CZ285703B6 - Amidové deriváty antibiotika A 40926 - Google Patents

Amidové deriváty antibiotika A 40926 Download PDF

Info

Publication number
CZ285703B6
CZ285703B6 CZ94192A CZ19294A CZ285703B6 CZ 285703 B6 CZ285703 B6 CZ 285703B6 CZ 94192 A CZ94192 A CZ 94192A CZ 19294 A CZ19294 A CZ 19294A CZ 285703 B6 CZ285703 B6 CZ 285703B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alk
group
formula
carbon atoms
alkyl
Prior art date
Application number
CZ94192A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ19294A3 (en
Inventor
Adriano Malabarba
Romeo Ciabatti
Gianbattista Panzone
Alessandra Maria Marazzi
Original Assignee
Biosearch Italia S. P. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26128958&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ285703(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Biosearch Italia S. P. A. filed Critical Biosearch Italia S. P. A.
Publication of CZ19294A3 publication Critical patent/CZ19294A3/cs
Publication of CZ285703B6 publication Critical patent/CZ285703B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K9/006—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure
    • C07K9/008—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure directly attached to a hetero atom of the saccharide radical, e.g. actaplanin, avoparcin, ristomycin, vancomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Nové deriváty antibiotiky A-40926, které mají na N-acylaminoglukuronylové skupině substituent ze skupiny karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl nebo dialkylaminokarbonyl vždy o 1 až 4 atomech v každé alkylové části nebo hydroxymethyl a v poloze 63 molekuly jsou substituovány hydroxyskupinou nebo zbytkem polyaminu. Tyto látky mají in vitro vysokou účinnost proti Enterokokům a Staphylokokům, které jsou odolné proti glykopeptidům.ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká amidových derivátů antibiotika A-40926, které mají in vitro vysokou účinnost proti některým bakteriím, odolným proti glykopeptidům, způsobu výroby těchto látek a farmaceutických prostředků s jejich obsahem.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří amidové deriváty antibiotika A 40926 obecného vzorce I
II
NH-C-Rí
(I) kde
Ri znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na aminoskupině,
R2 znamená alkyl o 9 až 12 atomech uhlíku,
M znamená atom vodíku, alfa-D-mannopyranosyl nebo 6-0-acetyl-alfa-D-mannopyranosyl,
Y znamená karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části, aminokarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou nebo dialkyl
-1 CZ 285703 B6 aminokarbonylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech, přičemž alkylové skupiny mohou být ještě dále substituovány substituentem ze skupiny hydroxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina a dialkylaminoskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo hydroxymethyl,
X znamená hydroxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce -NR3-alki-/NR4-alk2)p-(NR5-alk3)q-W, kde
R3 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkb alk2 a alk3 nezávisle znamenají alkylenový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 2 až 10 atomech uhlíku, p a q jsou celá čísla 0 nebo 1 nezávisle na sobě,
R4 a R5 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo
R3 a R4 společně tvoří alkylenovou skupinu o 2 až 4 atomech uhlíku, spojující oba atomy dusíku za předpokladu, že p znamená 1, nebo
R4 a R5 společně tvoří alkylenovou skupinu o 2 až 4 atomech uhlíku, spojující oba atomy dusíku za předpokladu, že p i q znamenají 1,
W znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, aminoskupinu, substituovanou jednou nebo dvěma aminoalkylovými skupinami o 2 až 4 atomech uhlíku nebo jednou nebo dvěma alkylaminoalkylovými skupinami o 1 až 4 atomech uhlíku v jedné a 2 až 4 atomech uhlíku ve druhé alkylové části nebo dialkylaminoalkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku ve dvou alkylových částech a 2 až 4 atomech uhlíku v jedné alkylové části nebo v případě, že p i q znamená 0, může W tvořit spolu se skupinou -NR3-alki-piperazinovou nebo 4-methylpiperazinovou skupinu, za předpokladu, že v případě, že X znamená hydroxyskupinu, znamená Y hydroxymethylovou skupinu a
Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce
kde A znamená anion anorganické nebo organické kyseliny ze skupiny kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, octová, trifluoroctová, trichloroctová, jantarová, citrónová, askorbová, mléčná, maleinová, fumarová, palmitová, cholová, pamoová, mucinová, glutamová, kafrová, glutarová, glykolová, ftalová, vinná, laurová, stearová, salicylová, methansulfonová, benzensulfonová, sorbová, pikrová, benzoová nebo skořicová nebo v případě, že se ve zbývající části antibiotika nachází funkční zbytek karboxylové kyseliny, může jít také o vnitřní sůl, odvozenou od karboxylové funkce,
-2CZ 285703 B6 jakož i adiční soli těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska.
Čísla, uvedená ve vzorci I v závorkách nebo v závorkách jiných obecných vzorců označují běžné číslování atomů uhlíku v molekulové struktuře antibiotika A-40926 nebo derivátů tohoto antibiotika.
Antibiotikum A—40926 je glykopeptidový antibiotický komplex, který byl izolován z kultury Actinomadura sp. ATCC 39727 v živném prostředí, obsahujícím využitelné zdroje uhlíku, dusíku a anorganických solí, jak bylo popsáno v EP 177 882. Podle postupu, který byl uveden v tomto patentovém spisu je možno antibiotický komplex, jehož faktory byly označeny faktor A, faktor B, faktor Bo, faktor Bb faktor PA a faktor PB izolovat tak, že se fermentační prostředí po filtraci nebo po předběžném čištění podrobí afinitní chromatografii při použití imobilizovaného Dalanyl-D-alanin.
Faktory antibiotika A-40926 až dosud identifikované je možno vyjádřit obecným vzorcem Π
O
II
kde
R'i znamená atom vodíku,
X' znamená hydroxyskupinu,
Y' znamená karboxylovou skupinu,
-3CZ 285703 B6
R'2 znamená alkyl o 9 až 12 atomech uhlíku a
M' znamená alfa-D-mannopyranosylovou nebo 6-O-acetyl-alfa-D-mannopyranosylovou skupinu.
Antibiotikum A-40926, faktor A je sloučenina obecného vzorce Π, v němž R'i znamená atom vodíku, X' znamená hydroxyskupinu, Y' znamená karboxylovou skupinu, R'2 znamená ndecylovou skupinu a M' znamená alfa-D-mannopyranosylovou skupinu. Podle posledních průzkumů je látka, identifikovaná ve svrchu uvedeném EP 177 882 jako antibiotikum A-40926 faktor B ve skutečnosti tvořeno dvěma blízce příbuznými složkami. Antibiotikum A-40926 faktor Bo je ve skutečnosti hlavní složka faktoru B a odpovídá sloučenině obecného vzorce Π, v němž R'i znamená atom vodíku, X' znamená hydroxyskupinu, Y' znamená karboxylovou skupinu, R'2 znamená 9-methyldecyl a M' znamená alfa-D-mannopyranosyl. Menší složka faktoru B byla označena jako faktor Bj a od faktoru Bo se liší pouze tím, že R'2 znamená nundecyl, jak bylo popsáno v E. Riva a další, Chromatographia, sv. 24, 295, 1987.
Antibiotikum A 40926 faktor PA a faktor PB se od odpovídajících faktorů A a B liší tím, že zbytek mannosy je nahrazen 6-O-acetyl-alfa-D-mannopyranosovou jednotkou.
Antibiotikum A-40926 faktory PA a PB jsou alespoň za určitých fermentačních podmínek hlavními antibiotickými produkty mikroorganismu, produkujícího A-40926.
Antibiotikum A—40926, faktory A a B jsou hlavními transformačními produkty antibiotika A-40926, faktorů PA a PB a jsou často přítomné již ve fermentačním prostředí.
Všechny skupiny, odvozené od cukrů jsou vázány na jádro antibiotika A-40926 Oglykosidickými vazbami.
Bylo prokázáno, že antibiotikum A-40926 faktor PA je možno transformovat na antibiotikum A-40926 faktor A a antibiotikum A-40926 faktor PB je možno transformovat na antibiotikum A—40926 faktor B za bazických podmínek, které vedou k odstranění acetylové skupiny zmannosové jednotky, aniž by došlo k odštěpení acylové skupiny na aminoglukuronylové jednotce.
To znamená, že v případě, že se fermentační prostředí nebo jeho extrakt nebo koncentrát, obsahující antibiotikum A-40926 nechá stát po určitou dobu za zásaditých podmínek, například ve vodném roztoku v přítomnosti nukleofilní báze při pH vyšším než 9 přes noc, získá se komplex antibiotika A-40926, obohacený o faktor A a faktor B.
Antibiotikum A-40926 faktor B je možno z komplexu izolovat chromatografickým dělením, při němž se užívá postupu podle EP 177 882. Čistý faktor Bo, který za podmínek, uvedených v EP 177 882 tvoří 90% faktoru B je možno získat dalším čištěním faktoru B, například opakovanou chromatografií v reversní fázi.
Současné studie, jejichž výsledky jsou uvedeny například v publikaci L. Zerilli a další, Rapid Communications in Mass Spectrometry, sv. 6, 109, 1992 prokázaly, že v komplexu antibiotika A-40926 jsou v menším množství přítomny ještě další faktory, které byly označeny Ab RS-1, RS-2 a RS-3. Tyto menší faktory byly izolovány pomocí HPLC a jejich struktura byla stanovena při použití plynové chromatografie a hmotové spektrometrie po zpracování komplexu antibiotika A—40926 methanolýzou. Všechny uvedené menší faktory mají strukturu, která odpovídá základní struktuře faktoru A, Bo a Bi až na zbytky nasycených alifatických kyselin, které jsou vázány na aminoglukuronovou skupinu. To znamená, že v případě těchto faktorů mají v obecném vzorci Π symboly R't, X' a Y' svrchu uvedený význam a R'2 znamená 8-methylnonyl v případě faktoru
-4CZ 285703 B6
A], 7-methyloktyl v případě faktoru RS-1, n-nonyl v případě faktoru RS-2 a n-dodecyl v případě faktoru RS-3.
Přestože v komplexu antibiotika A-40926, tak jak se běžně získává za fermentačních podmínek, popsaných v EP 177 882 převažují faktory, v nichž R'2 znamená alkyl o 10 až 11 atomech uhlíku, je možné modifikovat fermentační podmínky tak, aby došlo ke zvýšení množství menších složek, v nichž R'2 znamená alkyl o 9 nebo 12 atomech uhlíku.
V průběhu běžných čisticích postupů pro komplex antibiotika A-40926 dochází k převedení převážného množství faktorů PA a PB na faktory A a B.
Mimoto bylo prokázáno, že je možno transformovat antibiotikum A-40926 ve formě komplexu, jeho jednotlivé faktory nebo směsi těchto faktorů v jakémkoliv poměru na odpovídající Nacylaminoglukuronylaglykonový komplex AB, N-acylaminoglukuronylaglykonový faktor A, Nacylaminoglukuronylaglykonový faktor B a mannosylaglykon antibiotika A-40926 řízenou hydrolýzou jedné z cukemích skupin výchozího materiálu v kyselém prostředí, jak bylo také popsáno v EP 240 609 a v EP 228 015.
Výhodné podmínky hydrolýzy pro produkci N-acylaminoglukuronylaglykonů zahrnují použití směsi dimethylsulfoxidu a koncentrované kyseliny chlorovodíkové v poměru 8 : 2 až 9,5 : 0,5 při teplotě 40 až 80 °C.
N-acylaminoglukuronylaglykony antibiotikum A-40926 je možno vyjádřit obecným vzorcem II, v němž R'] a M' znamenají atomy vodíku, X' znamená hydroxyskupinu, Y' znamená karboxylovou skupinu a R'2 znamená alkyl o 9 až 12 atomech uhlíku.
Úplným odštěpením všech zbytků cukrů z antibiotika A-40926 vzniká aglykon. Tato hydrolýza byla popsána v EP č. 240 609.
Antibiotikum A-40926 ve formě komplexu, jeho jednotlivé faktory, odpovídající N-acylaminoglukuronylaglykony, mannosylaglykon, aglykon a směsi těchto látek v jakémkoliv poměru jsou účinné převážně proti gram-positivním bakteriím a proti Neisseriím.
V mezinárodní patentové přihlášce č. PCT/EP92/00374 s právem přednosti z evropské patentové přihlášky č. 91104857 jsou popsány esterové deriváty antibiotika A-40926, esterifikované v poloze 6b, to znamená na karboxylové skupině N-acylaminoglukuronylové části molekuly a odpovídající N-acylaminoglukuronylaglykon, jde o sloučeniny obecného vzorce Π, v němž X' znamená hydroxyskupinu, Y' znamená alkoxykarbonylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části a R'i, R'2 a M' mají stejný význam jako symboly Rb R2 a M svrchu. Tyto esterové deriváty je možno připravit tak, že se uvede do reakce antibiotikum A-40926, chráněné v poloze N15, to znamená na dusíkovém atomu aminoskupiny, která je vázána na atom uhlíku, označený číslem 15, nebo se uvede do reakce antibiotikum s volnou aminoskupinou v této poloze nebo jeho demannosylderivát, to znamená N-acylaminoglukuronylaglykon s alkanolem v kyselém prostředí, nebo se uvede do reakce Nl5-chráněný derivát A-40926 nebo jeho demannosylanalog s alkylhalogenidem, s výhodou bromidem, chloridem nebo jodidem, popřípadě v přítomnosti látky, schopné vázat halogenovodíkovou kyselinu, zvláště působením přebytku alkanolu v přítomnosti koncentrované anorganické kyseliny při teplotě místnosti až teplotě 0 °C.
Esterové deriváty antibiotika A—40926, připravené svrchu uvedeným způsobem je možno použít jako výchozí látky pro výrobu derivátu antibiotika A-40926 obecného vzorce I.
-5CZ 285703 B6
Jak již bylo svrchu uvedeno, řízená esterifíkace, kterou je možno použít pro přípravu esterových derivátů a demannosylesterových derivátů antibiotika A-40926, které jsou výchozími látkami pro výrobu sloučenin podle vynálezu zahrnuje esterifíkační reakce, při nichž se antibiotikum A40926 uvádí do reakce s přebytkem zvoleného alkanolu v přítomnosti koncentrované anorganické kyseliny při teplotě 0 °C až teplotě místnosti na dobu, která se mění se sterickou komplexitou skupiny, která má být zavedena.
V některých případech je vhodné chránit primární aminoskupinu v poloze 15 prekurzoru A40926 tak, aby byl snížen výskyt nežádoucích vedlejších reakcí. Ochrana této skupiny může být uskutečněna známým způsobem, například podle publikace T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, 1981, a M. McOmie, Protecting Groups in Organic Chemistry, Plenům Press, New York, 1973. Použité ochranné skupiny musí být stále za použitých reakčních podmínek, nesmí nepříznivě interferovat s hlavní reakcí a musí být možné je snadno odštěpit po ukončení této hlavní reakce.
Příkladem vhodných ochranných skupin na aminoskupinu mohou být terc.butoxykarbonylová skupina (t-BOC), karbobenzyloxyskupina (CBz), a arylalkylové skupiny. Benzylace působením případně substituovaných benzylohalogenidů v přítomnosti báze probíhá hladce s kvantitativním výtěžkem a vede výlučně ke tvorbě odpovídajícího N15-benzylového derivátu, aniž by současně docházelo ke vzniku benzylesteru na karboxylových skupinách.
Selektivní ochranu aminoskupiny v poloze 15 je možno s výhodou uskutečnit reakcí sbenzylbromidem v přítomnosti látky, schopné vázat halogenovodík, například terciárního aminu bez současné esterifíkace některé z obou karboxylových skupin.
Podmínky pro odstranění ochranných skupin v poloze N15 spadají do známých podmínek pro odstranění ochranných skupin na aminoskupinách a užívá se podmínek, které se volí v závislosti na vyhodnocení reaktivity dalších skupin, které jsou v molekule přítomny.
Výchozí esterová sloučenina obecného vzorce Π, v němž M'znamená alfa-D-mannopyranosyl nebo 6-O-acetyl-alfa-D-mannopyranosyl a Y' znamená alkoxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části může být transformována na odpovídající sloučeninu, v níž M' znamená atom vodíku selektivní hydrolýzou v kyselém prostředí. Jak je popsáno v EP 240 609, zahrnují výhodné podmínky hydrolýzy pro získání demannosylderivátů antibiotika A-40926, například pro získání N-acylaminoglukuronylaglykonu použití směsi dimethylsulfoxidu a koncentrované kyseliny chlorovodíkové v objemovém poměru 8:2 až 9,5 :0,5 při teplotě v rozmezí 40 až 80 °C.
Demannosyl deriváty esterů antibiotika A-40926 je možno získat ze směsi s odpovídajícím aglykonem a je možno je od sebe oddělit preparativní HPLC.
Podmínky při hydrolýze je možno vhodným způsobem modifikovat tak, aby bylo možno dosáhnout změněného poměru množství výsledných produktů. Například v případě, že se vychází z antibiotika A-40926, esterifikovaného v poloze 6B, poměr rozpouštědla a kyseliny chlorovodíkové se zvýší na 78 :1, reakční teplota se udržuje na hodnotě nižší než 60 °C a reakční doba se prodlouží až na 7 dnů, je možno dosáhnout poměru požadovaného demannosylderivátů A40926, esterifikovaného v poloze 6B k nežádoucímu aglykonu přibližně 1,4 : 1,0.
Průběh reakce je možno sledovat pomocí HPLC známým způsobem. Na základě výsledků, získaných při tomto stanovení může odborník vyhodnotit průběh reakce a zvolit okamžik jejího přerušení, v němž se začíná reakční směs zpracovávat známým způsobem, který zahrnuje například extrakci pomocí rozpouštědel, srážení látkami, v nichž se produkt nerozpouští a také chromatografícké čištění.
-6CZ 285703 B6
Esterové deriváty, užité jako výchozí látky pro výrobu sloučenin obecného vzorce I mohou být jednotlivé sloučeniny, které odpovídají různým faktorům komplexu antibiotika A-40926 nebo může jít o směs dvou nebo většího počtu složek v jakémkoliv poměru, přičemž tyto složky mohou odpovídat různým faktorům prekurzoru A-40926. Tyto směsi esterových derivátů mohou vzniknout tak, že se komplex A-40926 nebo směs faktorů tohoto komplexu užije při výrobě esterů v poloze 6B nebo tak, že se užije zvláštních podmínek při izolaci a čištění výsledného esteru, kterými může dojít ke změně poměru různých faktorů v prekurzorovém komplexu A40926 nebo také tak, že se smísí v příslušných poměrech čisté estery, izolované chromatografií v reversní fázi nebo získané použitím čistých faktorů antibiotika A-40926 jako prekurzorů pro tuto reakci.
V průběhu přihlášky se pod pojmem alkyl ve formě samostatné skupiny nebo jako část jiné skupiny rozumí uhlovodíkové zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem, pojem alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku tedy znamená alifatický uhlovodíkový přímý nebo rozvětvený řetězec o 1 až 4 atomech uhlíku jako methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl a 2-methylpropyl.
Pojmy alkp, alk2, alk3 znamenají nezávisle alkylenové zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 2 až 10 atomech uhlíku, například následující zbytky:
-CHr-CHr-,
-CHrCHr-CHr-,
-CHr-CHrCHr-CHr-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CHz-CHr-CHr-CHr-CHz-CHr-, -CHr-CHr-CHr-CHr-CHr-CHr-CHz-, -CHr-CHz-CHz-CHz-CHj-CHr-CHr-CH^, -CHz-CHj-C^-CHj-CHz-CHr-CHr-CHz-CH^, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CHr-CH-CHz-, -CH2-CH-, -CH-CHj-,
CH3 ch3 ch3
-CH-CH2-CH2-,
I ch3
-CHr-CHz-CHCH3
-CH-CHr-,
-CH-CH-,
CH2-CH3
CH3 ch3 ch3
I -CHz-C-CHz-,
I ch3
-CHr-CH-CHr-CH-CHrCH-CHr-,
CH3-CH2,
CH3 ch3
CH3 CH3
I I
-C-CHr-C-,
I I
CH3 CHj
CHj-CH-CHI I CH3CH3
-CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
I ch3
Pod pojmem alkyl o 2 až 4 atomech uhlíku a alkylenová skupina o 2 až 4 atomech uhlíku se rozumí přímé nebo rozvětvené alifatické zbytky o 2 až 4 atomech uhlíku, tak jak byly svrchu uvedeny.
Pod pojmem alkoxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části se rozumí alkoxykarbonylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propyloxykarbonyl, isopropyloxykarbonyl, butoxykarbonyl, isobutoxykarbonyl a terc.butoxykarbonyl.
Dále budou uvedeny příklady řetězců, které spadají pod obecný pojem skupiny
-NR3-alk1-(NR4-alk2)p-(NR5-alk3)<1-W:
-NH-<CH2)^NH2
-NH-(CH2)3-NH3
-NH-(CH2)4-NH2
-NH-(CH2)5-NH2 -NH-tCHzjr-NÍCH,),
-NH-(CH2)3-N(CH3)2
-NH-ÍC^jT-NÍCHjh -NIHCHíjr-NÍC^ -NH-(CH2)3-N(C2H5)2 -NH-(CH2)3-N-(C4H9)2 -n-<ch3hch2)2-nh2 -(CH3XCH2)r-N(CH3)2 -N(CH3HCH2)3-N-(CH3)2
-NH-(CH2)n-CH3 n = 0, 1, 2, 3,4 nebo 5
-N-(CH2)n-CH3
I (CH2)m
I ch3 n = 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 m = 0, 1, 2 nebo 3
CH3
I
-NH-(CH2)n-CH-CH3 n = 0,1,2 nebo 3 -NH-CH(CH2)„-CH3
I ch3 n = 0,1,2 nebo 3
-NHHOHzh-NH-ÍCHjjj-NfL -NH-fCHzjr-NH-ÍCHz^-NHz -NH—(CH2)2-NH-(CH2)4-NH2 -NH-(CH2)4-NH-(CH2)2-NH2 -NH-(CH2)3-NH-(CH2)4-NH2
-NH-(CH2)n-NHCH3 n = 2, 3 nebo 4
-NH-(CH2)n-NHíC3H7 n = 2, 3 nebo 4
-NH-(CH2)2-NH-(CH2)3-NH~(CH2)2-NH2
-NH-(CH2)2-NH-(CH2)4-NH-(CH2)2-NH2
-NH-(CH2)3-NH-(CH2)3-NH-(CH2)3-NH2
-NH-(CH2)3-NH-(CH2)4-NH-(CH2)3-NH2
-NH-(CH2)2-NH-(CH2)3-NH-(CH2)4-NH2 -NH-(CH2)4-NH-(CH2)3-NH-(CH2)4-NH2,
-8CZ 285703 B6
-NH4CH2)3-NH4CH2)9-NH-(CH2)3-NH2
-NH-<CH2)3-NH-(CH2)i0-NH-{CH2)3-NH2
-NH-(CH2)2-/NH(CH2)2/2-NH2
-NH4CH2)3-/NH(CH2)3/3-NH2 -NH-(CH2)n-CH-N(CH3)2
-NH-(CH2)2-N/(CH2)2NH2/2 i
-NH-(CH2)3-N-/(CH2)2NH2/2
-NH-<CH2)2-N-/(CH2)3NH2/2
-NH-(CH2)2-N-/(CH2)4NH2/2 -NH-ÍCH2)3-N/(CH2)3NH2/2 -NH-(CH2)4-N/(CH2)2NH2/2 -NH-(CH2)4-N/(CH2)3NH2/2 -NH-íCHzVN/CCH^NÍCHjhá -NH-(CH2)2-N/(CH2)3N(CH3)2/2 -NH4CH2)3-N/(CH2)2N(CH3)2/2 -NH4CH2)3-N-/(CH2)3N(CH3)2/2 -NH4CH2)2-N/(CH2)2N(C2H5)2/2 -N(CH3)(CH2)2-N/(CH2)2NH2/2
CHj n = 1, 2 nebo 3
NH-CH2-CH-(CH2)7-N(CH3)2 ch3 n = 1,2 nebo 3 -NH(CH3)n-NHCH3 n = 2, 3 nebo 4
-N(CH2)n-NHC2H5 n = 2, 3 nebo 4 a podobně.
V případě, že R3 a R4 (nebo R4 a R5) společně tvoří alkylenovou skupinu, spojující oba atomy dusíku, je nasycenou heterocyklickou skupinou, vytvořenou v kombinaci s částí alki (nebo alk2) a oběma sousedními atomy dusíku s výhodou piperazinový kruh.
Například v případě, že R3 a R4 (nebo R4 a R5) společně tvoří alkylenovou skupinu o 2 až 4 atomech uhlíku, spojující oba atomy dusíku nebo v případě, že p i q = 0 a W spolu se skupinou -NR3-alki- znamená piperazinový nebo 4-methyIpiperazinový kruh, mohou tvořit skupinu obecného vzorce
-NR3-alki-(NH4-alk2)p-<NR5-alk3)q-W následující skupiny:
-9CZ 285703 B6
ΓΧ
N /N-CH3
-NH(CH2)/ \|H, vy r\
-NH(CH2)jNyjCHj
-NH(CH2)3ř/~\(CH2)2 NH2 rx
-nh(ch2)2n /N(ch2)2 nh2
NH(CH;)2/NH2 /~\
-NH(CH2)3N^___^1(CH2)3 nh2 /
-N \____I \ /CH3
N-(CH2)3- ň
Ýhj
ΛΛ /CH3
-N N-tCHJr N '—/ \ch3
ΓΧ
-N^ ^N-(CH2)3-NH2
ΓΛ /H3 -N N-(CH2)4- N \ch3 rx
-N NH v_/ v\
-N N-(CH2)4-NH-C2H5 \___/ r\
N N-C2Hs w
Z“’
ΓΆ
-NH-fCHJaN N-ICHJjN '---/ \
CH3
Nynatez. zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, které mohou být odvozeny od jednotlivých 5 faktorů prekurzorového komplexu antibiotika A-40926 a také směsi sloučenin obecného vzorce
I, odvozené od celého komplexu antibiotika A—40926 nebo od směsi dvou nebo většího počtu jeho faktorů v jakémkoliv poměru. Změny vzájemného poměru složek směsi sloučenin obecného vzorce I, odpovídajících faktorům komplexu A-40926 mohou vzniknout tak, že se užijí různé podmínky při fermentaci, oddělení, izolaci a čištění prekurzorového komplexu antibiotika A10 40926 nebo tak, že se smísí izolované faktory výchozích esterů obecného vzorce Π v požadova-10CZ 285703 B6 ném poměru před jejich přeměnou na sloučeniny obecného vzorce I, neboje také možno smísit jednotlivé čisté faktory sloučenin obecného vzorce I v požadovaném poměru.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž
Ri znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na aminoskupině,
R2 znamená alkylový zbytek o 9 až 12 atomech uhlíku,
M znamená atom vodíku, alfa-D-mannopyranosyl nebo 6-O-acetyl-alfa-D-mannopyranosyl,
Y znamená karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl nebo dialkylaminokarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, přičemž tato alkylová část může nést substituent ze skupiny hydroxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina a dialkylaminoskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo hydroxymethyl,
X znamená hydroxyskupinu nebo aminoskupinu obecného vzorce
-NR3-alk!-<NR4-alk2)p-(NR5-alk3)q-W kde
R3, R4 a R5 znamenají atomy vodíku, alkb alk2 a alk3 nezávisle znamenají alkylenové zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 2 až 4 atomech uhlíku, p a q jsou celá čísla, nezávisle znamenající 0 nebo 1,
W znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, aminoskupinu, substituovanou jednou nebo dvěma aminoalkylovými skupinami o 2 až 4 atomech uhlíku nebo jednou nebo dvěma alkylaminoalkylovými skupinami o 1 až 4 atomech uhlíku v jedné a 2 až 4 atomech uhlíku ve druhé alkylové části nebo jednou nebo dvěma dialkylaminoalkylovými skupinami o 1 až 4 atomech uhlíku ve dvou alkylových částech a 2 až 4 atomech uhlíku v jedné alkylové části nebo v případě, že p i q = 0, může W spolu se skupinou -NRs-alkj- tvořit také piperazinovou nebo 4methylpiperazinovou skupinu, za předpokladu, že v případě, že X znamená hydroxyskupinu, znamená Y hydroxymethylovou skupinu,
Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce
-11 CZ 285703 B6 kde A znamená anion anorganické nebo organické kyseliny nebo v případě, že je přítomna funkce karboxylové kyseliny ve zbývající části antibiotika, může také jít o vnitřní anion, odvozený od této funkce karboxylové kyseliny, jakož i soli těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska.
Další výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou ty deriváty obecného vzorce I, v němž R2 znamená alkyl o 10 až 11 atomech uhlíku, M znamená alfa-D-mannopyranosyl a Rb X, Y a Z mají svrchu uvedený význam, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
Další výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu představují ty látky obecného vzorce I, v němž
Ri znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na aminoskupině, s výhodou atom vodíku,
R2 znamená 7-methyloktyl, n-nonyl, 8-methylnonyl, n-decyl, 9-methyldecyl, n-undecyl nebo n-dodecyl, s výhodou n-decyl, 9-methyldecyl nebo n-undecyl a zvláště 9methyldecyl,
M znamená atom vodíku nebo alfa-D-mannopyranosyl, s výhodou alfa-D-mannopyranosyl,
Y znamená karboxylovou skupinu, alkoxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části, aminokarbonyl, aminoalkylkarbonyl nebo dialkylaminokarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části, přičemž tato alkylová část může být dále substituována substituentem ze skupiny hydroxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo hydroxymethyl, s výhodou znamená Y karboxyskupinu, methoxykarbonyl, aminokarbonyl, methylaminokarbonyl, dimethylaminokarbonyl, (dimethylamino)ethylaminokarbonyl nebo hydroxymethyl,
X znamená zbytek obecného vzorce
-NR3-alk,-(NH-alk2)p-(NH-alk3)q-W kde
R3 znamená atom vodíku, alki, alk2 a alk3 nezávisle znamenají lineární alkylenové zbytky o 2 až 4 atomech uhlíku, p a q znamenají celá čísla 0 nebo 1 a
W znamená aminoskupinu, alkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech, aminoskupinu, substituovanou jednou nebo dvěma aminoalkylovými skupinami o 2 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo v případě, že p i q znamenají 0, může W spolu se skupinou -NR3-alk]- představovat také piperazinový nebo 4—methylpiperazinový kruh, nej výhodnějším významem pro X je zbytek
-NIHCHjjr-NíCHj),,
-NH(CH2)^NH(CH2)3/rNH2,
-NH-(CH2)3-N/(CH2)3NH2/2 a
-12CZ 285703 B6
Z“’.
Z znamená atom vodíku, jakož i farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto sloučenin.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž Y znamená alkoxykarbonylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části, Rb R2, M a Z mají význam, uvedený v obecném vzorci I a X znamená zbytek obecného vzorce —NR3—alk]—(NR4—alk2)p—(NR5—alk3)q—W v němž R3, R4, R5, alki, alk2, alk3, p, q a W mají význam, uvedený v obecném vzorci I, je možno připravit amidací odpovídajících derivátů obecného vzorce Π, v němž R'b R'2 a M' mají tentýž význam jako Rb R2 a Μ, X' znamená hydroxyskupinu a Y' znamená alkoxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části.
Tyto výchozí látky obecného vzorce II je možno připravit svrchu uvedeným způsobem, některé specifické příklady výroby těchto látek jsou uvedeny ve svrchu zmíněné mezinárodní patentové přihlášce č. PCT/EP92/00374.
Amidace zahrnuje kondenzaci výchozích látek obecného vzorce Π s příslušným aminem obecného vzorce ΠΙ
NHR3 —alkj—(NR4—alk2)p—(NR5—alk3)q—W (III) kde R3, R4, R5, alki, alk2, alk3, p, q a W mají význam, uvedený v obecném vzorci I, v přítomnosti kondenzačního činidla nebo přes aktivovaný ester výchozí C63-karboxylové kyseliny obecného vzorce II v inertním organickém rozpouštědle.
Inertními organickými rozpouštědly, vhodnými pro amidační reakci jsou ta organická aprotická rozpouštědla, která nepříznivě neinterferují s průběhem reakce a jsou schopná alespoň částečně rozpouštět výchozí materiál.
Příkladem inertních organických rozpouštědel mohou být organické amidy, etheiy glykolů a polyolů, amidy kyseliny fosforečné a sulfoxidy. Výhodnými příklady inertních organických rozpouštědel jsou dimethylformamid, dimethoxyethan, amid kyseliny hexamethylfosforečné, dimethylsulfoxid a směsi těchto látek.
Kondenzačním činidlem, vhodným pro použití při provádění způsobu podle vynálezu je činidlo, schopné způsobit tvorbu amidových vazeb v organických sloučeninách, zvláště při syntéze peptidů.
Jako příklady těchto kondenzačních činidel je možno uvést diisopropylkarbodiimid (DIC), decyklohexylkarbodiimid (DCC) v přítomnosti hydroxybenzotriazolu (HBT), benzotriazolyloxy-tris-(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát, benzotriazolyloxy-tris-(pyrrolidino)fosfoniumhexafluorfosfát a alkyl fosforazidáty o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, fenylfosforazidáty nebo heterocyklické fosforazidáty, například difenylfosforazidát,, diethylfosforazidát, di—(4— nitrofenyl)fosforazidát, dimorfolylfosforazidát a difenylfosforchloridát. Výhodným kondenzač
-13CZ 285703 B6 ním činidlem je difenylfosforazidát, to znamená azid difenylesteru kyseliny fosforečné (DPPA), benzotriazolyloxy-tris-(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát (BOP) a benzotriazolyloxytris-fpyrrolidinojfosfoniumhexafluorfosfát (PyBOP).
Ze dvou naposledy jmenovaných kondenzačních činidel je PyBOP zvláště výhodnou látkou vzhledem ktomu, že vznikající vedlejší produkt pyrrolidin má nižší potenciální toxicitu než dimethylamin.
Při popsané amidaci podle vynálezu se amin, užitý jako jedna z reakčních složek obvykle užívá v molámím přebytku, ačkoliv v některých případech je možno reakci uskutečnit s dobrým výtěžkem při použití aminu v ekvimolámím množství nebo jen v mírném molámím přebytku, například v případě, že se jako kondenzační činidlo užije BOP nebo PyBOP.
Obvykle se v případě, že výchozí amin není příliš nákladný nebo je možno jej snadno získat užívá 2 až 10-násobný, s výhodou 3 až 4-násobný molámí přebytek tohoto aminu.
Při provádění amidace svrchu uvedeného výchozího materiálu obecného vzorce Π působením aminu obecného vzorce ΙΠ v přítomnosti kondenzačního činidla je zapotřebí, aby použitý amin byl schopen vytvořit sůl s karboxylovou funkcí výchozího materiálu (X' = hydroxyskupina). V případě, že amin není dostatečně silný pro tvorbu takové soli ve zvoleném reakčním prostředí, je zapotřebí přidat bázi, schopnou sůl vytvořit, například terciární alifatický nebo heterocyklický amin, jako triethylamin, N-methylpyrrolidin nebo N-methylpiperazin, tyto látky nevytvoří amidovou vazbu s karboxylovou funkcí a přidávají se v alespoň ekvimolámím množství, vztaženo na množství výchozí látky.
Použití malého molámího přebytku aminu ze současného přidání báze, schopné vytvořit sůl je vhodnou metodou v případě, že amin je nákladný nebo v případě, že je obtížné jej připravit.
Příkladem bází pro tvorbu solí mohou být terciární organické alifatické nebo heterocyklické aminy, například trimethylamin, triethylamin, N-methylpyrrolidin nebo pikolin a podobně.
Kondenzační činidlo se obvykle užívá v ekvimolámím množství nebo v malém molámím přebytku, například 1,1 až 1,7, s výhodou 1,2 až 1,5, vztaženo na výchozí sloučeninu A-40926. Zvláště bylo pozorováno, že při použití výchozích látek obecného vzorce Π, v němž Y znamená alkoxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku valkoxylové části je možno při použití velkého přebytku, například trojnásobného molámího přebytku PyBOP jako kondenzačního činidla a velkého přebytku aminu, například molámího přebytku 6 až 10 získat výsledné amidy obecného vzorce I, v němž Z znamená skupinu obecného vzorce
kde A má svrchu uvedený význam, v téměř kvantitativním výtěžku.
Amin, použitý jako reakční složka je možno do reakční směsi přivádět ve formě odpovídající adiční soli s kyselinou, například ve formě hydrochloridu. V tomto případě se přidává alespoň dvojnásobný molámí podíl, s výhodou 2 až 4-násobný molámí přebytek silné báze, schopné uvolnit amin z jeho solí. Také v tomto případě je vhodnou bází obvykle terciární organický
-14CZ 285703 B6 alifatický nebo heterocyklický amin, který nemůže tvořit amidovou vazbu s karboxylovou funkcí, tak jak byly svrchu uvedeny. V někteiých případech je použití soli, z níž je pak amin uvolněn přímo v reakční směsi velmi výhodné, zejména v případě, že sůl je stálejší než odpovídající volný amin.
Reakční teplota se může měnit v širokém rozmezí v závislosti na použitých výchozích látkách a na reakčních podmínkách. Obvykle je výhodné reakci provádět při teplotě v rozmezí 0 až 30 °C.
Reakční doba se rovněž může měnit v širokém rozmezí v závislosti na kondenzačním činidle a na dalších parametrech reakce. Obvykle je kondenzační reakce ukončena v průběhu jedné až 24 až 48 hodin.
Průběh reakce je možno sledovat chromatografií na tenké vrstvě nebo s výhodou při použití HPLC známými způsoby.
Na základě výsledků, získaných těmito zkouškami může odborník vyhodnotit průběh reakce a rozhodnout, kdy má být reakce zastavena a reakční směs zpracována známými postupy, které zahrnují například extrakci pomocí rozpouštědel, srážení přidáním látek, v nichž se produkt nerozpouští a podobně ve spojení s běžnými izolačními a čisticími postupy, například chromatografií na sloupci.
Obvykle v případě použití uvedených kondenzačních činidel není zapotřebí chránit N15aminoskupinu ve výchozím esteru obecného vzorce Π. Může však být užitečné použít výchozí estery, které jsou na této skupině chráněné v případě, že se získávají při reakci, při níž jsou estery připravovány z antibiotika A—40926 jako prekurzoru. Mimoto se mohou vyskytnout specifické případy, u nichž podmínku amidační reakce vyžadují ochranu NI5-aminoskupiny ve výchozím esteru obecného vzorce Π nebo při nichž je taková ochrana výhodná.
V těchto případech je možno chránit aminoskupinu v uvedené poloze známými postupy, tak jak jsou uvedeny ve svrchu uvedených publikacích při ochraně prekurzoru A-40926 při výrobě esterů obecného vzorce II, v němž Y' znamená alkoxykarbonylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části.
Ochranné skupiny na atomu dusíku musí být stálé za použití reakčních podmínek, nesmí nepříznivě interferovat s průběhem amidační reakce a musí být snadno odštěpitelné a pak odstranitelné z reakčního prostředí po ukončení reakce, aniž by při tom došlo k porušení nově vytvořené amidové vazby a celé struktury získaných sloučenin, například zbytků cukrů.
Příkladem ochranných skupin na atomu dusíku, které je možno při provádění způsobu podle vynálezu použít k ochraně N15-primámí aminoskupiny esterového výchozího materiálu a popřípadě k ochraně jakékoliv jiné aminoskupiny, popřípadě se vyskytující v aminu ΙΠ, aniž by se tato skupina měla zúčastnit amidační reakce mohou být především reakční činidla, schopná vytvořit karbamáty a obsahující následující oxykarbonylové skupiny: 1,1-dimethylpropinyloxykarbonyl, terc.butyloxykarbonyl, vinyloxykarbonyl, cinnamyloxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, p-nitrobenzyloxykarbonyl, 3,4-dimethoxy-6-nitrobenzyloxykarbonyl, 2,4—dichlorbenzyloxykarbonyl, 5-benzisoxazolylmethyloxykarbonyl, 9-anthranylmethyloxykarbonyl, difenylmethyloxykarbonyl, isonikotinoyloxykarbonyl, difenylmethyloxykarbonyl, S-benzyloxykarbonyl a podobně.
Tyto ochranné skupiny je obecně možno odstranit po ukončení amidační reakce působením silné organické kyseliny, například kyseliny trifluoroctové (TFA) nebo zředěnými anorganickými kyselinami. Aby bylo možno omezit riziko hydrolýzy cukerných skupin, vázaných na jádro molekuly antibiotika je také možné odstranit různé ochranné skupiny za různých podmínek,
-15CZ 285703 B6 například katalytickou hydrogenací, například při použití paladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru. Jinak je také možno odstranit svrchu uvedené ochranné skupiny na aminoskupině řízenou hydrolýzou v kyselém prostředí, například při nízkých teplotách a/nebo při použití krátké reakční doby.
V případě, že se amidační reakce provádí přes tvorbu meziproduktu aktivovaného esteru výchozí látky obecného vzorce Π, vytváří se takový aktivovaný ester obvykle přímo v reakční směsi, je však také možno jej izolovat a pak uvést do reakce s aminem obecného vzorce ΙΠ. Výchozí látka obecného vzorce Π je s výhodou chráněna na N15-aminoskupině tak, aby nedošlo k interakci s aktivujícím esterem v této poloze. Uvedenou skupinu je možno chránit známým způsobem při použití známých metod, tak jak již bylo svrchu popsáno.
Tvorba aktivovaných esterů karboxylových kyselin je obecně popsána v publikaci Fieser a Fieser, Reagent for organic synthesis, John Wiley and Sons lne., str. 129 - 130, 1967.
Příkladem reakčních činidel pro tvorbu aktivovaných esterů, která je možno s úspěchem použít při provádění způsobu podle vynálezu mohou být látky, které byly popsány v publikaci R. Schwyzer a další, Helv. Chim. Acta, 1955, 38, 69-70, jde například o ty esterové deriváty obecného vzorce Π, v nichž X' znamená skupiny CH2CN, CH2COOC2H5, CH2(COOC2H5)2, CH2COCH3, CH2CH2N(C2H5)2,
tyto sloučeniny je možno připravit z výchozích látek obecného vzorce Π, v němž R'! znamená vhodnou ochrannou skupinu a X' znamená hydroxyskupinu reakcí se sloučeninami C1CH2CN, BrCH2COOC2H5, BrCH(COOC2H5)2. C1CH2COCH3,
no2,
C1CH2CH2N(C2H2)2, v rozpouštědle v přítomnosti látky, schopné vázat kyselinu.
Výhodným reakčním činidlem tohoto typu je chloracetonitril. Jako výhodné rozpouštědlo je možno použít rovněž chloracetonitril, dále dimethylformamid DMF nebo dimethylsulfoxid DMSO.
Obecně je možno uvést, že organickými rozpouštědly, vhodnými pro tvorbu aktivovaného esteru jsou ta inertní organická aprotická rozpouštědla, která neinterferují nepříznivě s průběhem reakce a jsou schopna alespoň částečně rozpouštět výchozí karboxylovou kyselinu.
Příkladem těchto inertních organických rozpouštědel mohou být organické amidy, ethery glykolů a polyolů, amidy kyseliny fosforečné, sulfoxidy a některé aromatické sloučeniny. Výhodnými příklady inertních organických rozpouštědel mohou být dimethylformamid, dimethoxyethan, amid kyseliny hexamethylfosforečné, dimethylsulfoxid, benzen, toluen a směsi těchto látek.
Zvláště výhodná rozpouštědla se volí ze skupiny acetonitril, dimethylsulfoxid a dimethylformamid. Tvorba aktivovaného esteru je obvykle uskutečněna v přítomnosti báze, která neinterferuje nepříznivě s průběhem reakce, například trialkylaminu, jako je triethylamin, dále je možno
-16CZ 285703 B6 použít také uhličitan nebo hydrogenuhličitan sodný nebo draselný. Obvykle se užívá báze v molámím přebytku 2 až 6, vztaženo na množství výchozí látky, s výhodou se užívá přibližně trojnásobný molámí přebytek. Výhodnou bází je triethylamin.
Reakční činidlo pro tvorbu aktivovaného esteru se užívá ve velkém přebytku vzhledem k výchozí látce obecného vzorce Π s karboxylovou skupinou na uhlíkovém atomu v poloze 63. Toto reakční činidlo se obvykle užívá v molámím přebytku 5 až 35, s výhodou 20 až 30. Reakční teplota se pohybuje v rozmezí 10 až 60, s výhodou 15 až 30 °C. Reakční doba se jako obvykle mění v závislosti na ostatních specifických reakčních podmínkách a pohybuje se obvykle v rozmezí 3 až 48 hodin.
Průběh reakce je možno sledovat pomocí HPLC nebo TLC tak, aby bylo možno zjistit okamžik ukončení reakce, v němž je možno začít reakční směs zpracovávat nebo izolovat požadovaný meziprodukt. Meziprodukt, kterým je aktivovaný ester, je možno přímo použít v tom reakčním prostředí, v němž byl připraven, avšak obvykle se tento meziprodukt izoluje vysrážením pomocí látek, v nichž se nerozpouští nebo extrakcí rozpouštědlem a pak se užije bez dalšího čištění v následujícím reakčním stupni. V případě potřeby je však tento meziprodukt možno čistit chromatografií na sloupci, například rychlou chromatografií nebo chromatografií na sloupci v reversní fázi.
Takto získaný aktivovaný ester se pak uvádí do reakce s molámím přebytkem aminového derivátu obecného vzorce ΠΙ v přítomnosti organického polárního rozpouštědla při teplotě v rozmezí 5 až 60, s výhodou v rozmezí 10 až 30 °C.
Organickým polárním rozpouštědlem může být v tomto případě polární protické rozpouštědlo nebo aprotické rozpouštědlo.
Výhodnými příklady organických polárních protických rozpouštědel mohou být alkanoly o 2 až 4 atomech uhlíku, například ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol a podobně, nebo také směsi těchto látek, s výhodou se rozpouštědlo užije v bezvodé formě.
Výhodnými příklady organických polárních aprotických rozpouštědel mohou být N,N-dimethylformamid (DMF), amid kyseliny hexamethylfosforečné (HMPA), směsi těchto látek, dále 1,3— dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidon (DMPU), dimethylsulfoxid (DMSO) nebo dimethoxyethan (DME).
Reakci aktivovaného esteru se zvoleným aminem obecného vzorce ΙΠ je možno provádět při teplotě v rozmezí 5 až 60 °C, výhodná teplota je obvykle v rozmezí 10 až 30, s výhodou 20 až 25 °C a výhodný molámí poměr mezi aktivovaným esterem jako meziproduktem a aminem obecného vzorce ΙΠ se pohybuje v rozmezí 1 : 5 až 1 :30, s výhodou 1 : 10 až 1 :20. Průběh reakce je možno jako obvykle sledovat pomocí TLC nebo HPLC.
V případě, že použitým aminem je polyamin obecného vzorce ΙΠ, je možno chránit jednu nebo větší počet jeho aminoskupin, které se nemají účastnit tvorby amidové vazby. Také v těchto případech jsou vhodnými ochrannými skupinami ty skupiny, které byly svrchu uvedeny v případě N15-aminoskupiny.
Výsledný N63-chráněný amidový derivát je pak možno zbavit ochranných skupin za podmínek, které jsou obdobné podmínkám, svrchu uvedeným pro odstranění ochranné skupiny v poloze 15.
Sloučeniny obecného vzorce I v němž Y znamená hydroxymethyl, Rb R2, Μ, X a Z mají význam, uvedený v obecném vzorci I, je možno připravit redukcí odpovídajícího derivátu obecného vzorce I, v němž R2, Μ, X a Z mají svrchu uvedený význam, Y znamená alkoxykarbonylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části a R] znamená vhodnou ochrannou skupinu na
-17CZ 285703 B6
N15-aminoskupině, působením hydroborátu alkalického kovu, s výhodou hydroborátu sodného nebo draselného nebo kyanhydroborátu sodného při teplotě 0 až 40 °C ve vodě nebo ve směsi vody a alkoholu. Odstranění ochranné skupiny na Nl5-aminoskupině je pak možno uskutečnit svrchu uvedeným způsobem.
Použití tohoto postupu je zvláště vhodné pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, v němž Y znamená hydroxymethyl, X znamená hydroxyskupinu, Rb R2 a M mají význam, uvedený v obecném vzorci I a Z znamená atom vodíku. V tomto případě je výchozí materiál, který se redukuje za svrchu uvedených podmínek sloučenina obecného vzorce Π, v němž Y' znamená alkoxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části, X' znamená hydroxyskupinu, R'2 a M' mají stejný význam jako R2 a M a R'j znamená vhodnou ochrannou skupinu na N15aminoskupině. Specifická příprava výchozí látky byla popsána v mezinárodní patentové přihlášce č. PCT/EP92/00374 a provádí se podle obecného postupu pro výrobu esterů obecného vzorce Π, tak jak byl svrchu popsán.
Směs vody a alkoholu, která se užívá při redukční reakci, tak jak byla svrchu uvedena, je směs vody a ve vodě rozpustného nebo s vodou částečně mísitelného nižšího alkanolu, přičemž objemový poměr vody a alkoholu se pohybuje v rozmezí 40 : 60 až 90 : 10, s výhodou v rozmezí 60 : 40 až 68 : 32, nejvýhodnější poměr je 65 : 35.
Přestože reakce v některých případech probíhá i v přítomnosti nižšího množství vody, například ve směsi vody a nižšího alkoholu v objemovém poměru 30 : 70 nebo 20 : 80, je obvykle reakční rychlost velmi nízká v případě, že objemový poměr vody a nižšího alkanolu klesne pod 40 : 60.
Výhodnými nižšími alkanoly jsou alkylalkoholy s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, nej výhodnější je n-butanol, ethanol a methanol.
Někdy je možno přidat také malé množství polárního pomocného rozpouštědla, aby bylo možno v průběhu reakce úplně rozpustit výchozí látku, jde například o N,N-dimethylformamid, 1,3— dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidon (DMPU), dimethylsulfoxid a podobně. Někdy se přidává také určité množství diethyletheru k zábraně pěnivosti.
Z hydroborátů alkalických kovů je nejvýhodnější hydroborát sodný. Vhodné množství hydroborátů alkalických kovů pro použití při reakci se může měnit v závislosti na použitém rozpouštědle a také na reakční teplotě, je však vhodné použít velký přebytek hydroborátu alkalického kovu, vztaženo na stechiometricky nezbytné množství tak, aby pH reakční směsi bylo neutrální nebo alkalické, s výhodou v rozmezí pH 7 až 10. Molámí poměr mezi hydroborátem alkalického kovu a výchozím antibiotikem se obvykle pohybuje v rozmezí 50 až 300.
Reakční teplota se může měnit v širokém rozmezí v závislosti na specifických výchozích látkách a na reakčních podmínkách. Obvykle je výhodné reakci provádět při teplotě 0 až 40 °C, zvláště výhodná je teplota místnosti.
Také reakční doba se může podstatně měnit v závislosti na ostatních parametrech reakce a je nutno ji pečlivě řídit. Reakce je obvykle ukončena v průběhu 1 až 4 hodin. V případě, že reakce probíhá déle než 4 hodiny, může dojít k výskytu nežádoucích vedlejších reakcí, které také mohou vyvolat rozštěpení některých peptidových vazeb ve struktuře molekuly.
Ve všech případech je možno průběh reakce sledovat při použití TLC nebo s výhodou při použití HPLC známým způsobem. Na základě výsledků těchto zkoušek pak může odborník vyhodnotit průběh reakce a také rozhodnout, kdy má být reakce zastavena a kdy může být reakční směs zpracovávána některým ze známých postupů, které zahrnují například extrakci pomocí
-18CZ 285703 B6 rozpouštědla, vysrážení přidáním látek, v nichž se výsledný produkt nerozpouští a podobně, pak je v případě potřeby možno provést další dělení a čištění, například chromatografií na sloupci.
Po ukončení reakce je možno přebytek hydroborátu alkalického kovu odstranit přidáním příslušného množství kyseliny, například alkylkarboxylové organické kyseliny o 1 až 4 atomech uhlíku valkylové části, alkylsulfonové kyseliny o 1 až 6 atomech uhlíku valkylové části, arylsulfonové kyseliny a podobně v roztoku v polárním protickém rozpouštědle, například alkylalkoholu o 1 až 4 atomech uhlíku.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž Y znamená hydroxymethyl, Rb R2 a M mají význam, uvedený ve vzorci I, X znamená zbytek obecného vzorce
-NR3-alk1-<NR4-alk2)p-(NRs-alkj)q-W, v němž R3, R4, R5, alkb alk2, alk3, p, q a W mají význam, uvedený ve vzorci I a Z znamená atom vodíku, je možno také připravit svrchu uvedeným amidačním postupem, tak, že se uvede do reakce odpovídající sloučenina obecného vzorce I, v němž Y znamená hydroxymethyl, X znamená hydroxyskupinu, Rb R2 a M mají svrchu uvedený význam a Z znamená atom vodíku s aminem obecného vzorce I, tak jak bylo uvedeno svrchu.
Také v tomto případě je možno amidační reakci uskutečnit při použití vhodného kondenzačního činidla nebo přes tvorbu meziproduktu typu aktivovaného esteru, tak jak bylo uvedeno svrchu při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž Y znamená alkoxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části.
Obvykle vznikají při amidaci derivátů obecného vzorce I, v němž Y znamená hydroxymethyl, X znamená hydroxyskupinu a Z znamená atom vodíku při použití PyBOP jako kondenzačního činidla výsledné produkty obecného vzorce I, v němž Z znamená atom vodíku, i když se kondenzační činidlo PyBOP užije ve velkém molámím přebytku, vztaženo na výchozí karboxylovou kyselinu. V případě, že se amidační reakce provádí přes tvorbu aktivovaného esteru sloučeniny obecného vzorce I, v němž X znamená hydroxyskupinu, Y znamená hydroxymethyl a Z znamená atom vodíku, je výhodné chránit N15-aminoskupinu této sloučeniny pomocí svrchu uvedených ochranných skupin.
Další postup, jímž je možno získat sloučeniny obecného vzorce I, v němž Y znamená alkoxykarbonylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části nebo hydroxymethylovou skupinu, Rb R2, M a Z mají význam, uvedený v obecném vzorci I, X znamená zbytek obecného vzorce
-NRa-alki-QSnU-al^Jp-fNRj-al^jq-W, kde R3, R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku, alkb alk2, alk3 a W mají význam, uvedený v obecném vzorci I, p = laq=l nebo 0, spočívá v tom, že se uvede do reakce N15-chráněný derivát N63-amidu (v průběhu popisu znamená údaj N63 atom dusíku karboxyamidové skupiny, obsahující atom uhlíku molekuly A-40926, identifikovaný číslem 63) obecného vzorce I, v němž Y, R2, M a Z mají svrchu uvedený význam a X znamená zbytek obecného vzorce
-NR3-alki-NHR4, kde R3, R4 a alk| mají svrchu uvedený význam, nebo
-NR3-alki-NR4-alk2-NHR5, kde R3, R4, R5, alki a alk2 mají svrchu uvedený význam,
- 19CZ 285703 B6 s reakční složkou, kterou je amin obecného vzorce IV nebo IVa r-alkHNRj-alkajq-W r-alkj-W (IV) (IVa) kde R5, alk2, alk3 a W mají svrchu uvedený význam, q znamená celé číslo 0 nebo 1 a r znamená atom halogenu, methanosulfonylovou nebo tosylovou skupinu, v inertním rozpouštědle v přítomnosti látky, schopné vázat kyselinu.
Svrchu uvedený N15-chráněný derivát N63-amidu je možno připravit při použití obecného postupu pro výrobu sloučenin obecného vzorce I. Odstranění ochranné skupiny zN15aminoskupiny, je možno uskutečnit za svrchu uvedených podmínek.
Také v případě svrchu uvedené alky lační metody může být užitečné nebo nutné chránit aminoskupinu nebo aminoskupiny, odlišné od N15-aminoskupiny N63-amidu obecného vzorce I a/nebo aminoskupiny v reakčních složkách obecného vzorce IV nebo IVa, které se neúčastní alkylační reakce. Výsledné N63-chráněné amidy je pak možno zbavit ochranných skupin za svrchu uvedených podmínek.
Při všech svrchu uvedených reakcích je možno použít ochranné skupiny, které již byly svrchu popsány. Zvláštní význam však má odstranění ochranných skupin v derivátech obecného vzorce I, v nichž Y znamená hydroxymethylovou skupinu. Pro tyto sloučeniny je v případě, že je ochranná skupina v poloze 15 odstranitelná v kyselém prostředí, je odstranění této skupiny kritické vzhledem k poměrně rychlému kompetitivnímu přesunu odpovídající 56-acylglukosaminové skupiny, například při působení bezvodé kyseliny trifluoroctové (TFA). Při opatrném provádění je však možno tyto nežádoucí vedlejší reakce omezit na minimum. Například v případě, že použitou ochrannou skupinou je terč.buty loxykarbonylová skupina (t-BOC), je možno použít následujících podmínek: nejprve se působí 1 minutu bezvodou TFA při teplotě místnosti nebo 10 až 30 minut při teplotě 0 až 5 °C, načež se reakční produkt rychle vysráží přidáním diethyletheru nebo směsi methanolu a diethyletheru při teplotě 0 až 5 °C. Na druhé straně v případě sloučenin obecného vzorce I, v němž Y znamená karboxylovou skupinu nebo methoxykarbonylovou skupinu, bylo pozorováno, že skupina kyseliny 56-acylaminoglukuranové je k působení TFA daleko stálejší. Tvorbu odpovídajícího deglukuronylpseudoaglykonu je možno pozorovat až po jedné hodině reakce. V těchto případech se však odstranění ochranné skupiny t-BOC uskuteční v průběhu 30 minut.
Další vhodný postup pro odstranění ochranné skupiny t-BOC bez podstatného ovlivnění ostatních částí molekuly spočívá v tom, že se působí bezvodou TFA v dichlormethanu po dobu 1 až 2 hodiny při teplotě 0 až 10 °C, načež se reakční produkt vysráží přidáním rozpouštědla, v němž se produkt nerozpouští.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž Ri, R2, Μ, X a Z mají význam, uvedený ve vzorci I a Y znamená karboxylovou skupinu, je možno připravit z odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, v němž Y znamená alkoxykarbonylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části, s výhodou methoxykarbonylovou skupinu a ostatní symboly mají svrchu uvedený význam, působením vodného roztoku hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu sodného nebo draselného při teplotě 0 až 30 °C, vyšších teplot je nutno se vyvarovat, aby nedošlo k epimerisaci na uhlíkovém atomu v poloze 3 molekuly, postup se provádí v inertním organickém rozpouštědle, například v nižším dialkyletheru, ethylenglykolu nebo tetrahydrofuranu.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž Rb R2, Μ, X a Z mají význam, uvedený ve vzorci I a Y znamená aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl nebo dialkylaminokarbonyl, v nichž alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a je popřípadě dále substituována substituentem ze skupiny
-20CZ 285703 B6 hydroxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části je možno připravit některým z následujících postupů:
i) Příprava derivátů, v nichž symbol Y a skupina COX v poloze C63 znamenají tutéž alkylaminokarbonylovou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části, přičemž alkylová část může nést substituent ze skupiny alkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo aminoskupina:
(a) amidace komplexu antibiotika A-40926, jeho demennosylderivátu nebo jeho faktoru, to znamená sloučeniny vzorce Π, v němž X' znamená hydroxyskupinu, Y' znamená karboxylovou skupinu a R'|, R'2 a M' mají týž význam jako Rb R2 a M svrchu, působením velkého přebytku příslušného aminu obecného vzorce ΙΠ, v němž symboly R3, R4, R5, alk,, alk2, alk3, p, q a W mají význam, který je v souladu se svrchu uvedeným vymezením karboxyamidových zbytků ve významu Y a COX. Tato amidace se provádí za svrchu uvedených podmínek.
ii) Příprava derivátů, v nichž symbol Y a skupina COX v poloze 63 znamenají odlišné karboxamidové zbytky, přičemž význam Y se volí ze skupiny aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl nebo dialkylaminokarbonyl s alkylovou skupinou vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou substituentem ze skupiny hydroxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina, vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části a X znamená zbytek ve významu, uvedeném ve vzorci I:
Metoda A: amidace odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, v němž Rb R2, M a Z mají význam, uvedený v obecném vzorci I a X znamená zbytek obecného vzorce -NR3-alki(NR4-alk2)p-(NR5-alk3)q-W, v němž všechny symboly mají význam, uvedený v obecném vzorci I a Y znamená karboxylovou skupinu, reakcí s příslušným aminem za vzniku svrchu definovaného karboxamidového zbytku Y v přítomnosti kondenzačního činidla, například PyBOP nebo DPPA za svrchu uvedených podmínek.
Metoda B:
(a) Tatáž výchozí látka, jaká byla užita v metodě A se chrání na N15-aminoskupině, například zavedením ochranné skupiny t-BOC nebo CBz, (b) vytvoří se aktivovaný ester na karboxyskupině v poloze 6B, například reakcí s chloracetonitrilem, (c) skupina aktivovaného esteru v uvedené látce se uvede do reakce s příslušným aminem za vzniku svrchu uvedeného karboxyamidového zbytku ve významu Y za svrchu popsaných podmínek, načež se (d) popřípadě odstraní N15-ochranná skupina svrchu popsanými postupy, například působením kyseliny nebo hydrogenolýzou.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž M znamená atom vodíku je možno snadno připravit svrchu uvedeným způsobem při použití odpovídajících výchozích látek obecného vzorce Π, v němž M' znamená atom vodíku.
Další možný postup pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, v němž M znamená atom vodíku spočívá v převedení sloučeniny obecného vzorce I, v němž M znamená alfa-D-mannopyranosyl nebo 6-O-acetyl-alfa-D-mannopyranosyl na odpovídající sloučeninu, v níž M znamená atom vodíku selektivní hydrolýzou v kyselém prostředí za podmínek, které byly popsány v EP 240 609.
Jak již bylo popsáno, je možno sloučeniny obecného vzorce I získat jako jednotlivé sloučeniny, odpovídající jednotlivým faktorům prekurzorového antibiotika A-40926 nebo jako směsi
-21 CZ 285703 B6 v jakýchkoliv poměrech. Vzhledem ktomu, že ve většině případů je biologická účinnost směsi velmi podobná účinnosti jednotlivých faktorů, není specificky důležité oddělovat od sebe jednotlivé složky v případě, že se získá směs. Avšak v případě, že jsou požadovány čisté faktory obecného vzorce I, je možno je ze směsi oddělit chromatografií na sloupci v reversní fázi způsobem podle EP 177 882. Jednotlivé faktory je možno připravit také v případě, že se jako výchozí látky užijí sloučeniny obecného vzorce Π, které odpovídají jednotlivým faktorům komplexu antibiotika A-40926.
Za popsaných obecných postupů a reakčních podmínek může být užitečné použít prekurzorový komplex, který obsahuje někteiý z jednotlivých faktorů, například faktor Bo ve větším podílu ve srovnání se zbývajícími složkami směsi, například v množství 60 % při stanovení pomocí HPLC. Pak budou získány sloučeniny obecného vzorce I, které budou tvořeny směsí, v níž bude rovněž převažovat složka, odpovídající tomu faktoru, který převažoval v prekurzorovém komplexu antibiotika A-40926, který byl použit jako výchozí materiál.
Způsob výroby komplexu A—40926, obohaceného o faktory A a/nebo Bo nebo PA a/nebo PB byl popsán například v EP 259 781.
Sloučeniny podle vynálezu obsahují bazické skupiny, které mohou tvořit soli s organickými a anorganickými kyselinami, soli je možno získat běžným způsobem.
Jako vhodné adiční soli sloučenin podle vynálezu s kyselinami je možno uvést takové soli, které je možno vytvořit běžnou reakcí těchto látek s organickými nebo anorganickými kyselinami, jde například o soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou, octovou, trifluoroctovou, trichloroctovou, jantarovou, citrónovou, askorbovou, mléčnou, maleinovou, fumarovou, palmitovou, cholovou, pamoovou, mucinovou, glutamovou, kafrovou, glutarovou, glykolovou, fialovou, vinnou, laurovou, stearovou, salicylovou, methansulfonovou, benzensulfonovou, sorbovou, pikrovou, benzoovou, skořicovou a podobně.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž X znamená hydroxyskupinu a Y znamená hydroxymethylovou skupinu a sloučeniny, v nichž Y znamená karboxylovou skupinu mají také kyselou funkci a mohou tedy tvořit soli s organickými i anorganickými bázemi.
Jako příklady bází, které mohou vytvářet soli se sloučeninami podle vynálezu, obsahujícími kyselou funkci je možno uvést hydroxid sodný, draselný, vápenatý, hořečnatý nebo bamatý, dále amoniak a alifatické, alicyklické a aromatické organické aminy, jako methylamin, dimethylamin, triethylamin, ethanolamin a pikolin.
Volné látky podle vynálezu je možno převést na odpovídající adiční soli a obráceně, adiční soli sloučenin podle vynálezu je možno převést na volnou formu postupy, které jsou v oboru známy a běžně se provádějí, takže je není zapotřebí specificky popisovat.
Například sloučeniny obecného vzorce I je možno převést na některou ze solí působením kyseliny nebo zásady tak, že se volná forma rozpustí nebo uvede do suspenze ve vodném rozpouštědle a pak se přidá malý molámí přebytek zvolené kyseliny nebo báze. Výsledný roztok nebo výsledná suspenze se pak lyofilizuje, čímž je možno požadovanou sůl izolovat.
V případě, že výsledná sůl je nerozpustná v rozpouštědle, v němž je volná látka rozpustná, je možno vzniklou sůl izolovat filtrací z roztoku volné formy po přidání stechiometrického množství nebo malého molámího přebytku zvolené kyseliny nebo báze.
Volnou formuje možno připravit z odpovídající soli, která se rozpustí ve vodném roztoku, který se pak neutralizuje, čímž se uvolní volná forma. Tuto volnou formu je pak možno izolovat
-22CZ 285703 B6 například extrakcí organickým rozpouštědlem nebo je možno ji převést na jinou adiční sůl přidáním zvolené kyseliny nebo báze a zpracování reakční směsi svrchu uvedeným způsobem.
V případě, že je po neutralizaci nutno odstranit sůl, je možno použít některý z běžných postupů například chromatografií na sloupci s použitím polydextranové pryskyřice s řízenou velikostí pórů, jako je Sephadex LH 20 nebo silanizovaný silikagel. Po vymytí nežádoucích solí pomocí vodného roztoku je možno ze sloupci vymýt výsledný produkt při použití lineárního gradientu nebo postupného gradientu nebo směsi vody a polárního nebo nepolárního organického rozpouštědla, například při použití směsi acetonitrilu a vody od poměru 50:50 až do 100 % acetonitrilu.
Jak je obecně známo, je možno použít tvorbu solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami nebo bázemi nebo s dalšími kyselinami nebo bázemi, jako běžný čisticí postup. Po tvorbě soli a po její izolaci je možno sůl sloučeniny obecného vzorce I opět převést na volnou formu nebo na sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska.
Vzhledem k podobnosti vlastností sloučenin obecného vzorce I a jejich solí platí údaje o biologické účinnosti sloučenin obecného vzorce I v průběhu přihlášky také pro jejich soli, přijatelné z farmaceutického hlediska.
V následující tabulce I jsou shrnuty údaje o řadě sloučenin podle vynálezu.
-23CZ 285703 B6
Tabulka I
frS Ε X X X X X m «Φ ’2 WO zu — m e x au X X X X »n oa X v U Z Γ a X X
IN X z a an
ΑΜ <Ν rw AM X AM IN IN X z AN IN X z IN IN IN X IN
Cí Z 7
m ίΥ) m m ah m ΛΊ
X X X X X in X Z X
W W IN X X u u u X X u u s·*· X u
X ζ ζ u w z z z u u z z u z
ΓΗ m M m Αή
ο X z 1 AM IN 2 z #**» ÍM IN z IN
X X ZL X X X m X X AA X
υ w » u u IN u u u
X X X X X X IN X X X X X
ζ z X u *·* z z z X U u z z u z
KJ 1 X X z X z X z X z
z
X m X X m X M X m X m X X X X X Φ X X
ο w o u w u u o o o o o o T“
<Ν X υ ο ο υ IN X w COO 0 0 u COO COO IN X u N X u IN X u o u O u o u «R9 Z o o
Οι Ck 0. % Pí a a a Pa Pí a a
£ 2 x Z X 2 2 2 X X 2 2 2 X
z Q Ω o I 0 Q Ω Q Ω a a a o a Q O 1
Ο 0 O O O 0 o o o o 0 o 0
*** 9**
ΙΝ rt •N M r« N IN
ο o Q e «4 w 9H «4 Mt o 9^
cs υ 1 O u u u u u u u
K ΰ u u u 1 1 1 1 1 1 1 u 1
Λ •H •H σι 91 4h σι 9» σι •H 9i
υ u u u u o o υ u
** ** ** *
X X X X X X X X X X X X
J <ó
•ho Ο o o
Jí. S o CO m
•H P M fiO r· ř3 m < r* IN <n 7 ffi
G β «>ο Ό « •H Jí < CC ΜΑ-Α * < * < CĚ MA-A < < s < a < 2 < 2 > & 1 < • < ec • < » < tc < • < 0ΐ T“ • < a < < » < > a m • < a < < ffi <
« >ϋ 3 · ο >υ Η ·* <Ν m *ř ΙΛ r» ao 9« O <-· CM r· σ· e ·*
α
-24CZ 285703 B6
Tabulka I - pokračování
N a M *®φ ϊη uO zu ··» <*s e x a.u X X X X X m “β» X « u z θ'® a. ΰ *· X < V z ©Φ a. 0 X X X
X in m X u z m IN X u X z in m X w z m IN X W X z IN X z • PM X w X z i*i IN X u * z IN z— rn X W Z 1 IN X w X z IN X w z IN X u X z IN X z « r* m X w X z 1 m cm X w 4 X z w X 2 ** ΓΜ X u z m f*í X u X z IN X z Λ» 7) X w z • IN X υ X z IN 7? X u z m IN X w X z 1*1 X u z 0 z fn X u z 0 z IN m X V z IN X w X z
>1 «w £ v z R Μ» X v z o v X o IN X u X o o w IN X z o u IN X o z O u IN X Z O w IN X z o u X O O u IN X Z o u X o IN X U m X u o o u X o IN X w
z a. z Q l 0 o 1 9 0. z Q 1 O έ Q 1 0 £ Ω I 0 Q 1 O 1 1 0 1 0 0 eu Š I 0 i 1 0 X
ri Cf O 1 m U o I * u c< •4 Q 1 9» u ÍN *4 u 1 U f* o 1 91 u O w O •H N •4 O 1 01 u n P4 O 1 91 u « u 1 91 U w *4 U í O et u 1 91 U «Ν o 1 Os u
G X X X X X X X X X X X X
identifikační kód r· » < 1 < o < < 4 et X Ok ΓΝ 1 < < 1 < 4 í « < • < u < e s «Ν t < 1 $ 1 < • í m • < • < X o. • < 4 Ž X a. <T • < 4 < CE Ό < 4 < Σ r“ • < • < s Σ Q
>υ ra · 0 »ϋ -i ; m m w» r· r* r· «0 o* r· o rN v· CM IN CN ÍN <r «Ν IA ťN Φ ΓΜ
-25CZ 285703 B6
Tabulka I - pokračování
N X X X X X X X X
w IN ft rt et rt rt rt
JF··»
m m m m m
X X X X X X X X
u u 4J u w u W u
z z Z z z z Z z
X m rn m řn
JS rt rt rt rt rt rt rt
X X X X X X X X
u u u w v w 4J u
***
X X X X X X X X
z z z z z z z z
m m m m
X X X X X X X z
o u o w o u o u
> rt o rt o rt o rt o
X u O U X w O U Σ W o u Σ u 0 u
0. 0. ft. c. ftf
z z z Z z 2
Z X X Q Q o Q O Q
0 o 0 0 0 0
et r- v·
e «4 *· u o o 4P*
rt «4 u Q £ ·· r- 4»
s u 1 c u u u O
-w 9i O 4“ u c c c c
w
a X X X z X X X X
o
1 Ό -2
-4'0 »
M Ji < < t £0 m < < β ca
PM * < < X ** v r· w*
c c Φ»Ο et s ( 4 < < t • < < < • < <
XJ tg s Σ < < < < <
•H O Q z Σ Ct 2 « 2
• >O · r* « 0* o r· tM m «r
0>O CM ts ΓΜ m m m m m
O
H
<0
<0 σι o I
CM σι O o
V Ad t <0
C IM ffl 6
Φ
.r“x 0 >«
10 Μ >
CM Ο
10 σι Ρ '0
CM o Ad Ό
σι 4 Ή
o Μ4 >
< 10 Ο
1 CM '0 Q.
< 0 σι *0 •0
X ο Μ-Ι Ο
o O > *-*
1 0
0. < Οι 0
0 e Ό Ad
M 0 r-| 0 Ή
0 Ad m «Μ* r-4
P £
Ji < 0 «Η · 0
4 Μ X
«Μ 0 0 ο £
M Ρ φ Ο
»0 O Ad Ό ’ Φ
•o P 4 0 ε
r-t M Ji M-l 0 0
> a 1 -U
a 0 P Μβ Ο 0
0 cu Ό
c Ό Μβ '-4 0 (Ν
4 o Ό > ι-4
M Ή Ο rj
X > α X >Ν
co O. H 0 Ό Ο «
Λ 0 X α 0 φ
0 c 0 Ό — Ό σι
0 c Φ 0 r-4
•H 0 Ό —Η > 0
Ό e r-4 X Λ
—4 t X r-4 υ 4J 1-4
r-4 Q Λ X φ Φ >,
0 1 P υ Ό ε Ad
u 4 Φ φ 0 1 r-4
X <W s Ό 0 σι 0
α r4 1 1
'-r 0 σι 0 0 11 II
Η II II u II «-» r-4
rn 0. u C4
£ 0 W
co α X u
w« *** t l o rH O ř
*0· 0 o rH i—l i-4 (Λ
u M H U u u u
z r-4 O 0 0 -4 *-*
<0 •H
-26CZ 285703 B6
Deriváty antibiotika A-40926 podle vynálezu jsou účinné zejména proti grampozitivním bakteriím.
Sloučeniny podle vynálezu mají zejména překvapující účinnosti proti některým kmenům Enterokoků a Staphylokoků, které jsou odolné proti glykopeptidům.
Antimikrobiální účinnost, vyjádřená jako minimální inhibiční koncentrace (MIC), byla pro deriváty antibiotika A-40926 obecného vzorce I proti vybraným kmenům gram-positivních 10 bakterií stanovena ve srovnání s teicoplaninem a s účinností komplexu antibiotika A-40926.
Bylo užito běžného ředění v Muller-Hintonově živném prostředí, obsahujícím 0,01 g sérového albuminu skotu, frakce V-Sigma ve 100 ml živného prostředí. Konečné ředění bylo 105 cfu/ml, MIC byla stanovena jako nejnižší koncentrace v mikrogramech/ml, při jejímž použití nebylo možno pozorovat po 18 až 24 hodinách inkubace při teplotě 37 °C žádné viditelné známky růstu 15 mikroorganismu.
V následující tabulce Π je shrnuto spektrum antimikrobiální účinnosti pro celou řadu sloučenin podle vynálezu.
-27CZ 285703 B6
Tabulka Π
v a • *7 >o < 3. . 5 < »2 0.25 | ®±J «“ O 0.25 0.25 | 0.13 | 0.13 | m ni Ó 10 r ÍN >128 •T to to
• < 15 S< « ·” ó m το e O tO O Ó m rÓ to o ó o o to o 6 co <0 co ni A co nt co ni r-
cn a • 7 »$>< 3 5 O< >-< S » *· » σ» 6 r· tn ní 6 m o* tn ó m • o m o ó m ν- Ο CO co CO fM A CO CM cr· ni tn
rH •í >o or 0 rS β m 6 *T •9 «t co m 1“ O m o o m ·· o Φ w* ni co ni co ni A co ni ·« A
A/40926 i komplex* m v* ó co <9 00 <0 r· m o tO o 6 m o* <T to r-l CO nt A CO IN r· <ř o
5oZ yz ui < ΙΛ CM 6 co *T co CM m τ- Ο tO o ó m τΟ co ts τΑ ni m co ne v- A co m A 00 ni r· A
0) 5 ε 03 H • C <0 c tr> 03 μ ε 0 r· »0 -1 wtl 9 Φ 3 « JŽ a « υή tn 10 ΙΛ 3 4» w 3 <D X a «0 ** tn tě tn £ Ě w V τ> a ΦΙ X a <o m n* <r *A *5 Έ φ 3 a φΙ X a « tn <T) m <A 9 v ’·£* O E v n £ X a n ** tn nt O <0 Vt Φ c a> σ o > OJ ώ Φ w tn σι v a> <0 Έ o E 3 V c ču ά a> b. W tn c .£ *J5 w v fO ó u Φ ** c IU o\ v r· <Λ 75 W Φ <0 Ó w Φ c UJ ni to tn X w w 0 c o CA .2 *c Φ vt «Λ Φ Z r* ot 0t ©1 w| £ v <A UJ r* v 3 « <9 10 c o E o ”3 3 Φ <Λ a. «· ’C n o *3 > M 3 Φ w O u> a. ot (·*
•3 e
tn ri
C m tn M
O o •H ε
OJ u k
M X) n <D >
O c <u ε jí o
» Ή >Ο·
Ό > O Ό '0 J4 srovnávací sloučenina
-28CZ 285703 B6
Tabulka Π - pokračování
1------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- í 3louč. 10 RA-A-3 | 90Ό tn το C0 © O o d m τ- Ο fH O O* τΟ O m τΟ* co AI >128 | ω V· co Ai Λ
slouč. 9 ŘA-A-2 C0 O O ia <N ó ó CA N o m τΟ co o d «0 o d m v O co e <0 CO IN r* Λ e CO co Ai τΛ
slouč. 8 RA-A-1 v— 6 m r· d το S0 o ó m τ- Ο <O o d o d m τ- Ο CO r· «0 Ai A co AI co AI Λ
slouč. 7 PyMA-A-1 r- Φ r“ ® <r co m τ- Ο 10 O O CA O co co (N TΛ co A) τΛ CO Al τΛ CO IN ♦* Λ
I slouč. 6 MA-A-1 m r· 6 r· US CM Ó d CA O m o o 6 m r· • o co co co AI Λ » IN m
in o eo 2 < 0 J-I < tú 2 co o 6 CA Ó τ- Ο «o <0 O d m o © m O o m o* a Al m 00 rw r· A v co <? C0
CO O e. co Ή c <0 c ϋ» φ μ ε 0 Aí z—X T“ >Q -1 «Λ 3 V k. 3 n JŽ Q <0 V» <o r- M 3 0 te 3 «0 £ a « ví V“ <© CA VI Ě φ •o a 0l £ Q <0 — CA r- lA S Ě w ϋ Ό a ftd X a IB w m in M □ W w 3 0 £ v ffl £ Έ a *. vi Aí O CO Τ» <u c v o 0 > OJ ώ o w T* VI cn v 0 .2 Έ o E 3 0 c OJ ώ 0 vsi v v _VC 75 v 0 «Ό «τ- Ο w 0 c UJ σ> c VI ·<· w Φ 19 ó Φ ♦<* C MJ IN VO Ul £ h. w o c 0 CT .2 X. 0 irt M 0 z A 0» 0t sl X w VI LU r* Ol 3 0 <0 CA ra c o E o •o 3 0 ΙΛ a. v _wc X o 3 > CA 3 0 0 w CL 0» A
(1) kódové číslo kmene ve sbírce mikroorganismů
-29CZ 285703 B6
Tabulka Π - pokračování
slouč. 15 ADA-A-1 d V* 0.13 0.13 | 0.25 «0 O O «0 o d 10 O Ó CO 16 co IN τΛ >128 co IN A
slouč. 14 ABA-A-1 6 16 co IN m 16 0.06 T“ O d m <· d eo co IN rΛ co IN A >128 >128
H £ co .· ™ s < Ol 0.06 0.13 0.13 90'0 0.06 0.03 0.03 m τΟ 16 co >128 co IN ·“ A >128
slouč. 12 PyA-A-l IA IN Ó IN - IN 90'0 0.06 in d Ό· co IN T“ >128 >128 00 IN r“ A
slouč. 11 A-A-1 m d 0.5 0.25 m o m ί- Ο 0.03 0.06 m v· » o 16 r* >128 >128 >128
<0 5 e e <a c cn Φ M E O • >0 V» o Φ k. 3 <9 X α ra <A ΙΛ 10 IA 3 Φ w 3 10 x’l & n ·* *A T“ (0 m |l47 Staph. epidermidis 533 Staph. epidermidis VI 3 v *** > o £ φ <0 X X* α 10 ** lA IN O $0 49 Střep, pvoqenes 144 Střep, pneumoníae M ffl w V 10 Ó 01 c Ul ei <T ·«· 5 w v e * ó k. 01 ·* c Ul IN 10 IA X* k. k. O c o cn m w v £ ‘φ Z ř* σ> σ» sl X v M Ul r*T 4 Pseudomonas aeruq. 179 Próteus vulqaris
(1) kódové číslo kmene ve sbírce mikroorganismů
-30CZ 285703 B6
Tabulka Π - pokračování
slouč. 25 MA-A-4 0.13 r· IN ťN 90Ό 90*0 0.13 00 c0 IN r Λ ® IN Λ >128
c-i 7 < * ’ < >O ec 3 O «-< w co o o IN 0.25 0.13 0.5 £0 0 0.03 90Ό 00 to >128 >128 >128
slouč. 16 PyRA-A-1 CO re co 900 90Ό T“ co eo <N A >128 >128 >128
organismus L ě. (T) kmen 1165 Staph. aureus (Λ 3 V w 3 <9 x‘| W| wM r— VO 1Λ 147 Staph. epidermidis i 533 Staph. epidermidis 602 Staph. haemolvticus Φ c Φ σ o > Cti ώ φ u. VI cn re φ re Έ O E 3 0* c Cti ώ φ CA re re £ re v v re ó i- v C UJ σ» re r- 1562 Entero. faecalis |997 Neisseria qonorrh. sl X u <A LU are i re c o E o Ό 3 Φ <rt a. re w X re Ό 5 > ΙΛ 3 Φ O w a. 01 r*
o Ξ co
Ή
C «0
M O
O li Ač
E <y υ
M Ή Λ
CO <U >
<1> C
Φ e
o rd tn
M >U > O Ό '0 Ač
V následující tabulce ΙΠ jsou uvedeny údaje o účinnosti in vitro pro některé representativní 5 sloučeniny podle vynálezu, pro srovnání je uvedena účinnost teicoplaninu a vancomycinu. Byla stanovena účinnost in vitro proti kmenům Enterokoků, které jsou při běžných léčebných postupech vysoce odolné proti působení chemotherapeutických látek ze skupiny glykopeptidů.
-31 CZ 285703 B6
Tabulka ΙΠ
VANCOMYCIN co co o rs N <N H Λ A Λ ®oooeoo®eo ΜΙΝΓΜΠΜΓΜΓΜΜηηα A A A A A A A A A A
1 TEICOPLANIN >128 >128 >128 »©oo®eacofiĎ®co fStNNNWWťNNNN fK M fH fM ifK A Λ A A A A A A A A
sloučenina 8 RA-A-1 N CO « tn *x n « tn
i sloučenina 6 ! MA-A-1 i________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ n ao ® M -1 h m
organismus kmen M a υ ® g ig φ « X w Q J J J s tú a □ ϋ g ϋ S «- inrt.otsi®Or-tfn ® X* ** C tú
•5 £ tn •H c m θ’ M O
O
Jí •H S <U
O
M J3 n <u >
<» c ® e jí o r-l tn M »o
X» > O Ό '0 Jí rH
V následující tabulce IV jsou shrnuty výsledky pro representativní sloučeniny podle vynálezu při použití těchto látek k léčení experimentální streptokokové septikemie u myší.
Uvedené pokusy byly prováděny způsobem, který byl popsán v publikaci V. Arioli a další, Joumal of Antibiotics, 29, 511, 1976.
-32CZ 285703 B6
Tabulka IV
sloučenina č. infekční organismus Střep. Pyogenes C 203 ED5o při sc podání
Teicoplanin 0.16
A 40926 komplex 0.35
slouč. 1 RA 0.08
slouč. 2 MA-A-l/Bo 0.03
slouč. 3 RA-A-A/Bo 0.03
slouč. 4 MA-A-2/Bo 0.13
slouč. 5 MA-A-3/Bo 0.04
slouč. 6 MA-A-1 0.03
slouč. 7 PyMA-A-1 0.11
slouč. 8 RA-A-1 0.03
slouč. 11 A-A-l 0.03
slouč. 12 PyA-A-1 0.04
slouč. 13 A-A-3/Bo 0.05
slouč. 15 ADA-A-1 0.05
slouč. 16 Py RA-A-1 0.06
Svrchu uvedené údaje prokazují, že sloučeniny podle vynálezu, přesto že jsou obecně o něco méně účinné proti Neisseria gonorrhoeae než prekurzor A-40926, mají proti klinicky izolovaným kmenům Staphylokoků a Entrokoků ve srovnání se srovnávacími látkami lepší účinnost. Zejména jsou tyto sloučeniny
a) značně účinnější in vitro než teicoplanin a A-40926 proti Staphylokokům, které jsou odolné nebo částečně odolné proti glykopeptidům a jejich meziproduktům, zvláště jde o kmeny, negativní na koagulázu a odolné proti methicillinu,
b) účinné in vitro proti Enterokokům, vysoce odolným proti glykopeptidům, které jsou vysoce odolné proti teicoplaninu a vancomycinu a částečně odolné proti A-40926, kde je MIC > 64 pg/ml,
c) účinnější in vivo než teicoplanin a A-40926 proti septikemii, vyvolané Streptokoky u myši.
Vzhledem ke svrchu uvedené antimikrobiální účinnosti je možno sloučeniny podle vynálezu účinně použít jako účinné složky farmaceutických prostředků s antimikrobiálním účinkem v lidském i veterinárním lékařství pro prevenci a pro léčení infekčních onemocnění, která byla způsobena pathogenními bakteriemi, které jsou na sloučeninu podle vynálezu citlivé. Zvláště se sloučeniny podle vynálezu užívají pro léčení infekcí, které byly způsobeny některými kmeny Enterokoků, Streptokoků a Staphylokoků, které jsou málo citlivé na antibiotika glykopeptidového typu.
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat perorálně, místně nebo parenterálně, přičemž nej výhodnějším způsobem podání je parenterální podání.
V závislosti na způsobu podání je možno sloučeniny podle vynálezu zpracovat na různé lékové formy. Lékovými formami pro perorální podání mohou být například kapsle, tablety, nebo také roztoky nebo suspenze v kapalném prostředí. Jak je v oboru obecně známo, mohou kapsle a tablety obsahovat kromě účinné složky ještě běžné pomocné látky jako jsou ředidla, například laktosa, fosforečnan vápenatý, sorbitol a podobně, kluzné látky, například stearan hořečnatý,
-33CZ 285703 B6 mastek, polyethylenglykol, dále pojivá, jako polyvinylpyrolidon, želatinu, sorbitol, tragakant, akacii nebo také chuťové látky a popřípadě látky, napomáhající rozpadu tablety a smáčedla. Kapalné prostředky, obvykle ve formě roztoků nebo suspenzí ve vodném nebo olejovém prostředí mohou rovněž obsahovat běžné pomocné látky, například činidla, napomáhající vzniku suspenze.
Pro místní podání je sloučeniny podle vynálezu možno také zpracovat na formy, vhodné pro vstřebávání nosní sliznicí nebo sliznicí hltanu nebo tkání průdušek, tyto lékové formy mohou být například kapalné formy, určené k inhalaci nebo k aplikaci rozstřikování, dále může jít o tablety, určené k rozpuštění pod jazykem nebo kloktadlo.
Pro použití do očí nebo do ušije možno účinné látky podle vynálezu zpracovat na kapalnou nebo polotuhou formu. Tyto prostředky pro místní podání mohou být připraveny smísením účinné složky s hydrofobním nebo hydrofilním základem za vzniku mazání, krémů, prášků nebo lotionů.
Pro rektální podání je možno sloučeninu podle vynálezu zpracovat na čípky při použití běžného základu pro výrobu čípků, jako je kakaové máslo, vosky, spermaceti nebo polyethylenglykoly a jejich deriváty.
Farmaceutické prostředky, určené pro injekční podání mohou mít formu suspenzí, roztoků nebo emulzí v olejovém nebo ve vodném prostředí a mohou rovněž obsahovat pomocné složky, například činidla, napomáhající vzniku suspenze, stabilizační činidlo a/nebo dispergační činidlo. Účinná složka může být také dodávána ve formě suchého prášku, určeného pro rekonstituci ve vhodném prostředí, například ve sterilní vodě těsně před podáním.
Množství účinné látky, která má být podána, závisí na použitém faktoru, na podmínkách onemocnění a na nemocném, který má být léčen, jakož i na způsobu podání a frekvenci dávek a na mikroorganismu, který infekční onemocnění vyvolal.
Sloučeniny podle vynálezu jsou obvykle účinné v dávce v rozmezí 1 až 40 mg účinné složky na kg tělesné hmotnosti nemocného. V závislosti na vlastnostech specifické zvolené sloučeniny, na typu infekce a na stavu nemocného je možno tuto účinnou dávku podat jednou denně nebo rozděleně ve dvou až čtyřech jednotlivých dávkách za den. Zvláště vhodné farmaceutické prostředky obsahují 30 až 500 mg v jedné dávce a obsahují tedy dávku, vhodnou pro jednotlivé podání.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady:
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava výchozího materiálu (MA) (sloučenina vzorce Π, v němž Y' znamená -COOCH3, X' = -OH, R'i znamená -H, R'2 znamená alkyl o 9 až 12 atomech uhlíku, v závislosti na faktorech komplexu A-40926, M' znamená alfa-D-mannopyranosyl a Z znamená atom vodíku)
150 mg, 0,0866 mmol antibiotika A—40926, získaného ve formě komplexu podle EP 177 882 se rozpustí ve 30 ml methanolu a pH se upraví na 2 koncentrovanou kyselinou sírovou. Směs se míchá 26 hodin při teplotě místnosti. Pak se pH upraví na 6 přidáním 0,15 ml triethylaminu
-34CZ 285703 B6 (TEA), čímž se vytvoří sraženina. Po přidání diethyletheru se sraženina oddělí, důkladně se promyje diethyletherem a suší, čímž se ve výtěžku 99 % získá 150 mg produktu.
Příklad 2
Příprava sloučeniny 1 (RA) (sloučenina obecného vzorce I, v němž Y znamená -CH2OH, Y znamená -OH, Rj je atom vodíku, R2 je alkyl o 9 až 12 atomech uhlíku, jak to odpovídá faktorům komplexu A-40926, M je alfa-D-mannopyranosyl a Z je atom vodíku)
Stupeň a: Příprava Nl5-(t-BOC)-MA
K. míchanému roztoku 1,8 g sloučeniny z příkladu 1 (MA) a 1 g hydrogenuhličitanu sodného v 50 ml směsi dioxanu a vody v poměru 1 : 1 se při teplotě 5 °C v průběhu 15 minut po kapkách přidá roztok 0,25 g di-terc.butyldikarbonátu v 5 ml dioxanu. Po 1 hodině stání při teplotě místnosti se pH reakční směsi upraví na 4 přidáním IN HC1. Pak se přidá 150 ml vody a výsledná směs se extrahuje 2 x 100 ml n-butanolu. Organická vrstva se oddělí, promyje se 100 ml vody a pak se zahustí na malý objem přibližně 25 ml při teplotě 40 °C za sníženého tlaku. Pevný podíl, který se vysráží přidáním 100 ml diethyletheru se oddělí a suší přes noc ve vakuu při teplotě místnosti, čímž se získá 1,6 g výsledné sloučeniny Nl5-(t-BOC)-MA s čistotou, dostatečnou pro použití v následujícím stupni.
Stupeň b: Příprava NI5-(t-BOC)-RA
K míchanému roztoku 0,9 g sloučeniny z předchozího stupně v 50 ml vody se přidá 30 ml směsi n-butanolu a diethyletheru v poměru 1:1a pak ještě 0,9 g hydroborátu sodného. Redukční činidlo se přidává po částech v průběhu 30 minut při teplotě místnosti, pak se reakční směs ještě jednu hodinu míchá při teplotě místnosti. Pak se směs zchladí na 5 °C a přidá se nejprve 1,5 ml ledové kyseliny octové a pak 50 ml vody. Výsledná směs se extrahuje 100 ml n-butanolu a organická vrstva se zpracovává svrchu uvedeným způsobem, čímž se získá 0,8 g výsledné sloučeniny N15-(t-BOC)-RA, dostatečně čisté pro použití ve stupni c.
Stupeň c:
Roztok 0,5 g sloučeniny N15-(t-BOC)-RA ze stupně b v 5 ml bezvodé kyseliny trifluoroctové (TFA) se míchá jednu minutu při teplotě místnosti nebo 20 až 30 minut při teplotě 0 až 5 °C a pak se vlije do 10 ml směsi methanolu a diethyletheru v poměru 1 :4 při teplotě 0 až 5 °C. Výsledná sloučenina RA se odfiltruje, čímž se po promytí diethyletherem a sušením při teplotě místnosti přes noc ve vakuu získá 0,35 g produktu. Čistý vzorek 0,15 g sloučeniny RA se připraví chromatografií na sloupci v reverzní fázi při použití silikagelu v silanisované formě, spojí se vždy frakce, obsahující jednotlivé čisté faktory, jak bude dále popsáno.
Příklad 3
Příprava sloučeniny 2 (MA-A-1/BO) a sloučeniny 6 (MA-A-1) (sloučenina obecného vzorce I, v němž Y znamená -COOCH3, X je -NH-(CH2)3-N(CH3)2, R( je atom vodíku, R2 je 9-methyldecyl (MA-A-1/BO) nebo alkyl o 9 až 12 atomech uhlíku podle faktorů komplexu A-40926 (MA-A-1), M je alfa-D-mannopyranosyl a Z je atom vodíku)
-35CZ 285703 B6
Metoda A
Stupeň a: Příprava N15-(t-BOC)-MA-A-l
K míchanému roztoku 1,3 g NIS-(t-BOC)-MA ve 30 ml DMSO, připravenému podle stupně a v příkladu 2, se přidá 0,2 ml 3,3-dimethylamino-l-propylaminu a 0,3 ml difenylfosforazidátu (DPPA). Po 4 hodinách míchání při teplotě místnosti se přidá další podíl 0,15 ml DPPA a směs se míchá při teplotě místnosti ještě 20 hodin. Pevný podíl, kteiý se vysráží přidáním 170 ml diethyletheru se oddělí, čímž se získá 1,3 g výsledného produktu N15-(t-BOC)-MA-A-l.
Stupeň b:
Produkt z předchozího stupně se rozpustí v 10 ml TFA. Výsledný roztok se míchá 20 minut při teplotě místnosti a pak se přidá 90 ml diethyletheru. Vysrážený pevný podíl se oddělí, dvakrát se promyje vždy 50 ml diethyletheru a pak se suší přes noc ve vakuu při teplotě místnosti, čímž se získá 0,9 g surového výsledného produktu (MA-A-1), který se chromatografuje na sloupci silanizovaného silikagelu v reverzní fázi, spojí se pouze frakce, obsahující čistý požadovaný individuální faktor, čímž se získá 0,15 g čistého MA-A-1/BO.
Metoda B
K míchanému roztoku 1,8 g, přibližně 1 mmol sloučeniny z příkladu 1 (MA) ve 30 ml DMF se přidá 0,14 ml, přibližně 1,15 mmol 3,3-dimethylamino-l-propylaminu a 600 mg, přibližně
1,2 molu PyBOP při teplotě místnosti. Směs se míchá 3 hodiny při teplotě 20 až 25 °C a pak se přidá 150 ml diethyletheru. Vysrážený pevný podíl se oddělí a pak se čistí chromatografií na sloupci v reverzní fázi, spojí se všechny frakce, obsahující čisté jednotlivé faktory, čímž se získá 1,15 g sloučeniny MA-A-1.
Příklad 4
Příprava sloučeniny 7 (PyMA-A-1) (sloučenina obecného vzorce I, v němž Y znamená -COOCH3, X znamená -NH-(CH2)3N(CH3)2, Ri je atom vodíku, R2 je alkyl o 9 až 12 atomech uhlíku, odpovídající faktorům A40926, M je alfa-D-mannopyranosyl a Z znamená skupinu P+(NC4H8)3CH3COO”)
K míchanému roztoku 1,8 g, přibližně 2 mmol sloučeniny MA, připravené podle příkladu 1 ve 40 ml DMF se při teplotě místnosti přidají 2 ml, přibližně 16 mmol 3,3-dimethylamino-lpropylaminu a 3,12 g, přibližně 6 mmol PyBOP. Po 30 minutách se reakční směs zpracuje způsobem podle příkladu 3, metoda B, čímž se získá 1,5 g PyMA-A-1.
Příklad 5
Příprava sloučeniny 3 (RA-A-1/BO) a 8 (RA-A-1) (sloučenina obecného vzorce I, v němž Y znamená -CH2OH, X znamená -NH-(CH2)3-N(CH3)2, Ri je atom vodíku, R2 je 9-methyldecyl (RA-A-1/BO) nebo alkyl o 9 až 12 atomech uhlíku podle faktorů A-40926 (RA-A-1), M znamená alfa-D-mannopyranosyl a Z je atom vodíku)
Metoda A
Stupeň a: Příprava N15-(t-BOC)-RA-A-l
-36CZ 285703 B6
Postupuje se jako příkladu 3, metoda A, stupeň a, při použití 2 g N15-(t-BOC)-RA (příklad 2, stupeň b), čímž se získá 1,7 g výsledné sloučeniny N15-(t-BOC)-RA-A-l.
Stupeň b:
Postupuje se v podstatě způsobem podle příkladu 2, stupeň c, při použití 1,7 g sloučeniny N15-(t-BOC)-RA-1, čímž se získá 0,22 g čisté sloučeniny RA-A-1.
Faktor RA-A-1/BO se získá tak, že se postupuje obdobným způsobem jako svrchu s tím rozdílem, že se při chromatografií v reverzní fázi spojí pouze ty frakce, které obsahují čistý požadovaný faktor.
Metoda B
K míchanému roztoku 50 g, přibližně 27 mmol sloučeniny z příkladu 2 (RA) ve 200 ml DMF se při teplotě místnosti přidá 11 ml, přibližně 90 mmol 3,3-(N,N-dimethylamino)-l-propylaminu a 18 g, přibližně 35 mmol PyBOP. Po 15 minutách míchání se přidá 1 litr ethylacetátu a oddělí se přibližně 63 g vysráženého pevného podílu a tento materiál se čistí chromatografií na sloupci v reverzní fázi, spojí se všechny frakce, obsahující čisté jednotlivé faktory, čímž se získá 25 g sloučeniny RA-A-1.
Příklad 6
Příprava sloučeniny 4 (MA-A-2/Bo) (sloučenina obecného vzorce I, v němž Y znamená -COOCH3, X znamená -NH-(CH2)3-/NH(CH2)3-/2-NH2, Ri je atom vodíku, R2 je 9-methyldecyl, M znamená alfa-D-mannopyranosyl a Z je atom vodíku)
Stupeň a: Příprava N15-(t-BOC)-MA, kyanomethylesteru
Roztok 2,5 g sloučeniny z příkladu 2, stupeň a (N15-(t-BOC)-MA), 0,25 ml TEA a 2,5 ml chloracetonitrilu v 10 ml dimethylsulfoxidu (DMSO) se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Pak se přidá ještě 90 ml ethylacetátu a vysrážený pevný podíl se oddělí, čímž se získá 2,8 g surové výsledné látky, N15-(t-BOC)-MA-kyanomethylesteru.
Stupeň b: Příprava N15-(t-BOC)-MA-A-2
Svrchu získaný kyanomethylester se rozpustí ve 30 ml DMSO. K výslednému roztoku se přidá 2,8 ml N,N'-bis-(3-aminopropyl)-l,3-propandiaminu a reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Pak se přidá 200 ml ethylacetátu a vysrážená pevná látka se oddělí, čímž se získají 3 g surové výsledné sloučeniny Nl5-(t-BOC}-MA-A-2.
Stupeň c:
Surový produkt, získaný v předchozím stupni se zpracovává působením TFA podle příkladu 3, metoda A, stupeň b, čímž se po chromatografií na sloupci v reverzní fázi, při níž se spojí pouze frakce, obsahující čistý požadovaný faktor, získá 0,45 g čisté sloučeniny MA-A-2/B0.
-37CZ 285703 B6
Příklad 7
Příprava sloučeniny 5 (MA-A-3/B0) (sloučenina obecného vzorce I, v němž Y znamená -COOCH3, X znamená -NH-(CH2)3-N-/(CH2)3-NH2/2, Ri je atom vodíku, R2 znamená 9-methyldecyl, M znamená alfa-D-mannopyranosyl a Z je atom vodíku)
Stupeň a: Příprava N',N-di(t-BOC)-tris(3-aminopropyl)aminu
Ν',Ν''-chráněný polyamin se připraví způsobem, popsaným ve zveřejněné mezinárodní patentové přihlášce č. WO 90/11300
Stupeň b: Kondenzace MA působením N',N-di(t-BOC)-tris-(3-aminopropyl)aminu
Roztok 18 g přibližně 10 mmol sloučeniny z příkladu 1 (MA), 14 g, přibližně 36 mmol chráněného aminu, 3 ml, přibližně 22 mmol TEA a 6 ml, přibližně 28 mmol DPPA ve 150 ml DMSO se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se přidá 500 ml ethylacetátu. Vysrážená pevná látka v množství přibližně 22 g se oddělí a užije v následujícím stupni bez dalšího čištění.
Stupeň c: Odstranění t-BOC-ochranných skupin
Surový produkt ze stupně b se rozpustí ve 150 ml bezvodé TFA, předem zchlazené na 0 °C a vzniklý roztok se míchá 20 minut při teplotě 0 až 5 °C. Pak se přidá 150 ml methanolu a 300 ml diethyletheru. Vysrážený pevný podíl se oddělí, několikrát se promyje diethyletherem a pak se čistí chromatografii na sloupci v reverzní fázi, spojí se pouze frakce, obsahující čistý požadovaný faktor, čímž se získá 9 g sloučeniny MA-A-3/B0.
Příklad 8
Příprava sloučeniny 9 (RA-A-2) (sloučenina vzorce I, kde Y znamená -CH2OH, X znamená -NH-(CH2)3-/NH(CH2)3/2-NH2, Ri je atom vodíku, R2 znamená alkyl o 9 až 12 atomech uhlíku podle faktorů A-40926, M znamená alfa-D-mannopyranosyl a Z je atom vodíku)
Stupeň a: Příprava kyanomethylesteru NI5-(t-BOC)-RA
Roztok 8 g, přibližně 4 mmol sloučeniny z příkladu 2, stupeň b, (N15-(t-BOC)-RA), 0,75 ml, přibližně 5,5 mmol TEA a 8 ml chloracetonitrilu ve 40 ml DMSO se míchá 5 hodin při teplotě místnosti. Pak se přidá ještě 200 ml ethylacetátu a vysrážený pevný podíl se oddělí, čímž se získá
8,2 g výsledného surového kyanomethylesteru.
Stupně b a c: Kondenzace působením N',N-bis-(3-aminopropyl)-l,3-propandiaminu a odštěpení ochranné skupiny t-BOC kyselinou
Surový kyanomethylester ze stupně a se rozpustí v 80 ml DMSO a přidá se 9 g N,N'-bis-(3aminopropyl)-l,3-propandiaminu. Směs se míchá ještě 20 hodin při teplotě místnosti a pak se přidá 320 ml ethylacetátu. Vysrážený pevný podíl se oddělí a znovu rozpustí v 70 ml bezvodé TFA za chlazení ledem. Vzniklý roztok se míchá 10 minut při teplotě 0 °C a pak se přidá 230 ml chladného diethyletheru. Vysrážený pevný podíl se oddělí a rychle se znovu rozpustí ve 200 ml vody. Roztok se upraví na pH 5,5 přidáním IN hydroxidu sodného a pak se čistí chromatografii
-38CZ 285703 B6 na sloupci v reverzní fázi, spojí se všechny frakce, obsahující čistý požadovaný faktor, čímž se získá 1,3 g čisté výsledné látky RA-A-2.
Příklad 9
Příprava sloučeniny 10 (RA-A-3) (sloučenina vzorce I, v němž Y znamená -CH2OH, X znamená —NH-(CH2)3—N/(CH2)3-NH2/2, R] je atom vodíku, R2 znamená alkyl o 9 až 12 atomech uhlíku podle faktorů komplexu A40926, M znamená alfa-D-mannopyranosyl a Z je atom vodíku)
K míchanému roztoku 9 g, přibližně 5 mmol ve 100 ml DMSO se přidá 7 g, přibližně 18 mmol N',N-di-(t-BOC)-tris-(3-aminopropyl)aminu z příkladu 7, stupeň a, 1,5 ml TEA a 3 ml DPPA při teplotě 10 °C. Směs se míchá jednu hodinu při teplotě 10 °C a pak ještě 4 hodiny při teplotě místnosti a pak se přidá 400 ml ethylacetátu. Přibližně 12 g vysrážené pevné látky se znovu rozpustí v 80 ml TFA, chlazené ledem a vzniklý roztok se míchá 10 minut při teplotě 0 až 5 °C. Pak se přidá přibližně 300 ml směsi methanolu a diethyletheru v poměru 1:1, předem zchlazené na -10 °C. Vysrážený pevný podíl se oddělí a rychle znovu rozpustí ve 200 ml vody. Výsledný roztok se upraví na pH 4 přidáním IN hydroxidu sodného a čistí chromatografií v reverzní fázi, spojí se všechny frakce, obsahující čistý požadovaný faktor, čímž se získá 1,8 g čistého produktu RA-A-3.
Příklad 10
Příprava sloučeniny 11 (A-A-l) (sloučenina vzorce I, v němž Y znamená -COOH, X znamená -NH-(CH2)3-N(CH3)2, Ri je atom vodíku, R2 znamená alkyl o 9 až 12 atomech uhlíku podle faktorů A-40926, M znamená alfa-Dmannopyranosyl a Z je atom vodíku)
K míchané suspenzi 5 g, přibližně 2,5 mmol sloučeniny 6 (MA-A-1), připravené podle příkladu 3, metoda B, v 60 ml tetrahydrofuranu THF se při teplotě místnosti přidá 10 ml vody a 20 ml IN hydroxidu sodného. Po 30 minutách se výsledný roztok upraví na pH 7 přidáním IN HC1, přidá se 150 ml n-butanu a směs se odpaří na malý objem přibližně 20 ml při teplotě 40 °C za sníženého tlaku. Pevný podíl, vysrážený přidáním přibližně 200 ml diethyletheru se oddělí a
5,2 g získaného produktu se čistí chromatografií v reverzní fázi, spojí se frakce s obsahem čistých faktorů, čímž se získá 2,1 g výsledného produktu A-A-l.
Přikladli
Příprava sloučeniny 12 (PyA-A-1) (sloučenina vzorce I, v němž Y znamená -COO“, X znamená -NH-(CH2)3-N(CH3)2, Rj je atom vodíku, R2 znamená alkyl o 9 až 12 atomech uhlíku podle faktorů A-40926, M znamená alfa-Dmannopyranosyl a Z je P+(NC4Hg)3)
Sloučeninu 12 (PyA-A-1) je možno získat ze sloučeniny 7 (PyMa-A-1) z příkladu 4 za podmínek, popsaných v příkladu 10 pro přípravu sloučeniny 11 (A-A-l) ze sloučeniny 6 (MAA-1), s výtěžkem 35 %.
-39CZ 285703 B6
Příklad 12
Příprava sloučeniny 13 (A-A-3/Bo) (sloučenina vzorce I, v němž Y znamená -COOH, X znamená -NH-(CH2)3-N/(CH2)3NH2/2, Ri je atom vodíku, R2 znamená 9-methyldecyl, M znamená alfa-D-mannopyranosyl a Z znamená atom vodíku)
Sloučeninu 13 (A-A-3/B0) je možno získat ze sloučeniny 5 (MA-A-3/B0) z příkladu 7 za podmínek, popsaných v příkladu 10 pro přípravu sloučeniny 11 (A-A-l) ze sloučeniny 6 (MAA-l) s výtěžkem 41 %.
Příklad 13
Příprava sloučeniny 14 (ABA-A-l) (sloučenina vzorce I, v němž Y znamená -CONHCH3, X znamená -NH-(CH2)-N(CH3)2, R| je atom vodíku, R2 znamená alkyl o 9 až 12 atomech uhlíku podle faktorů A-40926, M znamená alfa-D-mannopyranosyl a Z je atom vodíku)
Stupeň a: Příprava 6B-kyanomethylesteru N15-(t-BOC)-A-A-l
K míchanému roztoku 22 g, přibližně 11 mmol sloučeniny 11 (A-A-l) z příkladu 10 a 3 g NaHCO3 ve 220 ml směsi vody a dioxanu v poměru 1 : 1 se po kapkách při teplotě místnosti v průběhu 10 minut přidá roztok 5 g di-terc.butyldikarbonátu ve 20 ml bezvodého dioxanu. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, přidá se 200 ml vody, roztok se upraví na pH 3 přidáním IN HC1 a extrahuje 300 ml n-butanolu. Organická vrstva se oddělí a odpaří při teplotě 35 °C za sníženého tlaku na malý objem přibližně 45 ml. Pevný podíl, který se vysráží přidáním přibližně 250 ml diethyletheru se oddělí, přibližně 20 g takto získaného surového N15-(t-BOC)-A-A-l se znovu rozpustí ve 150 ml DMSO, přidají se 3 ml TEA a 20 ml chloracetonitrilu a vzniklý roztok se míchá 5 hodin při teplotě místnosti, pak se přidá 500 ml ethylacetátu. Vysrážený pevný podíl, přibližně 18 g kyanomethylesteru je dostatečně čistý pro použití v následujícím stupni.
Stupeň b: Reakce 6B-kyanomethylesteru s methylaminem a odstranění t-BOC-ochranné skupiny
Roztok 5 g produktu z předchozího stupně v 75 ml roztoku 25 g methylaminu ve 100 ml ethanolu se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a pak se přidá 300 ml diethyletheru. Vysráží se 5,1 g pevné látky, která se oddělí a znovu rozpustí ve 35 ml TFA při 0 °C. Výsledný roztok se míchá 15 minut při 0 °C, pak se přidá 50 ml směsi methanolu a diethyletheru v poměru 1:1, čímž se vysráží 4,5 g surového produktu, který se čistí chromatografií na sloupci v reverzní fázi, při níž se spojí všechny frakce, obsahující jednotlivé čisté faktoiy, získá se 1,7 g sloučeniny 14 (ABAA-l).
Příklad 14
Příprava sloučeniny 15 (ADA-A-1) (sloučenina vzorce I, v němž Y znamená -CONH-(CH2)3-N(CH3)2, X znamená -NH-(CH2)3N(CH3)2, Ri je atom vodíku, R2 znamená alkyl o 9 až 12 atomech uhlíku podle faktorů A-40926, M znamená alfa-D-mannopyranosyl a Z je atom vodíku)
-40CZ 285703 B6
Roztok 7 g, přibližně 4 mmol komplexu antibiotika A-40926, 2,5 ml přibližně 20 mmol 3,3dimethylamino-l-propylaminu a 5,2 g, přibližně 10 mmol PyBOP v 70 ml DMF se jednu hodinu míchá při teplotě místnosti a pak se přidá 400 ml ethylacetátu. Vysrážený pevný podíl se oddělí a čistí chromatografií v reverzní fázi, spojí se frakce, obsahující jednotlivé čisté faktory, čímž se získá 2,1 g výsledné sloučeniny 15 (ADA-A-1).
Příklad 15
Příprava sloučeniny 16 (PyRA-A-1) (sloučenina vzorce I, v němž Y znamená -CH2OH, X znamená -NH-(CH2)3-N(CH3)2, Ri je atom vodíku, R2 znamená alkyl o 9 až 12 atomech uhlíku podle faktorů A-40926, M znamená alfa-D-mannopyranosyl a Z znamená P CNCíHg^CFfCOO”)
K míchanému roztoku 400 mg přibližně 0,2 mmol sloučeniny 7 (PaMA-A-1), připravené způsobem podle příkladu 4 ve 20 ml vody se přidá při teplotě místnosti 4 ml n-butanolu a 200 mg hydroborátu sodného. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, pak se pH reakční směsi upraví na 4,5 přidáním ledové kyseliny octové a směs se extrahuje 50 ml n-butanolu. Organická vrstva se oddělí a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku při teplotě 45 °C. Pevný odparek se čistí chromatografií v reverzní fázi, při níž se spojí všechny frakce, obsahující jednotlivé čisté faktory, čímž se získá 175 mg čistého výsledného produktu 16 (PyRA-A-1).
Příklad 16
Příprava sloučeniny 25 (MA-A-4) (sloučenina obecného vzorce I, v němž Y je -COOCH3, X znamená
-N
Ri je atom vodíku, R2 znamená alkyl o 9 až 12 atomech uhlíku podle faktorů komplexu A-40926, M znamená alfa-D-mannopyranosyl a Z je atom vodíku)
K míchanému roztoku 5 g sloučeniny z příkladu 1 (MA) v 60 ml směsi DMF a DMSO v poměru 5 : 1 se přidá 0,3 ml N-methylpiperazinu a 1,7 g PyBOP při teplotě místnosti. Reakce se nechá probíhat 1 hodinu, pak se přidá 140 ml ethylacetátu a vysrážená pevná látka se oddělí a čistí chromatografií na sloupci v reverzní fázi, spojí se všechny frakce, které obsahují čisté jednotlivé faktory, čímž se získá 1,9 g výsledné sloučeniny MA-A-4.
-41 CZ 285703 B6
Příklad 17
Příprava sloučeniny 24 (RA-A-4) (sloučenina obecného vzorce I, v níž Y znamená skupinu CH2OH, X znamená skupinu / \ _N N-CHR, je atom vodíku, R2 znamená alkyl o 9 až 12 atomech uhlíku podle faktorů komplexu A-40926, M znamená alfa-D-mannopyranosyl a Z je atom vodíku)
Postupuje se způsobem, který byl popsán svrchu v příkladu 16 za týchž reakčních podmínek při použití 5 g sloučeniny RA jako výchozí látky, čímž se získá 2,7 g čisté výsledné látky RA-A-4.
Chromatografie na sloupci v reverzní fázi
Čisté vzorky sloučenin, připravených v předchozích příkladech se získají chromatografií na sloupci v reverzní fázi na silanizovaném silikagelu (0,063 až 0,2 mm, Měrek). Surový produkt, například 0,5 g tohoto produktu se rozpustí v co nejmenším množství směsi acetonitrilu a vody v poměru 1:1a roztok se upraví na pH 7 přidáním IN hydroxidu sodného a pak se ředí vodou tak dlouho, až se vytvoří zakalený roztok. Pak se za energického míchání přidá několik kapek acetonitrilu. Jakmile vznikne čirý roztok, nanese se tento roztok na sloupec, který obsahuje 100 g silanizovaného silikagelu ve vodě. Keluci se užije lineární gradient 10 až 60% acetonitrilu v 0,1 N kyselině octové v průběhu 10 hodin při rychlosti průtoku přibližně 250 ml za hodinu, odebírají se frakce s objemem 20 ml a analyzují se pomocí HPLC. Ty frakce, které obsahují čistou sloučeninu obecného vzorce I se oddělí a v případě, že je požadován komplex sloučenin, v němž R2 znamená alkyl o 9 až 12 atomech uhlíku v závislosti na faktorech komplexu A-40926, spojí se všechny frakce s obsahem čistých faktorů a rozpouštědlo se odpaří při teplotě 40 °C za sníženého tlaku v přítomnosti n-butanolu, aby nedocházelo k pěnění.
V případě, že se při výrobě sloučenin obecného vzorce I užije jako prekurzor komplex A-40926 a požaduje se jednotlivý faktor vzorce I, v němž R2 odpovídá jednomu z možných významů, které charakterizují jednotlivé faktory komplexu antibiotika A-40926, například v případě, že R2 znamená 9-methyldecyl, spojí se pouze frakce, které podle HPLC obsahují požadovaný čistý faktor a tyto frakce se zpracovávají svrchu uvedeným způsobem.
Totožnost a struktura každého jednotlivého faktoru sloučenin podle vynálezu se prokazuje při použití HPLC-analýzy každého reakčního produktu. Postupuje se obvykle tak, že se provede předběžná identifikace požadovaného faktoru srovnáním výsledku HPLC pro celý komplex antibiotika A-40926 s výsledkem pro získaný surový reakční produkt, tento postup byl popsán například v publikaci L. F. Zerilli a další, Rapid Communications in Mass Spectrometry, sv. 6, 109,1992, v této publikaci se uvádí faktor Bo komplexu A-40926 jako faktor B.
Analýza HPLC se provádí na sloupci Hibar (125x4 mm, Měrek), předem naplněném prostředkem Li-Chrospher RP-8 (průměr částic 5 mikrometrů) při použití kapalinového chromatografií Varian Model 5500 spolu s detektorem s měnitelně nastaveným UV-světla. Chromatogramy se zaznamenávají při 254 nm. Eluce se provádí při použití lineárního stupňovitého gradientu v rozmezí 20 až 60 % acetonitrilu v 0,2% vodném roztoku mravenčanu amonného v průběhu 30 minut při rychlosti průtoku 1,5 ml/min.
-42CZ 285703 B6
Vzhledem ktomu, že všechny komplexní sloučeniny podle vynálezu poskytují při provádění HPLC typický výsledek, který je podobný výsledku, získanému při analýze prekurzorového komplexu A-40926, je možno jednotlivé faktory podle vynálezu, které odpovídají faktorům prekurzorového komplexu A-40926 snadno odlišit na základě korelace uvedených výsledků. Frakce, získané při chromatografií v reverzní fázi, které obsahují tyto čisté faktory je pak možno izolovat a dále zpracovávat svrchu uvedeným způsobem. Pro další ověření totožnosti alkylových řetězců o 9 až 12 atomech uhlíku je možno vzorek každé frakce odpařit svrchu uvedeným způsobem k získání vzorku výsledného produktu, který je pak možno analyzovat při použiti plynové chromatografie a hmotové spektrometrie (GC/MS) podle postupu, který byl popsán ve svrchu uvedené publikaci L. F. Zerilliho a dalších.
V následující tabulce V jsou uvedeny doby retence (tR) pro každý čistý faktor sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, v nichž R2 znamená 9-methyldecyl, sloučenina odpovídá faktoru Bo komplexu A-40926 a užívá se jako kontrolní látka při čisticích postupech, prováděných v reverzní fázi.
V tabulce je uvedena také hodnota tR pro faktor Bo prekurzorového komplexu A-40926 a pro odpovídající esterový výchozí materiál (MA), hodnota byla zaznamenána za stejných podmínek jako svrchu.
Tabulka 5
Analýza pomocí HPLC sloučenina tR (minuty)
prekurzor A 40926 9,7
výchozí látka (MA) 11,3
sloučenina 1 10,2
sloučenina 2 13,7
sloučenina 3 15,3
sloučenina 4 15,5
sloučenina 5 15,3
sloučenina 6 13,7
sloučenina 7 20,5
sloučenina 8 15,3
sloučenina 9 12,9
sloučenina 10 14,8
sloučenina 11 12,1
sloučenina 12 17,4
sloučenina 13 12,2
sloučenina 14 14,7
sloučenina 15 16,4
sloučenina 16 19,2
sloučenina 24 13,4
sloučenina 25 14,8
’H- a 31P-NMR spektra ‘H-NMR-spektrum při 500 MHz bylo zaznamenáno v teplotním rozmezí 20 až 30 °C na spektrometru Bruker AM 500 při použití DMSO—d6 a při použití tetramethylsilanu (TMS) jako
CZ 285703 B6
vnitřního standardu (delta = 0,00 ppm). V následující tabulce VI jsou uvedeny nejvýznačnější chemické posuny (v delta ppm) pro některé representativní sloučeniny podle vynálezu.
Tabulka VI
sloučenina 1 (RA): 0,85, 1,13, 1,42, 1,98 (acylový řetězec), 3,72 (CH2OH), 4,05 - 6,22 (peptido vé skupiny CH), 6,43 - 8,52 (aromatické protony a peptidové skupiny NH)
sloučenina
(MA-A-1/Bq): 0,83,1,14, 1,38, 1,99 (acylový řetězec), 1,83, 2,83 (CH2 - postranní řetězec), 2,73 (N(CH3)2), 4,11 - 6,10 (peptidové skupiny CH), 6,48 - 9,50 (aromatické protony a peptidové skupiny NH)
sloučenina 3
(RA-A-l/Bo): 0,84, 1,14, 1,38, 1,92 (acylový řetězec), 1,72, 2,75 (CH2 - postranní řetězec), 2,53 (N(CH3)2,3,69 (CHt-OH), 4,09 - 6,11 (peptidové skupiny CH), 6,41 9,18(aromatické protony a peptidové skupiny NH)
sloučenina 4
(MA-A-2/Bo): 0,84, 1,14, 1,39,1,98 (acylový řetězec), 1,96, 2,86 (CHr-postranní řetězec), 4,08 - 6,15 (peptidové skupiny CH), 6,42 - 9,61 (aromatické protony a peptidové skupiny NH)
sloučenina 5
(MA-A-3/Bo): 0,85, 1,13, 1,42, 2,02 (acylový řetězec), 1,73,2,82 (alkylaminoskupiny), 2,42 (-N-CH3), 3,63 (COOCH3), 3,10 - 3,80 (cukiy), 4,10 - 6,10 (peptidové skupiny CH), 6,41 - 8,52 (aromatické protony a peptidové skupiny NH)
sloučenina 7 (PyMA-A-1): 0,84,1,13, 1,42, 2,01 (acylové řetězce), 1,83,2,16 (dimethylpropylamid), 2,32(NH-CH3), 1,70, 3,23 (pyrrolidin), 3,10 - 3,80 (cukry), 4,10 - 6,20 (peptidové skupiny CH), 6,38 - 8,40 (aromatické protony a peptidové skupiny NH)
sloučenina 9
(RA-A-2): 0,84,1,13, 1,39,1,98 (acylové řetězce), 1,88,2,91 (alkylaminoskupiny), 2,41(NH-CH3), 3,10 - 3,80 (cukry), 4,10 - 6,10 (peptidové skupiny CH), 6,38 - 8,49 (aromatické protony a peptidové skupiny NH)
sloučenina 10
(RA-A-3): 0,84,1,13,1,39,1,98 (acylové řetězce), 1,73,2,82 (alkylaminoskupiny), 2,47 (NH-CH3), 3,10 - 3,80 (cukry), 4,10 - 6,10 (peptidové skupiny CH), 6,37 8,70 (aromatické protony a peptidové skupiny NH), 9,2 - 10,4 (skupiny OH fenolu)
sloučenina 11
(A-A-l): 0,84,1,13,1,39, 2,00 (acylové řetězce), 1,74 - 2,79 (alkylaminoskupiny), 2,37 (NH-CH3), 3,10 - 3,80 (cukry), 4,10 - 6,10 (peptidové skupiny OH), 6,39 - 8,50 (aromatické protony a peptidové skupiny NH)
sloučenina 12 (PyA-A-1): 0,84,1,13, 1,42,2,02 (acylové řetězce), 1,87,2,73, 3,00 (dimethylpropyl amid), 2,48 (NH-CH3), 1,71, 3,30 (pyrrolidin), 3,10 - 3,80 (cukry), 4,10 6,25 (peptidové skupiny CH), 6,38 - 8,55 (aromatické protony a peptido vé skupiny NH)
sloučenina 13
(A-A-3/Bo): 0,84,1,13,1,42,2,02 (acylové řetězce), 2,33 (NH-CH3), 1,71, 2,80 (alkyl aminoskupiny), 3,10-3,80 (cukry), 4,10-6,10 (peptidové skupiny CH), 6,37 - 8,50 (aromatické protony, a peptidové skupiny NH)
sloučenina 14 (ABA-A-1): 0,84,1,13,1,42,1,96 (acylové řetězce), 2,35 /(CH-NH-CH3/, 1,78,2,70 (alkylaminoskupiny), 3,10 - 3,80 (cukry), 4,10-6,10 (peptidové skupiny CH), 6,37 - 8,50 (aromatické protony a peptidové skupiny NH)
sloučenina 15 (ADA-A-1): 0,82,1,13,1,40,1,98 (acylové řetězce), 2,50 (MH-€H3), 1,72, 1,85,2,73, 3,00 (alkylaminoskupiny), 3,10 - 3,80 (cukry), 4,10 - 6,10 (peptidové skupiny CH), 6,40 - 8,55 (aromatické protony a peptidové skupiny NH)
sloučenina 16 (PyRA-A-1): 0,84, 1,13,1,41,2,00 (acylové řetězce), 2,33 (NH-CH3), 1,82,2,16 (dimethylpropylamid), 1,71, 3,23 (pyrrolidin), 3,10 - 3,80 (cukry), 4,10 6,20 (peptidové skupiny CH), 6,38 - 8,40 (aromatické protony a peptidové skupiny NH)
sloučenina 24 (RA-A—4): 0,84,1,13, 1,40, 1,97 (acylové řetězce), 2,10 (CH3 piperazinu), 2,38 (NHCH3), 3,10 - 3,80 (cukry), 4,05 - 6,07 (peptidové skupiny CH), 6,38 8,49 (aromatické protony a peptidové skupiny NH)
sloučenina 25 (MA-A-4): 0,84,1,13,1,40, 2,00 (acylové řetězce), 2,13 (CH3 piperazinu), 2,43 (NHCH3), 3,10 - 3,80 (cukry), 3,63 (COOCH3), 4,05 - 6,09 (peptidové skupiny CH), 6,38 - 8,49 (aromatické protony a peptidové skupiny NH)
31P-NMR-spektra byla zaznamenána při 161,98 MHz (sloučenina 12), nebo při 202,46 MHz (sloučeninu 7 a 16) v roztoku vDMSO-dý při použití 85% kyseliny fosforečné jako vnitřního standardu.
sloučenina 7 (PyMA-A-1) (31P): jeden signál při delta 24,12 ppm sloučenina 12 (PyA-A-1) (31P): jeden signál při delta 23,50 ppm sloučenina 16 (PyRA-A-1) (31P): jeden signál při delta 24,11 ppm.

Claims (29)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Amidové deriváty antibiotika A-40926 obecného vzorce I kde
    Ri znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na aminoskupině,
    R2 znamená alkyl o 9 až 12 atomech uhlíku,
    M znamená atom vodíku, alfa-D-mannopyranosyl nebo 6-O-acetyl-alfa-D-mannopyranosyl,
    Y znamená karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části, aminokarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech, přičemž alkylové skupiny mohou být ještě dále substituovány substituentem ze skupiny hydroxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina a dialkylaminoskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo hydroxymethyl,
    X znamená hydroxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce -NR3-alki-(NR4-alk2)p-(NR5alk3)q-W,
    -46CZ 285703 B6 kde
    R3 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkb alk2 a alk3 nezávisle znamenají alkylenový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 2 až 10 atomech uhlíku, p a q jsou celá čísla 0 nebo 1 nezávisle na sobě,
    R4 a R5 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo
    R3 a R4 společně tvoří alkylenovou skupinu o 2 až 4 atomech uhlíku, spojující oba atomy dusíku za předpokladu, že p znamená 1, nebo
    R» a R5 společně tvoří alkylenovou skupinu o 2 až 4 atomech uhlíku, spojující oba atomy dusíku za předpokladu, že p i q znamenají 1,
    W znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, aminoskupinu, substituovanou jednou nebo dvěma aminoalkylovými skupinami o 2 až 4 atomech uhlíku nebo jednou nebo dvěma alkylaminoalkylovými skupinami o 1 až 4 atomech uhlíku v jedné a 2 až 4 atomech uhlíku ve druhé alkylové části nebo dialkylaminoalkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku ve dvou alkylových částech a 2 až 4 atomech uhlíku v jedné alkylové části nebo v případě, že p i q znamená 0, může W tvořit spolu se skupinou -NR3-alk!-piperazinovou nebo 4—methylpiperazinovou skupinu, za předpokladu, že v případě, že X znamená hydroxyskupinu, znamená Y hydroxymethylovou skupinu a
    Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce kde A znamená anion anorganické nebo organické kyseliny ze skupiny kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, octová, trifluoroctová, trichloroctová, jantarová, citrónová, askorbová, mléčná, maleinová, fumarová, palmitová, cholová, pamoová, mucinová, glutamová, kafrová, glutarová, glykolová, fialová, vinná, laurová, stearová, salicylová, methansulfonová, benzensulfonová, sorbová, pikrová, benzoová nebo skořicová nebo v případě, že se ve zbývající části antibiotika nachází funkční zbytek karboxylové kyseliny, může jít také o vnitřní sůl, odvozenou od karboxylové funkce, jakož i adiční soli těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska.
  2. 2. Amidové deriváty antibiotika A-40926 obecného vzorce I podle nároku 1, v němž
    Ri znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na aminoskupině,
    -47CZ 285703 B6
    R2 znamená alkylový zbytek o 9 až 12 atomech uhlíku,
    M znamená atom vodíku, alfa-D-mannopyranosyl nebo 6-O-acetyl-alfa-D-mannopyranosyl,
    Y znamená karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl nebo dialkylaminokarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, přičemž tato alkylová část může nést substituent ze skupiny hydroxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina a dialkylaminoskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo hydroxymethyl,
    X znamená hydroxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce
    -NR3-alk,-(NR4-alk2)p-(NR5-alk3)q-W kde
    R3, R4 a R5 znamenají atomy vodíku, alki, alk2 a alk3 nezávisle znamenají alkylenové zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 2 až 4 atomech uhlíku, p a q jsou celá čísla, nezávisle znamenající 0 nebo 1,
    W znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, aminoskupinu, substituovanou jednou nebo dvěma aminoalkylovými skupinami o 2 až 4 atomech uhlíku nebo jednou nebo dvěma alkylaminoalkylovými skupinami o 1 až 4 atomech uhlíku v jedné a 2 až 4 atomech uhlíku ve druhé alkylové části nebo jednou nebo dvěma dialkylaminoalkylovými skupinami o 1 až 4 atomech uhlíku ve dvou alkylových částech a 2 až 4 atomech uhlíku v jedné alkylové části nebo v případě, že p i q = 0, může W spolu se skupinou -NR3-alki- tvořit také piperazinovou nebo 4-methylpiperazinovou skupinu, za předpokladu, že v případě, že X znamená hydroxyskupinu, znamená Y hydroxymethylovou skupinu,
    Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce kde A znamená anion anorganické nebo organické kyseliny ze skupiny kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, octová, trifluoroctová, trichloroctová, jantarová, citrónová, askorbová, mléčná, maleinová, fúmarová, palmitová, cholová, pamoová, mucinová, glutamová, kafrová, glutarová, glykolová, fialová, vinná, laurová, stearová, salicylová, methansulfonová, benzensulfonová, sorbová, pikrová, benzoová nebo skořicová nebo v případě, že se ve zbývající části antibiotika nachází funkční zbytek karboxylové kyseliny, může jít také o vnitřní sůl, odvozenou od karboxylové funkce,
    -48CZ 285703 B6 jakož i soli těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska.
  3. 3. Amidové deriváty antibiotika A-40926 obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R2 znamená alkyl o 10 až 11 atomech uhlíku, M znamená alfa-D-mannopyranosyl a Rb X, Y a Z mají význam, uvedený v nároku 1, jakož i adiční soli těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska.
  4. 4. Amidové deriváty antibiotika A-40926 obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž
    Ri znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na aminoskupině,
    R2 znamená 7-methyloktyl, n-nonyl, 8-methylnonyl, n-decyl, 9-methyldecyl, n-undecyl nebo n-dodecyl,
    M znamená atom vodíku nebo alfa-D-mannopyranosyl,
    Y znamená karboxylovou skupinu, alkoxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku, dialkylaminokarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části, přičemž alkylová skupina může nést substituent ze skupiny hydroxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části nebo hydroxymethylová skupina,
    X znamená skupinu obecného vzorce
    -NR3-alki-(NH-alk2)p-(NH-alk3)q-W kde
    R3 znamená atom vodíku, alkb alk2 a alk3 nezávisle znamenají alkylenovou skupinu s přímým řetězcem o 2 až 4 atomech uhlíku, p a q nezávisle znamenají celé číslo 0 nebo 1 a
    W znamená aminoskupinu, alkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části, aminoskupinu, substituovanou jednou nebo dvěma aminoalkylovými skupinami vždy o 2 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo v případě, že p i q znamenají 0, může W tvořit spolu se skupinou -NR3-alkipiperazinový nebo 4-methylpiperazinový zbytek,
    Z znamená atom vodíku, jakož i adiční soli těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska.
  5. 5. Amidové deriváty antibiotika A-40926 obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž
    Ri znamená atom vodíku,
    -49CZ 285703 B6
    R2 znamená 7-methyloktyl, n-nonyl, 8-methylnonyl, n-decyl, 9-methyldecyl, n-undecyl nebo n-dodecyl,
    M znamená alfa-D-mannopyranosyl,
    Y znamená karboxyskupinu, methoxykarbonyl, dimethylaminokarbonyl, (dimethylamino)- ethylaminokarbonyl nebo hydroxymethyl,
    X znamená skupinu vzorce
    -NH-(CH2)3-N-(CH3)2, -NH(CH2)3-/NH(CH2)3/2-NH2, -NH-(CH2)3-N-/(CH2)3NH2/2 a /~\ _N N-CHVY
    Z znamená atom vodíku, jakož i adiční soli těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska.
  6. 6. Amidové deriváty antibiotika A-40926 obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž
    R2 znamená n-decyl, 8-methylnonyl, 9-methyldecyl, nebo n-undecyl,
    Ri, Μ, Y, X a Z mají význam, uvedený v nároku 5, jakož i adiční soli těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska.
  7. 7. Amidový derivát antibiotika A-40926 obecného vzorce I podle nároku 5, v němž R2 znamená 9-methyldecyl, a Rj, Μ, Y, X a Z mají význam, uvedený v nároku 5, jakož i adiční soli těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska.
  8. 8. Amidové deriváty antibiotika A-40926 podle nároku 5, obecného vzorce I, v němž
    Y znamená methoxykarbonyl nebo hydroxymethyl,
    X znamená skupinu -NH-(CH2)3-N-(CH3)2,
    Ri, R2, M a Z mají význam, uvedený v nároku 5, jakož i adiční soli těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska.
    -50CZ 285703 B6
  9. 9. Amidové deriváty antibiotika A-40926 podle nároku 1, obecného vzorce I kde
    Ri znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na aminoskupině,
    R2 znamená alkyl o 10 až 11 atomech uhlíku,
    M znamená atom vodíku, alfa-D-mannopyranosyl nebo 6-O-acetyl-alfa-D-mannopyranosyl,
    Y znamená alkoxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo hydroxymethyl,
    X znamená hydroxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce
    -NR3-alki-(NR4-alk2)p-(NR5-alk3)q-W,
    Z znamená atom vodíku, kde
    R3 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alk], alk2 a alk3 nezávisle znamenají přímý nebo rozvětvený alky lenový zbytek o 2 až 10 atomech uhlíku, p a q znamenají nezávisle celé číslo 0 nebo 1,
    -51 CZ 285703 B6
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo
    R3 a R4 společně tvoří alkylenový zbytek o 2 až 4 atomech uhlíku, spojující oba atomy dusíku za předpokladu, že p znamená 1, nebo
    R4 a R5 společně tvoří alkylenový zbytek o 2 až 4 atomech uhlíku, spojující oba atomy dusíku za předpokladu, že p i q znamenají 1,
    W znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech, aminoskupinu, substituovanou jednou nebo dvěma aminoalkylovými skupinami o 2 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo jednou nebo dvěma alkylaminoalkylovými skupinami o 1 až 4 atomech uhlíku v jedné a 2 až 4 atomech uhlíku ve druhé alkylové části nebo jednou nebo dvěma dialkylaminoalkylovými skupinami o 1 až 4 atomech uhlíku ve dvou alkylových částech a 2 až 4 atomech uhlíku v jedné alkylové části, za předpokladu, v případě, že X znamená hydroxyskupinu, znamená Y hydroxymethylovou skupinu, jakož i adiční soli těchto látek, přijatelné z farmaceutického hlediska.
  10. 10. Amidové deriváty antibiotika A-40926 podle nároku 9, v nichž
    Ri znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na aminoskupině,
    R2 znamená alkyl o 10 až 11 atomech uhlíku,
    M znamená atom vodíku, alfa-D-mannopyranosyl nebo 6-O-acetyl-alfa-D-mannopyranosyl,
    Y znamená alkoxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo hydroxymethyl,
    X znamená hydroxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce
    -NR3-alk1-(NR4-alk2)p-(NR5-alk3)q-W kde R3, R4 a Rs znamenají atomy vodíku, alki, alk2 a alk3 nezávisle znamenají přímý nebo rozvětvený alkylenový zbytek o 2 až 4 atomech uhlíku, p a q jsou nezávisle celá čísla 0 nebo 1,
    W znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech nebo aminoskupinu, substituovanou jednou nebo dvěma aminoalkylovými skupinami o 2 až 4 atomech uhlíku nebo jednou nebo dvěma dialkylaminoalkylovými skupinami o 1 až 4 atomech uhlíku ve dvou a 2 až 4 atomech uhlíku v jedné alkylové části, za předpokladu, že v případě, že X znamená hydroxyskupinu, znamená Y hydroxymethylovou skupinu, jakož i adiční soli těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska.
    -52CZ 285703 B6
  11. 11. Amidové deriváty antibiotika A-40926 podle nároku 9, v nichž R2 znamená 9-methyldecyl, M znamená alfa-D-mannopyranosyl a Rb X a Y mají význam z nároku 9.
  12. 12. Amidové deriváty antibiotika A-40926 podle nároku 9, v nichž
    R2 znamená alkyl o 10 až 11 atomech uhlíku, s výhodou 9-methyldecyl,
    Y znamená alkoxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části, s výhodou methoxymethyl nebo hydroxymethyl a
    X se volí ze skupin
    -NH-(CH2)3-N(CH3)2, -NH-(CH2)3-/NH-(CH2)j/2-NH2 a -NH-íCHjMí/ÍCHjjjNH/j.
  13. 13. Způsob výroby amidových derivátů antibiotika A-40926 podle nároku 1 až 9 obecného vzorce I kde
    Ri znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na aminoskupině,
    R2 znamená alkyl o 9 až 12 atomech uhlíku,
    -53CZ 285703 B6
    M znamená atom vodíku, alfa-D-mannopyranosyl nebo 6-O-acetyl-alfa-D-mannopyranosyl,
    Y znamená karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části, aminokarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku valkylových částech, přičemž alkylové skupiny mohou být ještě dále substituovány substituentem ze skupiny hydroxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina a dialkylaminoskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo hydroxymethyl,
    X znamená hydroxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce -NRj-alkj-^-alkzjp-fNRj-alkjVW, kde
    R3 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alk], alk2 a alk3 nezávisle znamenají alkylenový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 2 až 10 atomech uhlíku, p a q jsou celá čísla 0 nebo 1 nezávisle na sobě,
    R4 a R5 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo
    R3 a R4 společně tvoří alkylenovou skupinu o 2 až 4 atomech uhlíku, spojující oba atomy dusíku za předpokladu, že p znamená 1, nebo
    R4 a R5 společně tvoří alkylenovou skupinu o 2 až 4 atomech uhlíku, spojující oba atomy dusíku za předpokladu, že p i q znamenají 1,
    W znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, aminoskupinu, substituovanou jednou nebo dvěma aminoalkylovými skupinami o 2 až 4 atomech uhlíku nebo jednou nebo dvěma alkylaminoalkylovými skupinami o 1 až 4 atomech uhlíku v jedné a 2 až 4 atomech uhlíku ve druhé alkylové části nebo dialkylaminoalkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku ve dvou alkylových částech a 2 až 4 atomech uhlíku v jedné alkylové části nebo v případě, že p i q znamená 0, může W tvořit spolu se skupinou -NR3-alki-piperazinovou nebo 4—methylpiperazinovou skupinu, za předpokladu, že v případě, že X znamená hydroxyskupinu, znamená Y hydroxymethylovou skupinu a
    Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce kde A znamená anion anorganické nebo organické kyseliny ze skupiny kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, octová, trifluoroctová, trichloroctová, jantarová, citrónová askorbová mléčná, maleinová, fumarová, palmitová, cholová,
    -54CZ 285703 B6 pamoová, mucinová, glutamová, kafrová, glutarová, glykolová, ftalová, vinná, laurová, stearová, salicylová, methansulfonová, benzensulfonová, sorbová, pikrová, benzoová nebo skořicová nebo v případě, že se ve zbývající části antibiotika nachází funkční zbytek karboxylové kyseliny, může jít také o vnitřní sůl, odvozenou od karboxylové funkce, jakož i adičních solí těchto sloučenin, přijatelných z farmaceutického hlediska, vyznačující se tím, že se
    a) v případě, že je požadována sloučenina obecného vzorce I, v němž Rb R2, Μ, Y a Z mají svrchu uvedený význam a X znamená skupinu obecného vzorce
    -NR3-alk1-(NR4-alk2)p-(NR5-alk3)(1-W kde R3, R4, R5, alkj, alk2, alk3, p, q a W mají význam, uvedený svrchu podrobí amidaci sloučenina obecného vzorce Π kde R'b R'2 a M' mají týž význam jako Rb R2 a M, Y' znamená alkoxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku a X' znamená hydroxyskupinu, působením aminu obecného vzorce ΙΠ
    NHR3 —alk[—(NR)-alk2)p—(NR5—alk3)q—W (ΠΙ)
    -55CZ 285703 B6 kde R3, R», R5, alkb alk2, alk3, p a q a W mají svrchu uvedený význam, v přítomnosti kondenzačního činidla nebo přes aktivovaný ester karboxylové kyseliny na atomu uhlíku v poloze 63, načež se
    i) popřípadě podrobí získaný derivát obecného vzorce I, v němž Y znamená alkoxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku, R] znamená vhodnou ochrannou skupinu na dusíkovém atomu aminoskupiny v poloze N15 a ostatní symboly mají svrchu uvedený význam redukci působením hydroborátu alkalického kovu a popřípadě se odstraní ochranná skupina v poloze N15 za vzniku odpovídající sloučeniny, v níž Y znamená hydroxymethylovou skupinu a Ri je atom vodíku, ii) popřípadě se získaný derivát obecného vzorce I, v němž Y znamená alkoxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo hydroxymethyl, Ri znamená vhodnou ochrannou skupinu na aminoskupině v poloze N15, R2, M a Z mají svrchu uvedený význam a X znamená zbytek obecného vzorce -NRy-aUq-NHRi, v němž R3 a R, nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a alkj má svrchu uvedený význam, nebo
    -NR3-alkI-NR4-alk2-NHR5 kde R3, Rt a Rs nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a alki a alk2 mají svrchu uvedený význam, alkyluje působením aminu obecného vzorce IV nebo IVa r-alkHNRj-alkjjq-W r-alk3-W (IV) (IVa) kde R5, alk2, alk3 a W mají svrchu uvedený význam, q znamená celé číslo 0 nebo 1 a r znamená atom halogenu, methansulfonyl nebo tosyl, v přítomnosti látky, schopné vázat kyselinu v inertním rozpouštědle s případným následným odstraněním ochranné skupiny v poloze N15, iii) popřípadě se získaný derivát obecného vzorce I, v němž Y znamená alkoxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku a ostatní symboly mají svrchu uvedený význam zpracovává působením vodného roztoku hydroxidu alkalického kovu za vzniku odpovídající sloučeniny, v níž Y znamená karboxylovou skupinu, iiii) popřípadě se získaný derivát obecného vzorce I, v němž M znamená alfa-D-mannopyranosyl nebo 6-O-acetyl-alfprekurzorD-mannopyranosyl a ostatní symboly mají svrchu uvedený význam podrobí hydrolýze působením kyseliny za vzniku odpovídající sloučeniny, v níž M znamená atom vodíku,
    b) v případě, že je požadována sloučenina obecného vzorce I, v němž Rb R2, X a M mají význam, uvedený ve vzorci I, Y znamená hydroxymethyl a Z znamená atom vodíku, podrobí se sloučenina obecného vzorce Π, v němž R'i znamená vhodnou ochrannou skupinu na NI5-aminoskupině, R'2 má týž význam jako R2, Y' znamená alkoxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku a X' znamená hydroxyskupinu redukci působením hydroborátu alkalického kovu a popřípadě se odstraní ochranná skupina v poloze N15 za vzniku odpovídající sloučeniny, v níž Ri znamená atom vodíku,
    -56CZ 285703 B6
    i) načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I, v němž Y znamená hydroxymethyl, X znamená hydroxyskupinu a ostatní symboly mají svrchu uvedený význam, podrobí amidační reakci působením aminu obecného vzorce ΙΠ
    -NHR3-alki-(NIU-alk2)p-(NR5-alk3)q-W (III) kde R3, R4, R5, alkb alk2, alk3, p, q a W mají svrchu uvedený význam, v přítomnosti kondenzačního činidla nebo přes aktivovaný ester karboxylové kyseliny v poloze C63 v inertním organickém rozpouštědle,
    c) v případě, že se požaduje derivát obecného vzorce I, v němž Rb R2, M a Z mají význam, uvedený v obecném vzorci I, Y a skupina COX znamenají tutéž alkylaminokarbonylovou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, která může být ještě substituována substituentem ze skupiny aminoskupina, alkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části, podrobí se sloučenina obecného vzorce II, v němž R'b R'2 a M' mají týž význam jako Rb R2 a Μ, Y' znamená karboxylovou skupinu a X' znamená hydroxyskupinu amidační reakci obdobným způsobem jako ve stupni a) působením přebytku zvoleného aminu obecného vzorce ΠΙ, v němž symboly R3, R4, R5, alkb alk2, p, q a W mají význam, který je v souladu se svrchu uvedeným karboxamidovým zbytkem Y a COX,
    d) v případě, že se požaduje derivát obecného vzorce I, v němž Rb R2, M a Z mají význam, uvedený ve vzorci I, Y a skupina COX znamenají odlišné karboxamidové zbytky, přičemž Y znamená aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl nebo dialkylaminokarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části, která může být dále substituována substituentem ze skupiny hydroxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části a X znamená zbytek obecného vzorce
    -NRj-alk]-(NR4-alk2)p-(NR5-alk3)q-W kde R3, R4, R5, alkb alk2, alk3, p, q a W mají význam, uvedený ve vzorci I,
    i) podrobí se derivát obecného vzorce I, v němž Rb R2, M a Z mají svrchu uvedený význam, X znamená zbytek obecného vzorce
    -NR3-alki~(NR4-alk2)p-(NR5-alk3)q-W kde R3, R4, R5, alkb alk2, alk3, p, q a W mají svrchu uvedený význam a Y znamená karboxylovou skupinu, amidaci působením příslušného aminu za vzniku svrchu definovaného karboxamidového zbytku Y v přítomnosti kondenzačního činidla, nebo se ii) převede derivát obecného vzorce I, v němž Ri znamená ochrannou skupinu na Nii) * * * 15aminoskupině, R2, M a Z mají svrchu uvedený význam a X znamená zbytek obecného vzorce
    -NR3-alki-(NR4-alk2)p-(NR5-alk3)q-W kde R3, R4, R5, alkb alk2, alk3, p, q a W mají svrchu uvedený význam a Y znamená karboxylovou skupinu na odpovídající aktivovaný ester v poloze 6B a tento aktivovaný ester se uvede do reakce a příslušným aminem za vzniku svrchu definovaného karbox-57CZ 285703 B6 amidového zbytku Y, s případným následným odstraněním ochranné skupiny v poloze N15 za vzniku odpovídající sloučeniny, v níž Ri znamená atom vodíku.
  14. 14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že se ve stupních a), b)i), c) a d)i) amidace provádí v inertním organickém rozpouštědle v přítomnosti kondenzačního činidla ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku-, fenyl- nebo heterocyklylfosfoazidátu a benzotriazolyloxy-tris-(pyttolidino)fosfbniumhexafluorfosfátu při teplotě 0 až 20 °C.
  15. 15. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že se v průběhu amidace ve stupních a), b)i), c) a d)ii) převede výchozí karboxylová kyselina obecného vzorce Π na odpovídající aktivovaný ester, s výhodou chráněný na N15-aminoskupině a tento aktivovaný ester se uvede do reakce s molámím přebytkem aminu obecného vzorce ΙΠ v přítomnosti organického polárního rozpouštědla při teplotě 5 až 60, s výhodou 10 až 30 °C.
  16. 16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že se jako aktivovaný ester užije kyanomethylester při molámím podílu této látky k aminu v rozmezí 1 : 5 až 1 : 30.
  17. 17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že se kyanomethylester připraví reakcí výchozí karboxylové kyseliny obecného vzorce Π, s výhodou chráněné na N15aminoskupině s 20 až 30-násobným molámím přebytkem chloracetonitrilu v přítomnosti inertního organického rozpouštědla a báze, která neinterferuje s průběhem reakce při teplotě v rozmezí 5 až 60, s výhodou 10 až 30 °C.
  18. 18. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že se ve stupních a)i) a b) užije molámí poměr hydroborátu alkalického kovu ke sloučenině obecného vzorce Π v rozmezí 50:1 až 300:1 a reakce se provádí při teplotě 0 až 40 °C, s výhodou při teplotě místnosti.
  19. 19. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že se inertní organické rozpouštědlo volí ze skupiny dimethylformamid, dimethoxyethan, amid kyseliny hexamethylfosforečné, dimethylsulfoxid a směsi těchto látek.
  20. 20. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že se organické polární rozpouštědlo volí ze skupiny nižší alkanoly, dimethylformamid, amid kyseliny hexamethylfosforečné, l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidon, dimethylsulfoxid a dimethoxyethan.
  21. 21. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že se hydroborát alkalického kovu volí ze skupiny hydroborát sodný nebo draselný a kyanohydroborát sodný a reakčním rozpouštědlem je směs vody a ve vodě rozpustného nebo částečně rozpustného nižšího alkanolu a popřípadě se jako protipěnivé činidlo užije diethylether.
  22. 22. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že se jako ochranná skupina v poloze N15 užije terc.butoxykarbonyl nebo karbobenzyloxyskupina a po ukončené amidaci se tato skupina popřípadě odštěpí.
  23. 23. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že se jedna nebo větší počet aminoskupin v aminu obecného vzorce ΙΠ, které se neúčastní tvorby amidové vazby chrání před uskutečněním amidační reakce, načež se po jejím ukončení tyto ochranné skupiny opět odštěpí.
  24. 24. Způsob výroby derivátu obecného vzorce I podle nároku laž9, vyznačující se tím, že se
    -58CZ 285703 B6
    a) v případě, že se požaduje sloučenina obecného vzorce I, v němž Y znamená hydroxymethyl, X znamená hydroxyskupinu a Rb R2 a M mají význam, uvedený v nároku 9, redukuje sloučenina obecného vzorce Π kde
    X' znamená hydroxyskupinu,
    Y' znamená alkoxykarbonylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku a
    R'i je ochranná skupina na aminoskupině, působením hydroborátu alkalického kovu, s výhodou hydroborátu sodného nebo draselného nebo kyanhydroborátu sodného při teplotě 0 až 40 °C ve vodě nebo ve směsi vody a alkoholu s případným následným odstraněním ochranné skupiny a
    b) v případě, že je požadována sloučenina obecného vzorce I, v němž X znamená skupinu
    -NR3-alki-(NR4-alk2)p-(NR5-alk3)q-W a Y, Rb R2, R3, R4, R5, alkb alk2, alk3, p, q a M mají význam,, uvedený v nároku 9,
    i) kondenzuje se karboxylová sloučenina obecného vzorce Π, v němž X' znamená hydroxyskupinu, Y' znamená alkoxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku a R'i znamená ochrannou skupinu na aminoskupině nebo karboxylová sloučenina obecného vzorce I, v němž R2 a M mají svrchu uvedený význam, Y znamená hydroxymethyl, X znamená hydroxyskupinu a Ri znamená ochrannou skupinu na aminoskupině, s přebytkem příslušného aminu vzorce ΙΠ
    -59CZ 285703 B6
    NHR3-alk1-(NR4-alk2)p-(NR5-alk3)q-W (ΙΠ) kde R3, R4, R5, alki, alk2, alk3, p, q a W mají svrchu uvedený význam, v inertním organickém rozpouštědle v přítomnosti kondenzačního činidla ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku-, fenyl- nebo heterocyklylfosforazidátu při teplotě 0 až 20 °C, načež se popřípadě odstraní ochranná skupina na aminoskupině, nebo se ii) převede svrchu definovaná karboxylová sloučenina obecného vzorce Π nebo I na odpovídající aktivovaný ester a tento aktivovaný ester se uvede do reakce s aminem vzorce ΙΠ ve svrchu uvedeném významu v přítomnosti organického polárního rozpouštědla při teplotě 5 až 60, s výhodou 10 až 30 °C a popřípadě se odstraní ochranná skupina na aminoskupině.
  25. 25. Amidový derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 pro použití jako léčiva.
  26. 26. Použití amidového derivátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení bakteriálních infekcí.
  27. 27. Farmaceutický prostředek s antibiotickým účinkem pro léčení bakteriálních infekcí, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje amidový derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12.
  28. 28. Použití amidového derivátu podle kteréhokoliv z nároků 9 až 12 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení bakteriálních infekcí.
  29. 29. Farmaceutický prostředek s antibiotickým účinkem pro léčení bakteriálních infekcí, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje amidový derivát podle kteréhokoliv z nároků 9 až 12.
CZ94192A 1991-07-29 1992-07-14 Amidové deriváty antibiotika A 40926 CZ285703B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP91112685 1991-07-29
EP92109906 1992-06-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ19294A3 CZ19294A3 (en) 1994-11-16
CZ285703B6 true CZ285703B6 (cs) 1999-10-13

Family

ID=26128958

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ94192A CZ285703B6 (cs) 1991-07-29 1992-07-14 Amidové deriváty antibiotika A 40926

Country Status (24)

Country Link
EP (2) EP0596929B1 (cs)
JP (1) JP3418762B2 (cs)
KR (1) KR100242682B1 (cs)
AT (1) ATE125551T1 (cs)
AU (1) AU666862B2 (cs)
BG (1) BG61124B2 (cs)
CA (1) CA2109601C (cs)
CZ (1) CZ285703B6 (cs)
DE (1) DE69203724T2 (cs)
DK (1) DK0596929T3 (cs)
ES (1) ES2075709T3 (cs)
FI (1) FI112662B (cs)
GR (1) GR3017897T3 (cs)
HU (2) HU223946B1 (cs)
IE (1) IE68420B1 (cs)
IL (1) IL102623A (cs)
MX (1) MX9204394A (cs)
NO (1) NO314150B1 (cs)
NZ (1) NZ243735A (cs)
PL (1) PL171813B1 (cs)
RU (1) RU2125058C1 (cs)
TW (1) TW218021B (cs)
UA (1) UA41283C2 (cs)
WO (1) WO1993003060A1 (cs)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5606036A (en) * 1991-03-27 1997-02-25 Gruppo Lepetit Spa Antibiotic A 40926 ester derivatives
US5840684A (en) * 1994-01-28 1998-11-24 Eli Lilly And Company Glycopeptide antibiotic derivatives
TW457248B (en) * 1994-01-28 2001-10-01 Lilly Co Eli Glycopeptide antibiotic derivatives
KR100430202B1 (ko) * 1995-07-05 2004-09-18 아벤티스 벌크 에스.피.에이. 등전성 집속에 의한 달바 헵티드 항생제의 정제
WO1997040067A1 (en) * 1996-04-23 1997-10-30 Biosearch Italia S.P.A. Improved chemical process for preparing amide derivatives of antibiotic a 40926
US6004959A (en) * 1996-05-30 1999-12-21 Hoechst Marion Roussel, Inc. Alkyloxyamino substituted fluorenones and their use as protein kinase-C inhibitors
SI1140993T1 (en) 1998-12-23 2003-12-31 Theravance, Inc. Glycopeptide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
MY123217A (en) * 1998-12-23 2006-05-31 Theravance Inc Glycopeptide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
TWI275594B (en) 2001-08-24 2007-03-11 Theravance Inc Process for preparing vancomycin phosphonate derivatives
TWI312785B (en) * 2001-08-24 2009-08-01 Theravance Inc Process for preparing vancomycin derivatives
KR100478533B1 (ko) * 2002-07-30 2005-03-28 한국수력원자력 주식회사 레이저를 이용한 탈륨 동위원소 분리방법
WO2004045637A1 (en) 2002-11-18 2004-06-03 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Dalbavancin compositions for treatment of bacterial infections
US7119061B2 (en) * 2002-11-18 2006-10-10 Vicuron Pharmaceuticals, Inc. Dalbavancin compositions for treatment of bacterial infections
US20060074014A1 (en) 2002-11-18 2006-04-06 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Dalbavancin compositions for treatment of bacterial infections
EP1641480A1 (en) 2003-05-27 2006-04-05 Theravance, Inc. Use of a polyene macrolide antifungal agent in combination with a glycopeptide antibacterial agent
EP1654036B1 (en) 2003-07-22 2007-12-26 Theravance, Inc. Use of an echinocandin antifungal agent in combination with a glycopeptide antibacterial agent
BRPI0516657A (pt) 2004-11-29 2008-09-16 Univ Nagoya Nat Univ Corp derivados de monÈmero antibiótico de glicopeptìdeo
TW200808818A (en) 2006-05-26 2008-02-16 Shionogi & Co Glycopeptide antibiotic derivatives
BRPI0821947A2 (pt) 2007-12-26 2015-09-22 Shionogi & Co derivados de antibiótico de glicopetídeo glicosilatado
CN116710470A (zh) * 2021-01-11 2023-09-05 埃克斯利亚制药有限公司 合成方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8608809D0 (en) * 1986-04-11 1986-05-14 Lepetit Spa Antibiotic
GB8726859D0 (en) * 1987-11-17 1987-12-23 Lepetit Spa 22-dechlorotei-coplanins
DE68925806T2 (de) * 1988-12-27 1996-09-26 Lepetit Spa C63-Amidderivate von 34-de(acetylglucosaminyl)-34-deoxy-teicoplaninen
GB2231846B (en) * 1989-05-25 1993-02-24 Hadlum Brothers Ltd A hand held carrier
JPH06503306A (ja) * 1990-12-05 1994-04-14 グルポ・レペチツト・エス・ピー・エイ テイコプラニン抗生物質の３８−デカルボキシ−３８−ヒドロキシメチル誘導体およびそれらの製造方法
EP0578644B1 (en) * 1991-03-27 1996-12-04 GRUPPO LEPETIT S.p.A. Antibiotic a 40926 ester derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
BG61124B2 (bg) 1996-11-29
FI112662B (fi) 2003-12-31
JPH06509347A (ja) 1994-10-20
HUT66080A (en) 1994-09-28
WO1993003060A1 (en) 1993-02-18
RU2125058C1 (ru) 1999-01-20
FI940394A (fi) 1994-01-26
NO934722D0 (no) 1993-12-20
MX9204394A (es) 1993-01-29
TW218021B (cs) 1993-12-21
AU2326292A (en) 1993-03-02
AU666862B2 (en) 1996-02-29
HU211347A9 (en) 1995-11-28
NO314150B1 (no) 2003-02-03
EP0596929A1 (en) 1994-05-18
HU223946B1 (hu) 2005-03-29
JP3418762B2 (ja) 2003-06-23
IE922451A1 (en) 1993-02-10
UA41283C2 (uk) 2001-09-17
IE68420B1 (en) 1996-06-12
CZ19294A3 (en) 1994-11-16
IL102623A (en) 1996-10-16
EP0525499A1 (en) 1993-02-03
CA2109601A1 (en) 1993-02-18
CA2109601C (en) 2002-07-02
IL102623A0 (en) 1993-01-14
GR3017897T3 (en) 1996-01-31
DK0596929T3 (da) 1995-09-11
HU9400256D0 (en) 1994-05-30
EP0596929B1 (en) 1995-07-26
KR100242682B1 (ko) 2000-02-01
FI940394A0 (fi) 1994-01-26
NZ243735A (en) 1995-01-27
ATE125551T1 (de) 1995-08-15
ES2075709T3 (es) 1995-10-01
NO934722L (no) 1994-02-14
PL171813B1 (pl) 1997-06-30
DE69203724D1 (de) 1995-08-31
DE69203724T2 (de) 1996-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ285703B6 (cs) Amidové deriváty antibiotika A 40926
US5750509A (en) Amide derivatives of antibiotic A 40926
KR960014104B1 (ko) 테이코플라닌 화합물의 치환 알킬아미드
EP0881229B1 (en) Alkylated antibiotic hexapeptides
JP2000505438A (ja) 抗生物質ＧＥ２２７０因子Ｃ▲下２ａ▼、Ｄ▲下２▼およびＥの誘導体
AU629883B2 (en) C63-amide derivatives of 34-de(acetylglucosaminyl)-34- deoxy-teicoplanins
JPH04504251A (ja) テイコプラニンの新規置換アルキルアミド誘導体
JP3503066B2 (ja) 合成アグルコダルバヘプチド抗生物質
JPS63297387A (ja) テイコプラニン誘導体
JPH0288596A (ja) Ｎ↑１↑５―アルキルおよびｎ↑１↑５，ｎ↑１↑５―ジアルキルテイコプラニン誘導体のアミド
KR930008098B1 (ko) 데-(아세틸글루코사미닐)-디(데히드로)-데옥시테이코플라닌 유도체
US5438117A (en) Hexapeptides deriving from aglucoteicoplanin and a process for preparing them
AU647122B2 (en) C63-amide derivatives of 34-de(acetylglucosaminyl)-34-deoxy- teicoplanin and their use as medicaments against bacteria resistant to glycopeptide antibiotics
EP0563062B1 (en) Hexapeptides deriving from aglucoteicoplanin and a process for preparing them

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100714