KR100242682B1 - 항생물질 a 40926의 아미드 유도체 - Google Patents

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클라우디오 쿼르타
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Abstract

본 발명은 분자의 N-아실아미노글루쿠로닐 잔기 상에 카르복시, (C1-C4)알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, (C1-C4)알킬아미노카르보닐, 디(C1-C4)알킬아미노카르보닐 또는 히드록시메틸 치환체를 갖고 63위치에 히드록시 또는 폴리아민 치환체를 가진 것을 특징으로 하는 신규의 항생물질 A 40926 유도체에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 글리코펩티드 내성인 엔테로코커스(Enterococcus) 및 스타필로코커스(Stap hylococcus)에 대하여 매우 높은 시험관 내 활성을 나타낸다.

Description

항생물질 A 40926의 아미드 유도체
본 발명은 하기 일반식 (I)의 항생물질 A 40926 유도체 및 그의 제약학상 허용되는 부가염에 관한 것이다.
상기 식 중, R1은 수소 또는 아미노 관능기의 보호기를 나타내고, R2는 (C9-C12)알킬을 나타내고, M은 수소, α-D-만노피라노실 또는 6-O-아세틸-α-D-만노피라노실을 나타내고, Y는 카르복시, (C1-C4)알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, (C1-C4)알킬아미노카르보닐, 디(C1-C4)알킬아미노카르보닐을 나타내고, 여기서 알킬 잔기는 히드록시, 아미노, (C1-C4)알킬아미노 및 디(C1-C4)알킬아미노 또는 히드록시메틸로부터 선택된 치환체를 가질 수 있으며, X는 히드록시 또는 일반식 -NR3-alk1-(NR4-alk2)p-(NR5-alk3)q-W의 아미노 잔기(여기서, R3는 수소 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고, alk1, alk2및 alk3는 각각 독립적으로 탄소 원자수 2 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌을 나타내고, p 및 q는 독립적으로 0 또는 1을 나타내는 정수이고, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬을 나타내거나 또는, R3및 R4는 p가 1일 때 함께 연결되어 두 질소원자를 연결하는 (C2-C4) 알킬렌 잔기를 나타내거나 또는, R4및 R5는 p 및 q가 1일 때 함께 연결되어 두 질소 원자를 연결하는 (C2-C4)알킬렌 잔기를 나타내고, W는 수소, (C1-C4)알킬, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, 하나 또는 두개의 아미노-(C2-C4)알킬 잔기, 또는 하나 또는 두개의 (C1-C4)알킬아미노-(C2-C4)알킬 잔기, 또는 하나 또는 두개의 디(C1-C4)알킬아미노-(C2-C4)알킬 잔기로 치환된 아미노를 나타내거나 또는, p 및 q가 모두 0일 때, -NR3-alk1-잔기와 결합하여 피페라지노 또는 4-메틸피페라지노를 나타낼 수 있음)를 나타내고, 단, X가 히드록시를 나타낼 때, Y는 히드록시메틸을 나타내고, Z는 수소 또는의 기(여기서, A-은 광산 또는 유기산 음이온을 나타내거나 또는, 카르복실산 관능기가 항생물질의 나머지 부분에 존재할 때, 이는 또한 상기 카르복실산 관능기로부터 유도되는 내부 음이온을 나타냄)를 나타낸다.
상기 일반식 (I) 및 임의의 다른 일반식 중의 괄호 안의 숫자는 항생물질 A-40926 및 그의 유도체의 분자 구조 중의 관련 탄소 원자의 통상적인 번호매김을 나타낸다.
항생물질 A 40926은 액티노마두라(Actinomadura), 즉 액티노마두라(Actino madura) 종 ATCC 39727을 탄소, 질소 및 무기염을 동화원으로 함유한 배양 배지 중에서 배양한 배양액으로부터 단리한 글리코펩티드 항생물질 복합체이다(유럽 특허 제EP-177882호 참조). 상기 특허에 기술된 방법에 따라서, 인자 A, 인자 B, 인자 Bo, 인자 B1, 인자 PA 및 인자 PB로 명명된 인자로 이루어진 항생물질 복합체의 회수는 발효액을 여과하거나 또는 사전 정제 후, D-알라닐-D-알라닌 고정화 친화성 크로마토그래피를 통과시키는 것을 포함한다.
지금까지 동정된 A 40926 인자는 R′1은 수소이고, X′는 히드록시이고, Y′은 카르복시이고, R′2는 (C9-C12)알킬기를 나타내고, M′은 α-D-만노피라노실 또는 6-0-아세틸-α-D-만노피라노실기를 나타내는 하기 일반식 (II)로 나타낼 수 있다.
더욱 특별하게는, 항생물질 A 40926 인자 A는 R′1이 수소이고 X′이 히드록시이고, Y′이 카르복실이고, R′2가 n-데실을 나타내고, M′이 α-D-만노피라노실을 나타내는 상기 일반식 (II)의 화합물이다. 가장 최근의 연구에 따르면, 상기 유럽 특허 제EP-177882호에서 항생물질 A 40926 인자 B로 동정된 물질은 실제적으로 연관성이 매우 많은 두 성분으로 이루어진다. 항생물질 A 40926 인자 Bo는 실제로 인자 B의 주성분이며, R′1이 수소이고, X′이 히드록시이고, Y′이 카르복시이고, R′2가 9-메틸데실을 나타내고 M′이 α-D-만노피라노실을 나타내는 상기 일반식 (II)의 화합물이다. 인자 B의 부성분은 인자 B1으로 명명되는데 R′2가 n-운데실을 나타낸다는 점만 인자 Bo과 다르다[이. 리바(E. R(iVa) 등, Chromatographia, Vol. 24, 295,1987 참조].
항생물질 A 40926 인자 PA 및 인자 PB는 만노스 단위가 6-O-아세틸-α-D-만노피라노스 단위로 바뀌었다는 점에서 대응하는 인자 A 및 B와 다르다.
항생물질 A 40926 인자 PA 및 PB는 적어도 특정 발효 조건 하에서는 A 40926 생산균이 생산하는 주요 항생물질이다.
항생물질 A 40926 인자 A 및 B는 주로 각각 항생물질 A 40926 인자 PA 및 인자 PB의 개질 생성물이며, 때때로 발효액 중에 미리 존재하기도 한다.
모든 당 잔기는 O-글리코시드 결합을 통하여 항생물질 A 40926 핵과 결합된다.
아미노글루쿠로닐 단위 상의 아실기의 제거없이 만노스 단위의 아세틸기를 제거하는 염기성 조건 하에서 항생물질 A 40926 인자 PA가 항생물질 A 40926 인자 A로 전환될 수 있으며 항생물질 A 40926 인자 PB는 항생물질 A 40926 인자 B로 전환될 수 있음이 확인되었다.
따라서, 발효액 또는 항생물질 A 40926 함유 추출물 또는 그의 농축액을 염기성 조건에서 특정 시간 방치할 때[예, 친핵성 염기의 수용액(pH＞9)중에서 하룻밤 방치], 항생물질 A 40926 인자 A 및 인자 B가 많아진 항생물질 A 40926 복합체가 얻어진다.
항생물질 A 40926 인자 B는 유럽특허 제EP-177882호에 기술된 방법을 사용하여 크로마토그래피 분리에 의해서 A 40926 복합체로부터 얻을 수 있다. 상기 유럽 특허에 기술된 조건하에서 인자 B의 약 90%를 차지하는 순수한 인자 Bo는 인자 B를 더 정제하여, 예를 들면 역상 크로마토그래피 과정을 반복하여 얻을 수 있다.
더욱 최근의 연구[엘, 제릴리 등(L. Zerilli), Rapid Communications in Mass Spectrometry, Vol. 6, 109, 1992 참조]에 의하면, 항생물질 복합체 A 40926은 또한 각각 두자어(頭字語) A1, RS-1, RS-2 및 RS-3로 명명된 몇개의 부인자를 제공한다. 상기 부인자들은 HPLC에 의해 단리되고 그들의 구조는 A-40926 복합체의 가메탄올 분해물의 기체 크로마토그래피/질량 분석법에 의해 결정되었다. 상기 모든 부인자들은 아미노글루쿠론산 잔기에 결합된 지방산 잔기를 제외하고 인자 A, Bo 및 B1의 기본 구조에 대응하는 구조를 가지고 있다. 특히, 일반식 (II)를 참조하면 R′1, X′ 및 Y′은 상기 의미를 갖는 반면 R′2는 인자 A1에서는 8-메틸노닐, 인자 RS-1에서는 7-메틸 옥틸, 인자 RS-2에서는 n-노닐 및 인자 RS-3에서는 n-도데실을 나타낸다.
유럽 특허 제EP177882호에 기술된 발효 조건에 따라 용이하게 얻어진 항생물질 A 40926 복합체에서 R′2가 (C10-C11)알킬인 인자가 대부분이지만, R′2가 C9또는 C12알킬인 부성분의 양을 증가시키기 위하여 발효 조건을 변화시킬 수 있다.
항생물질 A 40926 복합체의 통상적인 정제 과정 중, 인자 PA 및 PB는 대개인자 A 및 B로 전환된다.
게다가, 출발 물질의 당 잔기 중 하나를 조절된 산 가수분해에 의해서 항생물질 A 40926 복합체, 그의 단일 인자, 하나, 또는 임의의 비율의 상기 인자의 혼합물을 대응하는 N-아실아미노글루쿠로닐 아글리콘 복합체 AB, N-아실아미노글루쿠로닐 아글리콘 인자 A, N-아실아미노글루쿠로닐 아글리콘 인자 B, 및 A 40926의 만노실 아글리콘으로 전환할 수 있다는 것이 발견되었다(유럽 특허 제EP-A-240609호 및 동 제EP-A-228015호 참조).
N-아실아미노글루쿠로닐 아글리콘의 제조를 위한 바람직한 가수분해 조건은 40℃ 내지 80℃에서 디메틸술폭시드/진한 염산의 8:2 내지 9.5:0.5의 혼합물을 사용하는 것으로 이루어진다.
항생물질 A 40926 N-아실아미노글루쿠로닐 아글리콘은 R′1및 M′이 수소원자이고, X′이 히드록시이고, Y′이 카르복시이고 R′2가 (C9-C12)알킬인 상기 일반식 (II)로 나타내어진다.
항생물질 A 40926의 모든 당 잔기의 완전한 절단에 의해 아글리콘이 얻어진다. 이 가수분해 방법은 유럽특허 제EP-A-240609호에 기술되어 있다.
항생물질 A 40926 복합체, 그의 인자, 대응하는 N-아실아미노글루쿠로닐 아글리콘, 만노실 아글리콘, 아글리콘, 임의의 비율의 그의 혼합물은 주로 그람 양성 세균 및 네이세리아(Neisseriae)에 대하여 활성이 있다.
유럽 특허 제 91104857호를 우선권 출원으로 한 국제 특허출원 제PCT/EP92/ 00374호에는 항생물질 A 40926의 에스테르 유도체(6B위치에 에스테르화 됨, 즉 N-아실아미노 글루쿠로닐 잔기상에 카르복시기가 존재) 및 그의 N-아실-아미노글루쿠로닐 아글리콘이 기술되어 있다. 예를 들면, X′이 OH이고, Y′이 (C1-C4)알콕시카르보닐이고, R′1, R′2및 M′이 상기 R1, R2및 M과 같은 일반식 (II)의 화합물이 개시되어 있다. 상기 에스테르 유도체는 0℃ 내지 실온에서 N15-보호된(여기서, “N15”는 통상적으로 15로 지정된 A 40926 분자의 탄소 원자에 결합된 아미노 관능의 질소 원자를 지칭함) 또는 N15-유리 아미노 A 40926 기질 또는 그의 데만노실 유도체(즉, N-아실아미노글루쿠로닐 아글리콘)을 산성 매질 중에서 알카놀과 반응시키거나, 또는 N15-보호된 A 40926 유도체 또는 그의 데만노실 동족체를 알킬 할로겐화물(바람직하게는 브롬화물, 염화물, 또는 요오드화물)과 반응시키고, 임의로 할로겐화 수소산 수용체 존재하에 특히 농축 광산 존재하에, 과량의 선택된 알카놀로 반응시켜서 제조한다.
상기 방법에 따라 제조한 항생제 A 40926의 상기 에스테르 유도체는 일반식 (I)의 항생물질 A 40926 유도체의 제조를 위한 출발 물질로서 사용된다.
상기에서 개략한 바와 같이, 본 발명의 화합물의 출발 물질인 A 40926 에스테르 유도체 및 데만노실 A 40926 에스테르 유도체의 제조에 유용한 조절된 에스테르화 방법은 0℃ 내지 실온에서 도입될 기의 입체적 복잡성에 따라 시간을 달리하며 농축 광산 존재하에 A 40926 기질을 과량의 선택된 알카놀과 에스테르화시키는 반응을 포함한다.
일어날 수 있는 원치않는 부반응을 감소시키기 위하여 A 40926 전구체의 15위치의 1차 아미노 관능을 보호하는 것이 편리한 경우도 있다. 이는 문헌에 공지된 방법에 의해 실시될 수 있다[티. 더블유 그린(T. W. Greene), “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, New York, 1981 및 엠. 멕코미(M. Mc Omie), “Protecting Groups in Organic Chemistry” Plenum Press, New York, 1973 참조]. 상기 보호기는 반응 조건 하에서 안정하여야 하며, 바람직하지 않게 주반응을 방해하지 말아야 하며, 주반응이 끝난 후 쉽게 절단되어야 한다.
t-부톡시카르보닐(t-BOC), 카르보벤질옥시(CBz), 및 아릴알킬기는 적합한 아미노 보호기의 예이다. 염기 존재하에 임의로 치환된 벤질 할로겐화물로 벤질화하는 반응은 정량적 수율로 부드럽게 진행되며 카르복시기의 벤질 에스테르의 형성이 동시에 일어나지 않으며 대응하는 N15-벤질 유도체만을 형성한다.
15 위치의 아미노기의 선택적 보호는 할로겐화 수소 수용체(즉 3급 아민)의 존재하에 두 카르복시기의 에스테르화를 동시에 유발하지 않으며 브롬화벤젠과 반응하여서 바람직하게 수행될 수 있다.
N15-보호기의 제거 조건은 아미노 보호기의 제거를 위한 공지 방법 중 하나이며 분자 내의 기타 기의 반응성을 계산한 후 결정되어야만 한다.
M′가 α-D-만노피라노실 또는 6-O-아세틸-α-D-만노피라노실이고, Y′가 (C1-C4)알콕시카르보닐인 일반식 (II)의 에스테르 출발 화합물은 선택적 산 가수분해에 의해서 M′이 수소인 대응하는 화합물로 전환될 수 있다. 유럽 특허 제EP-A-240609호에 개시된 바와 같이, 항생물질 A 40926의 데만노실 유도체(예, N-아실아미노글루쿠로닐 아글리콘)의 제조를 위한 바람직한 가수분해 조건은 40 내지 80℃의 온도에서 디메틸술폭시드/진한 염산의 8:2(v/v) 내지 9.5:0.5(v/v)의 혼합물을 사용하는 것으로 이루어진다.
따라서, A 40926의 에스테르의 데만노실 유도체는 대응하는 아글리콘과의 혼합물로 얻어질 수 있으며 정제 HPLC에 의해 분리될 수 있다.
가수분해 조건은 얻어질 생성물 간의 비율을 변화시키기 위하여 적절히 변화될 수 있다. 예를 들면, 6B위치에 에스테르화된 A 40926에서 출발하여 용매/염산의 비를 78:1로 높이며 반응 온도를 60℃이하로 유지한 채 반응 시간을 7일까지 연장시키면 6B위치가 에스테르화된 A 40926의 바람직한 데만노실 유도체 대 A 40926의 바람직하지 않은 아글리콘의 비는 약 1.4:1.0이 된다.
반응 경로는 당업계의 공지 방법에 따라 HPLC에 의해 모니터된다. 상기 분석 결과를 기초로, 당업자는 반응 경로를 파악할 수 있으며 반응 종료 시간 및 그 자체가 공지된 방법, 예를 들면 크로마토그래피에 의한 추가의 분리 및 정제와 함께, 용매 추출, 비용매 침전에 따른 반응물을 처리하기 시작하는 시간을 결정할 수 있다.
일반식 (I)의 화합물의 제조를 위한 출발 물질로서 사용되는 에스테르 유도체는 전구체 항생물질 A 40926 복합체의 수개의 인자 각각에 대응하는 하나의 화합물 또는 A 40926 전구체의 다른 인자들에 대응하는 임의의 비율의 둘 이상의 성분들의 혼합물일 수 있다. 에스테르 유도체의 상기 혼합물은 A-40926 복합체 또는 A 40926 복합체 전구체의 인자들의 혼합물을 6B에스테르의 제조에 사용하거나, 또는 전구체 A 40926 복합체를 특성화하는 인자들의 본래의 부분을 변화시킬 수 있는 얻어진 에스테르 생성물의 단리/정제의 특정 조건 하에 놔두거나, 또는 역상 크로마토그래피 분리 방법에 의해 단리되거나 또는 전구체로서 순수한 A 40926 인자를 사용하여 얻은 순수한 에스테르 생성물을 적합한 비율로 혼합하여 얻을 수 있다.
본 명세서 및 청구의 범위 중에서, 단독으로 또는 다른 치환체와 조합하여 사용되는 용어인 “알킬”은 별기하지 않는 한 직쇄 및 분지쇄 탄화수소기이다. 더욱 특별하게는, “(C1-C4)알킬”은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 및 2-메틸프로필이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이 “alk1”, “alk2”, “alk3”는 하기와 같은 탄소수 2 내지 10의 독립적인 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 “(C2-C4)알킬 잔기” 및 “(C2-C4)알킬렌 잔기”란 용어는 탄소수 2 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 지방족 사슬을 나타낸다. 상기 사슬의 대표적인 예는 상기한 것 중에서 들 수 있다.
“(C1-C4)알콕시카르보닐”이란 용어는 직쇄 및 분지쇄 알콕시카르보닐기, 예를 들면 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로필옥시카르보닐, 이소프로필옥시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, 및 t-부톡시카르보닐을 포함한다.
상기한 바에 따라서 하기에서 아미노 잔기 -NR3-alk1-(NR4-alk2)p-(NR5-alk3)q-W의 대표적인 예를 나타낸다.
R3및 R4(또는 R4및 R5)가 결합되어 두 질소 원자를 연결하는 (C2-C4)알킬렌 잔기를 나타낼 때, alk1(또는 alk2) 부분과 두 인접 질소 원자의 결합에 의해 생성되는 포화 헤테로사이클 잔기는 바람직하게는 피페라지노 고리이다.
예를 들면, R3및 R4(또는 R4및 R5)가 결합되어 두 질소 원자를 연결하는 (C2-C4)알킬렌 잔기를 나타내거나, 또는 p 및 q가 0이고 W가 -NR3-alk1-잔기와 결합하여 피페라지노 또는 4-메틸피페라지노를 나타낼 때, 일반식 -NR3-alk1-(NR4-alk2)q-(NR5-alk3)q-W의 아미노 잔기는 하기의 기이다.
본 발명은 전구체 항생물질 A 40926 복합체의 한 인자로부터 유도된 일반식 (I)의 단일 화합물 및 복합체 A 40926 자체로부터 유도되거나 또는 두개 이상의 그의 인자의 임의의 비율의 혼합물로부터 유도된 일반식 (I)의 화합물의 혼합물을 포함한다. 따라서, A 40926 복합체의 인자들에 대응하는 일반식 (I)의 화합물의 혼합물의 구성분의 상호 비율의 변화는 전구체 항생물질 A 40926 복합체의 발효, 회수, 단리 및 정제 조건을 바꾸거나 또는 일반식 (I)의 화합물로 전환시키기 전에 바람직한 비율로 일반식 (II)의 출발 에스테르의 단리된 인자들을 혼합하거나 또는 바람직한 비율로 일반식 (I)의 본 발명의 화합물의 개개의 순수한 인자를 혼합하여 달성한다.
일반식 (I)의 바람직한 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 부가염은 R1이 수소 또는 아미노 관능의 보호기를 나타내고, R2가 (C9-C12)알킬을 나타내고, M이 수소, α-D-만노피라노실 또는 6-O-아세틸-α-D-만노피라노실을 나타내고, Y가 카르복시, (C1-C4)알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, (C1-C4)알킬아미노카르보닐, 디(C1-C4)알킬아미노카르보닐을 나타내고, 여기서, 알킬 잔기는 히드록시, 아미노, (C1-C4)알킬아미노 및 디(C1-C4)알킬아미노 또는 히드록시메틸로부터 선택된 치환체를 가질 수 있고, X는 히드록시 또는 일반식 -NR3-alk1-(NR4-alk2)p-(NR5-alk3)q-W의 아미노 잔기(여기서, R3, R4및 R5는 수소를 나타내고, alk1, alk2및 alk3는 각각 독립적으로 탄소수 2 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌을 나타내고, p 및 q는 독립적으로 0 또는 1을 나타내는 정수이고, W는 수소, (C1-C4)알킬, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, 1 또는 2 아미노-(C2-C4)알킬 잔기 또는 1 또는 2 (C1-C4)알킬아미노-(C2-C4)알킬 잔기 또는 1 또는 2 디(C1-C4)알킬아미노-(C2-C4)알킬잔기에 의해 치환된 아미노를 나타내거나 또는, p 및 q가 0일 때 -NR3-alk1-잔기와 결합하여 피페라지노 또는 4-메틸피페라지노를 나타냄)를 나타내고, 단 X가 히드록시를 나타낼 때, Y는 히드록시메틸을 나타내고, Z는 수소 또는 하기 기를 나타내는 것이다.
상기 식 중, A-는 광산 또는 유기산의 음이온을 나타내거나 또는, 카르복실산 관능이 항생물질의 잔류 부분에 존재할 때, 이는 또한 상기 카르복실산 관능으로부터 유도된 내부 음이온을 나타낸다.
본 발명의 화합물의 다른 바람직한 기는 R2가(C10-C11)알킬을 나타내고, M이 α-D-만노피라노실을 나타내고, R1, X, Y 및 Z가 상기한 바와 같은, 일반식 (I)의 유도체 및 그의 제약학상 허용되는 부가염이다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물은 R1이 수소 또는 아미노 관능의 보호기, 바람직하게는 수소를 나타내고, R2가 7-메틸옥틸, n-노닐, 8-메틸노닐, n-데실, 9-메틸데실, n-운데실 또는 n-도데실, 바람직하게는 n-데실, 9-메틸데실 또는 n-운데실, 가장 바람직하게는 9-메틸데실을 나타내고, M이 수소 또는 α-D-만노피라노실, 바람직하게는 α-D-만노피라노실이고, Y가 카르복시, (C1-C4)알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, (C1-C4)알킬아미노카르보닐, 디(C1-C4)알킬아미노카르보닐(여기서, 알킬 잔기는 히드록시, 아미노, (C1-C4)알킬아미노 및 디(C1-C4)알킬아미노 또는 히드록시메틸로부터 선택된 치환체를 가질 수 있음)이고, 바람직하게는 카르복시, 메톡시카르보닐, 아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, (디메틸아미노)에틸아미노카르보닐 또는 히드록시메틸을 나타내고, X는 일반식 -NR3-alk1-(NH-alk2)p-(NH-alk3)q-W의 아미노 잔기(여기서 R3는 수소이고, alk1, alk2및 alk3은 각각 독립적으로 탄소수 2 내지 4의 직쇄 알킬렌을 나타내고, p및 q는 각각 독립적으로 0 또는 1을 나타내고, W는 아미노, (C1-C4)알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, 하나 또는 두개의 아미노-(C2-C4)알킬 잔기로 치환된 아미노를 나타내거나 또는, p 및 q가 0일 때 -NH3-alk1-잔기와 결합하여 피페라지노 또는 4-메틸피페라지노를 나타냄)이고, 가장 바람직하게, X는
로부터 선택된 아미노 잔기이고, Z는 수소를 나타내는 일반식 (I)의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 부가염을 포함한다.
Y가 (C1-C4)알콕시카르보닐이고 R1, R2, M 및 Z가 본 명세서의 서두에서 정의한 바와 같고, X가 -NR3-alk1-(NH4-alk2)p-(NH5-alk3)q-W의 아미노 잔기(여기서, R3, R4, R5, alk1, alk2, alk3, p, q 및 W가 본 명세서의 서두에서 정의한 바와 같음)인 일반식 (I)의 화합물은 R′1, R′2및 M′이 상기 R1, R2및 M과 같고, X′이 히드록시이고 Y′이 (C1-C4)알콕시카르보닐인 상기 일반식 (II)의 대응하는 유도체의 아미드화에 의해 제조된다.
상기 일반식 (II)의 출발 물질은 상기 방법 및 그의 특정 예인 상기 국제 특허 출원 제PCT/EP92/00374호에 개시된 방법과 같이 제조된다. 아미드화 반응은 축합제 존재하에 또는 불활성 유기 용매 중에서 일반식 (II)의 상기 출발 C63카르복실산의 “활성화된 에스테르”의 형성을 통하여 상기 일반식 (II)의 출발 물질을 하기 일반식 (II)의 적합한 아민으로 축합하는 것을 포함한다.
상기 식 중, R3, R4, R5, alk1, alk2, alk3, p, q 및 W는 본 명세서의 서두에서 정의한 바와 같다.
아미드화 반응에 유용한 불활성 유기 용매는 바람직하지 않게 반응 경로를 저해하지 않으며 출발 물질을 적어도 부분적으로 용해시킬 수 있는 유기 비양자성 용매이다.
상기 불활성 유기 용매의 예는 유기 아미드, 글리콜 및 폴리올의 에테르, 포스포르아미드 및 술폭시드이다. 불활성 유기 용매의 바람직한 예는 디메틸포름아미드, 디메톡시에탄, 헥사메틸포스포르아미드, 디메틸술폭시드 및 그의 혼합물이다.
본 발명의 방법에 사용되는 축합제는 유기 화합물 중에서 특히 펩티드 합성시아미드 결합을 형성하기에 적합한 것이다.
축합제의 대표적인 예는 디이소프로필카르보디이미드(DIC), 히드록시벤조트리아졸(HBT) 존재하의 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 벤조트리아졸릴옥시-트리스-(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 벤조트리아졸릴옥시-트리스-(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 및 (C1-C4)알킬, 페닐 또는 헤테로시클릭 포스포르아지데이트, 예를 들면 디페닐 포스포르아지데이트, 디에틸포스포르아지데이트, 디-(4-니트로페닐)포스포르아지데이트, 디모르폴릴포스포르아지데이트, 및 디페닐포스포로클로리데이트이다. 바람직한 축합제는 디페닐포스포르아지데이트 즉, 인산 디페닐 에스테르 아지드(DPPA), 벤조트리아졸릴옥시-트리스-(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), 및 벤조트리아졸릴옥시-트리스-(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP)이다.
마지막으로 언급한 두 축합제 중에서 생성된 부산물 피롤리딘이 디메틸아민보다 잠재적 독성 문제가 적기 때문에 PyBOP가 특히 바람직하다.
여기에 기술한 본 발명의 아미드화 방법 중에서, 비록 어떤 경우에는 반응이 동일 몰비의 아민 반응물 또는 약간 초과몰량을 사용하여 양호한 수율로 수행될 수 있지만, 특히 BOP 또는 PyBOP를 축합제로 사용할 때에는 아민 반응물은 일반적으로 초과몰량이 사용된다.
일반적으로, 비싸지 않거나 쉽게 얻을 수 있는 아민 반응물을 사용할 때에는 3 내지 4배의 초과몰을 사용하는 것이 바람직하지만 2 내지 10배의 초과몰량의 아민(III)를 사용한다.
축합제 존재하에 아민(III)로 일반식 (II)의 상기 출발 물질을 아미드화시킬 때, 아민 반응물이 상기 출발 물질의 카르복시 관능(X′가 히드록시)과 염을 형성할 수 있는 것이 필요하다. 아민이 선택된 반응 매질 중에서 염을 형성할 정도로 충분히 강하지 않은 경우, 출발 물질에 대하여 적어도 동량의 염 형성 염기(예, 3급 지방족 또는 헤테로시클릭 아민, 예를 들면 카르복시 관능과 아미드 결합을 형성할 수 없는 트리에틸아민, N-메틸피롤리딘 또는 N-메틸피페라진)을 반응 혼합물에 첨가할 필요가 있다.
아민 반응물이 비싸거나 구입하기 어려울 때, 약간 초과몰의 아민 반응물과 함께 염 형성 염기를 사용하는 것이 적합하다.
상기 염 형성 염기의 예는 3급 유기 지방족 또는 헤테로 시클릭 아민, 예를 들면 트리메틸아민, 트리에틸아민, N-메틸피롤리딘 또는 피콜린 등이다.
축합제는 일반적으로 동일 몰량 또는 약간 초과 몰량, 예를 들면 출발 A 40926 화합물에 대하여 1.1 내지 1.7배, 바람직하게는 1.2 내지 1.5배를 사용한다. 특히 Y′이 (C1-C4)알콕시카르보닐인 일반식 (II)의 출발 물질을 사용할 때, 축합제로서 상당한 초과량(예, 3배 초과 몰량)의 PyBOP 및 상당한 초과량(예, 6 내지 10 초과 몰량)의 아민 반응물을 사용하면 Z가 하기 일반식의 기인 일반식 (I)의 아미드 최종 생성물이 거의 정량적인 량으로 얻어진다.
상기 식 중, A-은 상기에 정의한 바와 같다.
아민 반응물은 또한 대응하는 산부가염 예를 들면 염산염으로서 반응 매질 중에 편리하게 도입될 수 있다. 이 경우에, 그의 염으로부터 아민을 유리시킬 수 있는 2배 몰량, 바람직하게는 2 내지 4배 초과 몰량의 강염기가 첨가된다. 또한 이 경우에, 적절한 염기는 통상적으로 상기에 예시한 것과 같은 카르복시 관능과 아미드 결합을 형성할 수 없는 3급 유기 지방족 또는 헤테로시클릭 아민이다. 사실, 적어도 일부에서, 특히 염이 대응하는 유리 아민보다 안정할 때, 자체적으로 유리되는 아민의 염을 상기 염기와 함께 사용하는 것이 매우 바람직하다.
반응 온도는 특정 출발 물질 및 반응 조건에 따라 상당히 변화된다. 일반적으로, 0 내지 30℃에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
또한, 반응 시간은 축합제 및 기타 반응 인자에 따라 상당히 변화된다. 일반적으로, 축합 반응은 약 1시간 내지 약 24 내지 48시간 내에 완료된다.
임의의 경우에, 반응 경로는 당업계의 공지 방법에 따라 TLC 또는, 바람직하게는 HPLC에 의해 모니터된다.
상기 분석 결과에 기초하여 당업자는 반응 경로를 파악할 수 있으며 반응 종료 시간 및 그 자체가 공지된 방법, 언제 예를 들면 컬럼 크로마토그래피에 의한 추가의 분리 및 정제와 함께, 용매 추출, 비용매 침전에 따라 반응물을 처리하기 시작하는 시간을 결정한다.
상기한 바와 같은 축합제를 사용할 때, 항상 일반식 (II)의 출발 에스테르의 N15-아미노 관능을 보호할 필요는 없다. 그러나 상기 에스테르를 전구체 항생물질 A 40926으로부터 제조하는 반응 단계로부터 직접 얻어서 사용할 때에는 상기 관능을 보호한 출발 에스테르를 사용하는 것이 유용할 수 있다. 또한, 아미드화 반응 조건에 따라 적어도 바람직하게 일반식 (II)의 출발 에스테르 상의 N15-아미노 관능을 보호할 필요가 있는 특별한 경우가 있을 수 있다.
상기 경우에, N15-아미노 관능은 당업계에서 자체로 공지된 방법 예를 들면 Y′이 (C1-C4)알콕시카르보닐인 일반식 (II)의 에스테르의 제조를 위한 A 40926 전구체의 보호를 위하여 제안되었던 참고 문헌에 기술된 방법에 의해 보호될 수 있다.
N-보호기는 반응 과정 중의 조건에서 안정해야만 하며, 아미드화 반응을 바람직하지 않게 방해하지 말아야 하고, 반응이 끝난 후에 새롭게 형성된 아미드 결합 및 화합물의 전체적 구조 예를 들면 당 잔기를 변화시키지 않고 반응 매질로부터 쉽게 절단되고 제거될 수 있어야 한다.
본 발명의 방법에서 에스테르 출발 물질의 N15-1급 아미노 관능의 보호, 적절한 경우에는 아미드화 반응에 관여하지 말아야 할 아민(III)으로 임의로 특정지워지는 기타 아미노 관능을 보호하기 위해 사용하기에 적절한 N-보호기의 대표적인 예는 1,1-디메틸프로피닐옥시카르보닐, t-부틸옥시카르보닐, 비닐옥시카르보닐, 신나밀옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, 3,4-디메톡시-6-니트로벤질옥시카르보닐, 2,4-디클로로벤질옥시-카르보닐, 5-벤지스옥사졸릴 메틸옥시카르보닐, 9-안쓰라닐메틸 옥시카르보닐, 디페닐메틸옥시카르보닐, 이소니코티노닐옥시카르보닐, 디페닐메틸옥시카르보닐, S-벤질옥시카르보닐 등의 옥시카르보닐기에 의해 특정화되는 카르바메이트 형성 시약이다. 일반적으로 상기 보호기는 아미드화 반응 종료 후, 강유기산 예를 들면 트리플루오로아세트산(TFA) 또는 묽은 광산으로 처리하여 제거될 수 있다. 항생물질 분자의 코어에 결합된 당 잔기가 가수분해되는 것을 피하기 위하여, 다양한 제거 조건, 예를 들면 촉매로서 탄소 상의 팔라듐을 사용하는 촉매 수소화에 의해 특정 보호기를 제거할 수 있다. 또는, 조절된 산성 조건, 예를 들면 저온 및(또는) 짧은 반응 시간 하에서 상기한 것으로 부터 선택된 아미노 보호기를 제거할 수 있다.
아미드화 반응이 일반식 (II)의 출발 화합물의 “활성화된 에스테르”의 중간체 형성을 통하여 수행될 때, 상기 “활성화된 에스테르”는 일반적으로 동일 반응 계에서 형성되거나 또는, 별법으로는 단리되어 일반식 (III)의 아민과 반응될 수 있다. 일반식 (II)의 출발 물질은 N15-아미노기를 지닌 활성화 에스테르 형성 시약의 작용을 피하기 위하여 N15-아미노 관능이 보호되는 것이 바람직하다. 상기 기의 보호는 상기한 바와 같은 공지 방법 및 과정에 따라 수행될 수 있다.
카르복실산의 “활성화된 에스테르”의 형성은 문헌에 일반 용어로 기술되어 있다[휘셔 및 휘셔(Fieser and Fieser), Reagent for Organic synthesis, John Wiley and Sons Inc., pape 129-130(1967) 참조].
본 발명의 방법에 편리하게 사용할 수 있는 상기 활성화된 에스테르 형성 시약의 예는 문헌[알. 슈바이쳐(R. Schwyzer) 등, Helv. Chim. Acta, 1955, 38, 69-70 참조]에 기술된 것 및 용매 중에서 산 수용체 존재하에, R′1이 적절한 보호기이고 X′가 히드록시기인 일반식 (II)의 출발 물질을 각각 CH2CN, CH2COOC2H5, CH2(COOC2H5)2, CH2COCH3,,ClCH2CH2N(C2H5)2와 반응시켜서 제조할 수 있는 X′가 ClCH2CN, BrCH2COOC2H5, BrCH(COOC2H5)2, ClCH2COCH3,,CH2CH2N(C2H5)2인 일반식 (II)의 에스테르 유도체를 포함한다.
이러한 유형의 바람직한 시약은 클로로아세토니트릴이다. 이 경우에, 클로로아세토니트릴 자체, 디메틸포름아미드(DMF) 또는 디메틸술폭시드(DMSO)는 바람직한 용매로서 사용될 수 있다.
일반적으로, “활성화된 에스테르”의 생성에 유용한 불활성 유기 용매는 반응경로를 바람직하지 않게 방해하지 않고 적어도 부분적으로 카르복실산 출발 물질을 용해시킬 수 있는 유기 비양자성 용매이다.
상기 불활성 유기 용매는 유기 아미드, 글리콜 및 폴리올의 에테르, 포스포르아미드, 술폭시드 및 방향족 화합물이다. 불활성 유기 용매의 바람직한 예는 디메틸포름아미드, 디메톡시에탄, 헥사메틸포스포르아미드, 디메틸술폭시드, 벤젠, 톨루엔 및 그의 혼합물이다.
더욱 바람직하게는, 용매는 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드 중에서 선택된다. 활성화된 에스테르의 형성은 일반적으로 반응 경로를 방해하지 않는 염기 예를 들면 트리에틸아민 같은 트리알킬아민, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨 존재하에 수행된다. 일반적으로 염기는 출발 물질의 2 내지 6배 몰량이 사용되고, 바람직하게는 약 3배 초과 몰량이 사용된다. 바람직한 염기는 트리에틸아민이다.
“활성화된 에스테르” 형성 시약은 일반식 (II)의 C63카르복실산 출발 물질에 대하여 초과량이 사용된다. 일반적으로 약 5 내지 35배, 바람직하게는 약 20 내지 30배 초과몰이 사용된다. 반응 온도는 10℃ 내지 60℃이고, 바람직하게는 15℃ 내지 30℃이다. 일반적으로, 반응 시간은 기타 특정 반응 인자에 따라 달라지고 일반적으로 3 내지 48시간 내에서 변화될 수 있다.
반응 종료 시간 및 원하는 중간체 회수 시간을 결정하기 위하여 HPLC 또는 TLC로 반응 경로를 모니터할 수 있다. “활성화된 에스테르” 중간체는 이를 제조한 반응 매질 중에서 직접 사용될 수 있으나, 일반적으로 비용매로 침전시켜서 단리되거나 용매로 추출하여 더 정제하지 않고 다음 반응 단계에 사용된다. 그러나 원하는 경우에 컬럼 크로마토그래피 예를 들면 플래쉬 크로마토그래피 또는 역상 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제될 수 있다.
얻어진 “활성화된 에스테르” 중간체는 이어서 유기 극성 용매 존재하에 5 내지 60℃, 바람직하게는 10 내지 30℃에서 초과 몰의 일반식 (III)의 아민 유도체와 반응된다.
이 경우에 유기 극성 용매는 극성 양자성 용매 또는 비양자성 용매일 수 있다.
유기 극성 양자성 용매의 바람직한 예는 저급(C2-C4)알칸올, 예를 들면 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올, n-부탄올 등, 또는 그의 혼합물, 바람직하게는 무수물이 사용된다.
유기 극성 비양자성 용매의 바람직한 예는 N,N-디메틸포름아미드(DMF), 헥사메틸포스포르아미드(HMPA), 또는 그의 혼합물, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히 드로-2(1H)-피리미돈(DMPU), 디메틸술폭시드(DMSO) 또는 디메톡시에탄(DME)이다.
“활성화된 에스테르”와 일반식 (III)의 선택된 아민의 반응은 5℃ 내지 60℃에서 수행될 수 있으나 바람직한 온도는 일반적으로 10℃ 내지 30℃, 가장 바람직하게는 20℃ 내지 25℃이고, “활성화된 에스테르”중간체 및 상기에 정의한 바와 같은 아민(III)간의 바람직한 몰비는 1:5 내지 1:30이고, 가장 바람직하게는 1:10 내지 1:20이다. 반응 경로는 통상적으로 TLC 또는 HPLC에 의해 모니터될 수 있다.
반응물 아민이 일반식 (III)의 폴리아민인 경우에, 아미드 결합 형성에 참여하지 않는 하나 이상의 그의 아미노기는 편리하게 보호될 수 있다. 또한 상기 경우에, 적합한 보호기는 상기 N15에 대하여 언급했던 것들이다.
따라서, 얻어진 N63-보호된 아미드 유도체는 상기 15-위치의 탈보호 조건과 동일한 조건 하에서 탈보호된다.
Y가 히드록시메틸이고, R1, R2, M, X 및 Z가 본 명세서의 서두에 기술된 바와 같은 일반식 (I)의 화합물은 R2, M, X 및 Z가 상기에 정의한 바와 같고 Y가 (C1-C4)알콕시카르보닐이고, R1이 N15-아미노 관능의 적합한 보호기인 일반식 (I)의 대응하는 유도체를 0℃ 내지 40℃에서 수성 또는 알콜 수용액 매질 중에서 알칼리 금속 수소화 붕소물, 바람직하게는 수소화붕소나트륨, 수소화붕소칼륨 및 시아노수소화붕소나트륨으로부터 선택된 것으로 환원시켜서 제조할 수 있다. N15-아미노 관능의 탈보호는 상기 조건에 따라서 영향을 받을 수 있다.
이 방법의 사용은 Y가 히드록시메틸이고, X가 히드록시이고, R1, R2및 M이 본 명세서의 서두에 정의한 바와 같고 Z가 수소인 일반식 (I)의 화합물의 제조에 특히 필요하다. 상기 경우에 상기 조건하의 환원 단계에 사용된 출발 물질은 Y′이 (C1-C4)알콕시카르보닐이고, X′이 히드록시이고, R′2및 M′이 각각 R2및 M의 의미이고, R′1이 N15-아미노 관능의 적절한 보호기인 일반식 (II)의 화합물이다. 상기 출발 화합물의 특이적 제조는 국제 특허출원 제PCT/EP92/00374호에 개시되어 있으며, 상기 일반식 (II)의 출발 에스테르의 제조를 위한 일반적인 방법에 따라 수행된다.
일반적으로, 상기 환원 반응에 사용되는 알콜 수용액 매질은 물/저급 알칸올의 비가 40/60 내지 90/10(v/v), 바람직하게는 60/40(v/v) 내지 68/32(v/v), 가장 바람직하게는 65/35(v/v)인 물 및 수용성 또는 부분적으로 수혼화성인 저급 알칸올의 혼합물이다.
또한 특정 경우에 반응은 소량의 물 존재하에, 예를 들면 30/70 또는 20/80의 물/저급 알칸올 혼합물 중에서 일어나지만, 일반적으로 반응 속도는 물/저급 알칸올의 비가 40/60보다 낮으면 매우 느리다.
바람직한 저급 알칸올은 직쇄 및 분지쇄(C1-C4)알킬 알콜이다. 이들 중 가장 바람직한 것은 n-부탄올, 에탄올 및 메탄올이다.
때때로, 특별한 경우에 소량의 극성 보조 용매, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미돈(DMPU), 디메틸술폭시드를 반응 중에 첨가하여 출발 물질을 완전히 용해시킬 수 있다. 때때로, 가변량의 디에틸에테르를 첨가하여 발포를 방지한다.
알칼리 금속 수소화붕소물로서 수소화붕소나트륨이 가장 바람직하다. 사용되는 알칼리 금속 수소화붕소물 적정량은 사용되는 용매 및 반응 온도에 따라 달라지지만, 화학양론적인 양을 초과하도록 반응 혼합물의 pH가 중성 또는 알칼리성, 바람직하게는 pH 7 내지 10이 되도록 알칼리 금속 수소화붕소물을 과량 첨가하는 것이 바람직하다. 일반적으로 알칼리 금속 수소화붕소물 및 항생적 출발 물질간의 몰비는 50 내지 300이다.
반응 온도는 출발 물질의 특성 및 반응 조건에 따라 상당히 변화될 수 있다. 일반적으로, 0 내지 40℃, 가장 바람직하게는 실온에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
또한 반응 시간은 기타 반응 인자에 따라 상당히 변화될 수 있지만 이는 조심스럽게 조절되어야 한다. 일반적으로 반응은 약 1 내지 4시간 내에 종료된다. 반응 시간이 4시간 이상으로 연장되면 분자의 코어의 일부 펩티드 결합을 공격할 수 있는 바람직하지 않은 부반응이 일어날 수 있다.
어떠한 경우에도 반응 경로는 TLC 또는, 바람직하게는, HPLC에 의해 당업계에서 공지된 방법에 따라 모니터된다. 상기 분석 결과를 토대로 당업자는 반응경로를 파악할 수 있으며 반응 종료시간 및 그 자체가 공지된 방법, 예를 들면, 필요한 경우 크로마토그래피에 의한 추가의 분리 및 정제와 함께, 용매 추출, 비용매침전 등에 따라 반응물을 처리하기 시작하는 시간을 결정한다.
반응 종료 후, 과량의 알칼리 금속 수소화붕소물은 적량의 산, 예를 들면 극성 양자성 용매, 예를 들면 (C1-C4)알킬 알콜에 용해된 (C1-C4)알킬 유기산, (C1-C6)알킬 술폰산, 아릴 술폰산 등을 첨가하여 제거한다.
별법으로, Y가 히드록시메틸이고, R1, R2및 M이 본 명세서의 서두에 정의한 바와 같고, X가 아미노 잔기 -NR3-alk1-(NR4-alk2)p-(NR5-alk3)q-W(여기서, R3, R4, R5, alk1, alk2, alk3, p, q 및 W는 본 명세서의 서두에 정의한 바와 같고 Z는 수소임)인 일반식 (I)의 화합물은 상기 방법과 같은 아미드화 방법에 따라서 Y가 히드록시메틸이고, X가 히드록시이고, R1, R2및 M이 상기한 바와 같고, Z가 수소인 일반식 (I)의 화합물을 상기한 것과 같은 일반식 (III)의 아민과 반응시켜서 제조한다.
또한 이 경우에 아미드화 반응은 적합한 축합제를 사용하거나 또는 상기 Y가 (C1-C4)알콕시카르보닐인 일반식 (I)의 화합물의 제조를 위한 “활성화된 에스테르”의 중간체 형성을 통하여 수행될 수 있다.
일반적으로 축합제로서 PyBOP를 사용한 Y가 히드록시메틸이고, X가 히드록시이고 Z가 수소인 일반식 (I)의 유도체의 아미드화는 PyBOP가 카르복실산 출발 물질에 대하여 매우 초과 몰량이 사용될 때에도 Z가 수소인 일반식 (I)의 최종 화합물을 생산한다. 아미드화 반응이 X가 히드록시이고, Y가 히드록시메틸이고, Z가 수소인 일반식 (I)의 화합물의 “활성화된 에스테르”의 생성을 통하여 수행될 때, 상기 보호기를 사용하여 상기 화합물의 N15-아미노기를 보호하는 것이 바람직하다.
Y가 (C1-C4)알콕시카르보닐 또는 히드록시메틸이고, R1, R2, M 및 Z가 본 명세서의 서두에서 정의한 바와 같고, X가 아미노 잔기 -NR3-alk1-(NR4-alk2)p-(NR5-alk3)q-W(여기서, R3, R4R5는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고, alk1, alk2, alk3및 W는 본 명세서의 서두에 정의한 바와 같고, p는 1이고, q는 1 또는 0를 나타냄)를 나타내는 일반식 (I)의 화합물의 또다른 제조 방법은 Y, R2, M 및 Z가 상기에 정의한 바와 같고 X가 아미노 잔기 -NR3-alk1-NHR4(여기서, R3, R4및 alk1은 상기에 정의한 바와 같음) 또는 -NR3-alk1-NR4-alk2-NHR5(여기서, R3, R4, R5, alk1및 alk2는 상기에 정의한 바와 같음)를 나타내는 일반식 (I)의 N63아미드(여기서 “N63”은 A40926 분자의 63번 탄소 원자의 카르복사미드기의 질소 원자를 말함)의 N15-보호된 유도체를 불활성 용매 중에서, 산 수용체 존재하에 하기 일반식 (IV) 또는 (IVa)의 아민 반응물과 각각 반응시키는 것으로 이루어진다.
상기 식 중, R5, alk2, alk3및 W는 상기에 정의한 바와 같고, q는 0 또는 1이고 r은 할로, 메탄술포닐 또는 토실기를 나타낸다.
상기 N63아미드기의 N15-보호된 유도체는 본 발명의 일반식 (I)의 화합물의 일반적 제조 방법에 따라 제조된다. N15-아미노 관능의 탈보호는 상기 조건에 따라 수행된다.
또한 상기 알킬화 방법의 경우에 알킬화 반응에 참여하지 않는 일반식 (I)의 아미드 화합물 및(또는) 일반식 (IV) 또는 (IVa)의 아민 반응물의 N15-아미노기 이외의 아미노 관능기를 보호하는 것이 유용하거나 필요할 것이다. 얻어진 N63-보호된 아미드는 상기 조건에 따라 탈보호될 수 있다.
상기 모든 반응에 사용하기 위한 보호기는 아미 상기한 것들이다. 그러나 Y가 히드록시메틸인 일반식 (I)의 유도체의 탈보호 단계에 어떠한 것이 관여하는지에 특히 주의하여야 한다. 실제로, 상기 화합물에 있어서, 15-위치의 보호기가 산성조건하에서 제거 가능할 때, 예를 들면 무수 트리플루오로아세트산(TFA) 처리에 의한 각 56-아실글루코사민 잔기의 비교적 빠른 경쟁적 치환 때문에 탈보호 단계는 중요하다. 어쨌든 상기 바람직하지 않은 부반응은 쉽게 줄일 수 있다. 예를 들면 t-부틸옥시카르보닐(t-BOC)를 보호기로서 사용할 때는 실온에서 1분간 또는 0 내지 5℃에서 10 내지 30분간 무수 TFA를 처리하고 이어서, 0 내지 5℃에서 디에틸 에테르 또는 메탄올/디에틸 에테르의 혼합물로 반응 생성물을 빨리 침전시킨다. 반면에 Y가 카르복시 또는 메톡시카르보닐인 일반식 (I)의 화합물의 경우에는 56-아실아미노글루쿠론산 잔기가 TFA에 대하여 상당히 안정한 것이 관찰되었다. 사실, 반응한지 1시간 만에 미량의 대응하는 데글루쿠로닐 슈도아글리콘의 생성이 관찰되었다. 그러나, 상기 경우 t-BOC-탈보호는 30분 동안 수행되었다.
분자의 다른 부분에 실제적으로 영향을 주지 않고 t-BOC 보호기를 제거하기 위한 기타 적합한 방법은 0 내지 10℃에서 1 내지 2시간 동안 디클로로메탄 중에서 무수 TFA로 처리하고, 이어서 비용매를 첨가하여 반응 생성물을 침전시키는 것으로 이루어진다.
R1, R2, M, X 및 Z가 본 명세서의 서두에 정의한 바와 같고 Y가 카르복실인 일반식 (I)의 화합물은 Y가 (C1-C4)알콕시카르보닐, 바람직하게는 메톡시카르보닐이고 기타 모든 부호가 상기에 정의한 바와 같은 대응하는 일반식 (I)의 화합물을 0 내지 30℃(분자의 3위치에 있는 탄소 원자에 에피머화 반응이 일어나는 것을 방지하기 위하여 보다 높은 온도는 피해야 함)에서 유기 불활성 용매 예를 들면 에틸렌 글리콜 또는 테트라히드로피란의 디-(저급 알킬) 에테르 중에서 알칼리 금속 수산화물(예, NaOH 또는 KOH) 수용액으로 처리하여 제조된다. R1, R2, M, X 및 Z가 본 명세서의 서두에 정의한 바와 같고, Y가 아미노카르보닐, (C1-C4)알킬아미노카르보닐, 디(C1-C4)알킬아미노카르보닐[여기서, 알킬 잔기는 히드록시, 아미노, (C1-C4)알킬아미노 및 디(C1-C4)알킬아미노로부터 선택된 치환체를 가질 수 있음]인 일반식 (I)의 화합물은 하기 방법에 따라 제조될 수 있다.
i) 부호 Y 및 C63의 잔기 COX가 동일하게 (C1-C4)알킬아미노카르보닐 또는 디(C1-C4)알킬아미노카르보닐[여기서, 알킬 잔기는 아미노, (C1-C4)알킬아미노 및 디(C1-C4)알킬아미노로부터 선택된 치환체를 가질 수 있음]의 기를 나타내는 유도체의 제조 :
(a) 항생물질 A 40926 복합체, 그의 데만노실 유도체 또는 그의 인자(X′이 히드록시이고, Y′이 카르복시이고, R′1, R′2및 M′이 상기 R1, R2및 M과 같은 일반식 (II)와 과량의 일반식 (III)(R3, R4, R5, alk1, alk2, alk3, p, q 및 W가 상기 카르복시 아미드 잔기 Y 및 COX에 정의한 바와 같음)의 적합한 아민의 아미드화, 이 아미드화 반응은 상기 조건과 같은 조건 하에서 수행된다.
ii) 부호 Y 및 C63의 잔기 COX가 다른 카르복사미드 잔기를 나타내고, Y가 아미노카르보닐, (C1-C4)알킬아미노카르보닐, 디(C1-C4)알킬아미노카르보닐[여기서, 알킬 잔기는 히드록시, 아미노, (C1-C4)알킬아미노 및 디(C1-C4)알킬아미노로부터 선택된 치환체를 가질 수 있음]로부터 선택되고, X는 본 명세서의 서두에서 정의한 아미노 잔기의 의미를 갖는 유도체의 제조 :
방법 A : 상기한 것과 같은 조건에서 축합제(예, PyBOP 또는 DPPA) 존재하에 R1, R2, M 및 Z가 본 명세서의 서두에 정의한 바와 같고, X가 일반식 -NR3-alk1-(NR4-alk2)p-(NR5-alk3)q-W(여기서 모든 부호는 본 명세서의 서두에 정의한 바와 같음)의 아미노 잔기를 나타내고, Y는 카르복시인 대응하는 일반식 (I)의 화합물을 적합한 아민과 반응시켜서 상기 카르복사미드 잔기 Y를 형성하기 위한 아미드화;
방법 B : (a) 방법 A와 동일한 출발 화합물의 N15-아미노 관능기를 예를 들면 t-BOC 또는 CBz기로 보호하고; (b) 예를 들면 클로로아세토니트릴로 반응시켜서 6B위치의 카르복시기의 “활성화된 에스테르를 형성하고; (c) 상기 화합물의 “활성화된 에스테르”잔기를 상기한 바와 같은 조건 하에서 적합한 아민과 반응시켜서 상기 카르복사미드 잔기 Y를 형성하고; (d) 경우에 따라, 상기 방법(예, 가산분해 또는 가수소분해)에 의해서 N15-보호기의 제거
M이 수소인 일반식 (I)의 화합물은 일반적으로 M′이 수소인 일반식 (II)의 대응하는 출발 분자를 사용하여 상기한 바와 같은 방법에 따라 제조된다.
게다가, M이 수소인 일반식 (I)의 화합물의 제조를 위한 별법은 M이 α-D-만노피라노실 또는 6-O-아세틸-α-D-만노피라노실인 일반식 (I)의 화합물을 유럽 특허 제EP-A 240609호에 기술된 조건에 따라서 선택적 가수분해에 의해 M이 수소인 대응하는 화합물로 전환시키는 것으로 이루어진다.
상기한 것과 같이, 일반식 (I)의 화합물은 전구체 항생물질 A 40926의 개개의 인자에 대응하는 단일 화합물 또는 임의의 비율의 그들의 혼합물로 이루어진다. 대부분의 경우에 혼합물의 생물학적 활성은 개개 인자의 것과 유사하므로 혼합물이 얻어졌을 때 개개의 성분을 분리할 필요가 없다. 그러나 일반식 (I)의 순수한 인자를 얻고자 할 때에는 유럽 특허 제177882호에 기술된 방법에 따라 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해서 그들의 혼합물로부터 개별적으로 분리될 수 있다. 별법으로, 이들은 항생물질 A 40926 복합체의 개개 인자들에 대응하는 일반식 (II)의 단일 출발 물질을 사용하여 제조될 수 있다.
본 명세서에서 기술된 일반적인 방법 및 조건하에서, 혼합물의 나머지 성분에 대하여 함유량에 우위를 점하는(예를 들면 HPLC 분석시 60%를 차지) 개개 인자들중 하나(예, 인자 Bo)를 함유하는 전구체 A 40926 복합체를 사용하는 것이 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법에 따라 상기 전구체로부터 얻은 일반식 (I)의 화합물은 특별히 상기 분리 과정을 거치지 않을 때, 일반적으로 다량 성분이 상기 A 40926 복합체 전구체 중에서 우위를 점하는 동일한 인자에 대응하는 혼합물로 이루어진다.
그의 인자 A 및(또는) Bo 또는 PA 및(또는) PB가 많아진 A-40926 복합체의 제조 방법은 예를 들면 유럽 특허 공개 EP-A-259781호에 개시되어 있다.
본 발명의 화합물은 통상적인 방법에 따라 유기산 및 무기산과 염을 형성할 수 있는 염기성 관능을 갖고 있다.
대표적이고 적합한 본 발명의 화합물의 산부가염은 유기산 및 무기산 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 숙신산, 시트르산, 아스코르브산, 락트산, 말레산, 푸마르산, 팔미트산, 콜산, 파모산, 무크산, 글루탐산, 캄포르산, 글루타르산, 글리콜산, 프탈산, 타르타르산, 라우르산, 스테아르산, 살리실산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 소르브산, 피크르산, 벤조산, 신남산 등과의 표준 반응에 의해 생성된 염이 포함된다.
X가 히드록시이고 Y가 히드록시메틸인 일반식 (I)의 화합물 및 Y가 카르복시인 화합물은 또한 유기 염기 및 무기 염기와 염을 형성할 수 있는 산 관능을 갖고 있다.
산 관능을 갖고 있는 본 발명의 화합물과 염을 형성할 수 있는 대표적인 염기의 예로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 예를 들면 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 바륨 히드록시드, 암모니아 및 지방족, 지방족 고리형 또는 방향족 유기 아민, 예를 들면 메틸아민, 디메틸아민, 트리에틸아민, 에탄올아민 및 피콜린이다.
본 발명의 “비염”화합물의 대응하는 부가염으로의 전환 및 그 역, 즉 본 발명의 화합물의 부가염의 비염형으로의 전환은 당업계 공지된 기술로 가능하며 본 발명의 범위에 포함된다.
예를 들면, 일반식 (I)의 화합물을 비염형을 용매 수용액 중에 용해시키거나 현탁시키고 약간 과량의 선택된 산 또는 염기를 첨가하여 대응하는 산 또는 염기와의 염을 전환시킬 수 있다. 이어서 얻어진 용액 또는 현탁액을 동결 건조하여 원하는 염을 회수한다.
비염형이 용해되는 용매 중에 최종 염이 용해되지 않는 경우에, 화학양론적인 량 또는 약간 초과 몰량의 선택된 산 또는 염기를 첨가한 후 비염형의 용액을 여과하여 염을 회수할 수 있다.
비염형은 용매 수용액 중에 용해된 대응하는 염으로부터 제조되고 중화되어 유리된다. 이는 이어서 예를 들면 유기 용매 추출에 의해서 회수되거나 또는 선택된 산 또는 염기를 첨가하고 상기와 같이 처리하여 다른 부가염으로 전환된다.
중화에 이어서 탈염이 필요할 때, 일반적인 탈염 방법을 사용한다. 예를 들면, 조절된 크기의 공극 폴리덱스트란 수지(예, 세파덱스 LH 20) 또는 실란화 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피가 편리하게 사용될 수 있다. 수용액으로 원치않는 염을 용출시킨 후, 물 및 극성 또는 비극성 유기 용매의 혼합물, 예를 들면 아세토니트릴/물 50:50 내지 약 100% 아세토니트릴의 선형 구배 또는 단계적-구배를 사용하여 원하는 생성물을 용출한다.
당업계에서 공지된 바와 같이, 제약학상 허용되는 산 및 염기 또는 제약학상 허용되지 않는 산 및 염기와의 염 형성은 편리한 정제 기술로서 사용될 수 있다. 형성 및 단리 후, 일반식 (I)의 화합물의 염형은 대응하는 비염 또는 제약학상 허용되는 염으로 전환될 수 있다.
그러나, 일반식 (I)의 화합물 및 그 염의 특성의 유사성의 관점에서, 본 발명에서 일반식 (I)의 화합물의 생물학적 활성은 그의 제약학상 허용되는 염에 대하여 언급한다.
하기 표 1은 본 발명의 일련의 대표적인 화합물을 나타낸다.
[표 1]
[표 1a]
[표 1b]
본 발명의 항생물질 A 40926 유도체는 주로 그람 양성 세균에 대하여 활성이 있다.
특히, 본 발명의 화합물은 글리코펩티드 내성 엔테로코커스(Enterococci) 및 스타필로코커스(Staphylococci)에 대하여 놀라운 활성을 보인다.
최저 억제 농도(MIC)로 표시되는 일반식 (I)의 항생물질 A 40926 유도체의 선택된 그람 양성 세균에 대한 항균활성은 테이코플라닌 및 항생물질 A 40926 복합체와 비교하여 결정되었다. 소 혈장 알부민(시그마사 제품, 프랙션 V) 0.01%를 첨가한 뮬러-힌튼(Mller-Hinton) 액체 배지를 사용하는 미량배지 희석법을 사용하였다. 최종 접종량은 약 105cfu/ml이었으며 MIC는 37℃에서 약 18 내지 24시간 배양 후 생장이 관찰되지 않는 최소 농도값(mcg/ml)이다.
하기 표 2는 일련의 본 발명의 대표적인 화합물의 항균 스펙트럼을 나타낸다.
[표 2]
[표 2a]
[표 2b]
[표 2c]
하기 표 3은 본 발명의 일부 대표적인 화합물의 시험관 내 활성 데이타를 통상의 치료에서 글리코펩티드에 매우 내성인 엔테로코커스(Enterococcus) 속 균에 대한 테이코플라닌 및 뱅코마이신의 시험관 내 활성과 비교하여 나타낸 것이다.
[표 3]
하기 표 4는 생쥐에서 실험적으로 유발시킨 스트렙토코커스 패혈진(敗血疹)에 일부 본 발명의 대표적인 화합물을 투여한 결과를 나타낸다.
실험은 아리올리 등의 방법[V. Arioli et al., Journal of Antibiotics 29, 511(1976)]에 따라 수행하였다.
[표 4]
상기 데이타에 의하면, 일반적으로 본 발명의 화합물은 네이세리아 고노로애( Neisseria gonorrhoeae)에 대해서는 전구체 A 40926 보다 활성이 적지만 참고 화합물과 비교하면 임상적으로 단리된 스타필로코커스(Staphylococci) 및 엔테로코커스( Enterococci)에 대해 보다 높은 활성을 갖는다. 특히 본 발명의 화합물들은
a) 시험관 내에서, 글리코펩티드 중간체에 내성인 스타필로코커스(staphylo cocci), 특히 코아굴라제 음성 및 메티실린 내성 스타필로코커스(Staphylococci)에 대하여 테이코플라닌 및 A 40926보다 월등히 활성이 높고,
b) 시험관 내에서, 테이코플라닌 및 뱅코마이신에 대하여 매우 내성이고 A 40926에 대해서는 어느 정도(MIC≥64mcg/ml) 내성인, 글리코펩티드에 대하여 매우 내성인 엔테로코커스(Enterococcus)에 대하여 활성이 있고,
c) 생쥐에서 스트렙토코커스 패혈진에 대하여 테이코플라닌 및 A 40926보다 더 효과적이다.
상기 보고된 항균 활성에 따라서, 본 발명의 화합물은 상기 활성 성분에 감수성인 병원성 미생물에 의해 유발되는 감염성 질병의 예방 및 치료, 특히 글리코펩티드 항생제에 낮은 감수성을 보이는 엔테로코커스(Enterococci), 스트렙토커커스(Strepto coccus) 및 스타필로코커스(Staphylococci)에 의해 유발되는 감염성 질병의 예방 및 치료를 위한 인체 및 수의과용 의약 중에 사용되는 항생물질 활성 성분으로서 효과적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 경우, 경구, 국부 또는 비경구 투여될 수 있으며, 비경구 투여가 바람직하다.
투여 경로에 따라서 상기 화합물은 다양한 투여 형태로 제제화될 수 있다. 경구 투여용 제제는 캡슐, 정제, 액제 또는 현탁제의 형태로 제조될 수 있다. 당업계에서 공지된 바와 같이, 캡슐 및 정제는 활성 성분 외에 통상적인 부형제 예를 들면 희석제(예, 락토오즈, 인산칼슘, 솔비톨 등), 윤활제(예, 마그네슘, 스테아레이트, 탈크 폴리에틸렌 글리콜), 결합제(예, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 소르비톨, 트리가칸쓰, 아카시아), 풍미제, 및 허용되는 붕해제 및 습윤제를 함유할 수 있다. 일반적으로 수용액 또는 유성 용액 또는 현탁액 형태의 액제는 통상적인 첨가제 예를 들면 현탁제를 함유할 수 있다.
국부 투여를 위하여 본 발명의 화합물은 또한 비강 및 인후부 또는 기관 조직의 점막을 통하여 흡수되기에 적합한 형태로 제조될 수 있으며 통상적으로 분무액 또는 흡입제, 로렌즈, 또는 인후 도포제의 형을 띌 수 있다.
눈 및 귀에 사용되는 의약의 제조를 위하여, 제제는 액제 또는 준액제형으로 제공될 수 있다. 국부 투여용 제제는 소수성 또는 친수성 기제 중에서 연고, 크림, 로션, 도포제, 또는 분말로서 제제화될 수 있다.
좌약식 투여를 위하여, 본 발명의 화합물은 통상적인 비이클(예, 코코아, 버터, 왁스, 스페마세티 또는 폴리에틸렌글리콜 및 그의 유도체)와 함께 혼합된 좌약의 형태로 투여된다.
주사용 조성물은 현탁제, 액제, 또는 유성 또는 수성 비이클 중의 에멀젼제의 형을 띌 수 있으며, 제제화용 기제 예를 들면 현탁제, 안정제 및(또는) 분산제를 함유할 수 있다.
별법으로, 활성 성분은 투여시 적합한 비이클 예를 들면 멸균수로 희석하기 위한 분말형으로 제조할 수 있다.
투여되는 활성 성분의 양은 다양한 인자 예를 들면 치료 대상의 크기 및 상태, 투여 경로 및 빈도, 및 관련 병원균에 따라 달라진다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 체중 1kg당 활성 성분 약 1 내지 약 40mg으로 구성되는 투여량이 효과적이다. 화합물의 특성, 감염 및 환자의 특징에 따라서, 1일 1회 또는 2 내지 4회로 나누어서 유효량을 투여할 수 있다. 특히 바람직한 조성물은 단위 당 약 30 내지 500mg을 함유한 투여 단위의 형태로 제조된 것이다.
출발 물질 MA[Y′이 -COOCH3이고, X′이 -OH이고, R′1이 -H이고 R′2이 A 40926 복합체의 인자에 대응하는 (C9-C12)알킬이고, M′이 α-D-만노피라노실이고 Z가 -H인 일반식 (II)의 화합물]의 제조
유럽 특허 제EP-A-177882호에 따라 얻어진 항생물질 A 40926 복합체 150mg(0.0866mmole)을 메탄올 30ml중에 용해시키고 진한 황산으로 pH를 2로 맞추었다. 혼합물을 실온에서 26시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민(TEA) 0.15ml을 첨가하여 pH를 6으로 맞추었을 때 침전이 생성되었다. 디에틸에테르를 첨가한 후 침전을 회수하고 디에틸 에테르로 충분히 세척하고 건조시켰다. 수율 : 150mg(99%)
[실시예 2]
화합물 1(RA)[Y가 -CH2OH이고, X가 -OH이고, R1이 -H이고, R2가 A 40926 복합체의 인자에 대응하는 (C9-C12)알킬이고 M이 α-D-만노피라노실이고 Z가 -H인 일반식 (I)의 화합물]의 제조
[단계 a : N15-(t-BOC)-MA의 제조]
디옥산/물의 1/1 혼합 용액 50ml중의 실시예 1(MA)에 따라 제조한 화합물 1.8g 및 중탄산나트륨 1g의 교반된 용액에 디옥산 5ml중의 디-t-부틸-디카르보네이트 0.25g의 용액을 5℃에서 15분간 적가하였다. 실온에서 1시간 방치한 후, 1N HCl로 반응 혼합물의 pH를 4로 맞추었다. 이어서 물 150ml을 첨가하고 얻어진 혼합물을 n 부탄올(2x100ml)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물 100ml로 세척하고 이어서 이를 감압하에서 40℃에서 농축하여 부피를 약 25ml로 줄였다. 디에틸에테르 100ml을 첨가하여 침전된 고체를 회수하고 진공 중에서 실온에서 하룻밤 건조시켜서 다음 단계에 사용하기에 충분히 순수한 표제 화합물 N15-(t-BOC)-MA 1.6g을 얻었다.
[단계 b : N15-(t-BOC)-RA의 제조]
물 50ml중의 상기 단계 a에 따라 제조된 화합물 0.9g의 교반된 현탁액에 n-부탄올/디에틸 에테르의 1/1 혼합 용액 30ml을 첨가하고 수소화붕소나트륨 0.9g을 첨가하였다. 실온에서 30분간 환원제를 적가하고, 이어서 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 이를 5℃에서 냉각시키고 빙초산 1.5ml을 첨가하고 이어서 물 50ml을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 n-부탄올 100ml로 추출하고 유기층을 상기와 같이 처리하여 최종 단계 C에 사용하기에 충분히 순수한 표제 화합물 N15-(t-BOC)-RA 0.8g을 얻었다.
[단계 c]
무수 트리플루오로아세트산(TFA) 5ml중의 상기 단계 b에 따라 제조한 화합물 N15-(t-BOC)-RA 0.5g의 용액을 실온에서 1분간(또는 별법으로는 0 내지 5℃에서 20 내지 30분간) 교반하고 이어서 이를 0 내지 5℃에서 메탄올/디에틸 에테르의 1/4 혼합 용액 10ml중에 붓는다. 여과하여 표제 화합물 RA를 회수하고 디에틸 에테르로 세척한 후 진공 중에서 실온에서 하룻밤 건조시켜서 생성물 0.35g을 얻었다. 실란화된 실리카 겔 상에서 역상 컬럼 크로마토그래피하여 순수한 개개의 인자를 함유한 분획을 모두 합하여 하기한 바와 같이 화합물 RA 순수 시료 0.15g을 얻었다.
[실시예 3]
화합물 2(MA-A-1/Bo) 및 6(MA-A-1)[Y가 -COOCH3이고, X가 -NH-(CH2)3-N(CH3)2이고, R1이 -H이고, R2가 9-메틸데실(MA-A-1/Bo) 또는 A 40926 복합체(MA-A-1)의 인자에 대응하는 (C9-C12)알킬이고, M은 α-D-만노피라노실이고 Z는 -H인 일반식 (I)의 화합물]의 제조
[방법 A]
[단계 a : N15-(t-BOC)-MA-A-1의 제조]
DMSO 30ml중의 상기 실시예 2의 단계 a를 따라 제조한 N15-(t-BOC)-MA 1.3g의 교반된 용액에 3,3-디메틸아미노-1-프로필아민 0.2ml 및 디페닐포스포로아지데이트(DPPA) 0.3ml을 첨가하였다. 실온에서 4시간 교반 후, DPPA를 0.15ml 더 첨가하고 실온에서 20시간 더 교반을 계속하였다. 디에틸 에테르 170ml을 첨가하여 침전된 고체를 회수하여 1.3g의 표제 화합물 N15-(t-BOC)-MA-A-1을 얻었다.
[단계 b]
상기 생성물을 TFA 10ml중에 용해시켰다. 얻어진 용액을 실온에서 20분간 교반하고 이어서 디에틸 에테르 90ml을 첨가하였다. 침전된 고체를 회수하고 디에틸 에테르 50ml로 2회 세척하고, 이어서 실온에서 진공 중에서 하룻밤 건조시켜서 조 표제 화합물(MA-A-1) 0.9g을 얻고 이를 실란화된 실리카겔 칼럼 상에서 역상 크로마토그래피하여 순수한 바람직한 개개의 인자를 함유한 분획만을 합하여 순수한 MA-A-1-Bo 0.15g을 얻었다.
[방법 B]
DMF 30ml중의 실시예 1의 화합물(MA) 1.8g(약 1mmol)의 교반된 용액에 실온에서 3,3-디메틸아미노-1-프로필아민 0.14ml(약 1.15mmol) 및 PyBOP 600mg(약 1.2mmol)을 첨가하였다. 20 내지 25℃에서 3시간 교반한 후, 디에틸에테르 150ml을 첨가하였다. 침전된 고체를 회수하고 이어서 역상 크로마토그래피하고 순수한 개개의 인자를 함유한 모든 분획을 합하여 화합물 MA-A-1 1.15g을 얻었다.
[실시예 4]
화합물 7(PyMA-A-1) [Y가 -COOCH3이고, X가 -NH(CH2)3-N(CH3)2이고, R1이 -H이고, R2가 A 40926 복합체의 인자에 대응하는 (C9-C12)알킬이고, M이 α-D-만노피라노실이고 Z가 P+(NC4H8)3CH3COO-인 일반식 (I)의 화합물]의 제조
DMF 40ml중의 실시예 1과 같이 제조한 화합물 MA 1.8g(약 2mmol)의 교반된 용액에 실온에서 3,3-디메틸아미노-1-프로필아민 2ml(약 16mmol) 및 PyBOP 3.12g(약 6mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 실시예 3, 방법 B에 기술한 바와 같이 처리하여 표제 화합물 PyMA-A-1 1.5g을 얻었다.
[실시예 5]
화합물 3(RA-A-1/Bo) 및 8(RA-A-1) [Y가 -CH2OH, X가 -NH-(CH2)3-N(CH3)2이고, R1이 -H이고, R2가 9-메틸데실(RA-A-1/Bo) 또는 A 40926 복합체(RA-A-1)의 인자에 대응하는 (C9-C12)알킬이고, M이 α-D-만노피라노실이고 Z가 -H인 일반식 (I)의 화합물]의 제조
[방법 A]
[단계 a : N15-(t-BOC)-RA-A-1의 제조]
실질적으로 실시예 3, 방법 A, 단계 a에 기술된 방법을 따라 N15-(t-BOC)-RA (실시예 2, 단계 b) 2g으로부터 표제 화합물 N15-(t-BOC)-RA-A-1 1.7g을 얻었다.
[단계 b]
실질적으로 실시예 2, 단계 c에 기술된 방법을 따라 상기 화합물 N15-(t-BOC)-RA-1 1.7g으로부터 순수한 화합물 RA-A-1 0.22g을 얻었다.
역상 크로마토그래피 정제에서 순수한 원하는 개개 인자를 함유한 분획들만을 합한 것을 제외하고는 상기한 바와 같이 하여 인자 RA-A-1/Bo를 얻었다.
[방법 B]
DMF 200ml중의 실시예 2의 화합물(RA) 50g(약 27mmol)의 교반된 용액에 실온에서 3,3-(N,N-디메틸아미노-1-프로필아민 11ml(약 90mmol) 및 PyBOP 18g(약 35mmol)을 첨가하였다. 15분 교반한 후, 에틸 아세테이트 1 1를 첨가하고 침전된 고체 약 63g을 회수하고 역상 컬럼 크로마토그래피하여 개개의 순수한 인자를 함유한 모든 분획을 합하여 화합물 RA-A-1 25g을 얻었다.
[실시예 6]
화합물 4(MA-A-2/Bo) [Y가 -COOCH3이고, X가 -NH-(CH2)3-[NH-(CH2)3]-NH2이고, R1이 -H이고, R2가 9-메틸데실이고, M이 α-D-만노피라노실이고 Z가 -H인 일반식 (I)의 화합물]의 제조
[단계 a : N15-(t-BOC)-MA 시아노메틸 에스테르의 제조]
디메틸술폭시드(DMSO) 10ml중의 실시예 2, 단계 a의 화합물(N15-(t-BOC)-MA) 2.5g, TEA 0.25ml, 및 클로로아세토니트릴 2.5ml의 용액을 실온에서 4시간 교반하였다. 후에 에틸 아세테이트 90ml을 첨가하고 침전된 고체를 회수하여 조 표제 화합물 N15-(t-BOC)-MA 시아노메틸 에스테르 2.8g을 얻었다.
[단계 b : N15-(t-BOC)-MA-A-2의 제조]
상기 조 시아노메틸 에스테르 화합물을 DMSO 30ml중에 용해시켰다. 얻어진 용액에 N,N′-비스-(3-아미노프로필)-1,3-프로판디아민 2.8ml을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 4시간 교반하였다. 후에, 에틸아세테이트 200ml을 첨가하고 침전된 고체를 회수하여 조 표제 화합물 N15-(t-BOC)-MA-A-2 3g을 얻었다.
[단계 c]
상기 조 화합물을 상기 실시예 3, 방법 A, 단계 b에 기술된 바와 같이 처리하여 역상 컬럼 크로마토그래피하여 원하는 순수한 인자를 함유한 분획들만을 합하여 순수한 화합물 MA-A-2/Bo 0.45g을 얻었다.
[실시예 7]
화합물 5(MA-A-3/Bo) [Y가 -COOCH3이고, X가 -NH-(CH2)3-N[-(CH2)3-NH2]2이고, R1이 -H이고, R2가 9-메틸데실이고, M이 α-D-만노피라노실이고 Z가 -H인 일반식 (I)의 화합물]의 제조
[단계 a : N′,N″-디(t-BOC)-트리스(3-아미노프로필)아민의 제조]
N′,N″-보호된 폴리아민은 국제 출원 공개 제WO90/11300호에 기술된 바와 같이 제조하였다.
[단계 b : MA와 N′,N″-디(t-BOC)-트리스(3-아미노프로필)아민의 축합]
DMSO 150ml중의 실시예 1의 화합물(MA) 18g(약 10mmol), 보호된 아민 14g(약 36mmol), TEA 3ml(약 22mmol), 및 DPPA 6ml(약 28mmol)의 용액을 실온에서 2시간 교반하고, 이어서 에틸아세테이트 500ml을 첨가하였다. 침전된 고체 약 22g을 회수하고 더 이상의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
[단계 c : t-BOC-보호된 기의 제거]
단계 b의 조 생성물을 0℃에서 미리 냉각시킨 무수 TFA 150ml중에 용해시키고, 얻어진 용액을 0 내지 5℃에서 20분간 교반하였다. 이어서 메탄올 150ml 및 디에틸 에테르 300ml을 첨가하였다. 침전된 고체를 회수하고, 디에틸 에테르로 수회 세척하고, 이어서 역상 컬럼 크로마토그래피하여 원하는 순수한 개개의 인자를 함유한 분획들만 합하여 화합물 MA-A-3/Bo 9g을 얻었다.
[실시예 8]
화합물 9(RA-A-2) [Y가 -CH2OH, X가 -NH-(CH2)3-[NH(CH2)3]2-NH2이고, R1이 -H이고, R2가 A 40926 복합체의 인자에 대응하는 (C9-C12)알킬이고, M이 α-D-만노피라노실이고 Z가 -H인 일반식 (I)의 화합물]의 제조
[단계 a : N15-(t-BOC)-RA 시아노메틸 에스테르의 제조]
DMSO 40ml중의 실시예 2, 단계 b의 화합물(N15-(t-BOC)-RA) 8g(약 4mmol), TEA 0.75ml(약 5.5mmol) 및 클로로아세토니트릴 8ml의 수용액을 실온에서 5시간 교반하였다. 이어서 에틸 아세테이트 200ml을 첨가하고, 침전된 고체를 회수하여 표제의 조 시아노메틸 에스테르 8.2g을 얻었다.
[단계 b 및 c : N′,N″-비스(3-아미노프로필)-1,3-프로판디아민과의 축합 및 t-BOC-보호기의 가산분해]
단계 a의 조 시아노메틸 에스테르를 DMSO 80ml중에 용해시키고 N,N′-비스-(3-아미노프로필)-1,3-프로판디아민 9g을 첨가하였다. 실온에서 20시간 교반후, 에틸 아세테이트 320ml을 첨가하였다. 침전된 고체를 회수하고 빙냉 무수 TFA 70ml중에 재용해시켰다. 얻어진 용액을 0℃에서 10분간 교반하고, 이어서 차가운 디에틸 에테르 230ml을 첨가하였다. 침전된 고체를 회수하고 물 200ml에 재빨리 재용해시켰다. 1N NaOH로 용액의 pH를 5.5로 맞추고 역상 크로마토그래피하여 순수한 원하는 개개 인자들을 함유한 모든 분획들을 합하여 순수한 표제 화합물 RA-A-2를 1.3g 얻었다.
[실시예 9]
화합물 10(RA-A-3) [Y가 -CH2OH이고, X가 -NH-(CH2)3-N[(CH2)3NH2]2이고, R1이 H이고, R2가 A 40926 복합체의 인자에 대응하는 (C9-C12)알킬이고, M이 α-D-만노피라노실이고, Z가 -H인 일반식 (I)의 화합물]의 제조.
DMSO 100ml중의 9g(약 5mmol)의 실시예 2(RA)의 실시예 2(RA)의 화합물의 교반된 용액에 10℃에서 N′,N″-디(t-BOC)-트리스-(3-아미노프로필)아민(실시예 7, 단계 a) 7g(약 18mmol), TEA 1.5ml 및 DPPA 3ml을 첨가하였다. 10℃에서 1시간, 실온에서 4시간 교반 후 에틸 아세테이트 400ml을 첨가하였다. 침전된 고체 약 12g을 빙냉 TFA 80ml중에 재용해시키고 얻어진 용액을 0 내지 5℃에서 10분간 교반하였다. 이어서, -10℃에서 미리 냉각시킨 메탄올/디에틸 에테르의 1/1의 혼합물 약 300ml을 첨가하였다. 침전된 고체를 회수하고 물 200ml중에 재빨리 재용해시켰다. 1N NaOH로 얻어진 용액의 pH를 4로 맞추고 역상 크로마토그래피하여 순수한 개개 인자들을 함유한 모든 분획들을 합하여 순수한 표제 화합물 RA-A-3 1.8g을 얻었다.
[실시예 10]
화합물 11(A-A-1) [Y가 -COOH이고, X가 -NH-(CH2)3-N(CH3)2이고, R1이 -H이고, R2가 A 40926 복합체의 인자에 대응하는 (C9-C12)알킬이고, M이 α-D-만노피라노실이고, Z가 -H인 일반식 (I)의 화합물]의 제조
테트라히드로푸란(THF) 60ml중의 실시예 3, 방법 B에 기술된 바에 따라 제조한 화합물 6(MA-A-1) 5g(약 2.5mmol)의 교반된 현탁액에 실온에서 물 10ml 및 1N NAOH 20ml을 첨가하였다. 30분 후, 1N HCL로 얻어진 용액의 pH를 7로 맞추고 n-부탄올 150ml을 첨가하고, 40℃에서 감압하에서 혼합액의 부피를 약 20ml정도까지 농축하였다. 디에틸 에테르 약 200ml을 첨가하여 침전된 고체 5.2g을 회수하고 역상 크로마토그래피하여 순수한 개개 인자를 함유한 모든 분획을 합하여 표제 화합물 A-A-1 2.1g을 얻었다.
[실시예 11]
화합물 12(PyA-A-1) [Y가 -COO-이고, X가 -NH-(CH2)3-N(CH3)2이고, R1이 -H이고, R2가 A 40926 복합체의 인자에 대응하는 (C9-C12)알킬이고, M이 α-D-만노피라노실이고, Z가 P+(NC4H8)3인 일반식 (I)의 화합물]의 제조
화합물 12(PyA-A-1)은 화합물 6(MA-A-1)로부터 화합물 11(A-A-1)의 제조를 위하여 실시예 10에서 기술된 조건하에서 실시예 4의 화합물 7(PyMA-A-1)을 처리하여 35%의 수율로 얻었다.
[실시예 12]
화합물 13(A-A-3/Bo) [Y가 -COOH이고, X가 -NH-(CH2)3-N-[(CH2)3NH2]2이고, R1이 -H이고, R2가 9-메틸데실이고, M이 α-D-만노피라노실이고, Z가 -H인 일반식 (I)의 화합물]의 제조
화합물 13(A-A-3/Bo)는 화합물 6(MA-A-1)로부터 화합물 11(A-A-1)을 제조하기 위하여 실시예 10에서 기술된 동일 조건하에서 실시예 7의 화합물 5(MA-A-3/Bo)로부터 수율 41%로 얻었다.
[실시예 13]
화합물 14(ABA-A-1) [Y가 -CONHCH3이고, X가 -NH-(CH2)3-N(CH3)2이고, R1이 -H이고, R2가 A 40926 복합체의 인자에 대응하는 (C9-C12)알킬이고, M이 α-D-만노피라노실이고 Z가 -H인 일반식 (I)의 화합물]의 제조
[단계 a : N15-(t-BOC)-A-A-1, 6B-시아노메틸 에스테르의 제조]
물/디옥산의 1/1의 혼합물 220ml중의 실시예 10의 화합물 11(A-A-1) 22g(약 11mmol) 및 NaHCO33g의 교반된 용액에 무수 디옥산 20ml중의 디-t-부틸-디카르보네이트 5g의 용액을 실온에서 10분간 적가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 물 200ml을 첨가하고, 이어서 1N HCl로 얻어진 용액의 pH를 3으로 맞추고 n-부탄올 300ml로 추출하였다. 유기층을 분리하고 35℃에서 감압하에 약 45ml로 농축하였다. 디에틸 에테르 약 250ml을 첨가하여 침전된 고체(조 N15-(t-BOC)-A-A-1)약 20g을 회수하고 DMSO 150ml에 재용해시켰다. TEA 3ml 및 클로로아세토니트릴 20ml을 첨가한 후, 얻어진 용액을 실온에서 5시간 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트 500ml을 첨가하였다. 침전된 고체(시아노메틸 에스테르, 약 18g)은 다음 단계에 사용할 만큼 충분히 순수하였다.
[단계 b : 상기 6B-시아노메틸 에스테르와 메틸아민의 반응 및 t-BOC-보호기의 제거]
에탄올 중의 메틸아민 25%(w/v) 용액 75ml중의 상기 생성물 5g의 용액을 실온에서 3시간 교반하고, 이어서 디에틸 에테르 300ml을 첨가하였다. 침전된 고체 약 5.1g을 회수하고 0℃에서 TFA 35ml중에 재용해시켰다. 얻어진 용액을 0℃에서 15분간 교반하고, 이어서 메탄올/디에틸 에테르의 1/1의 혼합물 50ml을 첨가하여 조생성물 4.5g을 침전시키고 이를 역상 컬럼 크로마토그래피하여 순수한 개개 인자를 함유한 모든 분획들을 합하여 표제 화합물 14(ABA-A-1) 1.7g을 얻었다.
[실시예 14]
화합물 15(ADA-A-1) [Y가 -CONH-(CH2)3-N(CH3)2이고, X가 -NH-(CH2)3-N(CH3)2이고, R1이 -H이고, R2가 A 40926 복합체의 인자에 대응하는 (C9-C12)알킬이고, M이 α-D-만노피라노실이고, Z가 -H인 일반식 (I)의 화합물]의 제조
DMF 70ml중의 항생물질 A 40926 복합체 7g(약 4mmol), 3,3-디메틸 아미노-1-프로필아민 2.5ml(약 20mmol), 및 PyBOP 5.2g(약 10mmol)의 용액을 실온에서 1시간 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트 400ml을 첨가하였다. 침전된 고체를 회수하고 역상 크로마토그래피하여 순수한 개개 인자를 함유한 모든 분획들을 합하여 표제 화합물 15(ADA-A-1) 2.1g을 얻었다.
[실시예 15]
화합물 16(PyRA-A-1) [Y가 -CH2OH이고, X가 -NH-(CH2)3-N(CH3)2이고, R1이 -H이고, R2가 A 40926 복합체의 인자에 대응하는 (C9-C12)알킬이고, M이 α-D-만노피라노실이고, Z가 P+(NC4H8)3CH3COO-인 일반식 (I)의 화합물]의 제조
물 20ml중의 실시예 4에 기술된 바와 같이 제조한 화합물 7(PyMA-A-1) 400mg(약 0.2mmol)의 교반된 용액에 실온에서 n-부탄올 4ml 및 NaBH4200mg을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 빙초산으로 반응 혼합물의 pH를 4.5로 맞추고 n-부탄올 50ml로 추출하였다. 유기층을 분리하고 45℃에서 감압하에 용매를 증발시켰다. 고체 잔사를 역상 크로마토그래피 정제하여 순수한 개개인자를 함유한 모든 분획들을 합하여 순수 표제 화합물 16(PyRA-A-1) 175mg을 얻었다.
[실시예 16]
화합물 25(MA-A-4) [Y가 -COOCH3이고 X가이고, R1이 -H이고, R2가 A 40926 복합체의 인자에 대응하는 (C9-C12)알킬이고, M이 α-D-만노피라노실이고 Z가 -H인 일반식 (I)의 화합물의 제조
DMF/DMSO의 5/1의 혼합물 60ml중의 실시예 1의 화합물(MA) 5g의 교반된 용액에 실온에서 N-메틸-피페라진 0.3ml 및 PyBOP 1.7g을 첨가하였다. 1시간 반응시킨 후 에틸 아세테이트 140ml을 첨가하고, 침전된 고체를 회수하여 역상 크로마토그래피 정제하고, 순수한 개개의 성분을 함유한 모든 분획들을 합하여 표제 화합물 MA-A-4 1.9g을 얻었다.
[실시예 17]
화합물 24(RA-A-4) [Y가 -CH2OH이고, X가이고, R1이 -H이고, R2가 A 40926 복합체의 인자에 대응하는 (C9-C12)알킬이고, M이 α-D-만노피라노실이고, Z가 -H인 일반식 (I)의 화합물의 제조
상기 실시예 16의 방법과 정확히 동일하게 처리하여 동일한 상기 조건하에서 RA 5g으로부터 순수한 표제 화합물 RA-A-4 2.7g을 얻었다.
[역상 컬럼 크로마토그래피]
상기 화합물의 순수한 시료는 실란화된 실리카 겔(0.063 내지 0.2mm; 머크사제품) 상에서 역상 컬럼 크로마토그래피하여 얻었다. 조 생성물(예, 0.5g)을 아세토니트릴/물의 1/1 혼합물 최소량 중에 용해시키고, 이어서 용액의 pH를 1N NaOH를 사용하여 7로 맞추고 혼탁용액이 될 때까지 물을 희석하였다. 후에 매우 빠르게 교반하며 아세토니트릴을 몇방울 첨가하였다. 용액이 맑아지면 곧, 이를 물중의 실란화된 실리카 겔 100g의 컬럼 상에 적재하였다. 용출은 10시간 동안 약 250ml/시의 유속으로 0.1N 아세트산 중의 10% 내지 60%의 아세토니트릴 선형구배를 사용하여 실시하였으며 HPLC로 점검하며 분획당 20ml씩 받았다. R2가 A40926 복합체의 인자에 대응하는 (C9-C12)알킬인 복합체 화합물을 원하는 경우에는, 순수한 일반식 (I)의 화합물을 함유한 분획들을 선별하고, 순수한 인자들을 함유한 모든 분획들을 합하고 40℃에서 감압하에 발포를 막기 위하여 n-부탄올을 첨가하여 용매를 증발시킨다.
일반식 (I)의 화합물의 제조 방법에서 항생물질 A 40926 복합체를 전구체로서 사용하고 R2가 A 40926 복합체의 개개 인자를 특정하는 의미의 하나에 대응하는 (예, R2=9-메틸데실) 일반식 (I)의 아미드 화합물의 개개 인자를 원할 때, HPLC로 점검하여 원하는 순수한 인자를 함유한 분획들만 합하여 상기와 같이 처리하였다.
본 발명의 화합물의 각 단독 인자의 동정 및 구조결정은 각 반응 생성물마다 HPLC 분석에 의하여 실시하였다. 따라서, 원하는 인자의 예비 동정은 A 40926 복합체의 HPLC 분석 결과를 조 반응 생성물의 결과와 분석하여 얻을 수 있다(L. F. Zerilli 등이 “Rapid Communications in Mass Spectrometry” vol. 6, 109, 1992에서 보고한 HPLC 결과 참조; 동 논문에서는 A 40926 복합체의 인자 Bo를 인자 B로 명명함).
HPLC 분석은 Li-Chrospher RP-8(5㎛)로 미리 충전한 히바르(Hibar) 컬럼(125x4mm; 머크사 제품) 상에서 가변 UV-검출기를 장착한 Varian Model 5500 액체 크로마토그래프를 사용하여 수행하였다. 크로마토그램은 254nm에서 기록하였다. 용출은 30분간 유속 1.5ml/분으로 0.2% 암모늄 포르메이트 중의 20% 내지 60%의 아세토니트릴 선형-계단 구배에 따라 수행하였다.
일반적으로 본 발명의 모든 복합 화합물들이 각각의 A 40926 복합체전구체의 특징과 유사한 전형적인 HPLC 분석 결과를 갖고 있으므로, 전구체 A 40926 복합체의 각 인자들에 대응하는 본 발명의 화합물의 각 인자들은 두 HPLC 분석 결과의 비교에 의해 쉽게 개별화될 수 있다. 상기 순수한 인자들을 함유한 역상 크로마토그램의 용출 분획은 상기와 같이 분리되고 처리될 수 있다. (C9-C12) 알킬 사슬의 동정을 더 확실히 하기 위하여 각 분획의 시료를 상기한 바와 동일하게 증발시켜서 상기 논문에서 L. F. Zerilli 등에 의해 기술된 방법에 따라 가스 크로마토그래피/질량 광학분석기(GC/MS)에 의해 분석할 수 있는 시료를 얻을 수 있다.
표 5는 역상 정제 방법에서 참고 물질로 사용되는 A 40926 복합체 인자 Bo에 대응하는 R2가 9-메틸데실인 일반식 (I)의 본 발명의 각 화합물의 순수한 인자의 체류 시간(tR)을 나타낸 것이다.
표에는 또한 상기와 동일 조건하에서 기록한 A 40926 복합체 전구체의 인자 Bo 및 대응하는 에스테르 출발 물질(MA)의 tR을 나타내고 있다.
[표 5]
[1H- 및31p-NMR 스펙트럼]
500MHz에서의1H-NMR 스펙트럼은 테트라메틸실란(TMS)(델타=0.00 ppm)를 내부 지표로서 사용하여 20℃ 내지 30℃에서 DMSO-D6중에서 브루커(B ruker) AM 500 분광기 상에서 기록하였다. 표 6은 몇 종의 대표적인 화합물의 가장 중요한 화학 전이(델타 ppm)을 나타낸다.
[표 6]
[표 6a]
[표 6b]
[표 6c]
31P-NMR 스펙트럼은 DMSO-D6용액 중에서 내부 지표로서 85% N3PO4를 사용하여 161.98MHz(화합물 12), 또는 202.46NHz(화합물 7 및 16)에서 기록하였다.
화합물 7(PyMA-A-1)(31P) : 델타 23.50ppm에서 신호 하나.
화합물 12(PyA-A-1)(31P) : 델타 23.50ppm에서 신호 하나.
화합물 16(PyRA-A-1)(31P) : 델타 24.11ppm에서 신호 하나.

Claims (10)

  1. 하기 일반식 (I)의 항생물질 A 40926 유도체 및 그의 제약학상 허용되는 부가염.
    상기 식 중, R1은 수소 또는 아미노 관능기의 보호기를 나타내고, R2는 (C9-C12)알킬을 나타내고, M은 수소, α-D-만노피라노실 또는 6-O-아세틸-α-D-만노피라노실을 나타내고, Y는 카르복시, (C1-C4)알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, (C1-C4)알킬아미노카르보닐, 디(C1-C4)알킬아미노카르보닐을 나타내고, 여기서 알킬 잔기는 히드록시, 아미노, (C1-C4)알킬아미노 및 디(C1-C4)알킬아미노 또는 히드록시메틸로부터 선택된 치환체를 가질 수 있으며, X는 히드록시 또는 일반식 -NR3-alk1-(NR4-alk2)p-(NR5-alk3)q-W의 아미노 잔기(여기서, R3는 수소 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고, alk1, alk2및 alk3는 각각 독립적으로 탄소 원자수 2 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌을 나타내고, p 및 q는 독립적으로 0 또는 1을 나타내는 정수이고, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬을 나타내거나 또는, R3및 R4는 p가 1일 때 함께 연결되어 두 질소원자를 연결하는 (C2-C4) 알킬렌 잔기를 나타내거나 또는, R4및 R5는 p 및 q가 1일 때 함께 연결되어 두 질소 원자를 연결하는 (C2-C4)알킬렌 잔기를 나타내고, W는 수소, (C1-C4)알킬, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노이거나 또는, 하나 또는 두개의 아미노-(C2-C4)알킬 잔기, 하나 또는 두개의 (C1-C4)알킬아미노-(C2-C4)알킬 잔기, 또는 하나 또는 두개의 디(C1-C4)알킬아미노-(C2-C4)알킬 잔기로 치환된 아미노를 나타내거나, 또는 p 및 q가 모두 0일 때, -NR3-alk1-잔기와 결합하여 피페라지노 또는 4-메틸피페라지노를 나타낼 수 있음)를 나타내고, 단, X가 히드록시를 나타낼 때, Y는 히드록시메틸을 나타내고, Z는 수소 또는
    의 기(여기서, A-은 광산 또는 유기산 음이온을 나타내거나 또는, 카르복실산 관능기가 항생물질의 나머지 부분에 존재할 때, 이는 또한 상기 카르복실산 관능기로부터 유도되는 내부 음이온을 나타냄)를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 (C10-C11)알킬을 나타내고, M이 α-D-만노피라노실을 나타내고, R1, X, Y 및 Z가 제1항에서 정의한 바와 같은 항생물질 A 40926 유도체 및 그의 제약학상 허용되는 부가염.
  3. 제1항에 있어서, R1이 수소 또는 아미노 관능의 보호기를 나타내고, R2가 7-메틸옥틸, n-노닐, 8-메틸노닐, n-데실, 9-메틸데실, n-운데실 또는 n-도데실을 나타내고, M이 수소 또는 α-D-만노피라노실을 나타내고, Y가 카르복시, (C1-C4)알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, (C1-C4)알킬아미노카르보닐, 디(C1-C4)알킬아미노카르보닐을 나타내고, 여기서 알킬 잔기는 히드록시, 아미노, (C1-C4)알킬아미노 및 디(C1-C4)알킬아미노 또는 히드록시메틸로부터 선택된 치환체를 가질 수 있으며, X는 일반식 -NR3-alk1-(NH-alk2)p-(NH-alk3)q-W의 아미노 잔기(여기서 R3는 수소를 나타내고, alk1, alk2및 alk3은 각각 독립적으로 탄소 원자수 2 내지 4의 직쇄 알킬렌을 나타내고, p및 q는 독립적으로 0 또는 1을 나타내고, W는 아미노, (C1-C4)알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노이거나, 또는 하나 또는 두개의 아미노-(C2-C4)알킬 잔기로 치환된 아미노를 나타내거나 또는, p 및 q가 모두 0일 때, -NR3-alk1-잔기와 결합하여 피페라지노 또는 4-메틸피페라지노를 나타낼 수 있음)를 나타내고, Z는 수소를 나타내는 항생물질 A 40926 유도체 및 그의 제약학상 허용되는 부가염.
  4. 제1항에 있어서, R1이 수소를 나타내고, R2가 7-메틸옥틸, n-노닐, 8-메틸노닐, n-데실, 9-메틸데실, n-운데실 또는 n-도데실을 나타내고, M이 α-D-만노피라노실을 나타내고, Y가 카르복시, 메톡시카르보닐, 아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, (디메틸아미노)에틸아미노카르보닐 또는 히드록시메틸을 나타내고, X는 -NH-(CH2)3-N-(CH3)2, -NH-(CH2)3-[NH(CH2)3]2-NH2, -NH-(CH2)3-N[(CH2)3NH2]2및로부터 선택된 아미노 잔기이고, Z는 수소를 나타내는 항생물질 A 40926 유도체 및 그의 제약학상 허용되는 부가염.
  5. 제4항에 있어서, R2가 9-메틸데실을 나타내고, R1, M, Y, X 및 Z가 제4항에서 정의한 바와 같은 항생물질 A 40926 유도체 및 그의 제약학상 허용되는 부가염.
  6. 제4항에 있어서, Y가 메톡시카르보닐 또는 히드록시메틸이고, X가 -NH-(CH2)3-N(CH3)2이고, R1, R2, M 및 Z가 제4항에서 정의한 바와 같은 항생물질 A 40926 유도체 및 그의 제약학상 허용되는 부가염.
  7. 하기 일반식 (I)의 항생물질 A 40926 유도체 및 그의 제약학상 허용되는 부가염.
    상기 식 중, R1은 수소 또는 아미노 관능기의 보호기를 나타내고, R2는 (C9-C12)알킬을 나타내고, M은 수소, α-D-만노피라노실 또는 6-O-아세틸-α-D-만노피라노실을 나타내고, Y는 (C1-C4)알콕시카르보닐 또는 히드록시메틸을 나타내고, X는 히드록시 또는 일반식 -NR3-alk1-(NR4-alk2)p-(NR5-alk3)q-W의 아미노 잔기(여기서, R3는 수소 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고, alk1, alk2및 alk3는 각각 독립적으로 탄소 원자수 2 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌을 나타내고, p 및 q는 독립적으로 0 또는 1을 나타내는 정수이고, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소원자, (C1-C4)알킬을 나타내거나 또는, R3및 R4는 p가 1일 때 함께 연결되어 두 질소원자를 연결하는 (C2-C4) 알킬렌 잔기를 나타내거나 또는, R4및 R5는 p 및 q가 1일 때, 함께 연결되어 두 질소 원자를 연결하는 (C2-C4)알킬렌 잔기를 나타내고, W는 수소, (C1-C4)알킬, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노이거나 또는, 하나 또는 두개의 아미노(C2-C4)알킬 잔기 또는 하나 또는 두개의 (C1-C4)알킬아미노-(C2-C4)알킬 잔기 또는 하나 또는 두개의 디(C1-C4)알킬아미노-(C2-C4)알킬 잔기로 치환된 아미노를 나타냄)을 나타내고, 단, X가 히드록시를 나타낼 때, Y는 히드록시메틸을 나타낸다.
  8. 제7항에 있어서, R2가 9-메틸데실을 나타내고, M이 α-D-만노피라노실을 나타내고, R1, X 및 Y가 제7항에서 정의한 바와 같은 항생물질.
  9. (a) R1, R2, M, Y 및 Z가 하기에 정의된 바와 같고, X가 일반식 -NR3-alk1-(NR4-alk2)p-(NR5-alk3)q-W의 아미노 잔기이고, 여기서 R3, R4, R5, alk1, alK2, alk3, p, q 및 W는 하기에 정의된 바와 같은 일반식 (I)의 화합물을 얻고자 할 때는, 하기 일반식 (II)의 화합물을 축합제 존재하에 또는 C63카르복실산의 “활성화된 에스테르”의 형성을 통하여 하기 일반식 (III)의 아민 반응물과 아미드화 반응시키고,
    (상기 식 중, R′1, R′2및 M′은 R1, R2및 M과 같고, Y′은 (C1-C4)알콕시카르보닐이고, X′은 히드록시이며, R3, R4, R5, alk1, alk2, alk3, p, q 및 W는 하기 정의한 바와 같음)
    i) 임의로, Y가 (C1-C4)알콕시카르보닐이고, R1이 N15-아미노 관능기의 적합한 보호기이고 모든 다른 기호는 상기에 정의한 바와 같은 얻어진 일반식 (I)의 유도체를 알칼리 금속 붕수소화물로 환원시키고, 임의로, N15-보호기를 제거하여 Y가 히드록시메틸이고 R1이 수소인 대응하는 화합물을 얻거나, ii) 임의로, Y가 (C1-C4)알콕시카르보닐 또는 히드록시메틸이고, R1이 N15-아미노 관능기의 적합한 보호기이고, R2, M 및 Z가 상기에 정의한 바와 같고, X가 아미노잔기-NR3-alk1-NHR4[여기서, R3, R4는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고 alk1은 상기한 바와 같음] 또는 -NR3-alk1-NR4-alk2-NHR5[여기서, R3, R4, R5는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고, alk1및 alk2는 상기한 바와 같음]인 얻어진 일반식 (I)의 유도체를 산 수용체 존재하에 불활성 용매중에서 하기 일반식 (IV) 또는 (IVa)의 아민 반응물로 알킬화하고, 임의로, N15-보호기를 제거하거나
    (여기서, 기호 R5, alk2, alk3및 W는 상기에 정의한 바와 같고, q는 0 또는 1이고, r은 할로, 메탄술포닐 또는 토실을 나타냄); iii) 임의로, Y가 (C1-C4)알콕시카르보닐이고, 모든 다른 기호가 상기에 정의한 바와 같은 일반식 (I)의 얻어진 유도체를 수성 알칼리 금속 수산화물로 처리하여 Y가 카르복시인 대응하는 화합물을 얻거나, iv) 임의로, M이 α-D-만노피라노실 또는 6-O-아세틸-α-D-만노피라노실이고, 모든 다른 기호는 상기한 바와 같은 일반식 (I)의 얻어진 유도체를 가산분해하여 M이 수소인 대응하는 화합물을 얻고, (b) R1, R2, X 및 M이 하기에 정의한 바와 같고, Y가 히드록시메틸이고, Z가 수소인 일반식 (I)의 화합물을 얻고자 할 때는, R′1이 N15-아미노 관능기의 적합한 보호기이고, R′2는 R2와 같고, Y′은 (C1-C4)알콕시카르보닐이고 X′은 히드록시인 일반식 (II)의 화합물을 알칼리 금속 붕수소화물로 환원시키고, 임의로 N15-보호기를 제거하여 R1이 수소인 대응하는 화합물을 얻고, i) 임의로 Y가 히드록시메틸이고, X가 히드록시이고 모든 다른 기호는 상기에 정의한 바와 같은 일반식 (I)의 얻어진 화합물을 축합제 존재하에 또는 불활성 유기 용매 중에서 C63카르복실산의 활성화된 에스테르의 생성을 통하여 하기 일반식 (III)의 아민 반응물로 아미드화시키고,
    NHR3-alk1-(NR4-alk2)p-(NR5-alk3)q-W
    (여기서, R3, R4, R5, alk1, alk2, alk3, p, q 및 W은 상기에 정의한 바와 같음)
    (c) R1, R2, M 및 Z가 하기에 정의한 바와 같고, Y 및 COX 잔기가 동일하게 (C1-C4)알킬아미노카르보닐, 디(C1-C4)알킬아미노카르보닐[여기서, 알킬 잔기는 아미노, (C1-C4)알킬아미노 및 디 (C1-C4)알킬아미노로부터 선택된 치환체를 가질 수 있음]을 나타내는 일반식 (I)의 유도체를 얻고자 할 때는, R′1, R′2및 M′이 R1, R2및 M과 동일하고, Y′이 카르복시이고, X′이 히드록시인 일반식 (II)의 화합물을 상기 단계(a)와 같이 R3, R4, R5, alk1, alk2, p, q 및 W가 상기 정의된 카르복사미드 잔기 Y및 COX와 일치하는 적합한 의미를 가진 일반식 (III)의 과량의 특정 아민으로 아미드화시키고, (d) R1, R2, M 및 Z가 하기에 정의한 바와 같고, Y 및 COX 잔기가 각기 다른 카르복사미드 잔기를 나타내고, Y는 아미노카르보닐, (C1-C4)알킬아미노카르보닐, 디(C1-C4)알킬아미노카르보닐(여기서 알킬 잔기는 히드록시, 아미노, (C1-C4)알킬아미노 및 디(C1-C4)알킬아미노로부터 선택된 치환체를 가질 수 있음)이고, X가 -NR3-alk1-(NR4-alk2)p-(NR5-alk3)q-W(여기서 R3, R4, R5, alk1, alK2, alk3, p, q 및 W는 본 항에 상기 정의된 바와 동일함)의 아미노 잔기인 일반식 (I)의 유도체를 얻고자 할 때에는, i) R1, R2, M, Y 및 Z가 상기에 정의한 바와 같고, X가 아미노 잔기 -NR3-alk1-(NR4-alk2)p-(NR5-alk3)q-W(여기서 R3, R4, R5, alk1, alk2, alk3, p, q 및 W는 상기에 정의된 바와 같고, Y는 카르복시임)를 나타내는 일반식 (I)의 유도체를 축합제 존재하에 적합한 아민으로 아미드화시켜서 상기 정의한 카르복사미드 잔기 Y를 생성하거나, 또는 ii) R1이 N15-아미노 관능기의 보호기를 나타내고, R2, M 및 Z가 상기에 정의한 바와 같고, X가 아미노 잔기 -NR3-alk1-(NR4-alk2)p-(NR5-alk3)q-W(여기서 R3, R4, R5, alk1, alk2, alk3, p, q 및 W는 상기에 정의된 바와 같고, Y는 카르복시임)를 나타내는 일반식 (I)의 유도체를 6B위치에서 대응하는 활성화된 에스테르로 전환시키고, 상기 활성화된 에스테르를 적합한 아민과 반응시켜서 상기 카르복사미드 잔기 Y를 생성하고, 임의로 N15-보호기를 제거하여 R1이 수소인 대응하는 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 하기 일반식 (I)의 항생물질 A 40926 유도체 및 그의 제약학상 허용되는 부가염의 제조 방법.
    상기 식 중, R1은 수소 또는 아미노 관능기의 보호기를 나타내고, R2는 (C9-C12)알킬을 나타내고, M은 수소, α-D-만노피라노실 또는 6-O-아세틸-α-D-만노피라노실을 나타내고, Y는 카르복시, (C1-C4)알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, (C1-C4)알킬아미노카르보닐, 디(C1-C4)알킬아미노카르보닐을 나타내고, 여기서 알킬 잔기는 히드록시, 아미노, (C1-C4)알킬아미노 및 디(C1-C4)알킬아미노 또는 히드록시메틸로부터 선택된 치환체를 가질 수 있으며, X는 히드록시 또는 일반식 -NR3-alk1-(NR4-alk2)p-(NR5-alk3)q-W의 아미노 잔기(여기서, R3는 수소 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고, alk1, alk2및 alk3는 각각 독립적으로 탄소 원자수 2 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌을 나타내고, p 및 q는 독립적으로 0 또는 1을 나타내는 정수이고, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬을 나타내거나 또는, R3및 R4는 p가 1일 때 함께 연결되어 두 질소원자를 연결하는 (C2-C4) 알킬렌 잔기를 나타내거나 또는, R4및 R5는 p 및 q가 1일 때 함께 연결되어 두 질소 원자를 연결하는 (C2-C4)알킬렌 잔기를 나타내고, W는 수소, (C1-C4)알킬, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노이거나, 또는 하나 또는 두개의 아미노-(C2-C4)알킬 잔기로 또는 하나 또는 두개의 (C1-C4)알킬아미노-(C2-C4)알킬 잔기로 또는 하나 또는 두개의 디(C1-C4)알킬아미노-(C2-C4)알킬 잔기로 치환된 아미노를 나타내거나 또는, p 및 q가 모두 0일 때, -NR3-alk1-잔기와 결합하여 피페라지노 또는 4-메틸피페라지노를 나타낼 수 있음)를 나타내고, 단, X가 히드록시를 나타낼 때, Y는 히드록시메틸을 나타내고, Z는 수소 또는의 기(여기서, A-은 광산 또는 유기산 음이온을 나타내거나 또는, 카르복실산 관능기가 항생물질의 나머지 부분에 존재할 때, 이는 또한 상기 카르복실산 관능기로부터 유도되는 내부 음이온을 나타냄)를 나타낸다.
  10. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항 중 어느 한항의 화합물을 활성 성분으로서 함유하는, 항균 활성을 갖는 제약 조성물.
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