NO314150B1 - Amidderivater av antibiotika A-40926, fremgangsmåte for fremstilling av samme, anvendelse av samme for fremstilling av medikament samtfarmasöytisk sammensetning inneholdende samme - Google Patents
Amidderivater av antibiotika A-40926, fremgangsmåte for fremstilling av samme, anvendelse av samme for fremstilling av medikament samtfarmasöytisk sammensetning inneholdende samme Download PDFInfo
- Publication number
- NO314150B1 NO314150B1 NO19934722A NO934722A NO314150B1 NO 314150 B1 NO314150 B1 NO 314150B1 NO 19934722 A NO19934722 A NO 19934722A NO 934722 A NO934722 A NO 934722A NO 314150 B1 NO314150 B1 NO 314150B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- amino
- hydrogen
- compound
- alkyl
- Prior art date
Links
- BEVDFPMXVNOQBI-AXNWEOKVSA-N (19R,22R,34S,37R,40R,52S)-64-[(2S,3R,4R,5S,6S)-3-amino-6-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-2-yl]oxy-5,32-dichloro-2,26,31,49-tetrahydroxy-22-(methylamino)-21,35,38,54,56,59-hexaoxo-47-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-7,13,28-trioxa-20,36,39,53,55,58-hexazaundecacyclo[38.14.2.23,6.214,17.219,34.18,12.123,27.129,33.141,45.010,37.046,51]hexahexaconta-3,5,8,10,12(64),14(63),15,17(62),23(61),24,26,29(60),30,32,41,43,45(57),46(51),47,49,65-henicosaene-52-carboxylic acid Chemical compound CN[C@@H]1c2ccc(O)c(Oc3cc(O)c(Cl)c(c3)[C@@H]3NC(=O)[C@@H](Cc4ccc(Oc5cc6cc(Oc7ccc(cc7Cl)C(O)C7NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@@H]6NC3=O)c3cccc(c3)-c3c(O[C@H]6O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]6O)cc(O)cc3[C@H](NC7=O)C(O)=O)c5O[C@@H]3O[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H]3N)C(O)=O)cc4)NC1=O)c2 BEVDFPMXVNOQBI-AXNWEOKVSA-N 0.000 title claims abstract description 110
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 62
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 10
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 47
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title description 6
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 title description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 170
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 41
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 36
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 11
- -1 α-D-mannopyranosyl Chemical group 0.000 claims description 159
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 83
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 82
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 63
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 53
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 51
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 47
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 46
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 42
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 42
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 25
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 22
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 21
- GPTFURBXHJWNHR-UHFFFAOYSA-N protopine Chemical compound C1=C2C(=O)CC3=CC=C4OCOC4=C3CN(C)CCC2=CC2=C1OCO2 GPTFURBXHJWNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 18
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 17
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 15
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 14
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 14
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000003857 carboxamides Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 10
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims description 9
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 9
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 4
- 239000003223 protective agent Chemical group 0.000 claims 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 abstract description 14
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 abstract description 5
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract description 5
- DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N (2S,5R,10R,13R)-16-{[(2R,3S,4R,5R)-3-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}-5-(ethylamino)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-5-(4-aminobutyl)-10-carbamoyl-2,13-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazaheptadecan-1-oic acid Chemical compound NCCCC[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(C)O[C@@H]1[C@@H](NCC)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N 0.000 abstract description 4
- 229920000768 polyamine Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 61
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- NBKZGRPRTQELKX-UHFFFAOYSA-N (2-methylpropan-2-yl)oxymethanone Chemical compound CC(C)(C)O[C]=O NBKZGRPRTQELKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- 239000002585 base Substances 0.000 description 19
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 13
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000003712 Complement factor B Human genes 0.000 description 10
- 108090000056 Complement factor B Proteins 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 7
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 7
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 7
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 6
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 5
- 108010053950 Teicoplanin Proteins 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N chembl2367892 Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]1C(N[C@@H](C2=CC(O)=CC(O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)=C2C=2C(O)=CC=C(C=2)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3C=4C=C(O)C=C(C=4)OC=4C(O)=CC=C(C=4)[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CC=4C=C(Cl)C(O5)=CC=4)C(=O)N3)C(=O)N1)C(O)=O)=O)C(C=C1Cl)=CC=C1OC1=C(O[C@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O3)NC(C)=O)C5=CC2=C1 DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N 0.000 description 5
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 229960001608 teicoplanin Drugs 0.000 description 5
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 4
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 4
- OBJNHRVZECUANE-UHFFFAOYSA-N 1-n,1-n'-dimethylpropane-1,1,3-triamine Chemical compound CNC(NC)CCN OBJNHRVZECUANE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 4
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical group CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 125000000311 mannosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N teicoplanin aglycone Chemical compound N([C@H](C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)OC=1C=C3C=C(C=1O)OC1=CC=C(C=C1Cl)C[C@H](C(=O)N1)NC([C@H](N)C=4C=C(O5)C(O)=CC=4)=O)C(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3NC(=O)[C@@H]1C1=CC5=CC(O)=C1 DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N 0.000 description 3
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAXCZCOUDLENMH-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-tetramine Chemical compound NCCCNCCCNCCCN ZAXCZCOUDLENMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 2
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000010612 desalination reaction Methods 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000008039 phosphoramides Chemical class 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 2
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPJGNZQDELRZGE-UHFFFAOYSA-N (phenyl-$l^{2}-phosphanyl)benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1[P]C1=CC=CC=C1 JPJGNZQDELRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCOJJXSOXHUJJY-UHFFFAOYSA-N 1-[azido(ethoxy)phosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(=O)(OCC)N=[N+]=[N-] UCOJJXSOXHUJJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNXROBVMVVUMAV-UHFFFAOYSA-N 1-[azido-(4-nitrophenoxy)phosphoryl]oxy-4-nitrobenzene Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XNXROBVMVVUMAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- 108700025264 A 40926 aglycone Proteins 0.000 description 1
- 241000187362 Actinomadura Species 0.000 description 1
- 241000187361 Actinomadura sp. Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006539 C12 alkyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010048960 Streptococcal sepsis Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011938 amidation process Methods 0.000 description 1
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- BNGCVNHMPJGSOA-UHFFFAOYSA-N azidophosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)N=[N+]=[N-] BNGCVNHMPJGSOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMQGGPRJQOQKRT-UHFFFAOYSA-N diphenyl hydrogen phosphate;azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 JMQGGPRJQOQKRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 125000005313 fatty acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940033355 lauric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001394 phosphorus-31 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002929 trinitrophenol Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K9/006—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure
- C07K9/008—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure directly attached to a hetero atom of the saccharide radical, e.g. actaplanin, avoparcin, ristomycin, vancomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse er rettet mot antibiotika A-40926-derlvater med formel (I):
der:
representerer hydrogen eller en beskyttende gruppe med
aminofunksjon;
R2 representerer (Cg-C]^ )alkyl;
M representerer hydrogen, cx-D-mannopyranosyl eller 6-0-acetyl-cx-D-mannopyranosyl;
Y representerer karboksy, (C-j—C4 )alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, (<C>1-C4)alkylaminokarbonyl, di(C1-C4)alkylamino-karbonyl der alkyldelen kan bære en substituent valgt fra hydroksy, amino, ()alkylamino og di{C1-C4)alkylamino eller hydroksymetyl;
X representerer hydroksy eller en aminorest med formel
der:
R3 representerer hydrogen eller (C-j— C4 Jalkyl;
alki» a1^2°S alk3 representerer hver uavhengig av hverandre en lineær eller forgrenet alkylen med 2 til 10 karbonatomer;
p og q er hele tall som uavhengig av hverandre representerer 0 eller 1;
R4 og Rg representerer hver uavhengig av hverandre
hydrogen, { C^- C^Jalkyl eller
R3 og R4 tatt sammen representerer en (C2—C4Jalkylendel som knytter sammen de to nltrogenatomene med det forbehold at p er 1; eller
R4 og R5 tatt sammen representerer en (C2—C4)alkylendel som knytter sammen de to nitrogenatomene med det forbehold at begge p og q er 1;
W representerer hydrogen, (C1-C4Jalkyl, amlno,
(Cj—C4Jalkylamlno, di(C^—C4Jalkylamlno, amino substituert med en eller to amino-(C2—C4Jalkyldeler eller med en eller to (Cj—C4)alkylamino-(C2-C4)alkyl-deler med en eller to di(CJ-C4)alkylamino-(C2-C4)-alkyldeler, eller når både p og q er 0, tatt sammen med delen -NR3-alk^-, kan den også representere piperazino eller 4-metylpiperazino,
med det forbehold at når X representerer hydroksy,
representerer Y hydroksymetyl,
Z representerer hydrogen eller en gruppe
der A" representerer et mineral eller organisk syreanion, eller når en karboksysyrefunks jon er til stede i den gjenværende delen av antibiotika, kan også representere et internt anion som er avledet fra nevnte karboksysyrefunksjon; og
farmasøytisk aksepterbare addisjonssalter derav.
Tallene 1 parenteser 1 formel (I) over og de etterfølgende formlene angir en konvensjonell nummerering av relative karbonatomer 1 molekylstrukturen til antibiotika A-40926 og dens derivater.
Foreliggende oppfinnelse angår også en fremgangsmåte for fremstilling av et antibiotika A-40926-derivat med formel
(I):
der:
representerer hydrogen eller en beskyttende gruppe med
aminofunksj on;
R2 representerer (C9-C12)<a>lkyl;
M representerer hydrogen, ot-D-mannopyranosyl eller 6-0-acetyl-cx-D-mannopyranosyl;
Y representerer karboksy, (C1-C4Jalkoksykarbonyl, aminokarbonyl, (C1-C4)alkylaminokarbonyl, di(C1-C4)alkylamino-karbonyl der alkyldelen kan bære en substituent valgt fra hydroksy, amino, (C1-C4)alkylamino og di(Cj-C4Jalkylaroino
eller hydroksymetyl;
X representerer hydroksy eller en aminorest med formel
-NR3-alk1-(NR4-alk2)p-(NR5-alk3)q-W
der: R3 representerer hydrogen eller (C]—C4)alkyl;
alkj» alk2°6 alk 3 representerer hver uavhengig av hverandre en lineær eller forgrenet alkylen med 2 til 10 karbonatomer;
p og q er hele tall som uavhengig av hverandre representerer 0 eller 1;
R4 og R5 representerer hver uavhengig av hverandre
hydrogen, (C1-C4}alkyl eller
R3 og R4 tatt sammen representerer en (Cg—C4Jalkylendel som knytter sammen de to nitrogenatomene med det forbehold at p er 1; eller
R4 og Rg tatt sammen representerer en (Cg—C4Jalkylendel som knytter sammen de to nitrogenatomene med det forbehold at begge p og q er 1;
W representerer hydrogen, (C]—C4)alkyl, amino,
(cl-c4Jalkylamino, di(Cj-C4)alkylamino, amino substituert med en eller to amino-fCg—C4)alkyldeler eller med en eller to (C1-C4)alkylamino-(C2-C4)alkyl-deler med en eller to di(C]—C4)alkylamino-(C2—C4)-alkyldeler, eller når både p og q er 0, tatt sammen med delen -NR3-alki~, kan den også representere piperazino eller 4-metylpiperazino,
med det forbehold at når X representerer hydroksy,
representerer Y hydroksymetyl,
Z representerer hydrogen eller en gruppe
der A- representerer et mineral eller organisk syreanlon, eller når en karboksysyrefunksjon er til stede i den gjenværende delen av antibiotika, kan også representere et internt anion som er avledet fra nevnte karboksysyrefunksjon; og farmasøytisk aksepterbare addisjonssalter derav, kjennetegnet ved at (a) når en forbindelse med formel (I) er ønsket der Rj, Rg, M, Y og Z er som i ingressen i foreliggende krav og X er en aminorest
der R3, R4, Rg, alk^, alkg, alk3, p, q og W er som i ingressen i foreliggende krav, er en forbindelse med formel (II):
der R'i, R'2°g M' er de samme som R^, R2 og M, Y' er (cl~c4 )alkoksykarbonyl og X" er hydroksy, gjenstand f or " en amiderlngsreaksjon med en aminreaktant med formel
(III):
der R3, R4, R5, alki, alkg, alk3, p, q og W er som over, i nærvær av et kondenserlngsmiddel eller via dannelse av en "aktivert ester" av C^<3->karhoksylsyren, og 1) eventuelt er det oppnådde derivat med formel (I) der Y er (Cj—C4 )alkoksykarbonyl, R^ er en passende beskyttende gruppe av N^-aminofunksjonen og alle andre symboler er som over, utsatt for en reduktiv prosess med et alkalimetallborhydrid, og eventuelt den N<15->beskyttende gruppen blir fjernet for å gl den tilsvarende forbindelsen der Y er hydroksymetyl og Ri er hydrogen;
il) eventuelt blir det oppnådde derivatet med formel (I) der Y er (C1-C4 )alkoksykarbonyl eller hydroksymetyl, Ri er en passende, beskyttende gruppe av N<15->amlnofunksjonen, R2, M og Z er som over og X er en aminorest
der R3, R4 hver uavhengig representerer hydrogen eller (Ci~C4)alkyl og alki er som over eller
der R3, R4, Rg representerer hver uavhengig av
hverandre hydrogen eller (CJ-C4Jalkyl, alk! og alkg
er som over,
alkylert med en amlnreaktant med henholdsvis formel (IV) eller (IVa),
der symbolene Rg, alkg. alk3 og W er de samme som over, q er 0 eller 1 og r representerer halogen, metansulfonyl eller tosyl, i nærvær av en syreakseptor i et inert oppløsningsmlddel, og eventuelt blir den N<15->beskyttende gruppen fjernet; ili) eventuelt blir det oppnådde derivat med formel (I) der Y er (C]—C4)alkoksykarbonyl og alle andre symboler er som over, behandlet med et vandig, alkalisk metallhydroksid for å gi tilsvarende forbindelse der Y er karboksy; iiii) eventuelt blir det oppnådde derivatet med formel (I) der M er a-D-mannopyranosyl eller 6-0-acetyl-a-D-mannopyranosyl og alle andre symboler er som over, utsatt for sur hydrolyse og gir tilsvarende forbindelse der M er hydrogen; (b) når en forbindelse med formel (I) er ønsket hvori R^, Rg,
X og M er som i ingressen i foreliggende krav, Y er hydroksymetyl og Z er hydrogen, en forbindelse med formel (II) der R'i er en passende beskyttende gruppe av N<15. >amlnofunksjonen, R'g er den samme som Rg, Y' er (C^—C4)-alkoksykarbonyl og X' er hydroksy blir utsatt for en reduktiv prosess med et alkalimetallborhydrid, og eventuelt blir den N<15->beskyttende gruppen fjernet, for å gi tilsvarende forbindelse der R^ er hydrogen, og i) eventuelt den oppnådde forbindelsen med formel (I) der Y er hydroksymetyl, X er hydroksy og alle andre symboler er som over, utsatt for amideringsreaksjon med en aminreaktant med formel (III)
der R3, <R>4, R5, alk^, alkg, alk3, p, q og W har samme betydninger som i innledningen i foreliggende krav: i nærvær av et kondenseringsmiddel eller via dannelse av en "aktivert ester" av C^<3->karboksylsyre i et inert, organisk oppløsningsmlddel; (c) når et derivat av formel (I) er ønsket der R^, Rg, M og Z er som ingressen i foreliggende krav, Y og delen COX representerer samme gruppe (Cg—C4)alkylaminokarbonyl eller di{Cg—C4)alkylaminokarbonyl der alkyldelen kan bære en substItuent valgt fra amino, (C1-C4Jalkylamino og di(Cj—C4Jalkylamlno, utsetter en forbindelse med formel (II) der R'i, R'g og M' er de samme som Rlf R2 og M, Y' er karboksy og X' er hydroksy for amideringsreaksjon som i trinn (a) over med et overskudd av et utvalgt amin med formel (III) over hvori symbolene R3, R4, R5, alk^, p, q og W har passende betydninger i overensstemmelse med den ovenfor definerte karboksamidresten Y og COX; (d) når et derivat av formel (I) er ønsket hvori R^, Rg. M og Z er som i ingressen i foreliggende krav, Y og delen COX representerer forskjellige karboksamidrester, betydningen av Y blir valgt fra aminokarbonyl, (C]—C4)alkylamino-karbonyl, di(Cj-C4Jalkylaminokarbonyl der alkyldelen kan bære en substituent valgt fra hydroksy, amino, (Cj—C4)-alkylamino og di(CJ-C4Jalkylamino og betydningen av X er en aminorest med formel
der R3, R4, Rg, alk^, alkg» alk3, p, q og W har samme
betydninger som i innledningen I foreliggende krav: i) utsette et derivat av formel (I) der Rj, Rg, M og Z er som over, X representerer en aminorest hvor <R>3, R4, Rg, alk^, alkg, alk3, p, q og W er som over og Y er karboksy, for amidering med passende amin for å danne den ovenfor definerte karboksamidresten Y I nærvær av et kondenseringsmlddel, eller
il) omdanne et derivat med formel (I) der R^ representerer en beskyttende gruppe av N<15->aminofunksjon, Rg, M og Z er som over og X representerer en aminorest
der R3, <R>4, Rg, alkj, alkg, alk3, p, q og W er som over, og Y er karboksy til tilsvarende aktiverte ester ved posisjon 6^ og reagere nevnte aktiverte ester med passende amin for å danne den ovenfor definerte karboksamidresten Y, og eventuelt fjerning av den N<15->beskyttende gruppen for å gi tilsvarende forbindelser der Rj er hydrogen.
I tillegg angår oppfinnelsen anvendelse av antibiotika A-40926-derivåt Ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 12 for fremstilling av et medikament for å bekjempe bakterieinfeksjoner .
Videre angår oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning kjennetegnet ved at den inneholder en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 12 som aktiv ingrediens. Antibiotika A-40926 er et glykopeptldantibiotikakompleks som har blitt isolert fra en kultur av Actinomadura, med navn Actinomadura sp. ATCC 39727, i et dyrkingsmedium som inneholder assimilerbare kilder av karbon, nitrogen og uorganiske salter (se EP-177882). I henhold til fremgangsmåten som er beskrevet i det ovenfor siterte patentet med utvinning av det antibiotiske komplekset, hvis faktorer har fått navn faktor A, faktor B, faktor Bq, faktor B^, faktor PA og faktor PB, inkluderer tilsetning av fermenteringsvæske, etter filtrering eller etter en foreløbig rensing, til affinitetskromatografi på immobilisert D-alanyl-D-alanln.
A-40926-faktorene som så langt er identifisert, kan represen-teres ved formel (II) under der R'i er hydrogen, X' er hydroksy, Y' er karboksy, R'g representerer en (Cg-C^gJalkyl-gruppe, og M' representerer en a-D-mannopyranosyl eller en 6—O-acetyl-a-D-mannopyranosylgruppe.
Mer spesifikt er antibiotika A-40926 faktor A en forbindelse med formel (II) over der R' ^ er hydrogen, X' er hydroksy, Y<* >er karboksy, R'2 representerer n-decyl og M' representerer a—D-mannopyranosyl. I henhold til senere studier består substansen som er Identifisert som antibiotika A-40926 B i ovenfor nevnte EP-177882 i virkeligheten av to nært be-slektede forbindelser. Antibiotika A-40926 faktor B0 er i virkeligheten hovedkomponenten i faktor B, og tilsvarer forbindelsen med formel (II) over der R'-l er hydrogen, X' er hydroksy, Y<*> er karboksy, R'2 representerer 9-metyldecyl og M' representerer a-D-mannopyranosyl.
Den mindre komponenten i faktor B har navn faktor B^ og adskiller seg fra faktor Bq bare ved at R'2 representerer n—undecyl (E. Riva et al., Chromatographia, vol. 24, 295, 1987).
Antibiotika A-40926 faktor PA og faktor PB adskiller seg fra tilsvarende faktor A og B ved at mannose-enheten er erstattet med en 6-0-acetyl-a-D-mannopyranose-enhet.
Antibiotika A-40926 faktorene PA og PB, er i det minste under visse fermenteringsbetingelser, hovedantibiotlkaproduktene av A-40926-produserende mikroorganismer.
Antibiotika A-40926 faktorene A og B er hovedtransformasjons-produktene fra henholdsvis antibiotika A-40926 faktor PA og faktor PB, og er ofte til stede i fermenterlngsblandingen.
Alle sukkerdelene er bundet til antibiotika A-40926-kjernen gjennom O-glykosidiske bindinger.
Man har funnet at antibiotika A-40926 faktor PA kan bli overført til antibiotika A-40926 faktor A og antibiotika A-40926 faktor PB kan bli overført til antibiotika A-40926 faktor B under basiske betingelser som fører til fjerning av acetylgruppen av mannose-enheten uten å erstatte acylgruppen på aminoglukuronylenheten.
Som en konsekvens vil det når fermenteringblandingen eller et antibiotika A-40926-inneholdende ekstrakt eller konsentrat derav, får anledning til å stå i en viss tid under basiske betingelser (f.eks. vandig oppløsning av en nukleofil base ved en pH > 9 over natten) vil man oppnå et antibiotika A-40926-kompleks som blir anriket i antibiotika A-40926 faktor A og faktor B.
Antibiotika A-40926 faktor B kan bli oppnådd fra A-40926-komplekset ved kromatografisk separasjon ved å anvende fremgangsmåten som er beskrevet i EP-177882. Ren faktor Bq som under de beskrevne betingelsene i det ovenfor nevnte europeiske patentet utgjør ca. 90# av faktor B, kan bli oppnådd ved ytterligere rensing av faktor B, f.eks. ved gjentagende revers-fase-kromatografiprosedyrer.
Senere studier (L. Zerilli et al., Rapid Communications in Mass Spectrometry, vol. 6, 109, 1992) har vist at i antibiotika-kompleks A-40926 er det til stede noen mindre faktorer som identifiseres med henholdsvis akronymene A^, RS-1, RS-2 og RS-3. Disse mindre faktorene har blitt individualisert ved HPLC og strukturene har blitt bestemt ved å anvende gass-kromatografI/massespektrometrianalyse av metanolysater av A-40926-komplekset.
Alle de ovenfor nevnte mindre faktorene har strukturer som tilsvarer basisstrukturen av faktor A, Bq og Bj bortsett fra fettsyreresten som er bundet til aminoglukurondelen. Mer spesifikk referanse til formel (II), har R'lf X' og Y' de samme betydninger som over, mens R'2 representerer: 8—metyl-nonyl i faktor A±, 7-metyloktyl i faktor RS-1, n-nonyl i faktor RS-2 og n-dodecyl i faktor RS-3.
Selv om antibiotika A-40926-komplekspreparatene for tiden blir oppnådd i følgende fermenteringsbetingelser som er beskrevet i EP 177882, er faktorene der R<*>2 er en (Ciq-C1;L)-alkyl i stor del dominerende, er det mulig å modifisere fermenterlngsbetingelsene for å øke mengdene av mindre komponenter der R'2 er en Cg- eller en Ci2-alkyl.
Under vanlige rensingsprosedyrer av antibiotika A-40926-komplekset, blir faktorene PA og PB 1 stor del omdannet til faktorene A og B.
I tillegg er det blitt funnet at det er mulig å transformere antibiotika A-40926-kompleks, dens enkle faktorer eller en blanding av nevnte faktorer i enhver andel til tilsvarende N—acylaminoglukuronylaglykonkompleks AB, N-acylaminoglukuronylaglykon faktor A, N-acylaminoglukuronylaglykon faktor B, og mannosylaglykon av A-40926 ved kontrollert syrehydrolyse av en av sukkerdelene i utgangsmaterialet (se EP-A-240609 og EP-A-228015).
Foretrukne hyd.rolysebetingelser for fremstilling av N—acyl-aminoglukuronylaglykoner omfatter anvendelse av en blanding av dimetylsulfoksid/konsentrert saltsyre fra 8:2 til 9,5:0,5 ved en temperatur mellom 40<*>C og 80°C.
Antibiotika A-40926 N-acylaminoglukuronylaglykoner er representert med formel (II) over der R'^ og M' er hydrogenatomer, X<*> er hydroksy, Y' er karboksy og R'2 er (C9-C12)-alkyl.
Fullstendig kløyving av alle sukkerdelene av A-40926 antibiotika gir aglykon. Denne hydrolyseprosessen er beskrevet i EP-A-240609.
Antibiotika A-40926-komplekset, faktorene derav, tilsvarende N-acylaminoglukuronylaglykoner, mannosylaglykon, aglykon, og blandinger av disse i en hvilken som helst andel er hovedsakelig aktiv mot gram-positive bakterier og Neisseriae.
Internasjonal patentsøknad nr. PCT/EP92/00374 med prioritet fra EP nr. 91104857 beskriver esterderivater (forestret ved posisjon 6B, det er karboksygruppen som er til stede på N-acylaminoglukuronyldelen) av antibiotika A-40926 og dens N-acyl-aminoglukuronylaglykon er beskrevet; f.eks. forbindelsen med formel (II) der X<*> er OH, Y' er (C1-C4)alkoksykarbonyl og R'l» R'2°S M' har samme betydning som symbolene R^, R2 og M over.
Disse esterderivatene blir fremstilt ved å reagere N<*5_ >beskyttet (i beskrivelsen refererer begrepet "N<15>" til nitrogenatomet I amlnofunksjonen som er knyttet til karbonatomet i A-40926-molekylet som konvensjonelt blir betegnet med tallet 15) eller N<15->fri amino A-40926-substrat eller dens demannosylderivat (dvs. N-acylaminoglukuronylaglykon) med en alkanol I et surt medium, eller et N^-beskyttet A—40926-derivat eller dens demannosylanalog med et alkyl-halogenid (fortrinnsvis bromid, klorid eller jodid), eventuelt i nærvær av en hydrohalogensyreakseptor, særlig med et overskudd av den valgte alkanolen i nærvær av konsentrert mineralsyre ved en temperatur mellom 0°C og romtemperatur.
Disse esterderivatene av antibiotika A-40926 fremstilt I henhold til metoden som er nevnt over, blir benyttet som utgangsmateriale for fremstilling av antibiotika A-40926-derivater med formel (I).
Slik det er angitt over, innbefatter kontrollerte for-estrlngsprosedyrer som er nyttige for å fremstille A-40926-esterderivater og demannosyl A-40926-esterderlvater som er utgangsmaterialer for forbindelsene i oppfinnelsen, for-es tr ingsreaksj oner der A-40926-substratet blir bragt sammen med et overskudd av en valgt alkanol I nærvær av konsentrert mineralsyre ved en temperatur mellom 0°C og romtemperatur i et tidsrom som varierer med den steriske kompleksiteten til gruppen som skal bli innført.
I noen tilfeller er det velegnet å beskytte den primære amlnofunksjonen i posisjon 15 av A-40926-forløpet for å redusere mulige uønskede sldereaksjoner. Dette kan bli gjort ved fremgangsmåter som er kjent per se innenfor fagområdet slik som de som er beskrevet i ref eransebøker som T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, 1981 og M. Mc Omie "Protecting Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, New York, 1973. Disse beskyttende gruppene må være stabile under betingelsene 1 reaksjonsprosessen, må ikke på ugunstig måte interferere med hovedreaksjonen, og må være lett kløyvbare på enden av hovedreaksj onen.
Tert-butoksykarbonyl (t-BOC), karbobenzyloksy (CBz) og arylalkylgrupper er eksempler på passende amlnobeskyttende grupper. Benzylering med eventuelle substituerte benzyl-halogenider i nærvær av en base foregår enkelt med kvanti-tativt utbytte og fører utelukkende til dannelse av tilsvarende N^<5->benzylderivat uten ledsagende dannelse av en benzylester av karboksygruppene.
Selektiv beskyttelse av aminogruppen ved posisjon 15 kan fortrinnsvis bli gjennomført ved reaksjon med benzylbromld i nærvær av en hydrogenhalogenidakseptor (dvs. et tertiært amin) uten ledsagende forestring av to karboksygrupper.
Betingelsene ved fjerning av N<15->beskyttende grupper faller innenfor det som er kjent i fagområdet for fjerning av aminobeskyttende grupper og må settes opp etter en evaluering av reaktiviteten til andre grupper som er til stede i molekylet.
En esterutgangsforbindelse med formel (II) der M' er a-D-mannopyranosyl eller 6-0-acetyl-a-D-mannopyranosyl, og Y<*> er (C3-C4)alkoksykarbonyl kan bli transformert til tilsvarende forbindelse er NT er hydrogen ved hjelp av selektiv sur hydrolyse. Som det er beskrevet 1 EP-A-240609 omfatter foretrukkede hydrolysebetingelser for fremstilling av demannosylderivater av antibiotika A-40926 (f.eks. N-acylaminoglukuronylaglykon) anvendelse av en blanding av dimetylsulfoksid/konsentrert saltsyre fra 8:2 (v/v) til 9,5:0,5 (v/v) ved en temperatur mellom 40 og 80"C.
Demannosylderivater av estrene av A-40926 kan således bli oppnådd I en blanding med tilsvarende aglykon og kan bli separert ved preparativ HPLC.
De hydrolytiske betingelsene kan bli passende modifisert til å endre forholdet mellom de resulterende produktene. F.eks. ved å starte fra A-40926 forestret i posisjon 6B. ved å øke oppløsningsmiddel/saltsyreforholdet til 78:1, beholde reaksjonstemperaturen under 60<e>C og øke reaksjonstiden til ca. 7 dager, kan forholdet mellom ønsket demannosylderivater av A-40926 forestret ved posisjon 6B til uønsket aglykon av A-40926 resultere ved ca. 1:4 til 1:0.
Reaksjonsforløpet blir registrert ved EPLC i henhold til metoder som er kjent Innen fagområdet. På basis av resultatene i disse analysene, vil en person med kunnskap innenfor fagområdet evaluere reaksjonsforløpet og avgjøre når man stopper reaksjonen og starter opparbeiding av reaksjonsmasse i henhold til teknikker som er kjent per se som f. eks. innbefatter ekstraksjon med oppløsnlngsmidler, utfelling av ikke-oppløsningsmidler i forbindelse med videre separasjon og rensing ved kromatografi.
Esterderivatene som er anvendt som utgangsmaterialer for fremstilling av forbindelsene med formel (I) kan være enkle forbindelser som tilsvarer hver av flere faktorer av forløper antibiotika A-40926-kompleks eller blandinger av to eller flere bestanddeler i en hvilken som helst andel, tilsvarende forskjellige faktorer av A-40926-forløper. Nevnte blandinger av esterderivater kan bli oppnådd ved anvendelse av A-40926-komplekset eller en blanding av faktorene av A-40926-kompleksforløperen i fremstilling av 6B-e steren eller ved å anvende spesielle betingelser i isolering/rensing av det resulterende esterproduktet (som kan endre de opprinnelige andelene av faktorene som karakteriserer forløper A-40926-komplekset) eller ved blanding i passende andeler av de rene esterproduktene isolert ved revers-fasekromatograf1-separasjonsprosedyrer eller oppnådd ved å anvende ren A—40926-faktorer som forløperne.
I beskrivelsen og kravene, når det ikke er spesifisert på annen måte, vil begrepet "alkyl", enten alene eller 1 kombinasjon med andre substituenter, innbefatte både rette og forgrenede hydrokarbongrupper; mer spesifikt representerer begrepet "(C1-C4)alkyl" en rett eller forgrenet alifatisk hydrokarbonkjede med 1 til 4 karbonatomer slik som metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl, butyl, 1-metylpropyl, 1,1-dimetyl-etyl og 2-metylpropyl.
Slik det blir brukt her representerer begrepene "alk^", "alkg", "alk3" en uavhengig lineær eller forgrenet alkylen-kjede på 2 til 10 karbonatomer slik som f.eks.:
Begrepene "(C2-C4)alkyldeler" og "(C2-C4)alkylendel" slik det her blir brukt representerer en lineær eller forgrenet alifatisk kjederest med 2 til 4 karbonatomer. Representative eksempler på nevnte kjeder kan hentes fra listen over.
Uttrykket "(C]—C4)alkoksykarbonyl" innbefatter både rette og forgrenede alkoksykarbonylgrupper slik som f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propyloksykarbonyl, Isopropyloksy-karbonyl, butoksykarbonyl, Isobutoksykarbonyl og tert-butoksykarbonyl.
Under er det fremsatt representative eksempler på aminoresten
i henhold til definisjonen over:
og lignende.
Når. R3 og R4 (eller R4 og Rg) tatt sammen representerer en (C2-C4)alkylendel som knytter de to nitrogenatomene, er den mettede heterocykliske delen som er dannet i kombinasjon med delene alk^ (eller alkg) og de to tilgrensende nitrogenatomene fortrinnsvis en piperazinoring.
F.eks. når R3 og R4 (eller R4 og Rg) tatt sammen representerer en (Cg—C4)alkylendel som knytter sammen de to nitrogenatomene, eller når både p og q er 0, representerer W tatt sammen med delen -NR3-alk^- piperazino eller 4-metylpiperazino, aminoresten med formelen: identifiserer følgende grupper:
Rekkevidden av oppfinnelsen omfatter unitaere forbindelser med formel (I) som avledes fra de enkle faktorene av forløper antibiotika A-40926-komplekset så vel som blandinger av forbindelsene med formel (I) som er avledet fra kompleks A-40926 selv eller fra blandinger av to eller flere av dens faktorer 1 en hvilken som helst andel. Variasjon av gjen-sidige andeler av komponentene i blandingene med forbindelsene med formel (I) som tilsvarer faktorene av A-40926-komplekset kan således være resultat av at man anvender forskjellige betingelser under fermentering, utvinning, isolering og rensebetingelser av forløper-antibiotika A-40926-kompleks eller ved å blande de isolerte faktorene av utgangsestrene med formel (II) i de ønskede andelene før omdanning til forbindelse med formel (I) eller ved å blande de rene individuelle faktorene av forbindelsene med formel (I) 1 oppfinnelsen i de ønskede andelene.
Foretrukne forbindelser med formel (I) er de der:
Ri representerer hydrogen eller en beskyttende gruppe av
aminofunksjon;
Rg representerer (Cg-C^g)alkyl;
M representerer hydrogen, cx-D-mannopyranosyl eller 6-0-acetyl-a-D-mannopyranosyl;
Y representerer karboksy, (C]—C4)alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, (C1-C4)alkylamlnokarbonyl, di(C]-C4)alkylamino-karbonyl der alkyldelen kan bære en substituent valgt fra hydroksy, amino, (C1-C4)alkylamino og di(Cj-C4)alkylamlno
eller hydroksymetyl;
X representerer hydroksy eller en aminorest med formel
der:
R3, R4 og Rg representerer hydrogen;
alki > alk2°S a^I3 representerer hver uavhengig av hverandre en lineær eller forgrenet alkylen med 2 til 4 karbonatomer;
p og q er hele tall som uavhengig av hverandre representerer 0 eller 1;
W representerer hydrogen, (C1-C4)alkyl, amino, (C1-C4)-alkylamino, di(C1-C4)alkylamino, amino substituert
med en eller to amino-(C2-C4)alkyldeler eller med en eller to (C1-C4Jalkylamlno-tCg-C^Jalkyldeler eller med en eller to dl(C1-C4)alkylamlno-(C2-C4)alkyl-deler, eller, når både p og q er 0, tatt sammen med delen -Nl^-alk^-, kan den også representere pipera-zlno eller 4-metylplperazlno,
med det forbehold at når X representerer hydroksy,
representerer Y hydroksymetyl;
Z representerer hydrogen eller en gruppe
der A" representerer et mineral eller organisk syreanlon, eller når en karboksy sy ref unks jon er til stede i den gjenværende delen av antibiotika, kan den også representere et internt anion som avledes fra nevnte karboksysyrefunksjon; og
farmasøytisk aksepterbare addisjonssalter derav.
En annen foretrukket gruppe av forbindelser i oppfinnelsen omfatter de derivater av formel (I) der R2 representerer (<c>10<-c>ll)alkyl» M representerer a-D-mannopyranosyl og Rj, X, Y og Z er beskrevet som over, og de farmasøytisk aksepterbare addlsjonssaltene derav.
En ytterligere foretrukket gruppe av forbindelser i foreliggende oppfinnelse omfatter de forbindelsene med formel (I) der: Ri representerer hydrogen eller en beskyttende gruppe av
aminofunksjon, fortrinnsvis hydrogen;
R2 representerer 7-metyloktyl, n-nonyl, 8-metylnonyl,
n-decyl, 9-metyldecyl, n-undecyl eller n-dodecyl, fortrinnsvis n-decyl, 9-metyldecyl eller n-undecyl, mest å foretrekke 9-metyldecyl;
M er hydrogen eller a-D-mannopyranosyl, fortrinnsvis a-D-mannopyranosyl ;
Y representerer karboksy, (C^—C4Jalkoksykarbonyl, aminokarbonyl, (C]—C4)alkylaminokarbonyl, di( Cy- C4)alkylamino-karbonyl der alkyldelen kan bære en substituent valgt fra hydroksy, amino, (C]—C4)alkylamino og di(C^—C4Jalkylamino eller hydroksymetyl, fortrinnsvis karboksy, metoksykarbonyl, aminokarbonyl, metylaminokarbonyl, dimetylamino-karbonyl, (dimetylaminoJetylaminokarbonyl eller hydroksymetyl ;
X er en aminorest
der:
R3 er hydrogen;
alki > alkg og alk3 representerer hver uavhengig av
hverandre en lineær alkylen med 2 til 4 karbonatomer;
p og q representerer hver uavhengig av hverandre 0 eller
1; og
W representerer amino, (Cj—C4)alkylamlno, dl(C]-C4)-alkylamino, amino substituert med en eller to amino-(C2-C4 )alkyldeler eller når både p og q er 0, tatt sammen med delen -NR3-alki~, kan den også representere plperazino eller 4-metylpiperazino,
mest fordelaktig er X en aminorest valgt fra:
Z representerer hydrogen; og
farmasøytisk aksepterbare addisjonssalter derav.
Forbindelsene med formel (I) der Y er ( Cy- C^Jalkoksykarbonyl, , Rg, M og Z er som spesifisert i beskrivelsen og X representerer en aminorest
der R3, R4, R5, alkj^, alkg, alkg, p, q og W er som spesifisert i beskrivelsens begynnelse, blir fremstilt ved amidering av tilsvarende derivater med formel (II) over der R'i» R'2 og M<*> har samme betydninger som Rj, Rg og M, X' er hydroksy og Y<*> er (C]—C4)alkoksykarbonyl.
Disse utgangsmaterialene med formel (II) blir fremstilt som beskrevet over og noen spesifiserte eksempler derav er beskrevet i tidligere nevnte Internasjonale patentsøknad PCT/EP92/00374.
Amideringsprosedyren Involverer kondensering av nevnte utgangsmaterialer med formel (II) med et passende amin med formel (III):
der Rg, R4, R5, alk^, alkg, alkg, p, q og W har de samme betydningene som er spesifisert i beskrivelsens begynnelse, i nærvær av et kondenseringsmlddel eller via dannelse av en "aktivert ester" av nevnte utgangs-C^<3->karboksylsyre med formel (II) i et inert, organisk oppløsningsmiddel.
Inerte organiske oppløsningsmldler som er nyttige for amideringsreaksjonen er de organiske, aprotiske oppløsnings-midlene som ikke på ugunstig måte interfererer med reaksjons-forløpet og som har evne til minst delvis oppløsellggjøre utgangsmaterialet.
Eksempler på nevnte Inerte, organiske oppløsningsmidler er organiske amider, etere av glykoler og polyoler, fosforamider og sulfoksider. Foretrukne eksempler .på inerte, organiske oppløsningsmidler er: dimetylformamid, dimetoksyetan, heksametylfosforamid, dimetylsulfoksid og blandinger derav.
Kondenseringsmidlet i fremgangsmåten i oppfinnelsen er et som er velegnet for å danne amldbindlnger 1 de organiske forbindelsene og særlig i peptidsyntese.
Representative eksempler på kondenseringsmidler er diiso-propylkarbodilmid (DIC), dicykloheksylkarbodiimid (DCC) 1 nærvær av hydroksybenzotriazol (HBT), benzotrlazolyloksy-tris-(dimetylamino)fosfonium-heksafluorfosfat, benzo-triazolyloksy-tris-(pyrrolidino)fosfonium-heksafluorfosfat og (C1-C4)alkyl, fenyl eller heterocykliske fosforazidater slik som difenylfosforazidat, dietylfosforazidat, di-(4-nitro-fenyl)fosforazidat, dimorfolylfosforazidat og difenylfosfor-klorldat. Foretrukkede kondenseringsmidler er difenylfosforazidat, dvs. fosforsyredifenylesterazid (DPPA), benzo-triazolyloksy-tri s- (dimetylamino )f osf oniumheksaf luorf osf at (BOP) og benzotrlazolyloksy-tris-(pyrrolidino)fosfonium-heksaf luorfosfat (PyBOP).
Av de to sistnevnte kondenseringsmidlene er PyBOP særlig foretrukket siden det resulterende biprodukt pyrrolidinet har mindre potensielle toksisitetsproblemer enn dimetylamin.
I amideringsprosessen i oppfinnelsen beskrevet her, blir aminreaktanten normalt anvendt i et molart overskudd, selv om i noen tilfeller reaksjonen kan bli gjennomført med gode utbytter ved å anvende aminreaktanten i ekvimolare andeler eller i et svakt molart overskudd, særlig når man anvender BOP eller PyBOP som kondenseringsmidler.
Generelt når aminreaktanten er en noe rimelig eller lettere oppnåelig reaktant, blir et 2- til 10-ganger molart overskudd av amin (III) anvendt, mens et 3- til 4-gangers molart overskudd er foretrukket.
Under gjennomføring av amidering av det ovenfor nevnte utgangsmaterlalet med formel (II) med aminet (III) i nærvær av et kondenseringsmiddel, er det nødvendig at aminreaktanten har evnen til å danne et salt med karboksyfunksjon (X' = hydroksy) av nevnte utgangsmateriale. I det tilfellet aminet ikke er sterkt nok til å danne et slikt salt i det valgte reaksjonsmediet, er det nødvendig å tilsette en saltdannende base (f.eks. et tertiært alifatisk eller heterocyklisk amin, slik som trietylamin, N-metylpyrrolidin eller N-metyl-piperazin, som ikke kan danne en amidbinding med karboksyfunksjon) til reaksjonsblandingen i det minste en ekvimolar mengde med hensyn på utgangsmaterlalet.
Anvendelse av et lavt molart overskudd av amlnreaktant med tilsetning av en saltdannende base er en passende metode når aminreaktanten er et relativt kostbart eller et produkt som er vanskelig å oppnå.
Eksempler på nevnte saltdannende baser er tertiære organiske alifatlske eller heterocykliske aminer slik som trimetylamin, trietylamin, N-metylpyrrolidin eller plkolin og lignende.
Kondenseringsmidler blir generelt benyttet i en ekvimolar mengde eller et svakt molart overskudd slik som fra 1,1 til 1,7 ganger og fortrinnsvis 1,2 til 1,5 ganger over utgangs-A-40926-forbindelsen. Særlig har det blitt observert at med utgangsmaterialer av formel (II) der Y' er ( C^- C^)alkoksykarbonyl, når man anvender et stort overskudd (f.eks. 3-ganger molart overskudd) av PyBOP som kondenseringsmiddel og et stort overskudd av aminreaktant (f. eks. 6- til 10-ganger molart overskudd), blir amidsluttproduktet med formel (I) der Z representerer der A~ har samme betydning som over, oppnådd i nesten kvantitative utbytter.
Aminreaktanten kan også hensiktsmessig bli innført i reaksjonsmediet som et korresponderende syreaddisjonssalt f.eks. hydrokloridet. I dette tilfellet blir det tilsatt minst en dobbel molar andel og fortrinnsvis et 2- til 4-ganger molart overskudd av en sterk base som har evnen til å frigjøre aminet fra dens salter. I dette tilfellet er vanligvis også den velegnede basen et tertiært, organisk, alifatisk eller heterocykllsk amin som ikke kan danne en amidbinding med karboksyfunksjon slik de som er eksemplifi-sert over. I noen situasjoner er faktisk anvendelse av et salt av aminet som deretter blir frigjort in situ med de ovenfor nevnte basene, meget foretrukket, særlig når saltet er mer stabilt enn tilsvarende fritt amin.
Reaksjonstemperaturen vil variere betydelig avhengig av de spesifikke utgangsmaterialene og reaksjonsbetingelsene. Generelt er det foretrukket å gjennomføre reaksjonen ved en temperatur mellom 0-30°C.
Reaksjonstiden vil også variere betydelig avhengig av kondensasjonsmiddel og andre reaksjonsparametere. Generelt blir kondensasjonsreaksjonen fullført i løpet av en tids-periode på ca. 1 time til ca. 24-48 timer.
I ethvert tilfelle blir reaksjonsforløpet registrert ved TLC, eller fortrinnsvis ved HPLC i henhold til metoder kjent innenfor fagområdet.
På basis av resultatene av disse analysene vil en person med kunnskap innenfor fagområdet ha evne til å evaluere reak-sjonsforløpet og avgjøre når reaksjonen skal stoppes og starte med opparbeiding av reaksjonsmassen i henhold til metoder som er kjent i seg selv, og som f.eks. innbefatter ekstraksjon med oppløsningsmidler, utfelling ved addisjon av ikke-oppløsningsmidler, etc. i forbindelse med ytterligere vanlige separasjonsoperasjoner og rensing, f.eks. ved kolonnekromatograf1.
Når man vanligvis anvender kondensasjonsmidler lik de som er nevnt over, er' det Ikke nødvendig å beskytte N^<5->amino-funksjonen i utgangsesteren med formel (II). Det kan imidlertid være nyttig å utnytte utgangsesteren beskyttet på slik funksjon når de direkte resulterer fra foregående reaksjonstrinn hvorved nevnte estere blir fremstilt fra forløper-antibiotika A-40926. Det kan videre være spesielle tilfeller der amideringsreaksjonsbetingelsene gjør det nødvendig, eller i det minste er det fordelaktig å beskytte N^-aminofunksjonen på utgangsesteren med formel (II).
I nevnte tilfeller kan N^^-aminofunksjonen bli beskyttet ved metoder som er kjent i seg selv Innenfor fagområdet slik som de som er beskrevet i referansebøker som er antydet over for beskyttelse av A-40926-forløperen for fremstilling av estere med formel (II) der Y<*> er (Cj—C4)alkoksykarbonyl.
N-beskyttende grupper må være stabile ved betingelsene i reaksjonsprosessen, de må ikke på ugunstig måte interferere med amlderingsreaksjonen, og de må enkelt bli kløyvet og kunne fjernes fra reaksjonsmediet på slutten av reaksjonen uten å endre de nylig dannede amidbindingene og den samlede strukturen på forbindelsene, f.eks. sukkerdelene.
Representative eksempler på N-beskyttende grupper kan fordelaktig bli anvendt i fremgangsmåten 1 forbindelsen for beskyttelse av N^-primær aminofunksjon av esterutgangs-materialet, og når det passer, enhver annen aminofunksjon som eventuelt karakteriserer amin (III) som ikke skal involveres i amlderingsreaksjonen, er karbamatdannende reagenser som er kjennetegnet ved følgende oksykarbonylgrupper: 1,1-dimetylpropynyloksykarbonyl, t-butyloksykarbonyl, vlnyloksykarbonyl, cinnamyloksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl, 3,4-dimetoksy-6-nitrobenzyloksykarbonyl, 2,4-dIklorbenzyloksykarbonyl, 5-benzisooksazolyl-métyloksykarbonyl, 9-antranylmetyloksykarbonyl, difenylmetyl-oksykarbonyl, isokinotinoyloksykarbonyl, difenylmetyloksy-karbonyl, S-benzyloksykarbonyl og lignende.
Disse beskyttende gruppene er generelt fjernbare når amideringsreaksjonen er fullført ved behandling med svakt sterke, organiske syrer slik som trifluoreddiksyre (TFA) og med fortynnede mineralsyrer.
For å unngå risiko å hydrolysere sukkerdelene som er tilknyttet kjernen av det antibiotiske molekylet, er det også mulig å fjerne noen av de beskyttende gruppene under forskjellige fjerningsbetingelser, slik som katalytisk hydrogenering ved f.eks. å anvende palladium-på-karbon som en katalysator. Ellers er det mulig å fjerne de aminobeskyttende gruppene, valgt blant de som er rapport over under kontrollerte sure betingelser, f.eks. lave temperaturer og/eller korte reaksjonstider.
Når amideringsreaksjonen blir gjennomført via intermediatdannelse av en "aktivert ester" av utgangsforbindelsen med formel (II), blir slik "aktivert ester" generelt dannet in situ, eller alternativt kan den bli isolert og deretter reagert med aminet med formel (III). Utgangsmaterlalet med formel (II) blir fortrinnsvis beskyttet på N^-aminofunksJon for å unngå interferens av aktiverende esterdannende reagens med N^-aminogruppen. Beskyttelse av en slik gruppe kan bli oppnådd i henhold til metoder og fremgangsmåter som er beskrevet over.
Dannelse av "aktiverte estere" av karboksylsyre er beskrevet generelt I Fleser og Fleser, Reagent for organic synthesis, John Wiley and Sons Inc., sidene 129-130 (1967).
Eksempler på nevnte aktiverte esterdannende reagenser som hensiktsmessig kan bli anvendt i fremgangsmåten i oppfinnelsen er de som er beskrevet av R. Schwyzer et al. i Heiv. Chim. Acta, 1955, 38, 69-70 og omfatter de esterderivatene med formel (II) der X' er CH2CN, CH2C00C2H5, CH2(C00C2H5)2, CH2C0CH3,
som kan bli fremstilt fra et utgangsmateriale med formel (II), der R'i er en passende beskyttelsesgruppe og X<*> er hydroksy, ved reaksjon med henholdsvis C1CH2CN, BrCH2C00C2Hg, BrCH(C00C2<H>g)2, <C>1CH2C0CH3,
i nærvær av en syreakseptor i et oppløsnlngsmiddel.
Et foretrukket reagens av denne typen er kloracetonltrll. I dette tilfellet med kloracetonltrll selv, kan dimetylformamid (DMF) eller dimetylsulfoksid (DMSO) bli anvendt som foretrukne oppløsningsmidler.
Generelt er inerte, organiske oppløsningsmidler nyttige for dannelse av "aktiverte estere" de organiske, aprotiske oppløsningsmidlene som ikke på ugunstig måte interfererer med reaksjonsforløpet og som har evne til, i det minste delvis, å oppløseliggjøre karboksysyreutgangsmaterialet.
Eksempler på nevnte inerte, organiske oppløsningsmidler er organiske amider, etere av glykoler og polyoler, fosforamider, sulfoksider og aromatiske forbindelser. Foretrukne eksempler på inerte, organiske oppløsningsmidler er: dimetylformamid, dimetoksyetan, heksametylfosforamid, dimetylsulfoksid, benzen, toluen og blandinger av disse.
Det er mer å foretrekke at oppløsningsmidlet blir valgt fra acetonltril, dimetylsulfoksid, dimetylformamid. Dannelsen av aktivert ester blir generelt gjennomført i nærvær av en base som ikke interfererer med reaksjonsforløpet slik som et trlalkylamin som trietylamin, natrium eller kaliumkarbonat eller —bikarbonat. Basen blir generelt benyttet i et 2- til 6-molart forhold til utgangsmaterlalet, og fortrinnsvis blir det anvendt i et ca. 3-gangers molart overskudd. En foretrukket base er trietylamin.
Det "aktiverte ester"-dannende reagenset blir anvendt i et stort overskudd i forhold til C^<3->karboksysyre-utgangsmaterialet med formel (II). Det blir generelt anvendt i en 5 til 35 molar andel, og fortrinnsvis blir det anvendt i et ca. 20 til 30 ganger molart overskudd. Reaksjonstemperaturen er mellom 10°C og 60<*>C, og fortrinnsvis mellom 15<*>C og 30<*>C. Som vanlig avhenger reaksjonstiden av andre spesifikke reaksjonsparametere og kan generelt variere mellom 3 og 48 timer.
Reaksjonsforløpet kan bli fulgt ved HPLC eller TLC for å bestemme når reaksjonen betraktes å være fullført og fremgangsmåten for å utvinne det ønskede mellomproduktet kan bli startet. Det "aktiverte ester"-mellomproduktet kan bli anvendt direkte i samme reaksJonsmedium som det er fremstilt, generelt blir det imidlertid isolert ved utfelling med Ikke-oppløsningsmidler eller ekstraksjon med oppløsningsmidler og det blir anvendt slik som det er, uten ytterligere rensing i det neste reaksjonstrinnet. Hvis det er ønskelig, kan det imidlertid bli renset ved kolonnekromatografi slik som flammekolonnekromatografi eller revers-fase-kolonnekromatografi.
Det oppnådde "aktiverte ester"-mellomproduktet ble deretter reagert med et molart overskudd av aminderivatet med formel (III) i nærvær av et organisk, polart oppløsningsmiddel ved en temperatur mellom 5<*>C og 60'C, fortrinnsvis mellom 10<*>C og 30<*>C.
Det organiske oppløsnlngsmidlet kan være I dette tilfellet et polart, protisk oppløsningsmiddel eller et aprotlsk.
Foretrukne eksempler på organiske, polare, protlske oppløs-ningsmidler er lavere(C2~C4Jalkanoler slik som etanol, n—propanol, iso-propanol, n—butanol og lignende, eller blandinger av disse, fortrinnsvis som blir anvendt i tørr form.
Foretrukne eksempler på organiske, polare, aprotiske oppløsningsmidler er N,N-dImetylformamid (DMP), heksametylfosforamid (HMPA) eller blandinger derav, 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidon (DMPU), dimetylsulfoksid (DMSO) eller dimetoksyetan (DME).
Reaksjonen av den "aktiverte esteren" med det valgte aminet med formel (III) kan bil gjennomført ved en temperatur mellom 5'C og 60<*>C, men foretrukket temperatur er generelt mellom 10"C og 30<*>C, mest å foretrekke mellom 20°C og 25"C, mens et foretrukket molart forhold mellom "aktivert ester"-mellomprodukt og amin (III) som definert over, er fra 1:5 til 1:30, og mer å foretrekke fra 1:10 til 1:20. Reaksjonsforløpet kan bli fulgt som vanlig ved TLC eller HPLC.
I det tilfellet at reaktantaminet er et polyamin med formel (III) kan en eller flere av dens aminogrupper som Ikke er involvert 1 amidbindingsdannelse bli beskyttet på hensiktsmessig måte. Altså i de tilfellene er velegnede beskyttelses-grupper de som er nevnt tidligere for N^.
Det resulterende N<63->beskyttede amidderivatet blir deretter avbeskyttet under tilsvarende betingelser som de som er rapportert over for avbeskyttelse 1 15-posisjonen.
Forbindelsene med formel (I) der Y er hydroksymetyl, , Rg, M, X og Z er som beskrevet tidligere 1 beskrivelsen, kan bli fremstilt ved reduksjon av korresponderende derivater med formel (I) der Rg, M, X og Z har samme betydning som over, Y er (C]—C4)alkoksykarbonyl og R^ er en passende beskyttende gruppe av N^-aminofunksjonen( med et alkalimetallborhydrid, fortrinnsvis valgt fra natriumborhydrid, kaliumborhydrid og natriumcyanoborhydrid ved en temperatur som er mellom 0'C og 40° C, i et vandig eller hydroalkohollsk medium. Avbeskyttelsen av N<15->aminofunksjonen kan bli gjennomført i henhold til betingelsene som tidligere er beskrevet.
Anvendelse av denne metoden er spesifikt nødvendig for fremstilling av forbindelsene med formel (I) der Y er hydroksymetyl, X er hydroksy, Rj_, Rg og M er som tidligere beskrevet og Z er hydrogen. I nevnte tilfelle der utgangsmaterlalet som er inngitt reduksjonstrinnet under betingelser som er beskrevet over er en forbindelse med formel (II) der Y<*> er (C]— C4 )alkoksykarbonyl, X' er hydroksy, R'g og M' har samme betydninger som henholdsvis Rg og M, og R'i er en passende beskyttende gruppe av N<15->aminofunksjonen. Den spesielle fremstillingen av nevnte utgangsforbindelse er beskrevet i internasjonal patentsøknad nr. PCT/EP92/00374 og den blir gjennomført i henhold til den generelle fremgangsmåten for å fremstille utgangsesteren med formel (II) som beskrevet over.
Generelt er det hydroalkoholiske mediet som blir utnyttet 1 reduksjonsreaksjonene som er nevnt over en blanding av vann og en vannoppløsellg eller delvis blandbar laverealkanol der forholdet vann/laverealkanol er i området mellom 40/60 og 90/10 (v/v), fortrinnsvis mellom 60/40 (v/v) og 68/32 (v/v), mest å foretrekke 65/35 (v/v).
Selv om reaksjonen 1 noen tilfeller foregår, også i tilstede-værelse av lavere vannmengder, f.eks. i blandinger vann/- laverealkanol 30/0 eller 20/80, er generelt reaksjonshastig-heten meget lav når forholdet vann/laverealkanol er lavere enn 40/60.
Foretrukne laverealkanoler er lineære og forgrenede (C^—C4)-alkylalkoholer, og blant disse er de mest foretrukne n-butanol, etanol og metanol.
I noen spesielle tilfeller kan en mindre mengde av et polart ko-oppløsningsmlddel bli tilsatt for fullstendig å oppløse utgangsmaterlalet under reaksjonsforløpet, f.eks. N,N-dlmetylformamid, 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidon (DMPU), dimetylsulfoksid. Ofte blir variable mengder dietyleter også tilsatt for å unngå skumdannelse.
Som alkalimetallborhydrid, er natriumborhydrid det mest foretrukne. Passende mengde alkalimetallborhydrid som ble benyttet kan variere avhengig av oppløsningsmiddel som ble anvendt, og temperaturen i reaksjonen, men det er anbe-falelsesverdig å anvende en mengde av alkalimetallborhydrid i et stort overskudd i forhold til støkiometrisk krav på en slik måte at pH i reaks j on sb land i ngen er nøytral eller alkalisk, fortrinnsvis mellom pH 7 og 10. Generelt er det molare forhold mellom alkalimetallborhydrid og antibiotisk utgangsmateriale mellom 50 og 300.
Reaksjonstemperaturen kan variere betydelig avhengig av de spesifikke utgangsmaterialene og reaksjonsbetingelsene. Det er generelt foretrukket å gjennomføre reaksjonen ved en temperatur mellom 0 og 40°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
Reaksjonstiden kan variere betydelig avhengig av de andre reaksjonsparametrene, den må imidlertid bli forsiktig kontrollert. Generelt blir reaksjonen fullført i løpet av ca.
1-4 timer. Hvis reaksjonen blir forlenget over 4 timer, kan det forekomme uønskede sldereaksjoner som også kan fremtvinge kløyving av noen peptidbindinger i kjernen i molekylet.
I et hvilket som helst tilfelle blir reaksjonsforløpet registrert ved TLC, eller fortrinnsvis ved HPLC i henhold til metoder som er kjent Innenfor fagområdet. På basis av resultatene av disse analysene vil en person med kunnskap innenfor fagområdet ha evnen til å evaluere reaksjonsforløpet og avgjøre når man skal stoppe reaksjonen og starte opparbeiding av reaksjonsmassen i henhold til kjente teknikker per se, som innbefatter f.eks. ekstraksjon med oppløsnings-midler, utfelling ved addisjon av lkke-oppløsningsmidler, etc. i forbindelse med ytterligere separasjoner og rensinger ved kolonnekromatografi når det er nødvendig.
Etter at reaksjonen er fullført, blir overskudd av alkali-metallborhyrid eliminert ved tilsetning av en passende mengde av en syre, f.eks. en (C]—C4Jalkyl-organisk syre, en (Cj—)alkylsulfonsyre, en arylsulfonsyre og lignende, oppløst 1 et polart, protisk oppløsningsmiddel slik som f.eks. en (C^—C4Jalkylalkohol.
Alternativt blir forbindelsene med formel (I) der Y er hydroksymetyl, , Rg og M er som beskrevet tidligere i beskrivelsen, X er en aminorest
der R3, R4, Rg, alk^, alkg, alkg, p, q og W har samme betydninger som tidligere i beskrivelsen og Z er hydrogen, fremstilt ved å følge samme amideringsprosedyre som beskrevet over ved å reagere korresponderende forbindelser med formel (I) er Y er hydroksymetyl, X er hydroksy, R^, R2 og M har samme betydninger som over, og Z er hydrogen med et amin med formel (III) som beskrevet over.
I dette tilfellet kan amideringsreaksjonen også bli gjennom-ført ved å anvende et passende kondenseringsmiddel eller gjennom intermediatdannelse av en "aktivert ester" som beskrevet over for fremstilling av forbindelsene med formel (I) der Y er (C1-C4)alkoksykarbonyl.
Generelt vil det ved amiderlng av derivater med formel (I) der Y er hydroksymetyl, X er hydroksy og Z er hydrogen ved anvendelse PyBOP som kondenseringsmiddel produsere slutt-produkter med formel (I) der Z representerer hydrogen selv når PyBOP blir benyttet i et stort overskudd I forhold til karboksylsyreutgangsmaterialer. Når amideringsreaskjonen blir gjennomført via dannelse av en "aktivert ester" av forbindelsen med formel (I) der X er hydroksy, Y er hydroksymetyl og Z er hydrogen, er det foretrukket å ha beskyttet N<15->aminogruppen av nevnte forbindelse ved hjelp av beskyttende grupper som tidligere er beskrevet.
En ytterligere fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) der Y er (C1-C4 Jalkoksykarbonyl eller hydroksymetyl, R^, Rg, M og Z er som angitt tidligere i beskrivelsen, X representerer en aminorest
der R3, R4, R5, hver uavhengig av hverandre representerer hydrogen eller (C1-C4Jalkyl, alk!, alkg, alk3 og W er som angitt tidligere i beskrivelsen, p er 1 og q representerer 1 eller 0, består i å reagere et N^-beskyttet derivat av et N^<3->amid (1 foreliggende beskrivelse refererer begrepet „N<63>„ til nitrogenatomet i karboksyamidgruppen som involverer karbonatomet til A-40926-molekylet som Identifisert med nummeret 63) i formel (I) der Y, Rg, M og Z er som over og X er en aminorest der R3, R4 og alki er som over eller
der Rg, R4, R5, alki °8 all*2 er som over,
med en aminreaktant med henholdsvis formel (IV) eller (IVa):
der symbolene Rg, alkg, alk3 og W er som over, q er 0 eller 1 og r representerer halogen, metansulfonyl eller tosyl, i nærvær av en syreakseptor 1 et Inert oppløsningsmiddel.
Det N^-beskyttede derivat av N^<3->amidet referert til over blir fremstilt i henhold til generell fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) i foreliggende oppfinnelse. Av-beskyttelsen av N<l>^-aminofunksjonen blir gjennomført i henhold til betingelsene tidligere er beskrevet.
Også i det tilfellet med alkyleringsmetoden over kan det være nyttig eller nødvendig å beskytte de aminofunksjonene som er forskjellige fra N1<5->aminogruppen i N^-amidforbindelsen me^ formel (I) og/eller aminreaktant (IV) eller (IVa) som ikke er involvert i alkyleringsreaksjonen. De resulterende N^<3->beskyttede amidene kan bli av-beskyttet i henhold til betingelsene som er beskrevet over.
De beskyttende gruppene som skal utnyttet i alle de ovenfor nevnte reaksjonene er de som allerede er beskrevet over. Det skal Imidlertid gjøres oppmerksom på det som angår avbeskyt-telsestrinnet i derivatene med formel (I) der Y er hydroksymetyl. For disse forbindelsene, når beskyttelsesgruppen i 15-posisjon kan fjernes under sure betingelser, er avbeskyt-telsestrinnet faktisk kritisk, og dette skyldes relativ rask konkurrerende utbytting av respektive 56-acylglukosamindelen, f.eks. ved behandling med tørr trifluoreddiksyre (TFA). Disse uønskede sidereaksjonene kan på enkel måte bli minimalisert. F.eks. når t-butyloksykarbonyl (t-BOC) blir anvendt som beskyttende gruppe, kan følgende betingelser bli benyttet: behandling med tørr TFA i ett minutt ved romtemperatur eller 10 til 30 minutter ved 0 til 5<*>C, etterfulgt av rask utfelling av reaksjonsproduktet med dietyleter eller en blanding metanol/dietyleter ved 0 til 5<*>C. Motsatt med forbindelser med formel (I) der Y er karboksy eller metoksykarbonyl, har det blitt observert at 56-acylaminoglukuron-syredelen er markert mer stabil til TFA. Dannelse av spor av korresponderende de-glukuronylpseudoaglykoner blir faktisk observert etter bare 1 times reaksjon. I disse tilfellene blir t-BOC-avbeskyttelsen gjennomført i 30 minutter.
En annen passende metode for å fjerne t-BOC-beskyttende gruppe uten vesentlig påvirkning av andre deler av molekylet består i en behandling med tørr THF i dlklormetan ved 0-10"C i 1-2 timer, etterfulgt av utfelling av reaksjonsproduktet ved tilsetning av et ikke-oppløsningsmiddel.
Forbindelsen med formel (I) der R^ , Rg, M, X og Z er som beskrevet tidligere og Y er karboksy, blir fremstilt fra korresponderende forbindelser med formel (I) der Y er (cl_c4 )alkoksykarbonyl, fortrinnsvis metoksykarbonyl og alle andre symboler er som over ved behandling med vandig alkalimetallhydrokslder (f.eks. NaOH eller KOH) ved temperaturer mellom 0 og 30°C (høyere temperaturer må bli unngått for å hindre epimerlsering ved karbonatomet i posisjon 3 i molekylet), i et lnert, organisk oppløsningsmiddel, f.eks. en di-(laverealkyl )eter av etylenglykol eller tetrahydrofuran.
Forbindelsene med formel (I) der R^, Rg, M, X og Z er som tidligere beskrevet og Y er aminokarbonyl, (Cj-C4 Jalkylaminokarbonyl, di( C^—C4)alkylaminokarbonyl der alkyldelen kan bære en substituent valgt fra hydroksy, amino, (C]-C4)alkylamino og di(C]-C4Jalkylamino kan bli fremstilt i henhold til følgende prosedyrer: i) Fremstilling av derivater der symbolet Y og delen COX av <q63> representerer samme gruppe (C2—C4Jalkylaminokarbonyl eller di(C2-C4Jalkylaminokarbonyl der alkyldelen kan bære en substituent valgt fra amino, (C]—C4)alkylamino og di(Cj-C4)alkylamino; (a) Amidering av antibiotika A-40926-kompleks, dens demannosylderivat eller en faktor derav (formel (II), X'=hydroksy, Y'=karboksy, R'i, R'2°g M' den samme som R^, R2 og M over) med et stort overskudd av passende amin med formel (III) der symbolene R3, R4, Rg, alk^, alk2, alkg, p, q og W har samme betydninger i overensstemmelse med ovenfor definerte karboksamidrester Y og COX. Denne amlderingsreaksjon blir gjennomført under samme betingelser som beskrevet over.
II) Fremstilling av derivater der symbolet Y og delen COX av C**3 representerer forskjellige karboksamidrester, de gjenværende av Y blir valgt fra aminokarbonyl, (Cj—C4)-alkylaminokarbonyl, di(C]-C4Jalkylaminokarbonyl der alkyldelen kan bære en subst!tuent valgt fra hydroksy, amino, (C1-C4Jalkylamino og di(Cj—C4)alkylamino og betydningen av X er en aminorest som definert tidligere i beskrivelsen: Metode A: Amidering av det korresponderende forbindelsen med formel (I) der R^, R2, M og Z er som tidligere beskrevet, X representerer en aminorest med formel:
-NR3-alk1-(NR4-alk2)p-(NR5-alk3)q-w
der alle symbolene har samme betydning som tidligere beskrevet og Y er karboksy, ved reaksjon med passende amin for å danne den ovenfor definerte karboksamidresten Y i nærvær av et kondenseringsmiddel (f.eks. PyBOP eller DPPA) under samme betingelser som tidligere beskrevet;
Metode B:
(a) beskyttelse av samme utgangsforbindelse 1 metode A på N<15->amlnofunksjonen (f.eks. med en t-BOC eller CBz-gruppe); (b) dannelse av en "aktivert ester" av karboksygruppen ved posisjon 6B (f.eks. ved reaksjon med kloracetonitril); (c) reagering av "aktivert ester"-delen i nevnte forbindelse med passende amin for å danne den ovenfor definerte karboksamidresten Y under samme betingelser som tidligere beskrevet; (d) eventuelt fjerne eskyttende gruppe ved metoder som er beskrevet over (f.eks. ved acidolyse eller hydrogenolyse).
Forbindelsene med formel (I) der M er hydrogen blir for tiden fremstilt i henhold til fremgangsmåter som er beskrevet over ved å anvende tilsvarende utgangsmolekyl av formel (II) der M<*> er hydrogen.
I tillegg består en alternativ fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) der M er hydrogen I transformasjon av en forbindelse med formel (I) der M er a-D-mannopyranosyl eller 6-0-acetyl-a-D-mannopyranosyl til korresponderende forbindelse der M er hydrogen ved hjelp av selektiv, sur hydrolyse i henhold til betingelsene som er beskrevet i EP-A-140609.
Som beskrevet over kan forbindelsene med formel (I) bestå av enhetsforbindelser som tilsvarer de individuelle faktorene av forløper-antibiotika A-40926 eller blandinger derav, i et hvilket som helst forhold. Siden i de fleste tilfeller, den biologiske aktiviteten av blandingene er meget lik til den av de individuelle faktorene, er det ingen spesifikk Interesse i å separere de Individuelle komponentene når en blanding blir oppnådd. Når imidlertid rene faktorer av formel (I) er ønsket, kan de bli individuelt separert fra deres blandinger ved hjelp av revers-fase-kolonnekromatograf1 i henhold til metoden som er beskrevet i EP 177882. De kan alternativt bli fremstilt ved å anvende enhetsutgangsmaterialer med formel (II) som tilsvarer de individuelle faktorene i antibiotika A-40926-komplekset.
Under de generelle fremgangsmåtene og betingelsene som her er beskrevet, kan det være nyttig å utnytte et forløper A-40926-kompleks som inneholder en av individuelle faktorer, (f.eks. faktor Bq) i en fordominerende andel med hensyn på gjenværende komponenter i blandingen (f. eks. 6056 ved HPLC). Forbindelsene med formel (I) som resulterer fra forløperen ved fremgangsmåten i oppfinnelsen, når de ikke er spesifikt inngitt i den ovenfor nevnte separasjonsprosedyren, består generelt av blandinger der den fordominerende komponenten tilsvarer samme faktor som er dominerende i nevnte A-40926-kompleksforløper.
En fremgangsmåte for å fremstille et A-40926-kompleks anriket i sine faktorer A og/eller Bq eller PA og/eller PB er beskrevet, f.eks. i EP-A-259781.
Forbindelsene I oppfinnelsen innehar basisfunksJoner som kan danne salter med organiske og uorganiske syrer i henhold til konvensjonelle prosedyrer.
Representative og passende syreaddisjonssalter av forbindelsen i foreliggende oppfinnelse innbefatter de saltene som er dannet ved standardreaksjon med både organiske og uorganiske syrer slik som f.eks. saltsyre, bromsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, trikloreddiksyre, ravsyre, sitronsyre, askorbinsyre, melkesyre, maleinsyre, fumarsyre, palmitinsyre, kolinsyre, pamoinsyre, mucinsyre, glutaminsyre, kamfersyre, glutarsyre, glykolsyre, ftalsyre, vinsyre, laurlnsyre, stearinsyre, salicylsyre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre, sorbin, pikrinsyre, benzosyre, kanelsyre og lignende syrer. Forbindelsene med formel (I) når X er hydroksy og Y er hydroksymetyl og forbindelsene der Y er karboksy, Innehar også en syrefunksjon som kan danne salter med organiske og uorganiske baser.
Representative eksempler på baser som kan danne salter med forbindelsene i foreliggende oppfinnelse som innehar en syrefunksjon er: alkalimetall eller jordalkalimetall-hydroksyder slik som natrium, kalium, kalsium, magnesium, bariumhydroksid, ammoniakk og allfatiske, alicykliske eller aromatiske, organiske aminer slik som metylamin, dlmetylamln, trietylamin, etanolamin og pikolin.
Overføring av "ikke-salt"-forbindelser i oppfinnelsen til korresponderende addisjonssalter, og det motsatte, dvs. overføring av et addlsJonssalt av en forbindelse i oppfinnelsen til ikke-saltformen, er Innenfor ordinær teknisk kunnskap og er Innbefattet 1 foreliggende oppfinnelse.
F.eks. kan en forbindelse med formel (I) bli overført til korresponderende salter med syrer eller baser ved oppløsning eller suspendering av ikke-saltformen i et vandig oppløs-ningsmiddel og tilsetning av et svakt molart overskudd av den valgte base eller syre. Den resulterende oppløsningen eller suspensjonen blir deretter lyofillsert for å utvinne det ønskede saltet.
I det tilfellet det endelige saltet er uoppløselig i et oppløsningsmiddel der ikke-saltformen er oppløselig, kan saltet bil utvunnet ved filtrering fra oppløsningen av ikke-saltformen etter tilsetning av den støkiometrlske mengden eller et svakt molart overskudd av den valgte syre eller base.
Ikke-saltformen kan bli fremstilt fra et korresponderende salt oppløst i et vandig oppløsningsmiddel som deretter blir nøytralisert for å frigjøre ikke-saltformen. Dette blir deretter utvunnet f.eks. ved ekstraksjon med et organisk oppløsningsmiddel eller blir overført til et annet addisjons-salt ved tilsetning av den valgte syre eller base og opparbeiding som over.
Når man følger nøytralisering, er avsalting nødvendig, og en vanlig avsaltingsprosedyre kan bli benyttet. F.eks. kan kolonnekromatograf1 på kontrollerte porepolydekstranharpikser (slik som Sephadex LH 20) eller sllanisert silikagel hensiktsmessig bli benyttet. Etter eluering av de uønskede saltene med en vandig oppløsning, blir det ønskede produktet eluert ved hjelp av lineær gradient eller trinngradient av en blanding vann og et polart eller apolart organisk oppløs-ningsmiddel, slik som acetonitril/vann fra 50:50 til ca. 10056 acetonitril.
Slik det er kjent innenfor fagområdet, kan saltdannelse enten med farmasøytisk aksepterbare syrer og baser eller ikke-farmasøytiske aksepterbare syrer og baser bli anvendt som en velegnet rensingsteknlkk. Etter dannelse og isolasjon kan saltformen av forbindelsen med formel (1) bli overført til det korresponderende ikke-salt eller til et farmasøytisk aksépterbart salt.
I lys av likhetene når det gjelder egenskaper til forbindelsene med formel (I) og deres salter, er det som beskrives i foreliggende oppfinnelse når det angår biologiske aktivi-teter av forbindelsene med formel (I) gjelder også deres farmasøytisk aksepterbare salter.
Følgende tabell I viser en serie av representative forbindelser som illustrerer oppfinnelsen. Antibiotika A-40926-derivater av foreliggende oppfinnelse er hovedsakelig aktive mot gram-positive bakterier.
Særlig viser forbindelsene fra foreliggende oppfinnelse en overraskende aktivitet mot glykopeptidresistent Enterococci og Staphylococci.
Antimikrobiologisk aktivitet, uttrykt som minimal hemmende konsentrasjon (MIC), av antibiotika A-40926-derivater med formel (I), mot utvalgte stammer av gram-positive bakterier ble bestemt sammenlignet med teicoplanln og med antibiotika A-40926-kompleks. MIkroblandingsfortynningsmetoden i Mtlller-Hinton-medlumblanding i nærvær av 0, 01% (vekt/volum) av bovlnt albumlnserum (fraksjon VSigma) ble anvendt. Endelig inokulum var ca. 10^ cfu/ml og MIC ble lest som laveste konsentrasjon (jig/ml) som ikke viste noen synlig vekst etter 18-24 timers Inkubering ved 37*C.
Følgende tabell II viser antimikrobiologisk spektrum av en serie forbindelser som er representative for oppfinnelsen.
Følgende tabell III viser ln vitro-aktlvitetsdata til noen representative forbindelser i oppfinnelsen sammenlignet med teicoplanin og vancomycin med hensyn på in vitro-aktivitet mot Enterococcal-stammer meget resistente til glykopeptider I vanlig terapi. Følgende tabell IV viser resultatene av noen representative forbindelser i oppfinnelsen i eksperimentelle Streptococcocal septicemia hos mus.
Eksperimentene har blitt gjennomført i henhold til fremgangsmåten som er beskrevet av V. Arioli et al., Journal of Antibiotics 29, 511 (1976).
Data som er presentert over viser at selv om forbindelsene i følgende oppfinnelse er generelt mindre aktive mot Neisseria gonorrhoeae enn forløper A-40926, har forbindelsene bedre aktivitet mot kliniske isolater av Staphylococci og Entereo-cocci, hvis man sammenlignet med referanseforbindelsene. Særlig er de:
a) markert mer aktive ln vitro enn teicoplanin og A-40926 mot glykopeptid-mellomprodukt eller -resistent staphylococci, særlig coagulase-negative og methicillin-resistent staphylococci; b) aktive in vitro mot meget glykopeptid-resistente enterococci, som er meget resistente mot teicoplanin og vancomycin og noe resistente mot A-40926 (MIC i 64 jjg/ml); c) mer effektive in vlvo enn teicoplanin og A-40926 I streptococcal septicemia hos mus.
I lys av den ovenfor rapporterte antimikrobiologiske aktiviteten, kan forbindelsene i foreliggende oppfinnelse effektivt bli benyttet som aktiv bestanddel I antimikrobiologiske preparater som blir anvendt i human- og veterinær-medisin for å hindre og behandle infektiøse sykdommer forårsaket av patogene bakterier som er ømfintlige overfor nevnte aktive ingredienser, særlig for behandling av infeksjoner forårsaket av Enterococci-, Streptococci- og Staphylococci-stammer som viser lav sensitivitet til glykopeptid-antibiotika.
Forbindelsene i foreliggende oppfinnelse kan bli administrert oralt, topisk eller parenteralt, der den parenterale administreringsveien er den foretrukne.
Avhengig av administreringsvei, kan disse forbindelser bli formulert til forskjellige doseringsformer. Preparater for oral administrering kan være i form av kapsler, tabletter, flytende oppløsninger eller suspensjoner. Slik det er kjent innenfor fagområdet kan kapsler og tabletter inneholde i tillegg til den aktive bestanddelen, konvensjonelle eksi-pienser slik som fortynningsmidler, f.eks. laktose, kalslum-fosfat, sorbitol og lignende, smøremidler, f.eks. magnesium-stearat, talk, polyetylenglykol, bindingsmidler, f.eks. polyvinylpyrrolidon, gelatin, sorbitol, tragakant, akacia, aromastoffer og akseptable desintegrerings- og fuktings-midler. De flytende preparatene, generelt i form av vandige eller oljeaktlge oppløsninger eller suspensjoner, kan inneholde konvensjonelle additiver slik som suspenderingsmidler.
For topisk anvendelse kan forbindelsene i foreliggende oppfinnelse også bli fremstilt i velegnede former for absorpsjon gjennom mucus-membraner i nese og hals eller bronkialt vev og kan hensiktsmessig ta form av flytende sprayer eller inhaleringsmidler, tabletter eller hals-penslinger.
For medisinbehandling av øyer eller ører, kan preparatet presenteres i flytende eller halv-flytende form. Topiske påføringer kan bli formulert i hydrofobe eller hydrofile baser som salver, kremer, lotioner, penslinger eller pulvere.
For rektal administrering blir forbindelsen i oppfinnelsen administrert i form av suppositorier blandet med konvensjonelle bærere, slik som f.eks. kokossmør, voks, spermacetl eller polyetylenglykoler og deres derivater.
Sammensetninger for injeksjon kan anta slike former som suspensjoner, oppløsninger eller emulsjoner i oljeaktige eller vandige bærere, og kan inneholde formulatoriske midler slik som suspenderingsmidler, stabiliserlngsmidler og/eller dispergeringsmidler.
Som alternativ kan den aktive ingrediensen være i pulverform for rekonstltuering på avleverlngstidspunktet med en passende bærer, slik som sterilt vann.
Mengden av aktivt prinsipp som skal bli administrert avhenger av forskjellige faktorer slik som størrelse og tilstand på subjektet som skal bil behandlet, administrerlngsvel og administreringsfrekvens, og det forårsakende midlet som var involvert.
Forbindelsene i oppfinnelsen er generelt effektive ved en dosering som er omfattet av ca. 1 og 40 mg aktiv ingrediens pr. kg kroppsvekt. Avhengig av karaktertrekkene til den spesifikke forbindelsen, infeksjon og pasientene, kan den effektive dosen bli administrert i en enkel administrering pr. dag eller oppdelt i 2 til 4 administrasjoner pr. dag. Spesielt ønskelig sammensetninger er de som blir fremstilt i form av doseringsenheter som inneholder fra 30 til ca. 500 mg pr. enhet.
Eksempel 1: Fremstilling av utgangsmaterlalet (MA)
(Forbindelse med formel (III) der Y' er -C00CH3, X' er -0H, R'i er H, R'2 er (C9-<C>12Jalkyl som tilsvarer faktorer i A-40926-komplekset, M' er a-D-mannopyranosyl og Z er -H)
Antibiotika A-40926-kompleks (150 mg, 0,0866 mmol), oppnådd i henhold til EP-A-177882 blir oppløst i metanol (30 ml) og pH justert til 2 med konsentrert svovelsyre. Blandingen blir omrørt ved romtemperatur i 26 timer. Et presipitat fremkommer når pH blir bragt til 6 med 0,15 ml trietylamin (TEA). Etter tilsetning av dietyleter blir det utfelte samlet opp, vasket grundig med dietyleter og tørket. Utbytte: 150 mg (99#).
Eksempel 2: Fremstilling av forbindelse 1 (RA)
(Forbindelse med formel (I) der Y er -CH20H, X er —OH, Ri er -H, R2 er (Cg-C^j» )alkyl som tilsvarer faktorene av A-40926-komplekset, M er a-D-mannopyranosyl og Z er -H)
Trinn a: Fremstilling av N<15->(t-BOC)-MA
Til en omrørt oppløsning av 1,8 g av forbindelsen som er fremstilt I henhold til eksempel 1 (MA) og 1 g natrium-bikarbonat 1 50 ml av en dioksan/vann 1/1-oppløsning, blir en oppløsning av 0,25 g di-tert-butyl-dikarbonat i 5 ml dioksan tilsatt ved 5'C dråpevis i løpet av 15 minutter. Etter 1 time ved romtemperatur blir reaksjonsblåndingen Justert til pH 4 med IN HC1. Deretter blir 150 ml vann tilsatt og den resulterende blandingen blir ekstrahert med n-butanol (2 x 100 ml). Det organiske laget blir separert, vasket med 100 ml vann og deretter blir det konsentrert til et lite volum (ca. 25 ml) ved 40°C under redusert trykk. Det faste stoffet som var utfelt ved tilsetning av dietyleter (100 ml) blir oppsamlet og tørket i vakuum ved romtemperatur over natten og ga 1,6 g av tittelforbindelsen N<i5->(t-BOC)-MA som var ren nok for' det neste trinnet.
Trinn b: Fremstilling av N<15->(t-BOC)-RA
Til en omrørt suspensjon av 0,9 g av forbindelsen fremstilt i henhold til trinn a over i 50 ml vann, blir 30 ml av en n-butanol/dietyleter 1/1-blanding tilsatt etterfulgt av 0,9 g natriumborhydrid. Reduksjonsmidlet blir tilsatt porsjonsvis i løpet av 30 minutter ved romtemperatur, deretter blir reaksjonsblåndingen omrørt ved romtemperatur i 1 time. Den blir deretter avkjølt ved 5°C og 1,5 ml iseddik blir tilsatt etterfulgt av 50 ml vann. Den resulterende blandingen blir ekstrahert med n-butanol (100 ml) og det organiske laget blir opparbeidet som beskrevet over og ga 0,8 g av tittelforbindelsen N1£>-( t-BOC )-RA som var rent nok for det endelige trinnet c.
Trinn c: En oppløsning av 0,5 g av forbindelsen N^-(t-B0C)-RA fremstilt I henhold til trinn b over i 5 ml tørr trifluoreddiksyre (TFA) blir omrørt ved romtemperatur i 1 minutt (eller alternativt ved 0-5'C i 20-30 minutter) og deretter tømt i 10 ml av en metanol/dietyleter 1/4-blanding ved 0-5<e>C. Tittelforbindelsen RA blir oppsamlet ved filtrering og gir etter vasking med dietyleter og tørking ved romtemperatur i vakuum over natten, 0,35 g produkt. En 0,15 g ren prøve av forbindelsen RA blir fremstilt ved revers-fase-kolonnekromatografi på silanisert silikagel ved kombinerlng av alle fraksjonene som Inneholder rene, Individuelle faktorer som beskrevet under.
Eksempel 3: Fremstilling av forbindelse 2 (MA-A-1/Bq) og 6
(MA-A-1)
(Forbindelsen med formel (I) der Y er -C00CH3, X er -NH-(CH2 )3-N(CH3)2. Ri er -H, R2 er 9-metyldecyl (MA-A-1/Bq) eller (Cg-C12)alkyl som tilsvarer faktorene i A-40926-komplekset (MA-A-1), M er a-D-mannopyranosyl og Z er -H).
Metode A
Trinn a: Fremstilling av N<15->(t-BOC)-MA-A-l
Til en omrørt oppløsning av 1,3 g N<15->(t-BOC)-MA i 30 ml DMSO (fremstilt i henhold til trinn a i eksempel 2 over), blir 0,2 ml 3,3-dImetylamino-l-propylamIn og 0,3 ml difenylfosfor-azldat (DPPA). Etter 4 timers omrøring ved romtemperatur, blir ytterligere en annen mengde av 0,15 ml DPPA tilsatt og omrøring blir fortsatt ved romtemperatur i ytterligere 20 timer. Fast stoff felt ut ved "tilsetning av 170 ml dietyleter og blir oppsamlet og utgjør 1,3 g av tlttelforbindelsen N<15_>
(t-BOC)-MA-A-1.
Trinn b: Produktet over blir oppløst i 10 ml TFA. Den resulterende oppløsning blir omrørt ved romtemperatur i 20 minutter og deretter blir 90 ml dietyleter tilsatt. Det utfelte, faste stoffet blir samlet opp, vasket to ganger med 50 ml dietyleter, og deretter blir det tørket ved romtemperatur i vakuum over natten, og gir 0,9 g av den rå tittelforbindelsen (MA-A-1) som blir revers-fase-kromatografert på en kolonne av silanisert silikagel (ved bare å kombinere fraksjoner som inneholder ren, ønsket individuell faktor) og gir 0,15 g ren MA-A-A/Bq.
Metode B
Til en omrørt oppløsning av 1,8 g (ca. 1 mmol) av forbindelsen fra eksempel 1 (MA) I 30 ml DMF, blir 0,14 ml (ca.
1,15 mmol) 3,3-dimetylamIno-l-propylamln og 600 mg (ca. 1,2 mol) PyBOP tilsatt ved romtemperatur. Etter omrøring ved 20-25'C I 3 timer, blir 150 ml dietyleter tilsatt. Det utfelte, faste stoffet blir oppsamlet og deretter renset ved revers-fase-kolonnekromatografi (ved kombinering av alle fraksjonene som inneholder de rene, individuelle faktorene) og gir 1,15 g av forbindelse MA-A-1.
Eksempel 4: Fremstilling av forbindelse 7 (PyMA-A-1)
(Forbindelse med formel (I) der Y er -C00CH3, X er -NH-(CH2)3-N(CH3)2, Ri er -H, R2 er (Cg-C12)-alkyl som tilsvarer faktorene i A-40926-komplekset, M er a-D-mannopyranosyl og Z er P<+>(NC4H8)3CH3C00-)
Til en omrørt oppløsning av 1,8 g (ca. 2 mmol) av forbindelse MA fremstilt som i eksempel 1 i 40 ml DMF, blir 2 ml (ca. 16 mmol) 3,3-dimetylamino-l-propylamin og 3,12 g (ca. 6 mmol) PyBOP tilsatt ved romtemperatur. Etter 30 minutter blir reaksjonsblandingen opparbeidet som beskrevet under eksempel 3, Metode B, og gir 1,5 g av tittelforbindelsen PyMA-A-1.
Eksempel 5: Fremstilling av forbindelse 3 (RA-A-l/B<0>) og 8
(RA-A-1)
(Forbindelse med formel (I) der Y er -CH20E, X er -NH-(CH2)3-N(CH3)2, <R>2 er -H, R2 er 9-metyldecyl (RA-A-1/B0) eller (Cg-Cjg )alkyl som tilsvarer faktorene til A-40926-komplekset (RA-A-1), M er a-D-mannopyranosyl og Z er -H)
Metode A
Trinn a: Fremstilling av N<15->(t-B0CJ-RA-A-l
Ved hovedsakelig å følge samme fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 3, metode A, trinn a, fra 2 g av N^-(t-BOC)-RA (eksempel 2, trinn b), blir 1,7 g av tittelforbindelsen N<15->(t-BOC)-RA-A-1 oppnådd.
Trinn b: Ved hovedsakelig å følge samme fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 2, trinn c, fra 1,7 g av forbindelsen over N<15->(t-BOC)-RA-1, blir 0,22 g av den rene forbindelsen RA-A-1 oppnådd.
Faktoren RA-A-1/Bq blir oppnådd ved å operere på samme måte som beskrevet over der den eneste forskjellen er I revers-fase-kromatografIrensing der bare de fraksjonene som inneholder den rene, ønskede individuelle faktoren blir kombinert.
Metode B
Til en omrørt oppløsning av 50 g (ca. 27 mmol) av forbindelsen fra eksempel 2 (RA) i 200 ml DMF, blir 11 ml (ca. 90 mmol) 3,3-(N,N-dimetylamino)-l-propylamin og 18 g (ca. 35 mmol) PyBOP tilsatt ved romtemperatur. Etter 15 minutters omrøring, blir 1 liter etylacetat tilsatt og det utfelte, faste stoffet (ca. 63 g) blir oppsamlet og renset ved revers-fase-kolonnekromatogråfI (ved kombinering av alle fraksjoner som inneholder de rene, individuelle faktorene), og gir 25 g av forbindelsen RA-A-1.
Eksempel 6: Fremstilling av forbindelse 4 (MA-A-2/Bq)
(Forbindelse med formel (I) der Y er -C00CH3, X er -NH-(CH2 )3-[NH-(CH2)3]2-NH2, Rj^ er —H, R2 er 9—metyldecyl, M er a-D-mannopyranosyl og Z er
-H)
Trinn a: Fremstilling av N^-(t—B0C )-MA, cyanometylester En oppløsning av 2,5 g av forbindelsen fra eksempel 2, trinn a (N<15->(t-BOC)-MA), 0,25 ml TEA og 2,5 ml kloracetonltrll i 10 ml dimetylsulfoksid (DMSO) blir omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Deretter blir 90 ml etylacetat tilsatt og det utfelte faste stoffet blir samlet opp, og gir 2,8 g av den rå tittelforbindelsen N<15->(t-BOC)-MA cyanometylester.
Trinn b: Fremstilling av N<15->(t-BOC)-MA-A-2
Den rå cyanometylesterforbindelsen over blir oppløst 1 30 ml DMSO. Til den resulterende oppløsningen blir 2,8 ml N,N'-bis-(3-aminopropyl)-l,3-propandiamin tilsatt og reaksjonsblandingen blir omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Deretter blir 200 ml etylacetat tilsatt og de utfelte, faste stoffene blir samlet sammen, og gir 3 g av den rå tittelforblndelsen N<15->(t-BOC)-MA-A-2.
Trinn c: Den rå forbindelsen over blir behandlet med TFA som beskrevet over i eksempel 3, metode A, trinn b og gir etter revers-fase-kolonnekromatografi (ved å kombinere bare fraksjonene som inneholder den rene, ønskede individuelle faktoren), 0,45 g ren forbindelse MA-A-2/Bq.
Eksempel 7: Fremstilling av forbindelse 5 (MA-A-3/B0)
(Forbindelse med formel (I) der Y er -C00H3, X er -NH-(CH2)3-<N>[(CH2)3-NH2]2, ^ er -H, R2 er 9-metyldecyl, M er cx-D-mannopyranosyl og Z er-H)
Trinn a: Fremstilling av N',N"-di(t-BOC )-tris(3-amino-propyl )amin
N<*>,N"-beskyttet polyamin blir fremstilt som beskrevet i internasjonal søknad nr. WO 90/11300.
Trinn b: Kondensasjon av MA med N<*>,N"-di(t-BOC)-tris(3-aminopropyl)amin
En oppløsning av 18 g (ca. 10 mmol) av forbindelsen fra eksempel 1 (MA), 14 g (ca. 36 mmol) av det beskyttede aminet, 3 ml (ca. 22 mmol) TEA og 6 ml (ca. 28 mmol) DPPA i 150 ml DMSO blir omrørt ved romtemperatur i 2 timer, deretter blir 500 ml etylacetat tilsatt. Det utfelte faste stoffet blir oppsamlet (ca. 22 g) og anvendt i neste trinn uten noen ytterligere rensing.
Trinn c: Fjerning av t-BOC-beskyttende grupper: Råproduktet fra trinn b blir oppløst i 150 ml tørr TFA for-avkjølt ved 0' C, og den resulterende oppløsningen omrørt ved 0-5"C i 20 minutter. Deretter blir 150 ml metanol og 300 ml dietyleter tilsatt. Utfelt fast stoff blir samlet opp, vasket flere ganger med dietyleter, og deretter blir renset ved revers-fase-kolonnekromatografi (ved bare kombinering av fraksjonene som inneholder den rene, ønskede, individuelle faktoren) og gir 9 g av forbindelsen MA-A-3/Bp.
Eksempel 8: Fremstilling av forbindelse 9 (RA-A-2)
(Forbindelse med formel (I) der Y er -CH20H, X er -NH-(CH2)3-[NH(CH2)3]2-NH2, Rj er -H, R2 er (C9-C12)alkyl som tilsvarer faktorene i A-40926-komplekset, M er a-D-mannopyranosyl og X er -H)
Trinn a: Fremstilling av N<15->(t—B0C)-RA, cyanometylester En oppløsning av 8 g (ca. 4 mmol) av forbindelsen fra eksempel 2, trinn b, (N<15->(t-B0C)-RA), 0,75 ml (ca. 5,5 mol) TEA og 8 ml kloracetonitril i 40 ml DMSO blir omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Deretter blir 200 ml etylacetat tilsatt og det utfelte, faste stoffet blir samlet opp, og gir 8,2 g av rå cyanometylesteren I tittelen.
Trinn b og c: Kondensasjon med N<*>,N"-bis-(3-aminopropyl)-1,3-propandiamin og acidolyse av t-BOC-beskyttende grupper: Den rå cyanometylesteren fra trinn a blir oppløst i 80 ml DMSO og 9 g N,N'-bis-(3-amInopropyl)-l,3-propandiarain blir tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur i 20 timer, blir 320 ml etylacetat tilsatt. Det utfelte, faste stoffet blir samlet opp og oppløst på nytt i 70 ml iskald, tørr TFA. Den resulterende oppløsning blir omrørt ved 0°C i 10 minutter, og deretter blir 230 ml kald dietyleter tilsatt. Utfelt, fast stoff blir samlet opp og oppløst på nytt raskt i 200 ml vann. Oppløsningen blir justert ved pH 5,5 med IN NaOH og renset ved revers-fase-kromatografi (ved kombinering av alle fraksjonene som Inneholder de rene, individuelle faktorene), og gir 1,3 g ren tittelforhlndelse RA-A-2.
Eksempel 9: Fremstilling av forbindelse 10 (RA-A-3)
(Forbindelse med formel (I) der Y er -CH20H, X er -NB-(CH2)3-N[(CH2)3NH2]2, Ri er H, R2 er (Cg-Cig)alkyl som tilsvarer faktorene i A-40926-komplekset, M er a-D-raannopyranosyl og Z er -H)
Til en omrørt oppløsning av 9 g (ca. 5 mmol) i 100 ml DMSO, blir 7 g (ca. 18 mmol) N',N"-di(t-BOC)-tris-(3-amlnopropyl)-amin (eksempel 7, trinn a), 1,5 ml TEA og 3 ml DPPA tilsatt ved 10'C. Etter omrøring ved 10<*>C i 1 time og ved romtemperatur i 4 timer, blir 400 ml etylacetat tilsatt. Det utfelte, faste stoffet (ca. 12 g) blir oppløst på nytt I 80 ml is-avkjølt TFA og den resulterende oppløsningen blir omrørt ved 0-5<*>C i 10 minutter. Deretter blir en blanding metanol/- dietyleter 1/1 (ca. 300 ml) f orhåndsavkjølt ved -10'C tilsatt. Det utfelte, faste stoffet blir oppsamlet og raskt oppløst på nytt I 200 ml vann. Den resulterende oppløsningen blir justert ved pH 4 med IN NaOH og renset ved revers-fase-kromatografi (ved å kombinere alle fraksjonene som inneholder rene, individuelle faktorer) og gir 1,8 g av den rene tittelforbindelsen RA-A-3.
Eksempel 10: Fremstilling av forbindelse 11 (A-A-l)
(Forbindelse med formel (I) der Y er -C00H, X er
-NH-(CH2)3-N(CH3)2, Rx er -H, R2 er (C9-C12)-alkyl som tilsvarer faktorene i A-40926-komplekset, M er a-D-mannopyranosyl og Z er -H)
Til en omrørt suspensjon av 5 g (ca. 2,5 mmol) av forbindelse 6 (MA-A-1), fremstilt som beskrevet i eksempel 3, metode B, i 60 ml tetrahydrofuran (THF), blir 10 ml vann og 20 ml IN NaOH tilsatt ved romtemperatur. Etter 30 minutter blir den resulterende oppløsningen justert til pH 7 med IN HC1, 150 ml n-butan blir tilsatt og blandingen blir konsentrert til et lite volum (ca. 20 ml) ved 40°C under redusert trykk. De faste stoffene som blir utfelt ved tilsetning av dietyleter (ca. 200 ml) blir samlet opp (5,2 g) og renset ved revers-fase-kromatografi (ved kombinering av alle fraksjonene som inneholder de rene, individuelle faktorene), og gir 2,1 g av tittelforbindelsen A-A-l.
Eksempel 11: Fremstilling av forbindelse 12 (PyA-A-1)
(Forbindelse med formel (I) der Y er -C00", X er
-NH-(CH2)3-N(CH3)2, Ri er -H, R2 er (C9-Ci2)-alkyl som tilsvarer faktorene i A-40926-komplekset, M er a—D-mannopyranosyl og Z er P<+>(NC4H8)3)
Forbindelse 12 (PyA-A-1) blir oppnådd fra forbindelse 7 (PyMA-A-1) i eksempel 4 ved å operere under samme betingelser som beskrevet i eksempel 10 for fremstilling av forbindelse 11 (A-A-l) fra forbindelse 6 (MA-A-1) med et 35* utbytte.
Eksempel 12: Fremstilling.av forbindelse 13 (A-A-3/B0)
(Forbindelse med formel (I) der Y er -C00E, X er -NH-(CH2)3-N[(CH2)3NH2]2» Ri er -H, R2 er 9—metyldecyl, M er a-D-mannopyranosyl og Z er
-H)
Forbindelse 13 (A-A-3/Bq) blir oppnådd fra forbindelse 5 (MA-A-3/Bq) I eksempel 7 under samme betingelser som beskrevet I eksempel 10 for fremstilling av forbindelse 11 (A-A-l) fra forbindelse 6 (MA-A-1) med et M utbytte.
Eksempel 13: Fremstilling av forbindelse 14 (ABA-A-1)
(Forbindelse med formel (I) der Y er -C0NHCH3, X er -NH-(CH2)-N(CH3)2, Ri er -H, R2 er (Cg-C^)-alkyl som tilsvarer faktorene i A-40926-komplekset, M er a-D-mannopyranosyl og Z er —H)
Trinn a: Fremstilling av N<15->(t-BOC)-A-A-l,
-cyanometylester
Til en omrørt oppløsning av 22 g (ca. 11 mmol) av forbindelse 11 (A-A-l) 1 eksempel 10 og 3 g NaHC03 i 220 ml vann/dioksan 1/1-blandIng, blir en oppløsning av 5 g di-tert-butyl-dikarbonat i 20 ml tørr dloksan dråpevis tilsatt ved romtemperatur i løpet av 10 minutter. Etter omrøring i 2 timer ved romtemperatur, blir 200 ml vann tilsatt og deretter blir den resulterende oppløsningen justert til pH 3 med IN HC1 og ekstrahert med 300 ml n-butanol. Det organiske laget blir separert og konsentrert ved 35<*>C under redusert trykk til et lite volum (ca. 45 ml). De faste stoffene som utfelte ved tilsetning av dietyleter (ca. 250 ml) blir oppsamlet (ca. 20 g av rå N<15->(t-BOC)-A-A-l) og oppløst på nytt 1 150 ml DMSO. Etter tilsetning av 3 ml TEA og 20 ml kloracetonitril, blir den resulterende oppløsning omrørt ved romtemperatur i 5 timer, og deretter blir 500 ml etylacetat tilsatt. Det utfelte, faste stoffet (ca. 18 g cyanometylester) er ren nok for anvendelse i det neste trinnet.
Trinn b: Reaksjon av 6B -cyanometylesteren over med metylamin og fjerning av t-BOC-beskyttende
gruppe
En oppløsning av 5 g av produktet over i 75 ml 25* (vekt/- volum) metylamin i etanol blir omrørt ved romtemperatur i 3 timer, og deretter blir 300 ml dietyleter tilsatt. Det utfelte, faste stoffet (ca. 5,1 g) blir oppsamlet og oppløst på nytt i 35 ml TFA ved 0"C. Den resulterende oppløsningen blir omrørt ved 0°C i 15 minutter, og deretter blir 50 ml av en metanol/dietyleter 1/1-blanding tilsatt for å utfelle 4,5 g av råproduktet som blir renset ved revers-fase-kolonnekromatografi (ved kombinering av alle fraksjonene som Inneholder de rene, Individuelle faktorene), og gir 1,7 g av tittelforbindelsen 14 (ABA-A-1).
Eksempel 14: Fremstilling av forbindelse 15 (ADA-A-1)
(Forbindelse med formel (I) der Y er -CONH-(CH2)3-N(C<H>3)2, X er -NH-(CH2)3<->N(CH3)2, Ei er
-H, R2 er (Cg-Cig)alkyl som tilsvarer faktorene i A-40926-komplekset, M er a-D-mannopyranosyl og Z er —H)
En oppløsning av 7 g (ca. 4 mmol) av antibiotika A-40926-komplekset, 2,5 ml (ca. 20 mmol) 3,3-dimetylamIno-l-propylamin og 5,2 g (ca. 10 mmol) PyBOP i 70 ml DMF blir omrørt ved romtemperatur i 1 time, og deretter blir 400 ml etylacetat tilsatt. Det utfelte, faste stoffet blir samlet opp og renset ved revers-fase-kromatografi (ved kombinering av alle fraksjonene som inneholder de rene, individuelle faktorene), og gir 2,1 g av tittelforbindelsen 15 (ADA-A-1).
Eksempel 15: Fremstilling av forbindelse 16 (PyRA-A-1)
(Forbindelse med formel (I) der Y er -CH20H, X er -NH-(CH2)3-N(CH3)2, Rx er —H, R2 er (Cg-Ci2)-alkyl som tilsvarer faktorene i A-40926-komplekset, M er a-D-mannopyranosyl og Z er P<+>(NC4H8)3CH3C00-)
Til en omrørt oppløsning av 400 mg (ca. 0,2 mmol) av forbindelse 7 (PyMA-A-1) fremstilt som beskrevet i eksempel 4, blir 20 ml vann, 4 ml n-butanol og 200 mg NaBH4 tilsatt ved romtemperatur. Etter omrøring ved romtemperatur over natten, blir reaksjonsblandingen justert ved pH 4,5 med iseddik og ekstrahert med 50 ml n-butanol. Det organiske laget blir separert og oppløsningsmidlet inndampet ved 45'C under redusert trykk. Den faste resten blir renset ved revers-fase-kromatografi (ved kombinering av alle fraksjonene som inneholder de rene, individuelle faktorene), og gir 175 mg av den rene tittelforbindelsen 16 (PyRA-A-1).
Eksempel 16: Fremstilling av forbindelse 25 (MA-A-4)
(Forbindelse med formel (I) der Y er -COOCH3, X
Rj er —H, Rg er (C9-C12J<a>lkyl
som tilsvarer faktorene i A-40926-komplekset, M er a-D-mannopyranosyl og Z er -H)
Til en omrørt oppløsning av 5 g av forbindelsen fra eksempel 1 (MA) 1 60 ml av en DMF/DMSO 5/1-blanding, blir 0,3 ml
N—metyl-plperazln og 1,7 g PyBOP tilsatt ved romtemperatur. Etter 1-tlmes reaksjon blir 140 ml etylacetat tilsatt, det utfelte, faste stoff blir samlet og renset ved revers-fase-kolonnekromatografi (ved kombinering av alle fraksjonene som inneholder de rene, individuelle komponentene), og gir 1,9 g av tittelforbindelsen MA-A-4.
Eksempel 17: Fremstilling av forbindelse 24 (RA-A-4)
(Forbindelse med formel (I) der Y er -CH20H, X
Ri er —H, R2 er (Cq-C12Jalkyl
som tilsvarer faktorene i A-40926-komplekset, M er a-D-mannopyranosyl og Z er -H)
Ved å følge nøyaktig samme fremgangsmåte som er beskrevet over i eksempel 16, under de samme ovenfor nevnte reaksjons-betingelser, blir det fra 5 g RA, oppnådd 2,7 g den rene
tittelforbindelsen RA-A-4.
1
Revers- fase- kolonnekromatografi
Rene prøver av forbindelsene over blir oppnådd ved revers-fase-kolonnekromatograf1 på silanlsert silikagel (0,063-0,2 mm; Merck). Råproduktet (f. eks. 0,5 g) blir oppløst 1 en minimal mengde av en blanding acetonltril/vann 1/1, deretter blir oppløsningen justert ved pH 7 med IN NaOH og fortynnet med vann inntil det blir dannet en sløret oppløsning. Deretter blir noen få dråper acetonitril tilsatt under kraftig omrøring. Så raskt som det blir oppnådd en klar oppløsning, blir dette anbragt på en kolonne av silanisert silikagel (100 g) i vann. Elueringen blir gjennomført ifølge en lineær gradient fra 10* til 60* acetonitril i 0,1N eddiksyre 1 10 timer, ved en strømningshastighet på ca. 150 ml/time, mens man samler sammen 20 ml/fraksjoner som blir undersøkt ved EPLC. Disse fraksjonene som inneholder de rene forbindelsene av formel (I) blir valgt, og når en kompleks-forbindelse der Rg er (Cg—C^gJalkyl som tilsvarer faktorene I A-40926-komplekset er ønsket, blir alle fraksjonene som inneholder rene faktorer kombinert og oppløsningsmidlene inndampet ved 40<*>C under redusert trykk i nærvær av n-butanol for å unngå skumming.
Når man i fremgangsmåten for fremstilling av en forbindelse med formel (I) har anvendt antibiotika A-40926-kompleks som forløper og en individuell faktor av amldforbindelsen med formel (I) er ønsket, der R2 tilsvarer en av betydningene som karakteriserer de Individuelle faktorene 1 A-40926-komplekset (f.eks. R2 - 9-metyldecyl), blir bare de fraksjoner som er undersøkt ved HPLC som inneholder den ønskede, rene faktoren kombinert og behandlet som beskrevet over.
Identitet og struktur til hver enkelt faktor i forbindelsene i oppfinnelsen blir bestemt ved HPLC-analyse av hvert reaksjonsprodukt. En foreløblg identifikasjon av den ønskede faktoren blir således oppnådd ved å sammenligne HPLC-fingeravtrykket til A-40926-komplekset med det til rått reaksjonsprodukt (se f.eks. HPLC-mønsteret rapportert av L.F. Zerilli et al. i "Rapid Communications in Mass Spectrometry", vol. 6, 109, 1992) (i dette dokumentet er faktor B0 I A-40926-komplekset referert til som faktor B).
HPLC-analyser blir gjennomført på en kolonne Hibar (125 x 4 mm; Merck) forpakket med Li-Chrospher RP-8 (5 pm), ved å anvende en Varian modell 5500 væskekromatograf tilvelebragt med en variabel UV-detektor. Kromatogram blir registrert ved 254 nm. Elueringer blir gjennomført i henhold til en lineær trinn-gradient fra 20* til 60* acetonitril 1 0,2* vandig ammonlumformat i 30 minutter ved en strømningshastighet på
1,5 ml/minutt.
Siden generelt alle kompleksforbindelser i foreliggende oppfinnelse Innehar et typisk HPLC-fingeravtrykk som tilsvarer det som er karakteristisk for respektive A-40926-kompleksforløper, kan de individuelle faktorene I forbindelsen I oppfinnelsen som korresponderer til de i forløper A-40926-komplekset enkelt bli Individualisert med korrelasjon til to HPLC-mønstere. De eluerte fraksjonene i revers-fase-kromatogrammene som inneholder nevnte rene faktorer kan bli Isolert og opparbeidet som beskrevet over. For ytterligere bekreftelse på Identitet av (Cg—C^gJalkylkjedene kan en testprøve av hver fraksjon bli inndampet som ønsket over for å gi en prøve av produktet som kan bli undersøkt ved gasskromatografi/massespektrometri (GC/MS) I henhold til metoden som er beskrevet av L.F. Zerilli et al. i dokumentet som er nevnt over.
Tabell V rapporterer retensjonstider (tg) til ren faktor i
hver forbindelse med formel (I) ifølge oppfinnelsen der Rg er 9-metyldecyl (dvs. en som tilsvarer faktor Bq i A-40926-komplekset) som blir tatt som en referanse i revers-fase-rensingsfremgangsmåtene.
Tabellen rapporterer også TR til faktor Bq av A-40926-kompleksforløperen og tilsvarende esterutgangsmateriale (MA)
som ble registrert under samme betingelser som er beskrevet over.
<X>H- og 31P- NMR- spektra
-NMR-spektra ved 500 MHz ble registrert 1 temperaturområdet fra 20" C til 30"C på en Bruker AM 500 spektrometer 1 DMSO-df, med tetrametylsilan (TMS) som Indre referanse (S = 0,00 ppm). Tabell VI rapporterer de mest signifikante kjemiske skiftene (S ppm) til noen representative forbindelser.
<31>P-NMR-spektra blir registrert ved 161,98 MHz (forbindelse 12), eller ved 202,46 MHz (forbindelser 7 og 16) i DMSO-df,-oppløsning, med 85* H3PO4 som indre referanse.
Forbindelse 7 (PyMA-A-1) (<31>P): et signal ved 5 24,12 ppm Forbindelse 12 (PyA-A-1) (<31>P): et signal ved S 23,50 ppm Forbindelse 16 (PyEA-A-1) (<31>P): et signal ved S 24,11 ppm
Claims (17)
1.
Antibiotika A-40926-derivat, karakterisert ved ved formel (I):
der:
Ri representerer hydrogen eller en beskyttende
gruppe med aminofunksjon;
Rg representerer (Cg-<C>^gJ<a>lkyl;
M representerer hydrogen, a-D-mannopyranosyl
eller 6-0-acetyl-a-D-mannopyranosyl;
Y representerer karboksy, {C1-C4Jalkoksy
karbonyl, aminokarbonyl, (Cj-CgJalkylamino-karbonyl, di(Ci—C4Jalkylaminokarbonyl der alkyldelen kan bære en subst!tuent valgt fra hydroksy, amino, (C1-C4)alkylamino og di(C1-C4)alkylamino eller hydroksymetyl;
X representerer hydroksy eller en aminorest med
formel
der: R3representerer hydrogen eller (C1-C4Jalkyl; alki' alkg og alkg representerer hver uavhengig av hverandre en lineær eller forgrenet alkylen med 2 til 10 karbonatomer; p og q er hele tall som uavhengig av hverandre representerer 0 eller 1; R4 og R5 representerer hver uavhengig av hverandre hydrogen, (C1-C4Jalkyl eller Rg og R4 tatt sammen representerer en (C2-C4Jalkylendel som knytter sammen de to nitrogenatomene med det forbehold at p er 1; eller R4 og R5 tatt sammen representerer en (Cg—C4Jalkylendel som knytter sammen de to nitrogenatomene med det forbehold at begge p og q er 1; Wrepresenterer hydrogen, (Ci~C4Jalkyl, amino, (C1-C4Jalkylamino, di(C1-<C>4J<a>lkylamino, amino substituert med en eller to amino-(Cg—C4)-alkyldeler eller med en eller to (Ci—C4)-alkylamino-(Cg—C4Jalkyldeler med en eller to di(C1-C4 Jalkylamino-(Cg-C4 Jalkyldeler, eller når både p og q er 0, tatt sammen med delen-NRg-alki-, kan den også representere piperazino eller 4-metylpiperazino, med det forbehold at når X representerer hydroksy, representerer Y hydroksymetyl, Z representerer hydrogen eller en gruppe der A" representerer et mineral eller organisk syreanion, eller når en karboksysyrefunksjon er til stede i den gjenværende delen av antibiotika, kan også representere et Internt anion som er avledet fra nevnte karboksysyrefunksjon; og
farmasøytisk aksepterbare addlsjonssalter derav.
2.
Antibiotika A-40926-derivat ifølge krav 1, karakterisert ved at
Rj representerer hydrogen eller en beskyttende
gruppe av aminofunksjon;
R2 representerer (Cg-CjgJ<a>lkyl;
M representerer hydrogen, a-D-mannopyranosyl
eller 6-0-acetyl-a-D-mannopyranosyl;
Y representerer karboksy, (C]—C4Jalkoksy
karbonyl, aminokarbonyl, (C]—C4Jalkylamlno-karbonyl, di{ C-j—C4 Jalkylaminokarbonyl der alkyldelen kan bære en substituent valgt fra hydroksy, amino, (C^—C4Jalkylamino og di(CJ-C4 Jalkylamino eller hydroksymetyl;
X representerer hydroksy eller en aminorest med
formel
der: R3.R4 og R4 representerer hydrogen; alki» alk2 og alkg representerer hver uavhengig av hverandre en lineær eller forgrenet alkylen med 2 til 4 karbonatomer; p og q er hele tall som uavhengig av hverandre representerer 0 eller 1; Wrepresenterer hydrogen, (C]—C4Jalkyl, amino, (C1-C4)-alkylamino, di(C1-C4Jalkylamino, amino substituert med en eller to amino-(Cg—C4Jalkyldeler eller med en eller to (cl-c4Jalkylamino-(C2-C4 Jalkyldeler eller med en eller to di(C]—C4Jalkylamino-(Cg—C4)-alkyldeler, eller, når både p og q er 0, tatt sammen med delen -NEg-alk^-, kan den også representere piperazino eller 4-metylpiperazino, med det forbehold at når X representerer hydroksy, representerer Y hydroksymetyl;
Z representerer hydrogen eller en gruppe
der A~ representerer et mineral eller organisk syreanion, eller når en karboksysyrefunksjon er til stede i den gjenværende delen av antibiotika, kan den også representere et internt anion som avledes fra nevnte karboksysyrefunksjon; og
farmasøytisk aksepterbare addisjonssalter derav.
3.
Antibiotika A-40926-derivat ifølge krav 1, karakterisert ved at R2 representerer (C10-Cii Jalkyl, M representerer a-D-mannopyranosyl og Rj, X, Y og Z er som i krav 1; og de farmasøytisk aksepterbare addisjonssaltene derav.
4.
Antibiotika A-40926-derlvat ifølge krav 1, karakterisert ved at R^ representerer hydrogen eller en beskyttende
gruppe av aminofunksjon;
R2 representerer 7-metyloktyl, n-nonyl, 8-
metylnonyl, n-decyl, 9-metyldecyl, n-undecyl eller n-dodecyl;
M er hydrogen eller a-D-mannopyranosyl;
Y representerer karboksy, (C]~C4Jalkoksy
karbonyl, amlnokarbonyl, (Cj-C4Jalkylamino-karbonyl, dl(C1-C4)alkylamlnokarbonyl der alkyldelen kan bære en substltuent valgt fra hydroksy, amino, (C]-C4Jalkylamino og di(C]—C4Jalkylamino eller hydroksymetyl;
X er en aminorest
der: R3 er hydrogen; alkj, alkg og alkg representerer hver uavhengig av hverandre en lineær alkylen med 2 til 4 karbonatomer; p ogq representerer hver uavhengig av hverandre 0 eller 1; og Wrepresenterer amino, (C]—C4Jalkylamino, di(C1-C4Jalkylamino, amino substituert med en eller to amino-(Cg—C4Jalkyldeler eller når både p og q er 0, tatt sammen med delen -NR3-alk^-, kan den også representere piperazino eller 4-metylpiperazino, Zrepresenterer hydrogen; og
farmasøytisk aksepterbare addisjonssalter derav.
5.
Antibiotika A-40926-derivat ifølge krav 1, karakterisert ved at
R± representerer hydrogen;
R2 representerer 7-metyloktyl, n-nonyl, 8-
metylnonyl, n-decyl, 9-metyldecyl, n-undecyl eller n-dodecyl;
M er a-D-mannopyranosyl;
Y representerer karboksy, metoksykarbonyl,
amlnokarbonyl, metylamlnokarbonyl, dlmetyl-aminokarbonyl, (dimetylaminoJetylaminokarbonyl eller hydroksymetyl;
mest fordelaktig er X en aminorest valgt fra: -NH-(CH2)3-N(CH3)2, -NE-(CH2)3-[NH{CHg)3]2-NH2, -NE-(CH2)3-N[(CH2)3-NH2]2 og
Z representerer hydrogen; og
farmasøytisk aksepterbare addisjonssalter derav.
6.
Antibiotika A-40926-derivat ifølge krav 5, karakterisert ved at
R2 representerer n-decyl, 8-metylnonyl, 9-
metyldecyl eller n—undecyl;
Ri, M, Y, X og Z er som i krav 5, og
farmasøytisk aksepterbare addisjonssalter derav.
7.
Antibiotika A-40926-derivat ifølge krav 5, karakterisert ved at
R2 representerer 9-metyldecyl,
R^, M, Y, X og Z er som i krav 5; og
farmasøytisk aksepterbare addisjonssalter derav.
8.
Antibiotika A-40926-derivat ifølge krav 5, karakterisert ved at
Y er metoksykarbonyl eller hydroksymetyl,
X er -NH-(CH2)3-N(CH3)2,
Ri, R2, M og Z er som i krav 5; og
farmasøytisk aksepterbare addisjonssalter derav.
9.
Antibiotika A-40926-derivat med formel (1):
karakterisert ved at
Ri representerer hydrogen eller en beskyttende
gruppe med aminofunksjon;
R2 representerer ( Ciq-Ch )alkyl;
M representerer hydrogen, a-D-mannopyranosyl
eller 6-0-acetyl-a-D-mannopyranosyl;
Y representerer (C-j—C4 )alkoksykarbonyl eller
hydroksymetyl;
X representerer hydroksy eller en forbindelse
med formel -NR3-alk1-(NE4-alk2)p-(NR5-alk3)q-W der:
R3representerer hydrogen eller (Cj-C4Jalkyl; alki • alkg og alk3 representerer hver uavhengig av hverandre en lineær eller forgrenet alkylen med 2 til 10 karbonatomer; p og q er hele tall som uavhengig av hverandre representerer 0 eller 1;
R4 og R5 representerer uavhengig av hverandre hydrogenatomer, (C]—C4Jalkyl eller R3 og R4 tatt sammen representerer en (C2-C4Jalkylendel som knytter sammen de to nitrogenatomene med det forbehold at p er 1; eller
R4 og R5 tatt sammen representerer en (C2-C4Jalkylendel som knytter sammen de to nitrogenatomene med det forbehold at både p og q er 1;
^representerer hydrogen, (C^—C4Jalkyl, amino, (Ci—C4Jalkylamino, di(C1-<C>4J<a>lkylamino, amino substituert med en eller to amlno-(C2—C4)-alkyldeler eller med en eller to (Ci~C4J-alkylamino-(C2-C4Jalkyldeler med en eller to di(Ci~C4 Jalkylamino-(C2-C4 Jalkyldeler,
med det forbehold at når X representerer hydroksy, representerer Y hydroksymetyl, og farmasøytisk aksepterbare addisjonssalter derav.
10.
Antibiotika A-40926-derivat ifølge krav 9, karakterisert ved at
Ri representerer hydrogen eller en beskyttende
gruppe av amlnofunksjon;
Rg representerer (Cio~<c>ll<J>alkyl;
M representerer hydrogen, a-D-mannopyranosyl
eller 6-0-acetyl-a-D-mannopyranosyl;
Y representerer (C1-C4Jalkoksykarbonyl eller
hydroksymetyl;
X representerer hydroksy eller en forbindelse
med formel
der: R3, R4 og R4 representerer hydrogen; alki, alkg og alkg representerer hver uavhengig av hverandre en lineær eller forgrenet alkylen med 2 til 4 karbonatomer; p og q er hele tall som uavhengig av hverandre representerer 0 eller 1; Wrepresenterer hydrogen, {C1—C4Jalkyl, amino, (C1-C4)-alkylamino, di(C1-C4Jalkylamino eller amino substituert med en eller to amino-(Cg-C4Jalkyldeler eller med en eller to di(Ci-C4 Jalkylamino-(Cg-C4 Jalkyldeler, med det forbehold at når X representerer hydroksy, representerer Y hydroksymetyl; og farmasøytisk aksepterbare addisjonssalter derav.
11.
Antibiotika A-40926-derivat ifølge krav 9, karakterisert ved atRg representerer 9-metyldecyl,
M representerer a-D-mannopyranosyl og Ri, X og Y er som i krav 9.
12.
Antibiotika A-40926-derivat ifølge krav 9, karakterisert ved at
R2 representerer { Cio~ cll )alkyl, fortrinnsvis 9-
metyldecyl,
Y representerer (cl-c4 Jalkoksykarbonyl,
fortrinnsvis metoksymetyl eller hydroksymetyl og
X blir valgt fra -NH-(CH2)3-N(CH3)2, -NH-(CH2)3-[NH-(CH2)3]2-NH2 og -NH-(CH2)3-N[(CH2)3-NH2]2.
13.
Fremgangsmåte for å fremstille et antibiotika A-40926-derivat med formel (I):
der:
Rj representerer hydrogen eller en beskyttende
gruppe med aminofunksjon;
R2 representerer (Cg-<C>^gJ<a>lkyl;
M representerer hydrogen, a-D-mannopyranosyl
eller 6-O-acetyl-a-D-mannopyranosyl;
Y representerer karboksy, (Cj—C4Jalkoksy
karbonyl, amlnokarbonyl, (C1-C4Jalkylamino-karbonyl, di(Cj-C4)alkylamlnokarbonyl der alkyldelen kan bære en substituent valgt fra hydroksy, amino, (Cj—C4Jalkylamino og difC-j—C4Jalkylamino eller hydroksymetyl;
X representerer hydroksy eller en aminorest med
formel -NR3-alk1-(NR4-alk2)p-(NE5-alk3)q-W
der: R3 representerer hydrogen eller (C1-C4Jalkyl; alki, alkg og alk3 representerer hver uavhengig av hverandre en lineær eller forgrenet alkylen med 2 til 10 karbonatomer; p og q er hele tall som uavhengig av hverandre representerer 0 eller 1; R4 og R5 representerer hver uavhengig av hverandre hydrogen, (C1-C4Jalkyl eller R3 og R4 tatt sammen representerer en (C2-C4Jalkylendel som knytter sammen de to nitrogenatomene med det forbehold at p er 1; eller R4 og R5 tatt sammen representerer en (C2—C4Jalkylendel som knytter sammen de to nitrogenatomene med det forbehold at begge p og q er 1; Wrepresenterer hydrogen, (Cj-C4Jalkyl, amino, (C1-C4Jalkylamino, di{C1-C4Jalkylamino, amino substituert med en eller to amino-(C2-C4)-alkyldeler eller med en eller to (C^—C4)-alkylamino-(C2—C4Jalkyldeler med en eller to di(C^—C4)alkylamino-(C2—C4 Jalkyldeler, eller når både p og q er 0, tatt sammen med delen-NRg-alki-, kan den også representere piperazino eller 4-metylpiperazino,
med det forbehold at når X representerer hydroksy, representerer Y hydroksymetyl,
Z representerer hydrogen eller en gruppe
der A- representerer et mineral eller organisk syreanlon, eller når en karboksysyrefunksjon er til stede i den gjenværende delen av antibiotika, kan også representere et internt anion som er avledet fra nevnte karboksysyrefunksjon; og
farmasøytisk aksepterbare addisjonssalter derav, karakterisert ved at (a) når en forbindelse med formel (I) er ønsket der R^, Rg, M, Y og Z er som i ingressen i foreliggende krav og X er en aminorest
der R3, R4, Rg, alkj, alkg, alk3, p, q og W er som i ingressen i foreliggende krav, er en forbindelse med formel (II):
der E'i, R'2°S M' ér de samme som R^, R2 og M, Y.' er (cl-c4)alkoksykarbonyl og X' er hydroksy, gjenstand for en amideringsreaksjon med en aminreaktant med formel (III):
der R3, <R>4, R5, alklt alk2, alk3, p, q og W er som over, i nærvær av et kondenseringsmiddel eller via dannelse av en "aktivert ester" av C^<S->karhoksylsyren, og i) eventuelt er det oppnådde derivat med formel (1) der Y er ( C^- C^ )alkoksykarbonyl, R^ er en passende beskyttende gruppe av N-^-aminofunks Jonen og alle andre symboler er som over, utsatt for en reduktiv prosess med et alkalimetallborhydrid, og eventuelt den N<15->beskyttende gruppen blir fjernet for å gi den tilsvarende forbindelsen der Y er hydroksymetyl og R^ er hydrogen; ii) eventuelt blir det oppnådde derivatet med formel (I) der Y er (C-^-C^)alkoksykarbonyl eller hydroksymetyl, Rj er en passende, beskyttende gruppe av N^-aminofunksjonen, Rg, M og Z er som over og X er en aminorest
der R3, R4 hver uavhengig representerer hydrogen eller (C1-C4)alkyl og alk^ er som over eller
der R3, R4, R5 representerer hver uavhengig av hverandre hydrogen eller { C1- C4Jalkyl, alk^ og alkg er som over,
alkylert med en aminreaktant med henholdsvis formel (IV) eller (IVa),
der symbolene Rg, alkg, alk3 og W er de samme som over, q er 0 eller 1 og r representerer halogen, metansulfonyl eller tosyl, i nærvær av en syreakseptor i et inert oppløsningsmiddel, og eventuelt blir den -beskyttende gruppen fjernet; iii) eventuelt blir det oppnådde derivat med formel (1) der Y er (C]—C4Jalkoksykarbonyl og alle andre symboler er som over, behandlet med et vandig, alkalisk metallhydroksid for å gi tilsvarende forbindelse der Y er karboksy;
ilii) eventuelt blir det oppnådde derivatet med formel (I) der M er a-D-mannopyranosyl eller 6-0-acetyl-a-D-mannopyranosyl og alle andre symboler er som over, utsatt for sur hydrolyse og gir tilsvarende forbindelse der M er hydrogen; (b) når en forbindelse med formel (I) er ønsket hvori R^, Rg» X og M er som i ingressen i foreliggende krav, Y er hydroksymetyl og Z er hydrogen, en forbindelse med formel (II) der R'i er en passende beskyttende gruppe av N^-aminofunksjonen, R<*>g er den samme som Rg, Y' er (C1-C4)-alkoksykarbonyl og X' er hydroksy blir utsatt for en reduktiv prosess med et alkalimetallborhydrid, og eventuelt blir den N<15->beskyttende gruppen fjernet, for å gi tilsvarende forbindelse der R^ er hydrogen, og i) eventuelt den oppnådde forbindelsen med formel (I) der Y er hydroksymetyl, X er hydroksy og alle andre symboler er som over, utsatt for amideringsreaksjon med en aminreaktant med formel (III)
der R3, <R>4, R5, alk^, alkg, alkg, p, q og W har samme betydninger som i Innledningen I foreliggende krav: i nærvær av et kondenseringsmiddel eller via dannelse av en "aktivert ester'* av C^<3->karboksylsyre i et inert, organisk oppløsningsmiddel; (c) når et derivat av formel (I) er ønsket der Rj, Rg, M og Z er som ingressen i foreliggende krav, Y og delen COX representerer samme gruppe (C2-C4)alkylamlnokarbonyl eller di(Cg-C4)alkylamlnokarbonyl der alkyldelen kan bære en substituent valgt fra amino, (C1-C4Jalkylamino og di(C1-C4)alkylamino, utsetter en forbindelse med formel (II) der R'i, R'2 og M' er de samme som R^, Rg og M, Y' er karboksy og X' er hydroksy for amideringsreaksjon som i trinn (a) over med et overskudd av et utvalgt amin med formel (III) over hvori symbolene R3, R4, R5, alk^, p, q og W har passende betydninger i overensstemmelse med den ovenfor definerte karboksamldresten Y og COX; (d) når et derivat av formel (I) er ønsket hvori Rj, Rg, M og Z er som I ingressen i foreliggende krav, Y og delen COX representerer forskjellige karboksamidrester, betydningen av Y blir valgt fra aminokarbonyl, (C^—C4Jalkylamino-karbonyl, di(Cj—C4Jalkylaminokarbonyl der alkyldelen kan bære en subst Ituent valgt fra hydroksy, amino, (C-j— C4)-alkylamino og di(C1-C4Jalkylamino og betydningen av X er en aminorest med formel
der R3, R4, Rg, alklf alk2, alk3, p, q og W har samme betydninger som i innledningen 1 foreliggende krav: i) utsette et derivat av formel (I) der , Rg, M og Z er som over, X representerer en aminorest
hvor R3, <R>4, Rg, alk}» al<k>2» alk3» P. q og W er som over og Y er karboksy, for amidering med passende amin for å danne den ovenfor definerte karboksamldresten Y i nærvær av et kondenseringsmiddel, eller
il) omdanne et derivat med formel (I) der Rj represen
terer en beskyttende gruppe av N^-aminofunksjon, R2, M og Z er som over og X representerer en aminorest
der R3, <R>4, Rg, alki, alkg, alkg, p, q og W er som over, og Y er karboksy til tilsvarende aktiverte ester ved posisjon 6B og reagere nevnte aktiverte ester med passende amin for å danne den ovenfor definerte karboksamidresten Y, og eventuelt fjerning av den N<15->beskyttende gruppen for å gi tilsvarende forbindelser der R^ er hydrogen.
14.
Fremgangsmåte for å fremstille en antibiotisk substans ifølge krav 9, karakterisert ved at den omfatter: a) når en forbindelse med formel (I) der Y er hydroksymetyl, X er hydroksy, Rj, Rg og M er som i krav 9 er ønsket, utsette en forbindelse med formel (II)
der X' er hydroksy, Y' er (Cj—C4)alkoksykarbonyl og R'i er en passende beskyttende gruppe av aminofunksjon, for en reduktiv prosess med et alkalimetallborhydrid, fortrinnsvis valgt fra natriumborhydrid, kaliumborhydrid og natriumcyanoborhydrid ved en temperatur mellom 0°C og 40"C, i et vandig eller hydroalkoholisk medium og eventuelt fjerne den beskyttende gruppen, og b) når en forbindelse med formel (I) der X representerer delen -NR3-alki-(NR4-alk2)p-(NR5-alk3)q-W og Y, Ri, R2, R3, R4, Rg, alkj, alk2> p. q og M er som i krav 9 er ønsket, i) kondensere en karboksylforbindelse med formel (II) der X' er hydroksy, Y' er (C^—C4)alkyloksykarbonyl og R'l en passende beskyttelsesgruppe av aminofunksjon eller en karboksylforbindelse med formel (I) der R2 og M er som over, Y er hydroksymetyl, X er hydroksy og Ri er en passende beskyttende gruppe av aminofunksjon med et overskudd av velegnet amin med formel (III)
der R3, R4, Rg, alki, alk2» alk3«P» q og W har samme betydninger som over, I et inert, organisk oppløs-ningsmiddel i nærvær av et kondenseringsmiddel valgt fra (C1-C4)alkyl, fenyl eller heterocykliske fosforazidater ved en temperatur mellom 0"C og 20°C, og eventuelt fjerne den beskyttende gruppen av aminofunksjon, eller ii) omdanne den ovenfor definerte karboksylforbindelsen med formel (II) eller (1) til tilsvarende aktiverte ester og reagere nevnte aktiverte ester med ovenfor nevnte amin (III) i nærvær av et organisk, polart oppløsningsmiddel ved en temperatur mellom 5°C og 60<*>C, fortrinnsvis mellom 10°C og 30°C, og eventuelt fjerne den beskyttende gruppen av aminofunksjon.
15.
Forbindelse til bruk som terapeutikum, karakterisert ved at den er et antibiotika A-40926-derivat ifølge et hvilket som helst av kravene 1-12.
16.
Anvendelse av antibiotika A-40926-derivat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 12 for fremstilling av et medikament for å bekjempe bakterieinfeksjoner.
17.
Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den inneholder en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 12 som aktiv ingrediens.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP91112685 | 1991-07-29 | ||
EP92109906 | 1992-06-12 | ||
PCT/EP1992/001594 WO1993003060A1 (en) | 1991-07-29 | 1992-07-14 | Amide derivatives of antibiotic a 40926 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO934722D0 NO934722D0 (no) | 1993-12-20 |
NO934722L NO934722L (no) | 1994-02-14 |
NO314150B1 true NO314150B1 (no) | 2003-02-03 |
Family
ID=26128958
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19934722A NO314150B1 (no) | 1991-07-29 | 1993-12-20 | Amidderivater av antibiotika A-40926, fremgangsmåte for fremstilling av samme, anvendelse av samme for fremstilling av medikament samtfarmasöytisk sammensetning inneholdende samme |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP0596929B1 (no) |
JP (1) | JP3418762B2 (no) |
KR (1) | KR100242682B1 (no) |
AT (1) | ATE125551T1 (no) |
AU (1) | AU666862B2 (no) |
BG (1) | BG61124B2 (no) |
CA (1) | CA2109601C (no) |
CZ (1) | CZ285703B6 (no) |
DE (1) | DE69203724T2 (no) |
DK (1) | DK0596929T3 (no) |
ES (1) | ES2075709T3 (no) |
FI (1) | FI112662B (no) |
GR (1) | GR3017897T3 (no) |
HU (2) | HU223946B1 (no) |
IE (1) | IE68420B1 (no) |
IL (1) | IL102623A (no) |
MX (1) | MX9204394A (no) |
NO (1) | NO314150B1 (no) |
NZ (1) | NZ243735A (no) |
PL (1) | PL171813B1 (no) |
RU (1) | RU2125058C1 (no) |
TW (1) | TW218021B (no) |
UA (1) | UA41283C2 (no) |
WO (1) | WO1993003060A1 (no) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5606036A (en) * | 1991-03-27 | 1997-02-25 | Gruppo Lepetit Spa | Antibiotic A 40926 ester derivatives |
MY128335A (en) * | 1994-01-28 | 2007-01-31 | Lilly Co Eli | Glycopeptide antibiotic derivatives |
US5840684A (en) * | 1994-01-28 | 1998-11-24 | Eli Lilly And Company | Glycopeptide antibiotic derivatives |
ATE274524T1 (de) * | 1995-07-05 | 2004-09-15 | Aventis Bulk S P A | Reinigung von dalbeheptide-antibiotika mittels isoelektrofokussierung |
JP2000508671A (ja) * | 1996-04-23 | 2000-07-11 | バイオサーチ・イタリア・ソチエタ・ペル・アチオニ | 抗生物質a40926のアミド誘導体の改善された化学的製造法 |
US6004959A (en) * | 1996-05-30 | 1999-12-21 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Alkyloxyamino substituted fluorenones and their use as protein kinase-C inhibitors |
MY123217A (en) * | 1998-12-23 | 2006-05-31 | Theravance Inc | Glycopeptide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
SI1140993T1 (en) | 1998-12-23 | 2003-12-31 | Theravance, Inc. | Glycopeptide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
TWI312785B (en) * | 2001-08-24 | 2009-08-01 | Theravance Inc | Process for preparing vancomycin derivatives |
TWI275594B (en) | 2001-08-24 | 2007-03-11 | Theravance Inc | Process for preparing vancomycin phosphonate derivatives |
KR100478533B1 (ko) * | 2002-07-30 | 2005-03-28 | 한국수력원자력 주식회사 | 레이저를 이용한 탈륨 동위원소 분리방법 |
WO2004045637A1 (en) | 2002-11-18 | 2004-06-03 | Vicuron Pharmaceuticals Inc. | Dalbavancin compositions for treatment of bacterial infections |
US20060074014A1 (en) | 2002-11-18 | 2006-04-06 | Vicuron Pharmaceuticals Inc. | Dalbavancin compositions for treatment of bacterial infections |
US7119061B2 (en) * | 2002-11-18 | 2006-10-10 | Vicuron Pharmaceuticals, Inc. | Dalbavancin compositions for treatment of bacterial infections |
JP2006528704A (ja) | 2003-05-27 | 2006-12-21 | セラヴァンス インコーポレーテッド | グリコペプチド抗細菌剤と組み合わせたポリエンマクロライド抗真菌剤の使用 |
ATE381957T1 (de) | 2003-07-22 | 2008-01-15 | Theravance Inc | Verwendung eines antimykotischen echinocandin- mittels in kombination mit einem antibakteriellen glycopeptid-mittel |
BRPI0516657A (pt) | 2004-11-29 | 2008-09-16 | Univ Nagoya Nat Univ Corp | derivados de monÈmero antibiótico de glicopeptìdeo |
TW200808818A (en) | 2006-05-26 | 2008-02-16 | Shionogi & Co | Glycopeptide antibiotic derivatives |
WO2009081958A1 (ja) | 2007-12-26 | 2009-07-02 | Shionogi & Co., Ltd. | グリコペプチド抗生物質配糖化誘導体 |
WO2022148868A1 (en) * | 2021-01-11 | 2022-07-14 | Xellia Pharmaceuticals Aps | Synthesis process |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8608809D0 (en) * | 1986-04-11 | 1986-05-14 | Lepetit Spa | Antibiotic |
GB8726859D0 (en) * | 1987-11-17 | 1987-12-23 | Lepetit Spa | 22-dechlorotei-coplanins |
DE68925806T2 (de) * | 1988-12-27 | 1996-09-26 | Lepetit Spa | C63-Amidderivate von 34-de(acetylglucosaminyl)-34-deoxy-teicoplaninen |
GB2231846B (en) * | 1989-05-25 | 1993-02-24 | Hadlum Brothers Ltd | A hand held carrier |
CA2095725A1 (en) * | 1990-12-05 | 1992-06-06 | Adriano Malabarba | 38-decarboxy-38-hydroxymethyl derivatives of teicoplanin antibiotics and a process for preparing them |
JP3314930B2 (ja) * | 1991-03-27 | 2002-08-19 | バイオサーチ・イタリア・ソチエタ・ペル・アチオニ | 抗生物質a40926エステル誘導体 |
-
1992
- 1992-07-14 RU RU94013457A patent/RU2125058C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-07-14 CZ CZ94192A patent/CZ285703B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-07-14 PL PL92302285A patent/PL171813B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-07-14 CA CA002109601A patent/CA2109601C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-14 ES ES92915890T patent/ES2075709T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-14 HU HU9400256A patent/HU223946B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-07-14 JP JP50320293A patent/JP3418762B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-14 KR KR1019940700273A patent/KR100242682B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-07-14 DK DK92915890.5T patent/DK0596929T3/da active
- 1992-07-14 DE DE69203724T patent/DE69203724T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-14 EP EP92915890A patent/EP0596929B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-14 UA UA94005300A patent/UA41283C2/uk unknown
- 1992-07-14 EP EP92111932A patent/EP0525499A1/en active Pending
- 1992-07-14 AT AT92915890T patent/ATE125551T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-07-14 AU AU23262/92A patent/AU666862B2/en not_active Ceased
- 1992-07-14 WO PCT/EP1992/001594 patent/WO1993003060A1/en active IP Right Grant
- 1992-07-17 TW TW081105668A patent/TW218021B/zh not_active IP Right Cessation
- 1992-07-23 IL IL10262392A patent/IL102623A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-27 NZ NZ243735A patent/NZ243735A/xx unknown
- 1992-07-27 MX MX9204394A patent/MX9204394A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-07-28 IE IE922451A patent/IE68420B1/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-12-20 NO NO19934722A patent/NO314150B1/no not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-01-26 FI FI940394A patent/FI112662B/fi active
- 1994-02-25 BG BG98582A patent/BG61124B2/bg unknown
-
1995
- 1995-06-19 HU HU95P/P00252P patent/HU211347A9/hu unknown
- 1995-10-26 GR GR950402996T patent/GR3017897T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO314150B1 (no) | Amidderivater av antibiotika A-40926, fremgangsmåte for fremstilling av samme, anvendelse av samme for fremstilling av medikament samtfarmasöytisk sammensetning inneholdende samme | |
US5912226A (en) | Anhydro- and isomer-A-21978C cyclic peptides | |
US5750509A (en) | Amide derivatives of antibiotic A 40926 | |
KR960014104B1 (ko) | 테이코플라닌 화합물의 치환 알킬아미드 | |
EP0376041B1 (en) | C63-Amide derivatives of 34-de(acetylglucosaminyl)-34-deoxy-teicoplanins | |
NO300068B1 (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye substituerte alkylamidderivater av teicoplanin | |
US5438117A (en) | Hexapeptides deriving from aglucoteicoplanin and a process for preparing them | |
JP3503066B2 (ja) | 合成アグルコダルバヘプチド抗生物質 | |
AU647122B2 (en) | C63-amide derivatives of 34-de(acetylglucosaminyl)-34-deoxy- teicoplanin and their use as medicaments against bacteria resistant to glycopeptide antibiotics | |
EP0563062B1 (en) | Hexapeptides deriving from aglucoteicoplanin and a process for preparing them |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |