HU223946B1 - Eljárás az A 40926 glikopeptid antibiotikum-származékai és az azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents
Eljárás az A 40926 glikopeptid antibiotikum-származékai és az azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU223946B1 HU223946B1 HU9400256A HU9400256A HU223946B1 HU 223946 B1 HU223946 B1 HU 223946B1 HU 9400256 A HU9400256 A HU 9400256A HU 9400256 A HU9400256 A HU 9400256A HU 223946 B1 HU223946 B1 HU 223946B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alk
- amino
- formula
- alkyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 0 C*C(*)CC(c(cc1)cc(Oc(cc2*)cc(C(C(NC(c(cc3Oc4ccc(C(C(C(C)NC(C*(C)C)(C(*)O)c5cc(O)cc(O)c5-c(cc(C5N6)cc7)c7O)NC5=O)O)cc4Cl)cc(Oc4ccc(CC5N7)cc4)c3OC(C(C3O)N**)OC(*)C3O)C6=O)=O)NC5=O)c2Cl)c1O)C7=O Chemical compound C*C(*)CC(c(cc1)cc(Oc(cc2*)cc(C(C(NC(c(cc3Oc4ccc(C(C(C(C)NC(C*(C)C)(C(*)O)c5cc(O)cc(O)c5-c(cc(C5N6)cc7)c7O)NC5=O)O)cc4Cl)cc(Oc4ccc(CC5N7)cc4)c3OC(C(C3O)N**)OC(*)C3O)C6=O)=O)NC5=O)c2Cl)c1O)C7=O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K9/006—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure
- C07K9/008—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure directly attached to a hetero atom of the saccharide radical, e.g. actaplanin, avoparcin, ristomycin, vancomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű A 40 926antibiotikumszármazékok és gyógyászatilag alkalmazható addíciós sóikelőállítására – a képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy az aminofunkciós csoport védőcsoportja; R2 jelentése 9–12 szénatomosalkilcsoport; M jelentése hidrogénatom vagy ?-D-mannopirazonil-csoport; Y jelentése karboxil-, (1–4 szénatomos alkoxi)-karbonil-,amino-karbonil-, (1–4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, di(1– 4szénatomos alkil)-amino-karbonil-csoport, amelyekben az alkilrészszubsztituálva lehet egy 1–4 szénatomos alkil-- amino-, di(1–4szénatomos alkil)-amino-csoporttal, vagy hidroxi-metil-csoport; Xjelentése hidroxilcsoport vagy –NR3–alk1–(NR4–alk2)p–(NR5–alk3)q–Wáltalános képletű aminocsoport, amelyben R3 jelentése hidrogénatom;alk1, alk2 és alk3 egymástól függetlenül 2–5 szénatomos, egyenes vagyelágazó láncú alkiléncsoportot jelent; q és p értéke egymástólfüggetlenül 0 vagy 1; R4 és R5 hidrogénatomot jelent; W jelentéseamino-, 1–4 szénatomos alkil-amino-, di(1–4 szénatomos alkil)-amino-csoport, egy vagy két amino-(2– 4 szénatomos alkil)-csoporttalszubsztituált aminocsoport, vagy abban az esetben, ha p és q értéke is0, akkor W az NR3–alk1-csoporttal együtt jelenthet 4-metil-piperazino-csoportot is, Z jelentése hidrogénatom vagy (a) általános képletűcsoport, ebben a képletben A– jelentése ásványi vagy szerves savanionja, vagy abban az esetben, ha az antibiotikum fennmaradó részébenvan karbonsav funkciós csoport, akkor jelenthet ebből származó belsőaniont is, azzal a megkötéssel, hogy ha X hidroxilcsoportot jelent,akkor Y jelentése hidroxi-metil-csoport. A találmány szerintieljárással előállított vegyületek in vitro aktivitást mutatnakglükopeptidrezisztens Enterococcus és Staphylococcus kórokozók ellen.A találmány a fenti vegyületeket (kivéve az R1 jelentésébenvédőcsoportot tartalmazó vegyületeket) hatóanyagként tartalmazógyógyszerkészítmények előállítási eljárására is kiterjed. ŕ
Description
A találmány eljárás az A 40 926 antibiotikum (I) általános képletű új származékaira és gyógyászatilag alkalmazható addíciós sóira, valamint eljárás az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előál- 15 Irtására. A képletben
R3 jelentése hidrogénatom vagy az amino funkciós csoport védőcsoportja;
R2 jelentése 9-12 szénatomos alkilcsoport;
M jelentése hidrogénatom vagy a-D-manno- 20 piranozil-csoport;
Y jelentése karboxil-, (1-4 szénatomos alkoxi)karbonil-, amino-karbonil-, (1—4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, di(1—4 szénatomos alkil)amino-karbonil-csoport, amelyekben az al- 25 kilrész szubsztituálva lehet egy 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1—4 szénatomos alkil)-aminocsoporttal, vagy hidroxi-metil-csoport;
X jelentése hidroxilcsoport vagy
-NR3-alk1-(NR4-alk2)p-(NR5-alk3)q-W általá- 30 nos képletű aminocsoport, amelyben R3 jelentése hidrogénatom; alk^ alk2 és alk3 egymástól függetlenül
2-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoportot jelent; 35 p és q értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1,
R4 és R5 hidrogénatomot jelent,
W jelentése amino-, 1-4 szénatomos alkilamino-, di(1—4 szénatomos alkil)-aminocsoport, egy vagy két amino-(2-4 szénato- 40 mos alkil)-csoporttal szubsztituált aminocsoport, vagy abban az esetben, ha p és q értéke is 0, akkor W az -NR3-alk-|-csoporttal együtt jelenthet 4-metil-piperazino-csoportot is, 45 azzal a megkötéssel, hogy ha X hidroxilcsoportot jelent, akkor Y jelentése hidroxi-metilcsoport;
Z jelentése hidrogénatom vagy (a) általános képletű csoport, ebben a képletben 50
A- jelentése ásványi vagy szerves sav anionja, vagy abban az esetben, ha az antibiotikum fennmaradó részében van karbonsav funkciós csoport, akkor jelenthet ebből származó belső aniont is. 55
A fenti, (I) általános képletben és a további, folytatólagosan számozott képletekben a zárójelben lévő számok az A 40 926 antibiotikumnak és származékainak a molekulaszerkezetében a relatív szénatomok hagyományos számozását jelzik. 60
Az A 40 926 antibiotikum egy glikopeptidantibiotikumkomplex, amelyet Actinomadura, nevezetesen ATCC 39 727 Actinomadura sp. tenyészetből izoláltak egy olyan tápközegben, amely asszimilálható szén- és nitrogénforrást és szervetlen sókat tartalmazott (Id. EP-177882). A fent említett szabadalmi leírásban leírt eljárás szerint az antibiotikumkomplex feltárása magában foglalja a fermentációs táptalaj szűrés utáni vagy előzetes tisztítás utáni affinitásos kromatográfiának való alávetését immobilizált D-alanil-D-alaninon. Az antibiotikumkomplex fő komponenseit A, Β, Bo, B·,, PA és PB faktoroknak nevezték el.
Az eddig azonosított A 40 926-faktorok (II) általános képlettel jellemezhetők, amelyben R/ hidrogénatomot, X’ hidroxilcsoportot, Y’ karboxilcsoportot, R2' 9-12 szénatomos alkilcsoportot jelent, és M’ jelentése α-D-mannopiranozil- vagy 6-O-acetil-a-D-mannopiranozil-csoport, Z hidrogénatom.
Részletesebben az A 40 926 antibiotikum A faktor olyan, (II) általános képlettel jellemezhető vegyület, amelyben R/ hidrogénatomot, X’ hidroxilcsoportot, Y’ karboxilcsoportot, R2' n-decil-csoportot jelent, és M' jelentése α-D-mannopiranozil-csoport, Z hidrogénatom.
A legutóbbi vizsgálatok szerint az A 40 926 antibiotikum B faktorként azonosított és az előzőekben az EP 177882 szabadalmi leírásban említett faktor tulajdonképpen két igen hasonló szerkezetű komponensből áll. Az A 40 926 antibiotikum Bo faktor tulajdonképpen a B faktor fő komponense, és olyan (II) általános képletű vegyületnek felel meg, amelyben R·,’ hidrogénatomot, X’ hidroxilcsoportot, Y' karboxilcsoportot, R2’ 9-metil-decil-csoportot, Z hidrogénatomot, és M’ a-Dmannopiranozil-csoportot jelent. A B faktor minor komponense, amelyet B3 faktornak neveztek el, csak abban különbözik a Bo faktortól, hogy R2’ n-undecilcsoportot jelent (E. Ríva és munkatársai, Chromatographia, Vol. 24, 295, 1987).
Az A 40 926 antibiotikum PA faktor és PB faktor abban különbözik a megfelelő A és B faktortól, hogy a mannózegységet 6-O-acetil-a-D-mannopiranózegység helyettesíti.
Az A 40 926 antibiotikum PA és PB faktorok - legalábbis bizonyos fermentációs körülmények között - az A 40 926-ot termelő mikroorganizmusok fő antibiotikumtermékei.
Az A 40 926 antibiotikum A és B faktorok az A 40 926 antibiotikum PA faktor és PB faktor fő transzformációs termékei, illetve gyakran már jelen vannak a fermentációs anyalúgban.
HU 223 946 Β1
Az A 40 926 antibiotikumhoz kapcsolódó valamennyi cukoregység O-glikozidos kötésen keresztül kapcsolódik a maghoz.
Úgy találták, hogy az A 40 926 antibiotikum PA faktor átalakítható az A 40 926 antibiotikum A faktorrá, és az A 40 926 antibiotikum PB faktor átalakítható az A 40 926 antibiotikum B faktorrá bázikus körülmények között, mely körülmények lehetővé teszik a mannózegység acetilcsoportjának eltávolítását az aminoglukoronil-egységen lévő acilcsoport helyettesítése nélkül.
Következésképpen, ha a fermentációs anyalúgot vagy annak az A 40 926 antibiotikumot tartalmazó extraktumát vagy koncentrátumát egy bizonyos ideig bázikus körülmények között (például egy nukleofil bázis vizes oldata 9-nél nagyobb pH-értéknél, egy éjjelen át) állni hagyják, akkor egy olyan A 40 926 antibiotikumkomplexet kapnak, amely A 40 926 antibiotikum A faktorban és B faktorban fel van dúsulva.
Az A 40 926 antibiotikum B faktor kromatográfiás elválasztással nyerhető ki az A 40 926 komplexből az EP 177882-ben leírt módszert alkalmazva. A tiszta Bo faktor, amely a fent említett európai szabadalomban leírt körülmények között a B faktornak kb. 90%-át teszi ki, a B faktor további tisztításával nyerhető ki, például megismételt reverz fázisú kromatográfiás eljárásokkal.
A legutóbbi vizsgálatok (L. Zerilli és munkatársai, Rapid Communications in Mass Spectrometry, Vol. 6, 109, 1992) azt mutatják, hogy az A 40 926 antibiotikumkomplexben van még néhány minor faktor, amelyeket az A·), RS-1, RS-2 és RS-3 betűszavakkal azonosítottak. Ezeket a minor faktorokat HPLC-vel különítették el, és szerkezetüket az A 40 926 komplex metanolizátumainak gázkromatográfiás és tömegspektrometriás analízisével határozták meg.
Valamennyi fent említett minor faktor szerkezete megfelel az A, Bo és Bq faktor alapszerkezetének az amino-glukuron-egységhez kapcsolódó zsírsavmaradék kivételével. Részletesebben a (II) általános képletre vonatkoztatva, R1’, X' és V azonos jelentésű, mint az előzőekben, míg R2’ jelentése az A·, faktorban 8metil-nonil-csoport, az RS-1 faktorban 7-metil-oktilcsoport, az RS-2 faktorban n-nonil-csoport és az RS-3 faktorban n-dodecil-csoport.
Bár az A 40 926 antibiotikumkomplex-készítményekben, amelyeket az utóbbi időben nyertek ki az EP 177882-ben leírt fermentációs körülmények között, túlnyomórészt azok a faktorok dominálnak, amelyekben R2’ 10-11 szénatomos alkilcsoportot jelent, lehetséges azonban a fermentációs körülmények módosításával azoknak a minor komponenseknek a mennyiségét megnövelni, amelyekben R2’ 9 vagy 12 szénatomos alkilcsoportot jelent.
Az A 40 926 antibiotikumkomplex hagyományos tisztítási eljárásai alatt a PA és PB faktorok túlnyomórészt A és B faktorokká konvertálódnak.
Azt találták továbbá, hogy bármely arányban lehetséges az A 40 926 antibiotikumkomplexet, egyes faktorait vagy az említett faktorok keverékét átalakítani a megfelelő N-acil-amino-glukuronil-aglikon AB komplexszé, N-acil-amino-glukuronil-aglikon A faktorrá, Nacetil-amino-glukuronil-aglikon B faktorrá és az A 40 926 mannozil-aglikonjává a kiindulási anyag cukoregységei közül az egyik irányított savas hidrolízisével (ld. EP-A-240609 és EP-A-228015).
Az N-acil-amino-glukuronil-aglikonok termeléséhez előnyös hidrolíziskörülmények között említjük meg a dimetil-szulfoxid és koncentrált sósav 8:2 és 9,5:0,5 közötti arányú keverékének használatát, valamint a 40 °C és 80 °C közötti hőmérsékletet.
Az A 40 926 antibiotikum N-acil-amino-glukuronilaglikonjai olyan fenti, (II) általános képlettel jellemezhetők, amelyben R^, Z és M’ hidrogénatomot, X’ hidroxilcsoportot, Y’ karboxilcsoportot, és R2’ 9-12 szénatomos alkilcsoportot jelent.
Az A 40 926 antibiotikumok összes cukoregységének teljes lehasítása adja az aglikont. Ezt a hidrolíziseljárást ismertetik az EP-A-240609 leírásban.
Az A 40 926 antibiotikumkomplex, faktorai, a megfelelő N-acil-amino-glukuronil-aglikonok, a mannozilaglikon, az ágiikon és bármilyen arányú keverékeik főként Gram-pozitív baktériumok, és Neisseriae ellen hatékonyak.
Az EP 91104857 számú elsőbbségi igényű, PCT/EP92/00374 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben írták le az A 40 926 antibiotikumnak és Nacil-amino-glukuronil-aglikonjának észterszármazékait (a 6B-helyzetben, azaz az N-acil-amino-glukuronilegységen lévő karboxilcsoporton észterezett vegyületek); ezek például olyan (II) általános képletű vegyületek, amelyeknél a képletben X’ hidroxilcsoportot, Y’ (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportot jelent, és Rq’, R2' és M’ jelentése megegyezik Rq, R2 és M fentiekben megadott jelentésével.
Ezeket az észterszármazékokat az N15-védett (ebben a leírásban az „N15” kifejezés az A 40 926molekulának azon szénatomjához kapcsolódó amino funkciós csoport nitrogénatomját jelenti, amelyet hagyományosan 15-ös számnak jeleznek) vagy N15szabad aminocsoportot tartalmazó A 40 926 szubsztrátnak vagy demannozilszármazékának (azaz az Nacil-amino-glukuronil-aglikonnak) alkanollal, savas közegben való reagáltatásával állították elő, vagy más módon, az N15-védett A 40 926-származéknak vagy demannozilanalőgjának alkil-halogeniddel (előnyösen alkil-bromiddal, -kloriddal vagy -jodiddal), adott esetben halogén-hidrogénsav-akceptor jelenlétében való reagáltatásával állították elő; elsősorban azonban a választott alkanol feleslegével végezték a reakciót, koncentrált ásványi sav jelenlétében, 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérséklet-tartományban.
A fentiekben említett módszerrel előállított A 40 926 antibiotikum észterszármazékait alkalmazzuk kiindulási anyagként az (I) általános képletű A 40 926származékok előállítására.
Az előzőekben vázolt, irányított észterezési eljárások - amelyek alkalmasak azoknak az A 40 926észterszármazékoknak és azoknak a demannozil A 40 926-észterszármazékoknak az előállítására, amelyek a találmány szerinti vegyületek kiindulási anyagai
HU 223 946 Β1
- magukban foglalják azokat az észterezési reakciókat, amelyekben az A 40 926 szubsztrátot a választott alkanol feleslegével reagáltatják koncentrált ásványi sav jelenlétében, 0 °C és szobahőfok közötti hőmérséklettartományban a beviendő csoport szférikus komplexitásával változó időtartamon át.
Néhány esetben szükséges az A 40 926 prekurzor 15-ös helyzetében lévő primer amino funkciós csoportot megvédeni a lehetséges nemkívánatos mellékreakciók kizárása céljából. Ez a technika állásából önmagában ismert módszerekkel végezhető el, ilyen módszereket ismertetnek az alábbi szakkönyvekben: T. W. Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, New York, 1981 és M. Mc Omie „Protecting Groups in Organic Chemistry Plenum Press, New York, 1973. Ezeknek a védőcsoportoknak az eljárás reakciókörülményei között stabilaknak kell lenniük, nem szabad kedvezőtlenül befolyásolni a főreakciót, és a reakció végén könnyen eltávolíthatónak kell lenniük.
Az alkalmazható amino-védőcsoportok példáiként említjük meg a terc-butoxi-karbonil-csoportot (t-BOC), a benzil-oxi-karbonil-csoportot (CBz) és aril-alkilcsoportokat. Az adott esetben szubsztituált benzilhalogenidekkel bázis jelenlétében végzett benzilezés egyszerűen, kvantitatív termeléssel megy végbe, és kizárólag a megfelelő N15-benzil-származék képződéséhez vezet a karboxilcsoportok benzil-észtereinek ezzel együtt járó kialakulása nélkül.
A 15-ös helyzetű aminocsoport szelektív védelmét előnyösen hidrogén-halogenid-akceptor (például tercier amin) jelenlétében benzil-bromiddal való reagáltatással végezhetjük el a két karboxilcsoport ezzel együtt járó észterezése nélkül.
Az N15-védőcsoportok eltávolításának körülményei a technika állásából az amino-védőcsoportok eltávolítására jól ismert reakciókörülmények, és ezeket a molekulában jelen lévő többi csoport reaktivitásának értékelése után kell megállapítani.
Egy olyan (II) általános képletű kiindulási észtervegyület, amelyben M’ α-D-mannopiranozil- vagy 6-0acetil-a-D-mannopiranozil-csoportot és Y’ (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportot jelent, szelektív savas hidrolízissel átalakítható a megfelelő olyan vegyületté, amelyben az M’ jelentése hidrogénatom.
Amint azt az EP-A-240609 szabadalmi bejelentés leírásában az A 40 926 antibiotikum demannozilszármazékainak (például az N-acil-amino-glukuronilaglikonnak) előállítására alkalmazható előnyös hidrolíziskörülményként ismertették, 40 és 80 °C közötti hőmérsékleten, előnyös dimetil-szulfoxid és koncentrált sósav (8:2)-(9,5:0,5) térfogatarányú keverékét alkalmazni.
Az A 40 926 észtereinek demannozilszármazékai a megfelelő aglikonnal keverékben nyerhetők ki, és ezek a keverékek preparatív HPLC-vel választhatók szét.
A hidrolitikus körülmények megfelelően módosíthatók abból a célból, hogy a keletkező termékek közötti arányt megváltoztassuk. Például 6B-helyzetben észterezett A 40 926-ból kiindulva, az oldószer-sósav arány 78:1-re való növelésével a reakció-hőmérséklet 60 °C alatt tartásával és a reakcióidő kb. 7 napra történő növelésével kb. 1,4:1,0 tömegarányú lesz a 6Bhelyzetben észterezett A 40 926 kívánt demannozilszármazékának és az A 40 926 nem kívánt aglikonjának az aránya.
A reakciófolyamatokat a technika állásából ismert módon HPLC-vel ellenőriztük. Ezeknek a vizsgálatoknak az eredményei alapján a szakember képes a reakciófolyamatok értékelésére, annak meghatározására, hogy mikor állítsa meg a reakciót, és dolgozza fel a reakcióelegyet a technika állásából ismert módszerek szerint; ilyen módszerek például extrakció oldószerekkel, kicsapás olyan oldószerekkel, amelyekben a kívánt termékek nem oldódnak, kromatográfiával történő további elválasztással és tisztítással együtt.
Az (I) általános képletű vegyületek előállításához kiindulási anyagként használt észterszármazékok lehetnek olyan egyes vegyületek, amelyek megfelelnek az A 40 926 antibiotikumkomplex-prekurzor egyes faktorainak vagy két vagy több komponens bármely arányú olyan keverékei, amely komponensek megfelelnek az A 40 926 prekurzor különféle faktorainak. Az észterszármazékok említett keverékei előállíthatok az A 40 926 komplex felhasználásával, a 6B-észter előállításában prekurzorként alkalmazott A 40 926 komplex faktorai keverékének a felhasználásával, a keletkező észtertermék (amely az A 40 926 komplexprekurzorra jellemző faktorok eredeti arányait módosíthatja) izolálásában és tisztításában lévő speciális körülmények alkalmazásával, reverz fázisú kromatográfiás elválasztási eljárásokkal izolált tiszta észtertermékek megfelelő arányú összekeverésével vagy prekurzorként a tiszta A 40 926-faktorok alkalmazásával.
A leírásban és az igénypontokban, ha másként nem határozzuk meg, az „alkilcsoport” kifejezés akár egymagában, akár más szubsztituensekkel kombinációban szerepel, mind az egyenes mind az elágazó láncú szénhidrogénláncokat magában foglalja, közelebbről az „1-4 szénatomos alkilcsoport” 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alifás szénhidrogéncsoportot jelent, így például metil-, etil-, propil-, 1-metil-etil-, butil-, 1-metil-propil-, 1,1dimetil-etil- és 2-metil-propíl-csoportot.
Az „alkj, „alk2” és „alk3” kifejezések egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó láncú 2-5 szénatomos alkiléncsoportot jelentenek, melyek példáiként soroljuk fel az alábbiakat:
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-ch2-ch-ch2-, -ch2-ch-, -ch-ch2-, ch3 ch3 ch3
-ch-ch2-ch2-, -ch2-ch2-ch-, ch3 ch3
HU 223 946 Β1
CH3
-CH-CH2- -CH -CH-, -CH2-C-CH2ch2-ch3 ch3 CH3 CH3
-ch2-ch~, ch3-ch2,
-ch2-ch-chch3 ch3 képletű csoport.
A „2-4 szénatomos alkilcsoport és „2-4 szénatomos alkiléncsoport” kifejezés olyan egyenes vagy elágazó láncú alifás csoportot jelent, amely 2-4 szénatomot tartalmaz. Az említett csoportok egyes képviselői az előző listában szereplő, megfelelő szénatomszámú csoportok.
Az „(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport” kifejezésbe beleértjük mind az egyenes, mind az elágazó szénláncú alkoxi-karbonil-csoportokat, ilyen csoportok például a metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxikarboníl-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil- és terc-butoxi-karbonil-csoport.
Az alábbiakban megadjuk az -NR3-alk1-(NR4-alk2)p-(NR5-alk3)q-W általános képletű aminocsoport néhány képviselőjét:
NH-(CH2)2-NH2
NH-(CH2)3-NH2
NH-(CH2)4-NH2
-NH-(CH2)5-NH2
-NH-(CH2)2-N(CH3)2
-NH-(CH2)3-N(CH3)2
NH-(CH2)2-N(C2H5)2
-NH-(CH2)2-N(C4H9)2 •NH-(CH2)3-N(C2H5)2
-NH-(CH2)3-N(C4H9)2
-NH-(CH2)2-NH-(CH2)2-NH2
-NH-(CH2)2-NH-(CH2)3-NH2
-NH-(CH2)2-NH-(CH2)4-NH2
-NH-(CH2)4-NH-(CH2)2-NH2
-NH-(CH2)3-NH-(CH2)4-NH2
-NH-(CH2)2-NH-(CH2)3-NH-(CH2)2-NH2
-NH-(CH2)2-NH-(CH2)4-NH-(CH2)2-NH2
-NH-(CH2)3-NH-(CH2)3-NH-(CH2)3-NH2
-NH-(CH2)3-NH-(CH2)4-NH-(CH2)3-NH2
-NH-(CH2)2-NH-(CH2)3-NH-(CH2)4-NH2
-NH-(CH2)4-NH-(CH2)3-NH-(CH2)4-NH2
-NH-(CH2)2-[NH(CH2)2]2-NH2
-NH-(CH2)3-[NH(CH2)3]3-NH2
-NH-(CH2)2-N[(CH2)2NH2]2
-NH-(CH2)3-N[(CH2)2NH2]2
-NH-(CH2)2-N[(CH2)3NH2]2
-NH-(CH2)2-N[(CH2)4NH2]2
-NH-(CH2)3-N[(CH2)3NH2]2
-NH-(CH2)4-N[(CH2)2NH2]2
-NH-(CH2)4-N[(CH2)3NH2]2
-N(CH3)(CH2)2-N[(CH2)2NH2]2
-NH-(CH2)n-NHCH3 n=2, 3 vagy 4
-NH-(CH2)n-NHiC3H7 n=2, 3 vagy 4
-NH-(CH2)n-CH-N(CH3)2
CH3 n=1,2 vagy 3
-NH-CH2-CH-(CH2)2-N(CH3)2
CH3 és hasonlók.
A találmány tárgykörébe tartoznak egységesen azok az (I) általános képletű vegyűletek, amelyek az A 40 926 antibiotikumkomplex-prekurzor egyes faktoraiból származnak, valamint az A 40 926 komplexből magából, vagy faktorai közül kettő vagy többnek bármely arányú keverékéből származó (I) általános képletű vegyűletek keverékei.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyűletek és gyógyászatilag alkalmazható addíciós sóik, amelyeknél a képletben
R1 jelentése hidrogénatom vagy az amino funkciós csoport védőcsoportja;
R2 jelentése 9-12 szénatomos alkilcsoport;
M jelentése hidrogénatom, a-D-mannopiranozilcsoport;
Y jelentése karboxil-, (1-4 szénatomos alkoxi)karbonil-, amino-karbonil-, (1-4 szénatomos alkil)amino-karbonil-, di(1—4 szénatomos alkil)-aminokarbonil-csoport, amelyben az alkilrész szubsztituálva lehet egy 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1—4 szénatomos alkilj-amino-csoporttal, vagy hidroxi-metil-csoport;
HU 223 946 Β1
X jelentése hidroxilcsoport vagy
-NR3-alkT-(NR4-alk2)p-(NR5-alk3)q-W általános képletű aminocsoport, amelyben
R3, R4 és R5 jelentése hidrogénatom, alk3, alk2 és alk3 egymástól függetlenül 2—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoportot jelent, p és q értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1,
W jelentése amino-, 1^1 szénatomos alkil-amino-, di(1-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, egy vagy két amino-(2-4 szénatomos alkil)csoporttal szubsztituált aminocsoport, vagy abban az esetben, ha p és q értéke is 0, akkor W az -NR3-alkrcsoporttal együtt jelenthet 4metil-piperazino-csoportot is, azzal a megkötéssel, hogy ha X hidroxilcsoportot jelent, akkor Y jelentése hidroxi-metil-csoport;
Z jelentése hidrogénatom vagy (a) általános képletű csoport, ebben a képletben
A- jelentése ásványi vagy szerves sav anionja, vagy abban az esetben, ha az antibiotikum fennmaradó részében van karbonsav funkciós csoport, akkor jelenthet ebből származó belső aniont is.
A találmány szerinti vegyületek egy másik előnyös csoportját alkotják azok az (I) általános képletű származékok és gyógyászatilag alkalmazható addíciós sóik, amelyeknél a képletben Rt , X, Y és Z jelentése az előzőekben megadott, R2 10-11 szénatomos alkilcsoportot jelent, és M jelentése a-D-mannopiranozil-csoport.
A találmány szerinti vegyületek további előnyös csoportjába tartoznak azok a vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható addíciós sóik, amelyek (I) általános képletében
Rt jelentése hidrogénatom vagy az amino funkciós csoport védőcsoportja, előnyösen hidrogénatom;
R2 jelentése 7-metil-oktil-, π-nonil-, 8-metil-nonil-, η-decil-, 9-metil-decil-, n-undecil- vagy ndodecil-csoport, előnyösen η-decil-, 9-metildecil- vagy n-undecil-csoport, különösen előnyösen 9-metil-decil-csoport;
M jelentése hidrogénatom vagy a-Dmannopiranozil-csoport;
Y jelentése karboxil-, (1-4 szénatomos alkoxikarbonil-, amino-karbonil-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, di(1—4 szénatomos alkil)amino-karbonil-csoport, amelyben az alkilrész szubsztituálva lehet egy 1-4 szénatomos alkilamino-, di(1—4 szénatomos alkil)-aminocsoporttal, vagy hidroxi-metil-csoport, előnyösen karboxil-, metoxi-karbonil-, amino-karbonil-, metil-amino-karbonil-, dimetil-amino-karbonil-, (dimetil-amino)-etil-amino-karbonil- vagy hidroxi-metil-csoport;
X jelentése -NR3-alkT-(NH-alk2)p-(NH-alk3)q-W általános képletű csoport, amelyben R3 jelentése hidrogénatom, alkT, alk2 és alk3 jelentése egymástól függetlenül 2-4 szénatomos egyenes szénláncú alkiléncsoport, p és q értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1,
W jelentése amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1—4 szénatomos alkil)-amino-csoport vagy egy vagy két amino-(2-4 szénatomos alkil)csoporttal szubsztituált aminocsoport, vagy abban az esetben, ha p és q értéke is 0, akkor W az -NR3-alkT-csoporttal együtt jelenthet piperazino- vagy 4-metil-piperazino-csoportot is,
X jelentése legelőnyösebben 3-(dimetil-amino)propil-amino-, 3-[3-(3-amino-propil-amino)propil-aminoj-propil-amino-, 3-[bisz(3-aminopropil)-amino]-propil-amino- vagy 4-metilpiperazino-csoport;
Z jelentése hidrogénatom.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknél a képletben Rt, R2, M és Z jelentése megegyezik e leírás elején megadottakkal, Y jelentése (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport és X olyan -NR3-alkT-(NR4-alk2)p-(NR5-alk3)q-W általános képletű aminocsoportot jelent, amelyben R3, R4, R5, alkT, alk2, alk3, p, q és W jelentése megegyezik e leírás elején megadottakkal, olyan, megfelelő (II) általános képletű származékok amidálásával állítjuk elő, amelyek képletében Rt’, R2‘ és M’ jelentése megegyezik Rt, R2 és M előzőekben megadott jelentésével, X' hidroxilcsoportot és Y’ (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportot jelent.
Ezeket a (II) általános képletű kiindulási anyagokat a fentiekben leírtak szerint állítjuk elő, és ezek néhány speciális példáját ismertették a már említett PCT/EP 92/00374 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben.
Az amidálási eljárásban az említett (II) általános képletű kiindulási anyagot kondenzáljuk a megfelelő (III) általános képletű aminnal, ahol R3, R4, R5, alkT, alk2, alk3, p, q és n az előzőekben megadott jelentésű, kondenzálószer jelenlétében vagy az említett (II) általános képletű C63-karbonsav kiindulási vegyület „aktivált észterének” képződésén keresztül inért, szerves oldószerben.
Az amidálási reakcióhoz alkalmas inért, szerves oldószerek azok a szerves aprotikus oldószerek, amelyek nem avatkoznak be kedvezőtlenül a reakciófolyamatokba, és képesek legalább részlegesen oldani a kiindulási anyagot.
Az említett inért szerves oldószerek példái a szerves amidok, glikolok és poliolok éterei, foszfor-amidok és szulfoxidok. Az inért szerves oldószerek előnyös példáiként említjük meg a dimetil-formamidot, a dimetoxi-etánt, hexametil-foszfor-amidot, dimetil-szulfoxidot és keverékeiket. A találmány szerinti eljárásban olyan kondenzálószert használunk, amely szerves vegyületekben amidkötések képzésére alkalmas, ilyenek elsősorban a peptidszintézisekben használt kondenzálószerek.
A kondenzálószerek képviselőiként említjük meg a diizopropil-karbodiimidet (DIC), diciklohexil-karbodiimidet (DCC), hidroxi-benztriazolt (HBT), benztriazolil-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluorfoszfátot, benztriazolil-oxi-trisz(pirrolidino)-foszfóniumhexafluor-foszfátot és 1-4 szénatomos alkil-, fenilvagy heterociklusos foszfor-azidátokat, mint például a
HU 223 946 Β1 difenil-foszfor-azidátot, dietil-foszfor-adizátot, bisz(4nitro-fenil)-foszfor-azidátot, dimorfolil-foszfor-azidátot és difenil-foszfor-azidátot.
Előnyös kondenzálószer a difenil-foszfor-azidát, azaz foszforsav-(difenil-észter)-azid (DPPA), benztriazolil-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfóniumhexafluor-foszfát (BOP) és benztriazolil-oxi-trisz(pirrolidino)-foszfónium-hexafluor-foszfát (PyBOP).
Az utóbbi két említett kondenzálószer közül különösen előnyös a PyBOP, mivel a képződő pirrolidinmelléktermék kevesebb potenciális toxicitási problémát okoz, mint a dimetil-amin.
Az itt leírt, találmány szerinti amidálási eljárásban az aminreagenst rendszerint mólfeleslegben alkalmazzuk, bár néhány esetben a reakció jó termeléssel kivitelezhető ekvimoláris aminreagens alkalmazásával vagy enyhe mólfeleslegével, elsősorban akkor, ha kondenzálószerként BOP-t vagy PyBOP-t alkalmazunk. Általában ha az aminreagens kedvező árú, vagy könnyen előállítható, akkor a (III) általános képletű amin 2-10-szeres mólfeleslegét alkalmazzuk, míg előnyös a 3-4-szeres mólfelesleg alkalmazása.
A (II) általános képletű kiindulási anyag kondenzálószer jelenlétében (III) általános képletű aminnal való fent említett amidálási reakciója során szükséges, hogy az aminreagens képes legyen sót képezni az említett kiindulási anyag karboxi funkciós csoportjával (X’ jelentése hidroxilcsoport). Abban az esetben, ha a választott reakcióközegben az amin nem elég erős az előbb említett só képzésére, akkor szükséges egy sóképző bázist (például egy olyan tercier alifás vagy heterociklusos amint, így trietil-amint, N-metil-pirrolidint vagy N-metil-piperazint, amely nem tud a karboxi funkciós csoporttal amidkötést képezni) adni a reakciókeverékhez legalább ekvimoláris mennyiségben a kiindulási anyagra vonatkoztatva.
Az aminreagens kis mólfeleslegének a sóképző bázissal együtt történő használata az alkalmas módszer abban az esetben, ha az aminreagens drága, vagy nehéz előállítani.
Az említett sóképző bázisok példáiként említjük meg a tercier alifás vagy heterociklusos aminokat, így trimetil-amint, trietil-amint, N-metil-pirrolidint vagy pikolint és hasonlókat.
A kondenzálószert általában ekvimoláris mennyiségben vagy csekély mólfeleslegben, így (1,1-1,7)-, előnyösen (1,2-1,5)-szeres mólfeleslegben alkalmazzuk a kiindulási A 40 926 vegyületre vonatkoztatva. Elsősorban azt figyeltük meg, hogy olyan (II) általános képletű kiindulási anyagot használva, amelyben Y’ (1-4 szénatomos-alkoxi)-karbonil-csoportot jelent, kondenzáló ágensként PyBOP nagy feleslegét (például háromszoros mólfelesleget) és az aminreagens nagy feleslegét (például 6-10-szeres mólfelesleget) alkalmazva az olyan (I) általános képletű amidvégterméket, amelyben Z (a) általános képletű csoportot jelent, ahol A-jelentése az előzőekben megadott, majdnem kvantitatív termeléssel állítottuk elő.
Az aminreagens hagyományos módon bevezethető a reakcióelegybe a megfelelő savaddíciós sóként, például hidrokloridként. Ebben az esetben egy erős bázis legalább kétszeres, és előnyösen 2-4-szeres mólfeleslegének hozzáadása képes felszabadítani. Ugyanebben az esetben az alkalmas bázis rendszerint egy olyan tercier alifás vagy heterociklusos amin, amely nem képes a karboxi funkciós csoporttal amidkötést kialakítani. Tulajdonképpen, legalábbis néhány példában az olyan aminsó használata, amelyet aztán in situ szabadítunk fel, az előzőekben említett bázisokkal igen előnyös, különösen akkor, ha a só stabilabb, mint a megfelelő szabad amin.
A reakció-hőmérséklet jelentős mértékben változik a speciális kiindulási anyagoktól és reakciókörülményektől függően. Általában a reakciót előnyös 0-30 °C közötti hőmérsékleten végezni.
A reakcióidő is jelentős mértékben változik, a kondenzáiószertől és egyéb reakcióparaméterektől függően. Általában a kondenzációs reakció teljessé válik kb. 1 órától kb. 24-28 óráig terjedő időtartam alatt.
Bármely esetben a reakciófolyamatot TLC-vel ellenőriztük, vagy előnyösen a technika állása szerint HPLC-vel.
Ezeknek a vizsgálatoknak az eredménye alapján képesek voltunk a reakciófolyamat értékelésére, és annak meghatározására, hogy mikor kell a reakciót megállítani, és megkezdeni a reakcióelegy feldolgozását; ez utóbbi magában foglalja mindazokat a módszereket, amelyek a technika állásából ismeretesek, például az oldószeres extrakciót, kicsapást nem oldó anyagok hozzáadásával, további szokásos szeparálást és tisztítási műveletekkel, például oszlopkromatográfiával együtt.
Rendszerint ha kondenzálószerként olyan anyagokat használunk, amelyeket az előzőekben ismertettünk, akkor a (II) általános képletű kiindulási észter N15-amino funkciós csoportját nem szükséges megvédeni, azonban az ilyen funkciós csoporton védett kiindulási észtert érdemes használni abban az esetben, ha ez közvetlenül egy olyan megelőző reakciólépésből származik, amellyel az említett észtert állítottuk elő az A 40 926 prekurzor antibiotikumból. Másfelől lehetnek olyan speciális esetek, ahol az amidálási reakciókörülmények szükségessé teszik, vagy legalábbis előnyös megvédeni a (II) általános képletű kiindulási észter N15-amino funkciós csoportját.
Az említett esetekben az N15-amino funkciós csoport a technika állásából ismert módszerekkel védhető meg. Ilyeneket írtak le azokban a szakkönyvekben, amelyeket az előzőekben javasoltunk a (II) általános képletű észterek előállítására alkalmazott A 40 926 prekurzorok védelmére; ebben az általános képletben Y’ jelentése (1-4 szénatomos alkoxi)karbonil-csoport.
Az N-védőcsoportoknak a reakciófolyamat körülményei között stabilnak kell lenniük, nem szabad kedvezőtlenül befolyásolniuk a reakciót, könnyen lehasíthatónak és eltávolíthatónak kell lenniük a reakcióelegyből a reakció végén az újonnan létrejött amidkötés és a vegyületek teljes szerkezetének, mint például a cukorrészeknek a módosulása nélkül.
HU 223 946 Β1
A kiindulási észter N15-(szekunder amino) funkciós csoportjának és az amidálási reakcióban részt nem vevő további, a (III) általános képletű vegyületek részét képező amino funkciós csoport(ok) megvédésére a találmány szerinti eljárásban előnyösen alkalmazható Nvédőcsoportok példáiként említjük meg az alábbi oxikarbonil-csoportokkal jellemzett karbamátképző reagenseket: 1,1-dimetil-propinil-oxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, vinil-oxi-karbonil-, cinnamil-oxi-karbonil-, benziloxi-karbonil-, ρ-nitro-benzil-oxi-karbonil-, 3,4-dimetoxi-6nitro-benzil-oxi-karbonil-, 2,4-diklór-benzil-oxi-karbonil-, 5-benzizoxazolil-metil-oxi-karbonil-, 9-antranil-metil-oxikarbonil-, difenil-metil-oxi-karbonil-, izonikotinoil-oxikarbonil-, S-benzil-oxi-karbonil-csoport és hasonlók.
Ezek a védőcsoportok általában eltávolíthatók az amidálási reakció befejezését követően hígítatlan erős szerves savakkal, így például trifluor-ecetsawal (TFA) vagy hígított ásványi savakkal való kezeléssel.
