HU223946B1 - Eljárás az A 40926 glikopeptid antibiotikum-származékai és az azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents
Eljárás az A 40926 glikopeptid antibiotikum-származékai és az azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU223946B1 HU223946B1 HU9400256A HU9400256A HU223946B1 HU 223946 B1 HU223946 B1 HU 223946B1 HU 9400256 A HU9400256 A HU 9400256A HU 9400256 A HU9400256 A HU 9400256A HU 223946 B1 HU223946 B1 HU 223946B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alk
- amino
- alkyl
- formula
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 72
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 title claims abstract description 30
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 6
- DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N (2S,5R,10R,13R)-16-{[(2R,3S,4R,5R)-3-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}-5-(ethylamino)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-5-(4-aminobutyl)-10-carbamoyl-2,13-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazaheptadecan-1-oic acid Chemical class NCCCC[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(C)O[C@@H]1[C@@H](NCC)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N 0.000 title abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 175
- -1 4-methylpiperazino Chemical group 0.000 claims abstract description 131
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 97
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 96
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 60
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 60
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 49
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 47
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 41
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 36
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 33
- GPTFURBXHJWNHR-UHFFFAOYSA-N protopine Chemical compound C1=C2C(=O)CC3=CC=C4OCOC4=C3CN(C)CCC2=CC2=C1OCO2 GPTFURBXHJWNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 20
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 63
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 62
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 44
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 41
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 37
- YRMCBQLZVBXOSJ-PCFSSPOYSA-N (e)-3-[(6r,6as)-4-hydroxy-6-methoxy-3-methyl-11-oxo-5,6,6a,7-tetrahydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-8-yl]prop-2-enamide Chemical compound CO[C@H]1NC2=C(O)C(C)=CC=C2C(=O)N2C=C(\C=C\C(N)=O)C[C@@H]12 YRMCBQLZVBXOSJ-PCFSSPOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 20
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 19
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 18
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 17
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 14
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 10
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 7
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 6
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 101150026307 alkT gene Proteins 0.000 claims description 5
- 238000011938 amidation process Methods 0.000 claims description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 101100490437 Mus musculus Acvrl1 gene Proteins 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims 1
- HCUXXFDIQMJUFW-UHFFFAOYSA-N diazido(phenyl)phosphane Chemical compound [N-]=[N+]=NP(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 HCUXXFDIQMJUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 abstract description 5
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 abstract description 5
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 abstract description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract description 5
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 abstract description 4
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 abstract 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 30
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 21
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 20
- NBKZGRPRTQELKX-UHFFFAOYSA-N (2-methylpropan-2-yl)oxymethanone Chemical compound CC(C)(C)O[C]=O NBKZGRPRTQELKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical class OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 17
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 16
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 16
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 16
- 102000003712 Complement factor B Human genes 0.000 description 15
- 108090000056 Complement factor B Proteins 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 11
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 11
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- 108010053950 Teicoplanin Proteins 0.000 description 8
- DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N chembl2367892 Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]1C(N[C@@H](C2=CC(O)=CC(O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)=C2C=2C(O)=CC=C(C=2)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3C=4C=C(O)C=C(C=4)OC=4C(O)=CC=C(C=4)[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CC=4C=C(Cl)C(O5)=CC=4)C(=O)N3)C(=O)N1)C(O)=O)=O)C(C=C1Cl)=CC=C1OC1=C(O[C@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O3)NC(C)=O)C5=CC2=C1 DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N 0.000 description 8
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 229960001608 teicoplanin Drugs 0.000 description 8
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 7
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 7
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 7
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 6
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 6
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 5
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 5
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 5
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 4
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 4
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 4
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 4
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 4
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 4
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 4
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GELMWIVBBPAMIO-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-amine Chemical compound CCC(C)(C)N GELMWIVBBPAMIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 125000000311 mannosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 3
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BEVDFPMXVNOQBI-AXNWEOKVSA-N (19R,22R,34S,37R,40R,52S)-64-[(2S,3R,4R,5S,6S)-3-amino-6-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-2-yl]oxy-5,32-dichloro-2,26,31,49-tetrahydroxy-22-(methylamino)-21,35,38,54,56,59-hexaoxo-47-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-7,13,28-trioxa-20,36,39,53,55,58-hexazaundecacyclo[38.14.2.23,6.214,17.219,34.18,12.123,27.129,33.141,45.010,37.046,51]hexahexaconta-3,5,8,10,12(64),14(63),15,17(62),23(61),24,26,29(60),30,32,41,43,45(57),46(51),47,49,65-henicosaene-52-carboxylic acid Chemical compound CN[C@@H]1c2ccc(O)c(Oc3cc(O)c(Cl)c(c3)[C@@H]3NC(=O)[C@@H](Cc4ccc(Oc5cc6cc(Oc7ccc(cc7Cl)C(O)C7NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@@H]6NC3=O)c3cccc(c3)-c3c(O[C@H]6O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]6O)cc(O)cc3[C@H](NC7=O)C(O)=O)c5O[C@@H]3O[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H]3N)C(O)=O)cc4)NC1=O)c2 BEVDFPMXVNOQBI-AXNWEOKVSA-N 0.000 description 2
- JPJGNZQDELRZGE-UHFFFAOYSA-N (phenyl-$l^{2}-phosphanyl)benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1[P]C1=CC=CC=C1 JPJGNZQDELRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMZNXRYIFGTWPF-UHFFFAOYSA-N 2-nitrosoacetic acid Chemical compound OC(=O)CN=O RMZNXRYIFGTWPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAXCZCOUDLENMH-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-tetramine Chemical compound NCCCNCCCNCCCN ZAXCZCOUDLENMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 125000006539 C12 alkyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 125000003436 D-mannopyranosyl group Chemical group [H]OC([H])([H])[C@@]1([H])OC([H])(*)[C@@]([H])(O[H])[C@@]([H])(O[H])[C@]1([H])O[H] 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 2
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical group 0.000 description 2
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- QMXSDTGNCZVWTB-UHFFFAOYSA-N n',n'-bis(3-aminopropyl)propane-1,3-diamine Chemical compound NCCCN(CCCN)CCCN QMXSDTGNCZVWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 150000008039 phosphoramides Chemical class 0.000 description 2
- 238000001394 phosphorus-31 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBRCMTPPRWRXJS-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(Br)(CC)C(O)=O CBRCMTPPRWRXJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAQLSKVCTLCIIE-UHFFFAOYSA-N 2-bromobutyric acid Chemical compound CCC(Br)C(O)=O YAQLSKVCTLCIIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCCl YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 241000187362 Actinomadura Species 0.000 description 1
- 241000187361 Actinomadura sp. Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 0 C*C(*)CC(c(cc1)cc(Oc(cc2*)cc(C(C(NC(c(cc3Oc4ccc(C(C(C(C)NC(C*(C)C)(C(*)O)c5cc(O)cc(O)c5-c(cc(C5N6)cc7)c7O)NC5=O)O)cc4Cl)cc(Oc4ccc(CC5N7)cc4)c3OC(C(C3O)N**)OC(*)C3O)C6=O)=O)NC5=O)c2Cl)c1O)C7=O Chemical compound C*C(*)CC(c(cc1)cc(Oc(cc2*)cc(C(C(NC(c(cc3Oc4ccc(C(C(C(C)NC(C*(C)C)(C(*)O)c5cc(O)cc(O)c5-c(cc(C5N6)cc7)c7O)NC5=O)O)cc4Cl)cc(Oc4ccc(CC5N7)cc4)c3OC(C(C3O)N**)OC(*)C3O)C6=O)=O)NC5=O)c2Cl)c1O)C7=O 0.000 description 1
- JGSYKOGZFMBYAQ-UHFFFAOYSA-N CC[P]CC Chemical compound CC[P]CC JGSYKOGZFMBYAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010065152 Coagulase Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 241000870659 Crassula perfoliata var. minor Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical group CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018612 Gonorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710148027 Ribulose bisphosphate carboxylase/oxygenase activase 1, chloroplastic Proteins 0.000 description 1
- 101710201629 Ribulose bisphosphate carboxylase/oxygenase activase 2, chloroplastic Proteins 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- ILLOJQCWUBEHBA-HEIBUPTGSA-N [(2r,3s,4s,5s,6s)-3,4,5,6-tetrahydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical group CC(=O)OC[C@H]1O[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O ILLOJQCWUBEHBA-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 1
- DYCYNPNMTPHEBN-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](C(C=C1)=CC=C1[P]C(C=C1)=CC=C1[N+]([O-])=O)=O Chemical compound [O-][N+](C(C=C1)=CC=C1[P]C(C=C1)=CC=C1[N+]([O-])=O)=O DYCYNPNMTPHEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- HIWPGCMGAMJNRG-UHFFFAOYSA-N beta-sophorose Natural products OC1C(O)C(CO)OC(O)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HIWPGCMGAMJNRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010056230 butyloxycarbonyl-phenylalanyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940033355 lauric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFXJRXOTKFGPN-UHFFFAOYSA-N n-ethenyl-n-ethylethanamine Chemical group CCN(CC)C=C IQFXJRXOTKFGPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- KGCNHWXDPDPSBV-UHFFFAOYSA-N p-nitrobenzyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CCl)C=C1 KGCNHWXDPDPSBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K9/006—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure
- C07K9/008—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure directly attached to a hetero atom of the saccharide radical, e.g. actaplanin, avoparcin, ristomycin, vancomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű A 40 926antibiotikumszármazékok és gyógyászatilag alkalmazható addíciós sóikelőállítására – a képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy az aminofunkciós csoport védőcsoportja; R2 jelentése 9–12 szénatomosalkilcsoport; M jelentése hidrogénatom vagy ?-D-mannopirazonil-csoport; Y jelentése karboxil-, (1–4 szénatomos alkoxi)-karbonil-,amino-karbonil-, (1–4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, di(1– 4szénatomos alkil)-amino-karbonil-csoport, amelyekben az alkilrészszubsztituálva lehet egy 1–4 szénatomos alkil-- amino-, di(1–4szénatomos alkil)-amino-csoporttal, vagy hidroxi-metil-csoport; Xjelentése hidroxilcsoport vagy –NR3–alk1–(NR4–alk2)p–(NR5–alk3)q–Wáltalános képletű aminocsoport, amelyben R3 jelentése hidrogénatom;alk1, alk2 és alk3 egymástól függetlenül 2–5 szénatomos, egyenes vagyelágazó láncú alkiléncsoportot jelent; q és p értéke egymástólfüggetlenül 0 vagy 1; R4 és R5 hidrogénatomot jelent; W jelentéseamino-, 1–4 szénatomos alkil-amino-, di(1–4 szénatomos alkil)-amino-csoport, egy vagy két amino-(2– 4 szénatomos alkil)-csoporttalszubsztituált aminocsoport, vagy abban az esetben, ha p és q értéke is0, akkor W az NR3–alk1-csoporttal együtt jelenthet 4-metil-piperazino-csoportot is, Z jelentése hidrogénatom vagy (a) általános képletűcsoport, ebben a képletben A– jelentése ásványi vagy szerves savanionja, vagy abban az esetben, ha az antibiotikum fennmaradó részébenvan karbonsav funkciós csoport, akkor jelenthet ebből származó belsőaniont is, azzal a megkötéssel, hogy ha X hidroxilcsoportot jelent,akkor Y jelentése hidroxi-metil-csoport. A találmány szerintieljárással előállított vegyületek in vitro aktivitást mutatnakglükopeptidrezisztens Enterococcus és Staphylococcus kórokozók ellen.A találmány a fenti vegyületeket (kivéve az R1 jelentésébenvédőcsoportot tartalmazó vegyületeket) hatóanyagként tartalmazógyógyszerkészítmények előállítási eljárására is kiterjed. ŕ
Description
A találmány eljárás az A 40 926 antibiotikum (I) általános képletű új származékaira és gyógyászatilag alkalmazható addíciós sóira, valamint eljárás az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előál- 15 Irtására. A képletben
R3 jelentése hidrogénatom vagy az amino funkciós csoport védőcsoportja;
R2 jelentése 9-12 szénatomos alkilcsoport;
M jelentése hidrogénatom vagy a-D-manno- 20 piranozil-csoport;
Y jelentése karboxil-, (1-4 szénatomos alkoxi)karbonil-, amino-karbonil-, (1—4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, di(1—4 szénatomos alkil)amino-karbonil-csoport, amelyekben az al- 25 kilrész szubsztituálva lehet egy 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1—4 szénatomos alkil)-aminocsoporttal, vagy hidroxi-metil-csoport;
X jelentése hidroxilcsoport vagy
-NR3-alk1-(NR4-alk2)p-(NR5-alk3)q-W általá- 30 nos képletű aminocsoport, amelyben R3 jelentése hidrogénatom; alk^ alk2 és alk3 egymástól függetlenül
2-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoportot jelent; 35 p és q értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1,
R4 és R5 hidrogénatomot jelent,
W jelentése amino-, 1-4 szénatomos alkilamino-, di(1—4 szénatomos alkil)-aminocsoport, egy vagy két amino-(2-4 szénato- 40 mos alkil)-csoporttal szubsztituált aminocsoport, vagy abban az esetben, ha p és q értéke is 0, akkor W az -NR3-alk-|-csoporttal együtt jelenthet 4-metil-piperazino-csoportot is, 45 azzal a megkötéssel, hogy ha X hidroxilcsoportot jelent, akkor Y jelentése hidroxi-metilcsoport;
Z jelentése hidrogénatom vagy (a) általános képletű csoport, ebben a képletben 50
A- jelentése ásványi vagy szerves sav anionja, vagy abban az esetben, ha az antibiotikum fennmaradó részében van karbonsav funkciós csoport, akkor jelenthet ebből származó belső aniont is. 55
A fenti, (I) általános képletben és a további, folytatólagosan számozott képletekben a zárójelben lévő számok az A 40 926 antibiotikumnak és származékainak a molekulaszerkezetében a relatív szénatomok hagyományos számozását jelzik. 60
Az A 40 926 antibiotikum egy glikopeptidantibiotikumkomplex, amelyet Actinomadura, nevezetesen ATCC 39 727 Actinomadura sp. tenyészetből izoláltak egy olyan tápközegben, amely asszimilálható szén- és nitrogénforrást és szervetlen sókat tartalmazott (Id. EP-177882). A fent említett szabadalmi leírásban leírt eljárás szerint az antibiotikumkomplex feltárása magában foglalja a fermentációs táptalaj szűrés utáni vagy előzetes tisztítás utáni affinitásos kromatográfiának való alávetését immobilizált D-alanil-D-alaninon. Az antibiotikumkomplex fő komponenseit A, Β, Bo, B·,, PA és PB faktoroknak nevezték el.
Az eddig azonosított A 40 926-faktorok (II) általános képlettel jellemezhetők, amelyben R/ hidrogénatomot, X’ hidroxilcsoportot, Y’ karboxilcsoportot, R2' 9-12 szénatomos alkilcsoportot jelent, és M’ jelentése α-D-mannopiranozil- vagy 6-O-acetil-a-D-mannopiranozil-csoport, Z hidrogénatom.
Részletesebben az A 40 926 antibiotikum A faktor olyan, (II) általános képlettel jellemezhető vegyület, amelyben R/ hidrogénatomot, X’ hidroxilcsoportot, Y’ karboxilcsoportot, R2' n-decil-csoportot jelent, és M' jelentése α-D-mannopiranozil-csoport, Z hidrogénatom.
A legutóbbi vizsgálatok szerint az A 40 926 antibiotikum B faktorként azonosított és az előzőekben az EP 177882 szabadalmi leírásban említett faktor tulajdonképpen két igen hasonló szerkezetű komponensből áll. Az A 40 926 antibiotikum Bo faktor tulajdonképpen a B faktor fő komponense, és olyan (II) általános képletű vegyületnek felel meg, amelyben R·,’ hidrogénatomot, X’ hidroxilcsoportot, Y' karboxilcsoportot, R2’ 9-metil-decil-csoportot, Z hidrogénatomot, és M’ a-Dmannopiranozil-csoportot jelent. A B faktor minor komponense, amelyet B3 faktornak neveztek el, csak abban különbözik a Bo faktortól, hogy R2’ n-undecilcsoportot jelent (E. Ríva és munkatársai, Chromatographia, Vol. 24, 295, 1987).
Az A 40 926 antibiotikum PA faktor és PB faktor abban különbözik a megfelelő A és B faktortól, hogy a mannózegységet 6-O-acetil-a-D-mannopiranózegység helyettesíti.
Az A 40 926 antibiotikum PA és PB faktorok - legalábbis bizonyos fermentációs körülmények között - az A 40 926-ot termelő mikroorganizmusok fő antibiotikumtermékei.
Az A 40 926 antibiotikum A és B faktorok az A 40 926 antibiotikum PA faktor és PB faktor fő transzformációs termékei, illetve gyakran már jelen vannak a fermentációs anyalúgban.
HU 223 946 Β1
Az A 40 926 antibiotikumhoz kapcsolódó valamennyi cukoregység O-glikozidos kötésen keresztül kapcsolódik a maghoz.
Úgy találták, hogy az A 40 926 antibiotikum PA faktor átalakítható az A 40 926 antibiotikum A faktorrá, és az A 40 926 antibiotikum PB faktor átalakítható az A 40 926 antibiotikum B faktorrá bázikus körülmények között, mely körülmények lehetővé teszik a mannózegység acetilcsoportjának eltávolítását az aminoglukoronil-egységen lévő acilcsoport helyettesítése nélkül.
Következésképpen, ha a fermentációs anyalúgot vagy annak az A 40 926 antibiotikumot tartalmazó extraktumát vagy koncentrátumát egy bizonyos ideig bázikus körülmények között (például egy nukleofil bázis vizes oldata 9-nél nagyobb pH-értéknél, egy éjjelen át) állni hagyják, akkor egy olyan A 40 926 antibiotikumkomplexet kapnak, amely A 40 926 antibiotikum A faktorban és B faktorban fel van dúsulva.
Az A 40 926 antibiotikum B faktor kromatográfiás elválasztással nyerhető ki az A 40 926 komplexből az EP 177882-ben leírt módszert alkalmazva. A tiszta Bo faktor, amely a fent említett európai szabadalomban leírt körülmények között a B faktornak kb. 90%-át teszi ki, a B faktor további tisztításával nyerhető ki, például megismételt reverz fázisú kromatográfiás eljárásokkal.
A legutóbbi vizsgálatok (L. Zerilli és munkatársai, Rapid Communications in Mass Spectrometry, Vol. 6, 109, 1992) azt mutatják, hogy az A 40 926 antibiotikumkomplexben van még néhány minor faktor, amelyeket az A·), RS-1, RS-2 és RS-3 betűszavakkal azonosítottak. Ezeket a minor faktorokat HPLC-vel különítették el, és szerkezetüket az A 40 926 komplex metanolizátumainak gázkromatográfiás és tömegspektrometriás analízisével határozták meg.
Valamennyi fent említett minor faktor szerkezete megfelel az A, Bo és Bq faktor alapszerkezetének az amino-glukuron-egységhez kapcsolódó zsírsavmaradék kivételével. Részletesebben a (II) általános képletre vonatkoztatva, R1’, X' és V azonos jelentésű, mint az előzőekben, míg R2’ jelentése az A·, faktorban 8metil-nonil-csoport, az RS-1 faktorban 7-metil-oktilcsoport, az RS-2 faktorban n-nonil-csoport és az RS-3 faktorban n-dodecil-csoport.
Bár az A 40 926 antibiotikumkomplex-készítményekben, amelyeket az utóbbi időben nyertek ki az EP 177882-ben leírt fermentációs körülmények között, túlnyomórészt azok a faktorok dominálnak, amelyekben R2’ 10-11 szénatomos alkilcsoportot jelent, lehetséges azonban a fermentációs körülmények módosításával azoknak a minor komponenseknek a mennyiségét megnövelni, amelyekben R2’ 9 vagy 12 szénatomos alkilcsoportot jelent.
Az A 40 926 antibiotikumkomplex hagyományos tisztítási eljárásai alatt a PA és PB faktorok túlnyomórészt A és B faktorokká konvertálódnak.
Azt találták továbbá, hogy bármely arányban lehetséges az A 40 926 antibiotikumkomplexet, egyes faktorait vagy az említett faktorok keverékét átalakítani a megfelelő N-acil-amino-glukuronil-aglikon AB komplexszé, N-acil-amino-glukuronil-aglikon A faktorrá, Nacetil-amino-glukuronil-aglikon B faktorrá és az A 40 926 mannozil-aglikonjává a kiindulási anyag cukoregységei közül az egyik irányított savas hidrolízisével (ld. EP-A-240609 és EP-A-228015).
Az N-acil-amino-glukuronil-aglikonok termeléséhez előnyös hidrolíziskörülmények között említjük meg a dimetil-szulfoxid és koncentrált sósav 8:2 és 9,5:0,5 közötti arányú keverékének használatát, valamint a 40 °C és 80 °C közötti hőmérsékletet.
Az A 40 926 antibiotikum N-acil-amino-glukuronilaglikonjai olyan fenti, (II) általános képlettel jellemezhetők, amelyben R^, Z és M’ hidrogénatomot, X’ hidroxilcsoportot, Y’ karboxilcsoportot, és R2’ 9-12 szénatomos alkilcsoportot jelent.
Az A 40 926 antibiotikumok összes cukoregységének teljes lehasítása adja az aglikont. Ezt a hidrolíziseljárást ismertetik az EP-A-240609 leírásban.
Az A 40 926 antibiotikumkomplex, faktorai, a megfelelő N-acil-amino-glukuronil-aglikonok, a mannozilaglikon, az ágiikon és bármilyen arányú keverékeik főként Gram-pozitív baktériumok, és Neisseriae ellen hatékonyak.
Az EP 91104857 számú elsőbbségi igényű, PCT/EP92/00374 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben írták le az A 40 926 antibiotikumnak és Nacil-amino-glukuronil-aglikonjának észterszármazékait (a 6B-helyzetben, azaz az N-acil-amino-glukuronilegységen lévő karboxilcsoporton észterezett vegyületek); ezek például olyan (II) általános képletű vegyületek, amelyeknél a képletben X’ hidroxilcsoportot, Y’ (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportot jelent, és Rq’, R2' és M’ jelentése megegyezik Rq, R2 és M fentiekben megadott jelentésével.
Ezeket az észterszármazékokat az N15-védett (ebben a leírásban az „N15” kifejezés az A 40 926molekulának azon szénatomjához kapcsolódó amino funkciós csoport nitrogénatomját jelenti, amelyet hagyományosan 15-ös számnak jeleznek) vagy N15szabad aminocsoportot tartalmazó A 40 926 szubsztrátnak vagy demannozilszármazékának (azaz az Nacil-amino-glukuronil-aglikonnak) alkanollal, savas közegben való reagáltatásával állították elő, vagy más módon, az N15-védett A 40 926-származéknak vagy demannozilanalőgjának alkil-halogeniddel (előnyösen alkil-bromiddal, -kloriddal vagy -jodiddal), adott esetben halogén-hidrogénsav-akceptor jelenlétében való reagáltatásával állították elő; elsősorban azonban a választott alkanol feleslegével végezték a reakciót, koncentrált ásványi sav jelenlétében, 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérséklet-tartományban.
A fentiekben említett módszerrel előállított A 40 926 antibiotikum észterszármazékait alkalmazzuk kiindulási anyagként az (I) általános képletű A 40 926származékok előállítására.
Az előzőekben vázolt, irányított észterezési eljárások - amelyek alkalmasak azoknak az A 40 926észterszármazékoknak és azoknak a demannozil A 40 926-észterszármazékoknak az előállítására, amelyek a találmány szerinti vegyületek kiindulási anyagai
HU 223 946 Β1
- magukban foglalják azokat az észterezési reakciókat, amelyekben az A 40 926 szubsztrátot a választott alkanol feleslegével reagáltatják koncentrált ásványi sav jelenlétében, 0 °C és szobahőfok közötti hőmérséklettartományban a beviendő csoport szférikus komplexitásával változó időtartamon át.
Néhány esetben szükséges az A 40 926 prekurzor 15-ös helyzetében lévő primer amino funkciós csoportot megvédeni a lehetséges nemkívánatos mellékreakciók kizárása céljából. Ez a technika állásából önmagában ismert módszerekkel végezhető el, ilyen módszereket ismertetnek az alábbi szakkönyvekben: T. W. Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, New York, 1981 és M. Mc Omie „Protecting Groups in Organic Chemistry Plenum Press, New York, 1973. Ezeknek a védőcsoportoknak az eljárás reakciókörülményei között stabilaknak kell lenniük, nem szabad kedvezőtlenül befolyásolni a főreakciót, és a reakció végén könnyen eltávolíthatónak kell lenniük.
Az alkalmazható amino-védőcsoportok példáiként említjük meg a terc-butoxi-karbonil-csoportot (t-BOC), a benzil-oxi-karbonil-csoportot (CBz) és aril-alkilcsoportokat. Az adott esetben szubsztituált benzilhalogenidekkel bázis jelenlétében végzett benzilezés egyszerűen, kvantitatív termeléssel megy végbe, és kizárólag a megfelelő N15-benzil-származék képződéséhez vezet a karboxilcsoportok benzil-észtereinek ezzel együtt járó kialakulása nélkül.
A 15-ös helyzetű aminocsoport szelektív védelmét előnyösen hidrogén-halogenid-akceptor (például tercier amin) jelenlétében benzil-bromiddal való reagáltatással végezhetjük el a két karboxilcsoport ezzel együtt járó észterezése nélkül.
Az N15-védőcsoportok eltávolításának körülményei a technika állásából az amino-védőcsoportok eltávolítására jól ismert reakciókörülmények, és ezeket a molekulában jelen lévő többi csoport reaktivitásának értékelése után kell megállapítani.
Egy olyan (II) általános képletű kiindulási észtervegyület, amelyben M’ α-D-mannopiranozil- vagy 6-0acetil-a-D-mannopiranozil-csoportot és Y’ (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportot jelent, szelektív savas hidrolízissel átalakítható a megfelelő olyan vegyületté, amelyben az M’ jelentése hidrogénatom.
Amint azt az EP-A-240609 szabadalmi bejelentés leírásában az A 40 926 antibiotikum demannozilszármazékainak (például az N-acil-amino-glukuronilaglikonnak) előállítására alkalmazható előnyös hidrolíziskörülményként ismertették, 40 és 80 °C közötti hőmérsékleten, előnyös dimetil-szulfoxid és koncentrált sósav (8:2)-(9,5:0,5) térfogatarányú keverékét alkalmazni.
Az A 40 926 észtereinek demannozilszármazékai a megfelelő aglikonnal keverékben nyerhetők ki, és ezek a keverékek preparatív HPLC-vel választhatók szét.
A hidrolitikus körülmények megfelelően módosíthatók abból a célból, hogy a keletkező termékek közötti arányt megváltoztassuk. Például 6B-helyzetben észterezett A 40 926-ból kiindulva, az oldószer-sósav arány 78:1-re való növelésével a reakció-hőmérséklet 60 °C alatt tartásával és a reakcióidő kb. 7 napra történő növelésével kb. 1,4:1,0 tömegarányú lesz a 6Bhelyzetben észterezett A 40 926 kívánt demannozilszármazékának és az A 40 926 nem kívánt aglikonjának az aránya.
A reakciófolyamatokat a technika állásából ismert módon HPLC-vel ellenőriztük. Ezeknek a vizsgálatoknak az eredményei alapján a szakember képes a reakciófolyamatok értékelésére, annak meghatározására, hogy mikor állítsa meg a reakciót, és dolgozza fel a reakcióelegyet a technika állásából ismert módszerek szerint; ilyen módszerek például extrakció oldószerekkel, kicsapás olyan oldószerekkel, amelyekben a kívánt termékek nem oldódnak, kromatográfiával történő további elválasztással és tisztítással együtt.
Az (I) általános képletű vegyületek előállításához kiindulási anyagként használt észterszármazékok lehetnek olyan egyes vegyületek, amelyek megfelelnek az A 40 926 antibiotikumkomplex-prekurzor egyes faktorainak vagy két vagy több komponens bármely arányú olyan keverékei, amely komponensek megfelelnek az A 40 926 prekurzor különféle faktorainak. Az észterszármazékok említett keverékei előállíthatok az A 40 926 komplex felhasználásával, a 6B-észter előállításában prekurzorként alkalmazott A 40 926 komplex faktorai keverékének a felhasználásával, a keletkező észtertermék (amely az A 40 926 komplexprekurzorra jellemző faktorok eredeti arányait módosíthatja) izolálásában és tisztításában lévő speciális körülmények alkalmazásával, reverz fázisú kromatográfiás elválasztási eljárásokkal izolált tiszta észtertermékek megfelelő arányú összekeverésével vagy prekurzorként a tiszta A 40 926-faktorok alkalmazásával.
A leírásban és az igénypontokban, ha másként nem határozzuk meg, az „alkilcsoport” kifejezés akár egymagában, akár más szubsztituensekkel kombinációban szerepel, mind az egyenes mind az elágazó láncú szénhidrogénláncokat magában foglalja, közelebbről az „1-4 szénatomos alkilcsoport” 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alifás szénhidrogéncsoportot jelent, így például metil-, etil-, propil-, 1-metil-etil-, butil-, 1-metil-propil-, 1,1dimetil-etil- és 2-metil-propíl-csoportot.
Az „alkj, „alk2” és „alk3” kifejezések egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó láncú 2-5 szénatomos alkiléncsoportot jelentenek, melyek példáiként soroljuk fel az alábbiakat:
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-ch2-ch-ch2-, -ch2-ch-, -ch-ch2-, ch3 ch3 ch3
-ch-ch2-ch2-, -ch2-ch2-ch-, ch3 ch3
HU 223 946 Β1
CH3
-CH-CH2- -CH -CH-, -CH2-C-CH2ch2-ch3 ch3 CH3 CH3
-ch2-ch~, ch3-ch2,
-ch2-ch-chch3 ch3 képletű csoport.
A „2-4 szénatomos alkilcsoport és „2-4 szénatomos alkiléncsoport” kifejezés olyan egyenes vagy elágazó láncú alifás csoportot jelent, amely 2-4 szénatomot tartalmaz. Az említett csoportok egyes képviselői az előző listában szereplő, megfelelő szénatomszámú csoportok.
Az „(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport” kifejezésbe beleértjük mind az egyenes, mind az elágazó szénláncú alkoxi-karbonil-csoportokat, ilyen csoportok például a metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxikarboníl-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil- és terc-butoxi-karbonil-csoport.
Az alábbiakban megadjuk az -NR3-alk1-(NR4-alk2)p-(NR5-alk3)q-W általános képletű aminocsoport néhány képviselőjét:
NH-(CH2)2-NH2
NH-(CH2)3-NH2
NH-(CH2)4-NH2
-NH-(CH2)5-NH2
-NH-(CH2)2-N(CH3)2
-NH-(CH2)3-N(CH3)2
NH-(CH2)2-N(C2H5)2
-NH-(CH2)2-N(C4H9)2 •NH-(CH2)3-N(C2H5)2
-NH-(CH2)3-N(C4H9)2
-NH-(CH2)2-NH-(CH2)2-NH2
-NH-(CH2)2-NH-(CH2)3-NH2
-NH-(CH2)2-NH-(CH2)4-NH2
-NH-(CH2)4-NH-(CH2)2-NH2
-NH-(CH2)3-NH-(CH2)4-NH2
-NH-(CH2)2-NH-(CH2)3-NH-(CH2)2-NH2
-NH-(CH2)2-NH-(CH2)4-NH-(CH2)2-NH2
-NH-(CH2)3-NH-(CH2)3-NH-(CH2)3-NH2
-NH-(CH2)3-NH-(CH2)4-NH-(CH2)3-NH2
-NH-(CH2)2-NH-(CH2)3-NH-(CH2)4-NH2
-NH-(CH2)4-NH-(CH2)3-NH-(CH2)4-NH2
-NH-(CH2)2-[NH(CH2)2]2-NH2
-NH-(CH2)3-[NH(CH2)3]3-NH2
-NH-(CH2)2-N[(CH2)2NH2]2
-NH-(CH2)3-N[(CH2)2NH2]2
-NH-(CH2)2-N[(CH2)3NH2]2
-NH-(CH2)2-N[(CH2)4NH2]2
-NH-(CH2)3-N[(CH2)3NH2]2
-NH-(CH2)4-N[(CH2)2NH2]2
-NH-(CH2)4-N[(CH2)3NH2]2
-N(CH3)(CH2)2-N[(CH2)2NH2]2
-NH-(CH2)n-NHCH3 n=2, 3 vagy 4
-NH-(CH2)n-NHiC3H7 n=2, 3 vagy 4
-NH-(CH2)n-CH-N(CH3)2
CH3 n=1,2 vagy 3
-NH-CH2-CH-(CH2)2-N(CH3)2
CH3 és hasonlók.
A találmány tárgykörébe tartoznak egységesen azok az (I) általános képletű vegyűletek, amelyek az A 40 926 antibiotikumkomplex-prekurzor egyes faktoraiból származnak, valamint az A 40 926 komplexből magából, vagy faktorai közül kettő vagy többnek bármely arányú keverékéből származó (I) általános képletű vegyűletek keverékei.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyűletek és gyógyászatilag alkalmazható addíciós sóik, amelyeknél a képletben
R1 jelentése hidrogénatom vagy az amino funkciós csoport védőcsoportja;
R2 jelentése 9-12 szénatomos alkilcsoport;
M jelentése hidrogénatom, a-D-mannopiranozilcsoport;
Y jelentése karboxil-, (1-4 szénatomos alkoxi)karbonil-, amino-karbonil-, (1-4 szénatomos alkil)amino-karbonil-, di(1—4 szénatomos alkil)-aminokarbonil-csoport, amelyben az alkilrész szubsztituálva lehet egy 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1—4 szénatomos alkilj-amino-csoporttal, vagy hidroxi-metil-csoport;
HU 223 946 Β1
X jelentése hidroxilcsoport vagy
-NR3-alkT-(NR4-alk2)p-(NR5-alk3)q-W általános képletű aminocsoport, amelyben
R3, R4 és R5 jelentése hidrogénatom, alk3, alk2 és alk3 egymástól függetlenül 2—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoportot jelent, p és q értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1,
W jelentése amino-, 1^1 szénatomos alkil-amino-, di(1-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, egy vagy két amino-(2-4 szénatomos alkil)csoporttal szubsztituált aminocsoport, vagy abban az esetben, ha p és q értéke is 0, akkor W az -NR3-alkrcsoporttal együtt jelenthet 4metil-piperazino-csoportot is, azzal a megkötéssel, hogy ha X hidroxilcsoportot jelent, akkor Y jelentése hidroxi-metil-csoport;
Z jelentése hidrogénatom vagy (a) általános képletű csoport, ebben a képletben
A- jelentése ásványi vagy szerves sav anionja, vagy abban az esetben, ha az antibiotikum fennmaradó részében van karbonsav funkciós csoport, akkor jelenthet ebből származó belső aniont is.
A találmány szerinti vegyületek egy másik előnyös csoportját alkotják azok az (I) általános képletű származékok és gyógyászatilag alkalmazható addíciós sóik, amelyeknél a képletben Rt , X, Y és Z jelentése az előzőekben megadott, R2 10-11 szénatomos alkilcsoportot jelent, és M jelentése a-D-mannopiranozil-csoport.
A találmány szerinti vegyületek további előnyös csoportjába tartoznak azok a vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható addíciós sóik, amelyek (I) általános képletében
Rt jelentése hidrogénatom vagy az amino funkciós csoport védőcsoportja, előnyösen hidrogénatom;
R2 jelentése 7-metil-oktil-, π-nonil-, 8-metil-nonil-, η-decil-, 9-metil-decil-, n-undecil- vagy ndodecil-csoport, előnyösen η-decil-, 9-metildecil- vagy n-undecil-csoport, különösen előnyösen 9-metil-decil-csoport;
M jelentése hidrogénatom vagy a-Dmannopiranozil-csoport;
Y jelentése karboxil-, (1-4 szénatomos alkoxikarbonil-, amino-karbonil-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, di(1—4 szénatomos alkil)amino-karbonil-csoport, amelyben az alkilrész szubsztituálva lehet egy 1-4 szénatomos alkilamino-, di(1—4 szénatomos alkil)-aminocsoporttal, vagy hidroxi-metil-csoport, előnyösen karboxil-, metoxi-karbonil-, amino-karbonil-, metil-amino-karbonil-, dimetil-amino-karbonil-, (dimetil-amino)-etil-amino-karbonil- vagy hidroxi-metil-csoport;
X jelentése -NR3-alkT-(NH-alk2)p-(NH-alk3)q-W általános képletű csoport, amelyben R3 jelentése hidrogénatom, alkT, alk2 és alk3 jelentése egymástól függetlenül 2-4 szénatomos egyenes szénláncú alkiléncsoport, p és q értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1,
W jelentése amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1—4 szénatomos alkil)-amino-csoport vagy egy vagy két amino-(2-4 szénatomos alkil)csoporttal szubsztituált aminocsoport, vagy abban az esetben, ha p és q értéke is 0, akkor W az -NR3-alkT-csoporttal együtt jelenthet piperazino- vagy 4-metil-piperazino-csoportot is,
X jelentése legelőnyösebben 3-(dimetil-amino)propil-amino-, 3-[3-(3-amino-propil-amino)propil-aminoj-propil-amino-, 3-[bisz(3-aminopropil)-amino]-propil-amino- vagy 4-metilpiperazino-csoport;
Z jelentése hidrogénatom.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknél a képletben Rt, R2, M és Z jelentése megegyezik e leírás elején megadottakkal, Y jelentése (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport és X olyan -NR3-alkT-(NR4-alk2)p-(NR5-alk3)q-W általános képletű aminocsoportot jelent, amelyben R3, R4, R5, alkT, alk2, alk3, p, q és W jelentése megegyezik e leírás elején megadottakkal, olyan, megfelelő (II) általános képletű származékok amidálásával állítjuk elő, amelyek képletében Rt’, R2‘ és M’ jelentése megegyezik Rt, R2 és M előzőekben megadott jelentésével, X' hidroxilcsoportot és Y’ (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportot jelent.
Ezeket a (II) általános képletű kiindulási anyagokat a fentiekben leírtak szerint állítjuk elő, és ezek néhány speciális példáját ismertették a már említett PCT/EP 92/00374 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben.
Az amidálási eljárásban az említett (II) általános képletű kiindulási anyagot kondenzáljuk a megfelelő (III) általános képletű aminnal, ahol R3, R4, R5, alkT, alk2, alk3, p, q és n az előzőekben megadott jelentésű, kondenzálószer jelenlétében vagy az említett (II) általános képletű C63-karbonsav kiindulási vegyület „aktivált észterének” képződésén keresztül inért, szerves oldószerben.
Az amidálási reakcióhoz alkalmas inért, szerves oldószerek azok a szerves aprotikus oldószerek, amelyek nem avatkoznak be kedvezőtlenül a reakciófolyamatokba, és képesek legalább részlegesen oldani a kiindulási anyagot.
Az említett inért szerves oldószerek példái a szerves amidok, glikolok és poliolok éterei, foszfor-amidok és szulfoxidok. Az inért szerves oldószerek előnyös példáiként említjük meg a dimetil-formamidot, a dimetoxi-etánt, hexametil-foszfor-amidot, dimetil-szulfoxidot és keverékeiket. A találmány szerinti eljárásban olyan kondenzálószert használunk, amely szerves vegyületekben amidkötések képzésére alkalmas, ilyenek elsősorban a peptidszintézisekben használt kondenzálószerek.
A kondenzálószerek képviselőiként említjük meg a diizopropil-karbodiimidet (DIC), diciklohexil-karbodiimidet (DCC), hidroxi-benztriazolt (HBT), benztriazolil-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluorfoszfátot, benztriazolil-oxi-trisz(pirrolidino)-foszfóniumhexafluor-foszfátot és 1-4 szénatomos alkil-, fenilvagy heterociklusos foszfor-azidátokat, mint például a
HU 223 946 Β1 difenil-foszfor-azidátot, dietil-foszfor-adizátot, bisz(4nitro-fenil)-foszfor-azidátot, dimorfolil-foszfor-azidátot és difenil-foszfor-azidátot.
Előnyös kondenzálószer a difenil-foszfor-azidát, azaz foszforsav-(difenil-észter)-azid (DPPA), benztriazolil-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfóniumhexafluor-foszfát (BOP) és benztriazolil-oxi-trisz(pirrolidino)-foszfónium-hexafluor-foszfát (PyBOP).
Az utóbbi két említett kondenzálószer közül különösen előnyös a PyBOP, mivel a képződő pirrolidinmelléktermék kevesebb potenciális toxicitási problémát okoz, mint a dimetil-amin.
Az itt leírt, találmány szerinti amidálási eljárásban az aminreagenst rendszerint mólfeleslegben alkalmazzuk, bár néhány esetben a reakció jó termeléssel kivitelezhető ekvimoláris aminreagens alkalmazásával vagy enyhe mólfeleslegével, elsősorban akkor, ha kondenzálószerként BOP-t vagy PyBOP-t alkalmazunk. Általában ha az aminreagens kedvező árú, vagy könnyen előállítható, akkor a (III) általános képletű amin 2-10-szeres mólfeleslegét alkalmazzuk, míg előnyös a 3-4-szeres mólfelesleg alkalmazása.
A (II) általános képletű kiindulási anyag kondenzálószer jelenlétében (III) általános képletű aminnal való fent említett amidálási reakciója során szükséges, hogy az aminreagens képes legyen sót képezni az említett kiindulási anyag karboxi funkciós csoportjával (X’ jelentése hidroxilcsoport). Abban az esetben, ha a választott reakcióközegben az amin nem elég erős az előbb említett só képzésére, akkor szükséges egy sóképző bázist (például egy olyan tercier alifás vagy heterociklusos amint, így trietil-amint, N-metil-pirrolidint vagy N-metil-piperazint, amely nem tud a karboxi funkciós csoporttal amidkötést képezni) adni a reakciókeverékhez legalább ekvimoláris mennyiségben a kiindulási anyagra vonatkoztatva.
Az aminreagens kis mólfeleslegének a sóképző bázissal együtt történő használata az alkalmas módszer abban az esetben, ha az aminreagens drága, vagy nehéz előállítani.
Az említett sóképző bázisok példáiként említjük meg a tercier alifás vagy heterociklusos aminokat, így trimetil-amint, trietil-amint, N-metil-pirrolidint vagy pikolint és hasonlókat.
A kondenzálószert általában ekvimoláris mennyiségben vagy csekély mólfeleslegben, így (1,1-1,7)-, előnyösen (1,2-1,5)-szeres mólfeleslegben alkalmazzuk a kiindulási A 40 926 vegyületre vonatkoztatva. Elsősorban azt figyeltük meg, hogy olyan (II) általános képletű kiindulási anyagot használva, amelyben Y’ (1-4 szénatomos-alkoxi)-karbonil-csoportot jelent, kondenzáló ágensként PyBOP nagy feleslegét (például háromszoros mólfelesleget) és az aminreagens nagy feleslegét (például 6-10-szeres mólfelesleget) alkalmazva az olyan (I) általános képletű amidvégterméket, amelyben Z (a) általános képletű csoportot jelent, ahol A-jelentése az előzőekben megadott, majdnem kvantitatív termeléssel állítottuk elő.
Az aminreagens hagyományos módon bevezethető a reakcióelegybe a megfelelő savaddíciós sóként, például hidrokloridként. Ebben az esetben egy erős bázis legalább kétszeres, és előnyösen 2-4-szeres mólfeleslegének hozzáadása képes felszabadítani. Ugyanebben az esetben az alkalmas bázis rendszerint egy olyan tercier alifás vagy heterociklusos amin, amely nem képes a karboxi funkciós csoporttal amidkötést kialakítani. Tulajdonképpen, legalábbis néhány példában az olyan aminsó használata, amelyet aztán in situ szabadítunk fel, az előzőekben említett bázisokkal igen előnyös, különösen akkor, ha a só stabilabb, mint a megfelelő szabad amin.
A reakció-hőmérséklet jelentős mértékben változik a speciális kiindulási anyagoktól és reakciókörülményektől függően. Általában a reakciót előnyös 0-30 °C közötti hőmérsékleten végezni.
A reakcióidő is jelentős mértékben változik, a kondenzáiószertől és egyéb reakcióparaméterektől függően. Általában a kondenzációs reakció teljessé válik kb. 1 órától kb. 24-28 óráig terjedő időtartam alatt.
Bármely esetben a reakciófolyamatot TLC-vel ellenőriztük, vagy előnyösen a technika állása szerint HPLC-vel.
Ezeknek a vizsgálatoknak az eredménye alapján képesek voltunk a reakciófolyamat értékelésére, és annak meghatározására, hogy mikor kell a reakciót megállítani, és megkezdeni a reakcióelegy feldolgozását; ez utóbbi magában foglalja mindazokat a módszereket, amelyek a technika állásából ismeretesek, például az oldószeres extrakciót, kicsapást nem oldó anyagok hozzáadásával, további szokásos szeparálást és tisztítási műveletekkel, például oszlopkromatográfiával együtt.
Rendszerint ha kondenzálószerként olyan anyagokat használunk, amelyeket az előzőekben ismertettünk, akkor a (II) általános képletű kiindulási észter N15-amino funkciós csoportját nem szükséges megvédeni, azonban az ilyen funkciós csoporton védett kiindulási észtert érdemes használni abban az esetben, ha ez közvetlenül egy olyan megelőző reakciólépésből származik, amellyel az említett észtert állítottuk elő az A 40 926 prekurzor antibiotikumból. Másfelől lehetnek olyan speciális esetek, ahol az amidálási reakciókörülmények szükségessé teszik, vagy legalábbis előnyös megvédeni a (II) általános képletű kiindulási észter N15-amino funkciós csoportját.
Az említett esetekben az N15-amino funkciós csoport a technika állásából ismert módszerekkel védhető meg. Ilyeneket írtak le azokban a szakkönyvekben, amelyeket az előzőekben javasoltunk a (II) általános képletű észterek előállítására alkalmazott A 40 926 prekurzorok védelmére; ebben az általános képletben Y’ jelentése (1-4 szénatomos alkoxi)karbonil-csoport.
Az N-védőcsoportoknak a reakciófolyamat körülményei között stabilnak kell lenniük, nem szabad kedvezőtlenül befolyásolniuk a reakciót, könnyen lehasíthatónak és eltávolíthatónak kell lenniük a reakcióelegyből a reakció végén az újonnan létrejött amidkötés és a vegyületek teljes szerkezetének, mint például a cukorrészeknek a módosulása nélkül.
HU 223 946 Β1
A kiindulási észter N15-(szekunder amino) funkciós csoportjának és az amidálási reakcióban részt nem vevő további, a (III) általános képletű vegyületek részét képező amino funkciós csoport(ok) megvédésére a találmány szerinti eljárásban előnyösen alkalmazható Nvédőcsoportok példáiként említjük meg az alábbi oxikarbonil-csoportokkal jellemzett karbamátképző reagenseket: 1,1-dimetil-propinil-oxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, vinil-oxi-karbonil-, cinnamil-oxi-karbonil-, benziloxi-karbonil-, ρ-nitro-benzil-oxi-karbonil-, 3,4-dimetoxi-6nitro-benzil-oxi-karbonil-, 2,4-diklór-benzil-oxi-karbonil-, 5-benzizoxazolil-metil-oxi-karbonil-, 9-antranil-metil-oxikarbonil-, difenil-metil-oxi-karbonil-, izonikotinoil-oxikarbonil-, S-benzil-oxi-karbonil-csoport és hasonlók.
Ezek a védőcsoportok általában eltávolíthatók az amidálási reakció befejezését követően hígítatlan erős szerves savakkal, így például trifluor-ecetsawal (TFA) vagy hígított ásványi savakkal való kezeléssel.
Annak érdekében, hogy elkerüljük az antibiotikummolekula magjához kapcsolódó cukorrészek hidrolizálódásának kockázatát, lehetséges, hogy az egyes védőcsoportokat különböző körülmények között távolítsuk el, így katalitikus hidrogénezéssel, katalizátorként például csontszenes palládiumot használva. Az előzőekben említett amino-védőcsoportok eltávolítása azonban lehetséges irányított savas körülmények között is, például alacsony hőmérsékleten és/vagy rövid reakcióidő alatt. Abban az esetben, ha az amidálási reakciót a (II) általános képletű kiindulási vegyület „aktivált észterének, mint intermediernek a képződésén keresztül folytatjuk le, akkor ez az „aktivált észter” általában in situ képződik, vagy alternatív módon izolálható, és azután reagáltatható a (III) általános képletű aminnal. A (II) általános képletű kiindulási anyag előnyösen védve van az N15-amino funkciós csoporton azért, hogy az aktiváló észterképző reagens és az N15-amino-csoport közötti bármilyen reakciót elkerüljük. Ilyen csoport védését a fentiekben ismertetett módszerek és eljárások szerint valósíthatunk meg.
A karbonsavak „aktivált észtereinek” képződése a Fieser and Fieser „Reagent fór organic synthesis” John Wiley and Sons Inc., 129-130 (1967) című kiadványában került bemutatásra.
Az említett „aktivált észtereket” képző reagensek példáit, melyeket kényelmesen használhatunk a találmány szerinti eljárások során, ezeket R. Schwyzer és munkatársai a Helv. Chim. Acta, 1955,38, 69-70, című kiadványában ismertetik, és felhívják a figyelmet azokra a (II) általános képletű észterszármazékokra, amelyekben X’ jelentése ciano-metil-, etoxi-karbonil-metil-, di(etoxi-karbonil)-metil- és acetonilcsoport; valamint 4(nitro-fenil)-metil- és N,N-dietil-amino-etilén-csoport.
Az említett vegyületeket a (II) általános képletű kiindulási anyagból állíthatjuk elő - a képletben R^ a megfelelő védőcsoportot, X’ pedig hidroxilcsoportot jelent - klór-acetonitrillel, bróm-ecetsav-etil-észterrel, bróm-ecetsav-dietil-észterrel, monoklór-acetonnal, 4(nitro-benzil)-kloriddal vagy N,N-dietil-amino-etilkloriddal oldószerben, savmegkötő jelenlétében végzett reakció során.
Az ilyen típusú reagensek közül előnyös a klóracetonitril. A klór-acetonitril esetében előnyös oldószer lehet a dimetil-formamid (DMF) vagy dimetil-szulfoxid.
Általában az „aktivált észterek” képzéséhez előnyösek az inért oldószerek, azok a szerves, aprotikus oldószerek, amelyek nem avatkoznak bele a reakciókba, és legalább részben oldják a kiindulási karbonsavat.
Ilyen inért szerves oldószerekként említhetjük meg az amidokat, étereket, glikolokat és poliolokat, foszforamidokat, szulfoxidokat és aromás vegyületeket.
Az inért szerves oldószerek előnyös példái: dimetilformamid, dimetoxi-etán, hexametil-foszfor-amid, dimetil-szulfoxid, benzol, toluol és ezek elegyei.
Még előnyösebb oldószerek lehetnek az acetonitril, dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid. Az „aktivált észter” képződése általában olyan bázis jelenlétében megy végbe, amely nem vesz részt a reakcióban a reakció folyamán; ilyenek például a trialkil-aminok, mint a trietilamin, nátrium- vagy kálium-karbonát vagy -hidrogénkarbonát.
A bázist általában a kiindulási anyagra számítva 2-6-szoros mólfeleslegben, előnyösen 3-szoros mólfeleslegben alkalmazzuk. Előnyös bázisként a trietilamint említhetjük.
Az „aktivált észter”-t képző reagenst nagy feleslegben használjuk a (II) általános képletű kiindulási anyag C63-karboxil-csoportjára vonatkoztatva. Általában 5-35-szörös mólarányú, előnyösen 20-30-szoros mólfelesleget alkalmazunk. A reakció-hőmérséklet 10 °C-60 °C, előnyösen 15 °C-30 °C közötti hőmérséklet. A reakcióidő rendszerint további speciális reakcióparaméterektől függ, és általában 3-48 óra között változhat.
A reakciófolyamat HPLC-vel vagy TLC-vel követhető annak érdekében, hogy meghatározhassuk, hogy a reakció mikor tekinthető teljesnek, és a kívánt intermedierfeltárást mikor indíthatjuk el. Az „aktivált észter” intermedier közvetlenül használható ugyanabban a reakcióközegben, ahol azt előállítottuk, azonban általában ezeket nem oldó anyagokkal történő kicsapással vagy oldószeres extrakcióval izoláljuk, és így alkalmazzuk további tisztítás nélkül a következő reakciólépésben. Kívánt esetben azonban tisztíthatok oszlopkromatográfiával, így flash-kromatográfiával vagy reverz fázisú oszlopkromatográfiával.
A kinyert „aktivált észter” intermediert ezt követően reagáltatjuk a (III) általános képletű aminszármazék mólfeleslegével szerves poláros oldószerben, 5 °C és 60 °C, előnyösen 10 °Ο-30 °C közötti hőmérsékleten.
A szerves poláros oldószer ebben az esetben lehet poláros protikus vagy aprotikus oldószer.
A szerves poláros protikus oldószerek előnyös példái a rövid szénláncú (2—4 szénatomos)-alkanolok, például etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol és hasonlók, vagy keverékeik, melyeket előnyösen vízmentes formában alkalmazunk.
A szerves poláros aprotikus oldószerek előnyös példáiként említjük meg az N,N-dimetil-formamidot (DMF), a hexametil-foszforamidot (HMPA), keverékeiket, az 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidont
HU 223 946 Β1 (DMPU), dimetil-szulfoxidot (DMSO) vagy dimetoxi-etánt (DME).
Az „aktivált észter” reakcióját a kiválasztott (III) általános képletű aminnal kivitelezhetjük 5 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten, de előnyös az általában alkalmazott 10 °C és 30 °C közötti hőmérséklet, a legelőnyösebb pedig a 20 és 25 °C közötti, míg az aktivált észter intermedier és az előzőekben meghatározott (III) általános képletű amin közötti előnyös mólarány (1:5)-(1:30), és különösen előnyösen pedig (1:10)-(1:20).
A reakciófolyamatot általában TLC-vel és HPLC-vel ellenőrizhetjük.
Abban az esetben, ha az aminreagens egy (III) általános képletű poliamin, akkor annak az amidkötés képződésében részt nem vevő egy vagy több aminocsoportját hagyományos módon megvédhetjük. Ezekben az esetekben is azok az alkalmas védőcsoportok, amelyeket előzőleg az N15-amino-csoport védőcsoportjainál említettünk.
A keletkező N63-védett amidszármazékok védőcsoportjait ezt követően hasonló körülmények között hasítjuk le, mint amely körülményeket az előzőekben már leírtunk a 15-ös helyzetben lévő védőcsoportok lehasítására.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Y hidroxi-metil-csoportot jelent, R1; R2, Μ, X és Z jelentése ennek a leírásnak az elején megadott, a megfelelő olyan (I) általános képletű származék redukálásával állíthatók elő, amelyeknél a képletben R-|, R2, Μ, X és Z jelentése megegyezik az előzőekben megadottakkal, Y (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonilcsoportot jelent, és Rí az N15-amino funkciós csoport megfelelő védőcsoportja; redukálószerként alkáiifémbór-hidridet, előnyösen nátrium-bór-hidridet, káliumbór-hidridet vagy nátrium-ciano-bór-hidridet alkalmazunk, 0 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten, vizes vagy vizes-alkoholos közegben, Az N15-amino funkciós csoport védőcsoportjának lehasítására alkalmazott körülmények megegyeznek az előzőekben megadott körülményekkel.
Ezt a módszert alkalmazzuk olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására is, amelyekben Y hidroximetil-csoportot, X hidroxilcsoportot jelent, R-|, R2 és M jelentése megegyezik ennek a leírásnak az elején megadottakkal, és Z jelentése hidrogénatom. Ebben az esetben a fentiekben ismertetett körülmények közötti redukciós lépésnek alávetett kiindulási anyag olyan (II) általános képletű vegyület, amelyben Y’ (1-4 szénatomos )-alkoxi-csoportot, X’ hidroxilcsoportot jelent,
R2’ és M’ jelentése megegyezik R2 és M jelentésével, és R/ az N15-amino funkciós csoport megfelelő védőcsoportja. Ennek az említett kiindulási vegyületnek a speciális előállítását írták le a PCT/EP 92/00374 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben, és a fentiekben ismertetett (II) általános képletű kiindulási észter előállítására alkalmazott általános módszer szerint vitelezték ki.
A fentiekben említett redukciós reakcióban alkalmazott vizes alkoholos közeg általában víznek és egy vízoldható vagy vízzel részlegesen elegyedő alkanolnak olyan keveréke, amelyben a víz és a rövid szénláncú alkanol térfogataránya (40:60) és (90:10), előnyösen (60:40) és (68:32) közötti, legelőnyösebben 65:35.
Jóllehet néhány esetben a reakció kis mennyiségű víz jelenlétében is lejátszódik, például 30:70 vagy 20:80 térfogatarányú víz és rövid szénláncú alkanol keverékében, általában a konverzió nagyon alacsony, ha a víz és a rövid szénláncú alkanol térfogataránya kisebb, mint 40:60.
Az előnyös rövid szénláncú alkanolok egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkanolok, amelyek közül a legelőnyösebbek az n-butanol, az etanol és a metanol.
Néhányszor, egyes esetekben egy poláros társoldószer kis mennyisége is beadagolható a reakcióelegybe a reakció folyamata alatt a kiindulási anyag eloszlatásának teljessé tételére, ilyen társoldószerekként alkalmazhatók például az Ν,Ν-dimetil-formamid, az 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidon és a dimetil-szulfoxid. Bizonyos esetekben habzás elkerülésére változó mennyiségű dietil-éter is adagolható.
Alkálifém-bór-hidridként a legelőnyösebb a nátriumbór-hidrid. Az alkalmazott alkálifém-bór-hidrid alkalmas mennyisége az alkalmazott oldószertől és a reakcióhőmérséklettől függően változhat, azonban tanácsos az alkálifém-bór-hidrid sztöchiometrikusra számított nagy feleslegét alkalmazni, oly módon, hogy a reakcióelegy pH-ja semleges vagy bázikus, előnyösen 7-10 közötti legyen. Általában az alkálifém-bór-hidrid és a kiindulási antibiotikum mólaránya 50 és 300 közötti.
A reakció-hőmérséklet jelentős mértékben változhat a speciális kiindulási anyagoktól és a reakcióhőkörülményektől függően. Általában előnyös a reakciót 0 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten, legelőnyösebben szobahőmérsékleten végezni.
A reakcióidő is jelentős mértékben változhat az egyéb reakcióparaméterek függvényében, azonban a reakcióidőt gondosan kézben kell tartani. A reakció általában 1-4 óra alatt teljessé válik. Ha a reakciót több mint 4 órán át hagyjuk folytatódni, akkor olyan nem kívánt mellékreakciók játszódhatnak le, amelyek a molekulamagban lévő néhány peptidkötés hasadását is előidézhetik.
A reakciófolyamatot a technika állásából ismert módon TLC-vel vagy előnyösen HPLC-vel ellenőrizzük. Ezeknek a vizsgálatoknak az eredményei alapján a szakember képes a reakciófolyamatok értékelésére és annak meghatározására, hogy mikor állítsa le a reakciót, és kezdje meg a reakcióelegy feldolgozását a technika állásából ismert módszerek segítségével, például oldószeres extrakcióval, nem oldó anyagok hozzáadásával való kicsapással, és amennyiben szükséges, oszlopkromatográfiával történő további tisztítással és elválasztással együtt.
A reakció befejeződése után az alkálifém-bórhidrid-felesleget megfelelő mennyiségű sav hozzáadásával elbontjuk, ilyen savak példáiként említjük meg az 1-4 szénatomos alkánkarbonsavat, az 1-6 szénatomos alkánszulfonsavat, az aril-szulfonsavat és hason9
HU 223 946 Β1 lókat; majd a sav hozzáadását követően poláros protikus oldószerben, így 1-4 szénatomos alkanolban oldjuk.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Y hidroxi-metil-csoportot jelent, R·,, R2 és M jelentése megegyezik az ennek a leírásnak az elején megadottakkal, X jelentése
NR3-alk1-(NR4-alk2)p-(NR5-alk3)q-W általános képletű csoport, amelyben R3, R4, R5, alk·,, alk2, alk3, p, q és W jelentése megegyezik ennek a leírásnak az elején megadottakkal, és Z hidrogénatomot jelent, az előzőkben leírt amidálási eljárással azonos módon állítottuk elő, a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyület előzőekben leírt (III) általános képletű aminnal való reagáltatásával, amelyben Y hidroxi-metil-csoportot, X hidroxilcsoportot jelent, R4, R2 és M jelentése megegyezik az előzőekben megadottakkal, és Z jelentése hidrogénatom.
Ebben az esetben is az amidálási reakció kivitelezhető a megfelelő kondenzálószer alkalmazásával vagy egy olyan „aktivált észter” intermedier képződésén keresztül, amelyet az előzőekben már leírtunk az Y helyén (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására.
Általában az olyan (I) általános képletű származékok amidálása, kondenzálószerként PyPOB-t alkalmazva, amelyben Y hidroxi-metil-csoportot, X hidroxilcsoportot és Z hidrogénatomot jelent, olyan (I) általános képletű végtermékek képződését eredményezi, amelyekben Z hidrogénatomot jelent, még abban az esetben is, ha a kiindulási karbonsavra vonatkoztatva a PyBOP nagy feleslegét alkalmazzuk. Abban az esetben, ha az amidálási reakciót az (I) általános képletű vegyület - a képletben X hidroxilcsoportot, Y hidroximetil-csoportot és Z hidrogénatomot jelent - „aktivált észteréinek képződésén keresztül folytatjuk le, akkor előnyösen megvédjük az említett vegyület N15-aminocsoportját az előzőekben leírt védőcsoportok segítségével.
Azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállítására, amelyeknél a képletben Y (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy -hidroxi-metil-csoportot jelent, R·), R2, M és Z jelentése megegyezik ennek a leírásnak az elején megadottakkal, és X jelentése -NR3-alk1-(NR4-aik2)p-(NR5-alk3)q-W általános képletű aminocsoport, ez utóbbiban R3, R4 és R5 hidrogénatomot jelent, alk-|, alk2, alk3 és W jelentése megegyezik ennek a leírásnak az elején megadottakkal, p értéke 1, és q értéke 1 vagy 0, egy további eljárás egy (I) általános képletű vegyület N63-amidja (ebben a leírásban az „N63” kifejezés az A 40 926-molekulában 63-as számmal azonosított szénatomját magában foglaló karboxamidcsoport nitrogénatomjára vonatkozik) N15-védett származékának (IV) vagy (IVa) általános képletű aminreagenssel való reagáltatása, inért oldószerben, savakceptor jelenlétében; ez utóbbi (I) általános képletben Y, R2, M és Z jelentése az előzőekben megadott, és X jelentése -NR3-alkT-NHR4 vagy -NR3-alk.|-NR4-alk2-NHR5 általános képletű aminocsoport, ezekben R3, R4, R5, alk3 és alk2 jelentése az előzőekben megadott; a fenti (IV) és (IVa) általános képletekben R5, alk2, alk3 és W jelentése az előzőekben megadott, q értéke 0 vagy 1, és Q halogénatomot, metánszulfonil- vagy tozilcsoportot jelent.
A fentiekben említett N63-amid N15-védett származékát a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmazott általános módszer szerint állítjuk elő. Az N15-amino funkciós csoport védőcsoportjának lehasítását az előzőekben leírt körülmények között végezzük.
A fenti alkilezési eljárás esetében is hasznos vagy szükséges lehet megvédeni az (I) általános képletű N63-amid-vegyületek N15-amino-csoportjától eltérő azokat az amino funkciós csoportokat, valamint a (IV) vagy (IVa) általános képletű aminreagenseknek azokat az aminocsoportjait, amelyek az alkilezési reakcióban nem vesznek részt. A keletkező N63-védett amidok védőcsoportjai az előzőekben leírt körülményekkel megegyező körülmények között hasíthatok le.
Mindazok a védőcsoportok, amelyek a fentiekben említett reakciókban alkalmazhatók, az előzőek során már bemutatásra kerültek. Különös figyelmet kell azonban szentelni azokra a védőcsoportokra, amelyek Y helyén hidroxi-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű származékok védőcsoport-lehasítási lépésében szerepelnek. Ezeknél a vegyületeknél, melyeknél a 15-ös helyzetben lévő védőcsoport savas körülmények között távolítható el, a védőcsoport lehasítása például vízmentes trifluor-ecetsawal (TFA) történő kezeléssel kritikus, a megfelelő 56-acil-glukózamin-rész viszonylag gyors, kompetitív helyettesítésének köszönhetően.
Ezek a nem kívánt mellékreakciók könnyen minimalizálhatók. Védőcsoportként például terc-butoxikarbonil-csoportot (t-BOC) használva a következő reakciókörülmények alkalmazhatók:
vízmentes TFA-val történő kezelés szobahőmérsékleten, vagy 10-30 percen át 0-5 °C-on, majd ezt követően a reakciótermék dietil-éterrel vagy metanol és dietil-éter keverékével történő gyors kicsapása 0-5 °Con. Ezzel szemben az Y helyén karboxil- vagy metoxikarbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek esetében megfigyeltük, hogy az 56-acilamino-glukuronsav-rész szemmel láthatóan stabilabb TFA-ra. Tulajdonképpen a megfelelő deglukuronilpszeudoaglikonok nyomnyi mennyiségének képződését csak egyórás reakcióidő után figyeltük meg. Ezekben az esetekben azonban a t-BOC lehasítása 30 perc alatt végbemegy.
A molekula további részeire történő lényeges hatás nélküli t-BOC-védőcsoport eltávolítására egy további alkalmas módszer vízmentes TFA-val való kezelés diklór-metánban, 0-10 °C-on, 1-2 órán át, majd ezt követően a reakciótermék kicsapása egy azt nem oldó oldószer hozzáadásával.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R-|, R2, Μ, X és Z jelentése megegyezik ennek a leírásnak az elején megadottal, és Y karboxilcsoportot jelent, olyan megfelelő, (I) általános képletű vegyületekből állítottuk elő, amelyben Y (1-4 szénato10
HU 223 946 Β1 mos alkoxi)-karbonil-csoportot, előnyösen metoxikarbonil-csoportot jelent, és az összes többi szimbólum jelentése a fenti, vizes alkálifém-hidroxiddal (például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal) történő kezeléssel, 0 és 30 °C (a magasabb hőmérsékleteket el kell kerülni, hogy megelőzzük a molekula 3-as helyzetében lévő szénatom epimerizációját) közötti hőmérsékleten, inért szerves oldószerben, például etilénglikol di(rövid szénláncú alkil)-éterében vagy tetrahidrofuránban.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R-|, R2, Μ, X és Z jelentése megegyezik ennek a leírásnak az elején megadottakkal, és Y jelentése aminokarbonil-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, di(1-4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-csoport, amelyben az alkilrész szubsztituálva lehet egy 1-4 szénatomos alkil-amino- vagy di(1—4 szénatomos alkil)-aminocsoporttal, a következő eljárásokkal állíthatók elő.
i) Olyan származékok előállítása, amelyekben Y szimbólum és a C63-helyzetben lévő -COX rész ugyanazt az (1-4 szénatomos alkil)-aminokarbonil-csoportot jelenti, amelyben az alkilrész szubsztituálva van egy amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino- vagy di(1—4 szénatomos alkil)amino-csoporttal;
(II) általános képletű - a képletben X' hidroxilcsoportot, Y’ karboxilcsoportot jelent, R^, R2’ és M' jelentése megegyezik R1, R2 és M jelentésével - A 40 926 antibiotikumkomplexnek, demannozilszármazékának vagy egy faktorának a megfelelő (III) általános képletű - a képletben R3, R4, R5, alkii alk2, alk3, p, q és W jelentése összhangban van a fentiekben meghatározott Y és -COX karboxamidcsoportokkal - amin nagy feleslegével való amidálása.
Ezt az amidálási reakciót a fentiekben ismertetett körülményekkel azonos körülmények között végeztük.
ii) Olyan származékok előállítása, amelyekben az Y szimbólum és a C63-helyzetben levő -COX rész eltérő karboxamidcsoportot jelent, és az Y jelentése amino-karbonil-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-karbonil- vagy di(1 -4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-csoport, amelyben az alkilrész szubsztituálva lehet egy 1-4 szénatomos alkil-amino- vagy di(1—4 szénatomos alkil)amino-csoporttal, és X jelentése ennek a leírásnak az elején meghatározott aminocsoport:
A) módszer: olyan (I) általános képletű vegyület amidálása, amelyben Rh R2, M és Z jelentése megegyezik ennek a leírásnak az elején megadottakkal, X jelentése
-NR3-alk1-(NR4-alk2)p-(NR5-alk3)q-W általános képletű aminocsoport, amelyben az összes szimbólum jelentése megegyezik ennek a leírásnak az elején megadottakkal, és Y jelentése karboxilcsoport, a megfelelő aminnal való reagáltatással, a fentiekben meghatározott Y karboxamidcsoport képzésére, kondenzálószer (például PyBOP vagy
BPPA) jelenlétében, az előzőkben leírt körülményekkel azonos körülmények között;
B) módszer: (a) az A) módszernél alkalmazott kiindulási vegyülettel azonos vegyület megvédése az N15-amino funkciós csoportján (például t-BOC vagy CBz-csoporttal);
(b) a 6B-helyzetben lévő karboxilcsoport „aktivált észter”-ének képzése (például klór-acetonitrillel való reagáltatással);
(c) az említett vegyület „aktivált észter” részének reagáltatása a megfelelő aminnal az előzőekben meghatározott Y karboxamidcsoport képzésére, a fentiekben leírt körülményekkel azonos reakciókörülmények között;
(d) adott esetben az N15-védőcsoport eltávolítása a fentiekben leírt módszerekkel (például acidolízissel vagy hidrogenolízissel).
Az (I) általános képletű vegyületeket, mely képletben M jelentése hidrogénatom, az előzőekben ismertetett eljárás szerint állítjuk elő, kiindulási anyagként a (II) általános képletű vegyületet alkalmazva, mely képletben M’ hidrogénatomot jelent.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében M hidrogénatomot jelent, alternatív eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek átalakítása, melyek képletében M a-D-mannopiranozilcsoportot jelent, az olyan megfelelő vegyületté, amelyben M hidrogénatom az EP-A-240609 számú szabadalmi bejelentésben leírt körülmények szerinti szelektív savas hidrolízissel.
Amint azt az előzőekben leírtuk, az (I) általános képletű vegyületek az A 40 926 antibiotikumprekurzor egyes faktorainak vagy azok bármely arányú keverékeinek megfelelő egységes vegyületekből állhatnak. Mivel a legtöbb esetben a keverékek biológiai aktivitása nagyon hasonló az egyes faktorok biológiai aktivitásához, nem szükséges elválasztani az egyes faktorokat, ha keveréket állítunk elő. Abban az esetben azonban, ha (I) általános képletű tiszta faktorokat kívánunk előállítani, akkor azokat egyenként elválaszthatjuk a keverékeikből az EP 177882 számú szabadalomban leírt módszer szerinti reverz fázisú oszlopkromatográfiával. Ezek a vegyületek alternatív módon előállíthatok az A 40 926 antibiotikumkomplex egyes faktorainak megfelelő (II) általános képletű egységes kiindulási anyagok alkalmazásával.
Az itt leírt általános módszerek és körülmények hasznosak olyan A 40 926 prekurzorkomplex alkalmazására, amely az egyedi faktorok egyikét (például Bo faktort) túlnyomórészt tartalmazza a keverék többi komponenséhez viszonyítva (például HPLC-vel meghatározva 60%). Következésképpen az ilyen prekurzorokból keletkező, találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek, ha nincsenek alávetve a fentiekben említett szeparálás! eljárásnak, akkor általában olyan keverékekből állnak, amelyekben a túlnyomó komponens ugyanannak a faktornak felel meg, amely az említett A 40 926 komplexprekurzorban túlsúlyban van.
HU 223 946 Β1
Az A és/vagy Bo vagy PA és/vagy PB faktoraiban feldúsult A 40 926 komplex előállítási eljárását már leírták, például az EP-A-259781 számú szabadalmi bejelentésben.
A találmány szerinti vegyületeknek olyan bázikus 5 funkciós csoportjai vannak, amelyek hagyományos eljárások alkalmazásával, szerves és szervetlen savakkal sókat képezhetnek.
A találmány szerinti vegyületek sói mind szerves, és mind szervetlen savakkal képezhetők standard reakció- 10 val, ilyen savak például a sósav, bróm-hidrogén-sav, kénsav, foszforsav, ecetsav, trifluor-ecetsav, triklórecetsav, borostyánkősav, aszkorbinsav, citromsav, tejsav, malinsav, fumársav, palmitinsav, kolinsav, pamoasav, mukoasav, glutaminsav, kámforsav, glutársav, gli- 15 kolsav, ftálsav, borkősav, laurinsav, sztearinsav, szalicilsav, metánszulfonsav, benzolszulfonsav, szorbinsav, pikrinsav, benzoesav, fahéjsav és hasonló savak.
Azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek, amelyekben X hidroxilcsoportot és Y hidroxi-metil- 20 csoportot jelent, és azoknak a vegyületeknek, amelyekben Y karboxilcsoportot jelent, savas funkciós része is van, ezért szerves és szervetlen bázisokkal sókat képezhetnek.
A savas funkciójú találmány szerinti vegyületekkel 25 sókat képezni képes bázisok példáiként említjük meg az alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidokat, így nátrium-, kálium-, kalcium-, magnézium-, báriumhidroxidot; ammóniát és alifás, aliciklusos vagy aromás szerves aminokat, így metil-amint, dimetil-amint, trietil- 30 amint, etanol-amint és pikolint.
A találmány szerinti „nem só vegyületek átalakítása a megfelelő sókká és fordítva, azaz a találmány szerinti addíciós sók átalakítása a „nem só” formájú vegyületekké, a szakember számára ismertek, és a talál- 35 mány tárgykörébe tartoznak.
Egy (I) általános képletű vegyület például átalakítható a megfelelő sóvá savval vagy bázissal a „nem só” formájának vizes oldószerben való oldásával vagy szuszpendálásával, és a választott sav vagy bázis cse- 40 kély mólfeleslegének a hozzáadásával. A keletkező oldatot vagy szuszpenziót aztán liofilizáljuk a kívánt só kinyerésére.
Abban az esetben, ha a keletkező só abban az oldószerben oldhatatlan, amelyben a „nem só forma oldódik, akkor a só szűréssel nyerhető ki a „nem só” forma oldatából a választott sav vagy bázis sztöchiometrikus mennyiségének vagy csekély mólfeleslegének hozzáadását követően.
A „nem só” forma előállítható abból a vizes oldószerben oldott megfelelő sóból, amelyet semlegesítünk a „nem só” forma felszabadítására. Ezt aztán kinyerjük például szerves oldószerrel való extrakcióval, vagy egy másik addíciós sóvá alakítjuk a megfelelő választott sav vagy bázis hozzáadásával és a fentiek szerinti feldolgozásával.
A semlegesítést követően, ha szükséges a „nem só” forma felszabadítása az addíciós sóból, akkor a szokásos „sótalanítási” eljárást alkalmazzuk.
Például hagyományosan alkalmazható oszlopkromatográfia pórusméretű polidextrángyantákon vagy szilanizált szilikagélen. A nem kívánt sók vizes oldattal való eluálását követően a kívánt terméket víz és poláros vagy apoláros szerves oldószer lineáris gradiensű vagy lépcsős gradiensű keverékével eluáljuk, ilyen például az acetonitril és víz 50:50 térfogatarányú keverékétől a tiszta acetonitrilt tartalmazó oldószer.
Amint az ismeretes, a sóképzés mind gyógyászatilag alkalmazható savakkal és bázisokkal, mind egyéb savakkal és bázisokkal hagyományos tisztítási technikaként alkalmazható. A sóképzést és izolálást követően az (I) általános képletű vegyület só formája átalakítható a megfelelő „nem só” vegyületté vagy egy gyógyászatilag alkalmazható sóvá.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik azonban tulajdonságainak hasonlósága tekintetében, figyelembe véve azt, amit a jelen bejelentésben említettünk, amikor az (I) általános képletű vegyületek biológiai aktivitását hangsúlyoztuk, az a gyógyászatilag alkalmazható sóikra is vonatkozik.
A következő, I. táblázatban mutatjuk be a találmány szerinti (I) vegyületek képviselőit.
/. táblázat
| Ve- gyület száma | Azonosító kód | Rí | r2 | M | Y | X | z |
| 1. | RA | H | (C9-C12) | a-DMP | -CH2OH | -OH | H |
| 2. | MA-A-1/Bo | H | iC10 | a-DMP | -COOCHj | -NH(CH2)3N(CH3)2 | H |
| 3. | RA-A-1/Bo | H | 'θιο | a-DMP | -ch2oh | -NH(CH2)3N(CH3)2 | H |
| 4. | MA-A-2/B0 | H | ίθιο | a-DMP | -COOCH3 | -NH-(CH2)3-[NH(CH2)3]2-NH2 | H |
| 5. | MA-A-3/B0 | H | θ-ιο | a-DMP | -cooch3 | -NH(CH2)3-N[(CH2)3NH2]2 | H |
| 6. | MA-A-1 | H | (Cg—C12) | a-DMP | -cooch3 | -NH(CH2)3N(CH3)2 | H |
| 7. | PyMA-A-1 | H | (C9—C12) | a-DMP | -cooch3 | -NH(CH2)3N(CH3)2 | P®(NC4H8)3 CH3COOe |
| 8. | RA-A-1 | H | (Cg—C12) | a-DMP | -ch2oh | -NH(CH2)3N(CH3)2 | H |
| 9. | RA-A-2 | H | (Cg-C12) | a-DMP | -ch2oh | -NH(CH2)3-[NH(CH2)3]2-NH2 | H |
HU 223 946 Β1
/. táblázat (folytatás)
| Ve- gyület száma | Azonosító kód | Rí | r2 | M | Y | X | z |
| 10. | RA-A-3 | H | (Cg-C12) | a-DMP | -CH2OH | -NH(CH2)3-N[(CH2)3NH2]2 | H |
| 11. | A-A-1 | H | (Cg-C12) | a-DMP | -COOH | -NH(CH2)3N(CH3)2 | H |
| 12. | PyA-A-1 | H | (Cg-C12) | a-DMP | -COO® | -NH(CH2)3N(CH3)2 | P®(NC4H8)3 |
| 13. | A-A-3/B0 | H | iCio | a-DMP | -COOH | -NH(CH2)3-N[(CH2)3NH2]2 | H |
| 14. | ABA-A-1 | H | (Cg-C12) | a-DMP | -CONHCH3 | -NH(CH2)3N(CH3)2 | H |
| 15. | ADA-A-1 | H | (Cg— Cl2) | a-DMP | -CONH(CH2)3N(CH3)2 | -NH(CH2)3N(CH3)2 | H |
| 16. | PyRA-A-1 | H | (Cg-C12) | a-DMP | -CH2OH | -NH(CH2)3N(CH3)2 | P®(NC4H8)3 CH3COO® |
| 17. | A-A-2 | H | (Cg~Ci2) | a-DMP | -COOH | -NH-(CH2)3-[NH(CH2)3]2-NH2 | H |
| 18. | AA-A-1 | H | (Cg-Ci2) | a-DMP | -CONH2 | -NH(CH2)3N(CH3)2 | H |
| 19. | ACA-A-1 | H | (Cg-C12) | a-DMP | -CON(CH3)2 | -NH(CH2)3N(CH3)2 | H |
| 20. | AA-A-2/B0 | H | iC-io | a-DMP | -conh2 | -NH-(CH2)3-[NH(CH2)3]2-NH2 | H |
| 21. | AA-A-3 | H | (Cg-C12) | a-DMP | -conh2 | -NH(CH2)3-N[(CH2)3NH2]2 | H |
| 22. | PyA-A-3 | H | (Cg—Ci2) | a-DMP | -COOH | -NH(CH2)3-N[(CH2)3NH2]2 | P®(NC4H8)3 Cl® |
| 23. | PyAA-A-1 | H | (Cg—C12) | a-DMP | -conh2 | -NH(CH2)3N(CH3)2 | P®(NC4H8)3 Cl® |
| 24. | RA-A-4 | H | (Cg-C12) | a-DMP | -ch2oh | H | |
| 25. | MA-A-4 | H | (Cg-C12) | a-DMP | -cooch3 | H | |
| 26. | DM-RA-A-1 | H | (Cg-Ci2) | H | -ch2oh | -NH(CH2)3N(CH3)2 | H |
| 27. | DM-RA-A-1/Bo | H | iC10 | H | -ch2oh | -NH(CH2)3N(CH3)2 | H |
| 28. | DM-MA-A-1 | H | (Cg-Ci2) | H | -cooch3 | -NH(CH2)3N(CH3)2 | H |
| 29. | RA-A-1/B | H | iCig/nCn | a-DMP | -ch2oh | -NH(CH2)3N(CH3)2 | H |
| 30. | MA-A-1/B | H | iCig/nCn | a-DMP | -cooch3 | -NH(CH2)3N(CH3)2 | H |
| 31. | RA-A-1/A | H | nC10 | a-DMP | -ch2oh | -NH(CH2)3N(CH3)2 | H |
| 32. | MA-A-1/A | H | nCi0 | a-DMP | -cooch3 | -NH(CH2)3N(CH3)2 | H |
| 33. | RA-A-1/B1 | H | nC„ | a-DMP | -ch2oh | -NH(CH2)3N(CH3)2 | H |
| 34. | MA-A-1/B1 | H | nCn | a-DMP | -cooch3 | -NH(CH2)3N(CH3)2 | H |
(NC4H8)3=(pirrolidinocsoport)3 a-DMP=a-D-mannopiranozil-csoport iC-jo =9-metil-decil-csoport (megfelel az A 40 926 Bo faktorának) nC10 =N-decil-csoport (megfelel az A 40 926 A faktorának) nCn =N-undecil-csoport (megfelel az A 40 926 B1 faktorának) iC^nCn =9-metil-decil- és n-undecil-csoport (megfelel az A 40 926 B faktorának) (C9-C12) =9—12 szénatomos alkilcsoport (megfelel az A 40 926 komplex összes faktorának)
A találmány szerinti A 40 926 antibiotikumszármazékok főként Gram-pozitív baktériumok ellen hatékonyak. 55
A találmány szerinti vegyületek elsősorban glikopeptidrezisztens Enterococcus és Staphylococcus baktériumok ellen mutatnak meglepő aktivitást.
Az (I) általános képletű A 40 926 antibiotikumszármazékok a Gram-pozitív baktériumok kiválasztott tör- 60 zsével szembeni, minimális gátlási koncentrációban (MIC) kifejezett antimikrobiális aktivitását teicoplaninnal és A 40 926 antibiotikumkomplexszel összehasonlítva vizsgáltuk. A mikrotáptalaj-hígítást Müller-Hintontápközegben 0,01 tömeg/térfogat százalék bovinalbumin-szérum (V Sigma frakció) jelenlétében végeztük. A végső inokulum koncentrációja kb. 105 cfu/ml, és MIC-ként azt a legalacsonyabb koncentrációt (mcg/ml)
HU 223 946 Β1 választottuk, amely nem mutat látható növekedést A következő II. táblázatban mutatjuk be a találmány °C-on történő 18-24 órás inkubáció után. szerinti vegyületek egyes képviselőinek antimikrobiális spektrumát.
II. táblázat MIC (mcg/ml)
| L(1) | Baktériumtörzs | TEICOPLA NIN* | A/40 926 k omplex* | 1. vegyület RA | 2. vegyület MA-A-1/Bo | 3. vegyület RA-A-1/Bo | 4. vegyület MA-A-2/B0 |
| 165 | Staph. aureus | 0,25 | 0,13 | 0,13 | 0,13 | 0,13 | 0,25 |
| 561 | Staph. aureus | 8 | 8 | 4 | 1 | 0,13 | 0,5 |
| 147 | Staph. epidermidis | 4 | 4 | 4 | 0,25 | 0,13 | 0,13 |
| 533 | Staph. epidermidis | 8 | 8 | 4 | 0,13 | 0,06 | 0,25 |
| 602 | Staph. haemolyticus | 32 | 16 | 8 | 0,5 | 0,13 | 0,25 |
| 49 | Strep. pyogenes | 0,13 | 0,13 | 0,13 | 0,13 | 0,06 | 0,13 |
| 44 | Strep. pneumoniae | 0,06 | 0,06 | 0,03 | 0,03 | 0,01 | 0,13 |
| 149 | Entero. faecalis | 0,13 | 0,13 | 0,13 | 0,13 | 0,06 | 0,25 |
| 562 | Entero. faecalis | >128 | 64 | 16 | 8 | 8 | 16 |
| 997 | Neisseria gonorrh. | 32 | 1 | 2 | 8 | 16 | 32 |
| 47 | Esch. coli | >128 | >128 | 128 | >128 | >128 | >128 |
| 4 | Pseudomonas aerug. | >128 | 128 | >128 | 128 | 128 | 64 |
| 79 | Proteus vulgáris | >128 | 64 | >128 | 32 | 128 | 64 |
(1) A belső gyűjtemény törzseinek kódszáma * összehasonlító vegyület
II. táblázat (folytatása) MIC (mcg/ml)
| L(1) | Baktériumtörzs | 5. vegyület MA-A-3/B0 | 6. vegyület MA-A-1 | 7. vegyület PyMA-A-1 | 8. vegyület RA-A-1 | 9. vegyület RA-A-2 | 10. vegyület RA-A-3 |
| 165 | Staph.aureus | 0,06 | 0,13 | 1 | 0,13 | 0,06 | 0,06 |
| 561 | Staph. aureus | 0,5 | 1 | 16 | 0,13 | 0,25 | 0,13 |
| 147 | Staph. epidermidis | 0,13 | 0,25 | 8 | 0,13 | 0,13 | 0,06 |
| 533 | Staph. epidermidis | 0,13 | 0,13 | 4 | 0,06 | 0,25 | 0,06 |
| 602 | Staph. haemolyticus | 0,06 | 0,5 | 8 | 0,13 | 0,13 | 0,13 |
| 49 | Strep. pyogenes | 0,03 | 0,13 | 0,13 | 0,06 | 0,06 | 0,03 |
| 44 | Strep. pneumoniae | 0,03 | 0,03 | 0,06 | 0,01 | 0,06 | 0,01 |
| 149 | Entero. faecalis | 0,13 | 0,13 | 0,5 | 0,13 | 0,13 | 0,13 |
| 562 | Entero. faecalis | 8 | 8 | 8 | 8 | 8 | 8 |
| 997 | Neisseria gonorrh. | 32 | 8 | >128 | 16 | 64 | 32 |
| 47 | Esch. coli | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
| 4 | Pseudomonas aerug. | 64 | 128 | >128 | 128 | 64 | 16 |
| 79 | Proteus vulgáris | 64 | 32 | >128 | >128 | >128 | >128 |
(1) A belső gyűjtemény törzseinek kódszáma
HU 223 946 Β1 //. táblázat (folytatása) MIC (mcg/ml)
| L(1) | Baktériumtörzs | 11. vegyület A-A-1 | 12. vegyület PyA-A-1 | 13. vegyület Ar-A-3/B0 | 14. vegyület ABA-A-1 | 15. vegyület ADA-A-1 |
| 165 | Staph.aureus | 0,13 | 0,25 | 0,06 | 0,13 | 0,13 |
| 561 | Staph. aureus | 0,5 | 4 | 0,13 | 16 | 1 |
| 147 | Staph. epidermidis | 0,25 | 2 | 0,13 | 8 | 0,13 |
| 533 | Staph. epidermidis | 0,13 | 1 | 0,06 | 32 | 0,13 |
| 602 | Staph. haemolyticus | 0,13 | 2 | 0,06 | 16 | 0,25 |
| 49 | Strep. pyogenes | 0,03 | 0,06 | 0,03 | 0,06 | 0,06 |
| 44 | Strep. pneumoniae | 0,06 | 0,06 | 0,03 | 0,01 | 0,06 |
| 149 | Entero. faecalis | 0,13 | 0,5 | 0,13 | 0,13 | 0,06 |
| 562 | Entero. faecalis | 16 | 4 | 16 | 8 | 8 |
| 997 | Neisseria gonorrh. | 1 | 128 | 8 | >128 | 16 |
| 47 | Esch. coli | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
| 4 | Pseudomonas aerug. | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
| 79 | Proteus vulgáris | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
(1) A belső gyűjtemény törzseinek kódszáma
II. táblázat (folytatása) MIC (mcg/ml)
| L(1) | Baktériumtörzs | 16. vegyület PyRA-A-1 | 24. vegyület RAA^l | 25. vegyület MAA—4 |
| 165 | Staph. aureus | 1 | 0,06 | 0,13 |
| 561 | Staph. aureus | 16 | 2 | 4 |
| 147 | Staph. epidermidis | 4 | 0,25 | 1 |
| 533 | Staph. epidermidis | 4 | 0,13 | 2 |
| 602 | Staph. haemolyticus | 8 | 0,5 | 2 |
| 49 | Strep. pyogenes | 0,06 | 0,03 | 0,06 |
| 44 | Strep. pneumoniae | 0,06 | 0,03 | 0,06 |
| 149 | Entero. faecalis | 1 | 0,06 | 0,13 |
| 562 | Entero. faecalis | 8 | 8 | 8 |
| 997 | Neisseria gonorrh. | >128 | 16 | 16 |
| 47 | Esch. coli | >128 | >128 | >128 |
| 4 | Pseudomonas aerug. | >128 | >128 | >128 |
| 79 | Proteus vulgáris | >128 | >128 | >128 |
(1) A belső gyűjtemény törzseinek kódszáma
A következő III. táblázat mutatja be a találmány szerinti vegyületek néhány képviselőjének in vitro aktivitási adatait teicoplaninnal és vancomycinnel összehasonlítva, amely standard hatóanyagok Enterococcus törzsekkel szembeni in vitro aktivitását tekintve jelentős mértékben rezisztensek glikopeptidekre a szokásos terápiában.
HU 223 946 Β1
III. táblázat MIC (pg/ml)
| (1) Baktériumtörzs | 6. vegyület MA-A-1 | 8. vegyület RA-A-1 | TEICOPLANIN | VANCOMYCIN |
| Enterococcus faecalis | ||||
| L560 | 32 | 32 | >128 | >128 |
| L562 | 8 | 8 | >128 | >128 |
| L563 | 16 | 16 | >128 | >128 |
| Enterococcus faecium | ||||
| L564 | 8 | 8 | >128 | >128 |
| L565 | 8 | 8 | >128 | >128 |
| L569 | 16 | 16 | >128 | >128 |
| L 1650 | 64 | 32 | >128 | >128 |
| L 1652 | 8 | 8 | >128 | >128 |
| L 1666 | 32 | 32 | >128 | >128 |
| L 1680 | 8 | 8 | >128 | >128 |
| L 1681 | 8 | 8 | >128 | >128 |
| L 1683 | 4 | 8 | >128 | >128 |
| L1686 | 4 | 4 | >128 | >128 |
0): belső kódszám
A következő IV. táblázat mutatja be a találmány szerinti vegyületek néhány képviselőjének Streptococcus pyogenes törzzsel szembeni hatásadatait egereken.
A vizsgálatokat V. Arioli és munkatársa által [Journal of Antibiotics 29, 511 (1976)] leírt eljárás szerint végeztük.
IV. táblázat
| Vegyület száma | Fertőző törzs Strep. pyogenes C 203 Adm. route (EDgo) sm (mg/kg) |
| Teicoplanin | 0,16 |
| A 40 926 komplex | 0,35 |
| 1. RA vegyület | 0,08 |
| 2. MA-A-1/B0 vegyület | 0,03 |
| 3. RA-A-A-1/B0 vegyület | 0,03 |
| 4. MA-A-2/B0 vegyület | 0,13 |
| 5. MA-A-3/B0 vegyület | 0,04 |
| 6. MA-A-1 vegyület | 0,03 |
| 7. PyMA-A-1 vegyület | 0,11 |
| 8. RA-A-1 vegyület | 0,03 |
| 11. A-A-1 vegyület | 0,03 |
| 12. PyA-A-1 vegyület | 0,04 |
| 13. A-A-3/B0 vegyület | 0,05 |
| 15. ADA-A-1 vegyület | 0,05 |
| 16. PyRA-A-1 vegyület | 0,06 |
A fentiekben leírt adatok azt mutatják, hogy annak ellenére, hogy kevésbé aktívak Neisseria gonorrhoea törzzsel szemben, mint az A 40 926 prekurzor, a találmány szerinti vegyületeket ha a referenciavegyületekkel hasonlítjuk össze, akkor jobb az aktivitásuk Staphylococcus és Enterococcus klinikai izolátumaival szemben. Ezek elsősorban:
(a) jelentős mértékben hatékonyabbak in vitro vizsgálatokban, mint a teicoplanin és az A 40 926 glikopeptid-intermedier vagy -rezisztens sztafilokokkuszokkal, elsősorban koaguláznegatív és methicillinrezisztens sztafilokokkuszokkal szemben;
(b) in vitro aktív olyan erősen glikopeptidrezisztens enterokokkuszokkal szemben, amelyek ilyen rezisztensek teicoplaninra és vancomycinre és valamennyire rezisztens A 40 926-ra (MIC >64 mcg/ml);
(c) hatékonyabb in vivő, mint a teicoplanin és az A 40 926 a Streptococcus pyogenes törzzsel szemben egereken.
A fentiekben ismertetett antimikrobiális aktivitást tekintve a találmány szerinti vegyületek hatásosan alkalmazhatók olyan antimikrobiális készítmények hatóanyagaként, amelyeket a humán- és állatgyógyászatban alkalmaznak az említett hatóanyagokra érzékeny patogén baktériumok által okozott fertőző betegségek megelőzésére és kezelésére; elsősorban olyan Enterococcus, Screptococcus és Staphylococcus törzsek által okozott fertőzések kezelésére, amelyek glikopeptidantibiotikumra csekély érzékenységet mutatnak.
A találmány szerinti vegyületek bejuttathatok a szervezetbe orálisan, topikálisan vagy parenterálisan, a parenterális bejuttatás az előnyös.
HU 223 946 Β1
A bejuttatás módjától függően ezek a vegyületek különféle dózis formában készíthetők ki. Orális bejuttatásra való készítmények kapszula, tabletta, oldat vagy szuszpenzió formájúak lehetnek. Amint az a technika állásából ismeretes, a kapszulák és a tabletták a hatóanyagon kívül tartalmazhatnak hagyományos adalék anyagokat, így hígítókat, például laktózt, kalciumfoszfátot, szorbitolt és hasonlókat; síkosítóanyagokat, például magnézium-sztearátot, talkumot, polietilénglikolt; kötőanyagokat, például poli(vinil-pirrolidon)-t, zselatint, szorbitolt, tragantmézgát, arab mézgát; aromaanyagokat, szétesést elősegítő és nedvesítőanyagokat. A folyadékkészítmények általában vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, hagyományos adalék anyagokat tartalmazhatnak, így például szuszpendálószereket.
A találmány szerinti vegyületek topikális alkalmazásukra megfelelő formában is előállíthatók, ezek a készítmények az orr és a garat nyálkahártyáján és a hörgőkön keresztül abszorbeálódnak; és hagyományos módon lehetnek folyékony spray-k és inhalálószerek, tabletták, torokecsetelők.
A szem és fül gyógyszeres kezelésére a készítmény folyadék vagy félfolyadék formájú lehet. Topikális alkalmazásra hidrofób vagy hidrofil vivőanyagokban, így kenőcsökben, krémekben, borogatóoldatokban; ecsetelőkészítményekben vagy porokban.
A végbélen keresztül történő beadagoláshoz a találmány szerinti vegyületeket kúpok formájában alkalmazzák hagyományos hordozóanyagokkal, ilyen például a kakaóvaj, viasz, cetvelő, polietilénglikolok és származékaik.
Az injekciós készítményekhez szuszpenziókat, oldatokat vagy olajos emulziókat, vizes kötőanyagokat alkalmaznak, amelyek formulázóágenseket, így szuszpendálószereket, stabilizálókat és/vagy diszpergálóanyagokat tartalmazhatnak.
A hatóanyag porkészítménybe is bevihető, melynek során alkalmas hordozóanyaggal, így steril vízzel történő felszabadításakor válik újra hatásossá.
A bejuttatandó aktív alkotórész mennyisége különféle tényezőktől függ, mint például a kezelendő személy méretétől és állapotától, a bejuttatás módjától és gyakoriságától és a kiváltó anyagtól.
A találmány szerinti vegyületek általában körülbelül 1-40 mg/testtömegkilogramm közötti dózisban hatékonyak.
A vegyület jellemzőitől, a fertőzéstől és a pácienstől függően a hatásos dózis bejuttatható napi egyetlen alkalommal vagy naponként 2-4 alkalomra felosztva.
Elsősorban azok a kívánatos kompozíciók, amelyeket 30-50 mg/egységet tartalmazó dózisegységek formájában készítünk el.
1. példa
Kiindulási anyag (MA) előállítása [olyan vegyület, amelynek (II) általános képletében Y’ metoxi-karbonilcsoportot, X’ hidroxilcsoportot, és Z hidrogénatomot, M’ α-D-mannopiranozil-csoportot jelent, és R2 az A 40 926 komplex faktorainak megfelelő, 9-12 szénatomos alkilcsoportot jelent].
150 mg (0,0866 mmol) az EP-A-177882 számú szabadalmi bejelentésben leírtak szerint előállított A 40 926 antibiotikumkomplexet 30 ml metanolban oldunk, és a pH-értéket tömény kénsavval 2-re állítjuk. A reakcióelegyet 26 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a pH-t 0,15 ml trietil-aminnal (TEA) 6-ra állítjuk, mire csapadék válik ki. Dietil-éter hozzáadása után a csapadékot összegyűjtjük, mossuk éterrel, majd szárítjuk, így 150 mg (99%) terméket kapunk.
2. példa
1. számú vegyület (RA) előállítása [olyan vegyület, amelynek (I) általános képletében Y hidroxi-metilcsoportot, X hidroxilcsoportot, Rt és Z hidrogénatomot, M α-D-mannopiranozil-csoportot jelent, és R2 az A 40 926 komplex faktorainak megfelelő, 9-12 szénatomos alkilcsoportot jelent],
a) lépés: N15-(t-BOC)-MA előállítása
Az 1. példában előállított vegyület 1,8 g-jának, valamint 1 g nátrium-hidrogén-karbonátnak 50 ml dioxánvíz 1:1 arányú elegyével készült oldatához keverés közben 0,25 g di(tercier-butil)-dikarbonát 5 ml dioxánnal készült oldatát csepegtetjük 5 °C-on 15 perc alatt. Egy óra múlva szobahőmérsékleten történő állás után a reakcióelegy pH-ját 1 N sósavval 4-re állítjuk. Ezután 150 ml vizet adunk a képződött elegyhez, és 2*100 ml n-butanollal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, 100 ml vízzel mossuk, majd vákuumban kb. 25 ml-re betöményítjük 40 °C-on. A 100 ml éter hozzáadására képződött csapadékot összegyűjtjük, vákuumban szobahőfokon egy éjszakán át szárítjuk, így 1,6 g cím szerinti N15-(t-BOC)-MA terméket kapunk a következő lépéshez elegendő tisztaságban.
b) lépés: N15-(t-BOC)-RA előállítása
Az előző a) lépés szerint nyert vegyület 0,9 g-jának 50 ml vízzel és 30 ml 1:1 arányú n-butanol-dietil-éter eleggyel készült szuszpenziójához keverés közben 0,9 g nátrium-bór-hidridet adunk. A redukálóágenst apránként, 30 perc alatt, szobahőmérsékleten adagoljuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük egy órán át. Ezután 5 °C-ra hűtjük, és 1,5 ml jégecetet, majd ezt követően 50 ml vizet adunk hozzá. Az így képződött reakcióelegyet 100 ml n-butanollal extraháljuk, a szerves réteget az előzőekben leírtak szerint feldolgozzuk, s így 0,8 g cím szerinti N15-(t-BOC)-RA vegyületet kapunk, amely elegendő tisztaságú az utolsó lépéshez.
c) lépés:
A fenti b) lépés szerint nyert N15-(t-BOC)-RA vegyület 0,5 g-jának 5 ml vízmentes trifluor-ecetsavval készült oldatát 1 percig szobahőmérsékleten (vagy 0-5 °C-on 20-30 percig) keverjük, majd az oldatot 0-5 °C-on 10 ml 1:4 arányú metanol-dietil-éter elegyébe öntjük. A cím szerinti RA vegyületet szűrjük, éterrel történő mosás és szobahőmérsékleten egy éjszakán át, vákuumban való szárítás után 0,35 g terméket kapunk. Az RA vegyület 0,15 g tiszta mennyiségét reverz fázisú, szilanizált szilikagélen történő oszlopkromatografálással nyerjük az alábbiakban leírtak szerint.
HU 223 946 Β1
3. példa
2. számú (ΜΑ-Α-1/Bq) és 6. számú (MA-A-1) vegyületek előállítása [olyan vegyületek, amelyek (I) általános képletében Y metoxi-karbonil-csoportot, X 3(dimetil-amino)-propil-amino-csoportot, R1 és Z hidrogénatomot, M α-D-mannopiranozil-csoportot jelent, és R2 jelentése 9-metil-decil-csoport (MA-A-1/Bo) vagy az A 40 926 komplex faktorának megfelelő, 9-12 szénatomos alkilcsoport].
A) módszer
a) lépés: N15-(T-BOC)-MA-A-1 előállítása
1,3 g N15-(t-BOC)-MA vegyület [a 2. példa a) lépésében nyert termék] 30 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához 0,2 ml 3-(dímetil-amino)-propil-amint és 0,3 ml difenil-foszfor-azidátot (DPPA) adunk. 4 órás szobahőmérsékleten történő keverés után újabb 0,15 ml DPPA-t adunk hozzá, és a szobahőmérsékleten történő keverést további 20 órán át folytatjuk. A 170 ml dietil-éter hozzáadása után képződő csapadékot összegyűjtjük, így 1,3 g cím szerinti N15-(tBOC)-MA-A-1 vegyületet nyerünk.
b) lépés: A fenti a) lépésben nyert vegyületet 10 ml trifluor-ecetsavban oldjuk. A kapott oldatot 20 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 90 ml dietil-étert adunk hozzá. A képződött szilárd csapadékot szűrjük, 2x50 ml dietil-éterrel mossuk, majd szobahőmérsékleten, vákuumban egy éjszakán át szárítjuk, így 0,9 g cím szerinti nyers (MA-A-1) vegyületet kapunk, amelyet szilanizált szilikagéllel töltött oszlopon reverz fázisú kromatografálással tisztítunk (csak a tiszta, kívánt faktort tartalmazó frakciókat gyűjtjük össze), így 0,15 g tiszta ΜΑ-Α-1/Β0 vegyületet nyerünk.
B) módszer
Az 1. példában kapott (MA) vegyület 1,8 g (kb. 1 mmol) mennyiségének 30 ml dimetil-formamiddal készült oldatához keverés közben 0,14 ml (kb. 1,15 mmol) 3-(dimetil-amino)-propil-amint és 600 mg (kb. 1,2 mmol PyBOP-t adunk szobahőmérsékleten. 3 órás, 20-25 °C-on történő keverés után 150 ml dietil-étert adunk az elegyhez. A képződő szilárd csapadékot összegyűjtjük, és reverz fázisú oszlopkromatográfiával tisztítjuk (csak a tiszta, azonosított faktort tartalmazó frakciókat gyűjtjük össze), így 1,15 g MAA-1 vegyületet kapunk.
C) módszer
Egy hőmérővel és mechanikus keverővei ellátott háromnyakú lombikba bemérünk 27,2 ml 1:1 térfogatarányú dimetil-szulfoxid/metanol oldószerelegyet, majd keverés közben részletekben hozzáadunk 5,00 g 1. példában kapott (MA) vegyületet. A keveréket 20 °C-on kevertetjük, majd az így nyert tiszta oldathoz keverés közben hozzáadunk 0,41 g [3(dimetil-amino)-propil]-amint és 0,22 g 1-hidroxibenzotriazolt (HBT). 40,5 g tömény sósavat feloldunk
59,5 g dimetil-szulfoxidban, majd az így nyert 15 tömeg%-os dimetil-szulfoxidos sósavoldattal a reakciókeverék pH-ját 3,0-ra állítjuk be (a reakciókeverék pH-ját a kivett minta tízszeres vizes hígítását követően ellenőrizzük). Ezt követően a reakciókeverékhez 3-5 perc alatt hozzáadjuk 1,00 g N,N -diciklohexilkarbodiimid (DCC) 8 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát. A reakciókeveréket 6-8 órán keresztül 20 °Con kevertetjük (ekkorra a HPLC szerinti hozam körülbelül 90%), majd meghígítjuk 70 ml vízzel. A 11. számú vegyületnek (A-A-1) a 10. példa szerinti eljárással történő előállításához az MA-A-1 vegyület így nyert szuszpenzióját közvetlenül felhasználhatjuk a hidrolízislépésben.
4. példa
7. számú vegyület (PyMA-A-1) előállítása [olyan vegyület, amelynek (I) általános képletében Y metoxikarbonil-csoportot, X 3-(dimetil-amino)-propil-aminocsoportot, Rt hidrogénatomot, R2 az A 40 926 komplex faktorainak megfelelő 9-12 szénatomos alkilcsoportot, M α-D-mannopiranozil-csoportot és Z P+(NC4H8)3CH3COO~ csoportot jelent].
Az 1. példa szerint előállított MA vegyület 1,8 g-nyi mennyiségének (kb. 2 mmol) 40 ml dimetilformamiddal készült oldatához keverés közben 2 ml (kb. 16 mmol) 3-(N,N-dimetil-amino)-propil-amint és 3,12 g (kb. 6 mmol) PyBOP-t adunk szobahőmérsékleten. 30 perc elteltével a reakcióelegyet az előbbi, 3. példa B) módszere szerint feldolgozzuk, és így 1,5 g cím szerinti PyMA-A-1 vegyületet kapunk.
5. példa
3. számú (RA-A-1/BJ és 8. számú (RA-A-1) vegyület előállítása [olyan vegyület, amelynek (I) általános képletében Y hidroxi-metil-, X 3-(dimetil-amino)propil-amino-csoportot, Rt hidrogénatomot, R2 9-metildecil-csoportot (RA-A-1/Bo) vagy az A 40 926 komplex (RA-A-1) faktorainak megfelelő 9-12 szénatomos alkilcsoportot jelent, M jelentése a-D-mannopiranozilcsoport és Z jelentése hidrogénatom],
A) módszer
a) lépés: N15-(t-BOC)-RA-A-1 vegyület előállítása
A 2. példa b) lépéséből nyert N15-(t-BOC)-RA vegyület 2 g-nyi mennyiségéből a 3. példa A) módszerének a) lépése szerint végezve a reakciót 1,7 g cím szerinti N15-(t-BOC)-RA-A-1 vegyületet kapunk.
b) lépés: az előzőekben előállított 1,7 g-nyi N15-(tBOC)-RA-1 vegyületből a 2. példa c) lépése szerint végezve a reakciót 0,22 g tiszta RA-A-1 vegyületet kapunk.
B) módszer
A 2. példában előállított RA vegyület 50 g-jának (kb. 27 mmol) 200 ml dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben 11 ml (kb. 90 mmol) 3-(N,Ndimetil-amino)-propil-amint és 18 g (kb. 35 mmol) PyBOP-t adunk szobahőmérsékleten. 15 perces keverés után 1 liter etil-acetátot adunk hozzá, és a képződött szilárd csapadékot (kb. 63 g) összegyűjtjük és reverz fázisú oszlopkromatográfiával tisztítjuk (csak a tiszta, megfelelő faktorokat tartalmazó frakciókat gyűjtjük össze), és így 25 g RA-A-1 vegyületet kapunk.
6. példa
4. számú vegyület (MA-A-2/BJ előállítása [olyan vegyület, amelynek (I) általános képletében Y me18
HU 223 946 Β1 toxi-karbonil-csoportot, X 3-[3-(3-amino-propil-amino)-propil-amino]-propil-amino-csoportot jelent, R-, jelentése hidrogénatom, R2 9-metil-decil-csoportot, M α-D-mannopiranozil-csoportot, Z hidrogénatomot jelent].
a) lépés:
A 2. példa a) lépésében nyert N15-(t-BOC)-MA vegyület 2,5 g-jának, 0,25 ml trietil-aminnak és 2,5 ml klór-acetonitrilnek 10 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 90 ml etil-acetátot adunk hozzá, a képződött csapadékot összegyűjtjük, így 2,8 g nyers, cím szerinti N15-(tBOC)-MA-ciano-metil-észtert kapunk.
b) lépés: N15-(T-BOC)-MA-A-2 vegyület előállítása
Az előzőekben kapott nyers ciano-metil-észtervegyületet 30 ml dimetil-szulfoxidban oldjuk. A képződött oldathoz 2,8 ml N,N’-bisz(3-amino-propil)-1,3propán-diamint adunk, és a reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 200 ml etilacetátot adunk a reakcióelegyhez, és a képződött csapadékot összegyűjtjük. 3 g nyers, cím szerinti N15-(tBOC)-MA-A-2 vegyületet kapunk.
c) lépés: a fentiekben előállított nyersterméket trifluor-ecetsawal kezeljük a 3. példa A) módszerének b) lépése szerint, s így, reverz fázisú oszlopkromatográfiás tisztítás után (csak a tiszta, kívánt faktort tartalmazó frakciókat gyűjtjük össze), 0,45 g tiszta MAΑ-2/Βθ vegyületet kapunk.
7. példa
5. számú vegyület (ΜΑ-Α-3/Βθ) előállítása [az (I) általános képletben Y metoxi-karbonil-, X 3-[bisz(3amino-propil)-amino]-propil-amino-csoportot jelent, R3 jelentése hidrogénatom, R2 9-metil-decil-, M a-Dmannopiranozil-csoportot, Z hidrogénatomot jelent].
a) lépés: N’,N”-di(t-BOC)-trisz(3-amino-propil)-amin előállítása
Az Ν’,Ν’’-védett poliamint a WO 90/11300 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírtak szerint állítjuk elő.
b) lépés: az MA vegyület kondenzációja N’,N-di(tBOC)-trisz(3-amino-propil)-aminnal g (kb. 10 mmol) 1. példában előállított MA vegyület, 14 g (kb. 36 mmol) védett amin, 3 ml (kb. 22 mmol) trietil-amin és 6 ml (kb. 28 mmol) DPPA 150 ml dimetilszulfoxiddal készült oldatát két órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 500 ml etil-acetátot adunk hozzá. A képződött szilárd csapadékot összegyűjtjük (kb. 22 g), és további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.
c) lépés: a t-BOC-védőcsoport eltávolítása
Az előző b) lépésben kapott nyersterméket 150 ml vízmentes, előre lehűtött trifluor-ecetsavban oldjuk 0 °C-on, és a képződött oldatot 20 percig 0-5 °C-on keverjük. Ezután 150 ml metanolt és 300 ml dietil-étert adunk hozzá. A képződött szilárd csapadékot összegyűjtjük, többször mossuk dietil-éterrel, és reverz fázisú oszlopkromatográfiával tisztítjuk (csak a tiszta, megfelelő faktort tartalmazó frakciókat gyűjtjük össze), így 9 g MA-A-3/B0 vegyületet kapunk.
8. példa
9. számú vegyület (RA-A-2) előállítása [olyan vegyület, amelynek (I) általános képletében Y hidroximetil-, X 3-[3-(3-amino-propil-amino)-propil-amino]propil-amino-csoportot jelent, R3 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése az A 40 926 komplex faktorainak megfelelő 9-12 szénatomos alkilcsoport, M a-Dmannopiranozil-csoportot és Z hidrogénatomot jelent],
a) lépés: N15-(t-BOC)-RA-ciano-metil-észter előállítása
A 2. példa b) lépésben nyert N15-(t-BOC)-RA vegyület 8 g-nyi mennyiségét (kb. 4 mmol), 0,75 ml (kb.
5,5 mmol) trietil-amint és 8 ml klór-acetonitrilt 40 ml dimetil-szulfoxidban oldjuk, az oldatot 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 200 ml etil-acetátot adunk hozzá, és a képződött szilárd csapadékot összegyűjtjük, 8,2 g nyers, cím szerinti ciano-metil-észtert kapunk.
b) és c) lépés: kondenzáció az N’,N”-bisz(3-aminopropil)-1,3-propán-diaminnal, és a t-BOC-védőcsoport acidolízise:
Az a) lépésben kapott nyers ciano-metil-észtert 80 ml dimetil-szulfoxidban oldjuk, és 9 g N’,N”-bisz(3amino-propil)-1,3-propán-diamint adunk hozzá. A szobahőmérsékleten, 20 órán át történő keverés után 320 ml etil-acetátot adunk hozzá. A képződött szilárd csapadékot összegyűjtjük, és 70 ml jéghideg, vízmentes trifluor-ecetsavban újra feloldjuk. A kapott oldatot 0 °C-on 10 percen át keverjük, és 230 ml hideg dietil-étert adunk hozzá. A keletkező szilárd anyagot összegyűjtjük, és 200 ml vízben gyorsan újra feloldjuk. A vizes oldat pH-értékét 1 N nátrium-hidroxiddal 5,5-re állítjuk, és reverz fázisú kromatográfiával tisztítjuk (a tiszta, kívánt faktorokat tartalmazó frakciókat összegyűjtjük), így 1,3 g tiszta, cím szerinti RA-A-2 vegyületet kapunk.
9. példa
10. számú vegyület (RA-A-3) előállítása [olyan vegyület, melynek (I) általános képletében Y hidroximetil-, X 3-[bisz(3-amino-propil)-amino]-propil-aminocsoportot, R3 hidrogénatomot, R2 az A 40 926 komplex faktorainak megfelelő 9-12 szénatomos alkilcsoportot, M α-D-mannopiranozil-csoportot és Z hidrogénatomot jelent], g (kb. 5 mmol) kiindulási anyag (2. példa szerinti RA-termék) 100 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához 7 g (kb. 18 mmol) a 7. példa a) lépésében előállított N’,N”-di(t-BOC)-trisz(3-amino-propil)-amint, 1,5 ml trietil-amint és 3 ml DPPA-t adunk 10 °C-on, keverés közben. 1 órás, 10 °C-on történő, majd további 4 órás szobahőmérsékleten történő keverés után 400 ml etilacetátot adunk hozzá. A képződött szilárd csapadékot (kb. 12 g) 80 ml jéghideg trifluor-ecetsavban újraoldjuk, és a kapott oldatot 10 percig 0-5 °C-on keverjük. Ezután kb. 300 ml 1:1 arányú metanol-dietil-éter elegyet adunk hozzá -10 °C-on. Az így keletkező szilárd csapadékot összegyűjtjük, és 200 ml vízben gyorsan újra feloldjuk. A kapott oldat pH-ját 1 N nátrium-hidroxidoldattal 4-re állítjuk, majd reverz fázisú kromatografá19
HU 223 946 Β1 lássál tisztítjuk (a tiszta, kívánt faktorokat tartalmazó frakciókat gyűjtjük össze), így 1,8 g tiszta, cím szerinti RA-A-3 vegyületet kapunk.
10. példa
11. számú vegyület (A-A-1) előállítása [olyan vegyület, amelynek (I) általános képletében Y karboxil-, X 3-(dimetil-amino)-propil-amino-csoportot, Rí hidrogénatomot, R2 az A 40 926 komplex faktorainak megfelelő 9-12 szénatomos alkilcsoportot, M a-D-mannopiranozil-csoportot és Z hidrogénatomot jelent].
A 3. példa B) módszerével nyert 6. számú vegyület (MA-A-1) 5 g-jának 60 ml tetrahidrofúránnal készült szuszpenziójához keverés közben 10 ml vizet és 20 ml 1 N nátrium-hidroxidot adunk szobahőmérsékleten. Harminc perc múlva az elegy pH-ját 1 N sósavval 7-re állítjuk, 150 ml n-butanolt adunk hozzá, és a reakcióelegy térfogatát csökkentett nyomáson, 40 °C-on kb. 20 ml-re töményítjük. A szilárd csapadékot, amely kb. 200 ml dietil-éter hozzáadására keletkezett, összegyűjtjük, és reverz fázisú kromatografálással tisztítjuk (a tiszta faktorokat tartalmazó frakciókat összegyűjtjük), így 2,1 g cím szerinti A-A-1 vegyületet kapunk.
11. példa
12. számú vegyület (PyA-A-1) előállítása [olyan vegyület, amelynek (I) általános képletében Y jelentése karboxilátanion, X 3-(dimetil-amino)-propil-aminocsoportot, Rí hidrogénatomot, R2 az A 40 926 komplex faktorainak megfelelő 9-12 szénatomos alkilcsoportot, M a-D-mannopiranozil-csoportot jelent, Z jelentése P+(NC4H8)3 csoport],
A 12. számú vegyületet (PyA-A-1) a 4. példában előállított 7. számú vegyületből (PyMA-A-1) nyerjük 35%-os termeléssel a 10. példában leírtakkal azonos körülmények között.
12. példa
13. számú vegyület (A-A-3/B0) előállítása [olyan vegyület, amelynek (I) általános képletében Y karboxil-, X 3-[bisz-(3-amino-propil)-amino]-propil-amino-csoportot, Rí hidrogénatomot, R2 9-metil-decil-, M a-Dmannopiranozil-csoportot és Z hidrogénatomot jelent].
A 13. számú vegyületet (A-A-3/B0) a 7. példában előállított 5. számú vegyületből (MA-A-3/B0) kapjuk ugyanúgy, mint ahogyan a 11. számú vegyületet (AA—1) állítjuk elő a 6. számú vegyületből (MA-A-1) a 10. példában leírtak szerint, a terméket 41% termeléssel nyerjük.
13. példa
14. számú vegyület (ABA-A-1) előállítása [olyan vegyület, amelynek (I) általános képletében Y metilamino-karbonil-, X 3-(dimetil-amino)-propil-aminocsoportot, Rí hidrogénatomot, R2 az A 40 926 komplex faktorainak megfelelő 9-12 szénatomos alkilcsoportot, M α-D-mannopiranozil-csoportot és Z hidrogénatomot jelent],
a) lépés: N15-(t-BOC)-A-A-1, 6B-ciano-metil-észter előállítása
A 10. példában előállított 11. számú vegyület (AA—1) 22 g-nyi mennyiségét és 3 g nátrium-hidrogénkarbonátot 220 ml 1:1 arányú víz-dioxán elegyében oldunk, az oldathoz keverés közben 5 g di(terc-butil)dikarbonát 20 ml vízmentes dioxánnal készült oldatát adjuk szobahőmérsékleten, apránként 10 perc alatt. 2 órás, szobahőmérsékleten történő keverés után 200 ml vizet adunk hozzá, és az így nyert oldat pHértékét 3-ra állítjuk 1 N sósavval, és extraháljuk 300 ml n-butanollal. A szerves fázist elválasztjuk, és 35 °C-on, csökkentett nyomáson kb. 45 ml térfogatra betöményítjük. A kb. 250 ml dietil-éter hozzáadása után keletkező szilárd csapadékot összegyűjtjük [közelítőleg 20 g nyers N13 14 15-(t-BOC)-A-A-1], és 150 ml dimetilszulfoxidban oldjuk ismét. 3 ml trietil-amin és 20 ml klór-acetonitril hozzáadása után a reakcióelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 500 ml etil-acetátot adunk hozzá. A kivált szilárd csapadék (kb. 18 g ciano-metil-észter) elég tiszta a következő lépésben való felhasználáshoz.
b) lépés: A fenti 6B-ciano-metil-észter reakciója metil-aminnal és a t-BOC-védőcsoport eltávolítása g fentiekben kapott terméket 75 ml 25 térfogatszázalékos metil-amin/etanol elegyben oldunk, az oldatot 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 300 ml dietil-étert adunk hozzá. A képződött szilárd csapadékot (kb. 5,1 g) összegyűjtjük, és 35 ml trifluorecetsavban újra feloldjuk 0 °C-on. Az oldatot ezen a hőfokon keverjük 15 percig, majd 50 ml 1:1 arányú metanol/dietil-éter elegyet adunk hozzá, mire 4,5 g nyerstermék képződik, amelyet reverz fázisú oszlopkromatográfiával tisztítunk (csak a tiszta, megfelelő faktorokat tartalmazó frakciókat gyűjtjük össze), így 1,7 g cím szerinti vegyületet kapunk [14. számú vegyület (ABAA-1)].
14. példa
15. számú vegyület (ADA-A-1) előállítása [olyan vegyület, amelynek (I) általános képletében Y 3(dimetil-amino)-propil-amino-karbonil-, X 3-(dimetílamino)-propil-amino-csoportot, Rí hidrogénatomot, R2 az A 40 926 komplex faktorainak megfelelő 9-12 szénatomos alkilcsoportot, M a-D-mannopiranozil-csoportot és Z hidrogénatomot jelent].
g (kb. 4 mmol) A 40 926 antibiotikumkomplexet,
2,5 ml (kb. 20 mmol) 3-(dimetil-amino)-propil-amint és 5,2 g (kb. 10 mmol) PyBOP-t 70 ml dimetilformamidban oldunk, s az oldatot 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 400 ml etil-acetátot adunk hozzá. A képződött szilárd csapadékot összegyűjtjük, és reverz fázisú oszlopkromatográfiával tisztítjuk (csak a tiszta, megfelelő faktorokat tartalmazó frakciókat gyűtjük össze), így 2,1 g cím szerinti vegyületet kapunk [15. számú vegyület (ADA-A-1)].
15. példa
16. számú vegyület (PyRA-A-1) előállítása [olyan vegyület, amelynek (I) általános képletében Y hidroximetil-, X 3-(dimetil-amino)-propil-amino-csoportot, Rí hidrogénatomot, R2 az A 40 926 komplex faktorainak
HU 223 946 Β1 megfelelő 9-12 szénatomos alkilcsoportot, M a-Dmannopiranozil-csoportot és Z P+(NC4H8)3CH3COO_ csoportot jelent],
400 mg (kb. 0,2 mmol) a 4. példában előállított 7. számú vegyületet (PyMA-A-1) 20 ml víz és 4 ml nbutanol elegyében oldunk, nátrium-bór-hidridet adunk hozzá szobahőmérsékleten. Egy éjszakán át, szobahőmérsékleten történő keverés után a reakcióelegy pH-értékét jégecettel 4,5-re állítjuk, majd 50 ml nbutanollal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, és 45 °C-on csökkentett nyomáson az oldószert lepároljuk. A szilárd bepárlási maradékot reverz fázisú kromatográfiával tisztítjuk (csak a tiszta faktorokat tartalmazó frakciókat gyűjtjük össze), így 175 mg tiszta, cím szerinti 16. számú vegyületet (PyRA-A-1) kapunk.
16. példa
25. számú vegyület (MA-A-4) előállítása [olyan vegyület, amelynek (I) általános képletében Y metoxikarbonil-, X 4-metil-piperazino-csoportot, R3 hidrogénatomot, R2 az A 40 926 komplex faktorainak megfelelő 9-12 szénatomos alkilcsoportot, M a-D-mannopiranozil-csoportot és Z hidrogénatomot jelent].
g 1. példa szerint előállított vegyület (MA) 60 ml DMF/DMSO 5.1 arányú elegyével készült oldatához keverés közben 0,3 ml N-metil-piperazint és 1,7 g PyBOP-t adunk szobahőmérsékleten. 1 órás reakció után 140 ml etil-acetátot adunk hozzá, és a képződött szilárd csapadékot összegyűjtjük, majd reverz fázisú oszlopkromatográfiával tisztítjuk (csak a tiszta, megfelelő komponenseket tartalmazó frakciókat gyűjtjük össze), így 1,9 g cím szerinti vegyületet (MA-A-4) kapunk.
17. példa
24. számú vegyület (RA-A-4) előállítása [olyan vegyület, amelynek (I) általános képletében Y hidroximetil-, X 4-metil-piperazino-csoportot, R3 hidrogénatomot, R2 az A 40 926 komplex faktorainak megfelelő 9-12 szénatomos alkilcsoportot, M a-D-mannopiranozil-csoportot és Z hidrogénatomot jelent].
Az előző, 16. példában ismertetett előállítást pontosan követve, ugyanazon reakciókörülmények között 5 g RA vegyületből 2,7 g tiszta, cím szerinti RA-A-4 vegyületet kapunk.
Reverz fázisú oszlopkromatográfía
Az előzőekben előállított vegyületeket tiszta formában reverz fázisú oszlopkromatográfiával, szilanizált szilikagélen (0,063-0,2 mm; Merck) nyerjük. A nyersterméket (például 0,5 g) minimális mennyiségű 1:1 arányú acetonitril/víz elegyében oldjuk, majd az oldat pH-értékét 1 N nátrium-hidroxiddal 7-re állítjuk, majd vízzel addig hígítjuk, míg homályos oldat keletkezik. Ezután intenzív keverés közben néhány csepp acetonitrilt adunk hozzá.
Mihelyt tiszta oldat képződött, az oldatot 100 g szilanizált szilikagéllel (vízben) töltött oszlopra visszük. A mosást 10 órán át olyan 0,1 N ecetsavval végezzük, amely lineáris gradienssel 10-60% mennyiségű acetont tartalmaz. A folyadékáram óránként kb. 250 ml sebességű volt, ezalatt 20 ml-es frakciókat gyűjtünk össze, amelyeket HPLC-vel ellenőrzünk. A tiszta, (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó frakciókat elválasztjuk, és valamennyi tiszta faktort (az A 40 926 komplex faktorainak megfelelő olyan komplex vegyület, amelyben R2 9-12 szénatomos alkilcsoportot jelent) tartalmazó frakciót összegyűjtünk, az oldószert 40 °C-on csökkentett nyomáson lepároljuk, a habzás elkerülésére n-butanol jelenlétében.
Abban az esetben, ha egy (I) általános képletű vegyület előállítási eljárásában prekurzorként az A 40 926 antibiotikumkomplexet alkalmazzuk, és az (I) általános képletű amidvegyület olyan elkülönített faktorát kívánjuk előállítani, amelyben R2 olyan jelentései egyikének felel meg, amely az A 40 926 komplex egy elkülönített faktorára jellemző (például R2 9-metildecil-csoport), akkor csak azokat a HPLC-vel ellenőrzött frakciókat gyűjtjük össze és kezeljük a fentiek szerint, amelyek a tiszta kívánt faktort tartalmazzák.
A találmány szerinti vegyületek minden egyes faktorának azonosítását és szerkezetét minden egyes reakciótermék HPLC-analízisével határozzuk meg. A kívánt faktorok előzetes azonosítását az A 40 926 komplex HPLC-ujjlenyomatának a nyerstermék HPLC-ujjlenyomatával való összehasonlításával végezzük [Id. például a HPLC-míntákat, melyeket L. F. Zerilli és munkatársai írtak le; Rapid Communications in Mass Spectrometry, Vol. 6,109 (1992) (ebben a közleményben az A 40 926 komplex Bo faktorát mint B faktort referálnak a szerzők)].
A HPLC-analízist Li-Chrospher RP-8 (5 pm) töltettel előre töltött (125*4 mm; Merck) kolonnán, változtatható UV-detektorral összekapcsolt Varian Model 5500 típusú folyadékkromatográffal végezzük. A kromatogramokat 254 nm-nél vettük fel. A mosást 30 percen át olyan 0,2%-os vizes ammónium-formiáttal végezzük, amely lineáris lépcsős gradienssel 20-60% mennyiségű acetonitrilt tartalmaz, az átfolyási sebesség 1,5 ml/perc.
Mivel e találmány összes komplex vegyületének olyan tipikus HPLC-ujjlenyomata van, amely hasonlít a megfelelő A 4 0926 komplexprekurzor jellemzőihez, az A 40 926 komplexprekurzornak megfelelő találmány szerinti vegyület egyes faktorai könnyen elkülöníthetők a két HPLC-minta korrelációja alapján. Az említett tiszta faktorokat tartalmazó reverz fázisú kromatogramok eluált frakciói izolálhatok és feldolgozhatok a fentiekben leírtak szerint. A 9-12 szénatomos alkilláncok azonosításának további alátámasztására minden egyes frakció vizsgálati mintája bepárolható a fentiekben leírtak szerint, így a terméknek olyan mintáját kapjuk, amely gázkromatográfiásan/tömegspektrográfiásan (GC/MS) vizsgálható L. F. Zerilli és munkatársainak előbb idézett cikkében leírt módszer szerint.
Az V. táblázatban a találmány szerinti minden egyes, (I) általános képletű vegyület tiszta faktorának retenciós idejét (tR) mutatjuk be, az (I) általános képletben R2 jelentése 9-metil-decil-csoport, [azaz az A 40 926 komplex Bo faktorának megfelelően (ott R2’ csoport)].
A táblázat bemutatja továbbá az A 40 926 komplexprekurzor és megfelelő észter kiindulási anyag (MA) Bo faktorának retenciós idejét is ugyanazon körülmények között, mint ahogy az előzőekben bemutatásra került.
HU 223 946 Β1
V. táblázat HPLC-analízis
| Vegyület | tR (perc) |
| A 40 926 prekurzor | 9,7 |
| Kiindulási anyag | 11,3 |
| 1. vegyület | 10,2 |
| 2. vegyület | 13,7 |
| 3. vegyület | 15,3 |
| 4. vegyület | 15,5 |
| 5. vegyület | 15,3 |
| 6. vegyület | 13,7 |
| 7. vegyület | 20,5 |
| 8. vegyület | 15,3 |
| 9. vegyület | 12,9 |
| 10. vegyület | 14,8 |
| 11. vegyület | 12,1 |
| 12. vegyület | 17,4 |
| 13. vegyület | 12,2 |
| 14. vegyület | 14,7 |
| 15. vegyület | 16,4 |
| 16. vegyület | 19,2 |
| 24. vegyület | 13,4 |
| 25. vegyület | 14,8 |
1H- és 31 P-NMR-spektrumok Az 1H-NMR-spektrumokat 500 MHz-en 20 °C-30 °C hőfoktartományban AM 500 Bruker készüléken DMSO-D6-ban tetrametil-szilán (TMS) belső standard (delta=0,00 ppm) alkalmazásával vettük fel.
A VI. táblázat néhány vegyület legfontosabb kémiai eltolódását tartalmazza.
VI. táblázat
| 1. vegyület (RA) | 0,85, 1,13, 1,42, 1,98 (acilláncok); 3,72 (CH2OH), 4,05-6,22 (peptid CH-k); 6,43-8,52 (aromás protonok és peptid NH-k); |
| 2. vegyület (MA- A-1/Bo) | 0,83, 1,14, 1,38, 1,99 (acilláncok); 1,83, 2,83 (CH2-oldallánc); 2,73 (N(CH3)2); 4,11-6,10 (peptid CH-k); 6,48-9,50 (aromás protonok és peptid NH-k); | |
| 3. vegyület (RA-A-1/B0) | 0,84, 1,14, 1,38, 1,92 (acilláncok); 1,72, 2,75 (CH2-oldallánc); 2,53 (N(CH3)2); 3,69 (CH2-OH); 4,09-6,11 (peptid CH-k); 6,41-9,18 (aromás protonok és peptid NH-k); |
| 4. vegyület (MA- Α-2/Βο) | 0,84, 1,15, 1,39, 1,98 (acilláncok); 1,96, 2,86 (CH2-oldallánc); 4,08-6,15 (peptid CH-k); 6,42-9,61 (aromás protonok és NH-k); |
| 5. vegyület (MA- Α-3/Bq) | 0,85, 1,13, 1,42, 2,02 (acilláncok); 1,73, 2,82 (alkil-amino-lánc); 2,42 (~N-CH3); 3,63 (COOOCH3); 3,10-3,80 (cukrok); 4,10-6,10 (peptid CH-k); 6,41-8,52 (aromás protonok és NH-k); |
| 7. vegyület (PyMA-A-1) | 0,84,1,13, 1,42, 2,01 (acilláncok); 1,83, 2,16 (dimetil-propil-amid); 2,32 (NH-CH3); 1,70, 3,23 (pirrolidin); 3,10-3,80 (cukrok); 4,10-6,20 (peptid CH-k); 6,38-8,40 (aromás protonok és peptid NH-k); |
| 9. vegyület (RA-A-2) | 0,84, 1,13, 1,39, 1,98 (acilláncok); 1,88, 2,91 (alkil-amino-láncok); 2,41 (NH-CH3); 3,10-3,80 (cukrok); 4,10-6,10 (peptid CH-k); 6,38-8,49 (aromás protonok és peptid NH-k); |
| 10. vegyület (RA-A-3) | 0,84, 1,13, 1,39, 1,98 (acilláncok); 1,73, 2,82 (alkil-amino-láncok); 2,47 (NH-CH3); 3,10-3,80 (cukrok); 4,10-6,10 (peptid CH-k); 6,37-8,70 (aromás protonok és peptid CH-k); 9,2-10,4 (fenolos OH-k); |
| 11. vegyület (A-A-1) | 0,84, 1,13, 1,39, 2,00 (acilláncok); 1,74-2,79 (alkil-amino-láncok); 2,37 (NH-CH3); 3,10-3,80 (cukrok); 4,10-6,10 (peptid CH-k); 6,39-8,50 (aromás protonok és peptid NH-k); |
| 12. vegyület (PyA-A-1) | 0,84, 1,13, 1,42, 2,02 (acilláncok); 1,87, 2,73, 3,00 (dimetil-propil-amid); 2,48 (NH-CH3); 1,71,3,30 (pirrolidin); 3,10-3,80 (cukrok); 4,10-6,25 (peptid CH-k); 6,38-8,55 (aromás protonok és peptid NH-k); |
| 13. vegyület (A-A-3/B0) | 0,84, 1,13, 1,42, 2,02 (acilláncok); 2,33 (NH-CH3); 1,71,2,80 (alkil-amino-láncok); 3,10-3,80 (cukrok); 4,10-6,10 (peptid CH-k); 6,37-8,50 (aromás protonok és peptid NH-k); |
| 14. vegyület (ABA-A-1) | 0,84, 1,13, 1,42,1,96 (acilláncok); 2,35 [(CH-NHj-CHJ; 1,78, 2,70 (alkilamino-láncok); 3,10-3,80 (cukrok); 4,10-6,10 (peptid CH-k); 6,37-8,50 (aromás protonok és peptid NH-k); j |
| 15. vegyület (ADA-A-1) | 0,82, 1,13, 1,40,1,98 (acilláncok); 2,50 (NH-CH3); 1,72, 1,85, 2,73, 3,00 (alkilamino-láncok); 3,10-3,80 (cukrok); 4,10-6,10 (peptid CH-k); 6,40-8,55 (aromás protonok és peptid NH-k); |
| 16. vegyület (PyRA-A-1) | 0,84, 1,13, 1,41,2,00 (acilláncok); 2,33 NH-CH3); 1,82, 2,16 (dimetil-propilamid); 1,71, 3,23 (pirrolidin); 3,10-3,80 (cukrok); 4,10-6,20 (peptid CH-k); 6,38-8,40 (aromás protonok és peptid NH-k); |
| 24. vegyület (RA-A-4) | 0,84, 1,13, 1,40, 1,97 (acilláncok); 2,10 (piperazin CH3); 2,38 (NH-CH3); 3,10-3,80 (cukrok); 4,05-6,07 (peptid CH-k); 6,38-8,49 (aromás protonok és peptid NH-k); |
| 25. vegyület (MA-A-4) | 0,84,1,13,1,40, 2,00 (acilláncok); 2,13 (piperazin CH3); 2,43 (NH-CH3); 3,10-3,80 (cukrok); 3,63 (COOCH3); 4,05-6,09 (peptid CH-k); 6,38-8,49 (aromás protonok és peptid NH-k) | |
A 31P-NMR-spektrumokat 161,98 MHz-en (12. vegyület) vagy 202,46 MHz-en (7. és 16. vegyületek) DMSO-D6-ban 85%-os H3PO4 belső standard alkalmazásával vettük fel.
7. vegyület (PyMA-A-1) (31P): egy jel δ=24,12 ppm
12. vegyület (PyA-A-1) (31P): egy jel δ=23,5 ppm 16. vegyület (PyRA-A-1) (31P): egy jel δ=24,11 ppm.
HU 223 946 Β1
Claims (25)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű A 40 926 antibiotikumszármazékok és gyógyászatilag alkalmazható addíciós sóik előállítására - a képletbenRq jelentése hidrogénatom vagy az amino funkciós csoport védőcsoportja;R2 jelentése 9-12 szénatomos alkilcsoport;M jelentése hidrogénatom vagy a-D-mannopiranozil-csoport;Y jelentése karboxil-, (1-4 szénatomos alkoxi)karbonil-, amino-karbonil-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, di(1—4 szénatomos alkil)amino-karbonil-csoport, amelyekben az alkilrész szubsztituálva lehet egy 1-4 szénatomos alkil-amino-, di{1—4 szénatomos alkilj-aminocsoporttal, vagy hidroxi-metil-csoport;X jelentése hidroxilcsoport vagy-NR3-alk1-(NR4-alk2)p-(NR5-alk3)q-W általános képletű aminocsoport, amelyben R3 jelentése hidrogénatom;alk-ι, alk2 és alk3 egymástól függetlenül 2-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoportot jelent;q és p értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1,R4 és R5 hidrogénatomot jelent,W jelentése amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1—4 szénatomos alkil)-amino-csoport, egy vagy két amino-(2-4 szénatomos alkil)csoporttal szubsztituált aminocsoport, vagy abban az esetben, ha p és q értéke is 0, akkor W az NR3-alk1-csoporttal együtt jelenthet 4-metilpiperazino-csoportot is,Z jelentése hidrogénatom vagy (a) általános képletű csoport, ebben a képletben A- jelentése ásványi vagy szerves sav anionja, vagy abban az esetben, ha az antibiotikum fennmaradó részében van karbonsav funkciós csoport, akkor jelenthet ebből származó belső aniont is, azzal a megkötéssel, hogy ha X hidroxilcsoportot jelent, akkor Y jelentése hidroxi-metil-csoport;azzal jellemezve, hogy (a) olyan vegyületek előállítására, amelyek (I) általános képletében Rq, R2, Μ, Y és Z jelentése a tárgyi körben megadott, és X-NR3-alk1-(NR4-alk2)p-(NR5-alk3)q-W általános képletű aminocsoportot jelent, amelyben R3, R4, R5, alkq, alk2, alk3, p, q és W jelentése a tárgyi körben megadott, valamely - az N15 csoportján adott esetben védett - (II) általános képletű vegyületet vagy annak C63-karboxilcsoportján aktív észterét valamely - a nitrogénatomokon kívánt esetben védett - (III) általános képletű aminnal amidálunk - a képletben Rq’, R2’ és M' jelentése megegyezik Rq, R2 és M tárgyi kör szerinti jelentésével, Y' (1-4 szénatomos alkoxi)karbonil-csoport és X' hidroxilcsoportot jelent kondenzálószer jelenlétében, majd adott esetben a védőcsoporto(ka)t lehasítjuk, és kívánt esetbeni) a kapott, olyan (I) általános képletű származékot, amelyben Y (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportot jelent, Rq jelentése hidrogénatom, és az összes többi szimbólum jelentése a fent megadott, az N15-amino funkciós csoport védése után egy alkálifémbór-hidriddel redukáljuk, és az N15védőcsoportot eltávolítva az olyan vegyületet kapjuk, amelyben Y hidroxi-metilcsoportot és Rq hidrogénatomot jelent; vagy ii) a kapott, olyan (I) általános képletű származékot, amelyben Y (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy hidroxi-metil-csoportot jelent, R·), R2, M és Z jelentése a fent megadott, és X olyan -NR3-alkq-NHR4 vagy -NR3-alk1-NR4-alk2-NHR5 általános képletű aminocsoportot jelent, amelyekben R3, R4 és R5 hidrogénatomot jelent, alkq és alk2 jelentése a tárgyi körben megadott, alkilezzük egy (IV) vagy (IVa) általános képletű aminreagenssel, ezekben a képletekben R5, alk2, alk3 és W jelentése a tárgyi körben megadott, q értéke 0 vagy 1, és Q halogénatomot, metánszulfonil- vagy tozilcsoportot jelent, savakceptor jelenlétében, inért oldószerben; vagy iii) a kapott, olyan (I) általános képletű származékot, amelyben Y (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportot jelent, és az összes többi helyettesítő jelentése a fent megadott, vizes alkálifém-hidroxiddal kezeljük, és így olyan vegyületet kapunk, amelyben Y karboxilcsoportot jelent; vagy iv) a kapott, olyan (I) általános képletű származékot, amelyben M a-D-mannopiranozilcsoportot jelent, és az összes többi szimbólum jelentése a fent megadott, adott esetben savas hidrolízisnek vetjük alá, így olyan megfelelő vegyületet kapunk, amelyben M hidrogénatomot jelent; vagyv) olyan (I) általános képletű származék előállítására, amelyben Rq, R2, M és Z jelentése a fent megadott, Y és a -COX csoport alábbiak szerinti eltérő karboxamidcsoportot jelent, így Y amino-karbonil-, (1-4 szénatomos alkil)amino-karbonil- vagy di(1—4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-csoportot jelent, ezekben az alkilrész szubsztituálva lehet egy 1-4 szénatomos alkil-amino- vagy di(1 -4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal, és χ _NR3-alki-(NR4-alk2)p- -(NR5-alk3)q-W általános képletű aminocsoport, amelyben R3, R4, r5· 3ΐΚη, alk2, alk3, p, q és W jelentése a tárgyi körben megadott,i) olyan (I) általános képletű származékot, amelyben a 15 helyzetű nitrogénatom védett és R2, M és Z jelentése a tárgyi körben megadott, X jelentése -NR3-alk1-(NR4-alk2)p-(NR5-alk3)q-W általános képletű aminocso23HU 223 946 Β1 port, ebben R3, R4, R5, alk,, alk2, alk3, p, q és W jelentése a tárgyi kör szerinti, Y jelentése karboxilcsoport valamely fenti aktív észtere, egy olyan aminnal amidálunk, amellyel a fent meghatározott Y karboxamidcsoport képződik, majd kívánt esetben a védőcsoportot lehasítjuk, vagy ii) (I) általános képletű olyan származékot, amelyben R-| az N15-amino funkciós csoport védőcsoportját jelenti, R2, M és Z jelentése a tárgyi körben megadott,X jelentése-NR3-alk1-(NR4-alk2)p-(NR5-alk3)q-W általános képletű aminocsoport, ebben R3, r4, R5, alk,, alk2, alk3, p, q és W jelentése a fenti, és Y karboxilcsoportot jelent, konvertálunk a 6B-helyzetben a megfelelő aktivált észterré, és a megfelelő aminnal reagáltatjuk az említett aktivált észtert, így a tárgyi körben meghatározott Y karboxamidcsoportot, és kívánt esetben eltávolítva az N15-védőcsoportot olyan megfelelő vegyületet kapunk, amelyben R, hidrogénatomot jelent, (b) olyan vegyületek előállítására, amelyek (I) általános képletében R·,, R2, X és M jelentése a tárgyi körben megadott, Y hidroxi-metil-csoportot és Z hidrogénatomot jelent, egy olyan (il) általános képletű vegyületet, amelyben R/ jelentése az N15-amino funkciós csoport megfelelő védőcsoportja, R2’ jelentése megegyezik R2 jelentésével, Y’ (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonilcsoport és X’ hidroxilcsoportot jelent, alkálifémbór-hidriddel redukálunk, majd az N15védőcsoportot eltávolítjuk, és kívánt esetbeni) a kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben Y hidroxi-metil-csoportot, X hidroxilcsoportot jelent, és az összes többi szimbólum jelentése a fent megadott, egy olyan (III) általános képletű aminreagenssel, amelyben R3, R4, R5, alk-,, alk2, alk3, p, q és W jelentése a tárgyi körben megadott, amidálunk, kondenzálószer jelenlétében vagy a C63-karboxilcsoport aktivált észterének képződésén keresztül inért szerves oldószerben;(c) olyan (I) általános képletű származékok előállítására, amelyekben R,, R2, M és Z jelentése a tárgyi körben megadott, Y és a -COX csoport egymással megegyezően (2-4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-csoport, ezekben az alkilrész szubsztituálva van egy 1-4 szénatomos alkil-amino- vagy di(1—4 szénatomos alkil)amino-csoporttal, egy olyan (II) általános képletű vegyületet, amelyben R·,’, R2’ és M’ jelentése megegyezik R,, R2 és M jelentésével, Y’ karboxilcsoportot és X’ hidroxilcsoportot jelent, valamely (III) általános képletű amin feleslegével reagáltatunk, ez utóbbi képletben R3, R4, R5, alk-,, alk2, alk3, p, q és W jelentése megfelel a fentiekben meghatározott Y és -COX karboxamidcsoportok értelmezésének, kondenzálószer jelenlétében;és kívánt esetben bármely kapott vegyületet sóvá alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű A 40 926 antibiotikumszármazékok és gyógyászatilag alkalmazható addíciós sóik, ahol a képletbenR, jelentése hidrogénatom vagy az amino funkciós csoport védőcsoportja;R2 jelentése 9-12 szénatomos alkilcsoport;M jelentése hidrogénatom, a-D-mannopiranozilcsoport;Y jelentése karboxil-, (1-4 szénatomos alkoxi)karbonil-, amino-karbonil-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, di(1-4 szénatomos alkil)amino-karbonil-csoport, amelyekben az alkilrész szubsztituálva lehet egy 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1—4 szénatomos alkil)-aminocsoporttal, vagy hidroxi-metil-csoport;X jelentése hidroxilcsoport vagy-NRg-alk^íNR^alkjjp-ÍNRs-alkajq-W általános képletű aminocsoport, amelyben R3, R4 és R5 jelentése hidrogénatom, alk,, alk2 és alk3 egymástól függetlenül2-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoportot jelent, p és q értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1,W jelentése amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1—4 szénatomos alkil)-amino-csoport, egy vagy két amino-(2-4 szénatomos alkil)csoporttal szubsztituált aminocsoport, vagy abban az esetben, ha p és q értéke is 0, akkor W az -NR3-alk1-csoporttal együtt jelenthet 4metil-piperazino-csoportot is, azzal a megkötéssel, hogy ha X hidroxilcsoportot jelent, akkor Y jelentése hidroxi-metil-csoport;Z jelentése hidrogénatom vagy (a) általános képletű csoport, ebben a képletben A- jelentése ásványi vagy szerves sav anionja, vagy abban az esetben, ha az antibiotikum fennmaradó részében van karbonsav funkciós csoport, akkor jelenthet ebből származó belső aniont is, előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű A 40 926 antibiotikumszármazékok és gyógyászatilag alkalmazható addíciós sóik, ahol a képletben R,, X, Y és Z jelentése megegyezik az 1. igénypontban megadottal, R2 jelentése 10-11 szénatomos alkilcsoport, és M jelentése a-D-mannopiranozilcsoport, előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű A 40 926 antibiotikumszármazékok és gyógyászatilag alkalmazható addíciós sóik, ahol a képletbenR, jelentése hidrogénatom vagy az amino funkciós csoport védőcsoportja;HU 223 946 Β1R2 jelentése 7-metil-oktil-, n-nonil-, 8-metil-nonil-, η-decil-, 9-metil-decil-, n-undecil- vagy ndodecil-csoport;M jelentése hidrogénatom vagy a-D-mannopiranozil-csoport;Y jelentése karboxil-, (1-4 szénatomos alkoxi)karbonil-, amino-karbonil-, (1—4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, di(1—4 szénatomos alkil)amino-karbonil-csoport, amelyben az alkilrész szubsztituálva lehet egy 1-4 szénatomos alkilamino-, di(1—4 szénatomos alkil)-aminocsoporttal, vagy hidroxi-metil-csoport;X jelentése -NR3-alk1-(NH-alk2)p-(NH-alk3)q-W általános képletű csoport, amelybenR3 jelentése hidrogénatom, alk.|, alk2 és alk3 jelentése egymástól függetlenül 2-4 szénatomos egyenes láncú alkiléncsoport, p és q értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1,W jelentése amino-, (1-4 szénatomos alkil)amino-, di(1—4 szénatomos alkilj-amino-csoport vagy egy vagy két amino-(2-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált aminocsoport, vagy abban az esetben, ha p és q értéke is 0, akkor W az -NR3-alk.,-csoporttal együtt jelenthet 4metil-piperazino-csoportot is;Z jelentése hidrogénatom, előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű A 40 926 antibiotikumszármazékok és gyógyászatilag alkalmazható addíciós sóik, ahol a képletbenR-! jelentése hidrogénatom;R2 jelentése 7-metil-oktíl-, n-nonil-, 8-metil-nonil-, η-decil-, 9-metil-decil-, n-undecil- vagy ndodecil-csoport;M jelentése a-D-mannopiranozil-csoport;Y jelentése karboxil-, metoxi-karbonil-, aminokarbonil-, metil-amino-karbonil-, dimetil-aminokarbonil-, (dimetil-amino-etil)-amino-karbonilvagy hidroxi-metil-csoport;X jelentése 3-(dimetil-amino)-propil-amino-, 3-[3(3-amino-propil-amino)-propil-amino]-propilamino-, 3-[bisz(3-amino-propil)-amino]-propilamino- vagy 4-metil-piperazino-csoport;Z jelentése hidrogénatom, előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű A 40 926 antibiotikumszármazékok és gyógyászatilag alkalmazható addíciós sóik, ahol a képletben R·), Μ, Y, X és Z jelentése megegyezik az 5. igénypontban megadottal, R2 jelentése η-decil-, 8-metilnonil-, 9-metil-decil- vagy n-undecil-csoport, előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
- 7. Az 5. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű A 40 926 antibiotikumszármazékok és gyógyászatilag alkalmazható addíciós sóik, ahol a képletben Rh Μ, Y, X és Z jelentése megegyezik az 5. igénypontban megadottal, R2 jelentése 9-metil-decil-csoport, előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
- 8. Az 5. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű A 40 926 antibiotikumszármazékok és gyógyászatilag alkalmazható addíciós sóik, ahol R-t, R2, M és Z jelentése megegyezik az 5. igénypontban megadottal, Y metoxi-karbonil- vagy hidroxi-metilcsoportot jelent, és X jelentése 3-(dimetil-amino)propil-amino-csoport, előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
- 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű A 40 926 antibiotikumszármazékok és gyógyászatilag alkalmazható addíciós sóik, ahol a képletbenR-ι jelentése hidrogénatom vagy az amino funkciós csoport védőcsoportja;R2 jelentése 10-11 szénatomos alkilcsoport;M jelentése hidrogénatom, a-D-mannopiranozilcsoport;Y jelentése (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, di(1—4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-csoport, amelyekben az alkilrész szubsztituálva lehet egy 1—4 szénatomos alkíl-amino-, di(1-4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal, vagy hidroxi-metilcsoport;X jelentése hidroxilcsoport vagy-NR3-alk1-(NR4-alk2)p-(NR5-alk3)q-W általános képletű aminocsoport, amelyben R3 jelentése hidrogénatom;alk-ι, alk2 és alk3 egymástól függetlenül 2-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoportot jelent;p és q értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1,R4 és R5 hidrogénatomot jelent, vagy W jelentése amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1—4 szénatomos alkil)-amino-csoport, egy vagy két amino-(2-4 szénatomos alkil)csoporttal szubsztituált aminocsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha X hidroxilcsoportot jelent, akkor Y jelentése hidroxi-metilcsoport;Z jelentése hidrogénatom, előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
- 10. A 9. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű A 40 926 antibiotikumszármazékok és gyógyászatilag alkalmazható addíciós sóik, ahol a képletbenR-ι jelentése hidrogénatom vagy az amino funkciós csoport védőcsoportja;R2 jelentése 10-11 szénatomos alkilcsoport;M jelentése hidrogénatom vagy a-Dmannopiranozil-csoport;Y jelentése (1-4 szénatomos alkoxij-karbonilvagy hidroxi-metil-csoport;X jelentése hidroxilcsoport vagy-NR3-alk1-(NR4-alk2)p-(NR5-alk3)q-W általános képletű aminocsoport, amelyben R3 jelentése hidrogénatom;HU 223 946 Β1 alk·,, alk2 és alk3 egymástól függetlenül2-5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoportot jelent;p és q értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1;R4 és R5 hidrogénatomot jelent; vagy W jelentése amino-, 1-4 szénatomos alkilamino-, di(1—4 szénatomos alkilj-aminocsoport, vagy egy vagy két amino(2-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált aminocsopot,Z jelentése hidrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy ha X jelentése hidroxilcsoport, Y hidroxi-metil-csoportot jelent, előállítására, azzal jellemezve, hogya) olyan vegyületek előállítására, amelyek (I) általános képletében Y hidroxi-metil-csoportot, X hidroxilcsoportot jelent, R3, R2, Z és M jelentése a tárgyi körben megadott, egy (II) általános képletű vegyület - a képletben X’ hidroxilcsoportot, Y’ (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportot jelent, és Rt’ az amino funkciós csoport megfelelő védőcsoportja - egy alkálifém-bór-hidriddel redukálunk, 0 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten, vizes vagy vizes-alkoholos közegben, és a védőcsoportot eltávolítjuk, vagyb) olyan vegyületek előállítására, amelyek (I) általános képletében X jelentése -NR3-alki-(NR4-alk2)p-(NR5-alk3)q-W általános képletű aminocsoport, ebben a képletben R3, R4, R5, alkT, alk2, alk3, p, q és W, valamint Y, Rt, R2, Z és M jelentése a tárgyi körben megadott,0 egy (II) általános képletű savat - a képletben X' hidroxilcsoportot, Y’ (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportot jelent, és Rt' az amino funkciós csoport megfelelő védőcsoportja - vagy egy (I) általános képletű savat - a képletben Rt, R2 és M jelentése a fenti, Y hidroxi-metil-csoportot és X hidroxilcsoportot jelent - valamely (III) általános képletű amin feleslegével kondenzálunk - a képletben R3, R4, R5, alkT, alk2, alk3> Ρ, q és W jelentése megegyezik a tárgyi körben megadottal -, inért szerves oldószerben, 0 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten, kondenzálószerjelenlétében, és az amino funkciós csoport védőcsoportját eltávolítjuk, vagy ii) a fentiekben meghatározott (II) vagy (I) általános képletű vegyületet a megfelelő aktivált észterévé alakítjuk, és ezt az aktivált észtert a fenti (Ili) általános képletű aminnal alakítjuk át, szerves poláros oldószer jelenlétében 5 °C és 60 °C, előnyösen 10 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten, és az amino funkciós csoport védőcsoportját eltávolítjuk.
- 11. A 10. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű A 40 926 antibiotikumszármazékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik, aholRt jelentése hidrogénatom vagy az amino funkciós csoport védőcsoportja,R2 jelentése 10-11 szénatomos alkilcsoport,M jelentése hidrogénatom vagy a-D-mannopiranozil-csoport,Y jelentése (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonilvagy hidroxi-metil-csoport,X jelentése hidroxilcsoport vagy-NR3-alkT-(NR4-alk2)p-(NR5-alk3)q-W általános képletű aminocsoport, amelyben R3, R4 és R5 hidrogénatomot jelent, al^, alk2 és alk3 egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó láncú, 2-4 szénatomos alkiléncsoportot jelent, p és q értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1,W jelentése amino-, 1-4 szénatomos alkilamino-, di(1—4 szénatomos alkil)-aminocsoport vagy egy vagy két amino-(2-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált aminocsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha X hidroxilcsoportot jelent, akkor Y jelentése hidroxi-metilcsoport, előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
- 12. A 10. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű A 40 926 antibiotikumszármazékok, ahol Rt, Μ, Z, X és Y jelentése a 10. igénypontban megadott, R2 9-metil-decil-csoportot jelent, előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
- 13. A 10. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű A 40 926 antibiotikumszármazékok, ahol az (I) általános képletben Rt és M jelentése a 10. igénypontban megadott, R2 jelentése 10-11 szénatomos alkilcsoport, előnyösen 9-metil-decil-csoport, Y jelentése (1-4 szénatomos aikoxi)-karbonil-csoport, előnyösen metoxi-metil-csoport vagy hidroxi-metil-csoport, és X jelentése 3-(dimetil-amino)-propil-amino-, 3-(3-(3amino-propil-amino)-propil-amÍno]-propil-amino- vagy 3-[bisz(3-amino-propil)-amino]-propil-amino-csoport, előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
- 14. Az 1. vagy 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (a), (b) i) és (c) eljárásokban az amidálást inért szerves oldószerben végezzük 1-4 szénatomos alkil-, fenil-foszfor-azidát, benztriazolil-oxi-trisz (pirrolidinoj-foszfónium-hexafluor-foszfát vagy N,N’diciklohexil-karbodiimid/1 -hidroxi-benzotriazol kondenzálószer jelenlétében, 0 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten.
- 15. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (a), (b) i) és (c) amidálási eljárásokat a kiindulási - az N15-amino funkciós csoporton előnyösen védett - savnak a megfelelő aktivált észterré való átalakításával végezzük, és az aktivált észtert egy (III) általános képletű amin mólfeleslegével reagáltatjuk szerves, poláros oldószer jelenlétében, 5 °C és 60 °C, előnyösen 10° és 30 °C közötti hőmérsékleten.
- 16. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az aktivált észter ciano-metil-észter, és mólaránya az aminhoz viszonyítva 1:5 és 1:3 közötti.HU 223 946 Β1
- 17. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ciano-metil-észtert a kiindulási - az N15amino funkciós csoporton előnyösen védett - sav klóracetonitril kb. 20-30-szoros mólfölöslegével történő reagáltatásával állítjuk elő, inért szerves oldószer és olyan bázis jelenlétében, amely nem avatkozik a reakciófolyamatba, 5 °C és 60 °C, előnyösen 10 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten.
- 18. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (a) i) és (b) lépésekben az alkálifém-bór-hidrid és a (II) általános képletű vegyület mólaránya 50 és 300 közötti, és a reakciót 0 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük.
- 19. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott inért szerves oldószer dimetilformamid, dimetil-szulfoxid vagy ezek keveréke.
- 20. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szerves poláros oldószer dimetil-formamid vagy dimetil-szulfoxid.
- 21. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott alkálifém-bór-hidrid nátriumbór-hidrid, és a reakció-oldószer víz és vízoldható vagy vízben részlegesen oldódó rövid szénláncú alkanol elegye, és adott esetben dietil-étert is adagolunk habzásgátló szerként.
- 22. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az N15-védőcsoport terc-butoxi-karbonil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoport, és az említett védőcsoportot az amidálási eljárás végén kívánt esetben eltávolítjuk.
- 23. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű aminnak - amelyben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban meghatározott - az amidkötés képződésében részt nem vevő egy vagy több aminocsoportját megvédjük, mielőtt az említett amin részt vesz az amidálási reakcióban, és ezeket a védőcsoportokat lehasítjuk az említett reakció befejeződését követően.
- 24. Eljárás baktériumfertőzések leküzdésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított (I) általános képletű A 40 926 antibiotikumszármazékot vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját - a képletben R2, Μ, Y, X, Z és W jelentése az 1. igénypont szerinti, és R·) jelentése hidrogénatom - ismert módon a gyógyszerkészítésben szokásos adalék és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
- 25. A 24. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a 9-23. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított (I) általános képletű A 40 926 antibiotikumszármazékot vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját - a képletben R2, Μ, Y, X, Z és W jelentése az 1. igénypont szerinti, és R-ι jelentése hidrogénatom - ismert módon a gyógyszerkészítésben szokásos adalék és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP91112685 | 1991-07-29 | ||
| EP92109906 | 1992-06-12 | ||
| PCT/EP1992/001594 WO1993003060A1 (en) | 1991-07-29 | 1992-07-14 | Amide derivatives of antibiotic a 40926 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9400256D0 HU9400256D0 (en) | 1994-05-30 |
| HUT66080A HUT66080A (en) | 1994-09-28 |
| HU223946B1 true HU223946B1 (hu) | 2005-03-29 |
Family
ID=26128958
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9400256A HU223946B1 (hu) | 1991-07-29 | 1992-07-14 | Eljárás az A 40926 glikopeptid antibiotikum-származékai és az azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
| HU95P/P00252P HU211347A9 (en) | 1991-07-29 | 1995-06-19 | Amide derivatives of antibiotic a 40926 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU95P/P00252P HU211347A9 (en) | 1991-07-29 | 1995-06-19 | Amide derivatives of antibiotic a 40926 |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0596929B1 (hu) |
| JP (1) | JP3418762B2 (hu) |
| KR (1) | KR100242682B1 (hu) |
| AT (1) | ATE125551T1 (hu) |
| AU (1) | AU666862B2 (hu) |
| BG (1) | BG61124B2 (hu) |
| CA (1) | CA2109601C (hu) |
| CZ (1) | CZ285703B6 (hu) |
| DE (1) | DE69203724T2 (hu) |
| DK (1) | DK0596929T3 (hu) |
| ES (1) | ES2075709T3 (hu) |
| FI (1) | FI112662B (hu) |
| GR (1) | GR3017897T3 (hu) |
| HU (2) | HU223946B1 (hu) |
| IE (1) | IE68420B1 (hu) |
| IL (1) | IL102623A (hu) |
| MX (1) | MX9204394A (hu) |
| NO (1) | NO314150B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ243735A (hu) |
| PL (1) | PL171813B1 (hu) |
| RU (1) | RU2125058C1 (hu) |
| TW (1) | TW218021B (hu) |
| UA (1) | UA41283C2 (hu) |
| WO (1) | WO1993003060A1 (hu) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5606036A (en) * | 1991-03-27 | 1997-02-25 | Gruppo Lepetit Spa | Antibiotic A 40926 ester derivatives |
| US5840684A (en) * | 1994-01-28 | 1998-11-24 | Eli Lilly And Company | Glycopeptide antibiotic derivatives |
| NZ270387A (en) * | 1994-01-28 | 1996-11-26 | Lilly Co Eli | Glycopeptide antibiotic, its production and compositions thereof |
| US5939523A (en) * | 1995-07-05 | 1999-08-17 | Gruppo Lepetit Spa | Purification of dalbaheptide antibiotics by isoelectric focusing |
| WO1997040067A1 (en) * | 1996-04-23 | 1997-10-30 | Biosearch Italia S.P.A. | Improved chemical process for preparing amide derivatives of antibiotic a 40926 |
| US6004959A (en) * | 1996-05-30 | 1999-12-21 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Alkyloxyamino substituted fluorenones and their use as protein kinase-C inhibitors |
| SG87877A1 (en) * | 1998-12-23 | 2002-04-16 | Advanced Medicine Inc | Glycopeptide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| ES2201825T3 (es) * | 1998-12-23 | 2004-03-16 | Theravance, Inc. | Derivados del glicopeptidos y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| TWI312785B (en) * | 2001-08-24 | 2009-08-01 | Theravance Inc | Process for preparing vancomycin derivatives |
| TWI275594B (en) | 2001-08-24 | 2007-03-11 | Theravance Inc | Process for preparing vancomycin phosphonate derivatives |
| KR100478533B1 (ko) * | 2002-07-30 | 2005-03-28 | 한국수력원자력 주식회사 | 레이저를 이용한 탈륨 동위원소 분리방법 |
| US20060074014A1 (en) | 2002-11-18 | 2006-04-06 | Vicuron Pharmaceuticals Inc. | Dalbavancin compositions for treatment of bacterial infections |
| US7119061B2 (en) * | 2002-11-18 | 2006-10-10 | Vicuron Pharmaceuticals, Inc. | Dalbavancin compositions for treatment of bacterial infections |
| KR20120056310A (ko) | 2002-11-18 | 2012-06-01 | 비큐론 파마세티컬스 인코포레이티드 | 박테리아 감염 치료를 위한 달바반신 투여 방법 |
| US7521418B2 (en) | 2003-05-27 | 2009-04-21 | Theravance, Inc. | Use of a polyene macrolide antifungal agent in combination with a glycopeptide antibacterial agent |
| JP4664912B2 (ja) | 2003-07-22 | 2011-04-06 | セラヴァンス， インコーポレーテッド | グリコペプチド抗菌剤と組み合わせたエキノカンジン抗真菌剤の使用 |
| RU2424248C2 (ru) | 2004-11-29 | 2011-07-20 | Нэшнл Юниверсити Корпорейшн Нагоя Юниверсити | Мономерные производные гликопептидного антибиотика |
| TW200808818A (en) | 2006-05-26 | 2008-02-16 | Shionogi & Co | Glycopeptide antibiotic derivatives |
| BRPI0821947A2 (pt) | 2007-12-26 | 2015-09-22 | Shionogi & Co | derivados de antibiótico de glicopetídeo glicosilatado |
| CA3204571A1 (en) * | 2021-01-11 | 2022-07-14 | Vidar Bjornstad | Synthesis process |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8608809D0 (en) * | 1986-04-11 | 1986-05-14 | Lepetit Spa | Antibiotic |
| GB8726859D0 (en) * | 1987-11-17 | 1987-12-23 | Lepetit Spa | 22-dechlorotei-coplanins |
| EP0376041B1 (en) * | 1988-12-27 | 1996-02-28 | GRUPPO LEPETIT S.p.A. | C63-Amide derivatives of 34-de(acetylglucosaminyl)-34-deoxy-teicoplanins |
| GB2231846B (en) * | 1989-05-25 | 1993-02-24 | Hadlum Brothers Ltd | A hand held carrier |
| EP0560795B1 (en) * | 1990-12-05 | 1996-02-21 | GRUPPO LEPETIT S.p.A. | 38-decarboxy-38-hydroxymethyl derivatives of teicoplanin antibiotics, and a process for preparing them |
| DE69215665T2 (de) * | 1991-03-27 | 1997-06-12 | Gruppo Lepetit S.P.A., Lainate | Esterderivate von antibiotikum-a 40926 |
-
1992
- 1992-07-14 KR KR1019940700273A patent/KR100242682B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-14 EP EP92915890A patent/EP0596929B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-14 DE DE69203724T patent/DE69203724T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-14 CZ CZ94192A patent/CZ285703B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-07-14 CA CA002109601A patent/CA2109601C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-14 PL PL92302285A patent/PL171813B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-07-14 WO PCT/EP1992/001594 patent/WO1993003060A1/en active IP Right Grant
- 1992-07-14 AU AU23262/92A patent/AU666862B2/en not_active Ceased
- 1992-07-14 RU RU94013457A patent/RU2125058C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-07-14 DK DK92915890.5T patent/DK0596929T3/da active
- 1992-07-14 HU HU9400256A patent/HU223946B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-07-14 JP JP50320293A patent/JP3418762B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-14 AT AT92915890T patent/ATE125551T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-07-14 ES ES92915890T patent/ES2075709T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-14 UA UA94005300A patent/UA41283C2/uk unknown
- 1992-07-14 EP EP92111932A patent/EP0525499A1/en active Pending
- 1992-07-17 TW TW081105668A patent/TW218021B/zh not_active IP Right Cessation
- 1992-07-23 IL IL10262392A patent/IL102623A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-27 MX MX9204394A patent/MX9204394A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-07-27 NZ NZ243735A patent/NZ243735A/xx unknown
- 1992-07-28 IE IE922451A patent/IE68420B1/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-12-20 NO NO19934722A patent/NO314150B1/no not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-01-26 FI FI940394A patent/FI112662B/fi active
- 1994-02-25 BG BG098582A patent/BG61124B2/bg unknown
-
1995
- 1995-06-19 HU HU95P/P00252P patent/HU211347A9/hu unknown
- 1995-10-26 GR GR950402996T patent/GR3017897T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU223946B1 (hu) | Eljárás az A 40926 glikopeptid antibiotikum-származékai és az azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| US5750509A (en) | Amide derivatives of antibiotic A 40926 | |
| JP2011507959A (ja) | 抗菌薬としての新規半合成糖ペプチド | |
| HU217074B (hu) | Eljárás teikoplanin szubsztituált alkil-amid-származékai és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| HU205371B (en) | Process for producing substituted alkylamide derivatives of teicoplanin compounds | |
| EP0376041B1 (en) | C63-Amide derivatives of 34-de(acetylglucosaminyl)-34-deoxy-teicoplanins | |
| JP2000505438A (ja) | 抗生物質ＧＥ２２７０因子Ｃ▲下２ａ▼、Ｄ▲下２▼およびＥの誘導体 | |
| JP2012510999A (ja) | 抗菌薬としての新規の半合成糖ペプチド | |
| WO2010048340A2 (en) | Novel semi-synthetic glycopeptides as antibacterial agents | |
| JP3503066B2 (ja) | 合成アグルコダルバヘプチド抗生物質 | |
| US5438117A (en) | Hexapeptides deriving from aglucoteicoplanin and a process for preparing them | |
| KR930008098B1 (ko) | 데-(아세틸글루코사미닐)-디(데히드로)-데옥시테이코플라닌 유도체 | |
| HU210665B (en) | Process for producing ester derivatives of the antibiotic a 40926 and pharmaceutical compositions containing them as active component | |
| JP3126981B2 (ja) | アグルコテイコプラニンから誘導されるヘキサペプチド及びその製造法 | |
| JPH04235187A (ja) | ３４−デ（アセチルグルコサミニル）−３４−デオキシ−テイコプラニンのｃ６３−アミン誘導体およびグリコペプチドの抗生物質に対して抵抗性のバクテリアに対する薬物としてのそれらの使用 | |
| WO1992010516A1 (en) | 38-decarboxy-38-hydroxymethyl derivatives of teicoplanin antibiotics, and a process for preparing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DGB9 | Succession in title of applicant |
Owner name: BIOSEARCH ITALIA S.P.A., IT |
|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20050203 |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |