HU211347A9 - Amide derivatives of antibiotic a 40926 - Google Patents
Amide derivatives of antibiotic a 40926 Download PDFInfo
- Publication number
- HU211347A9 HU211347A9 HU95P/P00252P HU9500252P HU211347A9 HU 211347 A9 HU211347 A9 HU 211347A9 HU 9500252 P HU9500252 P HU 9500252P HU 211347 A9 HU211347 A9 HU 211347A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alk
- alkyl
- amino
- group
- formula
- Prior art date
Links
- -1 Amide derivatives of antibiotic a 40926 Chemical class 0.000 title claims description 165
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 199
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 41
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 39
- BEVDFPMXVNOQBI-AXNWEOKVSA-N (19R,22R,34S,37R,40R,52S)-64-[(2S,3R,4R,5S,6S)-3-amino-6-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-2-yl]oxy-5,32-dichloro-2,26,31,49-tetrahydroxy-22-(methylamino)-21,35,38,54,56,59-hexaoxo-47-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-7,13,28-trioxa-20,36,39,53,55,58-hexazaundecacyclo[38.14.2.23,6.214,17.219,34.18,12.123,27.129,33.141,45.010,37.046,51]hexahexaconta-3,5,8,10,12(64),14(63),15,17(62),23(61),24,26,29(60),30,32,41,43,45(57),46(51),47,49,65-henicosaene-52-carboxylic acid Chemical class CN[C@@H]1c2ccc(O)c(Oc3cc(O)c(Cl)c(c3)[C@@H]3NC(=O)[C@@H](Cc4ccc(Oc5cc6cc(Oc7ccc(cc7Cl)C(O)C7NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@@H]6NC3=O)c3cccc(c3)-c3c(O[C@H]6O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]6O)cc(O)cc3[C@H](NC7=O)C(O)=O)c5O[C@@H]3O[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H]3N)C(O)=O)cc4)NC1=O)c2 BEVDFPMXVNOQBI-AXNWEOKVSA-N 0.000 claims abstract description 37
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 35
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 21
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 94
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 93
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 90
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 77
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 69
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 56
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 49
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 47
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 43
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 40
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 39
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 25
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 25
- GPTFURBXHJWNHR-UHFFFAOYSA-N protopine Chemical compound C1=C2C(=O)CC3=CC=C4OCOC4=C3CN(C)CCC2=CC2=C1OCO2 GPTFURBXHJWNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 23
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 22
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 19
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 18
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 15
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 13
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 11
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 9
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 9
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 claims description 7
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000011938 amidation process Methods 0.000 claims description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 6
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- BNGCVNHMPJGSOA-UHFFFAOYSA-N azidophosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)N=[N+]=[N-] BNGCVNHMPJGSOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 claims 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 abstract description 5
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 abstract description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract description 5
- DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N (2S,5R,10R,13R)-16-{[(2R,3S,4R,5R)-3-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}-5-(ethylamino)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-5-(4-aminobutyl)-10-carbamoyl-2,13-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazaheptadecan-1-oic acid Chemical compound NCCCC[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(C)O[C@@H]1[C@@H](NCC)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N 0.000 abstract description 4
- 229920000768 polyamine Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 30
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 28
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- NBKZGRPRTQELKX-UHFFFAOYSA-N (2-methylpropan-2-yl)oxymethanone Chemical compound CC(C)(C)O[C]=O NBKZGRPRTQELKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 20
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 20
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical class OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 102000003712 Complement factor B Human genes 0.000 description 12
- 108090000056 Complement factor B Proteins 0.000 description 12
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 7
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 7
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 7
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010053950 Teicoplanin Proteins 0.000 description 6
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N chembl2367892 Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]1C(N[C@@H](C2=CC(O)=CC(O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)=C2C=2C(O)=CC=C(C=2)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3C=4C=C(O)C=C(C=4)OC=4C(O)=CC=C(C=4)[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CC=4C=C(Cl)C(O5)=CC=4)C(=O)N3)C(=O)N1)C(O)=O)=O)C(C=C1Cl)=CC=C1OC1=C(O[C@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O3)NC(C)=O)C5=CC2=C1 DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N 0.000 description 6
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 6
- 229960001608 teicoplanin Drugs 0.000 description 6
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 5
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical group C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 4
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 4
- 125000000311 mannosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 4
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 3
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 3
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 3
- GELMWIVBBPAMIO-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-amine Chemical compound CCC(C)(C)N GELMWIVBBPAMIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 3
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 3
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 3
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 3
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- QMXSDTGNCZVWTB-UHFFFAOYSA-N n',n'-bis(3-aminopropyl)propane-1,3-diamine Chemical compound NCCCN(CCCN)CCCN QMXSDTGNCZVWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 3
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710201629 Ribulose bisphosphate carboxylase/oxygenase activase 2, chloroplastic Proteins 0.000 description 2
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 150000008039 phosphoramides Chemical class 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNXROBVMVVUMAV-UHFFFAOYSA-N 1-[azido-(4-nitrophenoxy)phosphoryl]oxy-4-nitrobenzene Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XNXROBVMVVUMAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBRCMTPPRWRXJS-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(Br)(CC)C(O)=O CBRCMTPPRWRXJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAQLSKVCTLCIIE-UHFFFAOYSA-N 2-bromobutyric acid Chemical compound CCC(Br)C(O)=O YAQLSKVCTLCIIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCCl YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000187362 Actinomadura Species 0.000 description 1
- 241000187361 Actinomadura sp. Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 125000006539 C12 alkyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 101100388509 Caenorhabditis elegans che-3 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 108010065152 Coagulase Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018612 Gonorrhoea Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000580348 Hordeum vulgare Ribulose bisphosphate carboxylase/oxygenase activase A, chloroplastic Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- JZVJCTVXALSTOA-UHFFFAOYSA-N Rubia akane RA-I Natural products C1=CC(OC)=CC=C1CC(N(C)C(=O)C(CO)NC(=O)C(C)NC(=O)C(N(C1=O)C)C2)C(=O)NC(C)C(=O)N(C)C1CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC2=CC=C1O JZVJCTVXALSTOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- ILLOJQCWUBEHBA-HEIBUPTGSA-N [(2r,3s,4s,5s,6s)-3,4,5,6-tetrahydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical group CC(=O)OC[C@H]1O[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O ILLOJQCWUBEHBA-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 description 1
- 125000006295 amino methylene group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010056230 butyloxycarbonyl-phenylalanyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- JZVJCTVXALSTOA-XMPIZRASSA-N chembl1288988 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](N(C1=O)C)C2)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N(C)[C@H]1CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC2=CC=C1O JZVJCTVXALSTOA-XMPIZRASSA-N 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010612 desalination reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000005313 fatty acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012052 hydrophilic carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012051 hydrophobic carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFXJRXOTKFGPN-UHFFFAOYSA-N n-ethenyl-n-ethylethanamine Chemical group CCN(CC)C=C IQFXJRXOTKFGPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N octafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- KGCNHWXDPDPSBV-UHFFFAOYSA-N p-nitrobenzyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CCl)C=C1 KGCNHWXDPDPSBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- GGHDAUPFEBTORZ-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diamine Chemical compound CCC(N)N GGHDAUPFEBTORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- VCKUDJVKCZCQCW-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-yl dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)ON1CCCC1 VCKUDJVKCZCQCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K9/006—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure
- C07K9/008—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure directly attached to a hetero atom of the saccharide radical, e.g. actaplanin, avoparcin, ristomycin, vancomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Description
A találmány az A 40926 antibiotikum (I) általános képletű származékaira és gyógyászatilag alkalmazható addíciós sóira vonatkozik. A képletben
Rí jelentése hidrogénatom vagy amino funkciós csoport védőcsoportja;
R2 jelentése 9-12 szénatomos alkilcsoport;
M jelentése hidrogénatom, α-D-mannopiranozil- vagy
6-O-acetil-a-D-mannopirazozil-csoport;
Y jelentése karboxil-, (1—4 szénatomos alkoxij-karbonil-, amino-karbonil-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-karbonil, di(l—4 szénatomos alkilj-amino-karbonil-csoport, amelyekben az alkilrész szubsztituálva lehet egy hidroxil-, amino-, 1—4 szénatomos alkil-amino-, di(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal vagy hidroxi-metil-csoport;
X jelentése hidroxilcsoport vagy
-NR,- alk, -(NR4-alk2)p-(NR5-alkj )q-W által ános képletű aminocsoport, amelyben
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
alk,, alk2 és alk3 egymástól függetlenül 2-10 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoportot jelent;
p és q értéke egymástól független 0 vagy 1,
R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy
Rj és R4 együtt a két nitrogénatomhoz kapcsolódó 2-4 szénatomos alkiléncsoportot jelent, feltéve, hogy p értéke 1; vagy
R4 és R5 együtt a két nitrogénatomhoz kapcsolódó 2-4 szénatomos alkiléncsoportot jelent, feltéve hogy p és q értéke is 1;
W jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(l—4 szénatomos alkilj-amino-csoport, egy vagy két amino-(2-4 szénatomos alkilj-csoporttal vagy egy vagy két (1—4 szénatomos alkil)-amino-(24 szénatomos alkilj-csoporttal vagy egy vagy két di(1 —4 szénatomos alkil)-amino-(2-4 szénatomos alkilj-csoporttal szubsztituált aminocsoport, vagy abban az esetben, ha p és q értéke is 0. akkor a W az - NR3-alk|-csoporttal együtt jelenthet piperazino - vagy 4-metil-piperazinocsoportot is azzal a megkötéssel, hogy ha X hidroxilcsoportot jelent, akkor Y jelentése hidroxi-metil-csoport;
Z jelentése hidrogénatom vagy (a) általános képletű csoport, ebben a képletben
A®jelentése ásványi vagy szerves sav anionja, vagy abban az esetben, ha az antibiotikum fennmaradó részében van karboxisav funkciós csoport, akkor jelenthet ebből származó belső aniont is.
A fenti (I) általános képletben és a további, folytatólagosan számozott képletekben a zárójelben lévő számok az A 40926 antibiotikumnak és származékainak a molekula-szerkezetében a relatív szénatomok hagyományos számozását jelzik.
Az A 40926 antibiotikumok egy glikopeptid antibiotikum komplex, amelyet Actinomadura, nevezetesen ATCC 39727 Actinomadura sp. tenyészetből izoláltak egy olyan tápközegben, amely asszimilálható szén- és nitrogénforrást és szervetlen sókat tartalmazott (pl. EP-177882). A fent említett szabadalomban leírt eljárás szerint az antibiotikum komplex feltárása magában foglalja a fermentációs táptalaj szűrés utáni vagy előzetes tisztítás utáni affinitásos kromatográfiának való alávetését immobilizált D-alanil-D-alaninon. Az antibiotikum komplex fő komponenseit A, B, Bo, Bb PA és PB faktoroknak nevezték el.
Az eddig azonosított A 40926 faktorok (Π) általános képlettel jellemzhetŐk, amelyben Rf hidorgénatomot, X’ hidroxilcsoportot, Y’ karboxilcsoportot, R2’ 9-12 szénatomos alkilcsoportot jelent és M’jelentése a-D-mannopiranozil- vagy 6-O-acetil-a-D-mannopiranozil-csoport.
Részletesebben az A 40926 antibiotikum A faktor olyan (Π) általános képlettel jellemezhető vegyület, amelyben Rf hidrogénatomot, X’ hidroxilcsoportot, Y’ karboxilcsoportot, Rf n-decil-csoportot jelent és M’ jelentése a-D-mannopiranozil-csoport.
A legutóbbi vizsgálatok szerint az A 40926 antibiotikum B faktorként azonosított és az előzőekben az EP 177882 szabadalmi leírásban említett faktor tulajdonképpen két igen hasonló szerkezetű komponensből áll. Az A 40926 antibiotikum Bo faktor tulajdonképpen a B faktor fő komponense és olyan (II) általános képletű vegyületnek felel meg, amelyben Rf hidrogénatomot, X’ hidroxilcsoportot, Y’ karboxilcsoportot, Rf 9-metil-decilcsoportot és M’ α-D-mannopiranozil-csoportot jelent. A B faktor minor komponense, amelyet B] faktornak neveztek el, csak abban különbözik a Bo faktortól, hogy Rf n-undecil-csoportot jelent (E. Riva és munkatársai, Chromatographia. Vol. 24,295,1987).
Az A 40926 antibiotikum PA faktor és PB faktor abban különbözik a megfelelő A és B faktortól, hogy a mannóz egységet 6-O-acetil-a-D-mannopiranóz egység helyettesíti.
Az A 40926 antibiotikum PA és PB faktorok legalábbis bizonyos fermentációs körülmények között - az A 40926-ot termelő mikroorganizmusok fő antibiotikum termékei.
Az A 40926 antibiotikum A és B faktorok az A 40926 antibiotikum PA faktor és PB faktor fő transzformációs termékei, illetve gyakran már jelent vannak a fermentációs anyalúgban.
Az A 40926 antibiotikumhoz kapcsolódó valamennyi cukoregység O-glikozidos kötésen keresztül kapcsolódik a maghoz.
Úgy találták, hogy az A 40926 antibiotikum PA faktor átalakítható az A 40926 antibiotikum A faktorrá és az A 40926 antibiotikum PB faktor átalakítható az A 40926 antibiotikum B faktorrá bázikus körülmények között, mely körülmények lehetővé teszik a mannóz egység acetilcsoportjának eltávolítását az amino-glukoronil egységen lévő acilcsoport helyettesítése nélkül.
Következésképpen, ha a fermentációs anyalúgot vagy annak az A 40926 antibiotikumot tartalmazó extraktumát, vagy koncentrátumát egy bizonyos ideig bázikus körülmények között (pl. egy nukleofil bázis vizes
HU 211 347 A9 oldata 9-nél nagyobb pH-értéknél, egy éjjelen át) állni hagyják, akkor egy olyan A 40926 antibiotikum komplexet kapnak, amely A 40926 antibiotikum A faktorban és B faktorban fel van dúsul va.
Az A 40926 antibiotikum B faktor kromatográfiás elválasztással nyerhető ki az A 40926 komplexből az EP 177 882-ben leírt módszert alkalmazva. A tiszta Bo faktor, amely a fent említett európai szabadalomban leírt körülmények között a B faktornak kb. 90%-át teszi ki, a B faktor további tisztításával nyerhető ki, pl. megismételt reverz-fázisú kromatográfiás eljárásokkal.
A legutóbbi vizsgálatok (L. Zerilli és munkatársai, Rapid Communications in Mass Spectrometry, Vol. 6, 109, 1992) azt mutatják, hogy az A 40926 antibiotikum komplexben van még néhány minor faktor, amelyeket az A,, RS-1, RS-2 és RS-3 betűszavakkal azonosítottak. Ezeket a minor faktorokat HPLC-vel különítették el és szerkezetüket az A 40926 komplex metanolizátumainak gázkromatográfiás és tömegspektrometriás analízisével határozták meg.
Valamennyi fent említett minor faktor szerkezete megfelel az A, Bo és B] faktor alapszerkezetének az amino-glukuron egységhez kapcsolódó zsírsavmaradék kivételével. Részletesebben a (Π) általános képletre vonatkoztatva, Rf, X’ és Y’ azonos jelentésű, mint az előzőekben, míg R2’ jelentése az A, faktorban 8-metil-nonil-csoport, az RS-1 faktorban 7-metil-oktil-csoport, az RS-2 faktorban n-nonil-csoport és az RS-3 faktorban n-dodecil-csoport.
Bár az A 40926 antibiotikum komplex készítményekben, amelyeket az utóbbi időben nyertek ki az EP 177882-ben leírt fermentációs körülmények között, túlnyomórészt azok a faktorok dominálnak, amelyekben Rf 10-11 szénatomos alkilcsoportot jelent, lehetséges azonban a fermentációs körülmények módosításával azoknak a minor komponenseknek a mennyiségét megnövelni, amelyekben Rf 9 vagy 12 szénatomos alkilcsoportot jelent.
Az A 40926 antibiotikum komplex hagyományos tisztítási eljárásai alatt a PA és PB faktorok túlnyomórészt A és B faktorokká konvertálódnak.
Azt találták továbbá, hogy bármely arányban lehetséges az A 40926 antibiotikum komplexet, egyes faktorait vagy az említett faktorok keverékét átalakítani a megfelelő N-acil-amino-gukuronil-aglikon AB komplexszé, N-acil-amino-glukuronil-aglikon A faktorrá, Nacetil-amino-glukuronil-aglikon B faktorrá, és az A 40926 mannozil-aglikonjává a kiindulási anyag cukoregységei közül az egyik irányított savas hidrolízisével (ld. EP-A-240609 és EP-A-228015).
Az N-acil-amino-glukuronil-aglikonok termeléséhez előnyös hidrolízis körülmények között említjük meg a dimetil-szulfoxid és koncentrált sósav 8:2 és 9,5:0,5 közötti arányú keverékének használatát, valamint a 40 °C és 80 ’C közötti hőmérsékletet.
Az A 40926 antibiotikum N-acil-amino-glukuronilaglikonjai olyan fenti, (II) általános képlettel jellemezhetők, amelyben Rf és M’ hidrogénatomot, X’ hidroxilcsoportot, Y’ karboxilcsoportot, és Rf 9-12 szénatomos alkilcsoportot jelent.
Az A 40926 antibiotikumok összes cukoregységének teljes lehasítása adja az aglikont. Ezt a hidrolízis eljárást ismertetik az EP-A-240609 leírásban.
Az A 40926 antibiotikum komplex, faktorjai, a megfelelő N-acil-amino-glukuronil-aglikonok, a mannozil-aglikon, az ágiikon és bármilyen arányú keverékeik főként gram-pozitív baktériumok és Neisseriae ellen hatékonyak.
Az EP 91104857 számú elsőbbségi igényű, PCT/EP92/00374 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben írták le az A 40926 antibiotikumnak és Nacil-amino-glukuronil-aglikonjának észterszármazékait (a 6B-helyzetben, azaz az N-acil-amino-glukuronilegységen lévő karboxilcsoporton észterezett vegyületek); ezek pl. olyan (II) általános képletű vegyületek, amelyeknél a képletben X’ hidroxilcsoportot, Y’ (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportot jelent és Rf, Rf és M’jelentése megegyezik az Rb R2 és M fentiekben megadott jelentésével.
Ezeket az észterszármazékokat az Nl5-védett (ebben a leírásban az „N15” kifejezés az A 40926 molekulának azon szénatomjához kapcsolódó amino funkciós csoport nitrogénatomját jelenti, amelyet hagyományosan 15-ös számnak jeleznek) vagy N15-szabad aminocsoportot tartalmazó A 40926 szubsztrátnak vagy demannozil-származékának (azaz az N-acil-amino-glukuronil-aglikonnak) alkanollal, savas közegben való reagáltatásával állították elő, vagy más módon, az N15védett A 40926 származéknak vagy demannozil analógjának alkil-halogeniddel (előnyösen alkil-bromiddal, -kloriddal vagy -jodiddal), adott esetben halogénhidrogénsav-akceptor jelenlétében való reagáltatásával állították elő; elsősorban azonban a választott alkanol feleslegével végezték a reakciót, koncentrált ásványi sav jelenlétében, 0 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérséklettartományban.
A fentiekben említett módszerrel előállított A 40926 antibiotikum észter-származékait alkalmazzuk kiindulási anyagként az (I) képletű A 40926 származékok előállítására.
Az előzőekben vázolt, irányított észterezési eljárások - amelyek alkalmasak azoknak az A 40926 észterszármazékoknak és azoknak a demannozil A 40926 észter-származékoknak az előállítására, amelyek a találmány szerinti vegyületek kiindulási anyagai - magukba foglalják azokat az észterezési reakciókat, amelyekben az A 40926 szubsztrátot a választott alkanol feleslegével reagáltatjuk koncentrált ásványi sav jelenlétében, 0 ’C és szobahőfok közötti hőmérséklettartományban a beviendő csoport sztérikus komplexitásával változó időtartamon át.
Néhány esetben szükséges az A 40926 prekurzor 15-ös helyzetében lévő primer amino funkciós csoportot megvédeni a lehetséges nemkívánatos mellékreakciók kizárása céljából. Ez a technika állásából önmagában ismert módszerekkel végezhető el, ilyen módszereket ismertetnek az alábbi szakkönyvekben:
T. W. Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, New York, 1981 és M. Mc Omie „Protecting Groups in Organic Che3
HU 211 347 A9 mistry” Plenum Press, New York, 1973. Ezeknek a védőcsoportoknak az eljárás reakciókörülményei között stabilaknak kell lenniük, nem szabad kedvezőtlenül befolyásolni a főreakciót és a reakció végén könynyen eltávolíthatónak kell lenniük.
Az alkalmazható amino-védőcsoportok példáiként említjük meg a terc-butoxi-karbonil-csoportot (t-BOC), a benzil-oxi-karbonil-csoportot (CBz) és arilalkil-csoportokat. Az adott esetben szubsztituált benzilhalogenidekkel bázis jelenlétében végzett benzilezés egyszerűen, kvantitatív termeléssel megy végbe és kizárólag a megfelelő N15-benzil-származék képződéséhez vezet a karboxilcsoportok benzil-észtereinek ezzel együttjáró kialakulása nélkül.
A 15-ös helyzetű aminocsoport szelektív védelmét előnyösen hidrogén-halogenid akceptor (pl. tercier amin) jelenlétében benzil-bromiddal való reagáltatással végezhetjük el a két karboxilcsoport ezzel együttjáró észterezése nélkül.
Az N15-védőcsoportok eltávolításának körülményei a technika állásából az amino védőcsoportok eltávolítására jól ismert reakciókörülmények, és ezeket a molekulában jelenlevő többi csoport reaktivitásának értékelése után kell megállapítani.
Egy olyan (Π) általános képletű kiindulási észtervegyület, amelyben M’ α-D-mannopiranozil- vagy 6-0acetil-a-D-mannopiranozil-csoportot és Y’ (1-4 szénatomos alkoxij-karbonil-csoportot jelent, szelektív savad hidrolízissel átalakítható a megfelelő olyan vegyületté. amelyben az M’jelentése hidrogénatom.
Amint azt az EP-A-240609 szabadalmi bejelentés leírásában az A 40926 antibiotikum demannozil származékainak (pl. az N-acil-amino-glukuronil-aglikonnak) előállítására alkalmazható előnyös hidrolízis körülményként ismertették, 40 és 80 °C közötti hőmérsékleten. előnyös dimetil-szulfoxid és koncentrált sósav (8:2)-(9,5:0,5) térfogatarányú keverékét alkalmazni.
Az A 40926 észtereinek demannozil származékai a megfelelő aglikonnal keverékben nyerhetők ki és ezek a keverékek preparatív HPLC-vel választhatók szét.
A hidrolitikus körülmények megfelelően módosíthatók abból a célból, hogy a keletkező termékek közötti arányt megváltoztassuk. Pl. 6B-helyzetben észterezett A 40926-ból kiindulva, az oldószer-sósav arány 78:l-re való növelésével a reakcióhőmérséklet 60 °C alatt tartásával és a reakcióidő kb. 7 napra történő növelésével kb. 1,4:1,0 tömegarányú lesz a 6B-helyzetben észterezett A 40926 kívánt demannozil származékának és az A 40926 nemkívánt aglikonjának az aránya.
A reakciófolyamatokat a technika állásából ismert módon HPLC-vel ellenőriztük. Ezeknek a vizsgálatoknak az eredményei alapján a szakember képes a reakciófolyamatok értékelésére, annak meghatározására, hogy mikor állítsa meg a reakciót, és dolgozza fel a reakcióelegyet a technika állásából ismert módszerek szerint; ilyen módszerek pl. extrakció oldószerekkel, kicsapás olyan oldószerekkel, amelyekben a kívánt termékek nem oldódnak, kromatográfiával történő további elválasztással és tisztítással együtt.
Az (I) általános képletű vegyületek előállításához kiindulási anyagként használt észterszármazékok lehetnek olyan egyes vegyületek, amelyek megfelelnek az A 40926 antibiotikum komplex prekurzor egyes faktorainak vagy két vagy több komponens bármely arányú olyan keverékei, amely komponensek megfelelnek az A 40926 prekurzor különféle faktorainak. Az észterszármazékok említett keverékei előállíthatók az A 40926 komplex felhasználásával, a 6B-észter előállításában prekurzorként alkalmazott A 40926 komplex faktorai keverékének a felhasználásával, a keletkező észter termék (amely az A 40926 komplex prekurzorra jellemző faktorok eredeti arányait módosíthatja) izolálásában és tisztításában lévő speciális körülmények alkalmazásával, reverz-fázisú kromatográfiás elválasztási eljárásokkal izolált tiszta észter termékek megfelelő arányú összekeverésével vagy prekurzorként a tiszta A 40926 faktorok alkalmazásával.
A leírásban és az igénypontokban, ha másként nem határozzuk meg az „alkilcsoport” kifejezés akár egymagában, akár más szubsztituensekkel kombinációban szerepel, mind az egyenes mind az elágazó láncú szénhidrogén láncokat magába foglalja, közelebbről az „14 szénatomos alkilcsoport” 1-4 szénatomot tartalmazd, egyenes vagy elágazó láncú alifás szénhidrogéncsoportot jelent, így pl. metil-, etil-, propil-, 1-metil-etil-, butil-, 1-metil-propil-, 1,1-dimetil-etil- és 2-metil-propil-csoportot.
Az „alk,”, „alk2” és „alk3” kifejezések egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó láncú 2-10 szénatomos alkiléncsoportot jelentenek, melyek példáiként soroljuk fel az alábbiakat:
-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2,
-CH2-CH2-CH2-CH2,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2,
-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2,
-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2,
-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-gh2-ch2-ch2-ch2,
-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2,
-ch2-ch2-ch2-, -ch2-ch-, -ch-ch2-,
I I I
CH? CHj CH3
-ch-ch2-ch2-, -ch2-ch2-ch-,
I I
CHj CHj ch3
I
-ch-ch2-, -CH -CH-, -ch2-c-ch2-,
I II I
CH2-CHj CH, CHj CHj
-ch2-ch-, -ch2-ch-ch2-ch-ch2-,
I I I
CHj-CH2, CHj CHj
HU 211 347 A9 ch, ch3
I ' I
-C-CH2-C-, ch2-ch-chII II ch3 ch3 ch3 ch3
-ch-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2h2-.
I ch3
A „2-4 szénatomos alkilcsoport” és „2-4 szénatomos alkiléncsoport” kifejezés olyan egyenes vagy elágazó láncú alifás csoportot jelent, amely 2-4 szénatomot tartalmaz. Az említett csoportok egyes képviselői az előző listában szereplő, megfelelő szénatomszámú csoportok.
Az „(1-4 szénatomos alkoxij-karbonil-csoport” kifejezésbe beleértjük mind az egyenes, mind az elágazó szénláncú alkoxi-karbonil-csoportokat, ilyen csoportok pl. a metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-. izobutoxi-karbonil- és terc-butoxi-karbonil-csoport.
Az alábbiakban megadjuk az
-NRj-alk, -(NR4-alk2)p-(NR5-alk3 )q-W általános képletű aminocsoport néhány képviselő-
| jét: | |
| -NH-<CH2)2-NH2 | -NH-(CH2)n-CH3 |
| -NH-(CH2)3-NH2 -NH-(CH2)4-NH2 | n = 0, 1,2, 3, 4 vagy 5 |
| -NH-(CH2)5-NH2 -NH-(CH2)2-N(CH3)2 | -N-(CH2)ri-CH, 1 |
| -NH-(CH2)3-N(CH3)2 -NH-<CH2)2-N(C2H5)7 | (CH2)m 1 |
| -NH-(CH7)7-N(CH3)2 | CH, |
| -NH-(CH2)2-N(C4H9)2 | n = 0, 1,2, 3,4, vagy 5 |
| -NH-(CH2)3-N(C2H5)2 -NH-(CH2)3-N(C4H9)2 | m = 0, 1, 2, vagy 3 |
| -N(CH3HC2)2-NH2 | CH3 |
| -N(CH3HCH2)3-NH2 | 1 |
| -N(CH3HCH2)2-N(CH3)2 | -NH-(CH2)n-CH-CH3 |
| -N(CH3HCH2)3-N(CH3)2 | n = 0, 1,2 vagy 3 -NH-CH(CH2)n-CH3 |
I
CH3 n = 0, 1,2 vagy 3
-NH-<CH2)2-NH-(CH2)2-NH2 -NH-(CH2)n-NHCH3 -NH-(CH2)2-NH-(CH2)3-NH2 n = 2, 3 vagy 4
-NH-(CH2)2-NH-(CH2)4-NH2 -NH-(CH2)n-NHiC3H7 -NH-(CH2)4-NH-<CH2)2-NH2 n = 2, 3 vagy 4
-NH-(CH2)3-NH-(CH2)4-NH2
-NH-(CH2)2-NH-(CH2)3-NH-(CH2)2-NH2
-NH-(CH2)2-NH-(CH2)4-NH-(CH2)2-NH2
-NH-{CH2)3-NH-(CH2)3-NH-(CH2)3-NH2
-NH-(CH2)3-NH-(CH2)4-NH-(CH2)3-NH2
-NH-<CH2)2-NH-(CH2)3-NH-(CH2)2-NH2
-NH-(CH2)4-NH-(CH2)3-NH-(CH2)4-NH2
-NH-(CH2)3-NH-(CH2)9-NH-(CH2)3-NH2
-NH-(CH2)3-NH-(CH2),o-NH-(CH2)3-NH2
-NH-(CH2)2-[NH(CH2)2]2-NH2
-NH-(CH2)3-[NH(CH2)3]3
-NH2 -NH-(CH2)n-CH-N(CH3)2
-NH-(CH2)2-N[(CH2)2 I
-NH2]2 ch3
-NH-<CH2)2-N[(CH2)3 i
-NH2]2 n = 1,2 vagy 3
-NH-(CH2)2-N[(CH2)4
-nh2]2
-NH-(CH2)2-N[(CH2)4-NH2]2
-NH-(CH2)3-N[(CH2)4
| -NH2]2 -NH-CH2-CH-(CH2)2-N(CH3]2 -NH-(CH2)4-N[(CH2)2 -nh2]2 -NH-(CH2)4-N[(CH2)3 | |
| -nh2]2 -NH-(CH2)2-N[(CH2)2 | CH3 |
| -N(CH3)2]2 -NH-(CH2)2-N[(CH2), | η = 1,2 vagy 3 |
| -N(CH3)2]2 -NH-<CH2),-N[(CH2)2 | -NH(CH3HCH2)n-NHCH |
| -N(CH3)2]2 -NH-(CH2)3-N[(CH2)3 -N(CH3)2]2 -NH-(CH2)2-N[(CH2)2 | n = 2, 3 vagy 4 |
| -N(C2H5)2]2 -N(CH,)(CH2)2-N[(CH2)2 | -N(CH2)n-NHC2H5 |
| -NH2]2 és hasonlók. | n = 2, 3 vagy 4 |
Abban az esetben, ha R3 és R4 (vagy R4 és R5) együtt a két nitrogénatomhoz kapcsolódó 2-4 szénatomos alkiléncsoportot jelent, akkor az alkt (vagy alk2) csoporttal és a két szomszédos nitrogénatommal együttesen képzett telített heterociklusos gyűrű előnyösen piperazinogyűrű.
Abban az esetben pl., ha R3 és R, (vagy R4 és R5) együtt a két szomszédos nitrogénatomhoz kapcsolódó 24 szénatomos alkiléncsoportot jelent, vagy ha az
-NR3-alk,-(NR4-alk2)p-(NR5-alk3)q-W általános képletű aminocsoportban p és q értéke 0, és W az - NR3-alk] - részegységgel együtt piperazinovagy 4-metil-piperazino-csoportot jelent, akkor a fenti általános képlet az alábbi csoportokat jelentheti:
Γ~\
-N N-CH3 •NH(CH2bN NCH3 •NH(CHj)jN NH,
-NH(CH2h/ M(CHj)2 NHj
HU 211 347 A9
NH(CH2)3N N(CH2)2 NH2
-NH(CH2)3N N(CH2)3NH2
ΛΛ
N-(CH2)3- nh2
-N N-{CH2)3- N ch3 ch3 ch3
ΛΛ
-N\_/NH /
-N N'tCHlkN \/ \ch3 /“A ΛΛ
-N N-(CH2)4-NH-C2HS -N N-CjHs
CH3 •NH-(CH2)3N N-(CHí)3N \:
h3
A találmány tárgykörébe tartoznak egységesen azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek az A 40926 antibiotikum komplex prekurzor egyes faktoraiból származnak, valamint az A 40926 komplexből magából, vagy faktorai közül kettő vagy többnek bármely arányú keverékéből származó (I) általános képletű vegyületek keverékei.
Az A 40926 komplex faktorainak megfelelő (1) általános képletű vegyületek keverékei bizonyos arányú komponenseinek variációját eredményezheti az A 40926 antibiotikum komplex prekurzor fermentációjában, feltárásában, izolálásában és tisztításában alkalmazott különféle körülmények vagy a kiindulási (II) általános képletű észterek izolált faktorainak kívánt arányú összekeverése az (I) általános képletű vegyületekké való átalakításuk előtt, vagy az (I) általános képletű vegyületek egyes tiszta faktorainak kívánt arányú összekverése.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható addíciós sóik, amelyeknél a képletben
R] jelentése hidrogénatom vagy az amino funkciós csoport védőcsoportja;
R2 jelentése 9-12 szénatomos alkilcsoport;
M jelentése hidrogénatom, α-D-mannopiranozil- vagy
6-O-acetil-a-D-mannopiranozil-csoport;
Y jelentése karboxil-, (1-4 szénatomos alkoxij-karbonil-, amino-karbonil-, (1—4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, di(l—4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-csoport, amelyben az alkilrész szubsztituálva lehet egy hidroxil-, amino-, 1-4 szénatomos alkilamino-, di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal vagy hidroxi-metil-csoport;
X jelentése hidroxilcsoport vagy
-NR3-alk]-(NR4-alk2)p-(NR5-alk3)q-W általános képletű aminocsoport, amelyben
R3, R4 és R5 jelentése hidrogénatom, alkj, alk2 és alk3 egymástól független 2-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoportot jelent, p és q értéke egymástól független 0 vagy 1,
W jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-.
amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(l—4 szénatomos alkilj-amino-csoport, egy vagy két amino-(2-4 szénatomos alkil)-csoporttal vagy egy vagy két (1-4 szénatomos alkil)-amino-(24 szénatomos alkilj-csoporttal, vagy egy vagy két di(l—4 szénatomos alkil)-amino-(2-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált aminocsoport, vagy abban az esetben, ha p és q értéke is 0, akkor W az -NR3-alkrcsoporttal együtt jelenthet piperazino -, vagy 4-meti-piperazinocsoportot is, azzal a megkötéssel, hogy ha X hidroxilcsoportot jelent, akkor Y jelentése hidroxi-metil-csoport;
Z jelentése hidrogénatom vagy (a) általános képletű csoport, ebben a képletben
A' jelentése ásványi vagy szerves sav anionja, vagy abban az esetben, ha az antibiotikum fennmaradó részében van karboxisav funkciós csoport, akkor jelenthet ebből származó belső aniont is.
A találmány szerinti vegyületek egy másik előnyös csoportját alkotják azok az (I) általános képletű származékok és gyógyászatilag alkalmazható addíciós sóik, amelyeknél a képletben R,, X, Y és Z jelentése az előzőekben megadott, R2 10-11 szénatomos alkilcsoportot jelent és M jelentése a-D-mannopiranozil-csoport.
HU 211 347 A9
A találmány szerinti vegyületek további előnyös csoportjába tartoznak azok a vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható addíciós sóik, amelyek (I) általános képletében
Ri jelentése hidrogénatom, vagy az amino funkciós csoport védőcsoportja, előnyösen hidrogénatom;
R2 jelentése 7-metil-oktil, n-nonil-, 8-metil-nonil-, ndecil-, 9-metil-decil-, n-undecil- vagy n-dodecilcsoport, előnyösen η-decil-, 9-metil-decil- vagy nundecil-csoport, különösen előnyösen 9-metil-decil-csoport;
M jelentése hidrogénatom vagy a-D-mannopiranozilcsoport, előnyösen a-D-mannopiranozil-csoport;
Y jelentése karboxil-, (1-4 szénatomos alkoxij-karbonil-, amino-karbonil-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, di(l—4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-csoport, amelyben az alkilrész szubsztituálva lehet egy hidroxil-, amino-, 1-4 szénatomos alkiiamino-, di(l—4 szénatomos alkilj-amino-csoporttal vagy hidroxi-metil-csoport, előnyösen karboxil-, metoxi-karbonil-, amino-karbonil-, metil-aminokarbonil-, dimetil-amino-karbonil-, (dimetil-amino)-etil-amino-karbonil- vagy hidroxi-metil-csoport;
X jelentése -NR3-alk,-(NH-alk2)p-(NH-alk3)q-W általános képletű csoport, amelyben R3 jelentése hidrogénatom, alkj, alk2 és alk3 jelentése egymástól független 2-4 szénatomos egyenes szénláncú alkiléncsoport, p és q értéke egymástól független 0 vagy 1,
W jelentése amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(l—4 szénatomos alkilj-amino-csoport, vagy egy vagy két amino-(2-4 szénatomos alkilj-csoporttal szubsztituált aminocsoport, vagy abban az esetben, ha p és q értéke is 0, akkor W az -NR3-alkrcsoporttal együtt jelenthet piperazino- vagy 4-metil-piperazino-csoportot is,
X jelentése legelőnyösebben 3-(dimetil-amono)-propil-amino-, 3-[3-(3-amino-propil-amino)-propilamino]-propil-amino-, 3-[bisz-(3-amino-propil)amino]-propil-amino- vagy 4-metil-piperazino-csoport;
Z jelentése hidrogénatom.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknél a képletben Rb R2, M és Z jelentése megegyezik e leírás elején megadottakkal, Y jelentése (1—4 szénatomos alkoxij-karbonil-csoport és X olyan NR3-alk,-(NR4-alk2)p-(NR5-alk3)q-W általános képletű aminocsoportot jelent, amelyben R3, R4, R5, alkj, alk2, alk3, p, q és W jelentése megyezik e leírás elején megadottakkal, olyan megfelelő (II) általános képletű származékok amidálásával állítjuk elő, amelyek képletében Rf, R2’ és M’jelentése megegyezik az Rb R2 és M előzőekben megadott jelentésével, X’ hidroxilcsoportot és Y’ (1-4 szénatomos alkoxij-karbonil-csoportot jelent.
Ezeket a (II) általános képletű kiindulási anyagokat a fentiekben leírtak szerint állítjuk elő és ezek néhány speciális példáját ismertették a már említett PCT/EP 92/00374 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben.
Az amidálási eljárásban az említett (II) általános képletű kiindulási anyagot kondenzáljuk a megfelelő (IU) általános képletű aminnal, ahol R3, R4, R5, alk], alk3, p, q és n az előzőekben megadott jelentésű, kondenzálószer jelenlétében vagy az említett (II) általános képletű C63-karbonsav kiindulási vegyületet „aktivált észterének” képződésében keresztült inért, szerves oldószerben.
Az amidálási reakcióhoz alkalmas inért, szerves oldószerek azok a szerves aprotikus oldószerek, amelyek nem avatkoznak be kedvezőtlenül a reakció folyamatokba és képesek legalább részlegesen oldani a kiindulási anyagot.
Az említett inért szerves oldószerek példái a szerves amidok, glikolok és poliolok étrei, foszforamidok és szulfoxidok. Az intert szerves oldószerek előnyös példáiként említjük meg a dimetil-formamidot, a dimetoxi-etánt, hexa-metil-foszforamidot, dimetil-szulfoxidot és keverékeiket. A találmány szerinti eljárásban olyan kondenzálószert használunk, amely szerves vegyületekben amidkötések képzésére alkalmas, ilyenek elsősorban a peptidszintézisekben használt kondenzálószerek.
A kondenzálószerek képviselőiként említjük meg a diizopropil-karbodiimidet (DIC), diciklohexil-karbodiimidet (DCC), hidroxi-benztriazolt (HBT), benztriazolil-oxi-trisz-(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluorfoszfátot, benztriazolil-oxi-trisz(pirrolidino)-foszfónium-hexafluor-foszfátot és 1-4 szénatomos alkil-, fenilvagy heterociklusos foszforazidátokat, mint pl. a difenil-foszforazidátot, dietil-foszforadizátot, bisz(4-nitrofenilj-foszforazidátot, dimorfolil-foszforazidátot és difenil-foszforazidátot.
Előnyös kondenzálószer a difenil-foszforazídát, azaz foszforsav-(difenil-észter)-azid (DPPA), benztriazolil-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluorfoszfát (BOP) és benztriazolil-oxi-trisz(pirrolidino)foszfónium-hexafluor-foszfát (PyBOP).
Az utóbbi két említett kondenzálószer közül különösen előnyös a PyBOP, mivel a képződő pirrolidin melléktermék kevesebb potenciális toxicitási problémát okoz, mint a dimetil-amin.
Az itt leírt, találmány szerinti amidálási eljárásban az aminreagenst rendszerint mólfeleslegben alkalmazzuk, bár néhány esetben a reakció jó termeléssel kivitelezhető ekvimoláris aminreagens alkalmazásával vagy enyhe mól feleslegével, elsősorban akkor, ha kondenzálószerként BOP-t vagy PyBOP-ot alkalmazunk. Általában ha az aminreagens kedvező árú, vagy könnyen előállítható, akkor a (III) általános képletű amin 2-10szeres mólfelesíegét alkalmazzuk, míg előnyös a 3-4szeres mólfelesleg alkalmazása.
A (II) általános képletű kiindulási anyag kondenzálószer jelenlétében (III) általános képletű aminnal való fent említett amidálási reakciója során szükséges, hogy az aminreagens képes legyen sót képezni az említett kiindulási anyag karboxi funkciós csoportjával (X’jelentése hidroxilcsoport). Abban az esetben, ha a választott reakcióközegben az amin nem elég erős az előbb említett só képzésére, akkor szükséges egy sóképző
HU 211 347 A9 bázist (pl. egy olyan tercier alifás vagy heterociklusos amint, így trietil-amint, N-metil-pirrolidint vagy N-metil-piperazint, amely nem tud a karboxi funkciós csoporttal amidkötést képezni) adni a reakciókeverékhez legalább ekvimoláris mennyiségben a kiindulási anyagra vonatkoztatva.
Az aminreagens kis mólfeleslegének a sóképző bázissal együtt történő használata az alkalmas módszer abban az esetben, ha az aminreagens drága vagy nehéz előállítani.
Az említett sóképző bázisok példáiként említjük meg a tercier alifás, vagy heterociklusos aminokat, így trimetil-amint, trietil-amint, N-metil-pirrolidint vagy pikolint és hasonlókat.
A kondenzálószert általában ekvimoláris mennyiségben vagy csekély mólfeleslegben, így (1,1-1,7)-, előnyösen (l-2,-l,5)-szeres mólfeleslegben alkalmazzuk a kiindulási A 40926 vegyületre vonatkoztatva. Elsősorban azt figyeltük meg, hogy olyan (II) általános képletű kiindulási anyagot használva, amelyben Y’ (14 szénatomos alkoxij-karbonil-csoportot jelent kondenzáló ágensként PyBOP nagy feleslegét (pl. háromszoros mólfelesleget) és az aminreagens nagy feleslegét (pl. 6-10-szeres mólfelesleget) alkalmazva az olyan (I) általános képletű amid végterméket, amelyben Z (a) általános képletű csoportot jelent, ahol A~ jelentése az előzőekben megadott, majdnem kvantitatív termeléssel állítottuk elő.
Az aminreagens hagyományos módon bevezethető a reakcióelegybe a megfelelő savaddíciós sóként, pl. hidrokloridként. Ebben az esetben egy erős bázis legalább kétszeres, és előnyösen 2-4-szeres mólfeleslegének hozzáadása képes felszabadítani. Ugyanebben az esetben az alkalmas bázis rendszerint egy olyan tercier alifás vagy heterociklusos amin, amely nem képes a karboxi funkciós csoporttal amidkötést kialakítani. Tulajdonképpen, legalábbis néhány példában az olyan aminsó használata, amelyet aztán in situ szabadítunk fel az előzőekben említett bázisokkal igen előnyös, különösen akkor, ha a só stabilabb, mint a megfelelő szabad amin.
A reakcióhőmérséklet jelentős mértékben változik a speciális kiindulási anyagoktól és reakciókörülményektől függően. Általában a reakciót előnyös 0-30 °C közötti hőmérsékleten végezni.
A reakcióidő is jelentős mértékben változik, a kondenzálószertől és egyéb reakcióparaméterektől függően. Általában a kondenzációs reakció teljessé válik kb. 1 órától kb. 24-28 óráig terjedő időtartam alatt.
Bármely esetben, a rekaciófolyamatot TLC-vel ellenőrizhetjük, vagy előnyösen a technika állása szerint HPLC-vel.
Ezeknek a vizsgálatoknak az eredménye alapján képesek voltunk a reakciófolyamat értékelésére, és annak meghatározására, hogy mikor kell a reakciót megállítani és megkezdeni a reakcióelegy feldolgozását; ez utóbbi magában foglalja mindazokat a módszereket, amelyek a technika állásából ismeretesek, pl. az oldószeres extrakciót, kicsapást nem oldó anyagok hozzáadásával, további szokásos szeparálás! és tisztítási műveletekkel, pl. oszlopkromatográfiával együtt.
Rendszerint ha kondenzálószerként olyan anyagokat használunk, amelyeket az előzőekben ismertettünk, akkor a (II) általános képletű kiindulási észter N15-amino funkciós csoportját nem szükséges megvédeni, azonban az ilyen funkciós csoporton védett kiindulási észtert érdemes használni abban az esetben, ha ez közvetlenül egy olyan megelőző reakciólépésből származik, amellyel az említett észtert állítottuk elő az A 40926 prekurzor antibiotikumból. Másfelől lehetnek olyan speciális esetek, ahol az amidálási reakciókörülmények szükségessé teszik, vagy legalábbis előnyös megvédeni a (II) általános képletű kiindulási észter Nl5-amino funkciós csoportját.
Az említett esetekben az N15-amino funkciós csoport a technika állásából ismert módszerekkel védhető meg. Ilyeneket írtak le azokban a szakkönyvekben, amelyeket az előzőekben javasoltunk a (Π) általános képletű észterek előállítására alkalmazott A 40926 prekurzorok védelmére; ebben az általános képletben Y’ jelentése (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport.
Az N-védőcsoportoknak a reakciófolyamat körülményei között stabilnak kell lenniük, nem szabad kedvezőtlenül befolyásolnia a reakciót, könnyen lehasíthatónak és eltávolíthatónak kell lennie a reakcióelegyből a reakció végén az újonnan létrejött amidkötés és a vegyületek teljes szerkezetének, mint pl. a cukorrészeknek, módosulása nélkül.
A kiindulási észter N15-(primer amino) funkciós csoportjának és az amidálási reakcióban részt nem vevő további, a (III) általános képletű aminra adott esetben amino funkciós csoport(ok) megvédésére a találmány szerinti eljárásban előnyösen alkalmazható Nvédőcsoportok példáiként említjük meg az alábbi oxikarbonil-csoportokkal jellemzett karbamátképző reagenseket: 1,1-dimetil-propinil-oxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, vinil-oxi-karbonil-, cinnamil-oxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, p-nitro-benzil-oxi-karbonil-, 3,4-dimetoxi-6-nitro-benzil-oxi-karbonil-, 2,4-diklórbenzil-oxi-karbonil-, 5-benzizoxazolil-metil-oxi-karbonil-, 9-antranil-metil-oxi-karbonil-, difenil-metiloxi-karbonil-, izonikotinoil-oxi-karbonil-, S-benziloxi-karbonil-csoport és hasonlók.
Ezek a védőcsoportok általában eltávolíthatók az amidálási reakció befejezését követően hígítatlan erős szerves savakkal, így péládul trifluor-ecetsavval (TFA) vagy hígított ásványi savakkal való kezeléssel.
Annak érdekében, hogy elkerüljük az antibiotikum molekula magjához kapcsolódó cukorrészek hidrolizálódásának kockázatát, lehetséges hogy az egyes védőcsoportokat különböző körülmények között távolítsuk el, így katalitikus hidrogénezéssel, katalizátorként pl. csontszenes palládiumot használva. Az előzőekben említett amino védőcsoportok eltávolítása azonban lehetséges irányított savas körülmények között is, pl. alacsony hőmérsékleten és/vagy rövid reakcióidő alatt. Abban az esetben, ha az amidálási reakciót a (II) általános képletű kiindulási vegyület „aktivált észterének”, mint intermediernek a képződésén keresztül folytatjuk le, akkor ez az „aktivált észter” általában in situ képződik vagy alternatív módon izolálható és azután reagál8
HU 211 347 A9 tatható a (III) általános képletű aminnal. A (Π) általános képletű kiindulási anyag előnyösen védve van az N15-amino funkciós csoporton azért, hogy az aktiváló észterképző reagens és az Nl5-amino-csoport közötti bármilyen reakciót elkerüljük. Ilyen csoport védését a fentiekben ismertetett módszerek és eljárások szerint valósíthatunk meg.
A karbonsavak „aktivált észtereinek” képződése a Fieser and Fieser „Reagent fór organic sythesis John Wiley and Sons Inc., 129-130 (1967), című kiadványában került bemutatásra.
Az említett „aktivált észtereket” képző reagensek példáit, melyeket kényelmesen használhatunk a találmány szerinti eljárások során, R. Schwyzer és munkatársai a Helv. Chim. Acta, 1955 38, 69-70, című kiadványában ismerteti és felhívja a figyelmet azokra a (Π) általános képletű észterszármazékokra, amelyekben X’ jelentése ciano-metil-, etoxi-karbonil-metil, di(etoxikarbonil)-metil- és acetonilcsoport; valamint 4-(nitrofenil)-metil- és N,N-dietil-amino-etilén-csoport.
Az említett vegyületeket a (II) általános képletű kiindulási anyagból állíthatjuk elő - a képletben Rf a megfelelő védőcsoportot, X’ pedig hidroxil-csoportot jelent - klór-acetonitrillel, bróm-ecetsav-etil-észterrel, bróm-ecetsav-dietil-észterrel, monoklór-acetonnal, 4(nitro-benzil)-kloriddal vagy N,N-dietil-amino-etilkloriddal oldószerben, savmegkötő jelenlétében végzett reakció során.
Az ilyen típusú reagensek közül előnyös a klór-acetonitril. A klór-acetonitril esetében előnyös oldószer lehet a dimetil-formamid (DMF) vagy dimetil-szulfoxid.
Általában az „aktivált észterek képzéséhez előnyösek az inért oldószerek, azok a szerves, aprotikus oldószerek, amelyek nem avatkoznak bele a reakciókba és legalább részben oldják a kiindulási karbonsavat.
Ilyen inért, szerves oldószerekként említhetjük meg az amidokat, étereket, glikolokat és poliolokat, foszforamidokat, szulfoxidokat és aromás vegyületeket.
Az inért szerves oldószerek előnyös példái: dimetilformamid, dimetoxi-etán, hexametil-foszforamid, dimetil-szulfoxid, benzol, toluol és ezek elegyei.
Még előnyösebb oldószerek lehetnek az acetonitril, dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid. Az „aktivált észter” képződése általában olyan bázis jelenlétében megy végbe, amely nem vesz részt a reakcióban a reakció folyamán; ilyenek pl. a trialkil-aminok, mint a trietilamin, nátrium- vagy kálium-karbonát vagy hidrogénkarbonát.
A bázist általában a kiindulási anyagra számítva 2-6-szoros mólfeleslegben, előnyösen 3-szoros mólfeleslegben alkalmazzuk. Előnyös bázisként a trietilamint említhetjük.
Az „aktivált észter”-t képző reagenst nagy feleslegben használjuk a (II) általános képletű kiindulási anyag C63-karboxil-csoportjára vonatkoztatva. Általában 5-35-szörös mólarányú, előnyösen 20-30-szoros mólfelesleget alkalmazunk. A reakcióhőmérséklet 10 °C-60 °C, előnyösen 15 °C-30°C közötti hőmérséklet. A reakcióidő rendszerint további speciális reakcióparaméterektől függ és általában 3-48 óra között változhat.
A reakciófolyamat HPLC-vel vagy TLC-vel követhető, annak érdekében, hogy meghatározhassuk, hogy a reakció mikor tekinthető teljesnek és a kívánt intermedier feltárást mikor indíthatjuk el. Az „aktivált észter” intermedier közvetlenül használható ugyanabban a reakcióközegben, ahol azt előállítottuk, azonban általában ezeket nem oldó anyagokkal történő kicsapással vagy oldószeres extrakcióval izoláljuk és így alkalmazzuk további tisztítás nélkül a következő reakciólépésben. Kívánt esetben azonban tisztíthatók oszlopkromatográfiával, így flash-kromatográfiával vagy reverz-fázisú oszlopkromatográfiával.
A kinyert „aktivált észter” intermediert ezt követően reagáltatjuk a (III) általános képletű aminszármazék mólfeleslegével szerves poláros oldószerben, 5 ’C és 60 ’C, előnyösen 10 ’C-30 ’C közötti hőmérsékleten.
A szerves poláros oldószer ebben az esetben lehet poláros protikus vagy aprotikus oldószer.
A szerves poláros protikus oldószerek előnyös példái a rövidszénláncú (2-4 szénatomos)-alkanolok, pl. etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol és hasonlók vagy keverékeik, melyeket előnyösen vízmentes formában alkalmazunk.
A szerves poláros aprotikus oldószerek előnyös példáiként említjük meg az Ν,Ν-dimetil-formamidot (DMF), a hexametil-foszforamidot (HMPA), keverékeiket, az l,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidont (DMPU), dimetil-szulfoxidot (DMSO) vagy dimetoxi-etánt (DME).
Az „aktivált észter” reakcióját a kiválasztott (III) általános képletű aminnal kivitelezhetjük 5 ’C és 60 ’C közötti hőmérsékleten, de előnyös az általában alkalmazott 10 ’C és 30 ’C közötti hőmérséklet, a legelőnyösebb pedig a 20 és 25 ’C közötti, míg az aktivált észter intermedier és az előzőekben meghatározott (ΙΠ) általános képletű amin közötti előnyös mólarány (1:5)— (1:30), és különösen előnyösen pedig (1:10)-(1:20).
A reakciófolyamatot általában TLC-vel és HPLCvel ellenőrizhetjük.
Abban az esetben, ha az aminreagens egy (III) általános képletű poliamin, akkor annak az amidkötés képződésében részt nem vevő egy vagy több aminocsoportját hagyományos módon megvédhetjük. Ezekben az esetekben is azok az alkalmas védőcsoportok, amelyeket előzőleg az N15-amino-csoport védőcsoportjainál említettünk.
A keletkező N63-védett amidszármazékok védőcsoportjait ezt követően hasonló körülmények között hasítjuk le, mint amely körülményeket az előzőekben már leírtunk a 15-ös helyzetben lévő védőcsoportok lehasítására.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Y hidroxi-metil-csoportot jelent, Rt, R2, Μ, X és Z jelentése ennek a leírásnak az elején megadott, a megfelelő olyan (I) általános képletű származék redukálásával állíthatók elő, amelyeknél a képletben Rb R2, Μ, X és Z jelentése megegyezik az előzőekben megadottakkal, Y (14 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportot jelent, és Rj az N15-amino funkciós csoport megfelelő védőcsoportja; redukálószerként alkálifém-bór-hidridet, előnyösen nátri9
HU 211 347 A9 um-bór-hidridet, kálium-bór-hidridet vagy nátrium-ciano-bór-hidridet alkalmazunk, 0 °C és 40 'C közötti hőmérsékleten, vizes vagy vizes-alkoholos közegben. Az N15-amino funkciós csoport védőcsoportjának lehasítására alkalmazott körülmények megegyeznek az előzőekben megadott körülményekkel.
Ezt a módszert alkalmazzuk olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására is, amelyekben Y hidroximetil-csoportot, X hidroxilcsoportot jelent, R,. R2 és M jelentése megegyezik ennek a leírásnak az elején megadottakkal és Z jelentése hidrogénatom. Ebben az esetben a fentiekben ismertetett körülmények közötti redukciós lépésnek alávetett kiindulási anyag olyan (II) általános képletű vegyület, amelyben Y’ (1-4 szénatomos)-alkoxi-csoportot, X’ hidroxilcsoportot jelent,
Rf és M’jelentése megegyezik R2 és M jelentésével és Rj ’ az N15-amino funkciós csoport megfelelő védőcsoportja. Ennek az említett kiindulási vegyületnek a speciális előállítását írták le a PCT/EP 92/00374 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben, és a fentiekben ismertetett (II) általános képletű kiindulási észter előállítására alkalmazott általános módszer szerint vitelezték ki.
A fentiekben említett redukciós reakcióban alkalmazott vizes alkoholos közeg általában víznek és egy vízoldható vagy vízzel részlegesen elegyedő alkanolnak olyan keveréke, amelyben a víz és a rövidszénláncú alkanol térfogataránya (40:60) és (90:10), előnyösen (60:40) és (68:32) közötti, legelőnyösebben 65:35.
Jóllehet néhány esetben a reakció kismennyiségű víz jelenlétében is lejátszódik, pl. 30:70 vagy 20:80 térfogatarányú víz és rövidszénláncú alkanol keverékében, általában a konverzió nagyon alacsony, ha a víz és a rövidszénláncú alkanol térfogataránya kisebb mint 40:60.
Az előnyös rövidszénláncú alkanolok egyenes vagy elágazó láncú 1—4 szénatomos alkanolok, amelyek közül a legelőnyösebbek az n-butanol, etanol és a metanol.
Néhányszor, egyes esetekben egy poláros társoldószer kis mennyisége is beadagolható a reakcióelegybe a reakció folyamata alatt a kiindulási anyag eloszlatásának teljessé tételére, ilyen társoldószereként alkalmazhatók pl. az Ν,Ν-dimetil-formamid, az 1,3-dimetil3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidon és dimetil-szulfoxid. Bizonyos esetekben habzás elkerülésére változó mennyiségű dietil-éter is adagolható.
Alkálifém-bór-hidridként a legelőnyösebb a nátriumbór-hidrid. Az alkalmazott alkálifém-bór-hidrid alkalmas mennyisége az alkalmazott oldószertől és a reakcióhómérséklettől függően változhat, azonban tanácsos az alkálifém-bór-hidrid sztöchiometrikusra számított nagy feleslegét alkalmazni, oly módon, hogy a reakcióelegy pHja semleges vagy bázikus, előnyösen 7-10 közötti legyen. Általában az alkálifém-bór-hidrid és a kiindulási antibiotikum mólaránya 50 és 300 közötti.
A reakcióhőmérséklet jelentős mértékben változhat a speciális kiindulási anyagoktól és a reakciókörülményektől függően. Általában előnyös a reakciót 0 ° és 40 °C közötti hőmérsékleten, legelőnyösebben szobahőmérsékleten végezni.
A reakcióidő is jelentős mértékben változhat az egyéb reakcióparaméterek függvényében, azonban a reakcióidőt gondosan kézben kell tartani. A reakció általában 1-4 óra alatt teljessé válik. Ha a reakciót több mint 4 órán át hagyjuk folytatódni, akkor olyan nem kívánt mellékreakciók játszódhatnak le, amelyek a molekulamagban lévő néhány peptidkötés hasadását is előidézhetik.
A reakciófolyamatot a technika állásából ismert módon TLC-vel vagy előnyösen HPLC-vel ellenőrizzük. Ezeknek a vizsgálatoknak az eredményei alapján a szakember képes a reakciófolyamatok értékelésére és annak meghatározására, hogy mikor állítsa le a reakciót és kezdje meg a reakcióelegy feldolgozását a technika állásából ismert módszerek segítségével, pl. oldószeres extrakcióval, nem oldó anyagok hozzáadásával való kicsapással, és amennyiben szükséges oszlopkromatográfiával történő további tisztítással és elválasztással együtt.
A reakció befejeződése után az alkálifém-bór-hidrid felesleget megfelelő mennyiségű sav hozzáadásával elbontjuk, ilyen savak példáiként említjük meg az 1-4 szénatomos alkánkarbonsavat, az 1-6 szénatomos alkánszulfonsavat, az aril-szulfonsavat és hasonlókat; majd a sav hozzáadását követően poláros protikus oldószerben, így 1-4 szénatomos alkanolban oldjuk.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Y hidroxi-metil-csoportot jelent, R,, R2 és M jelentése megegyezik az ennek a leírásnak az elején megadottakkal, X jelentése -Nj-alk]-(NR4-alk2)p(NR5-alk3)q-W általános képletű csoport, amelyben R3, R4, R5, alk,, alk2, alk3, p, q és W jelentése megegyezik ennek a leírásnak az elején megadottakkal és Z hidrogénatomot jelent, az előzőekben leírt amidálási eljárással azonos módon állítottuk elő, a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyület, előzőekben leírt (III) általános képletű aminnal való reagáltatásával, amelyben Y hidroxi-metil-csoportot, X hidroxilcsoportot jelent, R,, R2 és M jelentése megyezik az előzőekben megadottakkal és Z jelentése hidrogénatom.
Ebben az esetben is az amidálási reakció kivitelezhető a megfelelő kondenzálószer alkalmazásával vagy egy olyan „aktivált észter” intermedier képződésén keresztül, amelyet az előzőekben már leírtunk az Y helyén (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására.
Általában az olyan (I) általános képletű származékok amidálása, kondenzálószerként ByPOB-ot alkalmazva, amelyben Y hidroxi-metil-csoportot, X hidroxilcsoportot és Z hidrogénatomot jelent, olyan (I) általános képletű végtermékek képződését eredményezi, amelyekben Z hidrogénatomot jelent, még abban az esetben is, ha a kiindulási karbonsavra vonatkoztatva a PyBOP nagy feleslegét alkalmazzuk. Abban az esetben, ha az amidálási reakciót (I) általános képletű vegyület - a képletben X hidroxilcsoportot, Y hidroxi-metil-csoportot és Z hidrogénatomot jelent - „aktivált észteréinek képződésén keresztül folytatjuk le, akkor előnyösen megvédjük az említett vegyület N15-amino-csoportját az előzőekben leírt védőcsoportok segítségével.
Azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállítására, amelyeknél a képletben Y (1-4 szénato10
HU 211 347 A9 mos alkoxij-karbonil- vagy -hidroxi-metil-csoportot jelent, R,, R2, M és Z jelentése megegyezik ennek a leírásnak az elején megadottakkal és X jelentése -NR3-alk, -(NR4-alk2)p-(NR5-alk3)q-W általános képletű aminocsoport, ez utóbbiban R3, Rj, Rs egymástól független hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, alk], alk2, alk3 és W jelentése megegyezik ennek a leírásnak az elején megadottakkal, p értéke 1, q értéke 1 vagy 0, egy további eljárás egy (I) általános képletű vegyület N63-amidja (ebben a leírásban az „N63” kifejezés az A 40926 molekulában 63-as számmal azonosított szénatomját magában foglaló karboxamid csoport nitrogénatomjára vonatkozik) N15-védett származékának (IV) vagy (IVa) általános képletű aminreagenssel való reagáltatása, inért oldószerben, savakceptor jelenlétében; ez utóbbi (I) általános képletben Y, R2, M és Z jelentése az előzőekben megadott és X jelentése -NR3-alkj-NHR4 vagy
-NR3-alk1-NR4-alk2-NHR5 általános képletű aminocsoport, ezekben R3, R4, Rs, alk] és alk2 jelentése az előzőekben megadott; a fenti (IV) és (IVa) általános képletekben R5. alk2, alk3 és W jelentése az előzőekben megadott, q értéke 0 vagy 1, és r halogénatomot, metánszulfonil- vagy tozilcsoportot jelent.
A fentiekben említett N63-amid N15-védett származékát a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmazott általános módszer szerint állítjuk elő. Az NI5-amino funkciós csoport védőcsoportjának lehasítását az előzőekben leírt körülmények között végezzük.
A fenti alkilezési eljárás esetében is hasznos vagy szükséges lehet megvédeni az (I) általános képletű N63amid vegyületek N15-amino csoportjától eltérő azokat az amino funkciós csoportokat, valamint a (IV) vagy (IVa) általános képletű aminreagenseknek azokat az aminocsoportjait, amelyek az alkilezési reakcióban nem vesznek részt. A keletkező N63-védett amidok védőcsoportjai az előzőekben leírt körülményekkel megegyező körülmények között hasíthatók le.
Mindazok a védőcsoportok, amelyek a fentiekben említett reakcióban alkalmazhatók, az előzőek során már bemutatásra kerültek. Különös figyelmet kell azonban szentelni azokra a védőcsoportokra, amelyek Y helyén hidroxi-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű származékok védőcsoport lehasítási lépésében szerepelnek. Ezeknél a vegyületeknél, melyeknél a 15-ös helyzetben lévő védőcsoport savas körülmények között távolítható el, a védőcsoport lehasítása, pl. vízmentes trifluor-ecetsavval (TFA) történő kezeléssel kritikus, a megfelelő 56-acil-glukózamin-rész viszonylag gyors, kompetitív helyettesítésének köszönhetően.
Ezek a nem kívánt mellékreakciók könnyen minimalizálhatók. Védőcsoportként pl. terc-butoxi-karbonil-csoportot (t-BOC) használva a következő reakciókörülmények alkalmazhatók:
vízmentes TFA-val történő kezelés szobahőmérsékleten, vagy 10-30 percen át 0-5 ’C-on, majd ezt követően a reakciótermék dietil-éterrel vagy metanol és dietil-éter keverékével történő gyors kicsapása 0-5 ’Con. Ezzel szemben az Y helyén karboxil- vagy metoxikarbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek esetében megfigyeltük, hogy az 56-acil-amino-glukuronsav rész szemmel láthatóan stabilabb TFAra. Tulajdonképpen a megfelelő deglukuronil-pszeudoaglikonok nyomnyi mennyiségének képződését csak egy órás reakcióidő után figyeltük meg. Ezekben az esetekben azonban a t-BOC lehasítása 30 perc alatt végbemegy.
A molekula további részeire történő lényeges hatás nélküli t-BOC védőcsoport eltávolítására egy további alkalmas módszer vízmentes TFA-val való kezelés diklór-metánban, 0-10 ’C-on, 1-2 órán át, majd ezt követően a reakciótermék kicsapása egy azt nem oldó oldószer hozzáadásával.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R], R2, Μ, X és Z jelentése megegyezik ennek a leírásnak az elején megadottal és Y karboxilcsoportot jelent, olyan megfelelő, (I) általános képletű vegyületekből állítottuk elő, amelyben Y (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportot, előnyösen metoxi-karbonilcsoportot jelent, és az összes többi szimbólum jelentése a fenti, vizes alkálifém-hidroxiddal (pl. nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal) történő kezeléssel, 0 és 30 ’C (a magasabb hőmérsékleteket el kell kerülni, hogy megelőzzük a molekula 3-as helyzetében lévő szénatom epimerizációját) közötti hőmérsékleten, inért szerves oldószerben, pl. etilénglikol di (rövidszénláncú alkil)-éterében vagy tetrahidrofuránban.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R], R2, Μ, X és Z jelentése megegyezik ennek a leírásnak az elején megadottakkal és Y jelentése amino-karbonil-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, di(l—4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-csoport, amelyben az alkilrész szubsztituálva lehet egy hidroxil-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(l—4 szénatomos alkil )-amino-csoporttal, a következő eljárásokkal állíthatók elő:
i) olyan származékok előállítása, amelyekben Y szimbólum és a C63-helyzetben lévő -COX rész ugyanazt az (1—4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, vagy di(l—4 szénatomos alkil)-amino-karbonilcsoportot jelenti, amelyben az alkilrész szubsztituálva lehet egy amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, vagy di( 1—4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal;
(Π) általános képletű - a képletben X’ hidroxilcsoportot, Y’ karboxilcsoportot jelent, Rf, R2’ és M’ jelentése megegyezik Rb R2 és M jelentésével A 40926 antibiotikum komplexnek, demannozil származéknak, vagy egy faktorának a megfelelő (III) általános képletű - a képletben R3, R4, R5, alk,, alk2, alk3, p, q és W jelentése összhangban van a fentiekben meghatározott Y és -COX karboxamidcsoportokkal - amin nagy feleslegével való amidálása.
Ezt az amidálási reakciót a fentiekben ismertetett körülményekkel azonos körülmények között végeztük.
ii) Olyan származékok előállítása, amelyekben az Y szimbólum és a C63 helyzetben levő -COX rész
HU 211 347 A9 eltérő karboxamidcsoportot jelent és az Y jelentése amino-karbonil-, (1-4 szénatomos alkilj-aminokarbonil- vagy di(l—4 szénatomos alkilj-aminokarbonil-csoport, amelyben az alkilrész szubsztituálva lehet egy hidroxil-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino- vagy di(l—4 szénatomos alkilj-aminocsoporttal és X jelentése ennek a leírásnak az elején meghatározott aminocsoport:
A módszer: olyan (I) általános képletű vegyület amidálása, amelyben Rb R2, M és Z jelentése megegyezik ennek a leírásnak az elején megadottakkal, X jelentése
-NR3-alkI-(NR4-alk2)p-(NR5-alkj)q-W általános képletű aminocsoport, amelyben az öszszes szimbólum jelentése megegyezik ennek a leírásnak az elején megadottakkal és Y jelentése karboxilcsoport, a megfelelő aminnal való reagáltatással, a fentiekben meghatározott Y karboxamidcsoport képzésére, kondenzálószer (pl. PyBOP vagy BPPA) jelenlétében, az előzőekben leírt körülményekkel azonos körülmények között;
B módszer: (a) az A módszernél alkalmazott kiindulási vegyülettel azonos vegyület megvédése az N15amino funkciós csoportján (pl. t-BOC vagy CBZcsoporttal);
(b) a 6B-helyzetben lévő karboxilcsoport „aktivált észter”-ének képzése (pl. klór-acetonitrillel való reagáltatással);
(c) az említett vegyület „aktivált észter” részének reagáltatása a megfelelő aminnal az előzőekben meghatározott Y karboxamidcsoport képzésére, a fentiekben leírt körülményekkel azonos reakciókörülmények között;
(dj adott esetben az N15-védőcsoport eltávolítása a fentiekben leírt módszerekkel (pl. acidolízissel vagy hidrogenolízissel).
Az (I) általános képletű vegyületeket, mely képletben M jelentése hidrogénatom, az előzőekben ismertett eljárás szerint állítjuk elő, kiindulási anyagként a (II) általános képletű vegyületet alkalmazva, mely képletben M’ hidrogénatomot jelent.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében M hidrogénatomot jelent, alternatív eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek átalakítása, melyek képletében M a-D-mannopiranozil- vagy 6-O-acetil-a-D-mannopiranozil-csoportot jelent, az olyan megfelelő vegyületté, amelyben M hidrogénatom az EP-A-240609 számú szabadalmi bejelentésben leírt körülmények szerinti szelektív savas hidrolízissel.
Amint azt az előzőekben leírtuk, az (I) általános képletű vegyületek az A 40926 antibiotikum prekurzor egyes faktorainak vagy azok bármely arányú keverékeinek megfelelő egységes vegyületekből állhatnak. Mivel a legtöbb esetben a keverékek biológiai aktivitása nagyon hasonló az egyes faktorok biológiai aktivitásához nem szükséges elválasztani az egyes faktorokat, ha keveréket állítunk elő. Abban az esetben azonban, ha (I) általános képletű tiszta faktorokat kívánunk előállítani, akkor azokat egyenként elválaszthatjuk a keverékeikből az EP 177882 számú szabadalomban leírt módszer szerinti reverz-fázisú oszlopkormatográfiával. Ezek a vegyületek alternatív módon előállíthatók az A 40926 antibiotikum komplex egyes faktorainak megfelelő (II) általános képletű egységes kiindulási anyagok alkalmazásával.
Az itt leírt általános módszerek és körülmények hasznosak olyan A 40926 prekurzor komplex alkalmazására, amely az egyedi faktorok egyikét (pl. Bo faktort) túlnyomó részt tartalmazza a keverék többi komponenséhez viszonyítva (pl. HPLC-vel meghatározva 60%). Következésképpen az ilyen prekurzorokból keletkező, találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek, ha nincsenek alávetve a fentiekben említett szeparálást eljárásnak, akkor általában olyan keverékekből állnak, amelyekben a túlnyomó komponens ugyanannak a faktornak felel meg, amely az említett A 70 926 komplex prekurzorban túlsúlyban van.
Az A és/vagy Bo vagy PA és/vagy PB faktoraiban feldúsult A 40926 komplex előállítási eljárását már leírták, pl. az EP-A-259 781 számú szabadalmi bejelentésben.
A találmány szerinti vegyületeknek olyan bázikus funkciós csoportjai vannak, amelyek hagyományos eljárások alkalmazásával, szerves és szervetlen savakkal sókat képezhetnek.
A találmány szerinti vegyületek sói mind szerves és mind szervetlen savakkal képezhetők standard reakcióval, ilyen savak pl. a sósav, brómhidrogénsav, kénsav, foszforsav, ecetsav, trifluor-ecetsav, triklór-ecetsav, borostyánkősav, aszkorbinsav, citromsav, tejsav, malinsav, fumársav, palmitinsav, kolinsav, pamoasav, mukoasav, glutaminsav, kámforsav, glutársav, glikolsav, ftálsav, borkősav, laurinsav, sztearinsav, szalicilsav, metánszulfonsav, benzolszulfonsav, szorbinsav, pikrinsav, benzoesav, fahéjsav és hasonló savak.
Azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek, amelyekben X hidroxilcsoportot és Y hidroxi-metilcsoportot jelent, és azoknak a vegyületeknek, amelyekben Y karboxil-csoportot jelent, savas funkciós része is van, ezért szerves és szervetlen bázisokkal sókat képezhetnek.
A savas funkciójú találmány szerinti vegyületekkel sókat képezni képes bázisok példáiként említjük meg az alkálifém- vagy alkálifóldfém-hidroxidokat, így nátrium-, kálium-, kalcium-, magnézium-, bárium-hidroxidot; ammóniát és alifás, aliciklusos vagy aromás szerves aminokat, így metil-amint, dimetil-amint, trietil-amint, etanol-amint és pikolint.
A találmány szerinti „nemsó” vegyületek átalakítása a megfelelő sókká és fordítva, azaz a találmány szerinti addíciós sók átalakítása a „nemsó” formájú vegyületekké. a szakember számára ismertek és a találmány tárgykörébe tartoznak.
Egy (I) általános képletű vegyület pl. átalakítható a megfelelő sóvá savval vagy bázissal a „nemsó” formájának vizes oldószerben való oldásával vagy szuszpendálásával és a választott sav vagy bázis csekély mólfeleslegének a hozzáadásával. A keletkező
HU 211 347 A9 oldatot vagy szuszpenziót aztán liofilizáljuk a kívánt só kinyerésére.
Abban az esetben, ha a keletkező só abban az oldószerben oldhatatlan, amelyben a „nemsó” forma oldódik, akkor a só szűréssel nyerhető ki a „nemsó” forma oldatából a választott sav vagy bázis sztöchiometrikus mennyiségének vagy csekély mólfeleslegének hozzáadását követően.
A „nemsó” forma előállítható abból a vizes oldószerben oldott megfelelő sóból, amelyet semlegesítünk a „nemsó” forma felszabadítására. Ezt aztán kinyerjük pl. szerves oldószerrel való extrakcióval vagy egy másik addíciós sóvá alakítjuk a megfelelő választott sav vagy bázis hozzáadásával és a fentiek szerinti feldolgozásával.
A semlegesítést követően, ha szükséges, a „nemsó” forma felszabadítása az addíciós sóból, akkor a szokásos „sótalanítási” eljárást alkalmazzuk.
Pl. hagyományosan alkalmazható oszlopkromatográfia pórusméretű polidextrán gyantákon vagy szilanizált szilikagélen. A nem kívánt sók vizes oldattal való eluálását követően a kívánt terméket víz és poláros vagy apoláros szerves oldószer lineáris gradiensű vagy lépcsős gradiensű keverékével eluáljuk, ilyen pl. az acetonitril és víz 50:50 térfo5 gatarányú kererékétől a tiszta acetonitrilt tartalmazó oldószer.
Amint az ismeretes, a sóképzés mind gyógyászatilag alkalmazható savakkal és bázisokkal mind egyéb savakkal és bázisokkal hagyományos tisztítási techni10 kaként alkalmazható. A sóképzést és izolálást követően az (I) általános képletű vegyület sóformája átalakítható a megfelelő „nemsó” vegyületté vagy egy gyógyászatilag alkalmazható sóvá.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik azonban tulajdonságainak hasonlósága tekintetében, figyelembevéve azt, amint a jelen bejelentésben említettünk, amikor az (I) általános képletű vegyületek biológiai aktivitását hangsúlyozzuk, az a gyógyászatilag alkalmazható sóikra is vonatkozik.
A következő, I. táblázatban mutatjuk be a találmány szerinti (I) vegyületek képviselőit.
í. Táblázat
| Vegyület száma | Azonosító kód | R. | r2 | M | Y | X | z |
| 1 | RA | H | (C9—C]2) | a-DMP | ch2oh | OH | NH(CH2)3N(C «3)2 |
| 2 | MA-A-1/BO | H | iC,o | a-DMP | COOCHj | NH(CH2)3N(CH3)2 | H |
| 3 | RA-A-1/BO | H | ’C|0 | a-DMP | ch2oh | NH(CH2)3N(CH3)2 | H |
| 4 | ΜΑ-Α-2/Βθ | H | ÍC,0 | a-DMP | cooch3 | NH-(CH2)3-[NH(CH2)3]2- nh2 | H |
| 5 | ΜΑ-Α-3/Βθ | H | iC.o | a-DMP | coch3 | NH-(CH2)3- N[(CH2)3NH2]2-NH2 | H |
| 6 | MA-A-1 | H | (Cy-C|2) | a-DMP | coch3 | NH(CH2)3N(CH3)2 | H |
| 7 | PyMA-A-1 | H | (C9—C|2) | a-DMP | coch3 | NH(CH2)3N(CH3)2 | P+(NC4Hg)3 ch3coo~ |
| 8 | RA-A-1 | H | (C9-C12) | a-DMP | ch2oh | NH(CH2)3N(CH3)2 | H |
| 9 | RA-A-2 | H | (C9-C|2) | a-DMP | ch2oh | NH(CH2)3-[NH(CH2)3]2- nh2 | H |
| 10 | RA-A-3 | H | (C9-C]2) | a-DMP | ch2oh | NH(CH2)3-N[(CH2)3- NH2]2 | H |
| 11 | A-A-l | H | (C9-Cj2) | a-DMP | COOH | NH(CH2)3N(CH3)2 | H |
| 12 | PyA-A-1 | H | (C9-C12) | a-DMP | coo- | NH(CH2)3N(CH3)2 | P+(NC4H8)3 |
| 13 | A-A-3/Bo | H | iC.o | a-DMP | COOH | NH(CH2)3- N[(CH2)3NH2]2 | H |
| 14 | ABA-A-1 | H | (C<rC12) | a-DMP | conhch3 | NH(CH2)3N(CH3)2 | H |
| 15 | ADA-A-1 | H | (C<rC12) | a-DMP | CONH(CH2)3 N(CH3)2 | NH(CH2)3N(CH3)2 | H |
| 16 | PyRA-A-1 | H | (Cg-C^) | a-DMP | ch2oh | NH(CH2)3N(CH3)2 | P+(NC4H8)3 CH3COO |
| 17 | A-A-2 | H | (Cg-C^) | a-DMP | COOH | NH-<CH2)3-[NH(CH2)3]2- nh2 | H |
| 18 | AA-A-1 | H | (Cy-C|2) | a-DMP | conh2 | NH(CH2)3N(CH3)2 | H |
| 19 | ACA-A-1 | H | (C9—Cj2) | a-DMP | CON(CH3)2 | NH(CH2)3N(CH3)2 | H |
| 20 | AA-A-2/B0 | H | iC10 | a-DMP | conh2 | NH-(CH2)3-[NH(CH2)3]2- nh2 | H |
HU 211 347 A9
| Vegyület száma | Azonosító kód | Rí | r2 | M | Y | X | z |
| 21 | AA-A-3 | H | (C9-C,2) | a-DMP | conh2 | NH(CH2)3- N[(CH2)3NH2]2 | H |
| 22 | PyA-A-3 | H | (C9-C,2) | a-DMP | COOH | NH(CH2)3- N[(CH2)3NH2]2 | P+(NC4H8)3 cr |
| 23 | PyAA-A-1 | H | (C9—C,2) | a-DMP | conh2 | NH(CH2)3N(CH3)2 | P+(NC4H8)3 cr |
| 24 | RA-A-4- | H | (C9-C,2) | a-DMP | ch2oh | fZ N-CH3 | H |
| 25 | MA-A-4 | H | (GrCiz) | a-DMP | COOCH3 | t/ NCHj | H |
| 26 | DM-RA-A-1 | H | (C9-C,2) | H | CH2OH | NH(CH2)3N(CH3)2 | H |
| 27 | DM-RA-A- 1/BO | H | iC,0 | H | ch2oh | NH(CH2)3N(CH3)2 | H |
| 28 | DM-MA-A- 1 | H | (C9-C,2) | H | COOCH3 | NH(CH2)3N(CH3)2 | H |
| 29 | RA-A-l/B | H | iC]o/nC,| | a-DMP | ch2oh | NH(CH2)3N(CH3)2 | H |
| 30 | MA-A-l/B | H | iC]0/nC,| | a-DMP | COOCH3 | NH(CH2)3N(CH3)2 | H |
| 31 | RA-A-l/A | H | nC,0 | a-DMP | ch2oh | NH(CH2)3N(CH3)2 | H |
| 32 | MA-A-l/A | H | nC,0 | a-DMP | COOCH3 | NH(CH2)3N(CH3)2 | H |
| 33 | RA-A-l/B, | H | nC,, | a-DMP | CH2OH | NH(CH2)3N <ch3)2 | H |
| 34 | MA-A-l/B, | H | nC,, | a-DMP | COOCH3 | NH(CH2)3N(CH3)2 | H |
(NC4H8)3 = (pirrolidinocsoporOj α-ΔΜΠ = α-Δ-μαννοτηρανοζιλ-χσοπορτ íC , θ = 9-metil-decil-csoport (megfelel az A 40926 BO faktorának) nC|0 = n-decil-csoport (megfelel az A 40926 faktorának) nC,, = n-undecil-csoport (megfelel az A 40926 Bl faktorának) iCjQ/nC,, = 9-metil-decil- és n-undecil-csoport (megfelel az A 40926 B faktorának) (C9-C,2) - 9-12 szénatomos alkilcsoport (megfelel az A 40926 komplex összes faktorának)
A találmány szerinti A 40926 antibiotikum származékok főként Gram-pozitív baktériumok ellen hatékonyak.
A találmány szerinti vegyületek elsősorban glikopeptid rezisztens Enterococcus és Staphylococcus baktériumok ellen mutatnak meglepő aktivitást.
Az (I) általános képletű A 40926 antibiotikum származékok a Gram-pozitív baktériumok kiválasztott törzsével szembeni minimális gátlási koncentrációban (MIC) kifejezett antimikrobiális aktivitását teicoplaninnal és A 40926 antibiotikum komplexszel összehasonlítva vizsgáltuk. A mikrotáptalaj hígítást Müller-Hinton tápközegben 0,01 tömeg/térfogat szá40 zalék bovin-albumin szérium (V Sigma frakció) jelenlétében végeztük. A végső inokulum koncentrációja kb. 105 cfu/ml és MIC-ként azt a legalacsonyabb koncentrációt (mcg/ml) választottuk, amely nem mutat látható növekedést 37 °C-on történő 18-24 órás inkubáció után.
A következő II. táblázatban mutatjuk be a találmány szerinti vegyületek egyes képviselőinek antimikrobiális spektrumát.
//. Táblázat MIC (mcg/ml)
| 1 (11 | TEICO | A/40926 | 1. Vegyület | 2. Vegyület | 3. Vegyület | 4. Vegyület | |
| L U J | DdKlClJUUl LUlZb | PLANIN* | komplex* | RA | MA-A-l/Bo | RA-A-l/Bo | MA-A-2/B0 |
| 165 | Stapli. aureus | 0,25 | 0,13 | ÖJ3 | 0,13 | 0,13 | 0,25 |
| 561 | Staph. aureus | 8 | 8 | 4 | 1 | 0,13 | 0,5 |
| 147 | Staph. epidermidis | 4 | 4 | 4 | 0,25 | 0,13 | 0,13 |
| 533 | Staph. epidermidis | 8 | 8 | 4 | 0,13 | 0,06 | 0,25 |
| 602 | Staph. haemolyticus | 32 | 16 | 8 | 0,5 | 0,13 | 0,25 |
| 49 | Strep. pyogenes | 0,13 | 0,13 | 0,13 | 0,13 | 0,06 | 0,13 |
HU 211 347 A9
| L(l) | Baktérium törzs | TE1CO PLANIN* | A/40926 komplex* | 1. Vegyület RA | 2. Vegyület MA-A-1/BO | 3. Vegyület RA-A-l/Bo | 4. Vegyület ΜΑ-Α-2/Bq |
| 44 | Strep. pneumoniae | 0,06 | 0,06 | 0,03 | 0,03 | 0,01 | 0,13 |
| 149 | Entero. faecalis | 0,13 | 0,13 | 0,13 | 0,13 | 0,06 | 0,25 |
| 562 | Entero. faecalis | >128 | 64 | 16 | 8 | 8 | 16 |
| 997 | Neisseria gonorrh. | 32 | 1 | 2 | 8 | 16 | 32 |
| 47 | Esch. coli | >128 | >128 | 128 | >128 | >128 | >128 |
| 4 | Pseudomonas aerug. | >128 | 128 | >128 | 128 | 128 | 64 |
| 79 | Proteus vulgáris | >128 | 64 | >128 | 32 | 128 | 64 |
| L(l) | Baktérium törzs | 5. Vegyület Ma-A-3/Βθ | 6. Vegyület MA-A-1 | 7. Vegyület PyMA-A-1 | 8. Vegyület RA-A-1 | 9. Vegyület RA-A-2 | 10. Vegyület RA-A-3 |
| 165 | Staph. aureus | 0,06 | 0,13 | 1 | 0,13 | 0,06 | 0,06 |
| 561 | Staph. aureus | 0,5 | 1 | 16 | 0,13 | 0,25 | 0,13 |
| 147 | Staph. epidermidis | 0,13 | 0,25 | 8 | 0,13 | 0,13 | 0,06 |
| 533 | Staph. epidermidis | 0,13 | 0,13 | 4 | 0,06 | 0,25 | 0,06 |
| 602 | Staph. haemolyticus | 0,06 | 0,5 | 8 | 0,13 | 0,13 | 0,13 |
| 49 | Strep. pyogenes | 0,03 | 0,13 | 0,13 | 0,06 | 0,06 | 0,03 |
| 44 | Strep. pneumoniae | 0,03 | 0,03 | 0,06 | 0,01 | 0,06 | 0,01 |
| 149 | Entero. faecalis | 0,13 | 0,13 | 0,5 | 0,13 | 0,13 | 0,13 |
| 562 | Entero. faecalis | 8 | 8 | 8 | 8 | 8 | 8 |
| 997 | Neisseria gonorrh. | 32 | 8 | >128 | 16 | 64 | 32 |
| 47 | Esch. coli | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
| 4 | Pseudomonas aerug. | 64 | 128 | >128 | 128 | 64 | 16 |
| 79 | Proteus vulgáris | 64 | 32 | >128 | >128 | >128 | >128 |
| L.(l) | Baktérium törzs | 11. Vegyület A-A-l | 12. Vegyület Py A-A-l | 13. Vegyület Α-Α-3/Βο | 14. Vegyület ABA-A-1 | 15. Vegyület AD A-A-1 |
| 165 | Staph. aureus | 0,13 | 0,25 | 0,06 | 0,13 | 0,13 |
| 561 | Staph. aureus | 0,5 | 4 | 0,13 | 16 | 1 |
| 147 | Staph. epidermidis | 0,25 | 2 | 0,13 | 8 | 0,13 |
| 533 | Staph. epidermidis | 0,13 | 1 | 0,06 | 32 | 0,13 |
| 602 | Staph. haemolyticus | 0,13 | 2 | 0,06 | 16 | 0,25 |
| 49 | Strep. pyogenes | 0,03 | 0,06 | 0,03 | 0,06 | 0,06 |
| 44 | Strep. pneumoniae | 0,06 | 0,06 | 0,03 | 0,01 | 0,06 |
| 149 | Entero. faecalis | 0,13 | 0,5 | 0,13 | 0,13 | 0,06 |
| 562 | Entero. faecalis | 16 | 4 | 16 | 8 | 8 |
| 997 | Neisseria gonorrh. | 1 | 128 | 8 | >128 | 16 |
| 47 | Esch. coli | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
| 4 | Pseudomonas aerug. | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
| 79 | Proteus vulgáris | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
| L(l) | Baktérium törzs | 16. Vegyület Py RAA-1 | 24. Vegyület RAA4 | 25. Vegyület MAA-4 |
| 165 | Staph. aureus | 1 | 0,06 | 0,13 |
| 561 | Staph. aureus | 16 | 2 | 4 |
| 147 | Staph. epidermidis | 4 | 0,25 | 1 |
| 533 | Staph. epidermidis | 4 | 0,13 | 2 |
| 602 | Staph. haemolyticus | 8 | 0,5 | 2 |
| 49 | Strep. pyogenes | 0,06 | 0,03 | 0,06 |
| 44 | Strep. pneumoniae | 0,06 | 0,03 | 0,06 |
| 149 | Entero. faecalis | 1 | 0,06 | 0,13 |
| 562 | Entero. faecalis | 8 | 8 | 8 |
| 997 | Neisseria gonorrh. | >128 | 16 | 16 |
| 47 | Esch. coli | >128 | >128 | >128 |
| 4 | Pseudomonas aerug. | >128 | >128 | >128 |
| 79 | Proteus vulgáris | >128 | >128 | >128 |
(1) A belső gyűjtemény törzseinek kódszáma * Összehasonlító vegyület
HU 211 347 A9
A következő III. táblázat mutatja be a találmány szerinti vegyületek néhány képviselőjének in vitro aktivitási adatait teicoplaninnal és vancomycinnel összehasonlítva, amely standard hatóanyagok Enerococcus törzsekkel szembeni in vitro aktivitását tekintve jelentős mértékben rezisztensek glikopeptidekre a szokásos terápiában.
111. táblázat MIC (Ug/ml)
| '“Baktérium törzs | 6. Vegyület MA-A-1 | 8. Vegyület RA-A-1 | TEICOPLANIN | VANCOMYCIN |
| Enterococcus faecalis | ||||
| L560 | 32 | 32 | >128 | >128 |
| L562 | 8 | 8 | >128 | >128 |
| L563 | 16 | 16 | >128 | >128 |
| Enterococcus faecium | ||||
| L564 | 8 | 8 | >128 | >128 |
| L565 | 8 | 8 | >128 | >128 |
| L569 | 16 | 16 | >128 | >128 |
| L 1650 | 64 | 32 | >128 | >128 |
| L 1652 | 8 | 8 | >128 | >128 |
| L 1666 | 32 | 32 | >128 | >128 |
| L 1680 | 8 | 8 | >128 | >128 |
| L 1681 | 8 | 8 | >128 | >128 |
| L 1683 | 4 | 8 | >128 | >128 |
| L 1686 | 4 | 4 | >128 | >128 |
11): belső kódszám
A következő IV. táblázat mutatja be a találmány szerinti vegyületek néhány képviselőjének Streptococcus pyogenes törzzsel szembeni hatásadatait egereken.
A vizsgálatokat V. Arioli és munkatársai által (Journal of Antibiotics 29, 511 (1976)) leírt eljárás szerint végeztük.
IV. táblázat
| Vegyület száma | Fertőző törzs Strep. pyogenes C 203 Adm. route (ED50) sm (mg/kg) |
| Teicoplanin | 0,16 |
| A 40926 komplex | 0,35 |
| 1 RA vegyület | 0,08 |
| 2 ΜΑ-Α-1/Βθ vegyület | 0,03 |
| 3 RA-A-A-1/BO vegyület | 0,03 |
| 4 MA-A-2/B0 vegyület | 0,13 |
| 5 ΜΑ-Α-3/Bq vegyület | 0,04 |
| 6 MA-A-1 vegyület | 0,03 |
| 7PyMA-A-l vegyület | 0,11 |
| 8 RA-A-1 vegyület | 0,03 |
| 11 A-A-l vegyület | 0,03 |
| 12 PyA-A-1 vegyület | 0,04 |
| 13 Α-Α-3/Βθ vegyület | 0,05 |
| 15ADA-A-1 vegyület | 0,05 |
| 16PyRA-A-l vegyület | 0,06 |
A fentiekben leírt adatok azt mutatják, hogy annak ellenére, hogy kevésbé aktívak Neisseria gonorrhoea törzzsel szemben, mint az A 40926 prekurzor, a találmány szerinti vegyületeket ha a referencia-vegyületekkel hasonlítjuk össze, akkor jobb az aktivitásuk Staphylococcus és Enteracoccus klinikai izolátumaival szemben.
Ezek elsősorban:
(a) jelentős mértékben hatékonyabbak in vitro vizsgálatokban. mint a teicoplanin és az A 40926 glikopeptid-intermedier vagy -rezisztens sztafilokokkuszokkal, elsősorban koaguláz-negatív és methicillin-rezisztens sztafilokokkuszokkal szemben;
(b) in vitro aktív olyan erősen glikopeptid-rezisztens enterokokkuszokkal szemben, amelyek ilyen rezisztensek teiocoplaninra és vancomycinre és valamennyire rezisztens A 40926-ra (MIC >64 mcg/ml);
(c) hatékonyabb in vivő mint a teicoplanin és az A 40926 a Sterptococcus pyogenes törzzsel szemben egereken.
A fentiekben ismertetett antimikrobiális aktivitást tekintve a találmány szerinti vegyületek hatásosan alkalmazhatók olyan antimikrobiális készítmények hatóanyagaként, amelyeket a humán és veteriner gyógyászatban alkalmaznak az említett hatóanyagokra érzékeny patogén baktériumok által okozott fertőző betegségek megelőzésére és kezelésére; elsősorban olyan Enterococcus, Screptococcus és Staphylococcus törzsek által okozott fertőzések kezelésére, amelyek glikopeptid antibiotikumra csekély érzékenységet mutatnak.
HU 211 347 A9
A találmány szerinti vegyületek bejuttathatók a szervezetbe orálisan, topikálisan vagy parenterálisan, a parenterális bejuttatás az előnyös.
A bejuttatás módjától függően ezek a vegyületek különféle dózis formában készíthetők ki. Orális bejuttatásra való készítmények kapszula, tabletta, oldat vagy szuszpenzió formájúak lehetnek. Amint az a technika állásából ismeretes, a kapszulák és a tabletták a hatóanyagon kívül tartalmazhatnak hagyományos adalékanyagotkat, így hígítókat, pl. laktózt, kalcium-foszfátot, szorbitolt és hasonlókat; síkosító anyagokat, pl. magnézium-sztearátot, talkumot, polietilénglikolt; kötőanyagokat, pl. poli(vinil-pirrolidon)-t, zselatint, szorbilolt, tragantmézgát, arab mézgát; aroma-anyagokat, szétesést elősegítő és nedvesítő anyagokat. A folyadékkészítmények általában vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, hagyományos adalékanyagokat tartalmazhatnak, így pl. szuszpendálószereket.
A találmány szerinti vegyületek topikális alkalmazásukra megfelelő formában is előállíthatók, ezek a készítmények az orr és a garat nyálkahártyáján és a hörgőkön keresztül abszorbeálódnak; és hagyományos módon lehetnek folyékony spray-k és inhalálószerek, tabletták, torok-ecsetelők.
A szem és fül gyógyszeres kezelésére a készítmény folyadék vagy félfolyadék formájú lehet. Topikális alkalmazásra hidrofób vagy hidrofil vivőanyagokban, így kenőcsökben, krémekben, borogató oldatokban; ecsetelő készítményekben vagy porokban.
A végbélen keresztül történő beadagoláshoz a találmány szerinti vegyületeket kúpok formájában alkalmazzák hagyományos hordozóanyagokkal, ilyen pl. a kakaóvaj, viasz, cetvelő, polietilénglikolok és származékaik.
Az injekciós készítményekhez szuszpenziókat, oldatokat vagy olajos emulziókat, vizes kötőanyagokat alkalmaznak, amelyek formulázó ágenseket, így szuszpendálószereket, stabilizálókat és/vagy diszpergáló anyagokat tartalmazhatnak.
A hatóanyag porkészítménybe is bevihető, melynek során alkalmas hordozóanyaggal, így steril vízzel történő felszabadításakor válik újra hatásossá.
A bejuttatandó aktív alkotórész mennyisége különféle tényezőktől függ, mint pl. a kezelendő személy méretétől és állapotától, a bejuttatás módjától és gyakoriságától és a kiváltó anyagtól.
A találmány szerinti vegyületek általában körülbelül 1-40 mg/testsúly kilogramm közötti dózisban hatékonyak.
A vegyület jellemzőitől, a fertőzéstől és a pácienstől függően a hatásos dózis bejuttatható napi egyetlen alkalommal vagy naponként 2-4 alkalomra felosztva.
Elsősorban azok a kívánatos kompozíciók, amelyeket 30-50 mg/egységet tartalmazó dózisegységek formájában készítünk el.
J. példa
Kiindulási anyag (MA) előállítása (olyan vegyület, amelynek (II) általános képletében Y’ metoxi-karbonilcsoportot, X’ hidroxilcsoportot, R/ és Z hidrogénatomot, M’ α-D-mannopiranozil-csoportot jelent és R2 az A 40926 komplex faktorainak megfelelő, 9-12 szénatomos alkilcsoportot jelent).
150 mg (0,0866 mmól) az EP-A-177882 számú szabadalmi bejelentésben leírtak szerint előállított A 40926 antibiotikum komplexet 30 ml metanolban oldottunk és a pH-értéket tömény kénsavval 2-re állítottuk. A reakcióelegyet 26 órán át szobahőfokon kevertettük. Ezután a pH-t 0,15 ml trietil-aminnal (TEA) 6-ra állítottuk, mire csapadék vált ki. Dietil-éter hozzáadása után a csapadékot összegyűjtöttük, mostuk éterrel, majd szárítottuk, így 150 mg (99%) terméket kaptunk.
2. példa
1. számú vegyület (RA) előállítása (olyan vegyület, amelynek (I) általános képletű Y hidroxi-metil-csoportot, X hidroxilcsoportot, Rj és Z hidrogénatomot, M α-D-mannopiranozil-csoportot jelent és R2 az A 40926 komplex faktorainak megfelelő, 9-12 szénatomos alkilcsoportot jelent).
a) lépés: N15-(t-BOC)-MA előállítása
Az 1. példában előállított vegyület 1,8 g-jának, valamint 1 g nátrium-hidrogén-karbonátnak 50 ml dioxán-víz 1:1 arányú elegyével készült oldatához keverés közben 0,25 g di(tercier-butil)-dikarbonát 5 ml dioxánnal készült oldatát csepegtettük 5 'C-on 15 perc alatt. Egy óra múlva szobahőfokon történő állás után a reakcióelegy pH-ját 1 N sósavval 4-re állítottuk. Ezután 150 ml vizet adtuk a képződött elegyhez és 2x100 ml n-butanollal extraháltuk. A szerves fázist elválasztottuk, 100 ml vízzel mostuk, majd vákuumban kb. 25 ml-re betöményítettük 40 'C-on. A 100 ml éter hozáadására képződött csapadékot összegyűjtöttük, vákuumban szobahőfokon egy éjszakán át szárítottuk, így 1,6 g cím szerinti N,5-(t-BOC)-MA terméket kaptunk a következő lépéshez elegendő tisztaságban.
b) lépés: Nl5(t-BOC)-RA előállítása
Az előző a) lépés szerint nyert vegyület 0,9 g-jának 50 ml vízzel és 30 ml 1:1 arányú n-butanol-dietiléter eleggyel készült szuszpenziójához keverés közben 0,9 g nátrium-bór-hidridet adtunk. A redukáló ágenst apránként, 30 perc alatt, szobahőfokon adagoltuk, majd a reakcóelegyet szobahőfokon kevertettük egy órán át. Ezután 5 °C-ra hűtöttük és 1,5 ml jégecetet, majd ezt követően 50 ml vizet adtunk hozzá. Az így képződött reakcióelegyet 100 ml n-butanollal extraháltuk, a szerves réteget az előzőekben leírtak szerint feldolgoztuk, s így 0,8 g cím szerinti N15-(tB0C)-RA vegyületet kaptunk, amely elegendő tisztaságú az utolsó lépéshez.
c) lépés:
A fenti b) lépés szerint nyert Nl5-(t-BOC)-RA vegyület 0,5 g-jának 5 ml vízmentes trifluor-ecetsavval készült oldatát 1 percig szobahőfokon (vagy 0-5 °C-on 20-30 percig) kevertettük, majd az oldatot 0-5 ’C-on 10 ml 1:4 arányú metanol-dietil-éter elegyébe öntöttük. A cím szerinti RA vegyületet szűrtük, éterrel történő mosás és szobahőfokon egy éjszakán át, vákuumban való szántás után 0,35 g terméket kaptunk. Az RA
HU 211 347 A9 vegyület 0,15 g tiszta mennyiségét reverz fázisú, szilanizált szilikagélen történő oszlopkromatografálással nyertük az alábbiakban leírtak szerint.
3. példa
2. számú (ΜΑ-Α-1/Βθ) és 6. számú (MA-A-1) vegyületek előállítása (olyan vegyületek, amelyek (I) általános képletében Y metoxi-karbonil-csoportot, X 3(dimetil-amino)-propil-amino-csoportot, R| és Z hidrogénatomot, M α-D-mannopiranozil-csoportot jelent és R2 jelentése 9-metil-decil-csoport (MA-A-1/BO) vagy az A 40926 komplex faktorának megfelelő, 9-12 szénatomos alkilcsoport).
A módszer
a) lépés: N15-(t-BCO)-MA-A-l előállítása
1,3 g N15-(t-BCO)-MA vegyület (a 2. példa a) lépésében nyert termék) 30 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához 0,2 ml 3-(dimetil-amino)-propil-amint és 0,3 ml difenil-foszfor-azidátot (DPPA) adtunk. 4 órás szobahőfokon történő keverés után újabb 0,15 ml DPPA-t adunk hozzá és a szobahőfokon történő keverést további 20 órán át folytattuk. A 170 ml dietil-éter hozzáadása után képződő csapadékot összegyűjtöttük, így 1,3 g cím szerinti Nl5-(t-BOC)-MA-A-l vegyületet nyertünk.
b) lépés: A fenti a) lépésben nyert vegyületet 10 ml trifluor-ecetsavban oldottuk. A kapott oldatot 20 percig szobahőfokon kevertettük, majd 90 ml dietil-étert adtunk hozzá. A képződött szilárd csapadékot szűrtük, 2x50 ml dietil-éterrel mostuk, majd szobahőfokon, vákuumban egy éjszakán át szárítottuk, így 0,9 g cím szerinti nyers (MA-A-1) vegyületet kaptunk, amelyet szilanizált szilikagéllel töltött oszlopon reverz-fázisú kromatografálással tisztítottunk, (csak a tiszta, kívánt faktort tartalmazó frakciókat gyűjtöttük össze) így 0,15 g tiszta MA-A-1/Bo vegyületet nyertünk.
B módszer
Az 1. példában kapott (MA) vegyület 1,8 g (kb. 1 mmól) mennyiségének 30 ml dimetil-formamiddal készült oldatához keverés közben 0,14 ml (kb. 1,15 mmól) 3-(dimetil-amino)-propil-amint és 600 mg (kb. 1,2 mmól PyBOP-t adtunk szobahőfokon. 3 órás, 2025 °C-on történő keverés után 150 ml dietil-étert adtunk az elegyhez. A képződő szilárd csapadékot összegyűjtöttük és reverz-fázisú oszlopkromatográfiával tisztítottuk (csak a tiszta, azonosított faktort tartalmazó frakciókat gyűjtöttük össze), így 1,15 g MA-A-1 vegyületet kaptunk.
4. példa
7. számú vegyület (PyMA-A-1) előállítása (olyan vegyület, amelynek (I) általános képletében Y metoxikarbonil-csoportot, X 3-(dimetil-amino)-propil-aminocsoportot, R| hidrogénatomot, R2 az A 40926 komplex faktorainak megfelelő 9-12 szénatomos alkilcsoportot, M α-D-mannopiranozil-csoportot és Z P^NCjHJjCHíCOO- csoportot jelent).
Az 1. példa szerint előállított MA vegyület 1,8 g-nyi mennyiségének (kb. 2 mmól) 40 ml dimetil-formamiddal készült oldatához keverés közben 2 ml (kb. 16 mmól) 3-(N,N-dimetil-amino)-propil-amint és 3,12 g (kb. 6 mmól) PyBOP-t adtunk szobahőfokon. 30 perc elteltével a reakcióelegyet az előbbi, 3. példa B módszere szerint feldolgoztuk és így 1,5 g cím szerinti PyMA-A-1 vegyületet kaptunk.
5. példa
3. számú (RA-A-1/BO) és 8. számú (RA-A-1) vegyület előállítása (olyan vegyület, amelynek (I) általános képletében Y hidroxi-metil-, X 3-(dimetil-amino)propil-amino-csoportot, Rj hidrogénatomot, R2 9-metil-decil-csoportot (RA-A-1/BO), vagy az A 40926 komplex (RA-A-1) faktorainak megfelelő 9-12 szénatomos alkilcsoportot jelent, M jelentése a-D-mannopiranozil-csoport és Z jelentése hidrogénatom.
A módszer
a) lépés: N15-(t-BOC)RA-A-l vegyület előállítása
A 2. példa b) lépéséből nyert N15-(t-BOC-)-RA vegyület 2 g-nyi mennyiségéből a 3. példa A módszerének a) lépése szerint végezve a kísérletet 1,7 g cím szerinti N15-(t-BOC)-RA-A-l vegyületet kaptunk.
b) lépés: az előzőekben előállított 1,7 g-nyi N15-(tBOC)-RA-1 vegyületből a 2. példa c) lépése szerint végezve a kísérletet 0,22 g tiszta RA-A-1 vegyületet kaptunk.
B módszer
A 2. példában előállított RA vegyület 50 g-jának (kb. 27 mmól) 200 ml dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben 11 ml (kb. 90 mmól) 3(N,N-dimetil-amino)-propil-amint és 18 g (kb. 35 mmól) PyBOP-t adtunk szobahőfokon. 15 perces keverés után 1 liter etil-acetátot adtunk hozzá és a képződött szilárd csapadékot (kb. 63 g) összegyűjtöttük és reverzfázisú oszlopkromatográfiával tisztítottuk (csak a tiszta, megfelelő faktorokat tartalmazó frakciókat gyűjtöttük össze) és így 25 g RA-A-1 vegyületet kaptunk.
6. példa
4. számú vegyület (MA-A-2/B0) előállítása (olyan vegyület, amelynek (I) általános képletében Y metoxikarbonil-csoportot, X 3-[3-(3-amino-propil-amino)propil-aminoj-propil-amino-csoportot jelent, R, jelentése hidrogénatom, R2 9-metil-decil-csoportot, M a-Dmannopiranozil-csoportot, Z hidrogénatomot jelent).
a) lépés:
A 2. példa a) lépésében nyert N15-(t-BOC)-MA vegyület 2,5 g-jának, 0,25 ml trietil-aminnak és 2,5 ml klór-acetonitrilnek 10 ml dimetil-szufoxiddal készült oldatát 4 órán át szobahőfokon kevertettük. Ezután 90 ml etil-acetátot adtunk hozzá, a képződött csapadékot összegyűjtöttük, így 2,8 g nyers, cím szerinti N15-(tBOC)-MA ciano-metil-észtert kaptunk.
b) lépés: N15-(t-BOC)-MA-A-2 vegyület előállítása
Az előzőekben kapott nyers ciano-metil-észter vegyületet 30 ml dimetil-szulfoxidban oldottuk. A képződött oldathoz 2,8 ml N,N’-bisz(3-amino-propil)-l,318
HU 211 347 A9 propán-diamint adtunk és a rekcióelegyet 4 órán át szobahőfokon kevertettük. Ezután 200 ml etil-acetátot adtunk a reakcióelegyhez és a képződött csapadékot összegyűjtöttük. 3 g nyers, cím szerinti N8 9 * * * * * l5-(t-BOC)MA-A-2 vegyületet kaptunk.
c) lépés: a fentiekben előállított nyersterméket trifluor-ecetsavval kezeltük a 3. példa A módszerének b) lépése szerint, s így, reverz-fázisú oszlopkromatográfiás tisztítás után (csak a tiszta, kívánt faktort tartalmazó frakciókat gyűjtöttük össze), 0,45 g tiszta MA-A-2/B0 vegyületet kaptunk.
7. példa
5. számú vegyület (MA-A-3/B0) előállítása (az (I) általános képletben Y karboxi-metil-, X 3-[bisz(3-amino-propil)-amino]-propil-amino-csoportot jelent, R, jelentése hidrogénatom, R2 9-metil-decil-, M a-D-mannopiranozil-csoportot, Z hidrogénatomot jelent).
a) lépés: N’,N”-di(t-BOC)-trisz(3-amino-propil)amin előállítása
Az Ν’,Ν’’-védett poliamint a WO 90/11300 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírtak szerint állítottuk elő.
b) lépés: az MA vegyület kondenzációja
N’,N”-di(t-BOC)-trisz(3-amino-propil)-aminnal g (kb. 10 mmól) 1. példában előállított MA vegyület, 14 g (kb. 36 mmól) védett amin, 3 ml (kb. 22 mmól) trietil-amin és 6 ml (kb. 28 mmól) DPPA 150 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát két órán át szobahőfokon kevertettük, majd 500 ml etil-acetátot adtunk hozzá. A képződött szilárd csapadékot összegyűjtöttük (kb. 22 g) és további tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.
c) lépés: a t-BOC védőcsoport eltávolítása
Az előző b) lépésben kapott nyersterméket 150 ml vízmentes, előre lehűtött trifluor-ecetsavban oldottuk 0 ’C-on, és a képződött oldatot 20 percig 0-5 °C-on kevertettük. Ezután 150 ml metanolt és 300 ml dietilétert adtunk hozzá. A képződött szilárd csapadékot összegyűjtöttük, többször mostuk dietil-éterrel és reverz-fázisú oszlopkromatográfiával tisztítottuk (csak a tiszta, megfelelő faktort tartalmazó frakciókat gyűjtöttük össze), így 9 g MA-A-3/B0 vegyületet kaptunk.
8. példa
9. számú vegyület (RA-A-2) előállítása (olyan vegyület, amelynek (I) általános képletében Y hidroximetil, X 3-[3-(3-amino-propil-amino)-propil-amino]propil-amino-csoportot jelent, R, jelentése hidrogénatom, R2 az A 40926 komplex faktorainak megfelelő
9-12 szénatomos alkilcsoport, M a-D-mannopiranozilcsoportot és Z hidrogénatomot jelent.
a) lépés: N]5-(t-BOC)-RA ciano-metil-észter előállítása
A 2. példa b) lépésben nyert N15-(t-BOC)-RA vegyület 8 g-nyi mennyiségét (kb. 4 mmól), 0,75 ml (kb.
5,5 mmól) trietil-amint és 8 ml klór-acetonitrilt 40 ml dimetil-szulfoxidban oldottunk, az oldatot 5 órán át szobahőfokon kevertettük. Ezután 200 ml etil-acetátot adtunk hozzá és a képződött szilárd csapadékot összegyűjtöttük, 8,2 g nyers, cím szerinti ciano-metil-észtert kaptunk.
b) és c) lépés: kondenzáció az N’,N”-bisz(3-amino-propil)-l,3-propán-diaminnal, és a t-BOC védőcsoport acidolízise:
Az a) lépésben kapott nyers ciano-metil-észtert 80 ml dimetil-szulfoxidban oldottuk és 9 g N’,N”-bisz(3amino-propil)-1,3-propán-diamint adtunk hozzá. A szobahőfokon 20 órán át történő kevertetés után 320 ml etil-acetátot adtunk hozzá. A képződött szilárd csapadékot összegyűjtöttük és 70 ml jéghideg, vízmentes trifluor-ecetsavban újra feloldottuk. A kapott oldatot 0 ’C-on 10 percen át kevertettük és 230 ml hideg dietilétert adtunk hozzá. A keletkező szilárd anyagot összegyűjtöttük és 200 ml vízben gyorsan újra feloldottuk. A vizes oldat pH-értékét 1 N nátrium-hidroxiddal 5,5-re állítottuk és reverz-fázisú kromatográfiával tisztítottuk (a tiszta, kívánt faktorokat tartalmazó frakciókat összegyűjtöttük) így 1,3 g tiszta, cím szerinti RA-A-2 vegyületet kaptunk.
9. példa
10. számú vegyület RA-A-3 előállítása (olyan vegyület, melynek (I) általános képletében Y hidroxi-metil-, X 3-[bisz-(3-amino-propil)-amino]-propil-aminocsoportot, Rj hidrogénatomot, R2 az A 40926 komplex faktorainak megfelelő 9-12 szénatomos alkilcsoportot, M α-D-mannopiranozil-csoportot és Z hidrogénatomot jelent).
g (kb. 5 mmól) kiindulási anyag (2. példa szerinti RA termék) 100 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához 7 g (kb. 18 mmól) a 7. példa a) lépésében előállított N’,N’’-di(t-BOC)-trisz(3-amino-propil)-amint, 1,5 ml trietil-amint és 3 ml DPPA-t adtunk 10 ’C-on, keverés közben. 1 órás, 10 ’C-on történő, majd további 4 órás szobahőfokon történő keverés után 400 ml etilacetátot adtunk. A képződött szilárd csapadékot (kb. 12
g) 80 ml jéghideg trifluor-ecetsavban újraoldottuk és a kapott oldatot 10 percig O-5 C-on kevertettük. Ezután kb. 300 ml 1:1 arányú metanol-dietil-éter elegyet adtunk hozzá-10 ’C-on. Az így keletkező szilárd csapadékot összegyűjtöttük és 200 ml vízben gyorsan újra feloldottuk. A kapott oldat pH-ját 1 N nátrium-hidroxid oldattal 4-re állítottuk, majd reverz-fázisú kromatografálással tisztítottuk (a tiszta, kívánt faktorokat tartalmazó frakciókat gyűjtöttük össze) így 1,8 g tiszta, cím szerinti RA-A-3 vegyületet kaptunk.
10. példa
11. számú vegyület (A-A-l) előállítása (olyan vegyület, amelynek (I) általános képletében Y karboxil-, X 3-(dimetil-amino)-propil-amino-csoportot, Rt hidrogénatomot, R2 az A 40926 komplex faktorainak megfelelő 9-12 szénatomos alkilcsoportot, M a-D-mannopiranozil-csoportot és Z hidrogénatomot jelent).
A 3. példa B módszerével nyert 6. sz. vegyület (MA-A-1) 5 g-jának 60 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához keverés közben 10 ml vizet és 20 ml 1 N nátrium-hidroxidot adtunk szobahőfokon. Harminc perc múlva az elegy pH-ját 1 N sósavval 7-re állítottuk,
HU 211 347 A9
150 ml n-butanolt adtunk hozzá és a reakcióelegy térfogatát csökkentett nyomáson, 40 ”C-on kb. 20 ml-re töményítettük. A szilárd csapadékot, amely kb. 200 ml dietil-éter hozzáadására keletkezett, összegyűjtöttük és reverz-fázisú kromatografálással tisztítottuk (a tiszta faktorokat tartalmazó frakciókat összegyűjtöttük), így 2,1 g cím szerinti A-A-l vegyületet kaptunk.
11. példa
12. számú vegyület (Py-A-A-1) előállítása (olyan vegyület, amelynek (I) általános képletében Y jelentése karboxilát anion, X 3-(dimetil-amino)-propil-aminocsoportot, R, hidrogénatomot, R2 az A 40926 komplex faktorainak megfelelő 9-12 szénatomos alkilcsoportot, M α-D-mannopiranozil-csoportot jelent, Z jelentése P*(NC4Hg)3 csoport).
A 12. számú vegyületet (Py-A-A-1) a 4. példában előállított 7. számú vegyületből (Py-MA-A-1) nyertük 35%-os termeléssel, a 6. számú vegyületből (MA-A-1) all. számú vegyület (A-A-l) előállítására a 10. példában leírtakkal azonos körülmények között.
72. példa
13. számú vegyület (A-A-3/Bo) előállítása (olyan vegyület, amelynek (I) általános képletében Y karboxil-, X 3-[bisz(3-amino-propil)-amino]-propil-amino-csoportot, R, hidrogénatomot, R2 9-metil-decil-, M a-D-mannopiranozil-csoportot és Z hidrogénatomot jelent).
A 13. számú vegyületet (A-A-3/Bo) a 7. példában előállított 5. számú vegyületből (MA-A-3/B0) kaptuk ugyanúgy, mint ahogyan a 11. számú vegyületet (A-A-l) állítottuk elő a 6. számú vegyületből (MA-A-1) a 10. példában leírtak szerint, a terméket 41% termeléssel nyertük.
13. példa
14. számú vegyület (ABA-A-1) előállítása (olyan vegyület, amelynek (I) általános képletében Y metilamino-karbonil-, X 3-(dimetil-amino)-propil-aminocsoportot, R| hidrogénatomot, R2 az A 40926 komplex faktorainak megfelelő 9-12 szénatomos alkilcsoportot, M α-D-mannopiranozil-csoportot és Z hidrogénatomot jelent).
a) lépés: N13 14 l5-(t-BOC)-A-A-l, 6B-ciano-metil-észter előállítása
A10. példában előállított 11. számú vegyület (A-A-l) 22 g-nyi mennyiségét és 3 g nátrium-hidrogén-karbonátot 220 ml 1:1 arányú víz-dioxán elegyében oldottunk, az oldathoz keverés közben 5 g di(terc-butil)-dikarbonát 20 ml vízmentes dioxánnal készült oldatát adtuk szobahőfokon, apránként 10 perc alatt. 2 órás, szobahőfokon történő keverés után 200 ml vizet adtunk hozzá és az így nyert oldat pH-értékét 3-ra állítottuk 1 N sósavval, és extraháltuk 300 ml n-butanollal. A szerves fázist elválasztottuk és 35 °C-on, csökkentett nyomáson kb. 45 ml térfogatra betömcnyítettük. A kb. 250 ml dietil-éter hozzáadása után keletkező szilárd csapadékot összegyűjtöttük (közelítőleg 20 g nyers Nl5-(t-BOC)-A-A-l), és 150 ml dimetilszulfoxidban oldottuk ismét. 3 ml tiretil-amin és 20 ml klór-acetonitril hozzáadása után a reakcióelegyet 5 órán át szobahőfokon kevertettük, majd 500 ml etil-acetátot adtunk hozzá. A kivált szilárd csapadék (kb. 18 g cianometil-észter) elég tiszta volt a következő lépésben való felhasználáshoz.
b) lépés: A fenti 6B-ciano-metil-észter reakciója metil-aminnal és a t-BOC védőcsoport eltávolítása g fentiekben kapott terméket 75 ml 25 térfogatszázalékos metil-amin/etanol elegyben oldottunk, az oldatot 3 órán át szobahőfokon kevertettük, majd 300 ml dietil-étert adtunk hozz. A képződött szilárd csapadékot (kb. 5,1 g) összegyűjtöttük és 35 ml trifluor-ecetsavban újra feloldottuk 0 °C-on. Az oldatot ezen a hőfokon kevertettük 15 percig, majd 50 ml 1:1 arányú metanol/dietil-éter elegyet adtunk hozzá, mire 4,5 g nyerstermék képződött, amelyet reverz-fázisú oszlopkromatográfiával tisztítottunk (csak a tiszta, megfelelő faktorokat tartalmazó frakciókat gyűjtöttük össze), így 1,7 g cím szerinti vegyületet kaptunk [14. számú vegyület, (ABA-A-1)].
14. példa
15. számú vegyület (ADA-A-1) előállítása (olyan vegyület, amelynek (I) általános képletében Y 3-(dimetil-amino)-propil-amino-karbonil-, X 3-(dimetil-amino)-propil-amino-csoportot, Rj hidrogénatomot, R2 az A 40926 komplex faktorainak megfelelő 9-12 szénatomos alkilcsoportot, M a-D-mannopiranozil-csoportot és Z hidrogénatomot jelent).
g (kb. 4 mmól) A 40926 antibiotikum komplexet, 2,5 ml 20 mmól) 3-(dimetil-amino-propil-amint és 5,2 g (kb. 10 mmól) PyBOP-t 70 ml dimetil-formamidban oldottunk, s az oldatot 1 órán át kevertettük szobahőfokon, majd 400 ml etil-acetátot adtunk hozzá. A képződött szilárd csapadékot összegyűjtöttük és reverz-fázisú oszlopkromatográfiával tisztítottuk (csak a tiszta, megfelelő faktorokat tartalmazó frakciókat gyűjtöttük össze), így 2,1 g cím szerinti vegyületet kaptunk [15. számú vegyület (ADA-A-1)].
75. példa
16. számú vegyület (PyRA-A-1) előállítása (olyan vegyület, amelynek (I) általános képletében Y hidroximetil-, X 3-(dimetil-amino)-propil-amino-csoporlot, Rj hidrogénatomot, R2 az A 40926 komplex faktorainak megfelelő 9-12 szénatomos alkilcsoportot, Μ aD-mannopiranozil-csoportot és Z
P+(NC4Hg)3CH3COO“ csoportot jelent).
400 mg (kb. 0,2 mmól) a 4. példában előállított 7. számú vegyületet (PyMA-A-1) 20 ml víz és 4 ml n-butanol elegyében oldottunk, nátrium-bór-hidridet adtunk hozzá szobahőfokon. Egy éjszakán át, szobahőfokon történő kevertetés után a reakcióelegy pH-értékét jégecettel 4,5-re állítottuk, majd 50 ml n-butanollal extraháltuk. A szerves fázist elválasztottuk és 45 °C-on csökkentett nyomáson az oldószert lepároltuk. A szilárd bepárlási maradékot reverz-fázisú kromatográfiával tisztítottuk (csak a tiszta faktorokat tartalmazó frakciókat gyűjtöttük össze), így 175 mg tiszta, cím szerinti 16. számú vegyületet (PyRA-A-1) kaptuk.
76. példa
25. számú vegyület (MA-A-4) előállítása (olyan
HU 211 347 A9 vegyület, amelynek (I) általános képletében Y metoxikarbonil-, X 4-metil-piperazino-csoportot, R, hidrogénatomot, R2 A 40926 komplex faktorainak megfelelő 9-12 szénatomos alkilcsoportot, M oc-D-mannopiranozil-csoportot és Z hidrogénatomot jelent).
g 1. példa szerint előállított vegyület (MA) 60 ml DMF/DMSO 5:1 arányú elegyével készült oldatához keverés közben 0,3 ml N-metil-piperazint és 1,7 g PyBOP-t adtunk szobahőfokon. 1 órás reakció után 140 ml etil-acetátot adtunk hozzá és a képződött szilárd csapadékot összegyűjtöttük, majd reverz-fázisú oszlopkromatográfiával tisztítottuk (csak a tiszta, megfelelő komponenseket tartalmazó frakciókat gyűjtöttük össze) így 1,9 g cím szerinti vegyületet (MA-A-4) kaptunk.
17. példa
24. számú vegyület (RA-A-4) előállítása (olyan vegyület, amelynek (I) általános képletében Y hidroximetil-, X 4-metil-piperazino-csoportot, Rj hidrogénatomot, R2 az A 40926 komplex faktorainak megfelelő
9-12 szénatomos alkilcsoportot, M a-D-mannopiranozil-csoportot és Z hidrogénatomot jelent).
Az előző, 16. példában ismertetett előállítást pontosan követve, ugyanazon reakciókörülmények között 5 g RA vegyületből 2,7 g tiszta, cím szerinti RA-A-4 vegyületet kaptunk.
Reverz-fázisú oszlopkromatográfia
Az előzőekben előállított vegyületeket tiszta formában reverz-fázisú oszlopkromatográfiával, szilanizált szilikagélen (0,063-0,2 mm; Merck) nyertünk. A nyersterméket (pl. 0,5 g) minimális mennyiségű 1:1 arányú acetonitril/víz elegyében oldottuk, majd az oldat pH értékét 1 N nátrium-hidroxiddal 7-re állítottuk, majd vízzel addig hígítottuk, míg homályos oldat keletkezett. Ezután intenzív keverés közben néhány csepp acetonitrilt adtunk hozzá. Mihelyt tiszta oldat képződött, az oldatot 100 g szilanizált szilikagéllel (vízben) töltött oszlopra vittük. A mosást 10 órán át olyan 0,1 N ecetsavval végeztük, amely lineáris gradienssel 10-60% mennyiségű acetont tartalmazott. A folyadékáram óránként kb. 250 ml sebességű volt, ezalatt 20 ml-es frakciókat gyűjtöttünk össze, amelyeket HPLCvel ellenőriztünk. A tiszta, (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó frakciókat elválasztottuk és valamennyi tiszta faktort (az A 40926 komplex faktorainak megfelelő olyan komplex vegyület, amelyben R2 9-12 szénatomos alkilcsoportot jelent) tartalmazó frakciókat összegyűjtöttük, az oldószert 40 ’C-on csökkentett nyomáson lepároltuk, a habzás elkerülésére n-butanol jelenlétében.
Abban az esetben, ha egy (I) általános képletű vegyület előállítási eljárásában prekurzorként az A 40926 antibiotikum komplexet alkalmazzuk, és az (I) általános képletű amidvegyület olyan elkülönített faktorát kívánjuk előállítani, amelyben R2 olyan jelentései egyikének felel meg, amely az A 40926 komplex egy elkülönített faktorára jellemző (pl. R2 9-metil-decilcsoport), akkor csak azokat a HPLC-vel ellenőrzött frakciókat gyűjtjük össze és kezeljük a fentiek szerint, amelyek a tiszta kívánt faktort tartalmazzák.
A találmány szerinti vegyületek minden egyes faktorának azonosítását és szerkezetét minden egyes reakciótermék HPLC-analízisével határozzuk meg. A kívánt faktorok előzetes azonosítását az A 40926 komplex HPLC-ujjlenyomatának a nyerstermék HPLC-ujjlenyomatával való összehasonlításával végeztük (ld. pl. a HPLC-mintákat, melyeket L. F. Zerilli és munkatársai írtak le; Rapid Communications in Mass Spectrometry, Vol. 6, 109 (1992) (ebben a közleményben az A 40926 komplex Bo faktorát mint B faktort referálnak a szerzők).
A HPLC-analízi st Li-Chrospher RP-8 (5 gm) töltettel előre töltött (125x4 mm; Merck) kolonnán, változtatható UV-detektorral összekapcsolt Varian Model 5500 típusú folyadék kromatográfiai végeztük. A kromatogramokat 254 nm-nél vettük fel. A mosást 30 percen át olyan 0,2%-os vizes ammónium-formiáttal végeztük, amely lineáris lépcsős gradienssel 20-60% mennyiségű acetonitrilt tartalmazott, az átfolyási sebesség 1,5 ml/perc volt.
Mivel e találmány összes komples vegyületének olyan tipikus HPLC-ujjlenyomata van, amely hasonlít a megfelelő A 40926 komplex prekurzor jellemzőihez, az A 40926 komplex prekurzornak megfelelő találmány szerinti vegyület egyes faktorai könnyen elkülöníthetők a két HPLC-minta korrelációja alapján. Az említett tiszta faktorokat tartalmazó reverz-fázisú kromatogramok eluált frakciói izolálhatók és feldolgozhatók a fentiekben leírtak szerint. A 9-12 szénatomos alkiláncok azonosításának további alátámasztására minden egyes frakció vizsgálati mintája bepárolható a fentiekben leírtak szerint, így a terméknek olyan mintáját kapjuk, amely gázkromatográfiásan/tömegspektrográfiásan (GC/MS) vizsgálható L. F. Zerilli és munkatársainak előbb idézett cikkében leírt módszer szerint.
A V. táblázatban a találmány szerinti minden egyes, (I) általános képletű vegyület tiszta faktorának retenciós idejét (tR) mutattuk be, az (I) általános képletben R2 jelentése 9-metil-decil-csoport (pl. az A 40926 komplex Bo faktorának megfelelően).
A táblázatban bemutatja továbbá az A 40926 komplex prekurzor és megfelelő észter kiindulási anyag (MA) Bo faktorának retenciós idejét is ugyanazon körülmények között, mint ahogy az előzőekben bemutatásra került.
V. táblázat HPLC analízis
| Vegyület | tR (perc) |
| A 40926 prekurzor | 9,7 |
| Kiindulási anyag | 11,3 |
| 1. vegyület | 10,2 |
| 2. vegyület | 13,7 |
| 3. vegyület | 15,3 |
| 4. vegyület | 15,5 |
| 5. vegyület | 15,3 |
| 6. vegyület | 13,7 |
HU 211 347 A9
| Vegyület | tR (perc) |
| 7. vegyület | 20,5 |
| 8. vegyület | 15,3 |
| 9. vegyület | 12,9 |
| 10. vegyület | 14,8 |
| 11. vegyület | 12,1 |
| 12. vegyület | 17,4 |
| 13. vegyület | 12,2 |
| 14. vegyület | 14,7 |
| 15. vegyület | 16,4 |
| 16. vegyület | 19.2 |
| 24. vegyület | 13,4 |
| 25. vegyület | 14,8 |
’H- és 3iP-NMR spektrumok
Az ’H-NMR spektrumokat 500 MHz-en 20 °C-30 °C hőfoktartományban AM 500 Bruker készüléken DMSO-D6-ban tetrametil-szilán (TMS) belső standard (delta = 0,00 ppm) alkalmazásával vettük fel.
A VI. táblázat néhány vegyület legfontosabb kémiai eltolódását tartalmazza.
VI. Táblázat
| 1. Vegyület (RA):' | 0,85, 1,13, 1,42, 1,98 (acil-láncok); 3,72 (CH2OH), 4,05-6,22 (peptid CH-k); 6,43-8,52 (aromás protonok és peptid NH-k); |
| 2. Vegyület (MA-A-1/BO: | 0,83, 1,14, 1,38, 199 (acil-láncok); 1,83, 2,83 (CH2 - oldallánc); 273 (N(CH3)2); 4,11-6,10 (peptid CH-k); 6,48-9,50 (aromás protonok és peptid NH-k); |
| 3. Vegyület (RAΑ-1/Bq): | 0,84, 1,14, 1,38, 1,92 (acil-láncok); 1,72.2.75 (CH2 oldallánc); 2,53 (N(CH3)2); 3,69 (CH2-OH); 4,096,11 (peptid CH-k); 6,41-9,18 (aromás protonok és peptid NH-k); |
| 4. Vegyület (MA-A-2/B0: | 0,84,1,15,1,39,1,98 (acil-láncok); 1,96, 2,82 (CH2 oldallánc); 4,086,15 (peptid CH-k); 6,42-9,61 (aromás protonok és NH-k); |
| 5. Vegyület (MA-A-3/B0: | 0,85, 1,13, 1,42,2,02 (acil-láncok); 1,73, 2,82 (alkil-amino-lánc); 2,42 (-N-CH3); 3,63 (COOOCH3); 3,103,80 (cukrok); 4,10-6,10 (peptid CHk); 6,41-8,52 (aromás protonok és NH-k); |
| 7. Vegyület (PyMÁ-A-1): | 0,84, 1,13,1,42, 2,01 (acil-láncok); 1,83, 2,16 (dimetil-propil-amid); 2,32 (NH-CH3); 1,70, 3,23 (pirrolidin); 3,10-3,80 (cukrok); 4,10-6,20 (peptid CH-k); 6,38-8,40 (aromás protonok és peptid NH-k); |
| 9. Vegyület (RAA-2): | 0,84, 1,13, 1,39, 1,98 (acil-láncok); 1,88, 2,91 (alkil-amino-láncok); 2,41 (NH-CH3); 3,10-3,80 (cukrok); 4,10-6,10 (peptid CH-k); 6,38-8,49 (aromás protonok és peptid NH-k); |
| 10. Vegyület (RA-A-3): | 0,84, 1,13, 1,39, 1,98 (acil-láncok); 1,73, 2,82 (alkil-amino-láncok); 2,47 (NH-CH3); 3,10-3,80 (cukrok); 4,10-6,10 (peptid CH-k); 6,37-8,70 (aromás protonok és peptid CH-k); 9,2-10,4 (fenolos CH-k); |
| 11. Vegyület (AA-l): | 0,84, 1,13, 1,39, 2,00 (acil-láncok); 1,74-2,79 (alkil-amino-láncok); 2,37 (NH-CH3); 3,10-3,80 (cukrok);4,106,10 (peptid CH-k); 6,39-8,50 (aromás protonok és peptid NH-k); |
| 12. Vegyület (PyA-A-1): | 0,84, 1,13, 1,42, 2,02 (acil-láncok); 1,87, 2,73, 3,00 (dimetil-propilamid); 2,48 (NH-CH3); 1,71, 3,30 (pirrolidin); 3,10-3,80 (cukrok); 4,10-6,25 (peptid CH-k); 6,38-8,55 (aromás protonok és peptid NH-k); |
| 13. Vegyület (AA-3/Bo): | 0,84, 1,13, 1,42, 2,02 (acil-láncok); 2,33 (NH-CH,); 1,71,2,80 (alkilamino-láncok); 3,10-3,80 (cukrok); 4,10-6,10 (peptid CH-k); 6,37-8,50 (aromás protonok és peptid NH-k); |
| 14. Vegyület (ABA-A-1): | 0,84,1,13,1,42,1,96 (acil-láncok); 2,35 KCH-NH)-CH3]; 1,78,2,70 (alkil-amino-láncok); 3,10-3,80 (cukrok); 4,10-6,10 (peptid CH-k); 6,37-8,50 (aromás protonok és peptid NH-k); |
| 15. Vegyület (ADA-A-1): | 0,82, 1,13, 1,40, 1,98 (acil-láncok); 2,50 (NH-CH3); 1,72, 1,85, 2,73, 3,00 (alkil-amino-láncok); 3,10-3,80 (cukrok); 4,10-6,10 (peptid CH-k); 6,40-8,55 (aromás protonok és peptid NH-k); |
| 16. Vegyület (PyRA-A-1): | 0,84, 1,13, 1,41, 2,00 (acil-láncok); 2,33 (NH-CH3); 1,82, 2,16 (dimetilpropil-amid); 1,71,3,23 (pirrolidin); 3,10-3,80 (cukrok); 4,10-6,20 (peptid CH-k); 6,38-8,40 (aromás protonok és peptid NH-k); |
| 24. Vegyület (RA-A-4): | 0,84, 1,13, 1,40, 1,97 (acil-láncok); 2,10 (piperazin CH3); 2,38 (NH-CH3); 3,10-3,80 (cukrok); 4,05-6,07 (peptid CH-k); 6,38-8,49 (aromás protonok és peptid NH-k); |
| 25. Vegyület (MA-A-4): | 0,84, 1,13, 1,40, 2,00 (acil-láncok); 2,13 (piperazin CH3); 2,43 (NHCH3); 3,10-3,80 (cukrok); 3,63 (CÓOCH3); 4,05-6,09 (peptid CH-k); 6,38-8,49 (aromás protonok és peptid NH-k) |
A 3IP-NMR spektrumokat 161,98 MHz-en (12. vegyület) vagy 202,46 NHz-en (7. és 16. vegyületek)
HU 211 347 A9
DMSO-D6-ban 85%-os H3PO4 belső standard alkalmazásával vettük fel.
7. Vegyület (PyMA-A-1) (31P):egy jel δ = 24,12 ppm 12. Vegyület (PyA-1) (3,P): egy jel δ = 23,5 ppm
16. Vegyület (PyRA-A-1) (31 P>gy jel δ = 24,11 ppm.
Claims (27)
1. A 40926 antibiotikum (I) általános képletű származéka és gyógyászatilag alkalmazható addíciós sója, ahol a képletben
R| jelentése hidrogénatom vagy amino funkciós csoport védőcsoportja;
R2 jelentése 9-12 szénatomos alkilcsoport;
M jelentése hidrogénatom, α-D-mannopiranozil- vagy
6-O-acetil-a-D-mannopirazozil-csoport;
Y jelentése karboxil-, (1 -4 szénatomos alkoxij-karbonil-, amino-karbonil-, (1—4 szénatomos alkilj-amino-karbonil, di(l—4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-csoport, amelyekben az alkilrész szubsztituálva lehet egy hidroxil-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal vagy hidroxi-metil-csoport;
X jelentése hidroxilcsoport vagy
-NR3-alk,-(NR4-alk2)p-(NR5-alk3)q-W általános képletű aminocsoport, amelyben
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
alk], alk2 és alk3 egymástól függetlenül 2-10 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport jelent;
p és q értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1,
R4 és Rj egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy
R3 és R4 együtt a két nitrogénatomhoz kapcsolódó 2-4 szénatomos alkiléncsoportot jelent, feltéve, hogy p értéke 1; vagy
R4 és Rj együtt a két nitrogénatomhoz kapcsolódó 2-4 szénatomos alkiléncsoportot jelent, feltéve hogy p és q értéke is 1;
W jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(l—4 szénatomos alkilj-amino-csoport, egy vagy két amino-(2-4 szénatomos alkilj-csoporttal vagy egy vagy két (1-4 szénatomos alkil)-amino-(24 szénatomos alkilj-csoporttal vagy egy vagy két di(l—4 szénatomos alkil)-amino-(2-4 szénatomos alkilj-csoporttal szubsztituált aminocsoport, vagy abban az esetben, ha p és q értéke is 0, akkor a W az -NR3-alk]-csoporttal együtt jelenthet piperazino- vagy 4-metil-piperazino-csoportot is azzal a megkötéssel, hogy ha X hidroxilcsoportot jelent, akkor Y jelentése hidroxi-metil-csoport;
Z jelentése hidrogénatom vagy (a) általános képletű csoport, ebben a képletben
Árjelentése ásványi vagy szerves sav anionja, vagy abban az esetben, ha az antibiotikum fennmaradó részében van karboxisav funkciós csoport, akkor jelenthet ebből származó belső aniont is.
2. Az 1. igénypont szerinti A 40926 antibiotikum származék, és gyógyászatilag alkalmazható addíciós sója, ahol a képletben
Rj jelentése hidrogénatom vagy az amino funkciós csoport védőcsoportja;
R2 jelentése 9-12 szénatomos alkilcsoport;
M jelentése hidrogénatom, α-D-mannopiranozil- vagy
6-O-acetil-ot-D-mannopiranozil-csoport;
Y jelentése karboxil-, (1-4 szénatomos alkoxij-karbonil-, amino-karbonil-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, di(l—4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-csoport, amelyben az alkilrész szubsztituálva lehet egy hidroxil-, amino-, 1—4 szénatomos alkilamino-, di(l—4 szénatomos alkilj-amino-csoporttal vagy hidroxi-metil-csoport;
X jelentése hidroxilcsoport vagy
-NR3-alk,-(NR4-alk2)p-(NR5-alk3)q-W általános képletű aminocsoport, amelyben
R3, R4 és Rj jelentése hidrogénatom, alk,, alk2 és alk3 egymástól függetlenül 2-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoportot jelent, p és q értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1,
W jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(l—4 szénatomos alkilj-amino-csoport, egy vagy két amino-(2-4 szénatomos alkilj-csoporttal vagy egy vagy két (1-4 szénatomos alkil)-amino-(24 szénatomos alkilj-csoporttal, vagy egy vagy két di(l—4 szénatomos alkil)-amino-(2-4 szénatomos alkilj-csoporttal szubsztituált aminocsoport, vagy abban az esetben, ha p és q értéke is 0, akkor W az -N3-alkj-csoporttal együtt jelenthet piperazino-, vagy 4-metil-piperazino-csoportot is, azzal a megkötéssel, hogy ha X hidroxilcsoportot jelent, akkor Y jelentése hidroxi-metil-csoport;
Z jelentése hidrogénatom vagy (a) általános képletű csoport, ebben a képletben
A* jelentése ásványi vagy szerves sav anionja, vagy abban az esetben, ha az antibiotikum fennmaradó részében van karboxisav funkciós csoport, akkor jelenthet ebből származó belső aniont is.
3. Az 1. igénypont szerinti A 40926 antibiotikum származék és gyógyászatilag alkalmazható addíciós sója, ahol a képletben Rb X, Y és Z jelentése megegyezik az 1. igénypontban megadottal, R2 jelentése 10-11 szénatomos alkilcsoport és M jelentése a-D-mannopiranozil-csoport.
4. Az 1. igénypont szerinti A 40926 antibiotikum származék és gyógyászatilag alkalmazható addíciós sója, ahol a képletben
Rí jelentése hidrogénatom, vagy az amino funkciós csoport védőcsoportja;
R2 jelentése 7-metil-oktil, n-nonil-, 8-metil-nonil-, ndecil-, 9-metil-decil-, n-undecil- vagy n-dodecilcsoport;
HU 211 347 A9
M jelentése hidrogénatom vagy a-D-mannopiranozilcsoport;
Y jelentése karboxil-, (1—4 szénatomos alkoxij-karbonil-, amino-karbonil-, (1-4 szénatomos alkilj-amino-karbonil-, di(l—4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-csoport, amelyben az alkilrész szubsztituálva lehet egy hidroxil-, amino-, 1-4 szénatomos alkilamino-, di(l—4 szénatomos alkilj-amino-csoporttal vagy hidroxi-metil-csoport;
X jelentése -NR3-alk,-(NH-alk2)p-(NH-alk3)q-W általános képletű csoport, amelyben R3 jelentése hidrogénatom, alk,, alk2 és alk3 jelentése egymástól függetlenül
2-4 szénatomos egyenes láncú alkiléncsoport, p és q értéke egymástól független 0 vagy 1,
W jelentése amino-, (1—4 szénatomos alkilj-amino-, di(l—4 szénatomos alkilj-amino-csoport, vagy egy vagy két amino-(2-4 szénatomos alkilj-csoporttal szubsztituált aminocsoport, vagy abban az esetben, ha p és q értéke is 0, akkor W az -NR3-alkrcsoporttal együtt jelenthet piperazino vagy 4-metil-piperazino-csoportot is,
Z jelentése hidrogénatom.
5. Az 1. igénypont szerinti A 40926 antibiotikum származék és gyógyászatilag alkalmazható addíciós sója, ahol a képletben
R, jelentése hidrogénatom;
R2 jelentése 7-metil-oktil. n-nonil-, 8-metil-nonil-, ndecil-, 9-metil-decil-, n-undenil- vagy n-dodecilcsoport,
M jelentése a-D-mannopiranozil-csoport;
Y jelentése karboxil-, metoxi-karbonil-, amino-karbonil-. metil-amino-karbonil-, dimetil-amino-karbonil-, (dimetil-amino-etil)-amino-karbonil- vagy hidroxi-metil-csoport;
X jelentése 3-(dimetil-amino)-propil-amino-, 3-(3-(3amino-propil-aminoj-propil-aminoj-propil-amino-, 3-[bisz(3-amino-propil)-amino]-propil-aminovagy 4-metil-piperazino-csoport;
Z jelentése hidrogénatom.
6. Az 5. igénypont szerinti A 40926 antibiotikum származék és gyógyászatilag alkalmazható addíciós sója, ahol a képletben R,, Μ, Y, X és Z jelentése megyezik az 5. igénypontban megadottal, R2 jelentése n-decil, 8-metil-nonil, 9-metil-decil- vagy n-undecilcsoport.
7. Az 5. igénypont szerinti A 40926 antibiotikum származék és gyógyászatilag alkalmazható addíciós sója, ahol a képletben R,, Μ, Y, X és Z jelentése megegyezik az 5. igénypontban megadottal, R2 jelentése 9-metil-decil-csoport.
8. Az 5. igénypontszerinti A 40926 antibiotikum származék és gyógyászatilag alkalmazható addíciós sója, ahol R,, R2, M és Z jelentése megegyezik az 5. igénypontban megadottal, Y metoxi-karbonil- vagy hidroxi-metil-csoportot jelent és X jelentése 3-(dimetilaminoj-propil-amino-csoport.
9. (I) általános képletű A 40926 antibiotikum származéka és gyógyászatilag alkalmazható addíciós sója, ahol a képletben
R] jelentése hidrogénatom vagy az amino funkciós csoport védőcsoportja;
R2 jelentése 10-11 szénatomos alkilcsoport;
M jelentése hidrogénatom vagy a-D-mannopiranozilcsoport;
Y jelentése (1-4 szénatomos alkoxij-karbonil- vagy hidroxi-metil-csoport;
X jelentése hidroxilcsoport vagy
-NR3-alk]-(NR4-alk2)p-(NR5-alk3)q-W általános képletű aminocsoport, amelyben
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
alk], alk2 és alk3 egymástól függetlenül 2-10 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoportot jelent;
p és q értéke egymástól független 0 vagy 1,
R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy
1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy
R3 és R4 együtt a két nitrogénatomhoz kapcsolódó 2-4 szénatomos alkiléncsoportot jelent, feltéve, hogy p értéke 1; vagy
R4 és R5 együtt a két nitrogénatomhoz kapcsolódó 2-4 szénatomos alkiléncsoportot jelent, feltéve hogy p és q értéke is 1;
W jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di( 1—4 szénatomos alkilj-amino-csoport. egy vagy két amino(2-4 szénatomos alkilj-csoporttal vagy egy vagy két (1—4 szénatomos alkil)-amíno-(2-4 szénatomos alkilj-csoporttal vagy egy vagy két di(l—4 szénatomos alkil)-amino-(2-4 szénatomos alkilj-csoporttal szubsztituált aminocsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha X jelentése hidroxilcsoport, Y hidroxi-metil-csoportot jelent,
Z jelentése hidrogénatom.
10. A 9. igénypont szerinti antibiotikum és gyógyászatilag alkalmazható sója, ahol az (I) általános képletben Rí jelentése hidrogénatom vagy az amino funciós csoport védőcsoportja,
R2 jelentése 10-11 szénatomos alkilcsoport;
M jelentése hidrogénatom, α-D-mannopiranozil- vagy
6-0-acetil-a-D-mannopiranozil-csoport;
Y jelentése (1-4 szénatomos alkoxij-karbonil- vagy hidroxi-metil-csoport;
X jelentése hidroxilcsoport vagy
-NR3-alk,-(NR4-alk2)p-(NR5-alk3)q-W általános képletű aminocsoport, amelyben
R3, R4 és R5 hidrogénatomot jelent, alk,, alk2 és alk3 jelentése egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó 2-4 szénatomos szénláncú alkiléncsoportot jelent, p és q értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1,
W jelentése amino-, hidrogénatom, 1- szénatomos alkil-, amino-, 1^4 szénatomos alkil-amino-, di(l—4 szénatomos alkilj-amino-csoport, vagy egy vagy két amino-(2^4 szénatomos alkilj-csoporttal vagy egy vagy két di(l —4 szénatomos alkil)-amino-(2-4 szénatomos alkilj-csoporttal szubsztituált aminocsoport,
HU 211 347 A9 azzal a megkötéssel, hogy ha X hidroxilcsoportot jelent, akkor Y jelentése hidroxi-metil-csoport.
11. A 9. igénypont szerinti antibiotikum, ahol az (I) általános képletben R,, X és Y jelentése a 9. igénypontban megadott, R2 9-metil-decil-csoportot és M a-Dmannopiranozil-csoportot jelent.
12. A 9. igénypont szerinti antibiotikum, ahol az (I) általános képletben Rj és M jelentése a 9. igénypontban megadott, R2 jelentése 10-11 szénatomos alkilcsoport, előnyösen 9-metil-decil-csoport, Y jelentése (1-4 szénatomos alkoxij-karbonil-csoport, előnyösen metoxi-metil-csoport vagy hidroxi-metil-csoport és X jelentése 3-(dimetil-amino)-propil-amino-, 3-[3-(3-aminopropil-amino)-propil-amino]-propil-amino- vagy 3[bisz(3-amino-propil)-amino]-propil-amino-csoport.
13. Eljárás (I) általános képletű A 40926 antibiotikum származék és gyógyászatilag alkalmazható addíciós sója előállítására - a képletben
R] jelentése hidrogénatom vagy az amino funkciós csoport védőcsoportja;
R2 jelentése 9-12 szénatomos alkilcsoport;
M jelentése hidrogénatom, α-D-mannopiranozil- vagy
6-O-acetil-a-D-mannopiranozil-csoport;
Y jelentése karboxil-, (1-4 szénatomos alkoxij-karbonil-. amino-karbonil-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-karbonil, di(l—4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-csoport, amelyekben az alkilrész szubsztituálva lehet egy hidroxil-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di( 1-4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal vagy hidroxi-metil-csoport;
X jelentése hidroxilcsoport vagy
-NR3-alki-(NR4-alk2)p-(NRj-alk3)q-W általános képletű aminocsoport, amelyben
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
alkf, alk2 és alk3 egymástól függetlenül 2-10 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoportot jelent;
p és q értéke egymástól független 0 vagy 1,
R4 és Rj egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy
R3 és R4 együtt a két nitrogénatomhoz kapcsolódó 2-4 szénatomos alkiléncsoportot jelent, feltéve, hogy p értéke 1; vagy
R4 és R5 együtt a két nitrogénatomhoz kapcsolódó 2-4 szénatomos alkiléncsoportot jelent, feltéve hogy p és q értéke is 1;
W jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(l—4 szénatomos alkilj-amino-csoport, egy vagy két amino-(2-4 szénatomos alkilj-csoporttal vagy egy vagy két (1-4 szénatomos alkil)-amino-(24 szénatomos alkilj-csoporttal vagy egy vagy két di(l—4 szénatomos alkil)-amino-(2-4 szénatomos alkilj-csoporttal szubsztituált aminocsoport, vagy abban az esetben, ha p és q értéke is 0, akkor W az -NR3-alk]-csoporttal együtt jelenthet piperazino- vagy 4-metil-piperazinocsoportot is, azzal a megkötéssel, hogy ha X hidroxilcsoportot jelent, akkor Y jelentése hidroxi-metil-csoport;
Z jelentése hidrogénatom vagy (a) általános képletű csoport, ebben a képletben
A~ jelentése ásványi vagy szerves sav anionja, vagy abban az esetben, ha az antibiotikum fennmaradó részében van karboxisav funkciós csoport, akkor jelenthet ebből származó belső aniont is, azzal jellemezve, hogy (a) olyan vegyületek előállítására, amelyek (I) általános képletében Rb R2, Μ, Y és Z jelentése a tárgyi körben megadott és X -NR3-alk]-(NR4-alk2)p(NR5-alk3)q-W általános képletű aminocsoportot jelent, amelyben R3, R4, Rj, alk], alk2, alk3, p, q és W jelentése a tárgyi körben megadott, (II) általános képletű vegyületet (III) általános képletű aminreagenssel amidálunk - a képletben Rf, R2’ és M’ jelentése megegyezik Rb R2 és M fenti jelentésével, Y’ (1-4 szénatomos alkoxij-karbonil-csoport és X’ hidroxilcsoportot jelent - kondenzálószer jelenlétében vagy a C63 karboxilcsoport „aktivált észterének” képződésén keresztül, és
i) a kapott, olyan (I) általános képletű származékot, amelyben Y (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportot jelent, R] jelentése az N15-amino funckiós csoport megfelelő védőcsoportja és az összes többi szimbólum jelentése a fentiekben megadott, egy alkálifém-bór-hidriddel adott esetben reduktív eljárásnak vetjük alá és adott esetben az N15-védőcsoportot eltávolítva olyan megfelelő vegyületet kapunk, amelyben Y hidroxi-metil-csoportot és R] hidrogénatomot jelent;
ii) a kapott, olyan (I) általános képletű származékot, amelyben Y (1-4 szénatomos alkoxij-karbonil- vagy hidroxi-metil-csoportot jelent, R, jelentése az N15-amino funkciós csoport megfelelő védőcsoportja, R2, M és Z jelentése a fentiekben megadott és X olyan -NR3-alk]-(NR4) vagy -NR3-alk|-(NR4)-alk2-NHRj általános képletű aminocsoportot jelent, amelyekben R3, R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, alk, és alk2 jelentése a fentiekben megadott, adott esetben alkilezzük egy (IV) vagy (IVa) általános képletű aminreagenssel, ezekben a képletekben Rj, alk2, alk3 és W jelentése a fentiekben megadott, q értéke 0 vagy 1 és r halogénatomot, metánszulfonil- vagy tozilcsoportot jelent, savakceptor jelenlétében, inért oldószerben, és adott esetben az N15-védőcsoportot eltávolítjuk;
iii) a kapott, olyan (I) általános képletű származékot, amelyben Y (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportot jelent és az összes többi szimbólum jelentése a fentiekben megadott, adott esetben kezeljük vizes alkálifém-hidroxiddal, így olyan megfelelő vegyületet kapunk, amelyben Y karboxilcsoportot jelent;
HU 211 347 A9 iv) a kapott, olyan (I) általános képletű származékot, amelyben M α-D-mannopiranozil- vagy 6O-acetil-a-D-mannopiranozil-csoportot jelent és az összes többi szimbólum jelentése a fentiekben megadott, adott esetben savas hidrolízisnek vetjük alá, így olyan megfelelő vegyületet kapunk, amelyben M hidrogénatomot jelent;
(b) olyan vegyületek előállítására, amelyek (Π) általános képletében R], R2, X és M jelentése a tárgyi körben megadott, Y hidroxi-metil-csoportot és Z hidrogénatomot jelent, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R,’ jelentése az N15-amino funkciós csoport megfelelő védőcsoportja, R2’ jelentése megegyezik R2 jelentésével, Y’ (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportot és X’ hidroxilcsoportot jelent, alkálifém-bór-hidriddel reduktív eljárásnak vetünk alá, az N15-védőcsoportot adott esetben eltávolítjuk, így olyan megfelelő vegyületet kapunk, amelyben R, hidrogénatomot jelent, és
i) a kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben Y hidroxi-metil-csoportot, X hidroxilcsoportot jelent és az összes többi szimbólum jelentése a fentiekben megadott, egy olyan (III) általános képletű aminreagenssel, amelyben R3, R4, R5, alkb alk2, alk3, p, q és W jelentése a fentiekben megadott, amidálási reakciónak vetünk alá, kondenzálószer jelenlétében vagy a C63-karboxil-csoport aktivált észterének képződésén keresztül inért szerves oldószerben;
(c) olyan (I) általános képletű származék előállítására, amelyben R]( R2, M és Z jelentése a tárgyi körben megadott, Y és a -COX csoport egymással megegyezően (1-4 szénatomos alkil)-amino-karbonilvagy di(I—4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-csoport, ezekben az alkilrész szubsztituálva lehet egy amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino- vagy di(l—4 szénatomos-alkil)-amino-csoporttal, egy olyan (II) általános képletű vegyületet, amelyben Rf, R2’ és M’ jelentése megegyezik R,, R2 és M jelentésével, Y' karboxilcsoportot és X’ hidroxilcsoportot jelent, ugyanúgy amidálásnak vetünk alá, mint az (a) lépésben, a választott (III) általános képletű amin feleslegével, ez utóbbi képletben R3, R4, R5, alk], alk2, p, q és W jelentése megfelel a fentiekben meghatározott Y és -COX karboxamidcsoportok értelmezésének;
(d) olyan (I) általános képletű származék előállítására, amelyben R,, R2, M és Z jelentése a tárgyi körben megadott, Y és a -COX csoport alábbiak szerinti eltérő karboxamidcsoportot jelent, így Y aminokarbonil-, (1—4 szénatomos alkil)-amino-karbonilvagy di( 1—4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-csoportot jelent, ezekben az alkilrész szubsztituálva lehet egy hidroxil-, amino-, 1-4 szénatomos alkilamino- vagy di(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal, és X -NR3-alk1-(NR4-alk2)p-(NR5-alk3)qW általános képletű aminocsoport, amelyben R3, R4, Rs, alk,, alk2, alk3, p, q és W jelentése a tárgyi körben megadott,
i) olyan (I) általános képletű származékot, amelyben R], R2, M és Z jelentése a fentiekben megadott, X jelentése
-NR3-alk,-(NR4-alk2)p-(NR5-alk3)q-W általános képletű aminocsoport, ebben R3, R4, R5, alkb alk2, alk3, p, q és W jelentése a fenti, kondenzálószer jelenlétében egy olyan megfelelő aminnal amidálunk, amellyel a fentiekben meghatározott Y karboxamidcsöpört képződik, vagy ii) (I) általános képletű olyan származékot, amelyben Rj az N15-amino funkciós csoport védőcsoportját jelenti, R2, M és Z jelentése a fentiekben megadott, X jelentése -NR3-aIk]-(NR4-alk2)p(NR5-alk3)q-W általános képletű aminocsoport, ebben R3, 1^, R5, alk], alk2, alk3, p, q és W jelentése a fenti, és Y karboxilcsoportot jelent, konvertálunk a 6B-helyzetben a megfelelő aktivált észterré és a megfelelő aminnal reagáltatjuk az említett aktivált észtert, így a fentiekben meghatározott Y karboxamidcsoportot, és adott esetben eltávolítva az N15-védőcsoportot olyan megfelelő vegyületet kapunk, amelyben R, hidrogénatomot jelent.
14. A 13. igénypont szerinti eljárás, αζζα/ jellemezve, hogy az (a), (b)i), (c) és (d)i) lépésekben az amidálási eljárást inért szerves oldószerben végezzük 1-4 szénatomos alkil-, fenil-, heterociklusos foszforazidát vagy benztriazolil-oxi-trisz(pirrolidino)-foszfóniumhexafluor-foszfát kondenzálószer jelenlétében, 0 °C és 20 ’C közötti hőmérsékleten.
15. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (a). (b)i), (c) és (d)ii) lépések amidálási eljárását a (II) általános képletű kiindulási - az N15amino funkciós csoporton előnyösen védett - savnak a megfelelő aktivált észterré való átalakításával végezzük, és az aktivált észtert egy (III) általános képletű amin mólfeleslegével reagáltatjuk szerves, poláros oldószerjelenlétében, 5 ’C és 60 ’C, előnyösen 10 ’C és 30 ’C közötti hőmérsékleten.
16. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az aktivált észter ciano-metil-észter, és mólaránya az aminhoz viszonyítva 1:5 és 1:3 közötti.
17. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ciano-metil-észtert a (II) általános képletű kiindulási - az Nl5-amino funkciós csoporton előnyösen védett - sav klór-acetonitril kb. 20-30-szoros mólfölöslegével történő reagáltatásával állítjuk elő, inért szerves oldószer és olyan bázis jelenlétében, amely nem avatkozik a reakciófolyamatba, 5 ’C és 60 ’C, előnyösen 10 ’C és 30 ’C közötti hőmérsékleten.
18. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (a)i) és (b) lépésekben az alkálifém-bórhidrid és a (II) általános képletű vegyület mólaránya 50 és 300 közötti, és a reakciót 0 ’C és 40 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük.
19. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott inért szerves oldószer dimetilformamid, dimetoxi-etán, hexametil-foszforamid, dimetil-szulfoxid vagy ezek keveréke.
HU 211 347 A9
20. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szerves poláros oldószer rövidszénláncú alkanol, dimetil-formamid, hexametil-foszforamid, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2( 1 H)-pirimidon, dimetil-szulfoxid vagy dimetoxi-etán.
21. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott alkálifém-bór-hidrid nátriumbór-hidrid, kálium-bór-hidrid vagy nátrium-ciano-bórhidrid, és a reakció-oldószer víz és vízoldható vagy vízben részlegesen oldódó rövidszénláncú alkanol elegye, és adott esetben dietil-étert is adagolunk habzásgátló szerként.
22. A 13. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az N15-védőcsoport terc-butoxi-karbonil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoport és az említett védőcsoportot az amidálási eljárás végén adott esetben eltávolítjuk.
23. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű aminnak az amidkötés képződésében részt nem vevő egy vagy több aminocsoportját megvédjük, mielőtt az említett amin részt vesz az amidálási reakcióban és ezeket a védőcsoportokat lehasítjuk az említett reakció befejeződését követően.
24. Eljárás a 9. igénypont szerinti antibiotikum előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) olyan vegyület előállítására, amelynek (I) általános képletben Y hidroxi-metil-csoportot, X hidroxilcsoportot jelent, R,, R2 és M jelentése a 9. igénypontban megadott, egy (II) általános képletű vegyület a képletben X’ hidroxilcsoportot, Y’ (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportot jelent és Rf az amino funkciós csoport megfelelő védőcsoportja - egy alkálifém-bór-hidriddel, előnyösen nátrium-bórhidriddel, kálium-bór-hidriddel vagy nátrium-ciano-bór-hidriddel, reduktív eljárásnak vetünk alá, 0 ’C és 40 ’C közötti hőmérsékleten, vizes vagy vizes-alkoholos közegben, és a védőcsoportot eltávolítjuk. és
b) olyan vegyület előállítására, amelynek (I) általános képletében X jelentése -NR3-alk]-(NR4-alk2)p(NR5-alk3)q-W általános képletű aminocsoport, ebben a képletben R3, R4, R5, alkb alk2, alk3, p, q és W, valamint Y, R) és R2 jelentése a 9. igénypontban megadott,
i) egy (II) általános képletű savat - a képletben X’ hidroxilcsoportot, Y’ (1-4 szénatomos alkoxi)karbonil-csoportot jelent és Rj ’ az amino funkciós csoport megfelelő védőcsoportja - vagy egy (I) általános képletű savat - a képletben Rb R2 és M jelentése a fenti, Y hidroxi-metil-csoportot és X hidroxilcsoportot jelent - a megfelelő (III) általános képletű amin feleslegével kondenzálunk - a képletben R3, R4, R5, alk), alk2, alk3, p, q és W jelentése megegyezik a fentiekben megadottal -, inért szerves oldószerben, 0 °C és 20 ’C hőmérsékleten, kondenzálószer, így 1-4 szénatomos alkil-, fenil- vagy heterociklusos foszforazidát jelenlétében, és az amino funkciós csoport védőcsoportját adott esetben eltávolítjuk, vagy ii) a fentiekben meghatározottt (II) vagy (I) általános képletű vegyületet a megfelelő aktivált észterévé alakítjuk, és ezt az aktivált észtert a fenti (ΠΙ) általános képletű aminnal alakítjuk át, szerves poláros oldószer jelenlétében 5 ’C és 60 ’C közötti hőmérsékleten, és az amino funkciós csoport védőcsoportját adott esetben eltávolítjuk.
25. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti anyag, gyógyszerként történő felhasználásra.
26. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti anyag, baktérium fertőzések elleni gyógyszerkészítmények előállítására.
27. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP91112685 | 1991-07-29 | ||
| EP92109906 | 1992-06-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211347A9 true HU211347A9 (en) | 1995-11-28 |
Family
ID=26128958
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9400256A HU223946B1 (hu) | 1991-07-29 | 1992-07-14 | Eljárás az A 40926 glikopeptid antibiotikum-származékai és az azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
| HU95P/P00252P HU211347A9 (en) | 1991-07-29 | 1995-06-19 | Amide derivatives of antibiotic a 40926 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9400256A HU223946B1 (hu) | 1991-07-29 | 1992-07-14 | Eljárás az A 40926 glikopeptid antibiotikum-származékai és az azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0525499A1 (hu) |
| JP (1) | JP3418762B2 (hu) |
| KR (1) | KR100242682B1 (hu) |
| AT (1) | ATE125551T1 (hu) |
| AU (1) | AU666862B2 (hu) |
| BG (1) | BG61124B2 (hu) |
| CA (1) | CA2109601C (hu) |
| CZ (1) | CZ285703B6 (hu) |
| DE (1) | DE69203724T2 (hu) |
| DK (1) | DK0596929T3 (hu) |
| ES (1) | ES2075709T3 (hu) |
| FI (1) | FI112662B (hu) |
| GR (1) | GR3017897T3 (hu) |
| HU (2) | HU223946B1 (hu) |
| IE (1) | IE68420B1 (hu) |
| IL (1) | IL102623A (hu) |
| MX (1) | MX9204394A (hu) |
| NO (1) | NO314150B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ243735A (hu) |
| PL (1) | PL171813B1 (hu) |
| RU (1) | RU2125058C1 (hu) |
| TW (1) | TW218021B (hu) |
| UA (1) | UA41283C2 (hu) |
| WO (1) | WO1993003060A1 (hu) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5606036A (en) * | 1991-03-27 | 1997-02-25 | Gruppo Lepetit Spa | Antibiotic A 40926 ester derivatives |
| MY128335A (en) * | 1994-01-28 | 2007-01-31 | Lilly Co Eli | Glycopeptide antibiotic derivatives |
| US5840684A (en) * | 1994-01-28 | 1998-11-24 | Eli Lilly And Company | Glycopeptide antibiotic derivatives |
| AU701463B2 (en) * | 1995-07-05 | 1999-01-28 | Sanofi Aventis S.P.A. | Purification of dalbaheptide antibiotics by isoelectric focusing |
| ATE208791T1 (de) * | 1996-04-23 | 2001-11-15 | Biosearch Italia Spa | Chemisches verfahren zur herstellung von amidderivaten von a 40926 antibiotikum |
| US6004959A (en) * | 1996-05-30 | 1999-12-21 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Alkyloxyamino substituted fluorenones and their use as protein kinase-C inhibitors |
| SG87877A1 (en) * | 1998-12-23 | 2002-04-16 | Advanced Medicine Inc | Glycopeptide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| AU768204B2 (en) | 1998-12-23 | 2003-12-04 | Cumberland Pharmaceuticals Inc. | Glycopeptide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| TWI275594B (en) | 2001-08-24 | 2007-03-11 | Theravance Inc | Process for preparing vancomycin phosphonate derivatives |
| TWI312785B (en) * | 2001-08-24 | 2009-08-01 | Theravance Inc | Process for preparing vancomycin derivatives |
| KR100478533B1 (ko) * | 2002-07-30 | 2005-03-28 | 한국수력원자력 주식회사 | 레이저를 이용한 탈륨 동위원소 분리방법 |
| US7119061B2 (en) * | 2002-11-18 | 2006-10-10 | Vicuron Pharmaceuticals, Inc. | Dalbavancin compositions for treatment of bacterial infections |
| CA2506236C (en) | 2002-11-18 | 2018-07-17 | Vicuron Pharmaceuticals Inc. | Compositions and uses of dalbavancin for treatment of bacterial infections |
| US20060074014A1 (en) | 2002-11-18 | 2006-04-06 | Vicuron Pharmaceuticals Inc. | Dalbavancin compositions for treatment of bacterial infections |
| US7521418B2 (en) | 2003-05-27 | 2009-04-21 | Theravance, Inc. | Use of a polyene macrolide antifungal agent in combination with a glycopeptide antibacterial agent |
| ATE381957T1 (de) | 2003-07-22 | 2008-01-15 | Theravance Inc | Verwendung eines antimykotischen echinocandin- mittels in kombination mit einem antibakteriellen glycopeptid-mittel |
| CA2588285A1 (en) | 2004-11-29 | 2006-06-01 | National University Corporation Nagoya University | Glycopeptide antibiotic monomer derivatives |
| TW200808818A (en) | 2006-05-26 | 2008-02-16 | Shionogi & Co | Glycopeptide antibiotic derivatives |
| CA2710417A1 (en) | 2007-12-26 | 2009-07-02 | Shionogi & Co., Ltd. | Glycosylated glycopeptide antibiotic derivatives |
| CA3204571A1 (en) * | 2021-01-11 | 2022-07-14 | Vidar Bjornstad | Synthesis process |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8608809D0 (en) * | 1986-04-11 | 1986-05-14 | Lepetit Spa | Antibiotic |
| GB8726859D0 (en) * | 1987-11-17 | 1987-12-23 | Lepetit Spa | 22-dechlorotei-coplanins |
| ATE134646T1 (de) * | 1988-12-27 | 1996-03-15 | Lepetit Spa | C63-amidderivate von 34-de(acetylglucosaminyl)-34-deoxy-teicoplanine |
| GB2231846B (en) * | 1989-05-25 | 1993-02-24 | Hadlum Brothers Ltd | A hand held carrier |
| EP0560795B1 (en) * | 1990-12-05 | 1996-02-21 | GRUPPO LEPETIT S.p.A. | 38-decarboxy-38-hydroxymethyl derivatives of teicoplanin antibiotics, and a process for preparing them |
| EP0505735A1 (en) * | 1991-03-27 | 1992-09-30 | GRUPPO LEPETIT S.p.A. | Antibiotic A 40926 ester derivatives |
-
1992
- 1992-07-14 CA CA002109601A patent/CA2109601C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-14 EP EP92111932A patent/EP0525499A1/en active Pending
- 1992-07-14 DE DE69203724T patent/DE69203724T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-14 EP EP92915890A patent/EP0596929B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-14 AT AT92915890T patent/ATE125551T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-07-14 WO PCT/EP1992/001594 patent/WO1993003060A1/en active IP Right Grant
- 1992-07-14 CZ CZ94192A patent/CZ285703B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-07-14 JP JP50320293A patent/JP3418762B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-14 ES ES92915890T patent/ES2075709T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-14 UA UA94005300A patent/UA41283C2/uk unknown
- 1992-07-14 RU RU94013457A patent/RU2125058C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-07-14 PL PL92302285A patent/PL171813B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-07-14 KR KR1019940700273A patent/KR100242682B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-07-14 HU HU9400256A patent/HU223946B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-07-14 AU AU23262/92A patent/AU666862B2/en not_active Ceased
- 1992-07-14 DK DK92915890.5T patent/DK0596929T3/da active
- 1992-07-17 TW TW081105668A patent/TW218021B/zh not_active IP Right Cessation
- 1992-07-23 IL IL10262392A patent/IL102623A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-27 MX MX9204394A patent/MX9204394A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-07-27 NZ NZ243735A patent/NZ243735A/xx unknown
- 1992-07-28 IE IE922451A patent/IE68420B1/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-12-20 NO NO19934722A patent/NO314150B1/no not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-01-26 FI FI940394A patent/FI112662B/fi active
- 1994-02-25 BG BG98582A patent/BG61124B2/bg unknown
-
1995
- 1995-06-19 HU HU95P/P00252P patent/HU211347A9/hu unknown
- 1995-10-26 GR GR950402996T patent/GR3017897T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU211347A9 (en) | Amide derivatives of antibiotic a 40926 | |
| US5750509A (en) | Amide derivatives of antibiotic A 40926 | |
| KR960014104B1 (ko) | 테이코플라닌 화합물의 치환 알킬아미드 | |
| HU217074B (hu) | Eljárás teikoplanin szubsztituált alkil-amid-származékai és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| HU209939B (en) | Process for producing 34-de(acetyl-glycosaminyl)-34-deoxy-teicoplanin- -c63-amide derivatives | |
| HU198090B (en) | Process for producing antibiotic l 17046 | |
| JP3503066B2 (ja) | 合成アグルコダルバヘプチド抗生物質 | |
| US5438117A (en) | Hexapeptides deriving from aglucoteicoplanin and a process for preparing them | |
| EP0560795B1 (en) | 38-decarboxy-38-hydroxymethyl derivatives of teicoplanin antibiotics, and a process for preparing them | |
| HU210665B (en) | Process for producing ester derivatives of the antibiotic a 40926 and pharmaceutical compositions containing them as active component | |
| JP3126981B2 (ja) | アグルコテイコプラニンから誘導されるヘキサペプチド及びその製造法 | |
| JPH04235187A (ja) | ３４−デ（アセチルグルコサミニル）−３４−デオキシ−テイコプラニンのｃ６３−アミン誘導体およびグリコペプチドの抗生物質に対して抵抗性のバクテリアに対する薬物としてのそれらの使用 | |
| CA2013276A1 (en) | 0 -alkyl derivatives of aglycone and pseudoaglycones of teicoplanin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: BIOSEARCH ITALIA S.P.A.,, IT |