Annak érdekében, hogy elkerüljük az antibiotikummolekula magjához kapcsolódó cukorrészek hidrolizálódásának kockázatát, lehetséges, hogy az egyes védőcsoportokat különböző körülmények között távolítsuk el, így katalitikus hidrogénezéssel, katalizátorként például csontszenes palládiumot használva. Az előzőekben említett amino-védőcsoportok eltávolítása azonban lehetséges irányított savas körülmények között is, például alacsony hőmérsékleten és/vagy rövid reakcióidő alatt. Abban az esetben, ha az amidálási reakciót a (II) általános képletű kiindulási vegyület „aktivált észterének, mint intermediernek a képződésén keresztül folytatjuk le, akkor ez az „aktivált észter” általában in situ képződik, vagy alternatív módon izolálható, és azután reagáltatható a (III) általános képletű aminnal. A (II) általános képletű kiindulási anyag előnyösen védve van az N15-amino funkciós csoporton azért, hogy az aktiváló észterképző reagens és az N15-amino-csoport közötti bármilyen reakciót elkerüljük. Ilyen csoport védését a fentiekben ismertetett módszerek és eljárások szerint valósíthatunk meg.
A karbonsavak „aktivált észtereinek” képződése a Fieser and Fieser „Reagent fór organic synthesis” John Wiley and Sons Inc., 129-130 (1967) című kiadványában került bemutatásra.
Az említett „aktivált észtereket” képző reagensek példáit, melyeket kényelmesen használhatunk a találmány szerinti eljárások során, ezeket R. Schwyzer és munkatársai a Helv. Chim. Acta, 1955,38, 69-70, című kiadványában ismertetik, és felhívják a figyelmet azokra a (II) általános képletű észterszármazékokra, amelyekben X’ jelentése ciano-metil-, etoxi-karbonil-metil-, di(etoxi-karbonil)-metil- és acetonilcsoport; valamint 4(nitro-fenil)-metil- és N,N-dietil-amino-etilén-csoport.
Az említett vegyületeket a (II) általános képletű kiindulási anyagból állíthatjuk elő - a képletben R^ a megfelelő védőcsoportot, X’ pedig hidroxilcsoportot jelent - klór-acetonitrillel, bróm-ecetsav-etil-észterrel, bróm-ecetsav-dietil-észterrel, monoklór-acetonnal, 4(nitro-benzil)-kloriddal vagy N,N-dietil-amino-etilkloriddal oldószerben, savmegkötő jelenlétében végzett reakció során.
Az ilyen típusú reagensek közül előnyös a klóracetonitril. A klór-acetonitril esetében előnyös oldószer lehet a dimetil-formamid (DMF) vagy dimetil-szulfoxid.
Általában az „aktivált észterek” képzéséhez előnyösek az inért oldószerek, azok a szerves, aprotikus oldószerek, amelyek nem avatkoznak bele a reakciókba, és legalább részben oldják a kiindulási karbonsavat.
Ilyen inért szerves oldószerekként említhetjük meg az amidokat, étereket, glikolokat és poliolokat, foszforamidokat, szulfoxidokat és aromás vegyületeket.
Az inért szerves oldószerek előnyös példái: dimetilformamid, dimetoxi-etán, hexametil-foszfor-amid, dimetil-szulfoxid, benzol, toluol és ezek elegyei.
Még előnyösebb oldószerek lehetnek az acetonitril, dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid. Az „aktivált észter” képződése általában olyan bázis jelenlétében megy végbe, amely nem vesz részt a reakcióban a reakció folyamán; ilyenek például a trialkil-aminok, mint a trietilamin, nátrium- vagy kálium-karbonát vagy -hidrogénkarbonát.
A bázist általában a kiindulási anyagra számítva 2-6-szoros mólfeleslegben, előnyösen 3-szoros mólfeleslegben alkalmazzuk. Előnyös bázisként a trietilamint említhetjük.
Az „aktivált észter”-t képző reagenst nagy feleslegben használjuk a (II) általános képletű kiindulási anyag C63-karboxil-csoportjára vonatkoztatva. Általában 5-35-szörös mólarányú, előnyösen 20-30-szoros mólfelesleget alkalmazunk. A reakció-hőmérséklet 10 °C-60 °C, előnyösen 15 °C-30 °C közötti hőmérséklet. A reakcióidő rendszerint további speciális reakcióparaméterektől függ, és általában 3-48 óra között változhat.
A reakciófolyamat HPLC-vel vagy TLC-vel követhető annak érdekében, hogy meghatározhassuk, hogy a reakció mikor tekinthető teljesnek, és a kívánt intermedierfeltárást mikor indíthatjuk el. Az „aktivált észter” intermedier közvetlenül használható ugyanabban a reakcióközegben, ahol azt előállítottuk, azonban általában ezeket nem oldó anyagokkal történő kicsapással vagy oldószeres extrakcióval izoláljuk, és így alkalmazzuk további tisztítás nélkül a következő reakciólépésben. Kívánt esetben azonban tisztíthatok oszlopkromatográfiával, így flash-kromatográfiával vagy reverz fázisú oszlopkromatográfiával.
A kinyert „aktivált észter” intermediert ezt követően reagáltatjuk a (III) általános képletű aminszármazék mólfeleslegével szerves poláros oldószerben, 5 °C és 60 °C, előnyösen 10 °Ο-30 °C közötti hőmérsékleten.
A szerves poláros oldószer ebben az esetben lehet poláros protikus vagy aprotikus oldószer.
A szerves poláros protikus oldószerek előnyös példái a rövid szénláncú (2—4 szénatomos)-alkanolok, például etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol és hasonlók, vagy keverékeik, melyeket előnyösen vízmentes formában alkalmazunk.
A szerves poláros aprotikus oldószerek előnyös példáiként említjük meg az N,N-dimetil-formamidot (DMF), a hexametil-foszforamidot (HMPA), keverékeiket, az 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidont
HU 223 946 Β1 (DMPU), dimetil-szulfoxidot (DMSO) vagy dimetoxi-etánt (DME).
Az „aktivált észter” reakcióját a kiválasztott (III) általános képletű aminnal kivitelezhetjük 5 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten, de előnyös az általában alkalmazott 10 °C és 30 °C közötti hőmérséklet, a legelőnyösebb pedig a 20 és 25 °C közötti, míg az aktivált észter intermedier és az előzőekben meghatározott (III) általános képletű amin közötti előnyös mólarány (1:5)-(1:30), és különösen előnyösen pedig (1:10)-(1:20).
A reakciófolyamatot általában TLC-vel és HPLC-vel ellenőrizhetjük.
Abban az esetben, ha az aminreagens egy (III) általános képletű poliamin, akkor annak az amidkötés képződésében részt nem vevő egy vagy több aminocsoportját hagyományos módon megvédhetjük. Ezekben az esetekben is azok az alkalmas védőcsoportok, amelyeket előzőleg az N15-amino-csoport védőcsoportjainál említettünk.
A keletkező N63-védett amidszármazékok védőcsoportjait ezt követően hasonló körülmények között hasítjuk le, mint amely körülményeket az előzőekben már leírtunk a 15-ös helyzetben lévő védőcsoportok lehasítására.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Y hidroxi-metil-csoportot jelent, R1; R2, Μ, X és Z jelentése ennek a leírásnak az elején megadott, a megfelelő olyan (I) általános képletű származék redukálásával állíthatók elő, amelyeknél a képletben R-|, R2, Μ, X és Z jelentése megegyezik az előzőekben megadottakkal, Y (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonilcsoportot jelent, és Rí az N15-amino funkciós csoport megfelelő védőcsoportja; redukálószerként alkáiifémbór-hidridet, előnyösen nátrium-bór-hidridet, káliumbór-hidridet vagy nátrium-ciano-bór-hidridet alkalmazunk, 0 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten, vizes vagy vizes-alkoholos közegben, Az N15-amino funkciós csoport védőcsoportjának lehasítására alkalmazott körülmények megegyeznek az előzőekben megadott körülményekkel.
Ezt a módszert alkalmazzuk olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására is, amelyekben Y hidroximetil-csoportot, X hidroxilcsoportot jelent, R-|, R2 és M jelentése megegyezik ennek a leírásnak az elején megadottakkal, és Z jelentése hidrogénatom. Ebben az esetben a fentiekben ismertetett körülmények közötti redukciós lépésnek alávetett kiindulási anyag olyan (II) általános képletű vegyület, amelyben Y’ (1-4 szénatomos )-alkoxi-csoportot, X’ hidroxilcsoportot jelent,
R2’ és M’ jelentése megegyezik R2 és M jelentésével, és R/ az N15-amino funkciós csoport megfelelő védőcsoportja. Ennek az említett kiindulási vegyületnek a speciális előállítását írták le a PCT/EP 92/00374 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben, és a fentiekben ismertetett (II) általános képletű kiindulási észter előállítására alkalmazott általános módszer szerint vitelezték ki.
A fentiekben említett redukciós reakcióban alkalmazott vizes alkoholos közeg általában víznek és egy vízoldható vagy vízzel részlegesen elegyedő alkanolnak olyan keveréke, amelyben a víz és a rövid szénláncú alkanol térfogataránya (40:60) és (90:10), előnyösen (60:40) és (68:32) közötti, legelőnyösebben 65:35.
Jóllehet néhány esetben a reakció kis mennyiségű víz jelenlétében is lejátszódik, például 30:70 vagy 20:80 térfogatarányú víz és rövid szénláncú alkanol keverékében, általában a konverzió nagyon alacsony, ha a víz és a rövid szénláncú alkanol térfogataránya kisebb, mint 40:60.
Az előnyös rövid szénláncú alkanolok egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkanolok, amelyek közül a legelőnyösebbek az n-butanol, az etanol és a metanol.
Néhányszor, egyes esetekben egy poláros társoldószer kis mennyisége is beadagolható a reakcióelegybe a reakció folyamata alatt a kiindulási anyag eloszlatásának teljessé tételére, ilyen társoldószerekként alkalmazhatók például az Ν,Ν-dimetil-formamid, az 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidon és a dimetil-szulfoxid. Bizonyos esetekben habzás elkerülésére változó mennyiségű dietil-éter is adagolható.
Alkálifém-bór-hidridként a legelőnyösebb a nátriumbór-hidrid. Az alkalmazott alkálifém-bór-hidrid alkalmas mennyisége az alkalmazott oldószertől és a reakcióhőmérséklettől függően változhat, azonban tanácsos az alkálifém-bór-hidrid sztöchiometrikusra számított nagy feleslegét alkalmazni, oly módon, hogy a reakcióelegy pH-ja semleges vagy bázikus, előnyösen 7-10 közötti legyen. Általában az alkálifém-bór-hidrid és a kiindulási antibiotikum mólaránya 50 és 300 közötti.
A reakció-hőmérséklet jelentős mértékben változhat a speciális kiindulási anyagoktól és a reakcióhőkörülményektől függően. Általában előnyös a reakciót 0 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten, legelőnyösebben szobahőmérsékleten végezni.
A reakcióidő is jelentős mértékben változhat az egyéb reakcióparaméterek függvényében, azonban a reakcióidőt gondosan kézben kell tartani. A reakció általában 1-4 óra alatt teljessé válik. Ha a reakciót több mint 4 órán át hagyjuk folytatódni, akkor olyan nem kívánt mellékreakciók játszódhatnak le, amelyek a molekulamagban lévő néhány peptidkötés hasadását is előidézhetik.
A reakciófolyamatot a technika állásából ismert módon TLC-vel vagy előnyösen HPLC-vel ellenőrizzük. Ezeknek a vizsgálatoknak az eredményei alapján a szakember képes a reakciófolyamatok értékelésére és annak meghatározására, hogy mikor állítsa le a reakciót, és kezdje meg a reakcióelegy feldolgozását a technika állásából ismert módszerek segítségével, például oldószeres extrakcióval, nem oldó anyagok hozzáadásával való kicsapással, és amennyiben szükséges, oszlopkromatográfiával történő további tisztítással és elválasztással együtt.
A reakció befejeződése után az alkálifém-bórhidrid-felesleget megfelelő mennyiségű sav hozzáadásával elbontjuk, ilyen savak példáiként említjük meg az 1-4 szénatomos alkánkarbonsavat, az 1-6 szénatomos alkánszulfonsavat, az aril-szulfonsavat és hason9
HU 223 946 Β1 lókat; majd a sav hozzáadását követően poláros protikus oldószerben, így 1-4 szénatomos alkanolban oldjuk.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Y hidroxi-metil-csoportot jelent, R·,, R2 és M jelentése megegyezik az ennek a leírásnak az elején megadottakkal, X jelentése
NR3-alk1-(NR4-alk2)p-(NR5-alk3)q-W általános képletű csoport, amelyben R3, R4, R5, alk·,, alk2, alk3, p, q és W jelentése megegyezik ennek a leírásnak az elején megadottakkal, és Z hidrogénatomot jelent, az előzőkben leírt amidálási eljárással azonos módon állítottuk elő, a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyület előzőekben leírt (III) általános képletű aminnal való reagáltatásával, amelyben Y hidroxi-metil-csoportot, X hidroxilcsoportot jelent, R4, R2 és M jelentése megegyezik az előzőekben megadottakkal, és Z jelentése hidrogénatom.
Ebben az esetben is az amidálási reakció kivitelezhető a megfelelő kondenzálószer alkalmazásával vagy egy olyan „aktivált észter” intermedier képződésén keresztül, amelyet az előzőekben már leírtunk az Y helyén (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására.
Általában az olyan (I) általános képletű származékok amidálása, kondenzálószerként PyPOB-t alkalmazva, amelyben Y hidroxi-metil-csoportot, X hidroxilcsoportot és Z hidrogénatomot jelent, olyan (I) általános képletű végtermékek képződését eredményezi, amelyekben Z hidrogénatomot jelent, még abban az esetben is, ha a kiindulási karbonsavra vonatkoztatva a PyBOP nagy feleslegét alkalmazzuk. Abban az esetben, ha az amidálási reakciót az (I) általános képletű vegyület - a képletben X hidroxilcsoportot, Y hidroximetil-csoportot és Z hidrogénatomot jelent - „aktivált észteréinek képződésén keresztül folytatjuk le, akkor előnyösen megvédjük az említett vegyület N15-aminocsoportját az előzőekben leírt védőcsoportok segítségével.
Azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállítására, amelyeknél a képletben Y (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy -hidroxi-metil-csoportot jelent, R·), R2, M és Z jelentése megegyezik ennek a leírásnak az elején megadottakkal, és X jelentése -NR3-alk1-(NR4-aik2)p-(NR5-alk3)q-W általános képletű aminocsoport, ez utóbbiban R3, R4 és R5 hidrogénatomot jelent, alk-|, alk2, alk3 és W jelentése megegyezik ennek a leírásnak az elején megadottakkal, p értéke 1, és q értéke 1 vagy 0, egy további eljárás egy (I) általános képletű vegyület N63-amidja (ebben a leírásban az „N63” kifejezés az A 40 926-molekulában 63-as számmal azonosított szénatomját magában foglaló karboxamidcsoport nitrogénatomjára vonatkozik) N15-védett származékának (IV) vagy (IVa) általános képletű aminreagenssel való reagáltatása, inért oldószerben, savakceptor jelenlétében; ez utóbbi (I) általános képletben Y, R2, M és Z jelentése az előzőekben megadott, és X jelentése -NR3-alkT-NHR4 vagy -NR3-alk.|-NR4-alk2-NHR5 általános képletű aminocsoport, ezekben R3, R4, R5, alk3 és alk2 jelentése az előzőekben megadott; a fenti (IV) és (IVa) általános képletekben R5, alk2, alk3 és W jelentése az előzőekben megadott, q értéke 0 vagy 1, és Q halogénatomot, metánszulfonil- vagy tozilcsoportot jelent.
A fentiekben említett N63-amid N15-védett származékát a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmazott általános módszer szerint állítjuk elő. Az N15-amino funkciós csoport védőcsoportjának lehasítását az előzőekben leírt körülmények között végezzük.
A fenti alkilezési eljárás esetében is hasznos vagy szükséges lehet megvédeni az (I) általános képletű N63-amid-vegyületek N15-amino-csoportjától eltérő azokat az amino funkciós csoportokat, valamint a (IV) vagy (IVa) általános képletű aminreagenseknek azokat az aminocsoportjait, amelyek az alkilezési reakcióban nem vesznek részt. A keletkező N63-védett amidok védőcsoportjai az előzőekben leírt körülményekkel megegyező körülmények között hasíthatok le.
Mindazok a védőcsoportok, amelyek a fentiekben említett reakciókban alkalmazhatók, az előzőek során már bemutatásra kerültek. Különös figyelmet kell azonban szentelni azokra a védőcsoportokra, amelyek Y helyén hidroxi-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű származékok védőcsoport-lehasítási lépésében szerepelnek. Ezeknél a vegyületeknél, melyeknél a 15-ös helyzetben lévő védőcsoport savas körülmények között távolítható el, a védőcsoport lehasítása például vízmentes trifluor-ecetsawal (TFA) történő kezeléssel kritikus, a megfelelő 56-acil-glukózamin-rész viszonylag gyors, kompetitív helyettesítésének köszönhetően.
Ezek a nem kívánt mellékreakciók könnyen minimalizálhatók. Védőcsoportként például terc-butoxikarbonil-csoportot (t-BOC) használva a következő reakciókörülmények alkalmazhatók:
vízmentes TFA-val történő kezelés szobahőmérsékleten, vagy 10-30 percen át 0-5 °C-on, majd ezt követően a reakciótermék dietil-éterrel vagy metanol és dietil-éter keverékével történő gyors kicsapása 0-5 °Con. Ezzel szemben az Y helyén karboxil- vagy metoxikarbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek esetében megfigyeltük, hogy az 56-acilamino-glukuronsav-rész szemmel láthatóan stabilabb TFA-ra. Tulajdonképpen a megfelelő deglukuronilpszeudoaglikonok nyomnyi mennyiségének képződését csak egyórás reakcióidő után figyeltük meg. Ezekben az esetekben azonban a t-BOC lehasítása 30 perc alatt végbemegy.
A molekula további részeire történő lényeges hatás nélküli t-BOC-védőcsoport eltávolítására egy további alkalmas módszer vízmentes TFA-val való kezelés diklór-metánban, 0-10 °C-on, 1-2 órán át, majd ezt követően a reakciótermék kicsapása egy azt nem oldó oldószer hozzáadásával.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R-|, R2, Μ, X és Z jelentése megegyezik ennek a leírásnak az elején megadottal, és Y karboxilcsoportot jelent, olyan megfelelő, (I) általános képletű vegyületekből állítottuk elő, amelyben Y (1-4 szénato10
HU 223 946 Β1 mos alkoxi)-karbonil-csoportot, előnyösen metoxikarbonil-csoportot jelent, és az összes többi szimbólum jelentése a fenti, vizes alkálifém-hidroxiddal (például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal) történő kezeléssel, 0 és 30 °C (a magasabb hőmérsékleteket el kell kerülni, hogy megelőzzük a molekula 3-as helyzetében lévő szénatom epimerizációját) közötti hőmérsékleten, inért szerves oldószerben, például etilénglikol di(rövid szénláncú alkil)-éterében vagy tetrahidrofuránban.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R-|, R2, Μ, X és Z jelentése megegyezik ennek a leírásnak az elején megadottakkal, és Y jelentése aminokarbonil-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, di(1-4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-csoport, amelyben az alkilrész szubsztituálva lehet egy 1-4 szénatomos alkil-amino- vagy di(1—4 szénatomos alkil)-aminocsoporttal, a következő eljárásokkal állíthatók elő.
i) Olyan származékok előállítása, amelyekben Y szimbólum és a C63-helyzetben lévő -COX rész ugyanazt az (1-4 szénatomos alkil)-aminokarbonil-csoportot jelenti, amelyben az alkilrész szubsztituálva van egy amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino- vagy di(1—4 szénatomos alkil)amino-csoporttal;
(II) általános képletű - a képletben X' hidroxilcsoportot, Y’ karboxilcsoportot jelent, R^, R2’ és M' jelentése megegyezik R1, R2 és M jelentésével - A 40 926 antibiotikumkomplexnek, demannozilszármazékának vagy egy faktorának a megfelelő (III) általános képletű - a képletben R3, R4, R5, alkii alk2, alk3, p, q és W jelentése összhangban van a fentiekben meghatározott Y és -COX karboxamidcsoportokkal - amin nagy feleslegével való amidálása.
Ezt az amidálási reakciót a fentiekben ismertetett körülményekkel azonos körülmények között végeztük.
ii) Olyan származékok előállítása, amelyekben az Y szimbólum és a C63-helyzetben levő -COX rész eltérő karboxamidcsoportot jelent, és az Y jelentése amino-karbonil-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-karbonil- vagy di(1 -4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-csoport, amelyben az alkilrész szubsztituálva lehet egy 1-4 szénatomos alkil-amino- vagy di(1—4 szénatomos alkil)amino-csoporttal, és X jelentése ennek a leírásnak az elején meghatározott aminocsoport:
A) módszer: olyan (I) általános képletű vegyület amidálása, amelyben Rh R2, M és Z jelentése megegyezik ennek a leírásnak az elején megadottakkal, X jelentése
-NR3-alk1-(NR4-alk2)p-(NR5-alk3)q-W általános képletű aminocsoport, amelyben az összes szimbólum jelentése megegyezik ennek a leírásnak az elején megadottakkal, és Y jelentése karboxilcsoport, a megfelelő aminnal való reagáltatással, a fentiekben meghatározott Y karboxamidcsoport képzésére, kondenzálószer (például PyBOP vagy
BPPA) jelenlétében, az előzőkben leírt körülményekkel azonos körülmények között;
B) módszer: (a) az A) módszernél alkalmazott kiindulási vegyülettel azonos vegyület megvédése az N15-amino funkciós csoportján (például t-BOC vagy CBz-csoporttal);
(b) a 6B-helyzetben lévő karboxilcsoport „aktivált észter”-ének képzése (például klór-acetonitrillel való reagáltatással);
(c) az említett vegyület „aktivált észter” részének reagáltatása a megfelelő aminnal az előzőekben meghatározott Y karboxamidcsoport képzésére, a fentiekben leírt körülményekkel azonos reakciókörülmények között;
(d) adott esetben az N15-védőcsoport eltávolítása a fentiekben leírt módszerekkel (például acidolízissel vagy hidrogenolízissel).
Az (I) általános képletű vegyületeket, mely képletben M jelentése hidrogénatom, az előzőekben ismertetett eljárás szerint állítjuk elő, kiindulási anyagként a (II) általános képletű vegyületet alkalmazva, mely képletben M’ hidrogénatomot jelent.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében M hidrogénatomot jelent, alternatív eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek átalakítása, melyek képletében M a-D-mannopiranozilcsoportot jelent, az olyan megfelelő vegyületté, amelyben M hidrogénatom az EP-A-240609 számú szabadalmi bejelentésben leírt körülmények szerinti szelektív savas hidrolízissel.
Amint azt az előzőekben leírtuk, az (I) általános képletű vegyületek az A 40 926 antibiotikumprekurzor egyes faktorainak vagy azok bármely arányú keverékeinek megfelelő egységes vegyületekből állhatnak. Mivel a legtöbb esetben a keverékek biológiai aktivitása nagyon hasonló az egyes faktorok biológiai aktivitásához, nem szükséges elválasztani az egyes faktorokat, ha keveréket állítunk elő. Abban az esetben azonban, ha (I) általános képletű tiszta faktorokat kívánunk előállítani, akkor azokat egyenként elválaszthatjuk a keverékeikből az EP 177882 számú szabadalomban leírt módszer szerinti reverz fázisú oszlopkromatográfiával. Ezek a vegyületek alternatív módon előállíthatok az A 40 926 antibiotikumkomplex egyes faktorainak megfelelő (II) általános képletű egységes kiindulási anyagok alkalmazásával.
Az itt leírt általános módszerek és körülmények hasznosak olyan A 40 926 prekurzorkomplex alkalmazására, amely az egyedi faktorok egyikét (például Bo faktort) túlnyomórészt tartalmazza a keverék többi komponenséhez viszonyítva (például HPLC-vel meghatározva 60%). Következésképpen az ilyen prekurzorokból keletkező, találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek, ha nincsenek alávetve a fentiekben említett szeparálás! eljárásnak, akkor általában olyan keverékekből állnak, amelyekben a túlnyomó komponens ugyanannak a faktornak felel meg, amely az említett A 40 926 komplexprekurzorban túlsúlyban van.
HU 223 946 Β1
Az A és/vagy Bo vagy PA és/vagy PB faktoraiban feldúsult A 40 926 komplex előállítási eljárását már leírták, például az EP-A-259781 számú szabadalmi bejelentésben.
A találmány szerinti vegyületeknek olyan bázikus 5 funkciós csoportjai vannak, amelyek hagyományos eljárások alkalmazásával, szerves és szervetlen savakkal sókat képezhetnek.
A találmány szerinti vegyületek sói mind szerves, és mind szervetlen savakkal képezhetők standard reakció- 10 val, ilyen savak például a sósav, bróm-hidrogén-sav, kénsav, foszforsav, ecetsav, trifluor-ecetsav, triklórecetsav, borostyánkősav, aszkorbinsav, citromsav, tejsav, malinsav, fumársav, palmitinsav, kolinsav, pamoasav, mukoasav, glutaminsav, kámforsav, glutársav, gli- 15 kolsav, ftálsav, borkősav, laurinsav, sztearinsav, szalicilsav, metánszulfonsav, benzolszulfonsav, szorbinsav, pikrinsav, benzoesav, fahéjsav és hasonló savak.
Azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek, amelyekben X hidroxilcsoportot és Y hidroxi-metil- 20 csoportot jelent, és azoknak a vegyületeknek, amelyekben Y karboxilcsoportot jelent, savas funkciós része is van, ezért szerves és szervetlen bázisokkal sókat képezhetnek.
A savas funkciójú találmány szerinti vegyületekkel 25 sókat képezni képes bázisok példáiként említjük meg az alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidokat, így nátrium-, kálium-, kalcium-, magnézium-, báriumhidroxidot; ammóniát és alifás, aliciklusos vagy aromás szerves aminokat, így metil-amint, dimetil-amint, trietil- 30 amint, etanol-amint és pikolint.
A találmány szerinti „nem só vegyületek átalakítása a megfelelő sókká és fordítva, azaz a találmány szerinti addíciós sók átalakítása a „nem só” formájú vegyületekké, a szakember számára ismertek, és a talál- 35 mány tárgykörébe tartoznak.
Egy (I) általános képletű vegyület például átalakítható a megfelelő sóvá savval vagy bázissal a „nem só” formájának vizes oldószerben való oldásával vagy szuszpendálásával, és a választott sav vagy bázis cse- 40 kély mólfeleslegének a hozzáadásával. A keletkező oldatot vagy szuszpenziót aztán liofilizáljuk a kívánt só kinyerésére.
Abban az esetben, ha a keletkező só abban az oldószerben oldhatatlan, amelyben a „nem só forma oldódik, akkor a só szűréssel nyerhető ki a „nem só” forma oldatából a választott sav vagy bázis sztöchiometrikus mennyiségének vagy csekély mólfeleslegének hozzáadását követően.
A „nem só” forma előállítható abból a vizes oldószerben oldott megfelelő sóból, amelyet semlegesítünk a „nem só” forma felszabadítására. Ezt aztán kinyerjük például szerves oldószerrel való extrakcióval, vagy egy másik addíciós sóvá alakítjuk a megfelelő választott sav vagy bázis hozzáadásával és a fentiek szerinti feldolgozásával.
A semlegesítést követően, ha szükséges a „nem só” forma felszabadítása az addíciós sóból, akkor a szokásos „sótalanítási” eljárást alkalmazzuk.
Például hagyományosan alkalmazható oszlopkromatográfia pórusméretű polidextrángyantákon vagy szilanizált szilikagélen. A nem kívánt sók vizes oldattal való eluálását követően a kívánt terméket víz és poláros vagy apoláros szerves oldószer lineáris gradiensű vagy lépcsős gradiensű keverékével eluáljuk, ilyen például az acetonitril és víz 50:50 térfogatarányú keverékétől a tiszta acetonitrilt tartalmazó oldószer.
Amint az ismeretes, a sóképzés mind gyógyászatilag alkalmazható savakkal és bázisokkal, mind egyéb savakkal és bázisokkal hagyományos tisztítási technikaként alkalmazható. A sóképzést és izolálást követően az (I) általános képletű vegyület só formája átalakítható a megfelelő „nem só” vegyületté vagy egy gyógyászatilag alkalmazható sóvá.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik azonban tulajdonságainak hasonlósága tekintetében, figyelembe véve azt, amit a jelen bejelentésben említettünk, amikor az (I) általános képletű vegyületek biológiai aktivitását hangsúlyoztuk, az a gyógyászatilag alkalmazható sóikra is vonatkozik.
A következő, I. táblázatban mutatjuk be a találmány szerinti (I) vegyületek képviselőit.
/. táblázat
| Ve- gyület száma | Azonosító kód | Rí | r2 | M | Y | X | z |
| 1. | RA | H | (C9-C12) | a-DMP | -CH2OH | -OH | H |
| 2. | MA-A-1/Bo | H | iC10 | a-DMP | -COOCHj | -NH(CH2)3N(CH3)2 | H |
| 3. | RA-A-1/Bo | H | 'θιο | a-DMP | -ch2oh | -NH(CH2)3N(CH3)2 | H |
| 4. | MA-A-2/B0 | H | ίθιο | a-DMP | -COOCH3 | -NH-(CH2)3-[NH(CH2)3]2-NH2 | H |
| 5. | MA-A-3/B0 | H | θ-ιο | a-DMP | -cooch3 | -NH(CH2)3-N[(CH2)3NH2]2 | H |
| 6. | MA-A-1 | H | (Cg—C12) | a-DMP | -cooch3 | -NH(CH2)3N(CH3)2 | H |
| 7. | PyMA-A-1 | H | (C9—C12) | a-DMP | -cooch3 | -NH(CH2)3N(CH3)2 | P®(NC4H8)3 CH3COOe |
| 8. | RA-A-1 | H | (Cg—C12) | a-DMP | -ch2oh | -NH(CH2)3N(CH3)2 | H |
| 9. | RA-A-2 | H | (Cg-C12) | a-DMP | -ch2oh | -NH(CH2)3-[NH(CH2)3]2-NH2 | H |
HU 223 946 Β1
/. táblázat (folytatás)
| Ve- gyület száma | Azonosító kód | Rí | r2 | M | Y | X | z |
| 10. | RA-A-3 | H | (Cg-C12) | a-DMP | -CH2OH | -NH(CH2)3-N[(CH2)3NH2]2 | H |
| 11. | A-A-1 | H | (Cg-C12) | a-DMP | -COOH | -NH(CH2)3N(CH3)2 | H |
| 12. | PyA-A-1 | H | (Cg-C12) | a-DMP | -COO® | -NH(CH2)3N(CH3)2 | P®(NC4H8)3 |
| 13. | A-A-3/B0 | H | iCio | a-DMP | -COOH | -NH(CH2)3-N[(CH2)3NH2]2 | H |
| 14. | ABA-A-1 | H | (Cg-C12) | a-DMP | -CONHCH3 | -NH(CH2)3N(CH3)2 | H |
| 15. | ADA-A-1 | H | (Cg— Cl2) | a-DMP | -CONH(CH2)3N(CH3)2 | -NH(CH2)3N(CH3)2 | H |
| 16. | PyRA-A-1 | H | (Cg-C12) | a-DMP | -CH2OH | -NH(CH2)3N(CH3)2 | P®(NC4H8)3 CH3COO® |
| 17. | A-A-2 | H | (Cg~Ci2) | a-DMP | -COOH | -NH-(CH2)3-[NH(CH2)3]2-NH2 | H |
| 18. | AA-A-1 | H | (Cg-Ci2) | a-DMP | -CONH2 | -NH(CH2)3N(CH3)2 | H |
| 19. | ACA-A-1 | H | (Cg-C12) | a-DMP | -CON(CH3)2 | -NH(CH2)3N(CH3)2 | H |
| 20. | AA-A-2/B0 | H | iC-io | a-DMP | -conh2 | -NH-(CH2)3-[NH(CH2)3]2-NH2 | H |
| 21. | AA-A-3 | H | (Cg-C12) | a-DMP | -conh2 | -NH(CH2)3-N[(CH2)3NH2]2 | H |
| 22. | PyA-A-3 | H | (Cg—Ci2) | a-DMP | -COOH | -NH(CH2)3-N[(CH2)3NH2]2 | P®(NC4H8)3 Cl® |
| 23. | PyAA-A-1 | H | (Cg—C12) | a-DMP | -conh2 | -NH(CH2)3N(CH3)2 | P®(NC4H8)3 Cl® |
| 24. | RA-A-4 | H | (Cg-C12) | a-DMP | -ch2oh | H | |
| 25. | MA-A-4 | H | (Cg-C12) | a-DMP | -cooch3 | H | |
| 26. | DM-RA-A-1 | H | (Cg-Ci2) | H | -ch2oh | -NH(CH2)3N(CH3)2 | H |
| 27. | DM-RA-A-1/Bo | H | iC10 | H | -ch2oh | -NH(CH2)3N(CH3)2 | H |
| 28. | DM-MA-A-1 | H | (Cg-Ci2) | H | -cooch3 | -NH(CH2)3N(CH3)2 | H |
| 29. | RA-A-1/B | H | iCig/nCn | a-DMP | -ch2oh | -NH(CH2)3N(CH3)2 | H |
| 30. | MA-A-1/B | H | iCig/nCn | a-DMP | -cooch3 | -NH(CH2)3N(CH3)2 | H |
| 31. | RA-A-1/A | H | nC10 | a-DMP | -ch2oh | -NH(CH2)3N(CH3)2 | H |
| 32. | MA-A-1/A | H | nCi0 | a-DMP | -cooch3 | -NH(CH2)3N(CH3)2 | H |
| 33. | RA-A-1/B1 | H | nC„ | a-DMP | -ch2oh | -NH(CH2)3N(CH3)2 | H |
| 34. | MA-A-1/B1 | H | nCn | a-DMP | -cooch3 | -NH(CH2)3N(CH3)2 | H |
(NC4H8)3=(pirrolidinocsoport)3 a-DMP=a-D-mannopiranozil-csoport iC-jo =9-metil-decil-csoport (megfelel az A 40 926 Bo faktorának) nC10 =N-decil-csoport (megfelel az A 40 926 A faktorának) nCn =N-undecil-csoport (megfelel az A 40 926 B1 faktorának) iC^nCn =9-metil-decil- és n-undecil-csoport (megfelel az A 40 926 B faktorának) (C9-C12) =9—12 szénatomos alkilcsoport (megfelel az A 40 926 komplex összes faktorának)
A találmány szerinti A 40 926 antibiotikumszármazékok főként Gram-pozitív baktériumok ellen hatékonyak. 55
A találmány szerinti vegyületek elsősorban glikopeptidrezisztens Enterococcus és Staphylococcus baktériumok ellen mutatnak meglepő aktivitást.
Az (I) általános képletű A 40 926 antibiotikumszármazékok a Gram-pozitív baktériumok kiválasztott tör- 60 zsével szembeni, minimális gátlási koncentrációban (MIC) kifejezett antimikrobiális aktivitását teicoplaninnal és A 40 926 antibiotikumkomplexszel összehasonlítva vizsgáltuk. A mikrotáptalaj-hígítást Müller-Hintontápközegben 0,01 tömeg/térfogat százalék bovinalbumin-szérum (V Sigma frakció) jelenlétében végeztük. A végső inokulum koncentrációja kb. 105 cfu/ml, és MIC-ként azt a legalacsonyabb koncentrációt (mcg/ml)
HU 223 946 Β1 választottuk, amely nem mutat látható növekedést A következő II. táblázatban mutatjuk be a találmány °C-on történő 18-24 órás inkubáció után. szerinti vegyületek egyes képviselőinek antimikrobiális spektrumát.
II. táblázat MIC (mcg/ml)
| L(1) | Baktériumtörzs | TEICOPLA NIN* | A/40 926 k omplex* | 1. vegyület RA | 2. vegyület MA-A-1/Bo | 3. vegyület RA-A-1/Bo | 4. vegyület MA-A-2/B0 |
| 165 | Staph. aureus | 0,25 | 0,13 | 0,13 | 0,13 | 0,13 | 0,25 |
| 561 | Staph. aureus | 8 | 8 | 4 | 1 | 0,13 | 0,5 |
| 147 | Staph. epidermidis | 4 | 4 | 4 | 0,25 | 0,13 | 0,13 |
| 533 | Staph. epidermidis | 8 | 8 | 4 | 0,13 | 0,06 | 0,25 |
| 602 | Staph. haemolyticus | 32 | 16 | 8 | 0,5 | 0,13 | 0,25 |
| 49 | Strep. pyogenes | 0,13 | 0,13 | 0,13 | 0,13 | 0,06 | 0,13 |
| 44 | Strep. pneumoniae | 0,06 | 0,06 | 0,03 | 0,03 | 0,01 | 0,13 |
| 149 | Entero. faecalis | 0,13 | 0,13 | 0,13 | 0,13 | 0,06 | 0,25 |
| 562 | Entero. faecalis | >128 | 64 | 16 | 8 | 8 | 16 |
| 997 | Neisseria gonorrh. | 32 | 1 | 2 | 8 | 16 | 32 |
| 47 | Esch. coli | >128 | >128 | 128 | >128 | >128 | >128 |
| 4 | Pseudomonas aerug. | >128 | 128 | >128 | 128 | 128 | 64 |
| 79 | Proteus vulgáris | >128 | 64 | >128 | 32 | 128 | 64 |
(1) A belső gyűjtemény törzseinek kódszáma * összehasonlító vegyület
II. táblázat (folytatása) MIC (mcg/ml)
| L(1) | Baktériumtörzs | 5. vegyület MA-A-3/B0 | 6. vegyület MA-A-1 | 7. vegyület PyMA-A-1 | 8. vegyület RA-A-1 | 9. vegyület RA-A-2 | 10. vegyület RA-A-3 |
| 165 | Staph.aureus | 0,06 | 0,13 | 1 | 0,13 | 0,06 | 0,06 |
| 561 | Staph. aureus | 0,5 | 1 | 16 | 0,13 | 0,25 | 0,13 |
| 147 | Staph. epidermidis | 0,13 | 0,25 | 8 | 0,13 | 0,13 | 0,06 |
| 533 | Staph. epidermidis | 0,13 | 0,13 | 4 | 0,06 | 0,25 | 0,06 |
| 602 | Staph. haemolyticus | 0,06 | 0,5 | 8 | 0,13 | 0,13 | 0,13 |
| 49 | Strep. pyogenes | 0,03 | 0,13 | 0,13 | 0,06 | 0,06 | 0,03 |
| 44 | Strep. pneumoniae | 0,03 | 0,03 | 0,06 | 0,01 | 0,06 | 0,01 |
| 149 | Entero. faecalis | 0,13 | 0,13 | 0,5 | 0,13 | 0,13 | 0,13 |
| 562 | Entero. faecalis | 8 | 8 | 8 | 8 | 8 | 8 |
| 997 | Neisseria gonorrh. | 32 | 8 | >128 | 16 | 64 | 32 |
| 47 | Esch. coli | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
| 4 | Pseudomonas aerug. | 64 | 128 | >128 | 128 | 64 | 16 |
| 79 | Proteus vulgáris | 64 | 32 | >128 | >128 | >128 | >128 |
(1) A belső gyűjtemény törzseinek kódszáma
HU 223 946 Β1 //. táblázat (folytatása) MIC (mcg/ml)
| L(1) | Baktériumtörzs | 11. vegyület A-A-1 | 12. vegyület PyA-A-1 | 13. vegyület Ar-A-3/B0 | 14. vegyület ABA-A-1 | 15. vegyület ADA-A-1 |
| 165 | Staph.aureus | 0,13 | 0,25 | 0,06 | 0,13 | 0,13 |
| 561 | Staph. aureus | 0,5 | 4 | 0,13 | 16 | 1 |
| 147 | Staph. epidermidis | 0,25 | 2 | 0,13 | 8 | 0,13 |
| 533 | Staph. epidermidis | 0,13 | 1 | 0,06 | 32 | 0,13 |
| 602 | Staph. haemolyticus | 0,13 | 2 | 0,06 | 16 | 0,25 |
| 49 | Strep. pyogenes | 0,03 | 0,06 | 0,03 | 0,06 | 0,06 |
| 44 | Strep. pneumoniae | 0,06 | 0,06 | 0,03 | 0,01 | 0,06 |
| 149 | Entero. faecalis | 0,13 | 0,5 | 0,13 | 0,13 | 0,06 |
| 562 | Entero. faecalis | 16 | 4 | 16 | 8 | 8 |
| 997 | Neisseria gonorrh. | 1 | 128 | 8 | >128 | 16 |
| 47 | Esch. coli | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
| 4 | Pseudomonas aerug. | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
| 79 | Proteus vulgáris | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
(1) A belső gyűjtemény törzseinek kódszáma
II. táblázat (folytatása) MIC (mcg/ml)
| L(1) | Baktériumtörzs | 16. vegyület PyRA-A-1 | 24. vegyület RAA^l | 25. vegyület MAA—4 |
| 165 | Staph. aureus | 1 | 0,06 | 0,13 |
| 561 | Staph. aureus | 16 | 2 | 4 |
| 147 | Staph. epidermidis | 4 | 0,25 | 1 |
| 533 | Staph. epidermidis | 4 | 0,13 | 2 |
| 602 | Staph. haemolyticus | 8 | 0,5 | 2 |
| 49 | Strep. pyogenes | 0,06 | 0,03 | 0,06 |
| 44 | Strep. pneumoniae | 0,06 | 0,03 | 0,06 |
| 149 | Entero. faecalis | 1 | 0,06 | 0,13 |
| 562 | Entero. faecalis | 8 | 8 | 8 |
| 997 | Neisseria gonorrh. | >128 | 16 | 16 |
| 47 | Esch. coli | >128 | >128 | >128 |
| 4 | Pseudomonas aerug. | >128 | >128 | >128 |
| 79 | Proteus vulgáris | >128 | >128 | >128 |
(1) A belső gyűjtemény törzseinek kódszáma
A következő III. táblázat mutatja be a találmány szerinti vegyületek néhány képviselőjének in vitro aktivitási adatait teicoplaninnal és vancomycinnel összehasonlítva, amely standard hatóanyagok Enterococcus törzsekkel szembeni in vitro aktivitását tekintve jelentős mértékben rezisztensek glikopeptidekre a szokásos terápiában.
HU 223 946 Β1
III. táblázat MIC (pg/ml)
| (1) Baktériumtörzs | 6. vegyület MA-A-1 | 8. vegyület RA-A-1 | TEICOPLANIN | VANCOMYCIN |
| Enterococcus faecalis | ||||
| L560 | 32 | 32 | >128 | >128 |
| L562 | 8 | 8 | >128 | >128 |
| L563 | 16 | 16 | >128 | >128 |
| Enterococcus faecium | ||||
| L564 | 8 | 8 | >128 | >128 |
| L565 | 8 | 8 | >128 | >128 |
| L569 | 16 | 16 | >128 | >128 |
| L 1650 | 64 | 32 | >128 | >128 |
| L 1652 | 8 | 8 | >128 | >128 |
| L 1666 | 32 | 32 | >128 | >128 |
| L 1680 | 8 | 8 | >128 | >128 |
| L 1681 | 8 | 8 | >128 | >128 |
| L 1683 | 4 | 8 | >128 | >128 |
| L1686 | 4 | 4 | >128 | >128 |
0): belső kódszám
A következő IV. táblázat mutatja be a találmány szerinti vegyületek néhány képviselőjének Streptococcus pyogenes törzzsel szembeni hatásadatait egereken.
A vizsgálatokat V. Arioli és munkatársa által [Journal of Antibiotics 29, 511 (1976)] leírt eljárás szerint végeztük.
IV. táblázat
| Vegyület száma | Fertőző törzs Strep. pyogenes C 203 Adm. route (EDgo) sm (mg/kg) |
| Teicoplanin | 0,16 |
| A 40 926 komplex | 0,35 |
| 1. RA vegyület | 0,08 |
| 2. MA-A-1/B0 vegyület | 0,03 |
| 3. RA-A-A-1/B0 vegyület | 0,03 |
| 4. MA-A-2/B0 vegyület | 0,13 |
| 5. MA-A-3/B0 vegyület | 0,04 |
| 6. MA-A-1 vegyület | 0,03 |
| 7. PyMA-A-1 vegyület | 0,11 |
| 8. RA-A-1 vegyület | 0,03 |
| 11. A-A-1 vegyület | 0,03 |
| 12. PyA-A-1 vegyület | 0,04 |
| 13. A-A-3/B0 vegyület | 0,05 |
| 15. ADA-A-1 vegyület | 0,05 |
| 16. PyRA-A-1 vegyület | 0,06 |
A fentiekben leírt adatok azt mutatják, hogy annak ellenére, hogy kevésbé aktívak Neisseria gonorrhoea törzzsel szemben, mint az A 40 926 prekurzor, a találmány szerinti vegyületeket ha a referenciavegyületekkel hasonlítjuk össze, akkor jobb az aktivitásuk Staphylococcus és Enterococcus klinikai izolátumaival szemben. Ezek elsősorban:
(a) jelentős mértékben hatékonyabbak in vitro vizsgálatokban, mint a teicoplanin és az A 40 926 glikopeptid-intermedier vagy -rezisztens sztafilokokkuszokkal, elsősorban koaguláznegatív és methicillinrezisztens sztafilokokkuszokkal szemben;
(b) in vitro aktív olyan erősen glikopeptidrezisztens enterokokkuszokkal szemben, amelyek ilyen rezisztensek teicoplaninra és vancomycinre és valamennyire rezisztens A 40 926-ra (MIC >64 mcg/ml);
(c) hatékonyabb in vivő, mint a teicoplanin és az A 40 926 a Streptococcus pyogenes törzzsel szemben egereken.
A fentiekben ismertetett antimikrobiális aktivitást tekintve a találmány szerinti vegyületek hatásosan alkalmazhatók olyan antimikrobiális készítmények hatóanyagaként, amelyeket a humán- és állatgyógyászatban alkalmaznak az említett hatóanyagokra érzékeny patogén baktériumok által okozott fertőző betegségek megelőzésére és kezelésére; elsősorban olyan Enterococcus, Screptococcus és Staphylococcus törzsek által okozott fertőzések kezelésére, amelyek glikopeptidantibiotikumra csekély érzékenységet mutatnak.
A találmány szerinti vegyületek bejuttathatok a szervezetbe orálisan, topikálisan vagy parenterálisan, a parenterális bejuttatás az előnyös.
HU 223 946 Β1
A bejuttatás módjától függően ezek a vegyületek különféle dózis formában készíthetők ki. Orális bejuttatásra való készítmények kapszula, tabletta, oldat vagy szuszpenzió formájúak lehetnek. Amint az a technika állásából ismeretes, a kapszulák és a tabletták a hatóanyagon kívül tartalmazhatnak hagyományos adalék anyagokat, így hígítókat, például laktózt, kalciumfoszfátot, szorbitolt és hasonlókat; síkosítóanyagokat, például magnézium-sztearátot, talkumot, polietilénglikolt; kötőanyagokat, például poli(vinil-pirrolidon)-t, zselatint, szorbitolt, tragantmézgát, arab mézgát; aromaanyagokat, szétesést elősegítő és nedvesítőanyagokat. A folyadékkészítmények általában vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, hagyományos adalék anyagokat tartalmazhatnak, így például szuszpendálószereket.
A találmány szerinti vegyületek topikális alkalmazásukra megfelelő formában is előállíthatók, ezek a készítmények az orr és a garat nyálkahártyáján és a hörgőkön keresztül abszorbeálódnak; és hagyományos módon lehetnek folyékony spray-k és inhalálószerek, tabletták, torokecsetelők.
A szem és fül gyógyszeres kezelésére a készítmény folyadék vagy félfolyadék formájú lehet. Topikális alkalmazásra hidrofób vagy hidrofil vivőanyagokban, így kenőcsökben, krémekben, borogatóoldatokban; ecsetelőkészítményekben vagy porokban.
A végbélen keresztül történő beadagoláshoz a találmány szerinti vegyületeket kúpok formájában alkalmazzák hagyományos hordozóanyagokkal, ilyen például a kakaóvaj, viasz, cetvelő, polietilénglikolok és származékaik.
Az injekciós készítményekhez szuszpenziókat, oldatokat vagy olajos emulziókat, vizes kötőanyagokat alkalmaznak, amelyek formulázóágenseket, így szuszpendálószereket, stabilizálókat és/vagy diszpergálóanyagokat tartalmazhatnak.
A hatóanyag porkészítménybe is bevihető, melynek során alkalmas hordozóanyaggal, így steril vízzel történő felszabadításakor válik újra hatásossá.
A bejuttatandó aktív alkotórész mennyisége különféle tényezőktől függ, mint például a kezelendő személy méretétől és állapotától, a bejuttatás módjától és gyakoriságától és a kiváltó anyagtól.
A találmány szerinti vegyületek általában körülbelül 1-40 mg/testtömegkilogramm közötti dózisban hatékonyak.
A vegyület jellemzőitől, a fertőzéstől és a pácienstől függően a hatásos dózis bejuttatható napi egyetlen alkalommal vagy naponként 2-4 alkalomra felosztva.
Elsősorban azok a kívánatos kompozíciók, amelyeket 30-50 mg/egységet tartalmazó dózisegységek formájában készítünk el.
1. példa
Kiindulási anyag (MA) előállítása [olyan vegyület, amelynek (II) általános képletében Y’ metoxi-karbonilcsoportot, X’ hidroxilcsoportot, és Z hidrogénatomot, M’ α-D-mannopiranozil-csoportot jelent, és R2 az A 40 926 komplex faktorainak megfelelő, 9-12 szénatomos alkilcsoportot jelent].
150 mg (0,0866 mmol) az EP-A-177882 számú szabadalmi bejelentésben leírtak szerint előállított A 40 926 antibiotikumkomplexet 30 ml metanolban oldunk, és a pH-értéket tömény kénsavval 2-re állítjuk. A reakcióelegyet 26 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a pH-t 0,15 ml trietil-aminnal (TEA) 6-ra állítjuk, mire csapadék válik ki. Dietil-éter hozzáadása után a csapadékot összegyűjtjük, mossuk éterrel, majd szárítjuk, így 150 mg (99%) terméket kapunk.
2. példa
1. számú vegyület (RA) előállítása [olyan vegyület, amelynek (I) általános képletében Y hidroxi-metilcsoportot, X hidroxilcsoportot, Rt és Z hidrogénatomot, M α-D-mannopiranozil-csoportot jelent, és R2 az A 40 926 komplex faktorainak megfelelő, 9-12 szénatomos alkilcsoportot jelent],
a) lépés: N15-(t-BOC)-MA előállítása
Az 1. példában előállított vegyület 1,8 g-jának, valamint 1 g nátrium-hidrogén-karbonátnak 50 ml dioxánvíz 1:1 arányú elegyével készült oldatához keverés közben 0,25 g di(tercier-butil)-dikarbonát 5 ml dioxánnal készült oldatát csepegtetjük 5 °C-on 15 perc alatt. Egy óra múlva szobahőmérsékleten történő állás után a reakcióelegy pH-ját 1 N sósavval 4-re állítjuk. Ezután 150 ml vizet adunk a képződött elegyhez, és 2*100 ml n-butanollal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, 100 ml vízzel mossuk, majd vákuumban kb. 25 ml-re betöményítjük 40 °C-on. A 100 ml éter hozzáadására képződött csapadékot összegyűjtjük, vákuumban szobahőfokon egy éjszakán át szárítjuk, így 1,6 g cím szerinti N15-(t-BOC)-MA terméket kapunk a következő lépéshez elegendő tisztaságban.
b) lépés: N15-(t-BOC)-RA előállítása
Az előző a) lépés szerint nyert vegyület 0,9 g-jának 50 ml vízzel és 30 ml 1:1 arányú n-butanol-dietil-éter eleggyel készült szuszpenziójához keverés közben 0,9 g nátrium-bór-hidridet adunk. A redukálóágenst apránként, 30 perc alatt, szobahőmérsékleten adagoljuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük egy órán át. Ezután 5 °C-ra hűtjük, és 1,5 ml jégecetet, majd ezt követően 50 ml vizet adunk hozzá. Az így képződött reakcióelegyet 100 ml n-butanollal extraháljuk, a szerves réteget az előzőekben leírtak szerint feldolgozzuk, s így 0,8 g cím szerinti N15-(t-BOC)-RA vegyületet kapunk, amely elegendő tisztaságú az utolsó lépéshez.
c) lépés:
A fenti b) lépés szerint nyert N15-(t-BOC)-RA vegyület 0,5 g-jának 5 ml vízmentes trifluor-ecetsavval készült oldatát 1 percig szobahőmérsékleten (vagy 0-5 °C-on 20-30 percig) keverjük, majd az oldatot 0-5 °C-on 10 ml 1:4 arányú metanol-dietil-éter elegyébe öntjük. A cím szerinti RA vegyületet szűrjük, éterrel történő mosás és szobahőmérsékleten egy éjszakán át, vákuumban való szárítás után 0,35 g terméket kapunk. Az RA vegyület 0,15 g tiszta mennyiségét reverz fázisú, szilanizált szilikagélen történő oszlopkromatografálással nyerjük az alábbiakban leírtak szerint.
HU 223 946 Β1
3. példa
2. számú (ΜΑ-Α-1/Bq) és 6. számú (MA-A-1) vegyületek előállítása [olyan vegyületek, amelyek (I) általános képletében Y metoxi-karbonil-csoportot, X 3(dimetil-amino)-propil-amino-csoportot, R1 és Z hidrogénatomot, M α-D-mannopiranozil-csoportot jelent, és R2 jelentése 9-metil-decil-csoport (MA-A-1/Bo) vagy az A 40 926 komplex faktorának megfelelő, 9-12 szénatomos alkilcsoport].
A) módszer
a) lépés: N15-(T-BOC)-MA-A-1 előállítása
1,3 g N15-(t-BOC)-MA vegyület [a 2. példa a) lépésében nyert termék] 30 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához 0,2 ml 3-(dímetil-amino)-propil-amint és 0,3 ml difenil-foszfor-azidátot (DPPA) adunk. 4 órás szobahőmérsékleten történő keverés után újabb 0,15 ml DPPA-t adunk hozzá, és a szobahőmérsékleten történő keverést további 20 órán át folytatjuk. A 170 ml dietil-éter hozzáadása után képződő csapadékot összegyűjtjük, így 1,3 g cím szerinti N15-(tBOC)-MA-A-1 vegyületet nyerünk.
b) lépés: A fenti a) lépésben nyert vegyületet 10 ml trifluor-ecetsavban oldjuk. A kapott oldatot 20 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 90 ml dietil-étert adunk hozzá. A képződött szilárd csapadékot szűrjük, 2x50 ml dietil-éterrel mossuk, majd szobahőmérsékleten, vákuumban egy éjszakán át szárítjuk, így 0,9 g cím szerinti nyers (MA-A-1) vegyületet kapunk, amelyet szilanizált szilikagéllel töltött oszlopon reverz fázisú kromatografálással tisztítunk (csak a tiszta, kívánt faktort tartalmazó frakciókat gyűjtjük össze), így 0,15 g tiszta ΜΑ-Α-1/Β0 vegyületet nyerünk.
B) módszer
Az 1. példában kapott (MA) vegyület 1,8 g (kb. 1 mmol) mennyiségének 30 ml dimetil-formamiddal készült oldatához keverés közben 0,14 ml (kb. 1,15 mmol) 3-(dimetil-amino)-propil-amint és 600 mg (kb. 1,2 mmol PyBOP-t adunk szobahőmérsékleten. 3 órás, 20-25 °C-on történő keverés után 150 ml dietil-étert adunk az elegyhez. A képződő szilárd csapadékot összegyűjtjük, és reverz fázisú oszlopkromatográfiával tisztítjuk (csak a tiszta, azonosított faktort tartalmazó frakciókat gyűjtjük össze), így 1,15 g MAA-1 vegyületet kapunk.
C) módszer
Egy hőmérővel és mechanikus keverővei ellátott háromnyakú lombikba bemérünk 27,2 ml 1:1 térfogatarányú dimetil-szulfoxid/metanol oldószerelegyet, majd keverés közben részletekben hozzáadunk 5,00 g 1. példában kapott (MA) vegyületet. A keveréket 20 °C-on kevertetjük, majd az így nyert tiszta oldathoz keverés közben hozzáadunk 0,41 g [3(dimetil-amino)-propil]-amint és 0,22 g 1-hidroxibenzotriazolt (HBT). 40,5 g tömény sósavat feloldunk
59,5 g dimetil-szulfoxidban, majd az így nyert 15 tömeg%-os dimetil-szulfoxidos sósavoldattal a reakciókeverék pH-ját 3,0-ra állítjuk be (a reakciókeverék pH-ját a kivett minta tízszeres vizes hígítását követően ellenőrizzük). Ezt követően a reakciókeverékhez 3-5 perc alatt hozzáadjuk 1,00 g N,N -diciklohexilkarbodiimid (DCC) 8 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát. A reakciókeveréket 6-8 órán keresztül 20 °Con kevertetjük (ekkorra a HPLC szerinti hozam körülbelül 90%), majd meghígítjuk 70 ml vízzel. A 11. számú vegyületnek (A-A-1) a 10. példa szerinti eljárással történő előállításához az MA-A-1 vegyület így nyert szuszpenzióját közvetlenül felhasználhatjuk a hidrolízislépésben.
4. példa
7. számú vegyület (PyMA-A-1) előállítása [olyan vegyület, amelynek (I) általános képletében Y metoxikarbonil-csoportot, X 3-(dimetil-amino)-propil-aminocsoportot, Rt hidrogénatomot, R2 az A 40 926 komplex faktorainak megfelelő 9-12 szénatomos alkilcsoportot, M α-D-mannopiranozil-csoportot és Z P+(NC4H8)3CH3COO~ csoportot jelent].
Az 1. példa szerint előállított MA vegyület 1,8 g-nyi mennyiségének (kb. 2 mmol) 40 ml dimetilformamiddal készült oldatához keverés közben 2 ml (kb. 16 mmol) 3-(N,N-dimetil-amino)-propil-amint és 3,12 g (kb. 6 mmol) PyBOP-t adunk szobahőmérsékleten. 30 perc elteltével a reakcióelegyet az előbbi, 3. példa B) módszere szerint feldolgozzuk, és így 1,5 g cím szerinti PyMA-A-1 vegyületet kapunk.
5. példa
3. számú (RA-A-1/BJ és 8. számú (RA-A-1) vegyület előállítása [olyan vegyület, amelynek (I) általános képletében Y hidroxi-metil-, X 3-(dimetil-amino)propil-amino-csoportot, Rt hidrogénatomot, R2 9-metildecil-csoportot (RA-A-1/Bo) vagy az A 40 926 komplex (RA-A-1) faktorainak megfelelő 9-12 szénatomos alkilcsoportot jelent, M jelentése a-D-mannopiranozilcsoport és Z jelentése hidrogénatom],
A) módszer
a) lépés: N15-(t-BOC)-RA-A-1 vegyület előállítása
A 2. példa b) lépéséből nyert N15-(t-BOC)-RA vegyület 2 g-nyi mennyiségéből a 3. példa A) módszerének a) lépése szerint végezve a reakciót 1,7 g cím szerinti N15-(t-BOC)-RA-A-1 vegyületet kapunk.
b) lépés: az előzőekben előállított 1,7 g-nyi N15-(tBOC)-RA-1 vegyületből a 2. példa c) lépése szerint végezve a reakciót 0,22 g tiszta RA-A-1 vegyületet kapunk.
B) módszer
A 2. példában előállított RA vegyület 50 g-jának (kb. 27 mmol) 200 ml dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben 11 ml (kb. 90 mmol) 3-(N,Ndimetil-amino)-propil-amint és 18 g (kb. 35 mmol) PyBOP-t adunk szobahőmérsékleten. 15 perces keverés után 1 liter etil-acetátot adunk hozzá, és a képződött szilárd csapadékot (kb. 63 g) összegyűjtjük és reverz fázisú oszlopkromatográfiával tisztítjuk (csak a tiszta, megfelelő faktorokat tartalmazó frakciókat gyűjtjük össze), és így 25 g RA-A-1 vegyületet kapunk.
6. példa
4. számú vegyület (MA-A-2/BJ előállítása [olyan vegyület, amelynek (I) általános képletében Y me18
HU 223 946 Β1 toxi-karbonil-csoportot, X 3-[3-(3-amino-propil-amino)-propil-amino]-propil-amino-csoportot jelent, R-, jelentése hidrogénatom, R2 9-metil-decil-csoportot, M α-D-mannopiranozil-csoportot, Z hidrogénatomot jelent].
a) lépés:
A 2. példa a) lépésében nyert N15-(t-BOC)-MA vegyület 2,5 g-jának, 0,25 ml trietil-aminnak és 2,5 ml klór-acetonitrilnek 10 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 90 ml etil-acetátot adunk hozzá, a képződött csapadékot összegyűjtjük, így 2,8 g nyers, cím szerinti N15-(tBOC)-MA-ciano-metil-észtert kapunk.
b) lépés: N15-(T-BOC)-MA-A-2 vegyület előállítása
Az előzőekben kapott nyers ciano-metil-észtervegyületet 30 ml dimetil-szulfoxidban oldjuk. A képződött oldathoz 2,8 ml N,N’-bisz(3-amino-propil)-1,3propán-diamint adunk, és a reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 200 ml etilacetátot adunk a reakcióelegyhez, és a képződött csapadékot összegyűjtjük. 3 g nyers, cím szerinti N15-(tBOC)-MA-A-2 vegyületet kapunk.
c) lépés: a fentiekben előállított nyersterméket trifluor-ecetsawal kezeljük a 3. példa A) módszerének b) lépése szerint, s így, reverz fázisú oszlopkromatográfiás tisztítás után (csak a tiszta, kívánt faktort tartalmazó frakciókat gyűjtjük össze), 0,45 g tiszta MAΑ-2/Βθ vegyületet kapunk.
7. példa
5. számú vegyület (ΜΑ-Α-3/Βθ) előállítása [az (I) általános képletben Y metoxi-karbonil-, X 3-[bisz(3amino-propil)-amino]-propil-amino-csoportot jelent, R3 jelentése hidrogénatom, R2 9-metil-decil-, M a-Dmannopiranozil-csoportot, Z hidrogénatomot jelent].
a) lépés: N’,N”-di(t-BOC)-trisz(3-amino-propil)-amin előállítása
Az Ν’,Ν’’-védett poliamint a WO 90/11300 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírtak szerint állítjuk elő.
b) lépés: az MA vegyület kondenzációja N’,N-di(tBOC)-trisz(3-amino-propil)-aminnal g (kb. 10 mmol) 1. példában előállított MA vegyület, 14 g (kb. 36 mmol) védett amin, 3 ml (kb. 22 mmol) trietil-amin és 6 ml (kb. 28 mmol) DPPA 150 ml dimetilszulfoxiddal készült oldatát két órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 500 ml etil-acetátot adunk hozzá. A képződött szilárd csapadékot összegyűjtjük (kb. 22 g), és további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.
c) lépés: a t-BOC-védőcsoport eltávolítása
Az előző b) lépésben kapott nyersterméket 150 ml vízmentes, előre lehűtött trifluor-ecetsavban oldjuk 0 °C-on, és a képződött oldatot 20 percig 0-5 °C-on keverjük. Ezután 150 ml metanolt és 300 ml dietil-étert adunk hozzá. A képződött szilárd csapadékot összegyűjtjük, többször mossuk dietil-éterrel, és reverz fázisú oszlopkromatográfiával tisztítjuk (csak a tiszta, megfelelő faktort tartalmazó frakciókat gyűjtjük össze), így 9 g MA-A-3/B0 vegyületet kapunk.
8. példa
9. számú vegyület (RA-A-2) előállítása [olyan vegyület, amelynek (I) általános képletében Y hidroximetil-, X 3-[3-(3-amino-propil-amino)-propil-amino]propil-amino-csoportot jelent, R3 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése az A 40 926 komplex faktorainak megfelelő 9-12 szénatomos alkilcsoport, M a-Dmannopiranozil-csoportot és Z hidrogénatomot jelent],
a) lépés: N15-(t-BOC)-RA-ciano-metil-észter előállítása
A 2. példa b) lépésben nyert N15-(t-BOC)-RA vegyület 8 g-nyi mennyiségét (kb. 4 mmol), 0,75 ml (kb.
5,5 mmol) trietil-amint és 8 ml klór-acetonitrilt 40 ml dimetil-szulfoxidban oldjuk, az oldatot 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 200 ml etil-acetátot adunk hozzá, és a képződött szilárd csapadékot összegyűjtjük, 8,2 g nyers, cím szerinti ciano-metil-észtert kapunk.
b) és c) lépés: kondenzáció az N’,N”-bisz(3-aminopropil)-1,3-propán-diaminnal, és a t-BOC-védőcsoport acidolízise:
Az a) lépésben kapott nyers ciano-metil-észtert 80 ml dimetil-szulfoxidban oldjuk, és 9 g N’,N”-bisz(3amino-propil)-1,3-propán-diamint adunk hozzá. A szobahőmérsékleten, 20 órán át történő keverés után 320 ml etil-acetátot adunk hozzá. A képződött szilárd csapadékot összegyűjtjük, és 70 ml jéghideg, vízmentes trifluor-ecetsavban újra feloldjuk. A kapott oldatot 0 °C-on 10 percen át keverjük, és 230 ml hideg dietil-étert adunk hozzá. A keletkező szilárd anyagot összegyűjtjük, és 200 ml vízben gyorsan újra feloldjuk. A vizes oldat pH-értékét 1 N nátrium-hidroxiddal 5,5-re állítjuk, és reverz fázisú kromatográfiával tisztítjuk (a tiszta, kívánt faktorokat tartalmazó frakciókat összegyűjtjük), így 1,3 g tiszta, cím szerinti RA-A-2 vegyületet kapunk.
9. példa
10. számú vegyület (RA-A-3) előállítása [olyan vegyület, melynek (I) általános képletében Y hidroximetil-, X 3-[bisz(3-amino-propil)-amino]-propil-aminocsoportot, R3 hidrogénatomot, R2 az A 40 926 komplex faktorainak megfelelő 9-12 szénatomos alkilcsoportot, M α-D-mannopiranozil-csoportot és Z hidrogénatomot jelent], g (kb. 5 mmol) kiindulási anyag (2. példa szerinti RA-termék) 100 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához 7 g (kb. 18 mmol) a 7. példa a) lépésében előállított N’,N”-di(t-BOC)-trisz(3-amino-propil)-amint, 1,5 ml trietil-amint és 3 ml DPPA-t adunk 10 °C-on, keverés közben. 1 órás, 10 °C-on történő, majd további 4 órás szobahőmérsékleten történő keverés után 400 ml etilacetátot adunk hozzá. A képződött szilárd csapadékot (kb. 12 g) 80 ml jéghideg trifluor-ecetsavban újraoldjuk, és a kapott oldatot 10 percig 0-5 °C-on keverjük. Ezután kb. 300 ml 1:1 arányú metanol-dietil-éter elegyet adunk hozzá -10 °C-on. Az így keletkező szilárd csapadékot összegyűjtjük, és 200 ml vízben gyorsan újra feloldjuk. A kapott oldat pH-ját 1 N nátrium-hidroxidoldattal 4-re állítjuk, majd reverz fázisú kromatografá19
HU 223 946 Β1 lássál tisztítjuk (a tiszta, kívánt faktorokat tartalmazó frakciókat gyűjtjük össze), így 1,8 g tiszta, cím szerinti RA-A-3 vegyületet kapunk.
10. példa
11. számú vegyület (A-A-1) előállítása [olyan vegyület, amelynek (I) általános képletében Y karboxil-, X 3-(dimetil-amino)-propil-amino-csoportot, Rí hidrogénatomot, R2 az A 40 926 komplex faktorainak megfelelő 9-12 szénatomos alkilcsoportot, M a-D-mannopiranozil-csoportot és Z hidrogénatomot jelent].
A 3. példa B) módszerével nyert 6. számú vegyület (MA-A-1) 5 g-jának 60 ml tetrahidrofúránnal készült szuszpenziójához keverés közben 10 ml vizet és 20 ml 1 N nátrium-hidroxidot adunk szobahőmérsékleten. Harminc perc múlva az elegy pH-ját 1 N sósavval 7-re állítjuk, 150 ml n-butanolt adunk hozzá, és a reakcióelegy térfogatát csökkentett nyomáson, 40 °C-on kb. 20 ml-re töményítjük. A szilárd csapadékot, amely kb. 200 ml dietil-éter hozzáadására keletkezett, összegyűjtjük, és reverz fázisú kromatografálással tisztítjuk (a tiszta faktorokat tartalmazó frakciókat összegyűjtjük), így 2,1 g cím szerinti A-A-1 vegyületet kapunk.
11. példa
12. számú vegyület (PyA-A-1) előállítása [olyan vegyület, amelynek (I) általános képletében Y jelentése karboxilátanion, X 3-(dimetil-amino)-propil-aminocsoportot, Rí hidrogénatomot, R2 az A 40 926 komplex faktorainak megfelelő 9-12 szénatomos alkilcsoportot, M a-D-mannopiranozil-csoportot jelent, Z jelentése P+(NC4H8)3 csoport],
A 12. számú vegyületet (PyA-A-1) a 4. példában előállított 7. számú vegyületből (PyMA-A-1) nyerjük 35%-os termeléssel a 10. példában leírtakkal azonos körülmények között.
12. példa
13. számú vegyület (A-A-3/B0) előállítása [olyan vegyület, amelynek (I) általános képletében Y karboxil-, X 3-[bisz-(3-amino-propil)-amino]-propil-amino-csoportot, Rí hidrogénatomot, R2 9-metil-decil-, M a-Dmannopiranozil-csoportot és Z hidrogénatomot jelent].
A 13. számú vegyületet (A-A-3/B0) a 7. példában előállított 5. számú vegyületből (MA-A-3/B0) kapjuk ugyanúgy, mint ahogyan a 11. számú vegyületet (AA—1) állítjuk elő a 6. számú vegyületből (MA-A-1) a 10. példában leírtak szerint, a terméket 41% termeléssel nyerjük.
13. példa
14. számú vegyület (ABA-A-1) előállítása [olyan vegyület, amelynek (I) általános képletében Y metilamino-karbonil-, X 3-(dimetil-amino)-propil-aminocsoportot, Rí hidrogénatomot, R2 az A 40 926 komplex faktorainak megfelelő 9-12 szénatomos alkilcsoportot, M α-D-mannopiranozil-csoportot és Z hidrogénatomot jelent],
a) lépés: N15-(t-BOC)-A-A-1, 6B-ciano-metil-észter előállítása
A 10. példában előállított 11. számú vegyület (AA—1) 22 g-nyi mennyiségét és 3 g nátrium-hidrogénkarbonátot 220 ml 1:1 arányú víz-dioxán elegyében oldunk, az oldathoz keverés közben 5 g di(terc-butil)dikarbonát 20 ml vízmentes dioxánnal készült oldatát adjuk szobahőmérsékleten, apránként 10 perc alatt. 2 órás, szobahőmérsékleten történő keverés után 200 ml vizet adunk hozzá, és az így nyert oldat pHértékét 3-ra állítjuk 1 N sósavval, és extraháljuk 300 ml n-butanollal. A szerves fázist elválasztjuk, és 35 °C-on, csökkentett nyomáson kb. 45 ml térfogatra betöményítjük. A kb. 250 ml dietil-éter hozzáadása után keletkező szilárd csapadékot összegyűjtjük [közelítőleg 20 g nyers N13 14 15-(t-BOC)-A-A-1], és 150 ml dimetilszulfoxidban oldjuk ismét. 3 ml trietil-amin és 20 ml klór-acetonitril hozzáadása után a reakcióelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 500 ml etil-acetátot adunk hozzá. A kivált szilárd csapadék (kb. 18 g ciano-metil-észter) elég tiszta a következő lépésben való felhasználáshoz.
b) lépés: A fenti 6B-ciano-metil-észter reakciója metil-aminnal és a t-BOC-védőcsoport eltávolítása g fentiekben kapott terméket 75 ml 25 térfogatszázalékos metil-amin/etanol elegyben oldunk, az oldatot 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 300 ml dietil-étert adunk hozzá. A képződött szilárd csapadékot (kb. 5,1 g) összegyűjtjük, és 35 ml trifluorecetsavban újra feloldjuk 0 °C-on. Az oldatot ezen a hőfokon keverjük 15 percig, majd 50 ml 1:1 arányú metanol/dietil-éter elegyet adunk hozzá, mire 4,5 g nyerstermék képződik, amelyet reverz fázisú oszlopkromatográfiával tisztítunk (csak a tiszta, megfelelő faktorokat tartalmazó frakciókat gyűjtjük össze), így 1,7 g cím szerinti vegyületet kapunk [14. számú vegyület (ABAA-1)].
14. példa
15. számú vegyület (ADA-A-1) előállítása [olyan vegyület, amelynek (I) általános képletében Y 3(dimetil-amino)-propil-amino-karbonil-, X 3-(dimetílamino)-propil-amino-csoportot, Rí hidrogénatomot, R2 az A 40 926 komplex faktorainak megfelelő 9-12 szénatomos alkilcsoportot, M a-D-mannopiranozil-csoportot és Z hidrogénatomot jelent].
g (kb. 4 mmol) A 40 926 antibiotikumkomplexet,
2,5 ml (kb. 20 mmol) 3-(dimetil-amino)-propil-amint és 5,2 g (kb. 10 mmol) PyBOP-t 70 ml dimetilformamidban oldunk, s az oldatot 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 400 ml etil-acetátot adunk hozzá. A képződött szilárd csapadékot összegyűjtjük, és reverz fázisú oszlopkromatográfiával tisztítjuk (csak a tiszta, megfelelő faktorokat tartalmazó frakciókat gyűtjük össze), így 2,1 g cím szerinti vegyületet kapunk [15. számú vegyület (ADA-A-1)].
15. példa
16. számú vegyület (PyRA-A-1) előállítása [olyan vegyület, amelynek (I) általános képletében Y hidroximetil-, X 3-(dimetil-amino)-propil-amino-csoportot, Rí hidrogénatomot, R2 az A 40 926 komplex faktorainak
HU 223 946 Β1 megfelelő 9-12 szénatomos alkilcsoportot, M a-Dmannopiranozil-csoportot és Z P+(NC4H8)3CH3COO_ csoportot jelent],
400 mg (kb. 0,2 mmol) a 4. példában előállított 7. számú vegyületet (PyMA-A-1) 20 ml víz és 4 ml nbutanol elegyében oldunk, nátrium-bór-hidridet adunk hozzá szobahőmérsékleten. Egy éjszakán át, szobahőmérsékleten történő keverés után a reakcióelegy pH-értékét jégecettel 4,5-re állítjuk, majd 50 ml nbutanollal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, és 45 °C-on csökkentett nyomáson az oldószert lepároljuk. A szilárd bepárlási maradékot reverz fázisú kromatográfiával tisztítjuk (csak a tiszta faktorokat tartalmazó frakciókat gyűjtjük össze), így 175 mg tiszta, cím szerinti 16. számú vegyületet (PyRA-A-1) kapunk.
16. példa
25. számú vegyület (MA-A-4) előállítása [olyan vegyület, amelynek (I) általános képletében Y metoxikarbonil-, X 4-metil-piperazino-csoportot, R3 hidrogénatomot, R2 az A 40 926 komplex faktorainak megfelelő 9-12 szénatomos alkilcsoportot, M a-D-mannopiranozil-csoportot és Z hidrogénatomot jelent].
g 1. példa szerint előállított vegyület (MA) 60 ml DMF/DMSO 5.1 arányú elegyével készült oldatához keverés közben 0,3 ml N-metil-piperazint és 1,7 g PyBOP-t adunk szobahőmérsékleten. 1 órás reakció után 140 ml etil-acetátot adunk hozzá, és a képződött szilárd csapadékot összegyűjtjük, majd reverz fázisú oszlopkromatográfiával tisztítjuk (csak a tiszta, megfelelő komponenseket tartalmazó frakciókat gyűjtjük össze), így 1,9 g cím szerinti vegyületet (MA-A-4) kapunk.
17. példa
24. számú vegyület (RA-A-4) előállítása [olyan vegyület, amelynek (I) általános képletében Y hidroximetil-, X 4-metil-piperazino-csoportot, R3 hidrogénatomot, R2 az A 40 926 komplex faktorainak megfelelő 9-12 szénatomos alkilcsoportot, M a-D-mannopiranozil-csoportot és Z hidrogénatomot jelent].
Az előző, 16. példában ismertetett előállítást pontosan követve, ugyanazon reakciókörülmények között 5 g RA vegyületből 2,7 g tiszta, cím szerinti RA-A-4 vegyületet kapunk.
Reverz fázisú oszlopkromatográfía
Az előzőekben előállított vegyületeket tiszta formában reverz fázisú oszlopkromatográfiával, szilanizált szilikagélen (0,063-0,2 mm; Merck) nyerjük. A nyersterméket (például 0,5 g) minimális mennyiségű 1:1 arányú acetonitril/víz elegyében oldjuk, majd az oldat pH-értékét 1 N nátrium-hidroxiddal 7-re állítjuk, majd vízzel addig hígítjuk, míg homályos oldat keletkezik. Ezután intenzív keverés közben néhány csepp acetonitrilt adunk hozzá.
Mihelyt tiszta oldat képződött, az oldatot 100 g szilanizált szilikagéllel (vízben) töltött oszlopra visszük. A mosást 10 órán át olyan 0,1 N ecetsavval végezzük, amely lineáris gradienssel 10-60% mennyiségű acetont tartalmaz. A folyadékáram óránként kb. 250 ml sebességű volt, ezalatt 20 ml-es frakciókat gyűjtünk össze, amelyeket HPLC-vel ellenőrzünk. A tiszta, (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó frakciókat elválasztjuk, és valamennyi tiszta faktort (az A 40 926 komplex faktorainak megfelelő olyan komplex vegyület, amelyben R2 9-12 szénatomos alkilcsoportot jelent) tartalmazó frakciót összegyűjtünk, az oldószert 40 °C-on csökkentett nyomáson lepároljuk, a habzás elkerülésére n-butanol jelenlétében.
Abban az esetben, ha egy (I) általános képletű vegyület előállítási eljárásában prekurzorként az A 40 926 antibiotikumkomplexet alkalmazzuk, és az (I) általános képletű amidvegyület olyan elkülönített faktorát kívánjuk előállítani, amelyben R2 olyan jelentései egyikének felel meg, amely az A 40 926 komplex egy elkülönített faktorára jellemző (például R2 9-metildecil-csoport), akkor csak azokat a HPLC-vel ellenőrzött frakciókat gyűjtjük össze és kezeljük a fentiek szerint, amelyek a tiszta kívánt faktort tartalmazzák.
A találmány szerinti vegyületek minden egyes faktorának azonosítását és szerkezetét minden egyes reakciótermék HPLC-analízisével határozzuk meg. A kívánt faktorok előzetes azonosítását az A 40 926 komplex HPLC-ujjlenyomatának a nyerstermék HPLC-ujjlenyomatával való összehasonlításával végezzük [Id. például a HPLC-míntákat, melyeket L. F. Zerilli és munkatársai írtak le; Rapid Communications in Mass Spectrometry, Vol. 6,109 (1992) (ebben a közleményben az A 40 926 komplex Bo faktorát mint B faktort referálnak a szerzők)].
A HPLC-analízist Li-Chrospher RP-8 (5 pm) töltettel előre töltött (125*4 mm; Merck) kolonnán, változtatható UV-detektorral összekapcsolt Varian Model 5500 típusú folyadékkromatográffal végezzük. A kromatogramokat 254 nm-nél vettük fel. A mosást 30 percen át olyan 0,2%-os vizes ammónium-formiáttal végezzük, amely lineáris lépcsős gradienssel 20-60% mennyiségű acetonitrilt tartalmaz, az átfolyási sebesség 1,5 ml/perc.
Mivel e találmány összes komplex vegyületének olyan tipikus HPLC-ujjlenyomata van, amely hasonlít a megfelelő A 4 0926 komplexprekurzor jellemzőihez, az A 40 926 komplexprekurzornak megfelelő találmány szerinti vegyület egyes faktorai könnyen elkülöníthetők a két HPLC-minta korrelációja alapján. Az említett tiszta faktorokat tartalmazó reverz fázisú kromatogramok eluált frakciói izolálhatok és feldolgozhatok a fentiekben leírtak szerint. A 9-12 szénatomos alkilláncok azonosításának további alátámasztására minden egyes frakció vizsgálati mintája bepárolható a fentiekben leírtak szerint, így a terméknek olyan mintáját kapjuk, amely gázkromatográfiásan/tömegspektrográfiásan (GC/MS) vizsgálható L. F. Zerilli és munkatársainak előbb idézett cikkében leírt módszer szerint.
Az V. táblázatban a találmány szerinti minden egyes, (I) általános képletű vegyület tiszta faktorának retenciós idejét (tR) mutatjuk be, az (I) általános képletben R2 jelentése 9-metil-decil-csoport, [azaz az A 40 926 komplex Bo faktorának megfelelően (ott R2’ csoport)].
A táblázat bemutatja továbbá az A 40 926 komplexprekurzor és megfelelő észter kiindulási anyag (MA) Bo faktorának retenciós idejét is ugyanazon körülmények között, mint ahogy az előzőekben bemutatásra került.
HU 223 946 Β1
V. táblázat HPLC-analízis
| Vegyület | tR (perc) |
| A 40 926 prekurzor | 9,7 |
| Kiindulási anyag | 11,3 |
| 1. vegyület | 10,2 |
| 2. vegyület | 13,7 |
| 3. vegyület | 15,3 |
| 4. vegyület | 15,5 |
| 5. vegyület | 15,3 |
| 6. vegyület | 13,7 |
| 7. vegyület | 20,5 |
| 8. vegyület | 15,3 |
| 9. vegyület | 12,9 |
| 10. vegyület | 14,8 |
| 11. vegyület | 12,1 |
| 12. vegyület | 17,4 |
| 13. vegyület | 12,2 |
| 14. vegyület | 14,7 |
| 15. vegyület | 16,4 |
| 16. vegyület | 19,2 |
| 24. vegyület | 13,4 |
| 25. vegyület | 14,8 |
1H- és 31 P-NMR-spektrumok Az 1H-NMR-spektrumokat 500 MHz-en 20 °C-30 °C hőfoktartományban AM 500 Bruker készüléken DMSO-D6-ban tetrametil-szilán (TMS) belső standard (delta=0,00 ppm) alkalmazásával vettük fel.
A VI. táblázat néhány vegyület legfontosabb kémiai eltolódását tartalmazza.
VI. táblázat
| 1. vegyület (RA) | 0,85, 1,13, 1,42, 1,98 (acilláncok); 3,72 (CH2OH), 4,05-6,22 (peptid CH-k); 6,43-8,52 (aromás protonok és peptid NH-k); |
| 2. vegyület (MA- A-1/Bo) | 0,83, 1,14, 1,38, 1,99 (acilláncok); 1,83, 2,83 (CH2-oldallánc); 2,73 (N(CH3)2); 4,11-6,10 (peptid CH-k); 6,48-9,50 (aromás protonok és peptid NH-k); | |
| 3. vegyület (RA-A-1/B0) | 0,84, 1,14, 1,38, 1,92 (acilláncok); 1,72, 2,75 (CH2-oldallánc); 2,53 (N(CH3)2); 3,69 (CH2-OH); 4,09-6,11 (peptid CH-k); 6,41-9,18 (aromás protonok és peptid NH-k); |
| 4. vegyület (MA- Α-2/Βο) | 0,84, 1,15, 1,39, 1,98 (acilláncok); 1,96, 2,86 (CH2-oldallánc); 4,08-6,15 (peptid CH-k); 6,42-9,61 (aromás protonok és NH-k); |
| 5. vegyület (MA- Α-3/Bq) | 0,85, 1,13, 1,42, 2,02 (acilláncok); 1,73, 2,82 (alkil-amino-lánc); 2,42 (~N-CH3); 3,63 (COOOCH3); 3,10-3,80 (cukrok); 4,10-6,10 (peptid CH-k); 6,41-8,52 (aromás protonok és NH-k); |
| 7. vegyület (PyMA-A-1) | 0,84,1,13, 1,42, 2,01 (acilláncok); 1,83, 2,16 (dimetil-propil-amid); 2,32 (NH-CH3); 1,70, 3,23 (pirrolidin); 3,10-3,80 (cukrok); 4,10-6,20 (peptid CH-k); 6,38-8,40 (aromás protonok és peptid NH-k); |
| 9. vegyület (RA-A-2) | 0,84, 1,13, 1,39, 1,98 (acilláncok); 1,88, 2,91 (alkil-amino-láncok); 2,41 (NH-CH3); 3,10-3,80 (cukrok); 4,10-6,10 (peptid CH-k); 6,38-8,49 (aromás protonok és peptid NH-k); |
| 10. vegyület (RA-A-3) | 0,84, 1,13, 1,39, 1,98 (acilláncok); 1,73, 2,82 (alkil-amino-láncok); 2,47 (NH-CH3); 3,10-3,80 (cukrok); 4,10-6,10 (peptid CH-k); 6,37-8,70 (aromás protonok és peptid CH-k); 9,2-10,4 (fenolos OH-k); |
| 11. vegyület (A-A-1) | 0,84, 1,13, 1,39, 2,00 (acilláncok); 1,74-2,79 (alkil-amino-láncok); 2,37 (NH-CH3); 3,10-3,80 (cukrok); 4,10-6,10 (peptid CH-k); 6,39-8,50 (aromás protonok és peptid NH-k); |
| 12. vegyület (PyA-A-1) | 0,84, 1,13, 1,42, 2,02 (acilláncok); 1,87, 2,73, 3,00 (dimetil-propil-amid); 2,48 (NH-CH3); 1,71,3,30 (pirrolidin); 3,10-3,80 (cukrok); 4,10-6,25 (peptid CH-k); 6,38-8,55 (aromás protonok és peptid NH-k); |
| 13. vegyület (A-A-3/B0) | 0,84, 1,13, 1,42, 2,02 (acilláncok); 2,33 (NH-CH3); 1,71,2,80 (alkil-amino-láncok); 3,10-3,80 (cukrok); 4,10-6,10 (peptid CH-k); 6,37-8,50 (aromás protonok és peptid NH-k); |
| 14. vegyület (ABA-A-1) | 0,84, 1,13, 1,42,1,96 (acilláncok); 2,35 [(CH-NHj-CHJ; 1,78, 2,70 (alkilamino-láncok); 3,10-3,80 (cukrok); 4,10-6,10 (peptid CH-k); 6,37-8,50 (aromás protonok és peptid NH-k); j |
| 15. vegyület (ADA-A-1) | 0,82, 1,13, 1,40,1,98 (acilláncok); 2,50 (NH-CH3); 1,72, 1,85, 2,73, 3,00 (alkilamino-láncok); 3,10-3,80 (cukrok); 4,10-6,10 (peptid CH-k); 6,40-8,55 (aromás protonok és peptid NH-k); |
| 16. vegyület (PyRA-A-1) | 0,84, 1,13, 1,41,2,00 (acilláncok); 2,33 NH-CH3); 1,82, 2,16 (dimetil-propilamid); 1,71, 3,23 (pirrolidin); 3,10-3,80 (cukrok); 4,10-6,20 (peptid CH-k); 6,38-8,40 (aromás protonok és peptid NH-k); |
| 24. vegyület (RA-A-4) | 0,84, 1,13, 1,40, 1,97 (acilláncok); 2,10 (piperazin CH3); 2,38 (NH-CH3); 3,10-3,80 (cukrok); 4,05-6,07 (peptid CH-k); 6,38-8,49 (aromás protonok és peptid NH-k); |
| 25. vegyület (MA-A-4) | 0,84,1,13,1,40, 2,00 (acilláncok); 2,13 (piperazin CH3); 2,43 (NH-CH3); 3,10-3,80 (cukrok); 3,63 (COOCH3); 4,05-6,09 (peptid CH-k); 6,38-8,49 (aromás protonok és peptid NH-k) | |
A 31P-NMR-spektrumokat 161,98 MHz-en (12. vegyület) vagy 202,46 MHz-en (7. és 16. vegyületek) DMSO-D6-ban 85%-os H3PO4 belső standard alkalmazásával vettük fel.
7. vegyület (PyMA-A-1) (31P): egy jel δ=24,12 ppm
12. vegyület (PyA-A-1) (31P): egy jel δ=23,5 ppm 16. vegyület (PyRA-A-1) (31P): egy jel δ=24,11 ppm.
HU 223 946 Β1
Claims (25)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű A 40 926 antibiotikumszármazékok és gyógyászatilag alkalmazható addíciós sóik előállítására - a képletbenRq jelentése hidrogénatom vagy az amino funkciós csoport védőcsoportja;R2 jelentése 9-12 szénatomos alkilcsoport;M jelentése hidrogénatom vagy a-D-mannopiranozil-csoport;Y jelentése karboxil-, (1-4 szénatomos alkoxi)karbonil-, amino-karbonil-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, di(1—4 szénatomos alkil)amino-karbonil-csoport, amelyekben az alkilrész szubsztituálva lehet egy 1-4 szénatomos alkil-amino-, di{1—4 szénatomos alkilj-aminocsoporttal, vagy hidroxi-metil-csoport;X jelentése hidroxilcsoport vagy-NR3-alk1-(NR4-alk2)p-(NR5-alk3)q-W általános képletű aminocsoport, amelyben R3 jelentése hidrogénatom;alk-ι, alk2 és alk3 egymástól függetlenül 2-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoportot jelent;q és p értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1,R4 és R5 hidrogénatomot jelent,W jelentése amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1—4 szénatomos alkil)-amino-csoport, egy vagy két amino-(2-4 szénatomos alkil)csoporttal szubsztituált aminocsoport, vagy abban az esetben, ha p és q értéke is 0, akkor W az NR3-alk1-csoporttal együtt jelenthet 4-metilpiperazino-csoportot is,Z jelentése hidrogénatom vagy (a) általános képletű csoport, ebben a képletben A- jelentése ásványi vagy szerves sav anionja, vagy abban az esetben, ha az antibiotikum fennmaradó részében van karbonsav funkciós csoport, akkor jelenthet ebből származó belső aniont is, azzal a megkötéssel, hogy ha X hidroxilcsoportot jelent, akkor Y jelentése hidroxi-metil-csoport;azzal jellemezve, hogy (a) olyan vegyületek előállítására, amelyek (I) általános képletében Rq, R2, Μ, Y és Z jelentése a tárgyi körben megadott, és X-NR3-alk1-(NR4-alk2)p-(NR5-alk3)q-W általános képletű aminocsoportot jelent, amelyben R3, R4, R5, alkq, alk2, alk3, p, q és W jelentése a tárgyi körben megadott, valamely - az N15 csoportján adott esetben védett - (II) általános képletű vegyületet vagy annak C63-karboxilcsoportján aktív észterét valamely - a nitrogénatomokon kívánt esetben védett - (III) általános képletű aminnal amidálunk - a képletben Rq’, R2’ és M' jelentése megegyezik Rq, R2 és M tárgyi kör szerinti jelentésével, Y' (1-4 szénatomos alkoxi)karbonil-csoport és X' hidroxilcsoportot jelent kondenzálószer jelenlétében, majd adott esetben a védőcsoporto(ka)t lehasítjuk, és kívánt esetbeni) a kapott, olyan (I) általános képletű származékot, amelyben Y (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportot jelent, Rq jelentése hidrogénatom, és az összes többi szimbólum jelentése a fent megadott, az N15-amino funkciós csoport védése után egy alkálifémbór-hidriddel redukáljuk, és az N15védőcsoportot eltávolítva az olyan vegyületet kapjuk, amelyben Y hidroxi-metilcsoportot és Rq hidrogénatomot jelent; vagy ii) a kapott, olyan (I) általános képletű származékot, amelyben Y (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy hidroxi-metil-csoportot jelent, R·), R2, M és Z jelentése a fent megadott, és X olyan -NR3-alkq-NHR4 vagy -NR3-alk1-NR4-alk2-NHR5 általános képletű aminocsoportot jelent, amelyekben R3, R4 és R5 hidrogénatomot jelent, alkq és alk2 jelentése a tárgyi körben megadott, alkilezzük egy (IV) vagy (IVa) általános képletű aminreagenssel, ezekben a képletekben R5, alk2, alk3 és W jelentése a tárgyi körben megadott, q értéke 0 vagy 1, és Q halogénatomot, metánszulfonil- vagy tozilcsoportot jelent, savakceptor jelenlétében, inért oldószerben; vagy iii) a kapott, olyan (I) általános képletű származékot, amelyben Y (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportot jelent, és az összes többi helyettesítő jelentése a fent megadott, vizes alkálifém-hidroxiddal kezeljük, és így olyan vegyületet kapunk, amelyben Y karboxilcsoportot jelent; vagy iv) a kapott, olyan (I) általános képletű származékot, amelyben M a-D-mannopiranozilcsoportot jelent, és az összes többi szimbólum jelentése a fent megadott, adott esetben savas hidrolízisnek vetjük alá, így olyan megfelelő vegyületet kapunk, amelyben M hidrogénatomot jelent; vagyv) olyan (I) általános képletű származék előállítására, amelyben Rq, R2, M és Z jelentése a fent megadott, Y és a -COX csoport alábbiak szerinti eltérő karboxamidcsoportot jelent, így Y amino-karbonil-, (1-4 szénatomos alkil)amino-karbonil- vagy di(1—4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-csoportot jelent, ezekben az alkilrész szubsztituálva lehet egy 1-4 szénatomos alkil-amino- vagy di(1 -4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal, és χ _NR3-alki-(NR4-alk2)p- -(NR5-alk3)q-W általános képletű aminocsoport, amelyben R3, R4, r5· 3ΐΚη, alk2, alk3, p, q és W jelentése a tárgyi körben megadott,i) olyan (I) általános képletű származékot, amelyben a 15 helyzetű nitrogénatom védett és R2, M és Z jelentése a tárgyi körben megadott, X jelentése -NR3-alk1-(NR4-alk2)p-(NR5-alk3)q-W általános képletű aminocso23HU 223 946 Β1 port, ebben R3, R4, R5, alk,, alk2, alk3, p, q és W jelentése a tárgyi kör szerinti, Y jelentése karboxilcsoport valamely fenti aktív észtere, egy olyan aminnal amidálunk, amellyel a fent meghatározott Y karboxamidcsoport képződik, majd kívánt esetben a védőcsoportot lehasítjuk, vagy ii) (I) általános képletű olyan származékot, amelyben R-| az N15-amino funkciós csoport védőcsoportját jelenti, R2, M és Z jelentése a tárgyi körben megadott,X jelentése-NR3-alk1-(NR4-alk2)p-(NR5-alk3)q-W általános képletű aminocsoport, ebben R3, r4, R5, alk,, alk2, alk3, p, q és W jelentése a fenti, és Y karboxilcsoportot jelent, konvertálunk a 6B-helyzetben a megfelelő aktivált észterré, és a megfelelő aminnal reagáltatjuk az említett aktivált észtert, így a tárgyi körben meghatározott Y karboxamidcsoportot, és kívánt esetben eltávolítva az N15-védőcsoportot olyan megfelelő vegyületet kapunk, amelyben R, hidrogénatomot jelent, (b) olyan vegyületek előállítására, amelyek (I) általános képletében R·,, R2, X és M jelentése a tárgyi körben megadott, Y hidroxi-metil-csoportot és Z hidrogénatomot jelent, egy olyan (il) általános képletű vegyületet, amelyben R/ jelentése az N15-amino funkciós csoport megfelelő védőcsoportja, R2’ jelentése megegyezik R2 jelentésével, Y’ (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonilcsoport és X’ hidroxilcsoportot jelent, alkálifémbór-hidriddel redukálunk, majd az N15védőcsoportot eltávolítjuk, és kívánt esetbeni) a kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben Y hidroxi-metil-csoportot, X hidroxilcsoportot jelent, és az összes többi szimbólum jelentése a fent megadott, egy olyan (III) általános képletű aminreagenssel, amelyben R3, R4, R5, alk-,, alk2, alk3, p, q és W jelentése a tárgyi körben megadott, amidálunk, kondenzálószer jelenlétében vagy a C63-karboxilcsoport aktivált észterének képződésén keresztül inért szerves oldószerben;(c) olyan (I) általános képletű származékok előállítására, amelyekben R,, R2, M és Z jelentése a tárgyi körben megadott, Y és a -COX csoport egymással megegyezően (2-4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-csoport, ezekben az alkilrész szubsztituálva van egy 1-4 szénatomos alkil-amino- vagy di(1—4 szénatomos alkil)amino-csoporttal, egy olyan (II) általános képletű vegyületet, amelyben R·,’, R2’ és M’ jelentése megegyezik R,, R2 és M jelentésével, Y’ karboxilcsoportot és X’ hidroxilcsoportot jelent, valamely (III) általános képletű amin feleslegével reagáltatunk, ez utóbbi képletben R3, R4, R5, alk-,, alk2, alk3, p, q és W jelentése megfelel a fentiekben meghatározott Y és -COX karboxamidcsoportok értelmezésének, kondenzálószer jelenlétében;és kívánt esetben bármely kapott vegyületet sóvá alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű A 40 926 antibiotikumszármazékok és gyógyászatilag alkalmazható addíciós sóik, ahol a képletbenR, jelentése hidrogénatom vagy az amino funkciós csoport védőcsoportja;R2 jelentése 9-12 szénatomos alkilcsoport;M jelentése hidrogénatom, a-D-mannopiranozilcsoport;Y jelentése karboxil-, (1-4 szénatomos alkoxi)karbonil-, amino-karbonil-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, di(1-4 szénatomos alkil)amino-karbonil-csoport, amelyekben az alkilrész szubsztituálva lehet egy 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1—4 szénatomos alkil)-aminocsoporttal, vagy hidroxi-metil-csoport;X jelentése hidroxilcsoport vagy-NRg-alk^íNR^alkjjp-ÍNRs-alkajq-W általános képletű aminocsoport, amelyben R3, R4 és R5 jelentése hidrogénatom, alk,, alk2 és alk3 egymástól függetlenül2-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoportot jelent, p és q értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1,W jelentése amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1—4 szénatomos alkil)-amino-csoport, egy vagy két amino-(2-4 szénatomos alkil)csoporttal szubsztituált aminocsoport, vagy abban az esetben, ha p és q értéke is 0, akkor W az -NR3-alk1-csoporttal együtt jelenthet 4metil-piperazino-csoportot is, azzal a megkötéssel, hogy ha X hidroxilcsoportot jelent, akkor Y jelentése hidroxi-metil-csoport;Z jelentése hidrogénatom vagy (a) általános képletű csoport, ebben a képletben A- jelentése ásványi vagy szerves sav anionja, vagy abban az esetben, ha az antibiotikum fennmaradó részében van karbonsav funkciós csoport, akkor jelenthet ebből származó belső aniont is, előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű A 40 926 antibiotikumszármazékok és gyógyászatilag alkalmazható addíciós sóik, ahol a képletben R,, X, Y és Z jelentése megegyezik az 1. igénypontban megadottal, R2 jelentése 10-11 szénatomos alkilcsoport, és M jelentése a-D-mannopiranozilcsoport, előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű A 40 926 antibiotikumszármazékok és gyógyászatilag alkalmazható addíciós sóik, ahol a képletbenR, jelentése hidrogénatom vagy az amino funkciós csoport védőcsoportja;HU 223 946 Β1R2 jelentése 7-metil-oktil-, n-nonil-, 8-metil-nonil-, η-decil-, 9-metil-decil-, n-undecil- vagy ndodecil-csoport;M jelentése hidrogénatom vagy a-D-mannopiranozil-csoport;Y jelentése karboxil-, (1-4 szénatomos alkoxi)karbonil-, amino-karbonil-, (1—4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, di(1—4 szénatomos alkil)amino-karbonil-csoport, amelyben az alkilrész szubsztituálva lehet egy 1-4 szénatomos alkilamino-, di(1—4 szénatomos alkil)-aminocsoporttal, vagy hidroxi-metil-csoport;X jelentése -NR3-alk1-(NH-alk2)p-(NH-alk3)q-W általános képletű csoport, amelybenR3 jelentése hidrogénatom, alk.|, alk2 és alk3 jelentése egymástól függetlenül 2-4 szénatomos egyenes láncú alkiléncsoport, p és q értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1,W jelentése amino-, (1-4 szénatomos alkil)amino-, di(1—4 szénatomos alkilj-amino-csoport vagy egy vagy két amino-(2-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált aminocsoport, vagy abban az esetben, ha p és q értéke is 0, akkor W az -NR3-alk.,-csoporttal együtt jelenthet 4metil-piperazino-csoportot is;Z jelentése hidrogénatom, előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű A 40 926 antibiotikumszármazékok és gyógyászatilag alkalmazható addíciós sóik, ahol a képletbenR-! jelentése hidrogénatom;R2 jelentése 7-metil-oktíl-, n-nonil-, 8-metil-nonil-, η-decil-, 9-metil-decil-, n-undecil- vagy ndodecil-csoport;M jelentése a-D-mannopiranozil-csoport;Y jelentése karboxil-, metoxi-karbonil-, aminokarbonil-, metil-amino-karbonil-, dimetil-aminokarbonil-, (dimetil-amino-etil)-amino-karbonilvagy hidroxi-metil-csoport;X jelentése 3-(dimetil-amino)-propil-amino-, 3-[3(3-amino-propil-amino)-propil-amino]-propilamino-, 3-[bisz(3-amino-propil)-amino]-propilamino- vagy 4-metil-piperazino-csoport;Z jelentése hidrogénatom, előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű A 40 926 antibiotikumszármazékok és gyógyászatilag alkalmazható addíciós sóik, ahol a képletben R·), Μ, Y, X és Z jelentése megegyezik az 5. igénypontban megadottal, R2 jelentése η-decil-, 8-metilnonil-, 9-metil-decil- vagy n-undecil-csoport, előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
- 7. Az 5. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű A 40 926 antibiotikumszármazékok és gyógyászatilag alkalmazható addíciós sóik, ahol a képletben Rh Μ, Y, X és Z jelentése megegyezik az 5. igénypontban megadottal, R2 jelentése 9-metil-decil-csoport, előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
- 8. Az 5. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű A 40 926 antibiotikumszármazékok és gyógyászatilag alkalmazható addíciós sóik, ahol R-t, R2, M és Z jelentése megegyezik az 5. igénypontban megadottal, Y metoxi-karbonil- vagy hidroxi-metilcsoportot jelent, és X jelentése 3-(dimetil-amino)propil-amino-csoport, előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
- 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű A 40 926 antibiotikumszármazékok és gyógyászatilag alkalmazható addíciós sóik, ahol a képletbenR-ι jelentése hidrogénatom vagy az amino funkciós csoport védőcsoportja;R2 jelentése 10-11 szénatomos alkilcsoport;M jelentése hidrogénatom, a-D-mannopiranozilcsoport;Y jelentése (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, di(1—4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-csoport, amelyekben az alkilrész szubsztituálva lehet egy 1—4 szénatomos alkíl-amino-, di(1-4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal, vagy hidroxi-metilcsoport;X jelentése hidroxilcsoport vagy-NR3-alk1-(NR4-alk2)p-(NR5-alk3)q-W általános képletű aminocsoport, amelyben R3 jelentése hidrogénatom;alk-ι, alk2 és alk3 egymástól függetlenül 2-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoportot jelent;p és q értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1,R4 és R5 hidrogénatomot jelent, vagy W jelentése amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1—4 szénatomos alkil)-amino-csoport, egy vagy két amino-(2-4 szénatomos alkil)csoporttal szubsztituált aminocsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha X hidroxilcsoportot jelent, akkor Y jelentése hidroxi-metilcsoport;Z jelentése hidrogénatom, előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
- 10. A 9. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű A 40 926 antibiotikumszármazékok és gyógyászatilag alkalmazható addíciós sóik, ahol a képletbenR-ι jelentése hidrogénatom vagy az amino funkciós csoport védőcsoportja;R2 jelentése 10-11 szénatomos alkilcsoport;M jelentése hidrogénatom vagy a-Dmannopiranozil-csoport;Y jelentése (1-4 szénatomos alkoxij-karbonilvagy hidroxi-metil-csoport;X jelentése hidroxilcsoport vagy-NR3-alk1-(NR4-alk2)p-(NR5-alk3)q-W általános képletű aminocsoport, amelyben R3 jelentése hidrogénatom;HU 223 946 Β1 alk·,, alk2 és alk3 egymástól függetlenül2-5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoportot jelent;p és q értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1;R4 és R5 hidrogénatomot jelent; vagy W jelentése amino-, 1-4 szénatomos alkilamino-, di(1—4 szénatomos alkilj-aminocsoport, vagy egy vagy két amino(2-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált aminocsopot,Z jelentése hidrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy ha X jelentése hidroxilcsoport, Y hidroxi-metil-csoportot jelent, előállítására, azzal jellemezve, hogya) olyan vegyületek előállítására, amelyek (I) általános képletében Y hidroxi-metil-csoportot, X hidroxilcsoportot jelent, R3, R2, Z és M jelentése a tárgyi körben megadott, egy (II) általános képletű vegyület - a képletben X’ hidroxilcsoportot, Y’ (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportot jelent, és Rt’ az amino funkciós csoport megfelelő védőcsoportja - egy alkálifém-bór-hidriddel redukálunk, 0 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten, vizes vagy vizes-alkoholos közegben, és a védőcsoportot eltávolítjuk, vagyb) olyan vegyületek előállítására, amelyek (I) általános képletében X jelentése -NR3-alki-(NR4-alk2)p-(NR5-alk3)q-W általános képletű aminocsoport, ebben a képletben R3, R4, R5, alkT, alk2, alk3, p, q és W, valamint Y, Rt, R2, Z és M jelentése a tárgyi körben megadott,0 egy (II) általános képletű savat - a képletben X' hidroxilcsoportot, Y’ (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportot jelent, és Rt' az amino funkciós csoport megfelelő védőcsoportja - vagy egy (I) általános képletű savat - a képletben Rt, R2 és M jelentése a fenti, Y hidroxi-metil-csoportot és X hidroxilcsoportot jelent - valamely (III) általános képletű amin feleslegével kondenzálunk - a képletben R3, R4, R5, alkT, alk2, alk3> Ρ, q és W jelentése megegyezik a tárgyi körben megadottal -, inért szerves oldószerben, 0 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten, kondenzálószerjelenlétében, és az amino funkciós csoport védőcsoportját eltávolítjuk, vagy ii) a fentiekben meghatározott (II) vagy (I) általános képletű vegyületet a megfelelő aktivált észterévé alakítjuk, és ezt az aktivált észtert a fenti (Ili) általános képletű aminnal alakítjuk át, szerves poláros oldószer jelenlétében 5 °C és 60 °C, előnyösen 10 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten, és az amino funkciós csoport védőcsoportját eltávolítjuk.
- 11. A 10. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű A 40 926 antibiotikumszármazékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik, aholRt jelentése hidrogénatom vagy az amino funkciós csoport védőcsoportja,R2 jelentése 10-11 szénatomos alkilcsoport,M jelentése hidrogénatom vagy a-D-mannopiranozil-csoport,Y jelentése (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonilvagy hidroxi-metil-csoport,X jelentése hidroxilcsoport vagy-NR3-alkT-(NR4-alk2)p-(NR5-alk3)q-W általános képletű aminocsoport, amelyben R3, R4 és R5 hidrogénatomot jelent, al^, alk2 és alk3 egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó láncú, 2-4 szénatomos alkiléncsoportot jelent, p és q értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1,W jelentése amino-, 1-4 szénatomos alkilamino-, di(1—4 szénatomos alkil)-aminocsoport vagy egy vagy két amino-(2-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált aminocsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha X hidroxilcsoportot jelent, akkor Y jelentése hidroxi-metilcsoport, előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
- 12. A 10. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű A 40 926 antibiotikumszármazékok, ahol Rt, Μ, Z, X és Y jelentése a 10. igénypontban megadott, R2 9-metil-decil-csoportot jelent, előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
- 13. A 10. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű A 40 926 antibiotikumszármazékok, ahol az (I) általános képletben Rt és M jelentése a 10. igénypontban megadott, R2 jelentése 10-11 szénatomos alkilcsoport, előnyösen 9-metil-decil-csoport, Y jelentése (1-4 szénatomos aikoxi)-karbonil-csoport, előnyösen metoxi-metil-csoport vagy hidroxi-metil-csoport, és X jelentése 3-(dimetil-amino)-propil-amino-, 3-(3-(3amino-propil-amino)-propil-amÍno]-propil-amino- vagy 3-[bisz(3-amino-propil)-amino]-propil-amino-csoport, előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
- 14. Az 1. vagy 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (a), (b) i) és (c) eljárásokban az amidálást inért szerves oldószerben végezzük 1-4 szénatomos alkil-, fenil-foszfor-azidát, benztriazolil-oxi-trisz (pirrolidinoj-foszfónium-hexafluor-foszfát vagy N,N’diciklohexil-karbodiimid/1 -hidroxi-benzotriazol kondenzálószer jelenlétében, 0 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten.
- 15. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (a), (b) i) és (c) amidálási eljárásokat a kiindulási - az N15-amino funkciós csoporton előnyösen védett - savnak a megfelelő aktivált észterré való átalakításával végezzük, és az aktivált észtert egy (III) általános képletű amin mólfeleslegével reagáltatjuk szerves, poláros oldószer jelenlétében, 5 °C és 60 °C, előnyösen 10° és 30 °C közötti hőmérsékleten.
- 16. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az aktivált észter ciano-metil-észter, és mólaránya az aminhoz viszonyítva 1:5 és 1:3 közötti.HU 223 946 Β1
- 17. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ciano-metil-észtert a kiindulási - az N15amino funkciós csoporton előnyösen védett - sav klóracetonitril kb. 20-30-szoros mólfölöslegével történő reagáltatásával állítjuk elő, inért szerves oldószer és olyan bázis jelenlétében, amely nem avatkozik a reakciófolyamatba, 5 °C és 60 °C, előnyösen 10 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten.
- 18. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (a) i) és (b) lépésekben az alkálifém-bór-hidrid és a (II) általános képletű vegyület mólaránya 50 és 300 közötti, és a reakciót 0 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük.
- 19. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott inért szerves oldószer dimetilformamid, dimetil-szulfoxid vagy ezek keveréke.
- 20. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szerves poláros oldószer dimetil-formamid vagy dimetil-szulfoxid.
- 21. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott alkálifém-bór-hidrid nátriumbór-hidrid, és a reakció-oldószer víz és vízoldható vagy vízben részlegesen oldódó rövid szénláncú alkanol elegye, és adott esetben dietil-étert is adagolunk habzásgátló szerként.
- 22. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az N15-védőcsoport terc-butoxi-karbonil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoport, és az említett védőcsoportot az amidálási eljárás végén kívánt esetben eltávolítjuk.
- 23. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű aminnak - amelyben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban meghatározott - az amidkötés képződésében részt nem vevő egy vagy több aminocsoportját megvédjük, mielőtt az említett amin részt vesz az amidálási reakcióban, és ezeket a védőcsoportokat lehasítjuk az említett reakció befejeződését követően.
- 24. Eljárás baktériumfertőzések leküzdésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított (I) általános képletű A 40 926 antibiotikumszármazékot vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját - a képletben R2, Μ, Y, X, Z és W jelentése az 1. igénypont szerinti, és R·) jelentése hidrogénatom - ismert módon a gyógyszerkészítésben szokásos adalék és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
- 25. A 24. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a 9-23. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított (I) általános képletű A 40 926 antibiotikumszármazékot vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját - a képletben R2, Μ, Y, X, Z és W jelentése az 1. igénypont szerinti, és R-ι jelentése hidrogénatom - ismert módon a gyógyszerkészítésben szokásos adalék és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP91112685 | 1991-07-29 | ||
| EP92109906 | 1992-06-12 | ||
| PCT/EP1992/001594 WO1993003060A1 (en) | 1991-07-29 | 1992-07-14 | Amide derivatives of antibiotic a 40926 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9400256D0 HU9400256D0 (en) | 1994-05-30 |
| HUT66080A HUT66080A (en) | 1994-09-28 |
| HU223946B1 true HU223946B1 (hu) | 2005-03-29 |
Family
ID=26128958
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9400256A HU223946B1 (hu) | 1991-07-29 | 1992-07-14 | Eljárás az A 40926 glikopeptid antibiotikum-származékai és az azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
| HU95P/P00252P HU211347A9 (en) | 1991-07-29 | 1995-06-19 | Amide derivatives of antibiotic a 40926 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU95P/P00252P HU211347A9 (en) | 1991-07-29 | 1995-06-19 | Amide derivatives of antibiotic a 40926 |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0596929B1 (hu) |
| JP (1) | JP3418762B2 (hu) |
| KR (1) | KR100242682B1 (hu) |
| AT (1) | ATE125551T1 (hu) |
| AU (1) | AU666862B2 (hu) |
| BG (1) | BG61124B2 (hu) |
| CA (1) | CA2109601C (hu) |
| CZ (1) | CZ285703B6 (hu) |
| DE (1) | DE69203724T2 (hu) |
| DK (1) | DK0596929T3 (hu) |
| ES (1) | ES2075709T3 (hu) |
| FI (1) | FI112662B (hu) |
| GR (1) | GR3017897T3 (hu) |
| HU (2) | HU223946B1 (hu) |
| IE (1) | IE68420B1 (hu) |
| IL (1) | IL102623A (hu) |
| MX (1) | MX9204394A (hu) |
| NO (1) | NO314150B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ243735A (hu) |
| PL (1) | PL171813B1 (hu) |
| RU (1) | RU2125058C1 (hu) |
| TW (1) | TW218021B (hu) |
| UA (1) | UA41283C2 (hu) |
| WO (1) | WO1993003060A1 (hu) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5606036A (en) * | 1991-03-27 | 1997-02-25 | Gruppo Lepetit Spa | Antibiotic A 40926 ester derivatives |
| US5840684A (en) * | 1994-01-28 | 1998-11-24 | Eli Lilly And Company | Glycopeptide antibiotic derivatives |
| RU2145609C1 (ru) * | 1994-01-28 | 2000-02-20 | Эли Лилли Энд Компани | Производные гликопептида или их соли, способ получения, фармацевтическая композиция |
| DE69633234T2 (de) * | 1995-07-05 | 2005-09-15 | Aventis Bulk S.P.A. | Reinigung von dalbeheptide-antibiotika mittels isoelektrofokussierung |
| DK0912604T3 (da) * | 1996-04-23 | 2002-03-25 | Biosearch Italia Spa | Forbedret kemisk fremgangsmåde til fremstilling af amidderivater af A 40926 antibiotikum |
| US6004959A (en) * | 1996-05-30 | 1999-12-21 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Alkyloxyamino substituted fluorenones and their use as protein kinase-C inhibitors |
| CZ301184B6 (cs) | 1998-12-23 | 2009-12-02 | Theravance, Inc. | Glykopeptidový derivát a farmaceutické prostredky, které jej obsahují |
| AR021964A1 (es) * | 1998-12-23 | 2002-09-04 | Theravance Inc | Un compuesto glicopeptidico, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de dichos compuestos glicopeptidicos para la manufactura de un medicamento antibacteriano. |
| TWI275594B (en) | 2001-08-24 | 2007-03-11 | Theravance Inc | Process for preparing vancomycin phosphonate derivatives |
| TWI312785B (en) | 2001-08-24 | 2009-08-01 | Theravance Inc | Process for preparing vancomycin derivatives |
| KR100478533B1 (ko) * | 2002-07-30 | 2005-03-28 | 한국수력원자력 주식회사 | 레이저를 이용한 탈륨 동위원소 분리방법 |
| US7119061B2 (en) * | 2002-11-18 | 2006-10-10 | Vicuron Pharmaceuticals, Inc. | Dalbavancin compositions for treatment of bacterial infections |
| US6900175B2 (en) | 2002-11-18 | 2005-05-31 | Vicuron Pharmaceuticals Inc. | Methods of administering dalbavancin for treatment of bacterial infections |
| US20060074014A1 (en) | 2002-11-18 | 2006-04-06 | Vicuron Pharmaceuticals Inc. | Dalbavancin compositions for treatment of bacterial infections |
| JP2006528704A (ja) | 2003-05-27 | 2006-12-21 | セラヴァンス インコーポレーテッド | グリコペプチド抗細菌剤と組み合わせたポリエンマクロライド抗真菌剤の使用 |
| DE602004010915T2 (de) | 2003-07-22 | 2008-12-11 | Theravance, Inc., South San Francisco | Verwendung eines antimykotischen echinocandin-mittels in kombination mit einem antibakteriellen glycopeptid-mittel |
| EP1818340A4 (en) | 2004-11-29 | 2009-02-25 | Univ Nagoya Nat Univ Corp | MONOMERIC ANTIBIOTIC DERIVATIVES OF GLYCOPEPTIDES |
| TW200808818A (en) | 2006-05-26 | 2008-02-16 | Shionogi & Co | Glycopeptide antibiotic derivatives |
| CA2710417A1 (en) | 2007-12-26 | 2009-07-02 | Shionogi & Co., Ltd. | Glycosylated glycopeptide antibiotic derivatives |
| WO2022148868A1 (en) * | 2021-01-11 | 2022-07-14 | Xellia Pharmaceuticals Aps | Synthesis process |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8608809D0 (en) * | 1986-04-11 | 1986-05-14 | Lepetit Spa | Antibiotic |
| GB8726859D0 (en) * | 1987-11-17 | 1987-12-23 | Lepetit Spa | 22-dechlorotei-coplanins |
| EP0376041B1 (en) * | 1988-12-27 | 1996-02-28 | GRUPPO LEPETIT S.p.A. | C63-Amide derivatives of 34-de(acetylglucosaminyl)-34-deoxy-teicoplanins |
| GB2231846B (en) * | 1989-05-25 | 1993-02-24 | Hadlum Brothers Ltd | A hand held carrier |
| DE69117304T2 (de) * | 1990-12-05 | 1996-08-29 | Lepetit Spa | 38-decarboxy-38-hydroxymethylderivate von teicoplaninantibiotika, und verfahren zu deren herstellung |
| ATE145921T1 (de) * | 1991-03-27 | 1996-12-15 | Lepetit Spa | Esterderivate von antibiotikum-a 40926 |
-
1992
- 1992-07-14 WO PCT/EP1992/001594 patent/WO1993003060A1/en active IP Right Grant
- 1992-07-14 UA UA94005300A patent/UA41283C2/uk unknown
- 1992-07-14 CA CA002109601A patent/CA2109601C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-14 AU AU23262/92A patent/AU666862B2/en not_active Ceased
- 1992-07-14 AT AT92915890T patent/ATE125551T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-07-14 DK DK92915890.5T patent/DK0596929T3/da active
- 1992-07-14 CZ CZ94192A patent/CZ285703B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-07-14 DE DE69203724T patent/DE69203724T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-14 JP JP50320293A patent/JP3418762B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-14 HU HU9400256A patent/HU223946B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-07-14 RU RU94013457A patent/RU2125058C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-07-14 EP EP92915890A patent/EP0596929B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-14 ES ES92915890T patent/ES2075709T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-14 KR KR1019940700273A patent/KR100242682B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-07-14 PL PL92302285A patent/PL171813B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-07-14 EP EP92111932A patent/EP0525499A1/en active Pending
- 1992-07-17 TW TW081105668A patent/TW218021B/zh not_active IP Right Cessation
- 1992-07-23 IL IL10262392A patent/IL102623A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-27 MX MX9204394A patent/MX9204394A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-07-27 NZ NZ243735A patent/NZ243735A/xx unknown
- 1992-07-28 IE IE922451A patent/IE68420B1/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-12-20 NO NO19934722A patent/NO314150B1/no not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-01-26 FI FI940394A patent/FI112662B/fi active
- 1994-02-25 BG BG98582A patent/BG61124B2/bg unknown
-
1995
- 1995-06-19 HU HU95P/P00252P patent/HU211347A9/hu unknown
- 1995-10-26 GR GR950402996T patent/GR3017897T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU223946B1 (hu) | Eljárás az A 40926 glikopeptid antibiotikum-származékai és az azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| US5750509A (en) | Amide derivatives of antibiotic A 40926 | |
| JP2011507959A (ja) | 抗菌薬としての新規半合成糖ペプチド | |
| HU217074B (hu) | Eljárás teikoplanin szubsztituált alkil-amid-származékai és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| HU205371B (en) | Process for producing substituted alkylamide derivatives of teicoplanin compounds | |
| EP0376041B1 (en) | C63-Amide derivatives of 34-de(acetylglucosaminyl)-34-deoxy-teicoplanins | |
| JP2000505438A (ja) | 抗生物質ＧＥ２２７０因子Ｃ▲下２ａ▼、Ｄ▲下２▼およびＥの誘導体 | |
| JP2012510999A (ja) | 抗菌薬としての新規の半合成糖ペプチド | |
| WO2010048340A2 (en) | Novel semi-synthetic glycopeptides as antibacterial agents | |
| JP3503066B2 (ja) | 合成アグルコダルバヘプチド抗生物質 | |
| US5438117A (en) | Hexapeptides deriving from aglucoteicoplanin and a process for preparing them | |
| KR930008098B1 (ko) | 데-(아세틸글루코사미닐)-디(데히드로)-데옥시테이코플라닌 유도체 | |
| EP0560795B1 (en) | 38-decarboxy-38-hydroxymethyl derivatives of teicoplanin antibiotics, and a process for preparing them | |
| HU210665B (en) | Process for producing ester derivatives of the antibiotic a 40926 and pharmaceutical compositions containing them as active component | |
| JP3126981B2 (ja) | アグルコテイコプラニンから誘導されるヘキサペプチド及びその製造法 | |
| JPH04235187A (ja) | ３４−デ（アセチルグルコサミニル）−３４−デオキシ−テイコプラニンのｃ６３−アミン誘導体およびグリコペプチドの抗生物質に対して抵抗性のバクテリアに対する薬物としてのそれらの使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DGB9 | Succession in title of applicant |
Owner name: BIOSEARCH ITALIA S.P.A., IT |
|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20050203 |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |