KR930008098B1 - 데-(아세틸글루코사미닐)-디(데히드로)-데옥시테이코플라닌 유도체 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

데-(아세틸글루코사미닐)-디(데히드로)-데옥시테이코플라닌 유도체

본 발명은 하기 일반식 (I)의 데-(아세틸글루코사미닐)-디(데히드로)데옥시 테이코플라닌 유도체인 신규 항생 물질 및 그의 부가염에 관한 것이다.

상기 식 중, x 및 y는 각각 독립적으로 0 또는 부가의 결합이고, A는 수소 또는 N[(C₁₀-C₁₁) 지방족아실]-β-D-2-데옥시-2-아미노 글루코피라노실이고, M은 수소 또는 α-D-만노피라노실이고, R⁰은 y가 부가의 결합인 경우 0이고, y가 0인 경우 수소이되, 단 x가 부가의 결합인 경우, y는 반드시 0이어야 하고, x가 0인 경우 y는 반드시 부가의 결합이어야 하며, M이 수소인 경우, A도 또한 반드시 수소이어야 한다.

본 명세서 및 특허 청구의 범위에서 (C₁₀-C₁₁)지방족 아실은 탄소 원자 수 10개 또는 11개의 포화 또는 불포화 지방족 아실기를 나타낸다. (C₁₀-C₁₁) 지방족 아실기의 적합한 예로서 Z-4-데세노일, 8-메틸노나노일, 데카노일, 8-메틸데카노일 및 9-메틸데카노일을 들 수 있다.

A 및 M이 상기 정의한 바와 같이 당 부분인 경우, 이들은 0-글리코시드 결합을 통해 코어 부분에 결합된다.

본 발명의 화합물 중의 적합한 군에는 x가 0이고 y가 부가의 결합인 일반식 (I)의 화합물이 포함된다. 본 발명의 화합물 중 또다른 적합한 군은 아미드 결합 36,37이 트란스 배열을 갖는 일반식 (I)의 화합물로 나타낸다.

본 발명의 화합물 중 가장 적합한 군은 x가 0이고, y가 부가의 결합이며, 아미드 결합 36,37이 트란스 배열을 갖는 일반식 (I)의 화합물로 나타낸다.

본 발명의 화합물은 포함되는 일부 응고 효소-음성 포도상구균, 주로 그람 양성 박테리아에 대해 항균작용을 갖는다. 이들은 극성 유기 용매 존재에서, 조절시킨 염기 조건 하에서 테이코플라닌, 테이코플라닌인자, 성분 또는 슈도아글리콘을 반응시켜서 제조한다.

테이코플라닌을 탄소, 질소 및 무기염의 동화시킬 수 있는 공급원을 함유하는 배지에서 균주 악티노플라네스 테이코마이세티쿠스[Actinoplanes teichomyceticus nov. sp. ATCC 31121(이 균주는 1983년 5월 19일자로 한국과학기술원에 기탁번호 제 830519-07911호로 기탁되고, 1983년 6월 7일자 특허 출원 제 2517호와 관련해서 1983년 6월 21일자로 대한민국 특허청에 미생물 수탁번호 통지서를 제출한 바 있음)]를 배양하여 얻은 구명칭 테이코마이신이라 불리우는 항생물질의 국제 비독점적 명칭(INN)이다(미합중국 특허 제 4,239,751호 참조). 상기한 특허에 기재된 방법에 의하면, 테이코마이신 A₁, A₂및 A₃을 함유하는 항생 복합체는 분리된 발효액으로부터 통상의 방법으로, 적합한 수불용성 유기 용매를 사용해서 추출하고, 이 추출용매로부터 석출시켜서 호수한다. 이어서, 단리된 항생 복합체중 주요 인자인 테이코마이신 A₂를 Sephadex

컬럼 크로마토그래피에 의해서 다른 인자들로 부터 분리한다. 영국 특허 공고 제 2,121,401호에는 항생물질 테이코마이신 A₂가 실제로 함께 생성된 5개의 서로 밀접하게 관련된 주요 성분들의 혼합물인 것으로 개재되어 있다. 최근 구조적 연구에 의하면, 테이코플라닌 A₂(종래의 테이코마이신 A₂)의 주요성분들 1, 2, 3, 4 및 5는 하기 일반식 (Ⅱ)로 표시될 수 있다.

상기 식 중, A는 -N(C₁₀-C₁₁) 지방족 아실-β-D-2-데옥시-2-아미노-글루코피라노실이고, B는 N-아세틸-β-D-2-데옥시-2-아미노-글루코피라노실이고, M은 α-D-만노피라노실이다.

더욱 구체적으로 테이코플라닌 A₂의 성분 1에서 [(C₁₀-C₁₁) 지방족아실]치환체는 Z-4-데세노일이고, 테이코플라닌 A₂의 성분 2에서 8-메틸-노나노일, 테이코플라닌 A₂의 성분 3에서는 데카노일, 테이코플라닌 A₂의 성분 4에서는 8-메틸데카노일, 테이코플라닌 A₂의 성분 5에서는 9-메틸데카노일이다.

당 부분이 존재하는 경우에는 이들 모두는 0-글리코시드 결합을 통하여 테이코플라닌 핵에 결합된다.

이외에, 본 발명자들은 테이코플라닌, 그의 순수한 인자 또는 상기 인자들 중 어느 것의 임의 비율의 혼합물을 1 또는 2개의 당부분을 선택적으로 가수분해하여 단일 항생 생성물로 변형시킬 수 있음을 반결하였다. 이들을 항생물질 L 17054 및 항생물질 L 17046이라 명명하며, 이들은 각각 유럽 특허 공고 제 119,575호 및 유럽 특허 공고 제 119,574호에 기재되어 있다. 항생물질 L 17054의 제조에 적합한 가수분해 조건은 70℃ 내지 90℃의 온도에서 0.5N 염산과 일반적으로 15 내지 90분 동안의 시간이다. 항생물질 L 17054는 A가 수소이고, B가 N-아세틸-β-D-2-데옥시-2-아미노-글루코피라노실이고, M이 α-D-만노-피라노실(여기서, 당 부분은 0-글리코시드 결합을 통하여 펩티드 핵에 결합되어 있음)인 상기 일반식 (I)로 표시된다.

항생물질 L 17046의 제조에 적합한 가수분해 조건은 1-3N 염산과, 50℃ 내지 90℃의 온도와, 일반적으로 30내지 60분 동안의 반응 시간이다. 항생물질 L 17046은 A 및 M이 수소 원자이고, B가 N-아세틸-β-D-2-데옥시-2-아미노-글루코피라노실(여기서, 당 부분은 0-글리코시드 결합을 펩티드 핵에 결합되어 있음)인 상기 일반식 (Ⅱ)로 표시된다.

테이코플라닌 화합물의 당 부분을 모두 완전히 선택적으로 분열시키면 항생물질 L 17392라 불리우는 아글리콘 분자 또는 데글루코테이코글라닌이 얻어지며, 이것은 A, B 및 M이 각각 개별적으로 수소 기인 상기 일반식 (Ⅱ)로 표시된다. 이와 같은 선택적인 가수 분해 공정은 유럽 특허 출원 제 84114558.4호에 기재되어 있다.

이와 동일한 구조식을 갖는 물질이 유럽 특허 공고 제 0090578호에 기재되어 있으며, 항생물질 41030인자 B로 명명된다. 이 물질은 균주 스트렙토마이세스 비르기니아(Streptomyces virginiae) NRRL 12525 또는 스트렙토마이세스 비르기니아 NRRL 15156을 적합한 배지 중에서 발효시키는 단계, 단리시키는 단계, 정제시키는 단계 및 함유된 항생물질 A 41030의 성분들, 적어도 7개 인자의 항생 복합체, 항생물질 A 41030인자 B로 분리시키는 단계를 포함하는 미생물학적 공정에 의해 얻는다.

상기 명명한 화합물 중 일부, 즉 테이코플라닌, 테이코플라닌 A₂복합체, 테이코플라닌 A₂성분 1, 테이코플라닌 A₂성분 2, 테이코플라닌 A₂성분 3, 테이코플라닌 A₂성분 4, 테이코플라닌 A₂성분 5, 항생물질 L 17054, 항생물질 L 17046 및 이들의 임의 의 비율의 혼합물들은 모두 본 발명에 의한 유도체의 제조에 적합한 출발 물질이다.

본 명세서 및 특허청구의 범위에서 "테이코플라닌 출발 물질"은 상기 출발 물질 중의 어느 하나, 즉 미합중국 특허 제 4,239,751호에 의해 얻은 것과 같은 테이코플라닌, 그의 추가 정제 물질, 테이코플라닌 A₂복합체, 상기 일반식 (Ⅱ)의 화합물 중 A가 수소 또는 -N[(C₁₀-C₁₁) 지방족 아실]-β-D-2-데옥시-2-아미노-글루코피라노실(여기서, (C₁₀-C₁₁)지방족 아실은 상기 정의한 의미를 가짐)이고, B가 수소 또는 N-아세틸-β-D-2-데옥시-2-아미노-글루코피라노실이고, M이 수소 또는 α-D-만노피라노실이되, 단 A,B 및 M이 동시에 수소일 수 없으며 A가 수소인 경우에만 M이 수소일 수 있는 화합물, 그의 염 또는 임의 비율의 그의 혼합물을 지시하기 위해 사용된다. 본 발명에 의한 화합물은 주로, 테이코플라닌 출발 분자로부터 N-아세틸-β-D-2-데옥시-2-글루코사미닐기를 선택적으로 제거시키는 조절된 염기성 조건하에서 적합한 출발 물질을 처리하여 얻는다.

테이코플라닌 또는 그 인자 중의 하나, 성분, 슈도아글리콘 또는아글리콘의 염기성 처리는 바르나 제이. 씨. 제이. (Barna J.C.J)등의 "Structure and conformation of epimers derived from the anti biotic teicoplanin"J. Antibiotics, 27 : 1204-1208 (1984)에 기재되어 있다. 그러나, 그 중에 기재된 염기성 처리의 결과는 항상 3위치에서 덜 활성인 항균 물질로 이끄는 에피머화가 일어나는 것이었다.

본 발명에 의한 화합물의 제조 방법의 염기성 조건은 테이코플라닌 출발 물질로부터 N-아세틸-β-D-2-데옥시-2-아미노-글루코피라노실기의 제거가, 동시에 다른 당 부분에 영향을 미치지 않고 일어나는 것이다. 테이코플라닌 출발 물질 중에 당 부분이 존재하는 경우, 모두는 글리코시드 결합을 통하여 분자의 펩티드 "코어"에 결합되기 때문에 단 1개의 당 부분(즉, N-아세틸-D-2-데옥시-2-아미노 글루코피라노실 부분)만을 제거하기 위해 선택적 조건이 요구된다. 이 외에, 이들 선택적 조건은 에피머화가 일어나지 않거나 또는 분자의 임의의 키랄 중심에서 매우 낮은 정도의 에피머화가 일어나는 것이어야 한다. 본 발명자들은 적합한 테이코플라닌 출발 물질로부터 본 발명에 의한 화합물의 제조에 적합한 조절된 염기성 조건에는 약 60℃보다 낮은 온도에서, 강알칼리 존재에서, 극성 유기 용매 중에 출발 물질을 반응시키는 것이 포함됨을 발견하였다. 극성 유기 용매의 대표적인 예로서 저급 알칸올, 저급 알킬 카르복스아미드, 저급 알킬 술폭스아미드, 저급 알킬 포스포르아미드, 저급 알킬 술폭시드 및 저급 알킬 술폰 등과 이들의 혼합물을 들 수 있다. 상기한 바와 같은 저급 알칸올은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 1-메틸에탄올, 부탄올 및 2-메틸 프로판올을 포함하여 탄소 원자 수 1 내지 4개의 알칸올이다. 위에서 사용된 바와 같은 "저급 알킬"이란 용어는 탄소 원자 수 1, 2, 3 또는 4개의 알킬기이다. 저급 알킬 카르복스아미드의 예로서 디메틸포름아미드, 디에틸포름아미드 등을 들 수 있다. 적합한 저금 알킬 술폭시드는 디메틸 술폭시드이고, 적합한 저급 알킬술폰은 디메틸 술폰이며, 적합한 저금 알킬 포스포르아미드는 헥사메틸 포스포르아미드이다.

본 발명에 의한 공정 중 적합한 실시 형태에 의하면, 상기 정의한 바와 같은 극성 유기 용매는 극성 비양성자성 유기 용매 및 극성 양성자성 유기 용매의 혼합물이다. 상기한 용매중에서, 적합한 극성 비양성자성 용매는 3급 알킬 아미드 및 디알킬 술폭시드 및 술폰인 한편 적합한 극성 양성자성 유기 용매는 저급 알칸올이다. 출발 물질로부터 N-아세틸-D-2-데옥시-2-아미노-글루코피라노실기의 치환에 요구되는 염기성 조건은 강 알칼리에 의해 얻어진다. 상기 강 알칼리의 적합한 예로서는 진한 수용성 알칼리금속 수산화물, 알칼리 금속 산화물 및 탄소 원자 수 1, 2, 3 또는 4개의 알칼리금속 알콕시드를 들 수 있다. 알칼리 금속은 적합하기로는 나트륨 또는 칼륨이며, 적합한 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부톡시이다. 염기가 알칼리 금속 알콕시드로 표시되는 경우, 극성 유기 용매는 적합하기로는 상기 정의한 바와 같은 극성 비양성자성 용매와의 대응하는 알칸올이다. 본 발명의 공정을 능률적으로 행하기 위해서 반응 환경은 반드시 제한된 양의 물을 함유하여야 한다. 일반적으로, 물은 다수의 경우에 있어서 수화물인 출발 물질 중에 이미 존재하고 있다. 강 알칼리가 알칼리 수산화물 또는 산화물인 경우, 물의 양은 약 0.5 내지 2%(W/W), 또는 15-20몰 과량이 매우 적합하다. 다량의 물은 유리한 부반응에 의해 반응 경로를 부정적으로 간섭한다. 또한, 반응 온도는 조절시킬 필요가 있으며, 일반적으로 60℃이하로 유지하여야 한다. 반응 온도는 적합하기로는 0℃ 내지 50℃이며 가장 적합하고, 편리하기로는 실온이다. 반응 시간은 다른 반응 변수에 의존하여 변화한다. 반응 경로는 TLC 또는 적합하기로는 HPLC법에 의해 추적할 수 있으므로, 숙련가는 반응 조건을 조절하고, 반응이 종결된 것으로 여겨지는 때를 결정할 수 있다.

본 발명의 공정 중 적합한 실시형태는 상기한 바와 같이, 극성 유기 용매가 디메틸포름아미드 및 디메틸술폭시드의 혼합물이고, 강 알칼리가 진한 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 수용액이며, 반응 온도가 실온인 공정으로 표시된다. 디메틸포름아미드 (DMF)와 디메틸술폭시드(DMSO)의 비율은 4 : 1 내지 3 : 2(V/V)가 적합한 한편, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 수용액의 적합한 농도는 85 내지 90%(W/W)이다. 본 발명의 공정 중 다른 적합한 실시형태는 상기한 바와 같이, 강 알칼리가 상기한 바와 같은 알칼리 금속 알콕시드이며, 극성 유기 용매가, 상기 정의한 바와 같은 비양성자성 용매로서 적합하기로는 디메틸포름아미드 존재에서 임의로 상기 알콕시드에 대응하는 알칸올인 공정으로 표시된다. 적합한 강 알칼리/극성 유기 용매의 혼합물은 이 경우에 있어서, 디메틸포름아미드 중의 1-10% 메탄올성 메톡시화 나트륨이다.

출발 물질이 테이코플라닌 A₂인 경우, 34 위치 (일반식 I참조)에 N-아세틸-D-2-데옥시-2-아미노글루코피라노실기가 없고 35,52 위치에 C-N 이중결합(x=0, y=부가의 결합)을 갖는 대응하는 화합물이 얻어지며, 이것은 하기 표 1에서 화합물 I로 동정된다. 또한, 출발 물질로서 테이코플라닌 성분을 사용하는 경우, 35,52 위치에 C-N 이중 결합을 갖는 대응하는 데-글리코실화 유도체를 얻는다. 출발 물질이 항생물질 L 17054인 경우, 35,52 위치에 C-N 이중 결합을 갖는 대응하는 데글리코실화 화합물을 얻는다. 이것은 표 I에서 화합물 II로 동정된다. 또한 공지된 구조와 비교하여 NMR 분석은, M이 D-만노피라노실이고, 다른 치환체들은 상기 정의한 바와 같은 상기 일반식 (Ⅱ)의 화합물로부터 출발하는 출발 물질에 비해 이들 2가지 신규 화합물에서 전체 분자의 배열 중에 중요한 변화가 일어나지 않으며, x가 0이고 y가 부가의 결합인 대응하는 화합물이 강 알칼리 조건 하에서 처리함으로써 얻어진다는 것을 나타낸다.

출발 물질이 항생물질 L 17046, 즉 A 및 M이 수소 원자이고, 다른 치환체들은 상기 정의한 바와 같은 상기 일반식 II의 출발 물질인 경우, 34,35 위치에 C-C 이중 결합을 갖는 대응하는데-글리코실화 화합물을 얻는다. 이 경우에 있어서, 사용하는 염기성 조건에 의존하여, 화합물 Ⅳ 또는 화합물 Ⅴ가 얻어진다. 더욱 구체적으로, 연장된 시간동안 또는 가장 격렬한 조건 하에서 상기 정의한 바와 같은 염기성 조건 하에 항생 물질 L 17046을 처리함으로써 화합물 Ⅳ를 얻는다. 화합물 Ⅴ는, 이와 반대로 예를 들면 실온에서 24-72시간 동안, 대응하는 알칸올 존재에서 몰 과량 (50-100배 과량)으로 알칼리 금속 알콕시드와 같은 보다 온화한 조건하에서 얻어진다. 장시간동안 반응시켜서 화합물 Ⅴ의 완전한 변형 생성물로서 화합물 Ⅳ를 얻는다. 또한, 화합물 Ⅳ는 온화한 산성 조건 하에서 화합물 Ⅲ, 즉 A 및 M이 수소이고, x가 0이며, y가 이중 결합인 일반식(I)의 화합물로 변형시킬 수 있다(표 I 참조). 화합물 Ⅴ를 화합물 Ⅲ으로 변형시키기 위한 온화한 산성 조건의 대표적인 예는 무기산, 전형적으로 0.5-1N 염산의 수용액으로 나타낸다. 또한, 화합물 I 또는 화합물 II는 실온에서 액체인 에테르, 케톤 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 용매 존재에서 강산 가수분해에 의해 화합물 Ⅲ으로 변형시킬 수 있다. "에테르"란 용어에는 시클릭 에테르 및 디-에테르가 포함된다. 적합한 실시 형태에 의하면, "에테르"란 용어는 다음의 일반식을 통하여 동정된다.

R-O-R₁및 R₂O-(CH₂)n-OR₃

상기 식 중, R 및 R₁은 각각 독립적으로 탄소 원자 수 1 내지 8개의 알킬, 탄소 원자 수 5 내지 8개의 시클로알킬, 페닐 및 페닐(C₁-C₄)알킬 중에서 선택되거나 또는 산소 원자와 함께 완전히 수소 첨가된 5 내지 10원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, n은 2 또는 3의 정수이고, R₂및 R₃은 각각 독립적으로 탄소 원자 수 1 내지 4개인 저급 알킬, 페닐 및 페닐(C₁-C₄)알킬 중에서 선택되거나 또는 기 O-(CH₂)-n-O-와 함께 완전히 수소 첨가된 5 내지 10원 헤테로시클릭 고리를 형성한다. "케톤"이란 용어는 탄소원자 수 3내지 8개의 지방족 케톤은 의미하며, 탄소 원자 수 5 내지 8개의 시클로 지방족 케톤을 포함한다. 적합하기로는, "케톤"은 다음의 일반식으로 동정된다.

R₄-CO-R₅

상기 식 중, R₄및 R₅는 각각 독립적으로 탄소 원자 수 1 내지 6개의 저급 알킬 중에서 선택하되, 단, 상기 일반식 중 탄소 원자의 총 수는 결코 8 이상일 수 없거나, 또는 R₄및 R₅는 함께 탄소 원자 수 4내지 7개의 폴리메틸렌 사슬을 형성한다. 상기 용매 중에서, 다음의 용매는 이 산 가수분해 반응에 사용하기에 특히 적합하다. 즉, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄, 디옥산 및 이들의 혼합물. 용매는 통상적으로 출발 테이코플라닌 화합물에 비교하여 대량으로 사용한다. 각 경우에 있어서, 용매의 가장 적합한 양의 구체적인 용매, 용매능 및 비점에 의존하여 결정할 수 있으나, 일반적으로 출발 테이코플라닌 화합물 각 g당 용매 10 내지 50ml에 대응하는 유기 용매의 양의 존재에서 산 가수분해를 행하는 것이 적합하다. 가수분해 반응을 행하는데 필요한 강산은 강한 무기산 및 강한 유기산 중에서 선택된다. 강한 무기산 중에, 염산, 브롬화수소산, 진한 황산 및 진한 인산이 적합하다. 강한 유기산 중에서 알파할로겐화 저급 지방족산, 알칼술폰산, 폴리플루오로알칸술폰산, 시클로알칸술폰산 및 아릴술폰산이 적합하며, 가장 적합한 것은 다음과 같다. 즉 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 및 p-톨루엔술폰산, 특히, 95% 내지 98%(W/W) 황산 및 85% 내지 98%(W/W) 오르토포스포르산이 만족스러운 결과를 얻는다. 유기산 중에서, 98%(w/w) 메탄술폰산 및 98%(w/w) 트리플루오로아세트산을 사용하는 것이 적합하다.

화합물 I은 또한 10° 내지 50℃ 사이의 온도에서 75-95% 트리풀루오로아세트산 수용액과 같은 강산을 사용하여 조절된 산 가수분해에 의해 화합물 II로 변형시킬 수 있다. 적합한 산은 90% 트리플루오로아세트산이며 반응 온도는 실온이 적합하다. 본 명세서 및 특허 청구의 범위에서 "용매"라는 용어가 사용되고 있더라고, 본 발명에 의한 공정에 의하면 출발 테이코플라닌 화합물 및(또는) 일반식 I의 최종 항생 생성물이 반응 용매에 완전히 용해되어 균질상 반응 용액을 형성할 필요는 없다. 그러나, 반응 온도에서 출발 테이코플라닌 화합물이 극성 유기 용매/강 알칼리 혼합물 양에 충분히 용해되는 것이 필요하고, 즉 용액 중의 출발 테이코플라닌 화합물의 농도가 너무 낮아서, 반응 속도가 너무 느리지 않아야 하며, 시험적 규모 또는 산업상의 규모로 반응을 행하기 위해 대량의 용매가 요구된다.

하기 표 I에 본 발명의 대표적인 화합물 일부를 기재하였다.

[표 I]

-GNHCOR은 테이코플라닌 A₂성분에 대해 상기 정의한 바와 같은 N[(C₁₀-C₁₁)지방족 아실]-β-D-2-데옥시-2-아미노글루코피라노실임.

-M은 α-D-만노피라노실임.

하기 표(표 II)에 분석 결과, 염 형태, 견뢰 원자 충격 (FAB)질량 스펙트라에 있어서 (M+H)⁺피크, 및 전위차 측정 및 HPLC 분석 결과를 기재하였다. C, H, N, Cl에 대한 분석 결과는 이론치의 ±0.4% 이내였다. 열 중량 분석(TGA)에 의해 측정된 중량 손실(용매 함량)은 항상 약 6-7% 이었다. 900°에서 산소 분위기에서 측정된 무기 잔류물은 항상＜0.3%이었다. 분석 결과는 표에 기재한 염형태에 관련된다. FAB-MS 양 이온 스펙트라는 표준 FAB원 및 고필드 자석이 달린 Kratos MS-50기 상에 기록되었다. 시료를 티오글리세롤 : 디글리세롤 1 : 1(V/V) 혼합물 중에 분산시키고, 크세논 원자의 6-9KeV 빔을 사용하여 충격을 주었다. 산-염기 적정 (pK_mcs)을 2-메톡시에탄올 (Methyl Cellosolve

: 물 (4 ; 1(v/v))용액 중에서, 0.01N HCl 적당량을 첨가한 후, 0.01 NaOH를 사용하여 행하였다. 주어진 등가 중량(EW)는 용매 함량 및 무기 잔류물에 대해 보정된다. 20㎕ 주입기 Rheodyne Mod. 7125 및 254nm에서 UV 검출기가 장치된 varian Mod. 5000LC 펌프를 사용하여 HPLC를 행하였다. 컬럼 : Perisorb RP-8(30㎛)[머크 코.(Merck Co.)제품]로 충전시킨 예비 컬럼(5cm), 이어서 Li-Chrosorb RP-8(10㎛)로 미리 충전시킨 컬럼 Hiber RT 250-4(머크 코.제품)를 사용하였다. 크로마토그래피조건들 : 용출제 A. 0.2% HCO₂NH₄수용액, 용출제 B, 100% CH₃CN, 유속 2ml/분으로 30분내에 A 중의 B가 15 내지 35%가 되도록 선형 구배로 실시, 주입 20㎕. 반응은 최종 농도 약 1mg/ml를 얻기에 충분한 희석시킨 용액의 시료를 주입시켜서 모니터하였다. 최종 생성물은 CH₃CH : 0.2% HCO₂NH₄수용액(또는 화합물 Ⅲ에 있어서 0.1N HCL) 1 : 1(V/V) 혼합물 10ml 중에 용해시킨 각 생성물 10mg의 용액 (20㎕)을 주입시켜서 검사하였다.

[표 II]

* 테이코플라닌 A₂에 대한 데이타는 평균 EW 1930을 사용하여 pK_mcs5.0(COOH), 7.1(NH₂)이었다.

데글루코테이코플라닌에 대한 데이타는 EW 1407을 사용하여 pK_mcs4.9(COOH), 6.9(NH₂)이었다.

n.d.-측정되지 않음

[표 Ⅲ]

화합물 I 내지 Ⅴ에 대한 중요한¹H-NMR 결과를 데글루코테이코플라닌(δ-ppm,m-다중도)¹H-NMR스펙트라와 비교하여, 내부 표준(δ=0.00ppm)으로서 테트라메틸실란(TMS)을 사용하여 Bruker WH-270크리오스펙트로미터로 30℃에서, DMSO-d₆중에서 기록하였다.

* 방향족 영역에서 이동함

n.d.-측정되지 않음

m : s-단일선 ; d-이중선

[표 Ⅳ]

n.d.=측정되지 않음

[표 Ⅴ]

본 발명에 의한 화합물의 항세균 작용은 표준 한천-희석 시험에 의해서 시험관 내에서 증명할 수 있다. 이소센시테스트 브로스(Isosensitest broth)[옥소이드(Oxoid)제품] 및 토드-휴이트 브로스(Todd-Hewitt broth)[디프코(Difco)사 제품)를 각각 포도상구균 및 연쇄상구균을 성장시키기 위해 사용한다. 브로스 배양액을 희석시켜서 최종 접종물이 약 10⁴콜로니 형성 단위/ml(CFU/ml)가 되도록 한다. 최소 억제 농도(MIC)는 37℃에서 18-24시간 배양시킨 후 가시적 생장이 나타나지 않는 최저 농도로 간주한다. 일반식(I)의 대표적인 화합물의 항세균 시험의 결과(MIC)를 하기 표 Ⅵ에 요약하였다.

[표 Ⅵ]

대표적인 실험에 있어서, 화합물 Ⅲ 즉, (35,52-디-데히드로-34-데옥시-테이코플라닌 아글리콘)을 임상적으로 단리시킨 응고 효소-음성 포도상구균 일부에 대해 시험하였다. 시험의 결과를 테이코플라닌과 비교하여 하기 표 Ⅶ에 기재하였다. MIC는 이소센시테스트 브로스(옥소이드 코. 제품) 및 접종물로서 약 10⁴CFU/ml를 사용하여 마이크로타이터에서 측정하였다.

[표 Ⅶ]

* 메티실린-내성

시험관 내에서 이들의 항세균 작용 이외에, 본 발명에 의한 화합물은 또한 생체내 실험에서도 항세균 작용을 나타낸다. 특히, 문헌[브이. 아리올리(V. Arioli) 등의, Journal of Antibiotics 29, 511(1976)]에 기재된 바와 같이 행한 새앙쥐의 실험적 감염에 있어서, 화합물 I, II 및 Ⅲ은 각각 ED₅₀값 0.35, 5.8 및 5mg/kg을 나타내었다. 위에 기재한 항균 작용에 비추어 볼 때, 본 발명에 의한 화합물은, 유효 성분에 민감한 병원균이 일으키는 감염성 질환의 예방 및 치료를 위한 인체 의약품 및 수의약품용 항균 제제물의 유효성분으로 효과적으로 사용할 수 있다. 이와 같은 치료에 있어서, 이들 화합물은 그 자체로 또는 임의의 비율의 혼합물 형태로 사용할 수 있다. 본 발명에 의한 화합물은 경구, 국소 또는 비경구로 투여할 수 있으나, 이 중에서 비경구 투여가 적합하다. 투여 방식에 의존하여, 이들 화합물은 여러 가지 복용 형태로 제제할 수 있다. 경구투여용 제제물은 캡슐제, 정제, 용액제 또는 현탁액제의 형태일 수 있다. 당 업계에 공지된 바와 같이, 캡슐제 및 정제에는 유효 성분이외에, 희석제(예, 락토오스, 인산칼슘, 소르비톨 등), 윤활제(예, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 폴리에틸렌 글리콜), 결합제(예, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트, 아라비아 고무), 풍미제 및 허용되는 붕해제 및 습윤제와 같은 통상의 부형제를 함유시킬 수 있다.

일반적으로 수용성 또는 유성 용액제 또는 현탁액제 형태의 액상 제제물에는 현탁제와 같은 통상의 첨가제를 함유시켜도 좋다. 또한 국소 튜여용으로는 비강 및 인후 또는 기관지 조직의 점막을 통하여 흡수시키기에 적합한 형태로 제제할 수 있으며, 편리하게 액상 분무제 또는 흡입제, 로진지제 또는 인후 도포제의 형태를 취할 수 있다. 눈-또는 귀의 투약에 있어서, 제제물은 액상 또는 반액상 형태로 존재할 수 있다. 국소 투여용 제제물은 연고제, 크림제, 로션제, 도포제 또는 분말제와 같은 소수성 또는 친수성 기재로 제제할 수 있다. 직장 투여에 있어서, 본 발명에 의한 화합물을 예를 들면 코코아 버터, 왁스, 경랍 또는 폴리에틸렌글리콜 및 그의 유도체와 같은 통상의 부형제와 혼합시킨 좌약 형태로 투여한다.

주사용 조성물은 유성 또는 수용성 부형제중에 현탁액제, 용액제 또는 에멀젼제와 같은 형태를 취할 수 있으며, 여기에 현탁제, 안정화제 및(또는) 분산제와 같은 제제 보조제를 함유할 수 있다. 다른 방법으로서 유효 성분은 멸균수와 같은 적합한 부형제를 첨가한 전달시에 재구성을 위해 분말제 형태일 수 있다.

투여되는 유효 성분의 양은 치료할 피실험체의 크기 및 상태, 투여 방식 및 빈도수, 및 발병 원인제와 같은 여러 가지 요인에 의존한다.

본 발명에 의한 화합물은 일반적으로 체중 Kg당 유효 성분 약 0.5 내지 30mg을 적합하기로는 1일 2 내지 4회 분할 투여하는 것이 효과적이다. 특히, 바람직한 조성물은 단위체당 약 20 내지 300mg을 함유하는 복용 단위체의 형태로 제조한 것들이다.

제약 조성물의 대표적인 제제예는 다음과 같다.

비경구 용액제는 주사용 멸균수 2ml중에 용해시킨 화합물 I 100mg으로 제제한다. 비경구 용액제는 주사용 멸균수 3ml중에 용해시킨 화합물 II 250mg으로 제조한다. 국소 연고제는 화합물 Ⅲ 200mg, 폴리에틸렌 글리콜 400 미합중국 약전(U.S.P.) 3.6g, 폴리에틸렌 글리콜 4000 미합중국 약전 6.2g을 사용하여 제제한다.

의약품으로서 이들의 작용 이외에, 본 발명에 의한 화합물은 동물 성장 촉진제로서 사용될 수 있다. 이 목적을 위해서, 본 발명에 의한 화합물 중 하나 이상을 적합한 사료 중에 경구로 투여한다. 사용되는 정확한 농도는 정상 급식량이 소비될 경우, 유효 성분을 성장 촉진 유효량으로 제공하기 위해 요구되는 농도이다. 본 발명에 의한 유효 화합물을 동물 사료에 첨가하는 것은 유효 화합물을 유효량으로 함유하는 적당한 급식 프리믹스(premix)을 조제하고, 프리믹스를 완전한 정량으로 혼합하여 행하는 것이 적합하다.

다른 방법으로서 유효 성분을 함유하는 중간 농축물 또는 사료 보충물을 사료에 혼합시킬 수 있다. 이와 같은 사료 프리믹스 및 완전한 정량을 조제하고 투여할 수 있는 방법은 참고 문헌[예, "Applied Animal Nutrition" 더블유. 에이취. 프리드만 앤드 코.(W.H. Freedman and Co.), 미합중국 샌프란시스코 1969 또는 "Livestock Feeds and Feeding", 오 앤드 비 북스(O and B Books), 미합중국 오레곤주, 코발리스 1977]에 기재되어 있으며, 본 명세서에서 참고로 한다.

다음의 실시예들은 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다.

42-α-D-만노실-56-N-아실-β-D-글루코사미닐-35,52-디데히드로-34-데옥시-테이코플라닌아글리콘(화합물 Ⅰ)의 제조

CH₃OH 1리터 중에 용해시킨 시판용 85% KOH 50g(0.75몰)의 용액을 실온에서, DMF/DMSO 3 : 2(v/v) 혼합물 2.5리터 중에 용해시킨 테이코폴라닌 23g(12밀리몰)의 교반 용액(물을 약 15% w/w 함유함)에 적가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다(반응 용기는 소오다 석회를 함유하는 판으로 밀폐시켰다). 10℃에서 48시간 동안 방치시킨 후, 메탄올 1리터를 첨가하고, 생성된 갈색 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 에테르 1리터를 첨가하여, 고상물을 분리시키고, 이것을 모아서 메탄올 1리터 중에 현탁시켰다. 불용성 물질을 모아서 에테르 1리터로 세척하고, 실온에서 진공 중에서 P₂O₅를 사용하여 철야 건조시킨 결과, 대응하는 칼륨염의 형태로 표제의 조 화합물 21g을 얻었다.

이 조 칼륨염 7g을 CH₃CH/H₂0 1 : 2(v/v) 혼합물 400ml중에 용해시키고, 생성된 탁한 용액을 빙초산을 사용하여 pH 2.8로 조정하고, 이어서 실란화 실리카겔(Silicagel 60, 머크 코. 제품, 0.06-0.2mm) 25g 및 부탄올 500ml를 첨가하였다. 감압 하에서, 용매를 완전히 증발시키고, 잔류물을 0.01M NH₄H₂PO₄수용액 중에 동일한 실란화 실리카겔 1.5kg을 함유하는 컬럼의 상부에 넣었다. 컬럼을 300ml/시의 속도로 30시간 내에 0.5% 아세트산 수용액 중의 CH₃CN 10% 내지 70%가 되도록 선형 구배로 전개시켰다. 각 25ml의 분힉물을 모아서 HPLC로 검사하였다. 표 제의 복합체중의 5개의 순수한 성분을 함유하는 것을 모은 후, 부탄올을 첨가하고, CH₃CN 및 H₂O 모두가 완전히 제거될 때까지 혼합물을 농축시켰다. 이어서, 1NHCl 5ml를 첨가하고, 용액을 적은 용적으로 농축시켰다. 이어서, 에틸 아세테이트를 첨가하여 고상물을 석출시키고, 이 고상물을 여과시켜 모으고, 에테르로 세척하고, 실온, 진공 중에서 철야 건조시킨 결과 표제 화합물의 순수한 염산염 5.04g을 얻었다.

b) 내부염의 제조

H₂0/CH₃CN 2 : 1(v/v) 혼합물 200ml 중에 용해시킨 이 염산염 1.7g(1밀리몰)의 용액을 0.1N NaOH를 사용하여 pH 6으로 조정시켰다. 부탄올 80ml를 첨가한 후, 혼합물을 최종 용적 약 40ml로 농축시켰다. 고상물을 분리시키고, 이것을 여과시켜 모으고, 이어서 물과 아세톤/에틸 에테르 1 : 2(v/v) 혼합물 50ml로 세척하고, 실온, 진공 중에서 P₂O₅를 사용하여 48시간 동안 건조시킨 결과, 내부염으로서 표제 화합물 1.4g을 얻었다.

[실시예 2]

42-α-D-만노실-35,52-디데히드로-34-데옥시-테이코플라닌 아글리콘(화합물 II)의 제조

a) 항생물질 L 17054로부터 메탄올 200ml 중에 용해시킨 시판용 85% KOH 1.8g(27밀리몰)의 용액을 실온에서, DMF/DMSO 3 : 2(v/v) 혼합물 300ml 중에 용해시킨 항생물질 L 17054 1.1g(0.7밀리몰)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 30시간 동안 교반시키고, 이어서 에틸 에테르 80ml를 첨가하였다. 석출물을 모아서 에테르로 세척하고, 실온, 진공 중에서 철야 건조시킨 결과, 칼륨염으로서 표제의 조 화합물 1.2g을 얻고, 이어서, 이것을 250ml/시의 속도로 24시간 내에 물중의 아세토니트릴이 5% 내지 35%가 되도록 선형 구배로 용출시키는 것을 제외하고는, 화합물 I에 대해 위에 기재한 조건 하에서, 실란화 실리카겔 750g으로 충전시킨 컬럼을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 표제의 순수한 화합물을 함유하는 분획물을 모으고, 상기 실시예에서 기재한 바와 같이 처리하였다. 아세토니트릴과 물 모두를 제거한 후, 1NHCl 1ml를 생성된 부탄올성 용액에 첨가하고, 최종 용적 약 40ml로 농축시켰다. 에테르를 첨가하여 고상물을 분리시키고, 이것을 여과시켜 모으고 에테르로 세척하고, 35℃, 진공 중에서 철야 건조시킨 결과, 표제 화합물의 염산염 0.6g 얻었다.

b) 화합물의 I로부터 ⅰ) 90% 트리플루오로아세트산(TFA) 수용액 60ml 중에, 상기 실시예 1의 방법에 따라 얻은 화합물 I 5g(3밀리몰)의 용액을 5℃에서 10분, 실온에서 90분 동안 교반시켰다. 이어서, 에틸 에테르 240ml를 첨가하고, 분리시킨 석출물을 모으고, 메탄올 200ml 중에 재용해시켰다. 불용성 물질을 여과시켜 제거하고, 여액을 감압하에서 적은 용적으로 농축시켰다. 에테르를 첨가하여, 고상물을 분리시키고, 이것을 모아서, 에테르로 세척하고, 35℃, 진공 중에서 철야 건조시킨 결과 표제 화합물의 순수한 트리플루오로아세테이트 3.96g을 얻었다.

ⅱ) 90% TFA 수용액 100ml 중에 용해시킨 조(HPLC에 의한 85% 역가는 피크 영역의 백분율로 표시되며, 불순물은 확실하지 않은 부산물 때문이었다) 화합물 I 칼륨염 6g(3밀리몰)의 용액을 0℃에서 15분, 실온에서 2시간 교반시켰다. 감압 하에, 실온에서 용매를 완전히 증발시켰다. 오일상 잔류물을 H₂0 : CH₃CN 1 : 1(v/v)의 혼합물 150ml 중에 용해시키고, 생성된 용액을 물 300ml로 희석시키고, 0.5% HCO₂NH₄수용액 : CH₃CN 90 : 10(v/v) 혼합물 중에 실란화 실리카겔 750g을 함유하는 컬럼의 상부에 채웠다. 컬럼을 먼저 H₂0 : CH₃CN 85 : 15(v/v) 혼합물 500ml로 세척하고, 이어서, 250ml/시의 속도로 24시간 내에 0.001N HCl 중의 아세토니트릴 15 내지 30%의 선형 구배로 전개시키는 한편 분획물 25ml를 모았다. 표제의 순수한 화합물을 함유하는 분획물을 모았다. 존재하는 결정성 생성물을 모으고, 아세토니트릴/에틸 에테르 1 : 2(v/v) 혼합물로 세척하고, 실온에서 진공 중에서 P₂O₅를 사용하여 건조시킨 결과, 내부 염으로서, 표제의 순수한 화합물 0.85g을 얻었다. 충분한 부탄올을 첨가한 후, 모액을 농축시켜 최종 건조 부탄올성 현탁액 약 200ml를 얻었다. 1N HCl 3ml를 첨가한 후, 맑은 용액이 형성되었고, 이것을 감압 하에서 적은 용적까지 농축시켰다. 에틸 에테르를 첨가하여, 고상물을 분리시키고, 이것을 여과시켜 모으고, 에테르로 세척하고, 실온세서 진공 중에 KOH 펠릿트를 사용하여 철야 건조시킨 결과 표제 화합물의 순수한 염산염 2.3g을 얻었다.

[실시예 3]

35,52-디데히드로-34-데옥시-테이코플라닌 아글리콘(화합물 Ⅲ)의 제조

a) 화합물 Ⅰ로부터 내부 온도를 15-20℃로 유지하면서, 건조 HCl을 디메톡시에탄(DME) 50ml 중에 현탁시킨 화합물 I (그의 제조를 위해 실시예 1 참조) 0.6g의 교반 현탁액에 서서히 버블링시켰다. 몇 시간 내에 맑은 용액이 형성되었고, 이어서 이것을 감압 하에서 건조 증발시켰다. 잔류물을 H₂0 : CH₃CN 75 : 25(v/v) 혼합물 100ml 중에 용해시키고, 이어서, 생성된 용액을 H₂0 중의 실란화 실리카겔 100g의 컬럼 상부에 채웠다. 컬럼을 150ml/시의 속도로 20시간 내에, 0.001N HCl 중의 CH₃CN 25 내지 60%의 선형 구배로 전개시키는 한편 분획물 15ml를 모았다. 순수한 화합물 Ⅲ을 함유하는 분획물을 모으고, 충분한 부탄올을 첨가한 후에 농축시켜 최종 건조 부탄올성 용액 약 100ml를 얻었다. 건조 염산성 에틸 에테르 300ml를 첨가하여, 고상물을 분리시키고, 이것을 모아서, 에테르로 세척하고, 실온에서 진공 중에서 KOH 펠릿트를 사용하여 48시간 동안 건조시킨 결과 염산염으로서 표제 화합물 0.35g을 얻었다.

b) 화합물(Ⅱ)로부터 디메톡시에탄(DME) 100ml 중에 현탁시킨 화합물 II(그의 제조를 위해 실시예 2 참조) 3g의 교반 현탁액에, 0℃로 냉각시키면서 96-98% H₂SO₄25ml를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 5시간 동안 교반시키고, 이이서 에테르 250ml를 첨가하고, 분리시킨 고상물을 모아서, 에테르 세척하고, 실온에서 진공 중에 철야 건조시킨 결과, 황산염으로서 표제 화합물 2.5g을 얻었다.

c) 화합물 Ⅴ로부터 하기 실시예 5의 방법에 의하여 얻은 순수한 화합물 Ⅴ50mg을 실온에서 1N HCl 100ml 중에 용해시켰다. 반응 5시간 후, 화합물 Ⅴ 및 화합물 Ⅲ의 5 : 95 혼합물을 얻었다. 이어서, 상기 방법(a)에 따라서, 실란화 실리카겔을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 혼합물로부터 화합물 Ⅲ을 분리시켰다.

[실시예 4]

(36,37-시스-51,52-트란스)-34,35-디데히드로-34-데옥시-테이코플라닌-아글리콘(화합물 Ⅳ)의 제조

a) 항생 물질 L 17046으로부터 CH₃OH 200ml 중에 용해시킨 시판용 85% KOH 수용액 7.5g(0.12몰)의 용액을 실온에서, DMF 200ml 중에 용해시킨 항생물질 L 17046 5g(-3.5밀리몰)의 교반 용액에 첨가하였다(소오다석회 판). 20시간 후, 아세트산 10ml를 5-10℃에서 적가하고, 용액을 에틸 에테르 1.5리터에 부었다. 분리시킨 석출물을 여과시켜 모으고, 빙초산을 사용해서 pH를 3.5로 조정하면서, 격렬한 교반과 함께 H₂0/n-C₄H₉OH/CH₃OH 3 : 2 : 1(v/v/v) 혼합물 3리터 중에 재용해시켰다. 유기층을 분리시키고, H₂0 1리터로 세척하고, 이어서 최종 용적 약 200ml로 농축시켰다. 에테르 250ml를 첨가하여, 고상물을 분리시키고, 이것을 모아서 에테르로 세척하고, 실온에서 진공 중에서 철야 건조시킨 결과, 표제의 순수한 화합물 1.7g을 얻었다.

b) 화합물 Ⅲ 또는 화합물 Ⅴ로부터 표제의 화합물(화합물 Ⅳ(36,37-시스-51,52-트란스)-34,35-디데히드로-34-데옥시-테이코플라닌아글리콘)을 또한, 출발 물질로서 항생물질 L 17046을 사용한 경우인 상기 실시예 4 a)에 기재한 방법에 따라서 실질적으로 동일한 수율로 화합물 Ⅲ(그의 제조를 위해 실시예 3 참조) 또는 화합물 Ⅴ(그의 제조를 위해 실시예 5 참조)로부터 얻었다.

[실시예 5]

(36,37-트란스-51,52-트란스)-34,35-디데히드로-34-데옥시-테이코플라닌-아글리콘(화합물 Ⅴ)의 제조

a) 항생물질 L 17046으로부터 CH₃OH 300ml 중에 용해시킨 순수하게 제조한 NaOCH₃6g(0.11몰)의 용액을 실온에서, DMF/DMSO 4 : 1(v/v) 혼합물 300ml 중에 용해시킨 항생물질 L 17046 2.8g(2밀리몰)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서, 소오다석회 판으로 밀폐시킨 용기 중에서 72시간 동안 교반시켰다. 0℃로 냉각시킨 후, 온도를 0-10℃로 유지하면서 빙초산 7ml를 적가하였다. 30℃에서 진공 하에 메탄올을 증발시켜 제거하고, 분리시킨 석출물을 여과시키고, 따라내었다. 여액을 물 1.5리터 중에 붓고, 생성된 탁한 용액의 pH를 빙초산을 사용해서 6으로 조정하였다. 혼합물을 n-C₄H₉OH/CH₃CO₂C₂H₅3 : 1(v/v) 2리터로 추출하였다. 유기층을 분리시키고 감압 하에서 적은 용적으로 농축시켰다. 에틸 에테르를 첨가하여, 고상물을 분리시키고, 이것을 모아서, 에테르로 세척하고, 실온에서 진공 중에 철야 건조시킨 결과, 표제의 조 화합물 0.95g을 얻고, 이것을 CH₃CN/H₂0 1 : 1(v/v) 혼합물 100ml 중에 용해시켰다. 실란화 실리카겔(Silicagel 60, 머크 코. 제품, 0.06-0.2mm) 5g 및 물 200ml를 첨가한 후 얻은 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 물 중에 동일한 실란화 실리카겔 200g을 함유하는 컬럼의 상부에 넣었다. 이 컬럼을 초기에 HCO₂NH₄수용액의 0.01M 용액 200ml로 전개시키고, 이어서 200ml/시의 속도로 20시간 내에, H₂O 중의 CH₃CN 2내지 40% 선형 구배로 전개시켰다. 각 20ml의 분획물을 모아서 HPLC로 검사하였다. 순수한 화합물 Ⅴ를 함유하는 분획물을 모으고, 여기에 부탄올을 첨가하고, 아세토니트릴과 물이 완전히 제거될 때가지 혼합물을 농축시켰다. 에테르를 첨가하여 석출물을 분리시키고, 이것을 모아서 에테르로 첨가하고, 실온에서 진공 중에서 철야 건조시킨 결과, 표제의 순수한 화합물 0.22g을 얻었다.

b) 화합물 Ⅲ으로부터 화합물 Ⅲ 1g을 CH₃CN : H₂0 1 : 1(v/v) 혼합물 2리터 중에 용해시키고, 이어서 실온에서 NaHCO₃2g을 얻었다. 용액을 30초 동안 진탕시키고, 반응 경로를 HPLC(각 10㎕의 주입)로 모니터 하면서 실온에서 방치시켰다. 30분 및 50분 후, 화합물 Ⅲ이 화합물 Ⅴ로 58% 변형 및 90% 변형됨을 관찰하였다.

화합물 Ⅴ의 동정은 진정한 시료와 비교함으로써 확인되었다. 화합물 Ⅲ의 회수는 상기 (a)와 같이 행하였다. 즉, 빙초산을 사용해서 pH 6으로 산성화시키고, 유기 용매를 증발시키고, n-C₄H₉OH/CH₃CO₂C₂H₅3 : 1(v/v) 혼합물로 추출하고, 조 분말을 단리시킨 후 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제시켰다.

Claims (19)

1. 하기 일반식 I로 표시되는 데-(아세틸글루코사미닐)-디(데히드로)-데옥시 테이코플라닌 유도체 및 그의 부가염.

   

   상기 식중, x 및 y는 각각 0이거나 또는 부가의 결합이고, A는 수소이거나, 또는 N[(C₁₀-C₁₁)지방족 아실]-β-D-2-데옥시-2-아미노글루코피라노실이고, M은 수소이거나 또는 α-D-만노피라노실이고, R⁰은 y가 부가의 결합인 경우 0이고, y가 0인 경우 수소이되, 단, x가 부가의 결합인 경우, y는 반드시 0이어야 하고, x가 0인 경우 y는 반드시 부가의 결합이어야 하며, M이 수소인 경우 A도 또한 반드시 수소이어야 한다.
2. 제 1 항에 있어서, x가 0이고, y가 부가의 결합인 것을 특징으로 하는 화합물.
3. 제 1 항에 있어서, 아미드 결합 36, 37이 트란스 배열을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
4. 하기 일반식 II의 테이코플라닌 출발 물질 및 그의 염 또는 임의의 비율의 그의 혼합물을 조절된 염기성 조건 하에서 처리하는 것으로 되는 제 1 항의 화합물의 제조 방법.

   

   상기 식중, A는 수소이거나 또는 -N[(C₁₀-C₁₁)지방족 아실]-β-D-2-데옥시-2-아미노-글루코피라노실(여기서, (C₁₀-C₁₁)지방족 아실은 상기 정의한 의미를 가짐)이고, B는 수소이거나, 또는 N-아세틸-β-D-2-데옥시-2-아미노-글루코피라노실이고, M은 수소이거나 또는 α-D-만노피라노실이되, 단, A, B 및 M은 동시에 수소일 수 없으며, M은 A가 수소인 경우에만 수소이다.
5. 제 4 항에 있어서, 조절된 염기성 조건이 60℃보다 낮은 온도에서 극성 유기 용매 중의 강 알칼리에 의해 주어짐을 특징으로 하는 방법.
6. 제 5 항에 있어서, 극성 용매가 (C₁-C₄)알칸올, (C₁-C₄)알킬 카르복스아미드, (C₁-C₄)알킬 술폭스아미드, (C₁-C₄)알킬 포스포르아미드, (C₁-C₄)알킬 술폭시드 및 (C₁-C₄)알킬 술폰 등과 이들의 혼합물 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
7. 제 5 항에 있어서, 극성 용매가 디메틸포름아미드, 디에틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 디메틸술폰, 헥사메틸포스포르아미드 및 이들의 혼합물 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
8. 제 5 항에 있어서, 강알칼리가 알칼리 금속 수산화물, 산화물 및 탄소원자수 1, 2, 3 또는 4개의 알콕시드 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
9. 제 8 항에 있어서, 알칼리 금속이 나트륨 또는 칼륨인 것을 특징으로 하는 방법.
10. 제 4 항에 있어서, 반응 환경이 물을 0.5 내지 2%(w/w) 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
11. 제 4 항에 있어서, 반응 환경이 테이코플라닌 출발 물질에 대해 15 내지 20배 몰 과량의 물을 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
12. 제 4 항에 있어서, 반응 온도가 0℃ 내지 50℃인 것을 특징으로 하는 방법.
13. 제 4 항에 있어서, 반응 온도가 실온인 것을 특징으로 하는 방법.
14. 제 5 항에 있어서, 극성 유기 용매가 디메틸포름아미드와 디메틸술폭시드의 혼합물이고, 강 알칼리가 진한 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 수용액인 것을 특징으로 하는 방법.
15. 제 14 항에 있어서, 디메틸포름아미드(DMF)와 디메틸술폭시드(DMSO) 사이의 비율이 4 : 1 내지 3 : 2인 한편, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨의 농도가 85 내지 90%(w/v)인 것을 특징으로 하는 방법.
16. 제 4 항에 있어서, 강 알칼리가 알칼리 금속 알콕시드이고, 극성 유기 용매가 극성 비양성자성 용매의 임의 존재하에 상기 알콕시드에 대응하는 알칸올인 것을 특징으로 하는 방법.
17. 제 4 항에 있어서, 강 알칼리가 메톡시화 나트륨 또는 메톡시화 칼륨이고, 극성 유기 용매가 메탄올/디메틸포름아미드 혼합물인 것을 특징으로 하는 방법.
18. 의약품으로서 사용하기 위한 제 1, 2 또는 3항의 화합물.
19. 유효 성분으로서 제 1, 2 또는 3항의 화합물을 함유하는 제약 조성물.