JP2005529852A - ラモプラニン−様アミド誘導体の製造法 - Google Patents
ラモプラニン−様アミド誘導体の製造法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005529852A JP2005529852A JP2003574675A JP2003574675A JP2005529852A JP 2005529852 A JP2005529852 A JP 2005529852A JP 2003574675 A JP2003574675 A JP 2003574675A JP 2003574675 A JP2003574675 A JP 2003574675A JP 2005529852 A JP2005529852 A JP 2005529852A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- optionally
- substituted
- alpha
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 CC[C@](*=O)NC([C@@](c(cc1)ccc1O)NC([C@](c(cc1)ccc1O)NC([C@@]([C@@](C)*)NC(C*C([C@@](c(cc1)ccc1O)NC([C@]1NC([C@](CC=O)NC)=O)=O)=O)=*C(C)C(*)C1OC([C@](C1C=*C(O)=CC1)NC(C(C)C)=O)=O)=O)=O)=O Chemical compound CC[C@](*=O)NC([C@@](c(cc1)ccc1O)NC([C@](c(cc1)ccc1O)NC([C@@]([C@@](C)*)NC(C*C([C@@](c(cc1)ccc1O)NC([C@]1NC([C@](CC=O)NC)=O)=O)=O)=*C(C)C(*)C1OC([C@](C1C=*C(O)=CC1)NC(C(C)C)=O)=O)=O)=O)=O 0.000 description 2
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K9/006—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure
- C07K9/008—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure directly attached to a hetero atom of the saccharide radical, e.g. actaplanin, avoparcin, ristomycin, vancomycin
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Description
RAMO−NH−CO−R (I)
[式中、Rは以下:
i)式:
ii)式−A−R6の基であって、式中、Aは基R6をカルボニル基と直接連結する結合あるいは場合により二重結合を含有していることができる直鎖状もしくは分枝鎖状(C1−C4)アルキレン又は(C2−C4)アルキリデン基を示し、R6は:
−アルキル部分が直鎖状もしくは分枝鎖状であることができ、且つ場合により二重結合を含有していることができ、且つ1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4のアルコキシ基、
−場合によりハロ、シアノ、ニトロ、場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルキル、場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルコキシ、場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルキルチオ、フェニル、フェニル−炭素数が1〜4の低級アルキル、フェノキシ、フェノキシ−炭素数が1〜4の低級アルキルから独立して選ばれる1〜3個の置換基で置換されていることができるフェニル基であって、ここでフェニルならびにフェニル−低級アルキル、フェノキシ及びフェノキシ−低級アルキル基のフェニル部分が場合によりハロ、シアノ、ニトロ、場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルキル、場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルコキシ及び場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルキルチオから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていることができるフェニル基、
−場合によりハロ、場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルキル及び場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルコキシから選ばれる1もしくは2個の置換基で置換されていることができるナフチル基、
−フェニル部分が場合によりハロ、シアノ、ニトロ、場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルキル、場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルコキシ及び場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルキルチオから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていることができるフェノキシ基、あるいは
−ナフチル部分が場合によりハロ、場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルキル及び場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルコキシから選ばれる1もしくは2個の置換基で置換されていることができるナフトキシ基
を示し;
−但しAが基R6をカルボニル基と直接連結する結合を示す場合、R6は非置換であるかもしくは場合により上記で規定した通りに置換されていることができる低級アルコキシ、フェノキシ又はナフトキシ基を示すことができない
−A−R6の基
の意味を有し、
基RAMO−NH−は式(f)
式中、
Xは水素、アルファ−D−マンノピラノシル、2−O−アルフア−D−マンノピラノシル−アルファ−D−マンノピラノシル又は2,3−O−ジ[アルファ−D−マンノピラノシル]−アルファ−D−マンノピラノシルを示し;
Yは水素又はアミノ官能基の保護基を示す]
のラモプラニン(ramoplanin)−様アミド誘導体ならびにその酸付加塩の製造法を提供することである。
RAMO−NH−CO−R (Ia)
[式中、Rは以下:
i)式:
ii)式−A−R6の基であって、式中、Aは基R6をカルボニル基と直接連結する結合あるいは場合により二重結合を含有していることができる直鎖状もしくは分枝鎖状(C1−C4)アルキレン又は(C2−C4)アルキリデン基を示し、R6は:
−アルキル部分が直鎖状もしくは分枝鎖状であることができ、且つ場合により二重結合を含有していることができ、且つ1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4のアルコキシ基、
−場合によりハロ、シアノ、ニトロ、場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルキル、場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルコキシ、場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルキルチオ、フェニル、フェニル−炭素数が1〜4の低級アルキル、フェノキシ、フェノキシ−炭素数が1〜4の低級アルキルから独立して選ばれる1〜3個の置換基で置換されていることができるフェニル基であって、ここでフェニルならびにフェニル低級−アルキル、フェノキシ及びフェノキシ−低級アルキル基のフェニル部分が場合によりハロ、シアノ、ニトロ、場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルキル、場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルコキシ及び場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルキルチオから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていることができるフェニル基、
−場合によりハロ、場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルキル及び場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルコキシから選ばれる1もしくは2個の置換基で置換されていることができるナフチル基、
−フェニル部分が場合によりハロ、シアノ、ニトロ、場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルキル、場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルコキシ及び場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルキルチオから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていることができるフェノキシ基、あるいは
−ナフチル部分が場合によりハロ、場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルキル及び場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルコキシから選ばれる1もしくは2個の置換基で置換されていることができるナフトキシ基
を示し;
−但しAが基R6をカルボニル基と直接連結する結合を示す場合、R6は非置換であるかもしくは場合により上記で規定した通りに置換されていることができる低級アルコキシ、フェノキシ又はナフトキシ基を示すことができない
式−A−R6の基
の意味を有し、
基RAMO−NH−は式(f)
式中、
−Xは水素、アルファ−D−マンノピラノシル、2−O−アルフア−D−マンノピラノシル−アルファ−D−マンノピラノシル又は2,3−O−ジ[アルファ−D−マンノピラノシル]−アルファ−D−マンノピラノシルを示し;
−Yは水素又はアミノ官能基の保護基を示す]
の新規なラモプラニン(ramoplanin)−様アミド誘導体及びその酸付加塩を提供することである。
R’は:−CO−CH=CH−CH=CH−CH2−CH2−CH3、
−CO−CH=CH−CH=CH−CH2−CH(CH3)2、
−CO−CH=CH−CH=CH−CH2−CH2−CH(CH3)2
を示し、
R”は:水素、アルファ−D−マンノピラノシル又は2−O−アルファ−D−マンノピラノシル−アルファ−D−マンノピラノシルを示すか、
あるいは
R”は:R’が−CO−CH−=CH−CH=CH−CH2−CH(CH3)2を示す場合、2,3−O−ジ[アルファ−D−マンノピラノシル]−アルファ−D−マンノピラノシルを示す]
により示され得る。
USP Dictionary of USAN International Drug Names,1995
i)上記の式(a)、(b)、(c)、(d)又は(e)の炭化水素基であって、式中、R1、R2及びR3はそれぞれ独立して水素、メチル、エチル又はプロピルを示し、R4は水素、メチル又はエチルを示し、R5は水素又は炭素数が1〜4の低級アルキルを示し、但し該基(a)、(b)、(c)、(d)又は(e)の炭素原子の合計数は両端を含んで4〜8であり、且つさらに但しR1、R2、R3及びR4が同時に水素を示す式(a)の、あるいはR1、R2、R3及びR4が同時に水素を示し且つ二重結合がそれぞれ2シス(Z)及び4トランス(E)立体配置を有する式(e)の炭化水素をRが示す場合、R5は炭素数が3又は4の低級アルキルを示すことができない炭化水素基、あるいは
ii)式−A−R6の基であって、式中、Aは基R6をカルボニル基と直接連結する結合あるいは場合により二重結合を含有していることができる直鎖状もしくは分枝鎖状(C1−C4)アルキレン又は(C2−C4)アルキリデン基を示し、R6は:
−場合により、炭素数が1〜4の低級アルキル、トリフルオロメチル、炭素数が1〜4の低級アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ニトロ、シアノ及びフェニルから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていることができるフェニル基、
−場合により、炭素数が1〜4の低級アルキル、炭素数が1〜4の低級アルコキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選ばれる1もしくは2個の置換基で置換されていることができるナフチル基、あるいは
−場合により炭素数が1〜4の低級アルキルで置換されていることができるフェノキシ基
を示し、
−但しAが基R6をカルボニル基と直接連結する結合を示す場合、R6はフェノキシ又は場合により炭素数が1〜4の低級アルキルで置換されていることができるフェノキシを示すことができない
−A−R6の基
を示し、
−基RAMO−NH−が上記の式(f)のラモプラニン抗生物質コア部分を示し、ここでXは水素、2−アルファ−D−マンノピラノシル又は2−O−アルフア−D−マンノピラノシル−アルファ−D−マンノピラノシルを示し;Yは水素又はアミノ官能基の保護基を示す
化合物及びその酸付加塩が好ましい。
Rが:
i)R1が水素、メチル又はエチルを示し、R2、R3及びR4が水素を示し、R5がメチル又はエチルを示す式(a)の炭化水素基、
−R1、R2、R3及びR4が水素を示し、R5が炭素数が1〜4の低級アルキルを示す式(b)の炭化水素基、
−R1、R2、R3及びR4が水素を示し、R5が炭素数が1〜4の低級アルキルを示し、両方の二重結合が(E)トランス立体配置を有する式(e)の炭化水素基、
−R1、R2、R3及びR4が水素を示し、R5がメチル又はエチルを示し、二重結合がそれぞれ2シス(Z)及び4トランス(E)立体配置を有する式(e)の炭化水素基;あるいは
ii)Aが基R6をカルボニル基と直接連結する結合又はメチレン基を示し、R6が場合によりフェニル基で又はメチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選ばれる1もしくは2個の置換基で置換されていることができるフェニル基あるいはナフチル基を示す式−A−R6の基
を示し;
基RAMO−NH−が上記の式(f)のラモプラニン抗生物質コア部分を示し、式中、
Xは水素、2−アルファ−D−マンノピラノシル又は2−O−アルフア−D−マンノピラノシル−アルファ−D−マンノピラノシル、好ましくは2−O−アルフア−D−マンノピラノシル−アルファ−D−マンノピラノシルを示し;
Yは水素又はアミノ官能基の保護基、好ましくは9−フルオレニルメトキシカルボニル(FMOC)又はベンジルオキシカルボニル(CBZ)を示す
式(Ia)の化合物及び製薬学的に許容され得るその塩を含む。
−R1がエチルを示し、R2、R3及びR4が水素を示し、R5がメチルを示す上記の式(a)の炭化水素基、
−R1、R2、R3及びR4が水素を示し、R5がエチルを示し、二重結合がそれぞれ2シス(Z)及び4トランス(E)立体配置を有する上記の式(e)の炭化水素基;
−R1、R2、R3及びR4が水素を示し、R5がエチルを示し、両方の二重結合がトランス(E)立体配置を有する上記の式(e)の炭化水素基;
−R1、R2、R3及びR4が水素を示し、R5がイソプロピルを示し、両方の二重結合がトランス(E)立体配置を有する上記の式(e)の炭化水素基;
−Aがメチレン基を示し、R6が2−メチルフェニル、2,6−ジメチルフェニル、2−エチルフェニル又は1−ナフチルを示す基−A−R6
を示し;
基RAMO−NH−が上記の式(f)の抗生物質コア部分を示し、式中、
Xは水素、−アルファ−D−マンノピラノシル又は2−O−アルフア−D−マンノピラノシル−アルファ−D−マンノピラノシル、好ましくは2−O−アルフア−D−マンノピラノシル−アルファ−D−マンノピラノシルを示し;
Yは水素又はアミノ官能基の保護基、好ましくはFMOC又はCBZを示す
式(Ia)の化合物及び製薬学的に許容され得るその塩である。
Xは水素、アルファ−D−マンノピラノシル又はアルフア−D−マンノピラノシル−アルファ−D−マンノピラノシル又は2,3−O−ジ[アルファ−D−マンノピラノシル]−アルファ−D−マンノピラノシルを示し;
Y’はアミノ官能基の保護基を示す]
により示される。
段階a):アミド化
アミド化法は、記号X及びY’が上記と同じ意味を有する該上記の式(III)の出発材料を、記号Rが上記のそれぞれ式(I)及び(Ia)におけると同じ意味を有する式R−COOH(IV)の選ばれたカルボン酸と、縮合剤の存在下に、あるいは該カルボン酸の活性化エステルの形成を介して溶媒の存在下で縮合させることを含む。
段階b)保護基の除去
アミド化成生物からの保護基の除去のために続く方法は、用いられる保護基の型に依存する。
適切に保護された式(III)の出発材料を得るための方法。
段階1:式(II)の化合物のアミン部分の保護
本発明の方法の間に適用される条件に抵抗性であり、且つラモプラニンコア部分の安定性に影響しない条件下で容易に除去され得るいずれの典型的なアミノ残基の保護基もここで用いられ得る。アミノ官能基の適した保護基は、例えば:T.W.Greene,“Protective Groups in Organic Synthesis”,J.Wiley,N.Y.,1981に記載されている基から選ばれることができる。
9−フルオレニルメトキシカルボニル(FMOC)、
9−(2−スルホ)フルオレニルメトキシカルボニル、
9−(2,7−ジブロモ)フルオレニルメトキシカルボニル、
2−クロロ−3−インデニルメトキシカルボニル、
ベンズ(f)インデン−3−イルメトキシカルボニル、
2,7−ジ−t−ブチル−[9−(10,10ジオキソ−10,10,10,10−テトラ−ヒドロチオキサンチル)]メトキシカルボニル、
1,1−ジメチル−2−シアノエトキシカルボニル、
アリルオキシカルボニル、
シンナミルオキシカルボニル、
N−ヒドロキシピペリジニルオキシカルボニル、
ベンジルオキシカルボニル(CBZ)、
p−ニトロベンジルオキシカルボニル、
3,4−ジメトキシ−6−ニトロベンジルオキシカルボニル、
2,4−ジクロロベンジルオキシカルボニル、
9−アンスリルメチルオキシカルボニル
及びジフェニルメトキシカルボニル
を用いて行なわれる。通常、該アシル化剤は、アルカノイルもしくはアロイル基又はカーボネート部分、例えば酸ハライド、無水物又は活性化エステルを与える反応物である。
段階2:還元的オゾン分解
反応は、上記の段階1に従ってオルニチン部分上で適切に保護された式(II)の出発材料をオゾンで処理することを含む。
段階3:還元的アミノ化
還元的アミノ化法は、段階2に従って得られるアルデヒドを還元剤の存在下で適した第1級アミンと縮合させることを含む。
段階4:エドマン分解
エドマン分解及びその連続的展開は、ペプチド鎖からN−末端アミノ酸を除去するためにペプチド化学において現在適用されている方法である(“The Merck Index”,13th Ed,ONR−29,Merck & Co Inc.,2001及びそこで引用されている参照文献を参照されたい)。
グループ1−表5に報告される濃度におけるラモプラニン及びラモプラニン−様アミド誘導体
グループ2−生理学的溶血標準としてのPBS
グループ3−100%溶血標準としてのサポニン(Sigma)、蒸留水中の3%における溶液
を含んだ。
Δx/Δt x 100 = 溶血の%
[Δx=調べられた各濃度に関するOD540の平均値(グループ1〜2)
Δt=100%溶血標準に関するOD540の平均値(グループ3)]
を用いて溶血のパーセンテージを算出した。
方法A:
DMF(12.5ml)中の(4,10)オルニチン残基において適切に保護された式(III)のデアシルラモプラニン(4,10−保護RAMO−NH2)(0.35ミリモル)、TEA(1.05ミリモル)及びカルボン酸R−COOH(IV)(0.525ミリモル)の溶液に、室温で攪拌しながらPyBOP(0.525ミリモル)を加える。HPLC分析により反応を監視する(表7中の保持時間を参照されたい)。混合物を室温で反応させ、5時間後、ピペリジン(625μl)あるいは代わりに2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(1.875ml)を加えてオルニチン部分から保護基を除去する。反応物を室温で攪拌下に保持し、HPLCにより監視し(表7中の保持時間を参照されたい)、30分後に希HClを加える(1M溶液の6.5ml)。調製的HPLC及び凍結乾燥による精製によって所望の生成物を得ることができる。誘導体を1H−NMR(表8)、13C−NMR及びMS分光測定(表9)により特性化する。
方法B:
DMF(12.5ml)中の4,10−保護RAMO−NH2(0.35ミリモル)の溶液に、室温で攪拌しながらトリエチルアミン(0.70ミリモル)及び活性化エステル(0.35ミリモル)を加える。HPLC分析により反応を監視する(表7中の保持時間を参照されたい)。混合物を室温で反応させ、5時間後、ピペリジン(625μl)あるいは代わりに2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(1.875ml)を加えてオルニチン部分から保護基を除去する。反応物を室温で攪拌下に保持し、HPLCにより監視し(表7中の保持時間を参照されたい)、30分後に希HClを加える(1M溶液の6.5ml)。調製的HPLC及び凍結乾燥による精製によって所望の生成物を得ることができる。誘導体を1H−NMR(表8)、13C−NMR及びMS分光測定(表9)により特性化する。
活性化エステルの製造のための一般的方法
DMF(4ml)中の選ばれたカルボン酸R−COOH IV(2ミリモル)及びペンタフルオロフェノールトリフルオロ酢酸塩(2.32ミリモル)の溶液に、室温で攪拌しながらピリジン(2.2ミリモル)を加えた。TLC分析により反応を監視した。混合物を1時間反応させ、次いで酢酸エチル(250ml)で希釈した。有機相をHCl 0.1N、NaHCO3(5%溶液)及び水で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。
4,10 ジFMOC保護RAMO−NH2の製造
段階I:ラモプラニンのオルニチン部分の保護
95%(w/w)の表題化合物(title)を有するラモプラニン二塩酸塩(110.6g,40ミリモル)のジメチルホルムアミド(500ml)中の溶液を、窒素雰囲気下で攪拌しながら0℃に保った。この溶液に、反応物を0〜5℃に保ちながら、N−(9−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ)−スクシンイミド(FMOC−ONSu)(6.8g,20ミリモル)及びTEA(5.8ml,41.2ミリモル)を加えた。5分後、さらなるFMOC−ONSu(6.8g,20ミリモル)及びTEA(5.8ml,41.2ミリモル)を加えた。さらに5分後、FMOC−ONSu(13.6g,40ミリモル)を加えた。反応温度を室温に上昇させた。HPLC分析により反応を監視した(保持時間 25.6分。測定器:Shimadzu SCL−6B;カラム:Merck Lichrocart 125−4−Lichrosphere 100 RP−18(5μm);流量:1ml/分;検出器 UV λ=270;注入容量 10μl;相A:HCOONH4 0.05M,相B:MeCN;勾配:時間0 %B=35;時間15 %B=40;時間35 %B=70)。HPLC制御の後、反応の完了に追加の10.8gのFMOC−ONSuが必要であった。30分後、酢酸(20ml)を加え、反応混合物を酢酸エチル(6 l)中に注いだ。沈殿物を濾過し、酢酸エチル(1 l)で洗浄し、乾燥した。133グラムの固体生成物が得られた。酢酸を用いてpH4.5〜5に調節されたメタノール/水(1:9)中で攪拌下に、固体を洗浄した。固体を濾過し、減圧下で35℃において乾燥し、126.8グラムの白色の固体を得た。収率 100%。MS:低同位体(lower isotope)分子量=2996
段階II:還元的オゾン分解
4,10−ジFMOC保護RAMO−NHCOCHOの合成
−78℃に冷却されたメタノール/DMF(9:1,800ml)中の前段階で得られた4,10−ジFMOC保護RAMO−NH2(30g)の溶液に、攪拌下でオゾンを泡立てた(40ミリモル,5%のオゾンを含有する酸素の100 l/時の流量において)。−78℃で30分間反応を保持した。HPLC分析により反応を監視した(保持時間 7.5分。測定器及び条件は上記の通りである)。溶液中に窒素を泡立てることにより、過剰のオゾンを除去した。トリフェニルホスフィンを加え(5.8g)、反応物が室温に達するのを許した。減圧下でメタノールを蒸発させ、残留DMF溶液を攪拌下で酢酸エチル(2 l)中に注いだ。沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し(3X150ml)、室温で乾燥し、31.5グラムの固体を得た。収率 100%。MS:低同位体分子量=2916
段階III:還元的アミノ化
4,10−ジFMOC保護RAMO−NHCOCH2NHCH2C6H5の合成
無水DMF(925ml)中の4,10−ジFMOC保護RAMO−NHCOCHO(110g,38ミリモル)及びベンジルアミンヒドロブロミド(36.5g,194ミリモル)の溶液に、攪拌下に、室温においてNaCNBH3(3.58g,57ミリモル)を加えた。混合物を2時間攪拌した。HPLC分析により反応を監視した(保持時間 19.6分。測定器及び条件は上記の通りである)。溶液を水(9L)中に注いだ。沈殿物を濾過し、減圧下に35℃で乾燥し、107gの粗生成物を得た。
精製:
粗生成物(107g)を35℃〜40℃において、pH2.5(HCl 1N)における1.5Lの(1:1)アセトニトリル:水混合物中に溶解した。この溶液に攪拌下でシラン化シリカゲルを加えた(300g)。30分後、アセトニトリルを減圧下で蒸発させ、あらかじめ水を用いて安定化されたシラン化シリカゲルカラム(直径 7.5cm、高さ 100cm)の頂点に水懸濁液を負荷した。85:15から開始して1:1までの水:アセトニトリル勾配を用いて溶離を行なった。生成物を含有する画分を集め、減圧下でアセトニトリルを蒸発させた。沈殿物を濾過し、水(100ml)で洗浄し、減圧下に35℃で乾燥し、20.6グラムの白色の固体を得た。収率 18%(ラモプラニンから)。MS:低同位体分子量=3007
段階IV:エドマン分解
4,10−ジFMOC保護RAMO−NH2の合成
ピリジン:水 1:1(340ml)中の4,10−ジFMOC保護RAMO−NHCOCH2NHCH2C6H5(17g,5.65ミリモル)の溶液に、室温で攪拌しながらフェニルイソチオシアナート(0.76ml,6.35ミリモル)を加えた。HPLC分析により反応を監視した(保持時間 24.7分。測定器及び条件は上記の通りである)。1時間後、溶媒を蒸発させ、残留物をトルエン(50ml)中に懸濁させ、蒸発させた。この操作を2回繰り返した。次いで固体をジクロロメタン(100ml)中に懸濁させ、TFA(100ml)を加えた。40℃において15分及びHPLC制御(保持時間 9.5分。測定器及び条件は上記の通りである)の後、混合物を減圧下で蒸発させ、得られる油をジエチルエーテル(300ml)を用いて磨砕した。固体生成物を濾過し、ジエチルエーテル(100ml)で洗浄し、減圧下に35〜40℃で乾燥し、17グラムの固体を得た。個体を水中に懸濁させ、懸濁液を室温で2時間攪拌し、濾過した;固体を減圧下に、35〜40℃で乾燥し、15グラムの白色の固体を得た。MS:低同位体分子量=2860
1H−NMR及び13C−NMRをそれぞれ図1及び図2において報告する。
4,10−ジCBZ保護RAMO−NH2の製造
段階I:ラモプラニンのオルニチン部分の保護
95%の表題化合物(w/w)を有するラモプラニン二塩酸塩(40ミリモル)のジメチルホルムアミド(500ml)中の溶液を、窒素雰囲気下で攪拌しながら0℃に保った。この溶液に、反応物を0〜5℃に保ちながら、ジベンジルジカーボネート(80ミリモル)及びTEA(80ミリモル)を加えた。反応物を室温に上昇させた。HPLC分析により反応を監視した(保持時間 16.0分。測定器及び条件は上記の通りである)。1時間後、反応物を酢酸エチル(6 l)中に注ぎ、沈殿物を濾過し、ジエチルエーテル(1 l)で洗浄し、減圧下に35〜40℃で乾燥し、125グラムの白色の固体を得た。収率 100%。MS:低同位体分子量=2820
段階II:還元的オゾン分解
4,10−ジCBZ保護RAMO−NHCOCHOの合成
対応するFMOC保護化合物の場合に用いられたと同じ方法に従った。HPLC分析により反応を監視した(保持時間 10.0分。測定器及び条件は上記の通りである)。収率 100%。MS:低同位体分子量=2740
段階III:還元的アミノ化
4,10−ジCBZ保護RAMO−NHCOCH2NHCH2C6H6の合成
対応するFMOC保護化合物の場合に用いられたと同じ方法に従った。HPLC分析により反応を監視した(保持時間 13.8分。測定器及び条件は上記の通りである)。収率 100%。MS:低同位体分子量=2831
段階IV:エドマン分解
4,10−ジCBZ保護RAMO−NH2の合成
対応するFMOC保護化合物の場合に用いられたと同じ方法に従った。HPLC分析により反応を監視した(保持時間 11.0分)。測定器及び条件は上記の通りである)。収率 100%。MS:低同位体分子量=2684
式(IV)のカルボン酸出発材料の製造:
表7に従って用いられる多くの式(IV)のカルボン酸出発材料は、商業的に入手可能な製品である。商業的に入手できないカルボン酸を以下の方法に従って製造した。
化合物1a:2Z,4E−7−メチル−オクタ−2,4−ジエン酸
段階1:60%鉱油分散液としての水素化ナトリウム(6.8g,169ミリモル)を乾燥丸底フラスコ中に導入し、そこに乾燥テトラヒドロフラン(220ml)を加えた。フラスコにセラムキャップ(serum cap)で栓をし、氷中で冷却し、窒素をフラッシングした。冷却され且つ攪拌されているスラリにアセト酢酸エチル(20g,154ミリモル)を滴下し、滴下の完了後に反応物を10分間攪拌した。溶液を−78℃に冷却し、n−ブチルリチウムの溶液(シクロヘキサン中の2M溶液の85ml)を反応混合物に滴下し、攪拌をさらに10分間続けた。3−メチルブチルアルデヒド(154ミリモル)を次いで一度に加えた。さらに10分の後、反応物をHCl溶液(400の水中の37%HClの50ml)中に注いだ。ジエチルエーテルを加えた;水層を取り出し、2x40mlのジエチルエーテルで再び抽出した。エーテル性抽出物を合わせ、飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。溶離剤としてヘキサン:酢酸エチル=8:2を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより油性の残留物を精製し、16.6gの5−ヒドロキシ−7−メチル−3−オキソ−オクタン酸エチルエステルを得た。収率 50%。
1H−NMR:(CDCl3,500MHZ):化学シフト,p.p.m.0.95(d,6H,Me 2 −CH);1.19(m,1H,CH 2−iPr);1.28(t,3H,CH2CH 3);1.51(m,1H,CH 2−iPr);1.80(m,1H,CHMe2);2.65(dd,1H,HOCHCH 2CO);2.68(s ブロード,1H,OH);2.73(dd,1H,HOCHCH 2CO);3.47(s,2H,COCH 2COOEt);4.16(m,1H,HOCHCH2CO);4.21(q,2H,CH 2CH3)。
段階2:メタノール(100ml)中の段階1に従って得られる生成物(41.6ミリモル)の攪拌溶液に、−30℃においてホウ水素化ナトリウム(1.58g,41.6ミリモル)を加えた。同じ温度で攪拌を2時間続けた。次いで飽和塩化アンモニウム溶液を加え、減圧下でメタノールを蒸発させた。混合物を酢酸エチルで抽出した;有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して3,5−ジヒドロキシ−7−メチル−オクタン酸エチルエステル中間体を得、それをさらなる精製なしで続く段階のために用いた。
段階3:段階2の生成物にトルエン(100ml)及びパラトルエンスルホン酸(800mg)を加え、混合物を2時間還流させた。水を用いて反応をクエンチングし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて6gの7−メチル−5−ヒドロキシ−オクト−2−エン−酸のラクトンを得、それをそのまま続く段階のために用いた。
1H−NMR:(CDCl3,500MHZ):化学シフト,p.p.m.0.97(d,6H,Me 2 −CH);1.41(m,1H,CH 2−iPr);1.80(m,1H,CH 2−iPr);1.92(m,1H,CHMe2);2.31(m,2H,CH 2CH=CH);4.52(m,1H,CHOCO);6.04(m,1H,CH=CHCOO);6.90(m,1H,CH=CHCOO)。
段階4:テトラヒドロフラン(100ml)中の段階3に従って得られるラクトン(38.9ミリモル)及びテトラブチルアンモニウムフルオリド(38.9ミリモル)の混合物を窒素下に、室温で3時間攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて3.8gの表題のジエン酸1aを得た。収率 段階1に従って得られる中間生成物から60%。ジエン酸をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(CHCl3:MeOH=95:5)。
化合物1a:1H−NMR:(CDCl3,500MHZ):化学シフト,p.p.m.0.93(d,6H,Me 2 −CH);1.73(m,1H;CHMe2);2.11(m con J=7.4Hz,2H,CH 2CH=CH);5.6(d con J=11.4Hz,1H,CHCOOH);6.12(dt con J=15.2 e 7.4,1H,CHCH2);6.66(dd con J1=J2=11.3,1H,CH=CHCOOH);7.33(m con J=15.2Hz,1H,CH=CHCH2)。13C−NMR(CDCl3,500MHZ):化学シフトp.p.m.170.6,147.0,145.3,127.4,113.9,41.7,29.1,22.2.
出発アルデヒドを変える以外は同じ方法に従って、化合物35a、36a及び37aを合成した。
化合物35a:1H−NMR:(CDCl3,500MHZ):化学シフト,p.p.m.0.98(t,3H);1.45(m,2H);2.17(m,2H);5.58(d,1H,J=11.33Hz);6.12(m,1H,J=15.2Hz);6.65(dd,1H);7.34(m,1H)。
化合物36a:1H−NMR:(CDCl3,500MHZ):化学シフト,p.p.m.1.05(d,6H);2.48(m,1H);5.6(d,1H,J=11.31Hz);6.08(m,1H);6.65(dd,1H);7.3(m,1H)。
化合物37a:1H−NMR:(CDCl3,500MHZ):化学シフト,p.p.m.1.07(t,3H);2.25(m,2H);5.59(d,1H,J=11.35Hz);6.17(m,1H),6.66(dd,1H);7.35(m,1H)。
化合物33a:(2E,4E)−7−メチル−オクタ−2,4−ジエン酸
化合物1aのトランス−トランス異性体である化合物33aを、最終段階を変える以外は化合物1aの戦略と同じ合成戦略に従って合成した。
段階4:上記の段階3に従って得られるラクトン(2.143ミリモル)及びNaOH 30%(11ml)の混合物を還流において1時間攪拌した。HCl 5Mを用いて混合物をpH 3まで酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(クロロホルム:メタノール=9:1)。0.37gの所望の表題化合物が得られた。収率=60%
化合物33a:1H−NMR:(CDCl3,500MHZ):化学シフト,p.p.m.0.9(d,6H,Me 2 −CH);1.76(m,1H;CHMe2);2.1(t,2H,CH 2CH=CH);5.82(d,1H,J=15.36Hz,CHCOOH);6.12−6.3(m,2H);7.29(m,1H)。
化合物32a:1H−NMR:(CDCl3,500MHZ):化学シフト,p.p.m.0.93(t,3H);1.45(m,2H);2.17(m,2H);5.77(d,1H,J=15.31Hz);6.15−6.3(m,2H);7.25(m,1H)。
化合物34a:1H−NMR:(CDCl3,500MHZ):化学シフト,p.p.m.1.07(d,6H);2.43(m,1H);5.8(d,1H,J=15.24Hz);6.15(m,1H);6.24(m,1H);7.26(m,1H)。
化合物22a:4−ブトキシ−安息香酸
段階1:アセトン(15ml)中の4−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド(8.2ミリモル)、ブチルブロミド(8.2ミリモル)、K2CO3(8.2ミリモル)及びKI(8.2ミリモル)の混合物を還流において6時間攪拌した。アセトンを蒸発させ、半固体残留物を水中に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNaOH 0.1N及び次いで飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得、それをそのまま続く段階のために用いた。収率 100%
段階2:エタノール(6.7ml)中の段階1に従って得られる化合物(1.12ミリモル)の溶液に、AgNO3溶液(水中の4.6M,0.56ml)を加えた。KOH(水中の1M溶液の5.6ml)を加え、反応混合物を室温で2時間攪拌した。固体を濾過し、濃塩酸を用いて水溶液をpH 1まで酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させ、所望の表題の酸(22a)を得、それをさらなる精製なしでアミド化段階のために用いた。
化合物22a:1H−NMR:(DMSO−d6,500MHZ):化学シフト,p.p.m.0.92(t,3H);1.43(m,2H);1.7(m,2H);4.03(t,2H);7.00(d,2H);7.86(d,2H)。
化合物40a:2−エチル−ヘキサン酸
CH2Cl2(10ml)中の2−エチルヘキサノール(8.7ミリモル)の溶液に、RuCl3H2O(0.014ミリモル)及びテトラブチルアンモニウムブロミド(0.2ミリモル)を加えた。混合物を40℃に加熱し、30% H2O2(v/v)(3ml)を滴下した。1時間後、反応が完了した。水を加え、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて表題の粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(純粋なCH2Cl2)、0.8gの所望の生成物を得た。収率 65%
化合物40a:1H−NMR:(CDCl3,500MHZ):化学シフト,p.p.m.0.92(m,6H);1.3(m,4H);1.45−1.75(m,4H);2.29(m,1H);10.4(ブロード,1H)。
化合物82a:2−エチルフェニル酢酸
段階1:60%鉱油分散液としての水素化ナトリウム(240mg,6ミリモル)を乾燥丸底フラスコ中に導入し、そこに乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(12ml)を加えた。フラスコにセラムキャップで栓をし、アルゴンをフラッシングした。攪拌されているスラリにN,N−ジメチルホルムアミド(3ml)中のシアノ酢酸エチル(679mg,6ミリモル)の溶液を滴下し、滴下の完了後に反応物を10分間攪拌した。次いで2−エチルヨードベンゼンを一度に加え、続いてヨウ化銅(I)(1143mg,6ミリモル)を加えた。混合物を95℃で4時間加熱し、次いで0℃に冷却し、1N 塩酸(100ml)中に注いだ。ジエチルエーテルを加えた;水層を取り出し、3x100mlのジエチルエーテルで再び抽出した。エーテル性抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。油性残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン:酢酸エチル:ジクロロメタン 8:1:1を溶離剤として用いて精製し、326mgのエチル シアノ(2−エチルフェニル)酢酸エチルエステルを無色の油として得た。収率 50%。
1H−NMR:(CDCl3,500MHZ):化学シフト,p.p.m.1.25(t,3H,ArCH2CH 3);1.27(t,3H,COOCH2CH 3);2.72(m,2H,ArCH 2CH3);4.24(m,2H,COOCH 2CH3);4.92(s,1H,NCCHCOOEt);7.26(m,2H,ArH);7.34(m,1H,ArH);7.47(m,1H,ArH)。
段階2:上記の段階1に従って得られるシアノ(2−エチルフェニル)酢酸エチルエステル(1.5ミリモル)及び1N 水酸化ナトリウム(10ml)の混合物を還流において40時間攪拌した。濃塩酸を用いて混合物をpH2まで酸性化し、次いで2x20mlの酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて222mgの所望の表題化合物を白色の固体として得た。収率 90%。
化合物82a:1H−NMR:(CDCl3,500MHZ):化学シフト,p.p.m.1.23(t,3H,ArCH2CH 3);2.68(q,2H,ArCH 2CH3);3.70(s,2H,CH 2COOH);7.17(m,1H,ArH);7.24(m,3H,ArH)。
化合物49a:2−エチルヨードベンゼンの代わりに2,6−ジメチルヨードベンゼンを用いる以外は同じ方法に従い、化合物49aを合成した。
1H−NMR:(CDCl3,500MHZ):化学シフト,p.p.m.2.35(s,6H,ArCH 3);3.74(s,2H,CH 2COOH);7.04(m,2H,ArH);7.08(m,1H,ArH)。
化合物122a:3−エチル−ペンタン酸
段階1:乾燥テトラヒドロフラン(20ml)を乾燥丸底フラスコ中に導入し、60%鉱油分散液としての水素化ナトリウム(1.3g,32.67ミリモル)をそこに加えた。フラスコを0℃に冷却し、アルゴンをフラッシングした。冷却され且つ攪拌されたスラリにジエチル−ホスホノ酢酸メチル(5ml 27.23ミリモル)を滴下した。反応溶液を15分間攪拌し、次いでジエチルケトン(2.9ml 27.23ミリモル)を加え、温度を室温に上昇させた。反応物をアルゴン雰囲気下で終夜攪拌した。ジクロロメタン(100ml)を加え、有機相を1N 塩酸(100ml)及び水(100ml)で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、次いで減圧下で溶媒を除去した。
1H−NMR:(CDCl3,600MHZ):化学シフト,p.p.m.1.05−1.09(m,6H,CH2CH 3 );2.20(q,2H,CH3CH 2 );2.63(q,2H,CH3CH 2 );5.61(s,1H,CCHC(O))。
段階2:3−エチル−ペント−2−エン酸メチルエステル(150mg,1.056ミリモル)をジオキサン(1ml)中に溶解し、活性炭上のパラジウム 10%(30mg)を加えた;スラリを加圧下で(40p.s.i.)4時間水素化した。炭素を濾過し、フィルターをジオキサン(1ml)で洗浄した;混合物に1N NaOH(2ml)を加え、それを室温で終夜放置した;1N 塩酸(3ml)の添加の後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、90mgの3−エチルペンタン酸を無色の油として得た。収率 65.5%。
化合物122a:1H−NMR:(CDCl3,500MHZ):化学シフト,p.p.m.0.90(t,6H,CH2CH 3 );1.35−1.43(m,4H,CH3CH 2 );1.75−1.78(m,1H,CH2CH);2.29(d,2H,CH 2 C(O))。
化合物63a:1H−NMR:(CDCl3,500MHZ):化学シフト,p.p.m.0.88−0.92(m,6H,CH2CH 3 );1.25−1.42(m,6H,CH3CH 2 CH 2 ,CH3CH 2 );1.82−1.84(m,1H,CH2CH);2.28(d,2H,CH 2 C(O))。
化合物65a:1H−NMR:(CDCl3,500MHZ):化学シフト,p.p.m.0.86(t,6H,CH2CH 3 );1.22−1.25(m,1H,CH2CH);1.28−1.34(m,4H,CH3CH 2 );1.59−1.64(m,2H,CHCH 2 );2.32−2.35(m,2H,CH 2 C(O))。
化合物68a:1H−NMR:(CDCl3,500MHZ):化学シフト,p.p.m.0.85−0.95(m,9H,CHCH 3 );1.09(d,1.5H,CHCH 3 );1.15(d,1.5H,CHCH 3 ) ジアステレオマー;1.05−1.23(m,2H,CHCH 2 );1.6−1.67(m,1H,CH3CH);1.85−1.87(m,0.5H,CH3CH);1.98−2.00(m,0.5H,CH3CH) ジアステレオマー;2.38−2.43(m,1H,CH3CH)。
化合物123a:1H−NMR:(CDCl3,500MHZ):化学シフト,p.p.m.0.84−0.92(m,6H,CH2CH 3 );1.09(d,3H,CHCH 3 );1.30−1.33(m,2H,CH3CH 2 );1.34−1.42(m,2H,CH3CH 2 );1.60−1.62(m,1H,CH3CH);2.55−2.58(m,1H,CHCH)。
化合物124a:1H−NMR:(CDCl3,500MHZ):化学シフト,p.p.m.0.86−0.93(m,6H,CH2CH 3 );1.09(d,1.5H,CHCH 3 );1.10(d,1.5H,CHCH 3 ) ジアステレオマー;1.28−1.36(m,4H,CH3CH 2 );1.37−1.46(m,2H,CHCH2);1.69−1.71(m,1H,CH2CH);2.55−2.59(m,1H,CHC(O))。
化合物126a:1H−NMR:(CDCl3,500MHZ):化学シフト,p.p.m.0.83−0.86(m,6H,CH2CH 3 );1.18(d,3H,CHCH 3 );1.25−1.35(m,6H,CHCH 2 );1.64−1.69(m,1H,CH2CH);2.52−2.56(m,1H,CHC(O))。
化合物127a:1H−NMR:(CDCl3,500MHZ):化学シフト,p.p.m.0.87−0.90(m,6H,CHCH 3 );0.96(d,3H,CHCH 3 );1.08−1.19(m,2H,CHCH 2 );1.62−1.66(m,1H,CH3CHCH3);2.04−2.07(m,1H,CH2CHCH3);1.14(dd,1H,CH 2 C(O));2.34(dd,1H,CH 2 C(O))。
化合物119a:3−エチルペント−2−エン酸
第2段階を変える以外は、化合物122aと同じ合成に従って酸119aを得た。
段階2:3−エチルペント−2−エン酸メチルエステル(200mg,1.4ミリモル)をジオキサン(1ml)中に溶解した。1N NaOH(1ml)を加え、混合物を50℃で終夜放置した;1N 塩酸を加え(2ml)、化合物を酢酸エチルで抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、162mgの3−エチルペント−2−エン酸を無色の油として得た。収率 90%。1H−NMR:(CDCl3,500MHZ):化学シフト,p.p.m.1.06−1.11(m,6H,CH2CH 3 );2.23(q,2H,CH3CH 2 );2.64(q,2H,CH3CH 2 );5.65(s,1H,CHC(O))。
化合物120a:1H−NMR:(CDCl3,500MHZ):化学シフト,p.p.m.1.01−1.09(m,6H,CH2CH 3 );1.91(s,1H,CCH 3 );2.20(q,2H,CH3CH 2 );2.46(q,2H,CH3CH 2 )。
化合物121a:1H−NMR:(CDCl3,500MHZ):化学シフト,p.p.m.0.85−0.89(m,6H,CH2CH 3 );1.35−1.41(m,2H,CH2CH 3 );1.48−1.55(m,2H,CH2CH 3 );2.02−2.05(m,1H,CH2CH);5.81(d,1H,CHCH);6.86(q,1H,CHC(O))。
Claims (16)
- 式(I)
RAMO−NH−CO−R (I)
[式中、Rは以下:
i)式:
ii)式−A−R6の基であって、式中、Aは基R6をカルボニル基と直接連結する結合あるいは場合により二重結合を含有していることができる直鎖状もしくは分枝鎖状(C1−C4)アルキレン又は(C2−C4)アルキリデン基を示し、R6は:
−アルキル部分が直鎖状もしくは分枝鎖状であることができ、且つ場合により二重結合を含有していることができ、且つ1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4のアルコキシ基、
−場合によりハロ、シアノ、ニトロ、場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルキル、場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルコキシ、場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルキルチオ、フェニル、フェニル−炭素数が1〜4の低級アルキル、フェノキシ、フェノキシ−炭素数が1〜4の低級アルキルから独立して選ばれる1〜3個の置換基で置換されていることができるフェニル基であって、ここでフェニルならびにフェニル低級−アルキル、フェノキシ及びフェノキシ−低級アルキル基のフェニル部分が場合によりハロ、シアノ、場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルキル、場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルコキシ及び場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルキルチオから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていることができるフェニル基、
−場合によりハロ、場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルキル及び場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルコキシから選ばれる1もしくは2個の置換基で置換されていることができるナフチル基、
−フェニル部分が場合によりハロ、シアノ、ニトロ、場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルキル、場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルコキシ及び場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルキルチオから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていることができるフェノキシ基、あるいは
−ナフチル部分が場合によりハロ、場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルキル及び場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルコキシから選ばれる1もしくは2個の置換基で置換されていることができるナフトキシ基
を示し;
−但しAが基R6をカルボニル基と直接連結する結合を示す場合、R6は非置換であるかもしくは場合により上記で規定した通りに置換されていることができる低級アルコキシ、フェノキシ又はナフトキシ基を示すことができない
式−A−R6の基
の意味を有し、
基RAMO−NH−は式(f)
式中、
Xは水素、アルファ−D−マンノピラノシル、2−O−アルフア−D−マンノピラノシル−アルファ−D−マンノピラノシル又は2,3−O−ジ[アルファ−D−マンノピラノシル]−アルファ−D−マンノ−ピラノシルを示し;
Yは水素又はアミノ官能基の保護基を示す]
のラモプラニン−様アミド誘導体ならびにその酸付加塩の製造方法であって、
式(III)
Xは水素、アルファ−D−マンノピラノシル又はアルフア−D−マンノピラノシル−アルファ−D−マンノピラノシル又は2,3−O−ジ[アルファ−D−マンノピラノシル]−アルファ−D−マンノピラノシルを示し;
Y’はアミノ官能基の保護基を示す]
のデアシルラモプラニン化合物を、Rが上記と同じ意味を有するカルボン酸RCOOH(IV)と、縮合剤の存在下であるいは該カルボン酸の活性化エステルの形成を介して反応させ、場合によりアミノ官能基の保護基を除去することにより、アミド化に供することを特徴とする方法。 - Rが−A−R6基を示す場合、Aが基R6をカルボニル基と直接連結する結合あるいは場合により二重結合を含有していることができる炭素数が1〜4の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン基を示し、R6が:
−アルキル部分が直鎖状もしくは分枝鎖状であることができ、且つ場合により二重結合を含有していることができ、且つ1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4のアルコキシ基、
−場合によりハロ、シアノ、場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルキル、場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルコキシ、フェニル、フェニル−炭素数が1〜4の低級アルキル、フェノキシ、フェノキシ−炭素数が1〜4の低級アルキルから独立して選ばれる1もしくは2個の置換基で置換されていることができるフェニル基であって、ここでフェニルならびにフェニル低級−アルキル、フェノキシ及びフェノキシ−低級アルキル基のフェニル部分が場合によりハロ、シアノ、場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルキル及び場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルコキシから選ばれる1もしくは2個の置換基で置換されていることができるフェニル基、
−場合によりハロ、場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルキル及び場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルコキシから選ばれる1もしくは2個の置換基で置換されていることができるナフチル基、
−フェニル部分が場合によりハロ、シアノ、場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルキル及び場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルコキシから選ばれる1もしくは2個の置換基で置換されていることができるフェノキシ基、あるいは
−ナフチル部分が場合によりハロ、場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルキル及び場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルコキシから選ばれる1もしくは2個の置換基で置換されていることができるナフトキシ基
を示し;
−但しAが基R6をカルボニル基と直接連結する結合を示す場合、R6は非置換であるかもしくは場合により上記で規定した通りに置換されていることができる低級アルコキシ、フェノキシ又はナフトキシ基を示すことができず;
他のすべての記号は請求項1におけると同じ意味を有する
請求項1に記載の方法。 - 式(Ia)
RAMO−NH−CO−R (Ia)
[式中、Rは以下:
i)式:
ii)式−A−R6の基であって、式中、Aは基R6をカルボニル基と直接連結する結合あるいは場合により二重結合を含有していることができる直鎖状もしくは分枝鎖状(C1−C4)アルキレン又は(C2−C4)アルキリデン基を示し、R6は:
−アルキル部分が直鎖状もしくは分枝鎖状であることができ、且つ場合により二重結合を含有していることができ、且つ1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4のアルコキシ基、
−場合によりハロ、シアノ、ニトロ、場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルキル、場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルコキシ、場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルキルチオ、フェニル、フェニル−炭素数が1〜4の低級アルキル、フェノキシ、フェノキシ−炭素数が1〜4の低級アルキルから独立して選ばれる1〜3個の置換基で置換されていることができるフェニル基であって、ここでフェニルならびにフェニル低級−アルキル、フェノキシ及びフェノキシ−低級アルキル基のフェニル部分が場合によりハロ、シアノ、ニトロ、場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルキル、場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルコキシ及び場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルキルチオから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていることができるフェニル基、
−場合によりハロ、場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルキル及び場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルコキシから選ばれる1もしくは2個の置換基で置換されていることができるナフチル基、
−フェニル部分が場合によりハロ、シアノ、ニトロ、場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルキル、場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルコキシ及び場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルキルチオから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていることができるフェノキシ基、あるいは
−ナフチル部分が場合によりハロ、場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルキル及び場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルコキシから選ばれる1もしくは2個の置換基で置換されていることができるナフトキシ基
を示し;
−但しAが基R6をカルボニル基と直接連結する結合を示す場合、R6は非置換であるかもしくは場合により上記で規定した通りに置換されていることができる低級アルコキシ、フェノキシ又はナフトキシ基を示すことができない
−A−R6の基
の意味を有し、
基RAMO−NH−は式(f)
式中、
−Xは水素、アルファ−D−マンノピラノシル、2−O−アルフア−D−マンノピラノシル−アルファ−D−マンノピラノシル又は2,3−O−ジ[アルファ−D−マンノピラノシル]−アルファ−D−マンノピラノシルを示し;
−Yは水素又はアミノ官能基の保護基を示す]
のラモプラニン−様アミド誘導体及びその酸付加塩。 - Rが−A−R6基を示す場合、Aが基R6をカルボニル基と直接連結する結合あるいは場合により二重結合を含有していることができる炭素数が1〜4の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン基を示し、R6が:
−アルキル部分が直鎖状もしくは分枝鎖状であることができ、且つ場合により二重結合を含有していることができ、且つ1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4のアルコキシ基、
−場合によりハロ、シアノ、場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルキル、場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルコキシ、フェニル、フェニル−炭素数が1〜4の低級アルキル、フェノキシ、フェノキシ−炭素数が1〜4の低級アルキルから独立して選ばれる1もしくは2個の置換基で置換されていることができるフェニル基であって、ここでフェニルならびにフェニル低級−アルキル、フェノキシ及びフェノキシ−低級アルキル基のフェニル部分が場合によりハロ、シアノ、場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルキル及び場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルコキシから選ばれる1もしくは2個の置換基で置換されていることができるフェニル基、
−場合によりハロ、場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルキル及び場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルコキシから選ばれる1もしくは2個の置換基で置換されていることができるナフチル基、
−フェニル部分が場合によりハロ、シアノ、場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルキル及び場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルコキシから選ばれる1もしくは2個の置換基で置換されていることができるフェノキシ基、あるいは
−ナフチル部分が場合によりハロ、場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルキル及び場合により1〜3個のハロゲン原子で置換されていることができる炭素数が1〜4の低級アルコキシから選ばれる1もしくは2個の置換基で置換されていることができるナフトキシ基
を示し;
−但しAが基R6をカルボニル基と直接連結する結合を示す場合、R6は非置換であるかもしくは場合により上記で規定した通りに置換されていることができる低級アルコキシ、フェノキシ又はナフトキシ基を示すことができず;
他のすべての記号は請求項3におけると同じ意味を有する
請求項3のラモプラニン−様アミド誘導体。 - 式(III)
Xは水素、アルファ−D−マンノピラノシル又はアルフア−D−マンノピラノシル−アルファ−D−マンノピラノシル又は2,3−O−ジ[アルファ−D−マンノピラノシル]−アルファ−D−マンノピラノシルを示し;
Y’は好ましくは
9−フルオレニルメトキシカルボニル(FMOC)、
9−(2−スルホ)フルオレニルメトキシカルボニル、
9−(2,7−ジブロモ)フルオレニルメトキシカルボニル、
2−クロロ−3−インデニルメトキシカルボニル、
ベンズ(f)インデン−3−イルメトキシカルボニル、
2,7−ジ−t−ブチル−[9−(10,10ジオキソ−10,10,10,10−テトラ−ヒドロチオキサンチル)]メトキシカルボニル、
1,1−ジメチル−2−シアノエトキシカルボニル、
アリルオキシカルボニル、
シンナミルオキシカルボニル、
N−ヒドロキシピペリジニルオキシカルボニル、
ベンジルオキシカルボニル(CBZ)、
p−ニトロベンジルオキシカルボニル、
3,4−ジメトキシ−6−ニトロベンジルオキシカルボニル、
2,4−ジクロロベンジルオキシカルボニル、
9−アンスリルメチルオキシカルボニル
及びジフェニルメトキシカルボニル、
から選ばれるアミノ官能基の保護基、最も好ましくはFMOC又はCBZを示す]
のデアシルラモプラニン化合物及びその酸付加塩。 - 式(III)のデアシルラモプラニン化合物のアミノ官能基の保護基Y’が:
9−フルオレニルメトキシカルボニル(FMOC)、
9−(2−スルホ)フルオレニルメトキシカルボニル、
9−(2,7−ジブロモ)フルオレニルメトキシカルボニル、
2−クロロ−3−インデニルメトキシカルボニル、
ベンズ(f)インデン−3−イルメトキシカルボニル、
2,7−ジ−t−ブチル−[9−(10,10ジオキソ−10,10,10,10−テトラ−ヒドロチオキサンチル)]メトキシカルボニル、
1,1−ジメチル−2−シアノエトキシカルボニル、
アリルオキシカルボニル、
シンナミルオキシカルボニル、
N−ヒドロキシピペリジニルオキシカルボニル、
ベンジルオキシカルボニル(CBZ)、
p−ニトロベンジルオキシカルボニル、
3,4−ジメトキシ−6−ニトロベンジルオキシカルボニル、
2,4−ジクロロベンジルオキシカルボニル、
9−アンスリルメチルオキシカルボニル
及びジフェニルメトキシカルボニル、
好ましくはFMOC又はCBZから選ばれる請求項1及び2のいずれかに記載の方法。 - カルボン酸RCOOH(IV)を式(III)のデアシルラモプラニン化合物と:ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)なしの又はその存在下におけるジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−オキサベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス−(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス−(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロ−ホスフェート(PyBOP)及び(C1−C4)アルキル、フェニル又は複素環式ホスホルアジデート、例えばジフェニル−ホスホルアジデート、ジモルホリル−ホスホルアジデートから選ばれる縮合剤の存在下で反応させることによりアミド化を行なう請求項1、2及び6のいずれかに記載の方法。
- 酸RCOOH(IV)の活性化エステルを介してアミド化を行い、ここで該活性化エステルが:4−ニトロフェノール、2,4−ジニトロフェノール、2,4,5−トリクロロフェノール、2−クロロ−4,6−ジメトキシトリアジン、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ペンタフルオロフェノール、1−ヒドロキシ−6−クロロ−1H−ベンゾトリアゾールから選ばれる化合物を用いる該酸RCOOH(IV)のエステル化により製造される請求項1、2及び6のいずれかに記載の方法。
- アミド化反応を:有機アミド、グリコール及びポリオールのエーテル、ホスホルアミド誘導体、スルホキシド、好ましくはジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、ヘキサメチルホスホロアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、N−メチルピロリドン及びそれらの混合物から選ばれる溶媒の存在下で行なう請求項1、2、6、7及び8のいずれかに記載の方法。
- Rが:
i)上記の式(a)、(b)、(c)、(d)又は(e)の炭化水素基であって、式中、R1、R2及びR3はそれぞれ独立して水素、メチル、エチル又はプロピルを示し、R4は水素、メチル又はエチルを示し、R5は水素又は炭素数が1〜4の低級アルキルを示し、但し該基(a)、(b)、(c)、(d)又は(e)の炭素原子の合計数は両端を含んで4〜8であり、且つさらに但しR1、R2、R3及びR4が同時に水素を示す式(a)の、あるいはR1、R2、R3及びR4が同時に水素を示し且つ二重結合がそれぞれ2シス(Z)及び4トランス(E)立体配置を有する式(e)の炭化水素をRが示す場合、R5は炭素数が3又は4の低級アルキルを示すことができない炭化水素基、あるいは
ii)式−A−R6の基であって、式中、Aは基R6をカルボニル基と直接連結する結合あるいは場合により二重結合を含有していることができる直鎖状もしくは分枝鎖状(C1−C4)アルキレン又は(C2−C4)アルキリデン基を示し、R6は:
−場合により、炭素数が1〜4の低級アルキル、トリフルオロメチル、炭素数が1〜4の低級アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ニトロ、シアノ及びフェニルから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていることができるフェニル基、
−場合により、炭素数が1〜4の低級アルキル、炭素数が1〜4の低級アルコキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選ばれる1もしくは2個の置換基で置換されていることができるナフチル基、あるいは
−場合により炭素数が1〜4の低級アルキルで置換されていることができるフェノキシ基
を示し、
−但しAが基R6をカルボニル基と直接連結する結合を示す場合、R6はフェノキシ又は場合により炭素数が1〜4の低級アルキルで置換されていることができるフェノキシを示すことができない
式−A−R6の基
を示し、
−基RAMO−NH−が上記の式(f)のラモプラニン抗生物質コア部分を示し、ここでXは水素、2−アルファ−D−マンノピラノシル又は2−O−アルフア−D−マンノピラノシル−アルファ−D−マンノピラノシルを示し;Yは水素又はアミノ官能基の保護基を示す
請求項3の化合物及びその酸付加塩。 - Rが:
i)上記の式(a)、(b)、(c)、(d)又は(e)の炭化水素基であって、式中、R1、R2、R3及びR4はそれぞれ独立して水素、メチル又はエチルを示し、R5は水素又は炭素数が1〜4の低級アルキルを示し、但し該基(a)、(b)、(c)、(d)又は(e)の炭素原子の合計数は両端を含んで4〜8であり、且つさらに但しR1、R2、R3及びR4が同時に水素を示す式(a)の、あるいはR1、R2、R3及びR4が同時に水素を示し且つ二重結合がそれぞれ2シス(Z)及び4トランス(E)立体配置を有する式(e)の炭化水素をRが示す場合、R5は炭素数が3又は4の低級アルキルを示すことができない炭化水素基;あるいは
ii)式−A−R6の基であって、式中、Aは基R6をカルボニル基と直接連結する結合あるいは場合により二重結合を含有していることができる炭素数が1〜4の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン基を示し、R6は:
−場合により、炭素数が1〜4の低級アルキル、トリフルオロメチル、炭素数が1〜4の低級アルコキシ、トリフルオロメトキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ及びフェニルから選ばれる1もしくは2個の置換基で置換されていることができるフェニル基、
−場合により、炭素数が1〜4の低級アルキル、炭素数が1〜4の低級アルコキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選ばれる1もしくは2個の置換基で置換されていることができるナフチル基、あるいは
−フェノキシ基
を示し、
−但しAが基R6をカルボニル基と直接連結する結合を示す場合、R6はフェノキシ基を示すことができない
式−A−R6の基
を示し、
他のすべての記号は請求項10におけると同じ意味を有する
請求項10の化合物。 - Rが:
i)R1が水素、メチル又はエチルを示し、R2、R3及びR4が水素を示し、R5がメチル又はエチルを示す式(a)の炭化水素基、
−R1、R2、R3及びR4が水素を示し、R5が炭素数が1〜4の低級アルキルを示す式(b)の炭化水素基、
−R1、R2、R3及びR4が水素を示し、R5が炭素数が1〜4の低級アルキルを示し、両方の二重結合が(E)トランス立体配置を有する式(e)の炭化水素基、
−R1、R2、R3及びR4が水素を示し、R5がメチル又はエチルを示し、二重結合がそれぞれ2シス(Z)及び4トランス(E)立体配置を有する式(e)の炭化水素基;あるいは
ii)Aが基R6をカルボニル基と直接連結する結合又はメチレン基を示し、R6が場合によりフェニル基で又はメチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選ばれる1もしくは2個の置換基で置換されていることができるフェニル基あるいはナフチル基を示す式−A−R6の基
を示し;
基RAMO−NH−が上記の式(f)のラモプラニン抗生物質コア部分を示し、式中、
Xは水素、2−アルファ−D−マンノピラノシル又は2−O−アルフア−D−マンノピラノシル−アルファ−D−マンノピラノシル、好ましくは2−O−アルフア−D−マンノピラノシル−アルファ−D−マンノピラノシルを示し;
Yは水素又はアミノ官能基の保護基、好ましくはFMOC又はCBZを示す
請求項3の化合物及び製薬学的に許容され得るその酸付加塩。 - (a)Rが−A−R6基を示す場合、Aが基R6をカルボニル基と直接連結する結合又はメチレン基を示し、R6が場合によりメチル、エチル、メトキシ、エトキシ及びフェニルから選ばれる置換基で置換されていることができるフェニル基あるいはナフチル基を示し;
(b)基RAMO−NH−が上記の式(f)のラモプラニン抗生物質コア部分を示し、式中、
Xは2−アルファ−D−マンノピラノシル又は2−O−アルフア−D−マンノピラノシル−アルファ−D−マンノピラノシル、好ましくは2−O−アルフア−D−マンノピラノシル−アルファ−D−マンノピラノシルを示し;
他のすべての記号は請求項12におけると同じ意味を有する
請求項12の化合物。 - Rが:
−R1がエチルを示し、R2、R3及びR4が水素を示し、R5がメチルを示す上記の式(a)の炭化水素基、
−R1、R2、R3及びR4が水素を示し、R5がエチルを示し、二重結合がそれぞれ2シス(Z)及び4トランス(E)立体配置を有する上記の式(e)の炭化水素基;
−R1、R2、R3及びR4が水素を示し、R5がエチルを示し、両方の二重結合がトランス(E)立体配置を有する上記の式(e)の炭化水素基;
−R1、R2、R3及びR4が水素を示し、R5がイソプロピルを示し、両方の二重結合がトランス(E)立体配置を有する上記の式(e)の炭化水素基;あるいは
−Aがメチレン基を示し、R6が2−メチルフェニル、2,6−ジメチルフェニル、2−エチルフェニル又は1−ナフチルを示す基−A−R6
を示し;
基RAMO−NH−が上記の式(f)の抗生物質コア部分を示し、式中、
Xは水素、2−アルファ−D−マンノピラノシル又は2−O−アルフア−D−マンノピラノシル−アルファ−D−マンノピラノシル、好ましくは2−O−アルフア−D−マンノピラノシル−アルファ−D−マンノピラノシルを示し;
Yは水素又はアミノ官能基の保護基、好ましくはFMOC又はCBZを示す
請求項3の化合物及び製薬学的に許容され得るその酸付加塩。 - (a)Rが−A−R6の基を示す場合、Aがメチレン基を示し、R6が2−メチルフェニル又は1−ナフチルを示し;
(b)基RAMO−NH−は上記の式(f)の抗生物質コア部分を示し、式中、
Xは2−アルファ−D−マンノピラノシル又は2−O−アルフア−D−マンノピラノシル−アルファ−D−マンノピラノシル、好ましくは2−O−アルフア−D−マンノピラノシル−アルファ−D−マンノピラノシルを示し;
他のすべての記号は請求項14におけると同じである
請求項14の化合物。 - Rが基−A−R6を示し、ここで
Aはメチレン基を示し、R6は2−メチルフェニルを示し、
基RAMO−NH−が式(f)の抗生物質コア部分を示し、ここでXは2−O−アルファ−D−マンノピラノシル又は2−O−アルフア−D−マンノピラノシル−アルファ−D−マンノピラノシル、好ましくは2−O−アルフア−D−マンノピラノシル−アルファ−D−マンノピラノシルを示し;
Yは水素を示す
請求項13の化合物及び製薬学的に許容され得るその酸付加塩。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP02005408 | 2002-03-08 | ||
PCT/EP2003/001961 WO2003076460A1 (en) | 2002-03-08 | 2003-02-26 | A process for the production of ramoplanin-like amide derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005529852A true JP2005529852A (ja) | 2005-10-06 |
Family
ID=27798781
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003574675A Pending JP2005529852A (ja) | 2002-03-08 | 2003-02-26 | ラモプラニン−様アミド誘導体の製造法 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7169890B2 (ja) |
EP (1) | EP1483286A1 (ja) |
JP (1) | JP2005529852A (ja) |
AR (1) | AR038895A1 (ja) |
AU (1) | AU2003212278A1 (ja) |
CA (1) | CA2476567A1 (ja) |
MX (1) | MXPA04008589A (ja) |
TW (1) | TW200305394A (ja) |
WO (1) | WO2003076460A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107266306A (zh) * | 2009-07-07 | 2017-10-20 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 制备(2,4‑二甲基联苯‑3‑基)乙酸、其酯及中间体化合物的方法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA801629B (en) * | 1979-04-07 | 1981-03-25 | Lepetit Spa | Antibiotic a/16686 and process for the preparation thereof |
GB8727807D0 (en) * | 1987-11-27 | 1987-12-31 | Lepetit Spa | Novel antibiotic compounds named a/16686 factors a'1,a'2 and a'3 |
GB8729989D0 (en) * | 1987-12-23 | 1988-02-03 | Lepetit Spa | Novel hydrogenated derivatives of antibiotic a/16686 |
ATE122685T1 (de) * | 1989-11-07 | 1995-06-15 | Lepetit Spa | Verfahren zur rückgewinnung von antibiotikum a/16686. |
EP0976394A1 (en) | 1998-07-30 | 2000-02-02 | Biosearch Italia S.p.A. | New injectable formulations |
-
2003
- 2003-02-26 US US10/505,881 patent/US7169890B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-26 AU AU2003212278A patent/AU2003212278A1/en not_active Abandoned
- 2003-02-26 WO PCT/EP2003/001961 patent/WO2003076460A1/en active Application Filing
- 2003-02-26 MX MXPA04008589A patent/MXPA04008589A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-02-26 EP EP03708142A patent/EP1483286A1/en not_active Withdrawn
- 2003-02-26 CA CA002476567A patent/CA2476567A1/en not_active Abandoned
- 2003-02-26 JP JP2003574675A patent/JP2005529852A/ja active Pending
- 2003-03-06 TW TW092104776A patent/TW200305394A/zh unknown
- 2003-03-07 AR ARP030100786A patent/AR038895A1/es unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MXPA04008589A (es) | 2004-12-06 |
AU2003212278A1 (en) | 2003-09-22 |
CA2476567A1 (en) | 2003-09-18 |
EP1483286A1 (en) | 2004-12-08 |
WO2003076460A1 (en) | 2003-09-18 |
AR038895A1 (es) | 2005-02-02 |
US20050106691A1 (en) | 2005-05-19 |
TW200305394A (en) | 2003-11-01 |
US7169890B2 (en) | 2007-01-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5654451A (en) | Amino acids and peptides having modified C-terminals and modified N-terminals | |
RU2506272C2 (ru) | Лантибиотические карбоксиамидные производные с усиленной антибактериальной активностью | |
HU223946B1 (hu) | Eljárás az A 40926 glikopeptid antibiotikum-származékai és az azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
EP4001296A1 (de) | Neue zyklische verbindungen, verfahren zu deren herstellung und die verwendung dieser zyklischen verbindungen in kosmetischen zubereitungen | |
JP5653900B2 (ja) | アクチノマデュラ・ナミビエンシス由来の高度に架橋したペプチド | |
US6653281B1 (en) | Ring modified cyclic peptide analogs | |
JP2000505438A (ja) | 抗生物質GE2270因子C▲下2a▼、D▲下2▼およびEの誘導体 | |
CN111542533A (zh) | 抗微生物肽模拟物 | |
JPH10504040A (ja) | Ge2270及びge2270−様抗生物質の塩基性プロリン−アミド誘導体 | |
WO2001081372A2 (en) | Vancomycin analogs | |
JP5396016B2 (ja) | 化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体及び制癌剤 | |
HU209939B (en) | Process for producing 34-de(acetyl-glycosaminyl)-34-deoxy-teicoplanin- -c63-amide derivatives | |
JP2005529852A (ja) | ラモプラニン−様アミド誘導体の製造法 | |
EP0687686B1 (en) | Aureobasidins | |
CN1373770A (zh) | 假单胞菌素前药 | |
JPH0570495A (ja) | 環式ヘキサペプチド化合物 | |
JP5462494B2 (ja) | 環状デプシペプチド | |
JP5462493B2 (ja) | 環状デプシペプチド | |
CA2379851A1 (en) | Pseudomycin n-acyl side-chain analogs | |
EP1049481B1 (en) | Synthetic antineoplastic agents derived from dolastatin 15 and methods of making same | |
JP3874372B2 (ja) | 制癌剤の効果増強剤 | |
WO2001005817A1 (en) | Pseudomycin amide and ester analogs | |
WO2000020441A2 (en) | Cyclic peptides as antifungal agents | |
EP1198472A1 (en) | Amine-modified pseudomycin compounds | |
DE1817960A1 (de) | Neue cyclopeptide und ihre herstellung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060203 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20081111 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20081110 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20081110 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20090421 |