere llevar a cabo la reacción de amidación a una temperatura de a de preferencia a temperatura el tiempo de reacción varía dependiendo de los demás parámetros de en general la condensación se completa en aproximadamente el transcurso de la reacción es mediante HPLC de acuerdo con los métodos conocidos en la Sobre la base de los resultados de estos ensayos un experto en la técnica será capaz de evaluar el transcurso de la reacción y decidir cuándo detener la reacción e iniciar el tratamiento de la masa de reacción de acuerdo con técnicas conocidas per se que por precipitación mediante adición de no extracción con en conjunto con operaciones de separación comunes y purificación por mediante cromatografía en La etapa de amidación también se puede obtener al hacer reaccionar los materiales de partida protegidos de la fórmula con el éster activado del ácido carboxílico de la fórmula El término significa un éster que hace a la función carboxilo del grupo acilante reactiva a copulación con el grupo del material de partida protegido de la fórmula En tal la reacción para la formación de la amida se lleva a cabo en un solvente orgánico tal como a una temperatura de alrededor de a aproximadamente 50 de preferencia a temperatura durante aproximadamente 2 a 4 horas El éster activado se prepara al esterificar el ácido libre del grupo acilo deseado con grupos de activación tales como 2 2 4 1 pentafluorofenol El derivado de éster activado que se prefiere es el éster del ácido con pentafluorofenol o 2 4 Los ácidos carboxílicos de la fórmula usados como materiales de partida para la reacción de y sus derivados activos son ya sea compuestos conocidos o se pueden preparar a partir de compuestos mediante métodos conocidos en la De acuerdo con un método los ésteres activados se preparan convenientemente al tratar el cloruro ácido de ácido seleccionado de la fórmula con pentafluorofenol en presencia de un solvente tal como DMF o al tratar el ácido libre con 2 4 en presencia de 3 usada como un agente de copulación de al tratar el ácido libre con trifluoroacetato de pentafluorofenol en presencia de Los derivados de éster de pentafluorofenilo o si es pueden por mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice en cloruro de acetato de Etapa Remoción de los grupos protectores Los procedimientos seguidos para la remoción de los grupos protectores del producto amidado dependen de los grupos protectores Los grupos protectores que son más adecuados para proteger las porciones de ornitina del compuesto de la fórmula anterior son aquellos grupos protectores que pueden removerse bajo condiciones que no afecten la estabilidad de la porción de los derivados de la fórmula y y que sean compatibles con las condiciones de las etapas de reacción en las condiciones ácidas requeridas para la degradación de la cadena lateral de ramoplanina representada por el símbolo en la fórmula En los grupos protectores se seleccionan de aquellos grupos que pueden ser removidos mediante solvólisis catalizada de base hidrogenólisis o corte Los métodos de protección más adecuados de los grupos amino de las porciones de ornitina pueden seleccionarse por el experto la técnica también al basarse en las indicaciones dadas en los libros de texto conocidos comúnmente que describen la protección del grupo amino en síntesis de Por cuando los grupos amino son protegidos por medio de la formación de un carbamato con un grupo la hidrogenación catalítica puede representar el procedimiento más preferido para la remoción de los grupos La hidrogenación se lleva a cabo normalmente a temperatura ambiente a una presión que corresponde a la presión atmosférica o de atmósferas sobre la presión en presencia de un catalizador de por a de o de en un solvente orgánico inerte tal como alcanoles tetrahidrofurano y sus y un por ácido acético glacial o un ácido mineral acuoso por ácido clorhídrico Un procedimiento de un recipiente puede utilizarse cuando la remoción de los grupos protectores de las porciones de ornitina se pueda obtener mediante la adición de una Por cuando el material de partida de la fórmula es protegido con un grupo fluorenilmetoxicarbonilo o grupos protectores la etapa de desprotección se puede llevar a cabo directamente en la mezcla de reacción de condensación sin tratar la masa de reacción de En este caso se añade un de una amina adecuada a la solución de Ejemplos de aminas que se pueden añadir a la solución que contiene el producto protegido de la fórmula y son 2 2 y metilpiperazina El tipo de reacción variará dependiendo de la amina utilizada y de los demás parámetros de tales como temperatura y En esta etapa se completa en un periodo de tiempo de pocos minutos a aproximadamente 24 En cualquier el transcurso de la reacción es monitoreado por HPLC de acuerdo con los métodos conocidos en la Sobre la base de Los resultados de estos un experto en la técnica será capaz de evaluar el transcurso de la reacción y de decidir cuándo detener la reacción e iniciar el tratamiento de la masa de reacción de acuerdo con técnicas conocidas per se que por extracción con precipitación mediante adición de no en conjunto con operaciones de separación y purificación comunes por mediante cromatografía en El compuesto de la fórmula y en donde el símbolo Y en el grupo de la fórmula representa hidrógeno y el símbolo X representa o 3 puede transformarse en los compuestos correspondientes de la fórmula y en donde X representa hidrógeno por medio del método descrito para la preparación de las agliconas de ramoplanina en Este procedimiento representa un método alternativo con respecto a la amidación directa de un compuesto de la fórmula en donde X representa Método para obtener el material de partida de la fórmula protegido adecuadamente El material de partida de la fórmula protegido adecuadamente se puede obtener mediante una degradación química en cuatro etapas de la cadena lateral acilo alifática insaturada de un compuesto de los antibióticos de ramoplanina de la fórmula en donde y tienen los significados o cualquier mezcla de los incluyendo el complejo de ramoplaninas como el obtenido actualmente en la La secuencia de degradación se forma por una primera protección de las porciones de 4 10 de un compuesto de la familia de ramoplaninas de la fórmula o una mezcla de los seguido por una ozonólisis El aldehido 4 es aminado con una amina primara en presencia de un agente y el compuesto acilo resultante 10 en el que R7 representa la porción hidrocarburo de la amina es sometido a degradación de Edman para obtener el compuesto de desacil ramoplanina protegido adecuadamente en las porciones de ornitina H2 4 10 Etapa Protección de las porciones amina de los compuestos de la fórmula Se puede usar en la presente cualquier grupo protector típico de la clase que sea resistente a las condiciones aplicadas durante el procedimiento de esta invención y que pueda ser removido fácilmente bajo condiciones que no afecten la estabilidad de la porción central de Los grupos protectores adecuados de la función amino pueden por de los grupos descritos Groups in Organic En se prefieren en este caso los grupos protectores que se forman al acilar la porción Los grupos protectores empleados en el procedimiento descrito en la presente son aquellos empleados generalmente en síntesis de De la de las porciones de ornitina se lleva a cabo con grupos protectores que son fácilmente removibles bajo condiciones básicas leves o a través de hidrogenacion tales fluorenilmetoxicarbonilo 2 benz metoxicarbonilo 1 Benciloxicarbonilo 3 2 y difenilmetoxicarbonilo estos agentes acilantes son aquellos reactivos que proporcionan un grupo alcanoilo o o una porción tales los anhídridos o ésteres Sin se evita el uso de grupos protectores que son removibles sólo a través de hidrogenación catalítica cuando se desea un compuesto de la fórmula y anterior en el que el radical R contenga una porción de dobles enlaces alifáticos que puedan ser sensibles a las condiciones de De acuerdo con una modalidad preferida de la los grupos amino son protegidos en una primera etapa mediante la introducción de un radical alcoxicarbonilo inferior o por un radical fluorenilmetoxicarbonilo Para este el compuesto de partida de la familia de ramoplaninas de la fórmula o una mezcla de los mismos se hace reaccionar con un reactivo capaz de insertar el radical en el grupo tal como de carbonato de en presencia de un exceso de una base El grupo protector más preferido de las porciones de ornitina es La reacción se lleva a cabo normalmente en presencia de un solvente a una temperatura de entre 0 y de preferencia entre 15 y el reactivo que proporciona el grupo protector se emplea en una cantidad aproximadamente equimolecular o en un exceso ligero con respecto al número de los grupos amino del material de partida de la familia de ramoplaninas que requiera En los casos ya que los grupos amino del material de partida de la familia de ramoplaninas de la fórmula que requieren protección son aquellos de las dos porciones de ornitina en las posiciones 4 y se emplean aproximadamente dos cantidades equimoleculares de agente de protección por cada cantidad equimolecular del material de partida El solvente se selecciona normalmente de sulfóxido de dimetilformamida y mezclas de los o mezclas de cualquiera de estos solventes con Las bases las cuales se usan de se seleccionan de carbonatos de metal bicarbonatos de metal alcalino carbonato de potasio y bicarbonato de aminas ejemplo y mezclas de los Etapa ozonólisis reductora La reacción incluye tratar el material de partida de la fórmula protegido adecuadamente en las porciones de ornitina de acuerdo con la etapa 1 con Los solventes orgánicos inertes útiles para la reacción de ozonólisis reductora son aquellos solventes que no interfieren desfavorablemente con el transcurso de la reacción y que son capaces de al menos parcialmente solubilizar el material de partida Ejemplos de estos solventes son amidas hidrocarburos ticos inferiores éteres de glicoles y derivados de Los solventes que se prefieren hexametilfosforamida sulfóxido de dioxano y mezclas de los Muy preferiblemente se emplea una mezcla de metanol dimetilformamida De acuerdo con el presente el ozono es normalmente burbüjeado en la solución en un exceso En se usa un exceso molar de dos a ocho mientras que se prefiere un exceso molar de cuatro La temperatura de reacción variará dependiendo de los materiales de partida y condiciones de reacción En se prefiere llevar a cabo la reacción a una temperatura de a de preferencia a el tiempo de reacción varía considerablemente dependiendo de los demás parámetros de en la ozonólisis se completa en aproximadamente cinco minutos a dos La conversión de los ozónidos obtenidos en los aldehidos correspondientes puede lograrse con un agente reductor Ejemplos de estos agentes reductores son sulfuro de tiourea e hidrógeno en presencia de un catalizador de de preferencia se usa trifenilfosfina el transcurso de la reacción es monitoreado por HPLC de acuerdo con métodos conocidos en la Sobre la base de los resultados de estos ensayos un experto en la técnica será capaz de evaluar el transcurso de la reacción y de decidir cuándo detener la reacción e iniciar el tratamiento de la masa de reacción de acuerdo con técnicas conocidas per se que por precipitación mediante adición de no extracción con en conjunto con operaciones de separación y purificación comunes y por mediante cromatografía en columna El producto que resulta de esta etapa 2 corresponde al material de partida de ramoplanina de la fórmula protegido en los dos grupos aminos de las porciones de en donde la cadena acilo insaturada representada por reemplaza por un grupo HCOCHO Etapa 3 Aminación reductora El procedimiento de aminación reductora incluye condensar el aldehido obtenido de acuerdo con la etapa con la amina primaria adecuada en presencia de un agente Ejemplos de las aminas primarias son alquilaminas inferiores de De preferencia se emplea Los solventes orgánicos inertes útiles para la reacción de aminación reductora son aquellos solventes que no interfieren desfavorablemente con el transcurso de la reacción y que son capaces de solubilizar al menos parcialmente el Ejemplos de estos solventes son amidas éteres de glicoles y derivados de y Los solventes que se prefieren metanol sulfóxido de dioxano y mezclas de los Se emplea de preferencia dimetilformamida De acuerdo con el presente la amina se usa normalmente en un exceso En se usa un exceso molar de una a siete mientras que se prefiere un exceso molar de cinco El reactivo de amina se usa de preferencia en forma muy preferiblemente como sal con un ácido siendo particularmente preferible los ácidos los más preferidos siendo ácido bromhídrico y ácido La temperatura de reacción variará considerablemente dependiendo de los materiales de partida y condiciones de reacción En se prefiere llevar a cabo la reacción a una temperatura de a de preferencia a temperatura el tiempo de reacción varía considerablemente dependiendo de los demás parámetros de en la condensación se completa en aproximadamente Los agentes reductores en el presente método son aquellos empleados adecuadamente para reducir enlaces de en compuestos Ejemplos representativos de estos agentes reductores son cianoborohidruro de borohidruro de trietoxiborohidruro El agente reductor preferido es cianoborohidruro de El agente reductor se emplea generalmente en un exceso molar tal como de a de exceso de el exceso molar de agente reductor es veces la cantidad del compuesto de el transcurso de la reacción es mediante HPLC de acuerdo con métodos conocidos en la Sobre la base de los resultados de estos ensayos una persona capacitada en la técnica será capaz de evaluar el transcurso de la reacción y de decidir cuándo detener la reacción e iniciar el tratamiento de la masa de reacción de acuerdo con técnicas conocidas per se que por extracción con precipitación mediante adición de no en conjunto con operaciones de separación y purificación comunes y por mediante cromatografía en Las aminas usadas en la condensación anterior son ya sea compuestos disponibles comercialmente o se preparan de acuerdo con técnicas conocidas per El producto que resulta de esta etapa 3 corresponde al material de partida de ramoplanina de la fórmula en el que la cadena acilo insaturada representada por es reemplazada por un grupo en donde representa la porción hidrocarburo del reactivo de amina primaria 4 Etapa Degradación de Edman La degradación de Edman y sus evoluciones sucesivas son métodos aplicados actualmente en la química de péptidos para remover los aminoácidos de la cadena peptídica Merck Merck Co 2001 y las referencias citadas De acuerdo con los desarrollos más recientes del procedimiento la degradación de Edman consiste esencialmente en hacer reaccionar un péptido que contenga residuos de grupos amino terminales con un isotiocianato de alquilo o arilo inferior isociocianato de isotiocianato de isotiocianato de e isotiocianato de para formar un derivado de que después es sometido a corte de la porción de aminoácido de tiocarbamilo terminal mediante ciclización a un derivado de tiohidantoina Esta última etapa da como resultado la eliminación selectiva de los aminoácidos de la cadena De acuerdo con una modalidad preferida de esta la degradación de Edman se lleva a cabo en el aminoácido terminal del compuesto obtenido de la aminación reductora de la etapa 3 al hacer reaccionar el material de partida mencionado arriba con un exceso molar de veces de isotiocianato de metilo o isotiocianato de sobre la cantidad estequiométrica a un valor de pH de entre 8 y 9 en una mezcla de solventes acuosos piridina agua a una temperatura de entre 0 y de preferencia a temperatura El intermediario de metilo o tiocarbamilo obtenido puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con procedimientos conocidos y luego someterse a sin cualquier purificación El procedimiento de incluye calentar el intermediario anterior en un medio ácido que no afecte las demás porciones esenciales de la Por esta etapa se puede llevar a cabo adecuadamente al disolver el intermediario de tiocarbonilo en ácido trifluoroacético y manteniendo esta solución a durante un periodo de tiempo que sea suficiente para completar la reacción de control puede En la mayoría de los el calentamiento podría no ser necesario y la reacción de ocurre incluso a una temperatura comprendida entre 10 y La mezcla de reacción resultante se evapora hasta la sequedad y luego se lava con un solvente que es capaz de remover el producto secundario de o se purifica mediante métodos conocidos per se en la por mediante cromatografía de fase El derivado 4 de la fórmula anterior obtenido es un intermediario clave para las etapas de amidación y desprotección descritas arriba para producir los productos de la fórmula y de esta Como se describió el procedimiento para la preparación del compuesto en la fórmula descrito en la presente incluye también la preparación de cada factor individual y de ramoplanina y de ramoplanosa representado en la fórmula en donde y tienen el mismo significado que el especificado así como sus derivados tetrahidroderivados y agliconas La posibilidad de sintetizar cada componente individual del complejo de no lograda por los demás componentes que siempre están presentes en el producto es una alternativa válida pare el procedimiento de separación laborioso de los componentes individuales del complejo descrito en US y EP por cualquier razón particular que obtenga grandes cantidades de un solo producto unitario sea Cuando al menos uno de los símbolos Y representa los compuestos de la fórmula y de la invención puede formar sales ácidas de adición de acuerdo con procedimientos convencionales Las sales de adición de los compuestos de esta invención que se prefieren son las ácidas de adición farmacéuticamente que están diseñadas como aquellas sales con ácidos que desde el punto de vista de fabricación y formulación son compatibles con la práctica así como con el uso en la promoción de crecimiento Las sales acidas de adición representativas y adecuadas de los compuestos y incluyen aquellas sales formadas mediante reacción estándar con ácidos tanto orgánicos como inorgánicos tales por ácido dodecilsulfónico cinámico y La transformación de los compuestos amino libre o que no sean sales de la invención en las sales de adición y la forma es la transformación de las sales de adición de un compuesto de la invención en la forma que no sea sal o amino están dentro de la capacidad técnica ordinaria y se abarcan por la presente La única precaución es evitar soluciones con un pH de más de cuando se congele la base evitar la apertura de la porción Por un compuesto amino libre de la fórmula y se puede transformar en la sal ácida de adición correspondiente al disolver la forma de no sal en un solvente acuoso y añadir un ligero exceso molar del ácido La solución o suspensión resultante es después liofilizada para recuperar la sal En lugar de en algunos es posible recuperar la sal final mediante extracción a partir de un solvente y una solución acuosa del mismo con un solvente orgánico inmiscible en agua en el que la forma de sal sea concentración hasta un volumen pequeño de la fase orgánica separada y precipitación al añadir un no En caso de que la sal final sea insoluble en un solvente orgánico en donde la forma de no sal sea se puede recuperar mediante filtración a partir de la solución orgánica de la forma de no sal después de la adición de la cantidad estequiométrica o de un ligero exceso del ácido La forma de no sal puede prepararse a partir de una sal ácida correspondiente disuelta en un solvente el cual es después neutralizado para liberar la forma de no Este último es por mediante extracción con un solvente orgánico inmiscible en agua o es transformado en otra sal ácida de adición al añadir el ácido seleccionado y tratar como se describió Un procedimiento de desalificación común puede emplearse después de la la desalificación sea Por una cromatografía en columna sobre resinas de polidextrano de poro controlado como Sephadex LH o gel de sílice salinizado puede usarse de manera Después de eluir las sales no deseadas con una solución el producto deseado es eluido por medio de una gradiente lineal o gradiente por pasos de una mezcla de agua y un solvente polar o Como se conoce en la la formación de sal ya sea con ácidos farmacéuticamente aceptables o ácidos no farmacéuticamente aceptables se puede usar como una técnica de purificación Después de la formación y la forma de sal de un compuesto de la fórmula y se puede transformar en la no sal correspondiente o en una sal farmacéuticamente aceptable En algunos casos la sal ácida de adición de un compuesto de la fórmula y es más soluble en agua y solventes hidrofílieos y tiene una estabilidad química adecuada solubilidad y estabilidad en agua o solventes hidrofílicos de un compuesto activo son en general apreciados en la para la preparación de composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración del Sin en vista de la similitud de las propiedades de los compuestos de la fórmula y con sus lo que se dice en la presente solicitud cuando se manejan las actividades biológicas de los compuestos que no son sal de la fórmula y aplica también a sus sales farmacéuticamente y La siguiente tabla 1 muestra una serie de compuestos que se pueden preparar de acuerdo con el método general de esta invención M MM MMM 2 50 55 Tabla 1 Compuesto R Y 132 MM H 133 MM H se puede observar de la tabla 1 los compuestos 5 y 35 que se encuentran dentro de la fórmula pero no en la fórmula son compuestos conocidos porque corresponden al factor de ramoplanina el tetrahidroderivado de factor de ramoplanina y factor de ramoplanina respectivamente La actividad antimicrobiana in vitro de los compuestos obtenidos de acuerdo con el procedimiento de esta invención se evaluó contra un panel de aislados clínicos de cepas de Staphylococcus aureus Enterococcus faecium y faecalis de y Streptococcus Escherichiae coli y Candida albícans sensibles a resistentes a meticilina y intermedios de Se llevaron a cabo usando la metodología de microdilución en caldo siguiendo el procedimiento de NCCLS Documento vol 17 enero de en presencia de de albúmina de suero bovino con inóculos de aproximadamente 5 x 105 El medio empleado incluía caldo de ajustado en cationes complementado o no con de suero Las pruebas se leyeron después de 24 horas de incubación a En la siguiente tabla 2 se reportan los valores MIC Inhibitoria de algunos compuestos representativos identificados en la tabla 1 o en Tabla Actividad microbiológica MIC no disponible o en Tabla Actividad microbiológica MIC COMPUESTO MICROORGANISMO 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 819 aureus 2 16 4 1 1 2 4 1 de suero bovino 2 2 2 4 4 4 4 1 1 4 8 4 2 4 613 aureus aislado 2 2 8 2 1 4 4 2 3797 aureus VISA 8 4 4 8 32 8 4 4 2 16 16 8 2 1 1 3798 aureus aislado VISA 8 2 2 16 4 2 1 8 8 8 1 1 1 de suero bovino 8 8 8 16 16 16 32 2 2 16 16 16 16 8 16 49 pyogenes C203 559 faecalis de L 2 2 1 2 2 2 560 faecalis VanA 2 2 4 1 2 2 4 de suero bovino 4 4 2 4 8 4 8 2 4 8 4 4 2 4 568 íaecium 4 1 1 1 4 2 2 2 4 1 569 Iaecium aislado 4 1 2 4 2 1 2 4 1 de suero bovino 8 4 4 8 16 4 8 2 1 8 8 32 32 32 32 47 E coli SKF12140 Candida SKF2270 ro ro o Tabla Actividad microbiológica MIC COMPUESTO MICROORGANISMO 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 aureus Smith 4 1 de suero bovino 4 1 1 1 613 aureus aislado 4 1 3797 aureus aislado VISA 16 1 1 2 1 1 2 8 2 2 3796 aureus aislado VISA 16 1 1 8 1 1 de suero bovino 16 2 4 4 2 2 2 4 1 2 49 pyogenes C203 125 25 559 de L 2 560 faecalis VanA 2 25 2 de suero bovino 4 1 2 1 568 íaecium i de L 4 2 569 íaecium aislado 4 4 de suero bovino 8 1 1 1 1 1 1 4 1 1 47 E coli SKF12140 145 Candida albicans SKF2270 o Ta b I a 2 Actividad microbiológica C COMPUESTO MICROORGANISMO 47 49 50 56 80 81 82 103 108 123 125 aureus de suero bovino 1 1 1 1 1 1 1 1 1 aureus aislado 1 3797 aureus aislado VISA 4 2 2 2 2 2 2 4 1 2 8 3798 aureus aislado VISA 2 1 1 1 1 1 1 2 2 2 de suero bovino 4 4 4 4 4 8 4 4 4 8 8 49 pyogenes C203 559 faecalis de L 2 560 faecalis VanA 1 1 de suero bovino 1 2 1 2 2 2 2 1 1 2 568 faecium de L nd nd nd nd nd 4 569 faecium aislado 1 2 1 de suero bovino 8 4 4 2 8 8 4 8 2 4 4 47 E coli SKF12140 145 Candida albicans SKF2270 128 es evidente de la tabla 2 los nuevos compuestos que están dentro de la fórmula en la mayoría de los casos muestran el mismo nivel de actividad de los compuestos conocidos miembros de la familia de es compuestos 5 y Un conjunto adicional de experimentos para medir la actividad antimicrobiana in vitro de una serie de compuestos de la fórmula en comparación con el compuesto conocido 1 se llevó a cabo directamente en las soluciones que se derivaban de la reacción del ácido de partida de la fórmula con la desacil ramoplanina de la fórmula de acuerdo con el método A descrito en los Las soluciones de resultan de la adición de ácido clorhídrico como el descrito en el método fueron diluidas a 6000 al añadir de peptona Difco más de NaCl Las soluciones resultantes se diluyeron con agua a la concentración deseada para llevar a cabo la prueba que después se llevó a cabo de la misma manera que la descrita para los compuestos aislados reportados en la tabla La siguiente tabla reporta los resultados de los experimentos descritos en Tabla Actividad microbiológica de MIC Compuesto MICROORGANISMO 1 50 54 55 56 57 63 65 68 72 76 83 84 85 819 aureus Smith 2 1 1 1 2 1 de suero bovino 2 1 2 2 1 2 2 2 2 2 1 2 1 613 aureus aislado 2 1 1 2 1 4 2 2 2 4 3797 aureus aislado VISA 2 8 4 8 16 16 4 8 8 8 4 8 16 379B aureus aislado VISA 1 4 4 8 2 8 4 4 4 8 16 4 4 8 de suero bovino 8 4 8 8 16 4 16 16 32 4 8 8 8 8 49 pyogenes C203 559 de L 2 1 1 4 4 4 1 560 faecalis VanA 1 1 4 4 2 1 de suero bovino 2 2 2 2 8 2 4 4 4 4 4 2 4 568 faecium de L 2 1 1 2 8 1 1 8 4 1 1 2 569 faecium aislado 2 1 4 1 4 2 2 de suero bovino 2 4 4 8 4 16 8 8 16 16 8 4 4 8 47 E coli SKF12140 64 64 64 64 64 Candida albicans SKF2270 64 64 64 64 64 Tabla Actividad microbiológica de Compuesto MICROORGANISMO 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 97 98 99 819 aureus 4 2 1 1 1 2 2 2 de suero bovino B 2 1 2 2 2 4 1 2 1 1 2 61 aureus aislado 2 4 1 4 4 2 2 2 3797 aureus aislado VISA 16 16 8 4 4 8 16 32 2 2 2 2 4 3798 aislado VISA 8 8 4 2 16 4 8 4 2 2 2 2 2 de suero bovino 32 16 8 4 8 8 8 4 8 4 4 4 4 8 49 C203 559 faecalis de L 2 1 1 1 1 2 2 2 2 560 faecalis VanA 1 1 1 2 2 1 2 de suero bovino 2 2 2 2 4 4 4 2 4 2 2 2 1 4 568 laedum de L 2 2 2 2 2 4 4 2 4 025 569 faecium aislado 2 2 2 1 1 2 4 2 4 de suero bovino B 4 8 8 8 8 4 8 4 4 2 2 8 47 E coli 0 64 64 64 64 64 Candida albicans SKF2270 64 64 64 64 64 o n Actividad microbiológica de MIC Compuesto MICROORGANISMO 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 819 aureus 2 2 2 1 8 4 16 1 de suero bovino 4 2 2 1 16 2 1 4 1 1 613 aureus aislado 4 2 4 2 16 1 4 16 1 2 3797 aureus VISA 4 64 8 16 32 32 4 4 32 64 8 8 16 3798 aureus aislado VISA 8 8 4 16 8 8 8 32 64 16 4 8 de suero bovino 4 8 8 16 16 8 64 8 16 16 64 8 8 49 pyogenes C203 559 de L 4 2 8 2 8 1 1 1 4 16 2 1 2 560 laecalis VanA 8 2 8 8 8 1 4 16 2 1 2 de suero bovino 1 8 8 4 16 4 4 4 8 32 4 2 4 568 de L 8 4 8 4 16 2 2 2 8 32 4 2 4 569 aislado 8 4 8 4 8 1 1 1 8 16 2 1 2 de suero bovino 4 16 16 16 16 32 8 8 8 16 32 8 2 8 47 SKF12140 64 64 145 Candida albicans SKF2270 64 64 o TabÍ3 Actividad microbiológica de MIC MICROORGANISMO 114 115 116 117 118 119 120 121 122 124 125 126 127 819 aureus Smith 1 2 2 4 1 1 1 de suero bovino 1 1 1 2 4 2 4 2 1 2 4 8 2 613 aureus aislado 1 1 1 2 2 4 4 4 2 4 1 1 3797 aureus aislado VISA 16 8 8 16 32 16 32 4 8 8 8 8 3798 aureus aislado VISA 4 4 8 8 16 8 16 4 8 4 8 8 4 de suero bovino 8 4 8 8 64 16 32 16 16 32 32 16 49 pyogenes C203 559 de L 1 1 2 1 1 1 4 1 1 560 faecalis VanA 1 2 2 2 1 4 1 1 de suero bovino 2 2 4 4 4 2 8 2 4 4 4 8 2 568 faecium de L 2 2 4 4 4 4 8 1 4 1 2 1 1 569 faecium 4 1 2 2 2 1 4 2 1 2 1 de suero bovino 4 4 8 8 16 8 16 8 8 8 16 8 8 47 E SKF12140 145 Candida albicans SKF2270 128 Es evidente de la tabla anterior como en el caso de la tabla los nuevos compuestos de la fórmula en la mayoría de los casos muestran el mismo nivel de actividad que el compuesto 1 La actividad antimicrobiana de algunos compuestos representativos de la invención en comparación con ramoplanina fue demostrada a través de pruebas in vivo en Como un la efectividad terapéutica de algunos compuestos representativos de la fórmula en septicemia de murino causada por Staphylococcus aureus Smith SA 819 administrado intraperitonealmente fue evaluada en comparación con Se seleccionó vancomicina como fármaco de referencia para la evaluación de la actividad antiinfecciosa in Los ratones fueron infectados intraperitonealmente con Staphylococcus aureus Smith SA Los animales no tratados murieron dentro de 24 horas después de la Grupos de ocho ratones cada uno fueron tratados con diferentes niveles de dosis de ramoplanina o de cada compuesto de iniciando minutos después del Los fármacos de referencia fueron vancomicina inyectada La dosis efectiva y de niveles de confidencia fueron calculados mediante el método de The En Finnhey Statistical method in biological Charles Griffin Company a partir del porcentaje de animales que sobrevivieron al día 7 a cada Los datos experimentales se reportan en la siguiente tabla Tabla 3 Eficacia de derivados de amida tipo ramoplanina contra infección sistémica por Staphylococcus aureus SA 81 en ratones Como se puede observar de los datos los compuestos los cuales están dentro de la fórmula muestran mejor eficacia con respecto a ramoplanina y el fármaco de referencia Una confirmación de la actividad antimicrobiana superior de los compuestos 39 y 40 mencionados arriba en comparación con ramoplanina se dio en experimentos adicionales llevados a cabo en ratones infectados con Staphylococcus aureus una cepa MRSA menos susceptible in vivo a ramoplanina que Staphylococcus aureus Smith SA La tolerabilidad de los derivados de amida tipo ramoplanina de la fórmula nuevos en comparación con ramoplanina ha sido estudiada al medir el potencial en células sanguíneas de acuerdo con el método sugerido en la literatura Salauze y Decouvelare vitro assesment of the haemolytic potential of candidate Haematology Dal Negro y approach for evaluation of the in vitro haemolytic potential of solution of a new Hematology Los derivados de amida tipo ramoplanina se disolvieron a en sulfóxido de dimetilo y luego se diluyeron en de peptona Difco más de NaCl Una muestra de sangre entera se obtuvo de la aorta dorsal de ratas y se diluyó en PBS antes de la Los grupos de prueba Grupo 1 ramoplanina y derivados de amida tipo ramoplanina a concentraciones reportadas en la tabla 5 Grupo 2 PBS como control de hemolisis fisiológica Grupo 3 saponina solución al en agua como de control de Los grupos de prueba fueron diluidos en células hemáticas e incubados en baño de agua a durante 45 Después del tiempo de incubación las muestras fueron centrifugadas a g durante 10 y de cada sobrenadante fue diluido en 900 mcl de reactivo de Drabkin La densidad óptica de las muestras se midió a 540 contra una preparación muestra de reactivo de Drabkin más mi de La prueba se llevó a cabo por El porcentaje de hemolisis se calculó usando la fórmula x 100 de hemolisis ?? valor promedio de para cada concentración probada At valor promedio de para de control de hemolisis La hemolisis fue considerada significativa cuando excedía al menos tres 3 el valor hemolítico del control de muestra Los resultados se reportan en la tabla r n o Tabla Efecto hemolítico no disponible O Tabla Efecto hemolítico Compuesto lisis lisis lisis lisis lisis lisis lisis lisis a 1600 a 1200 a 800 Valor 600 a 400 a 300 a 200 a 100 lisis significativo PBS 47 49 1 50 0 0 0 0 56 0 0 80 81 82 103 0 0 0 0 108 0 0 0 123 0 0 125 0 0 Entre los compuestos probados resultaron particularmente interesantes por la ausencia de actividad 39 a 800 47 y 82 a 23 y 38 a 400 32 y 34 a 200 También el compuesto 40 mostró una actividad hemolítica particularmente baja a 400 lo cual lo hace interesante para usarse en Un conjunto adicional de experimentos para medir el efecto hemolítico de una serie de compuestos de la fórmula en comparación con el compuesto 1 conocido se llevó a cabo directamente en las soluciones que se derivan de la reacción del ácido de partida de la fórmula con la desacil ramoplanina de la fórmula de acuerdo con el método A descrito en los Las soluciones de reacción resultan de la adición de ácido clorhídrico como se describió en el método se diluyeron a al añadir de peptona Difco más de NaCl La prueba se llevó a cabo después de la misma manera que la descrita para los compuestos aislados reportados en la tabla La siguiente tabla reporta los resultados de los experimentos descritos abla Efecto hemolítico de reacción Prácticamente todos los compuestos probados resultaron ser menos hemolíticos que el compuesto 1 de referencia conocido Entre los compuestos los compuestos 123 mostraron un efecto hemolítico particularmente bajo toda vez que sus valores de lisis porcentuales a 600 es de menos del Una confirmación adicional de la tolerabilidad de los derivados de amina tipo ramoplanina de la fórmula anteriores se da por un estudio in vivo llevado a cabo en los compuestos 39 y Los compuestos de prueba fueron solubilizados a las concentraciones requeridas en de Tres a seis ratas para el compuesto de prueba por dosis fueron tratados a intervalos de 24 horas durante La observación de los sitios de inyección y el comportamiento general se registraron diariamente y la orina se examinó para verificar la presencia de Las ratas fueron sacrificadas horas después del último En el presente experimento no se había usado ya que varios estudios anteriores han indicado claramente a dosis similares o ligeramente más bajas que las usadas en el presente causó seria intolerabilidad Por lo sólo un control constituido por tres ratas a las que se les administró de se usó como referencia para todos los Las dos dosis fueron 10 y 20 cada una a diferente concentración de fármaco 4 ó 8 El primer bolo fue a 10 8 En caso de un resultado otras ratas fueron inmediatamente dosificadas con el mismo compuesto de prueba a 20 8 que fue la concentración de dosis más alta probada en esta fase En el caso de un resultado negativo a 10 8 la misma dosis administrada a una concentración más baja 4 ó 10 2 fue Cuando se encontró un resultado la dosis más alta correspondiente como a la misma concentración de fármaco fue Con este diseño experimental fue posible verificar condiciones diferentes al mismo determinar la influencia de la concentración de fármaco contra la dosis en la La siguiente tabla 6 resume los resultados de este Tabla 6 Resumen de ciatos de tolerabilidad vivo de los derivados de amida tipo ramoplanina Leyenda P N norma señales de stado N sufriendo En vista de la actividad antimicrobiana y la tolerabilidad reportadas los compuestos nuevos de la fórmula de la presente invención pueden emplearse efectivamente como los ingredientes activos de las preparaciones antimicrobianas usadas en medicina humana y veterinaria para la prevención y tratamiento de enfermedades infecciosas causadas por bacterias patógenas que sean susceptibles a estos ingredientes en para el tratamiento de infecciones causadas por cepas de estreptococos y Los compuestos de la presente invención pueden administrarse tópicamente o parenteralmente prefiriéndose la ruta de administración parenteral Dependiendo de la ruta de estos compuestos pueden formularse en varias formas de Las preparaciones para administración oral pueden estar en forma de soluciones o suspensiones Como se conoce en la las cápsulas y pueden contener además del ingrediente excipientes convencionales tales como por fosfato de sorbitol y por estearato de polietilenglicol agentes por agentes saborizantes y agentes desintegrantes y humectantes Las preparaciones generalmente en forma de soluciones o suspensiones acuosas o pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de Para uso tópico los compuestos de la fórmula de la presente invención también pueden prepararse en formas adecuadas para su absorción a través de las membranas mucosas de la nariz y garganta o y pueden tener convenientemente la forma de rocíos o inhalantes pastillas o tinturas para Para la medicación de los la preparación puede presentarse en forma líquida o Las aplicaciones tópicas pueden formularse en bases hidrofílicas o hidrofóbicas como tinturas o polvos Para administración rectal los compuestos de la fórmula de la invención se administran en forma de supositorios mezclados con vehículos tales por manteca de espermaceti o polietilenglicoles y sus Las composiciones para inyección pueden tener formas tales como soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o y pueden contener agentes formulatorios tales como agentes de estabilización Como el ingrediente activo puede estar forma de polvo para su en el momento del suministro con un vehículo tal como agua La cantidad de principio activo que se administrará depende de varios factores tales como el tamaño y condiciones del sujeto que será la ruta y frecuencia de administración y el agente causante Los compuestos de la invención son generalmente efectivos a una dosis que comprende entre alrededor de 1 y aproximadamente 40 de ingrediente activo por Kg de peso del Dependiendo de las características del compuesto la infección y los la dosis efectiva puede administrarse en una sola administración al día o dividirse en 2 a 4 administraciones al Las composiciones particularmente deseables son aquellas preparadas en forma de unidades de dosis que contienen alrededor de 30 a aproximadamente 500 mg por Ejemplos Procedimiento general para la síntesis de los derivados de amida tipo ramoplanina Método A una solución de la desacil ramoplanina de la fórmula protegida adecuadamente en los residuos de ornitina H2 10 se le añaden TEA y el ácido carboxílico en DMF PyBOP con agitación a temperatura La reacción se monitorea mediante análisis HPLC los tiempos de retención en la tabla La mezcla se deja reaccionar a temperatura ambiente después de 5 se añade piperidina como 2 2 para remover el grupo protector de las porciones de La reacción se mantiene bajo agitación a temperatura ambiente y se monitorea mediante HPLC los tiempos de retención en la tabla y después de 30 minutos se añade HC1 diluido mi de una solución El producto deseado se puede obtener mediante purificación por HPLC preparativa y Los derivados se caracterizan por y espectrometría Método A una solución de 4 en DMF se le añaden con agitación a temperatura ambiente trietilamina y el éster activado La reacción se monitorea mediante análisis HPLC los tiempos de retención en la tabla La mezcla se deja reaccionar a temperatura ambiente y después de cinco horas se añade piperidina como 2 6 para remover el grupo protector de las porciones de La reacción se mantiene bajo agitación a temperatura ambiente y se monitorea mediante HPLC los tiempos de retención en la tabla y después de 30 minutos se añade HCl diluido mi de una solución El producto deseado puede obtenerse mediante purificación mediante HPLC preparativa y liofilización El derivado se caracteriza por y espectrometría Procedimiento general para preparar los ásteres activados A una solución del ácido carboxílico IV seleccionado y trifluoroacetato de pentafluorofenilo en DMF se le añadió piridina con agitación a temperatura La reacción se monitoreó mediante análisis La mezcla se dejó reaccionar durante una hora y después se diluyó con acetato de etilo La fase orgánica se lavó con HCl NaHC03 al y Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de se filtraron y el solvente se removió bajo presión En la siguiente tabla 7 se resumen los compuestos el método de fabricación y el material de partida empleado de acuerdo con los procedimientos generales descritos en o en en n O O en n o r o o OI ro o en o en O en Jl XI o en o en Tabla Compuestos preparados de acuerdo con los ejemplos Compuestos de partida Compuestos finales Método RT RT x y estructura Compuesto Compuesto R protegido final 127a FMOC A 127 H2 Shimadzu Merck Lichrocart Lichrosphere 100 1 detector UV vol 10 fase HCOONH4 fase tiempo 0 tiempo 15 tiempo 35 tiempo 36 tiempo 39 tiempo 40 Varían Merck Lichrocart Lichrosphere 100 1 detector UV 10 fase HCOONH4 fase tiempo 0 tiempo 30 tiempo 35 tiempo 40 Shimadzu Merck Lichrocart Lichrosphere 100 1 detector UV 10 fase HCOONH4 fase tiempo 0 tiempo 20 tiempo 25 tiempo 30 HP 1090 Columna 5 Fase HC00NH4 Fase tiempo 0 tiempo 15 tiempo 35 Velocidad de 1 UV a 270 10 µ? Varían Merck Lichrocart Lichrosphere 100 1 detector UV 10 fase HCOONH4 fase tiempo 0 tiempo 15 tiempo 35 tiempo 36 tiempo 40 tiempo 45 Varían Merck Lichrocart Lichrosphere 100 1 detector UV 20 µ? fase HCOONH4 fase tiempo 0 tiempo 30 tiempo 35 tiempo 40 tiempo 45 tiempo 50 Shimadzu Merck Lichrocart Lichrosphere 100 1 detector UV 10 fase HCOO fase tiempo 0 tiempo 20 tiempo 30 tiempo 40 no Los datos de la de los compuestos 39 y 49 se reportan en la tabla Los pesos moleculares de los compuestos descritos en los ejemplos determinados a través de espectrometría MS se reportan en la tabla ro o n n residuos de se de acuerdo con Ciabatti el Antbhi Finnigan LCQ Los compuestos fueron disueltos en H20 de ácido MeCN y detectados por inyección de Tabla datos de espectrometría MS2 Compuesto Isótopo de Compuesto Isótopo de peso molecular peso molecular más bajo más bajo 43 2224 88 2568 47 2562 89 2613 49 2562 90 2602 50 2548 91 2586 54 2546 112 2570 55 2578 113 2570 56 2602 114 2570 57 2564 115 2586 63 2543 116 2588 2543 117 2548 68 2557 118 2548 72 2552 119 2526 76 2570 120 2540 80 2576 121 2540 81 2590 122 2528 82 2562 123 2542 83 2550 124 2556 84 2578 125 2542 85 126 2556 86 2562 127 2542 87 2562 instrumento Finnigan LCQ Los compuestos fueron disueltos en H20 de ácido trifluoroacét MeCN y detectados por inyección de Preparación de la H2 10 de partida Preparación de protegida con Etapa Protección de las porciones de ornitina de ramoplaniña Una solución de diclorhidrato de ramoplanina que tiene de título 40 en dimetilformamida se mantuvo a con agitación bajo atmósfera de A esta solución se le añadieron 20 y TEA manteniendo la reacción a Después de 5 minutos se añadieron 20 y TEA Luego de otros cinco minutos se añadió 40 La temperatura de reacción se dejó elevar a la temperatura La reacción se monitorea mediante análisis HPLC de retención Shimadzu Merck Lichrocart 100 1 detector UV Vol 10 µ? fase HCOONH4 fase tiempo tiempo tiempo Después del control de HPLC g adicionales de fueron necesarios para completar la Luego de 30 minutos se añadió ácido acético y la mezcla de reacción se vertió en acetato de El precipitado se se lavó con acetato de etilo y se Se obtuvieron 133 gramos de un producto El sólido se lavó bajo agitación en ajustados a pH con ácido El sólido se filtró y se secó a bajo presión reducida obteniendo gramos de sólido Rendimiento del MS Isótopo de Peso Molecular más bajo Etapa Ozonólisis reductora Síntesis de protegida con A una solución de protegida con obtenida en la etapa anterior en 800 enfriada a se le burbujeó ozono a una velocidad de flujo de 100 de oxígeno que contenía de bajo La reacción se mantuvo a durante 30 La reacción se monitoreó mediante análisis HPLC de retención Instrumento y condiciones como El exceso de ozono se eliminó al burbujear nitrógeno en la Se añadió trifenilfosfina y la reacción se dejó alcanzar la temperatura El metanol se evaporó bajo presión reducida y la solución de DMF residual se vertió en acetato de etilo bajo El precipitado se se lavó con acetato de etilo se secó a temperatura ambiente obteniendo gramos de un Rendimiento S Peso Molecular de Isótopo Más Bajo 2916 Etapa reductora Síntesis de protegida con A una solución de protegida con diFMOc 38 y de 194 en DMF anhidra se le añadió NaCNBH3 57 bajo agitación a temperatura La mezcla se agitó durante dos La reacción se monitoreó mediante análisis de HPLC de retención Instrumento y condiciones como La solución se vertió en agua El precipitado se filtró y se secó a bajo presión reducida obteniendo 107 g de producto Purificación El producto crudo se disolvió a en L de mezcla de acetonitrilo agua a pH 25 A esta bajo se le añadió gel de sílice silanizado Luego de 30 minutos se evaporó acetonitrilo bajo presión reducida y la suspensión de agua se cargó en la parte superior de una columna de gel de sílice silanizada altura 100 estabilizada anteriormente con La elución se llevó a cabo con una gradiente de agua acetonitrilo iniciando de a Las fracciones que contenían los productos se recogieron y el acetonitrilo se evaporó bajo presión El precipitado se se lavó con agua y se secó a bajo presión reducida obteniendo gramos de sólido Rendimiento Peso Molecular de Isótopo Más Bajo Etapa Degradación de Edman Síntesis de protegida con A una solución de protegida con en piridina agua se le añadió isotiocianato de fenilo mientras se agitaba a temperatura La reacción se monitoreó mediante análisis de HPLC de retención Instrumento y condiciones como Luego de una hora el solvente se evaporó y el residuo se suspendió en tolueno y se Esta operación se repitió dos El sólido se suspendió después en diclorometano y se añadió con TFA Después de 15 minutos a y control de HPLC de retención Instrumento y condiciones como la mezcla se evaporó bajo presión reducida y el aceite obtenido se trituró con éter dietílico El producto sólido se se lavó con éter dietílico se secó a bajo presión de nitrógeno obteniendo 17 gramos de El sólido se suspendió en la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante dos horas y se el sólido se secó a bajo presión obteniendo gramos de sólido Peso Molecular de Isótopo Más Bajo y se reportan en la figura 1 y figura Preparación de protegida con Etapa Protección de las porciones de ornitina de ramo lanina Una solución de diclorhidrato de ramoplanina que tenía de título en se mantuvo a con agitación bajo atmósfera de A esta solución se le añadieron dicarbonato de dibencilo y TEA manteniendo la reacción a La reacción se dejó llevar a la temperatura La reacción se monitoreó mediante análisis de HPLC de retención Instrumento y condiciones como Después de una hora la reacción se vertió en acetato de etilo y el precipitado se se lavó con éter dietílico se secó a bajo presión reducida obteniendo 125 gramos de sólido Rendimiento MS Peso Molecular de Isótopo Más Bajo Etapa Ozonólisis reductora Síntesis de protegida con Se usó el mismo procedimiento para el compuesto protegido con FMOC La reacción se monitoreó mediante análisis de HPLC de retención Instrumento y condiciones como Rendimiento MS Peso Molecular de Isótopo Más Bajo Etapa Aminación reductora Síntesis de HCOCH2NHCH2CfiH6 protegida con diCBZ Se siguió el mismo procedimiento usado para el compuesto protegido con FMOC La reacción se monitorea mediante análisis de HPLC de retención Instrumento y condiciones como MS Peso Molecular de Isótopo Más bajo 2831 Etapa Degradación de Síntesis de protegida con Se siguió el mismo procedimiento que el usado para el compuesto protegido con FMOC La reacción se monitoreó mediante análisis de HPLC de retención Instrumento y condiciones como MS Peso Molecular de Isótopo Más Bajo 2684 Preparación de materiales de partida de ácidos carboxilicos de la fórmula Muchos materiales de partida de ácidos carboxilicos de la fórmula empleados de acuerdo con la tabla 7 son productos disponibles comercialmente Los ácidos carboxilicos que no están disponibles comercialmente se prepararon de acuerdo con los siguientes Compuesto ácido Etapa Hidruro de como una dispersión en aceite mineral al 169 se introdujo en un matraz de fondo redondo y se añadió al mismo tetrahidrofurano seco El matraz se tapó con una tapa de se enfrió en hielo y se burbujeó con Se añadió por goteo acetoacetato de etilo 154 a la suspensión enfriada y y la reacción se agitó durante 10 minutos después de que la adición se La solución se enfrió a y se añadió por goteo una solución de mi de solución 2M en a la mezcla de reacción y se continuó agitando durante 10 minutos Después se añadió metilbutiraldehído en una Después de 10 minutos adicionales la reacción se vertió en una solución de HCl mi de HC1 al en 400 de Se añadió éter la capa acuosa se removió y se extrajo de nuevo con 2x40 mi de éter Los extractos etéreos se se lavaron con una solución de salmuera se secaron sobre sulfato de se filtraron y el solvente se removió bajo presión El residuo aceitoso se purificó mediante cromatografía por vaporización usando acetato de etilo como obteniendo g de éster etílico de ácido Rendimiento 500 desplazamiento Etapa se añadió borohidruro de sodio a una solución agitada del producto obtenido de acuerdo con la etapa 1 en metanol a Se continuó agitando a la misma temperatura durante dos Después se añadió una solución de cloruro de sodio de amonio saturada y el metanol se evaporó bajo presión La mezcla se extrajo con acetato de la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar el intermediario éster etílico de ácido 3 el cual se usó sin purificación adicional para la siguiente Etapa Tolueno y ácido paratoluensulfónico se añadieron al producto de la etapa 2 y la mezcla se llevó a reflujo durante dos La reacción se enfrió rápidamente con agua y se extrajo con acetato de La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para dar 6 g de la lactona de ácido enoico que se usó como tal para la siguiente 500 desplazamiento químico Etapa Una mezcla de la lactona obtenida de acuerdo con la etapa 3 y fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano se agitó a temperatura ambiente durante tres horas bajo Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de La capa orgánica se lavó con solución de salmuera se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para dar g del ácido dienoico la del Rendimiento del producto intermediario obtenido de acuerdo con la etapa El ácido dienoico se purificó mediante cromatografía por vaporización Compuesto 500 desplazamiento con J CON j con J e con J J 2 con J 500 desplazamiento químico Siguiendo el mismo pero cambiando el aldehido de se sintetizaron los compuestos 36a y Compuesto 500 desplazamiento Compuesto 500 desplazamiento Compuesto 500 desplazamiento Compuesto ácido El compuesto isómero del compuesto se sintetizó siguiendo la misma estrategia sintética del compuesto pero cambiando la etapa Etapa 4 Una mezcla de la lactona obtenida de acuerdo con la etapa 3 anterior y NaOH se agitó a reflujo durante una La mezcla se acidificó con HCl 5M hasta pH 3 y luego se extrajo con acetato de La capa orgánica se lavó con solución de salmuera se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para dar un producto crudo que se purificó mediante cromatografía por vaporización Se obtuvieron g del compuesto del título Rendimiento Compuesto 500 desplazamiento Siguiendo el mismo cambiando el aldehido de se sintetizaron los compuestos 32a y Compuesto 500 desplazamiento Compuesto 500 desplazamiento Compuesto ácido Etapa Una mezcla de bromuro de butilo K2C03 y KI en acetona se agitó a reflujo durante seis Se evaporó acetona y el residuo semisólido se disolvió en agua y se extrajo con acetato de La capa orgánica se lavó con NaOH y luego con una solución de salmuera se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para dar un producto crudo que se usó como tal para la siguiente Rendimiento Etapa Solución de AgN03 M en se añadió a la solución del compuesto obtenido de acuerdo con la etapa 1 en etanol Se añadió KOH mi de una solución en agua y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos El sólido se filtró y la solución acuosa se acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con éter La fase orgánica se lavó con se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para dar el ácido deseado del título que se usó sin purificación adicional para la etapa de Compuesto 500 desplazamiento Compuesto ácido A una solución de 2 en CH C12 se le añadieron RuCl3H20 y bromuro de tetrabut La mezcla se calentó a y de H202 se añadió por Después de una hora la reacción se Se añadió la fase orgánica se se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para dar el producto crudo del título que se purificó mediante cromatografía por vaporización obteniendo g del producto Rendimiento Compuesto 500 desplazamiento Compuesto ácido 2 Etapa Hidruro de como una dispersión en aceite mineral al 6 se introdujo en un matraz de fondo redondo seco y se añadió al mismo dimetilformamida seca El matraz fue tapado con una tapa de suero y se burbujeó con Una solución de cianoacetato de etilo 6 en dimetilformamida se añadió por goteo a la suspensión agitada y la reacción se agitó durante 10 minutos después de que la adición se Después se añadió en una porción seguido por yoduro de cobre 6 La mezcla se calentó a durante cuatro después se enfrió a y se vertió en ácido clorhídrico 1N Se añadió éter la capa acuosa se removió y se extrajo nuevamente con 3x100 mi de éter Los extractos etéreos se se secaron sobre sulfato de se filtraron y el solvente se removió bajo presión El residuo aceitoso se purificó mediante cromatografía por vaporización usando hexano acetato de etilo diclorometano como obteniendo 326 mg de éster etílico de ácido etil acético como un aceite Rendimiento 500 desplazamiento Etapa 2 Una mezcla del éster etílico de ácido ciano acético obtenido de acuerdo con la etapa 1 anterior e hidróxido de sodio 1N se agitó a reflujo durante 40 La mezcla se acidificó con ácido clorhídrico concentrado hasta pH 2 y luego se extrajo con 2x20 mi de acetato de Los extractos orgánicos se se lavaron con solución de salmuera se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron bajo presión reducida para dar 222 del compuesto del título deseado como un sólido Rendimiento Compuesto 500 desplazamiento Compuesto Siguiendo el mismo pero usando 2 en lugar de 2 se sintetizó el compuesto 500 desplazamiento Compuesto ácido Etapa Tetrahidrofurano seco se introdujo en un matraz de fondo redondo e hidruro de sodio g como una dispersión en aceite mineral al se añadió al El matraz se enfrió a y se burbujeó con Dietilfosfono acetato de metilo se añadió por goteo a la suspensión enfriada y La solución de reacción se agitó durante 15 y luego se añadió dietilcetona mi y la temperatura se dejó elevar a la temperatura La reacción se agitó durante la noche bajo atmósfera de Se añadió diclorometano y la fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1N y agua La fase orgánica se separó y se secó sobre sulfato de se y luego el solvente se removió bajo presión El residuo aceitoso se purificó mediante cromatografía por vaporización CombiFlash Sq 16X por Redi Fase A Fase B acetato de Detector flujo 40 obteniendo g de éster metílico de ácido 3 como un aceite Rendimiento 500 desplazamiento Etapa Ester metílico de ácido se disolvió en dioxano y se añadió paladio al sobre carbón activado la suspensión se hidrogenó bajo presión durante cuatro El carbón se filtró y el filtro se lavó con dioxano se añadió NaOH 1N a la mezcla que se dejó durante la noche a temperatura después de la adición de ácido clorhídrico 1N el producto se extrajo con acetato de La solución orgánica se secó sobre sulfato de se filtró y el solvente se removió bajo presión obteniendo 90 de ácido etilpentanoico como aceite Rendimiento Compuesto 500 desplazamiento Siguiendo el mismo pero usando el derivado carbonilo adecuado o y derivado dietilfosfono de metilo o 2 como el material de se sintetizaron los siguientes compuestos Compuesto 500 desplazamiento CH3C Compuesto 500 desplazamiento Compuesto Compuesto 500 desplazamiento Compuesto 500 desplazamiento Compuesto 500 desplazamiento C Compuesto 500 desplazamiento Compuesto ácido 3 El ácido 119a se obtuvo siguiendo la misma síntesis del compuesto 122a pero cambiando la segunda Etapa éster metílico de ácido 3 ilpent se disolvió en dioxano Se añadió NaOH 1N y la mezcla se dejó durante la noche a se añadió ácido clorhídrico 1N y el compuesto se extrajo con acetato de La solución orgánica se secó sobre sulfato de se filtró y el solvente se removió bajo presión obteniendo 162 mg de ácido como aceite Rendimiento 500 desplazamiento De acuerdo con el mismo procedimiento los siguientes compuestos se sintetizaron usando los ésteres metílicos correspondientes de acuerdo con la primera etapa descrita para la preparación del compuesto como el material de Compuesto 500 desplazamiento Compuesto 500 desplazamiento Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada es el que resulta claro de la presente descripción de la insufficientOCRQuality

Claims (16)

1. REIVINDICACIONES
2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un procedimiento para la producción de derivados de amida tipo ramoplanina de la fórmula (I) RAMO-NH-CO-R (I) en donde R tiene los siguientes significados: i) un radical hidrocarburo de la fórmula:
3. -CH-CH -CH-CH-R5 , -C=C-CH-CH- R , I I R3 (a) (b) (c) (dj
4. -C=C-C = C - R5 R i R3 (e) en donde R1# 2 y R3 representan cada uno independientemente hidrógeno, o un alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono; R4 representa hidrógeno, metilo o etilo; R5 representa hidrógeno o un alquilo inferior de 1 a 5 átomos de carbono; o ii) un radical de la fórmula -A-R6 en donde A representa un enlace que conecta directamente el radical R6 con el grupo carbonilo o un radical alquileno de (C!-C4) o alquilideno de (C2-C4) lineal o ramificado que puede contener opcionalmente un doble enlace y R6 representa: - un radical alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono en el que la porción alquilo puede ser lineal o ramificada y puede contener opcionalmente un doble enlace y ser sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno, - un radical fenilo sustituido opcionalmente por 1 a. 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de halógeno, alcoxi inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de halógeno, alquiltio inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de halógeno, fenilo, fenilo-alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi, fenoxi-alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono en el que el fenilo y la porción fenilo del fenilo-alquilo inferior, fenoxi y grupo fenoxi-alquilo inferior es sustituido opcionalmente por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halo, ciano, alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de halógeno, alcoxi inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de halógeno, y alquiltio inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de halógeno, - un radical naftilo sustituido opcionalmente por uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de halógeno, y alcoxi inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de halógeno, - un radical fenoxi en el que la porción fenilo es sustituida opcionalmente por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de halógeno, alcoxi inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de halógeno y alquiltio inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de halógeno, o - un radical naftoxi en el que la porción naftilo es sustituida opcionalmente por uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de halógeno, y alcoxi inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de halógeno; con la condición de que cuando A represente un enlace que conecte directamente el radical R6 con el grupo carbonilo, entonces R6 no puede representar un radical alcoxi inferior, fenoxi o naftoxi ya sea no sustituido o sustituido opcionalmente como se especificó arriba; el grupo RAMO-NH- representa la porción de núcleo antibiótico de ramoplanina de la fórmula (f) en donde X representa hidrógeno, alfa-D-manopiranosilo, 2-0- alfa-D-manopiranosil-alfa-D-manopiranosilo o 2 , 3 -0-di [alfa-D- manopiranosil] -alfa-D-manopiranosilo; y Y representa hidrógeno o un grupo protector de la función amino; y las sales ácidas de adición de los mismos, caracterizado además porque un compuesto desacil ramoplanina de la fórmula (III) en donde X representa hidrógeno, alfa-D-manopiranosilo o alfa- D-manopiranosil -alfa-D-manopiranosilo o 2 , 3-0-di [alfa-D-15 manopiranosil] -alfa-D-manopiranosilo,· y Y' representa un grupo protector de la función amino, se somete a amidación mediante reacción con un ácido carboxílico RCOOH (IV) , en donde R tiene los mismos significados que arriba, en presencia de un agente de 20 condensación o por medio de la formación de un éster activado del ácido carboxílico y opcionalmente removiendo el grupo protector de la función amino. 2. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque, cuando R representa 25- un radical -A-R6, A representa un enlace que conecta directamente el radical R6 con el grupo carbonilo o un radical alquileno de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado que puede contener opcionalmente un doble enlace y R6 representa: - un radical alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono en el que la porción alquilo puede ser lineal o ramificada y puede contener opcionalmente un doble enlace y ser sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno, - un radical fenilo sustituido opcionalmente por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de. halógeno, alcoxi inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de halógeno, fenilo, fenilo-alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi, fenoxi-alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono en donde el fenilo y la porción fenilo del grupo fenilo inferior-alquilo, fenoxi y fenoxi -alquilo inferior es sustituida opcionalmente por uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de halógeno y alcoxi inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de halógeno, - un radical naftilo sustituido opcionalmente por uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de halógeno, y alcoxi inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de halógeno, - un radical fenoxi en el que la porción fenilo es sustituida opcionalmente por uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de halógeno y alcoxi inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de halógeno, o - un radical naftoxi en el que la porción naftilo es sustituida opcionalmente por uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de halógeno y alcoxi inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de halógeno, con la condición de que cuando A represente un enlace que conecte directamente el radical R6 con el grupo carbonilo, entonces R6 no puede representar un radical alcoxi inferior, fenoxi o naftoxi ya sea no sustituido o sustituido opcionalmente como se especificó arriba; y todos los demás símbolos tienen los mismos significados que en la reivindicación 1. 3. Un derivado de amida tipo ramoplanina caracterizado porque tiene la fórmula (la) RAMO-NH-CO-R (la) en donde R tiene los siguientes significados: i) un radical hidrocarburo de la fórmula: (b) (c)
5. R 2 I ' -^=C-C=C-R5 3 (e) en donde Ri, R2 y R3 representan cada uno independientemente hidrógeno o un alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono; R representa hidrógeno, metilo o etilo; R5 representa hidrógeno o un alquilo inferior de 1 a 5 átomos de carbono, con la condición de que cuando R represente un radical hidrocarburo de la fórmula (a) en donde Ri, R2, R3 y R4 representan simultáneamente hidrógeno o de la fórmula (e) en donde R1# R2, R3 y R4 representan simultáneamente hidrógeno y los dobles enlaces tienen una configuración 2 cis (z) y 4 trans (E) , respectivamente, entonces R5 no puede representar un grupo n-propilo, isobutilo o isopentilo; o ii) un radical de la fórmula -A-R6 en donde A representa un enlace que conecta directamente el radical R6 con el grupo carbonilo o un radical alquileno de (Ci-C4) o alquilideno de (C2-C ) lineal o ramificado que puede contener opcionalmente un doble enlace y R6 representa: - un radical alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono en el que la porción alquilo puede ser lineal o ramificada y puede contener opcionalmente un doble enlace y ser sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno, - un radical fenilo sustituido opcionalmente por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de halógeno, alcoxi inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de halógeno, alquiltio inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de halógeno, fenilo, fenilo-alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi, fenoxi -alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono en donde el fenilo y la porción fenilo del grupo fenilo inferior-alquilo, fenoxi y fenoxi-alquilo inferior es sustituida opcionalmente por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de halógeno, alcoxi inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de halógeno y alquiltio inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de halógeno, - un radical naftilo sustituido opcionalmente por uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de halógeno, y alcoxi inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de halógeno , - un radical fenoxi en el que la porción fenilo es sustituida opcionalmente por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halo, ciano, alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de halógeno, alcoxi inferior de l a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de halógeno y alquiltio inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de halógeno, o - un radical naftoxi en el que la porción naftilo es sustituida opcionalmente por uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de halógeno y alcoxi inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de halógeno, con la condición de que cuando A represente un enlace que conecte directamente el radical R6 con el grupo carbonilo, entonces R6 no puede representar un radical alcoxi inferior, fenoxi o naftoxi ya sea no sustituido o sustituido opcionalmente como se especificó arriba; el grupo RAMO-NH- representa la porción de núcleo antibiótico de ramoplanina de la fórmula en donde - X representa hidrógeno, alfa-D-manopiranosilo , 2-0- alfa-D-manopiranosil -alfa-D-manopiranosilo o 2 , 3 -0-di [alfa-D- manopiranosil] -alfa-D-manopiranosilo ; y - Y representa hidrógeno o un grupo protector de la función amino; y las sales ácidas de adición del mismo. 4. El derivado de amida tipo ramoplanina de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque, cuando R representa un radical -A-R6, A representa un enlace que conecta directamente el radical R6 con el grupo carbonilo o un radical alquileno de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado que puede contener opcionalmente un doble enlace y R6 representa: - un radical alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono en el que la porción alquilo puede ser lineal o ramificada y puede contener opcionalmente un doble enlace y ser sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno, - un radical fenilo sustituido opcionalmente por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de halógeno, alcoxi inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de halógeno, fenilo, fenilo-alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi, fenoxi-alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono en donde el fenilo y la porción fenilo del grupo fenilo inferior-alquilo, fenoxi y fenoxi-alquilo inferior es sustituida opcionalmente por uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de halógeno y alcoxi inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de halógeno, - un radical naftilo sustituido opcionalmente por uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de halógeno, y alcoxi inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de halógeno, - un radical fenoxi en el que la porción fenilo es sustituida opcionalmente por uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de halógeno y alcoxi inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de halógeno, o - un radical naftoxi en el que la porción naftilo es sustituida · opcionalmente por uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de halógeno y alcoxi inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de halógeno, con la condición de que cuando A represente un enlace que conecte directamente el radical R6 con el grupo carbonilo, entonces R6 no puede representar un radical alcoxi inferior, fenoxi o naftoxi ya sea no sustituido o sustituido opcionalmente como se especificó arriba; y todos los demás símbolos tienen los mismos significados que en la reivindicación 3. 5. Un compuesto desacil ramoplanina caracterizado porque tiene la fórmula (III) en donde X representa hidrógeno, alfa-D-manopiranosilo o alfa D-manopiranosil-alfa-D-manopiranosilo o 2 , 3 -O-di [alfa-D manopiranosil] -alfa-D-manopiranosilo,¦ y Y' representa un grupo protector de la función amino seleccionado preferiblemente de 9-fluorenilmetoxicarbonilo (FMOC) , 9- (2-sulfo) fluorenilmetoxicarbonilo, 9- (2, 7-dibromo) fluorenilmetoxicarbonilo, 2-cloro-3-indenilmetoxicarbonilo, benz (f) inden-3-ilmetoxicarbonilo, 2 , 7-di-t-butil- [9- (10, 10-dioxo-lO , 10,10, 10-tetra-hidrotioxantil ) ] metoxicarbonilo 1 , l-dimetil-2-cianoetoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, cinamiloxicarbonilo, N-hidroxipiperidinilcarbonilo, Benciloxicarbonilo (CBZ) , p-nitrobenciloxicarbonilo, 3,4 -dimetoxi -6 -nitrobenciloxicarbonilo, 2 , 4 -diclorobenciloxicarbonilo, 9-antrilmetiloxicarbonilo y difenilmetoxicarbonilo , muy preferiblemente F OC o CBZ y las sales ácidas de adición del mismo. 6. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque el grupo protector de la función amino Y' del compuesto desacil ramoplanina de la fórmula (III) se selecciona de: 9-fluorenilmetoxicarbonilo (FMOC) , 9- (2-sulfo) fluorenilmetoxicarbonilo, 9- (2 , 7-dibromo) fluorenilmetoxicarbonilo, 2 -cloro-3 -indenilmetoxicarbonilo, benz (f) inden-3-ilmetoxicarbonilo, 2 , 7-di-t-butil- [9- (10, 10-dioxo-lO ,10,10, 10-tetra-hidrotioxantil) ] metoxicarbonilo 1 , l-dimetil-2-cianoetoxicarbonilo, aliloxicarbonilo , cinamiloxicarbonilo, N-hidroxipiperidinilcarbonilo, benciloxicarbonilo (CBZ) , p-nitrobenciloxicarbonilo, 3 , 4 -dimetoxi -6-nitrobenciloxicarbonilo, 2 , 4-diclorobenciloxicarbonilo, 9-antrilmetiloxicarbonilo y difenilmetoxicarbonilo, muy preferiblemente FMOC o
6. CBZ .
7. 7. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 6, caracterizado porque la amidación se lleva a cabo al hacer reaccionar un ácido carboxílico RCOOH (IV) con un compuesto desacil ramoplanina de la fórmula (III) en presencia de un agente de condensación seleccionado de: diisopropilcarbodiimida (DIC) , diciclohexilcarbodiimida (DCC) sin o en presencia de hidroxibenzotriazol (HOBT) , tetrafluoroborato de ?,?,?',?'-tetrametil-O- (benzotriazol-l-il) uronio (TBTU) , hexafluorofosfato de ?,?,?'?' -tetrametil -O- (7-oxabenzotriazol-l-il) uronio (HATU) , hexafluorofosfato de benzotriazoliloxi-tris- (dimetilamino) fosfonio (HBTU) , hexafluorofosfato de benzotriazoliloxi-tris-(pi rolidino) fosfonio (PyBOP) y fosforazidatos de alquilo de (C1-C4), fenilo o heterocíclicos tales como fosforazidato de difenilo, fosforazidato de dimorfolilo.
8. 8. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 6, caracterizado porque la amidación se lleva a cabo por medio de un éster activado del ácido RCOOH (IV) en donde el éster activado se prepara al esterificar el ácido RCOOH (IV) con un compuesto seleccionado de: 4-nitrofenol , 2 , -dinitrofenol , 2 , 4 , 5-tricolorofenol , 2-cloro- , 6-dimetoxitriazina, 1 -hidroxibenzotriazol , pentafluorofenol , l-hidroxi-6-cloro-lH-benzotriazol .
9. 9. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones ' 1 , 2, 6, 7 y 8 caracterizado porque la reacción de amidación se lleva a cabo en presencia de un solvente seleccionado de: amidas orgánicas, éteres de glicoles y polioles, derivados de fosforamida, sulfóxidos, de preferencia dimetilformamida, dimetoxietano , hexametil fosforoamida , sulfóxido de dimetilo, dioxano, N-metilpirrolidona y mezclas de los mismos.
10. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R representa: i) un radical hidrocarburo de la fórmula (a) , (b) , (c) , (d) o (e) anteriores, en donde Ri, R2 y R3 representan cada uno independientemente hidrógeno, metilo, etilo o propilo, R4 representa hidrógeno, metilo o etilo, R5 representa hidrógeno o alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono, con la condición de que el número total de átomos de carbono del radical (a) , (b) , (c) , (d) o (e) sea de entre 4 y 8, inclusive, y con la condición adicional de que cuando R represente un hidrocarburo de la fórmula (a) en donde Ri, R2, R3 y R4 representan simultáneamente hidrógeno o de la fórmula (e) en donde Ri, R2, R3 y R representan simultáneamente hidrógeno y los dobles enlaces tienen configuración 2 cis (Z) y 4 trans (E) , respectivamente, entonces R5 no pueda representar un alquilo inferior de 3 ó 4 átomos de carbono, o ii) un radical de la fórmula -A-R6 en donde A representa un enlace que conecta directamente al radical R6 con el grupo carbonilo o un radical alquileno de (C1-C4) o alquilideno de (C2-C4) lineal o ramificado que puede contener opcionalmente un doble enlace y R6 representa: - un radical fenilo sustituido opcionalmente por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, alcoxi inferior de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometoxi , trifluorometiltio, cloro, bromo, fluoro, nitro, ciano y fenilo, - un radical naftilo sustituido opcionalmente por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi inferior de 1 a 4 átomos de carbono, cloro, fluoro, trifluorometilo y trifluorometoxi , o - un radical fenoxi, sustituido opcionalmente con un alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono; con la condición de que cuando A represente un enlace que conecte directamente el radical R6 con el grupo carbonilo, entonces R6 no puede representar fenoxi o fenoxi sustituido opcionalmente con un álquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono; - el grupo RAMO-NH- representa la porción de núcleo de antibiótico de ramoplanina de la fórmula (f) anterior en donde X representa hidrógeno, 2 -alfa-D-manopiranosilo o 2-0-alfa-D-manopiranosil-alfa-D-manopiranosilo; y Y representa hidrógeno o un grupo protector de la función amino; y las sales ácidas de adición del mismo.
11. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R representa: i) un radical hidrocarburo de la fórmula (a) , (b) , (c) , (d) o (e) anteriores, en donde Ri, R2, R3 y R4 representan cada uno independientemente hidrógeno, metilo o etilo, R5 representa hidrógeno o alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono, con la condición de que el número total de átomos de carbono del radical (a) , (b) , (c) , (d) o (e) sea de entre 4 y 8, inclusive, y con la condición adicional de que cuando R represente un hidrocarburo de la fórmula (a) en donde Ri, R2, R3 y R4 representan simultáneamente hidrógeno o de la fórmula (e) en donde R1# R2, R3 y R4 representan simultáneamente hidrógeno y los dobles enlaces tienen configuración 2 cis (Z) y 4 trans (E) , respectivamente, entonces R5 no pueda representar un alquilo inferior de 3 ó 4 átomos de carbono, o ii) un radical -A-Rg en donde A representa un enlace que conecta directamente el radical R6 con el grupo carbonilo o un radical alquileno de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado que puede contener opcionalmente un doble enlace y R6 representa: - un radical fenilo sustituido opcionalmente por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, alcoxi inferior de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometoxi , cloro, bromo, fluoro, nitro, ciano y fenilo, - un radical naftilo sustituido opcionalmente por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi inferior de 1 a 4 átomos de carbono, cloro, fluoro, trifluorometilo y trifluorometoxi , o - un radical fenoxi; con la condición de que cuando A represente un enlace que conecte directamente el radical R5 con el grupo carbonilo, entonces R6 no puede representar un radical fenoxi; y todos los demás símbolos tienen los mismos significados que en la reivindicación 10.
12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R representa: i) un radical hidrocarburo de la fórmula (a) en donde Ri representa hidrógeno, metilo o etilo, R2, R3 y R4 representan hidrógeno, R5 representa metilo o etilo - un radical hidrocarburo de la fórmula (b) en donde Ri R2, R3 y R4 representan hidrógeno, y R5 representa un alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono, - un radical hidrocarburo de la fórmula (e) en donde Ri/ R2, R3 y R representan hidrógeno, R5 representa alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono y ambos dobles enlaces tienen configuración (E) trans, - un radical hidrocarburo de la fórmula (e) en donde Rlf R2, R3 y R4 representan hidrógeno, R5 representa metilo o etilo y los dobles enlaces tienen configuración 2 cis (Z) y 4 trans (E) , respectivamente; o ii) un radical de la fórmula -A-Rs en donde A representa un enlace que conecta directamente el radical R6 con el grupo carbonilo o un radical metileno, y R6 representa un radical fenilo sustituido opcionalmente con un grupo fenilo o con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de metilo, etilo, metoxi y etoxi, o un radical naftilo; el grupo RAMO-NH- representa la porción de núcleo de antibiótico de ramoplanina de la fórmula (f) anterior en donde X representa hidrógeno, 2 -alfa-D-manopiranosilo o 2-0-alfa-D-manopiranosil-alfa-D-manopiranosilo, de preferencia 2-O-alfa-D-manopiranosi1-alfa-D-manopiranosilo ,- y Y representa hidrógeno o un grupo protector de la función amino, de preferencia FMOC o CBZ; y las sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables del mismo.
13. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque (a) cuando R representa un radical -A-R6, A representa un enlace que conecta directamente el radical R6 con el grupo carbonilo o un radical metileno, y R6 representa un radical fenilo sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de metilo, etilo, metoxi, etoxi y fenilo, o un radical naftilo; (b) el grupo RAMO-NH- representa la porción de núcleo de antibiótico de ramoplanina de la fórmula (f) anterior en donde X representa 2 -alfa-D-manopiranosilo o 2-0-alfa-D-manopiranosil-alfa-D-manopiranosilo, de preferencia 2-O-alfa- D-manopiranosil-alfa-D-manopiranosilo; y todos los demás símbolos tienen los mismos significados que en la reivindicación 12.
14. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R representa: - un radical hidrocarburo de la fórmula (a) anterior, en donde R representa etilo, R2, R3 y 4 representan hidrógeno, R5 representa metilo; - un radical hidrocarburo de la fórmula (e) anterior, en donde Rlr R2, 3 y 4 representan hidrógeno, R5 representa etilo y los dobles enlaces tienen configuración 2 cis (Z) y 4 trans (E) , respectivamente; - un radical hidrocarburo de la fórmula (e) anterior, en donde Rlf R2, R3 y 4 representan hidrógeno, R5 representa etilo y ambos dobles enlaces tienen configuración trans (E) ; - un radical hidrocarburo de la fórmula (e) anterior, en donde Ri, R2, 3 y R4 representan hidrógeno, R5 representa isopropilo y ambos dobles enlaces tienen configuración trans (E) o - un radical -A-R6 en donde A representa un radical metileno, y R6 representa 2-metilfenilo, 2 , 6-dimetilfenilo , 2-etilfenilo o 1-naftilo; el grupo RAMO-NH- representa la porción de núcleo de antibiótico de la fórmula (f) anterior en donde X representa hidrógeno, 2 -alfa-D-manopiranosilo o 2-0-alfa-D-manopiranosil-alfa-D-manopiranosilo, de preferencia 2-0-alfa-D-manopiranosil-alfa-D-manopiranosilo ; y Y representa hidrógeno o un grupo protector de la función amino, de preferencia FMOC o CBZ; y las sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables del mismo.
15. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque (a) cuando R representa un radical -A-R6, A representa un radical metileno y Rs representa 2 -met ilfenilo o l-naftilo; (b) el grupo RAMO-NH- representa la porción de núcleo de antibiótico de la fórmula (f) anterior en donde X representa 2 -alfa-D-manopiranosilo o 2-0-alfa-D-manopiranosil-alfa-D-manopiranosilo, de preferencia 2-O-alfa-D-manopiranosil-alfa-D-manopiranosilo ; y todos los demás símbolos tienen los mismos significados que en la reivindicación 14.
16. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque R represénta un radical -A-Rs en donde A representa un radical metileno, R6 representa 2-metilfenilo, el grupo RAMO-NH- representa la porción de núcleo de antibiótico de la fórmula (f) , en donde X representa 2-0-alfa-D-manopiranosil o 2 -O-alfa-D-manopiranosil -alfa-D-manopiranosilo, de preferencia 2 -0-alfa-D-manopiranosil -alfa-D-manopiranosilo ; y Y representa hidrógeno,- y las sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables del mismo.