JPH04504251A - テイコプラニンの新規置換アルキルアミド誘導体 - Google Patents
テイコプラニンの新規置換アルキルアミド誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
ティコプラニンの新規置換アルキルアミド誘導体本発明は、次の式!
(式中、
Rは、水素、或はアミン官能の保護基を表し、Yは、式
%式%]
[式中、
R8は、水素または(CI C4)アルキルを表し、alk、、alk、および
alk、は、互いに独立して2〜10個の炭素原子を有する線状もしくは分校ア
ルキレンを表し、pは、1〜50から成る整数を表し、
qは、0〜12から成る整数を表し、
Xは、−NR,−基または酸素原子[ここで、R2は、水素、(CI−C4)ア
ルキル、基a1 kaNRsRa (式中、a l k、は、2〜4!の原子を
有する線状もしくは分校アルキレンを表し、R3は、水素または(C1−04)
アルキルでありそしてR4は、水素、(CI−C4)アルキルまたは5〜6員の
シクロアルキルである)を表す]を表すか、或はR3およびR2は一緒になって
、該2つの窒素原子と連結している(C2−C,)アルキレン部分(但し、この
場合pが1であることを条件とする)を表し、
Tは、−NR5−基または酸素原子[ここで、R5は、水素、(CI−C4)ア
ルキル、基a ] ksNR6R7(式中、alk、は、2〜4個の原子を有す
る線状もしくは分校アルキレンを表し、R6は、水素または(C+ −C4)ア
ルキルでありモしてR7は、水素、(CI C4)アルキルまたは5〜6員のシ
クロアルキルである)を表すコを表すか、或はR2およびR5は一緒になって、
該2つの窒素原子と連結している(C2−C4)アルキレン部分(但し、この場
合pおよびqが1であることを条件とする)を表し、
Wは、ヒドロキシ、NR,R,[ここで、R8は、Hまたは(C1−C6)アル
キルであり、そしてR8は、H−(CI C6)アルキル、5〜6員のシクロア
ルキル、C0OR,。(式中、Ro。は、(CI Cs)アシルオキシ−(CI
−C,)アルキルを表す)である]、および基N ” R+ IRl 2RI、
An−[ここで、R1+、R12およびR33は、互いに独立して(C1−04
)アルキルを表し、そしてAn=は、薬学的に許容される酸から誘導されるアニ
オンである(但し、同時にXがNR2であり、pが1でありモしてqがゼロであ
るとき、Wがヒドロキシとは異なることを条件とする)]を表すコ
の化合物を表し、
Aは、Hまたは−N [(Co CIz)脂肪族アシルコーベーターD−2−デ
オキシ−2−アミノグルコピラノシルを表し、Bは、水素またはN−アセチル−
ベーターD−2−デオキシー2−アミノグルコピラノシルを表し、
Mは、水素またはアルファーローマンノピラノシルを表す[但し、更にAおよび
Mが同時に水素を表すときのみBは水素を表すことを条件とする])
を有するティコプラニン化合物の置換されたアルキルアミド類およびにそれらの
薬学的付加塩を意図したものである。
ティコプラニン(teicoplanin)は、炭素、窒素および無機塩の同化
可能給源を含有している培地中でアクチノプラネス・ティコマイセチフス(^c
tinoplanes teichomyceticus) nov、 sp、
ATCC31121株を培養することによって得られるところの、従来はティ
コマイシンと呼ばれていた抗生物質の国際的部面有名(INN)である(米国特
許番号4.239.751参照)。
上に引用した特許中に記述されている操作に従って、ティコマイシンA1、A、
およびA、を含有している抗生複合体が、適切な非水溶性有機溶媒を用いた抽出
により発酵ブロスを分離した後、通常の操作に従ってこの抽出溶媒から沈澱させ
ることによって回収される。この単離された抗生物質複合体の主要因子であるテ
ィコマイシンA2を、次に、5ephadeがを用いたカラムクロマトグラフィ
ーにより他の因子から分離する。英国特許番号2121401には、抗生物質テ
ィコマイシンA2は、実際、5つの密接に関連した共生産された主要成分の混合
物であることが開示されている。
最近の構造研究に従い、Rが水素であり、Yがヒドロキシであり、Aが−N [
(CIo−C++ )脂肪族アンル]−ベーターD−2−デオキシ−2−アミノ
−グルコピラノシルを表し、BがN−アセチル−ベーターD−2−デオキシー2
−アミノ−グルコピラノシルを表し、Mがアルファーローマンノピラノシルを表
す上記式Iによって、ティコプラニンA。
(以前はティコマイシンAりの主要成分1.2.3.4および5を表すことがで
きる。
より詳細には、ティコプラニンA2の成分1において該[(C1゜=C11)脂
肪族アシルコ置換基は、Z−4−デセノイルを表し、ティコプラニンA2におい
て成分2は8−メチル−ノナノイルを表し、ティコプラニンA2において成分3
はデカノイルを表し、ティコプラニンA2において成分4は8−メチルデカノイ
ルを表し、ティコプラニンA、において成分5は9−メチルデカノイルを表す。
ヨーロッパ特許出願公開番号306645には、ベーターD−2−デオキシ=2
−アミノグルコピラノシル部分の脂肪酸基が6−メチル−オクタノイル基(化合
物AまたはR53)であるか、或はn−ノナノイル基(化合物BまたはR54)
であるティコプラニン化合物の製造が記述されている。
1988年9月25〜30日にウィーンで開催された、クロマトグラフィーに関
する第17回国際シンポジウム(17th International Sy
++posium onchromatography)におけるZanol他
著の標題が「ティコプラニンに関するHPLC単離および少量成分の構造決定J
(Isolation by HPLCandstructural det
ermination of m1nor components of te
icoplanin)の報告書中に、他の2つのティコプラニン化合物(RSl
およびR52)が記述されている。
上記化合物は、該ベーターD−2−デオキシー2−アミノグルコピラノシル部分
の脂肪アシル部分が、各々、メチル−ウンデカノイル(RSl)およびドデカノ
イル(R82)であることによって特徴づけられる。
存在している場合、全ての糖部分はO−グリコシド結合を通してティコプラニン
核と結合している。
加うるに、1つまたは2つの糖部分を選択加水分解することによりて、ティコプ
ラニン、その純粋因子、或はいずれかの比率の上記因子のいずれかの混合物を、
単一の抗生物質に転換させ得ることを見い出した。これらは、抗生物質L 17
054および抗生物質L 17046と命名され、そして各々ヨーロッパ特許番
号119575およびヨーロッパ特許番号119574に記述されている。
抗生物質L 17054製造のために好適な加水分解条件は、70℃〜90℃か
ら成る温度の0.5N塩酸であり、その時間は一般に15〜90分である。
抗生物質L 17054は、Yがヒドロキシであり、RおよびAが水素を表し、
BがN−アセチル−ベーターD−2−デオキシー2−アミノグルコピラノシルを
表し、Mがアルファーローマンノピラノシルを表す(ここで、該糖部分はO−グ
リコシド結合を通してペプチド核と結合している:上記式Iによって表される。
抗生物質L 17046製造のために好適な加水分解条件は、50℃〜90℃か
ら成る温度の1〜3N塩酸であり、その時間は一般に30〜60分である。
抗生物質L 17046は、Yがヒドロキシであり、R,AおよびMが水素原子
を表し、BがN−アセチル−ベーターD−2−デオキシー2−アミノグルコピラ
ノシルを表す(ここで、該糖部分はO−グリコシド結合を通してペプチド核と結
合している)上記式■によって表される。
ヨーロッパ特許出願公開番号301247には、脱マンノシルティコプラニン誘
導体、即ちAおよびBが水素ではな(、Mが水素であり、モしてYがヒドロキシ
である上記式Iの化合物が記述されている。
該ティコプラニン化合物の全ての糖部分を完全に選択的開裂すると、抗生物質L
17392、或はデグルコテイコプラニンと呼ばれるアグリコン分子が得られ
、そしてこれは、Yがヒドロキシであり、そしてR,A。
BおよびMが各々独立して水素原子を表す上記式Iで表される。この選択的加水
分解工程は、ヨーロッパ特許出願公開番号146053に記述されている。
同じ構造式を有する物質が、ヨーロッパ特許出願公開番号009057gに記述
されており、これは抗生物質A 41030の因子Bと呼ばれている。
この物質は、適切な培地中でストレプトマイセス・バージニアエ(Strept
omyces virginiae) NRRL 12525またはストレプト
マイセス・バージニアエNRRL 15156株を培養し、単離し、精製し、そ
して分離して、その成分である抗生物質A 41030、即ち抗生物質^410
30の因子Bを含む少なくとも7個の因子から成る抗生物質複合体を生じさせる
ことを含む微生物学的方法によって得られる。
上に挙げた化合物の全て、即ちティコプラニン、ティコプラニンA2複合体、テ
ィコプラニンA2成分1、ティコプラニンA、成分2、ティコプラニンA2成分
3、ティコプラニンA、成分4、ティコプラニンA2成分5、「成分AまたはR
53J、「成分BまたはR84」、R81、R82、抗生物質L 17054、
抗生物質L 17046、抗生物質L 17392、ヨーロッパ特許出願公開番
号301247の脱マンノシルティコプラニン誘導体、並びにいずれかの割合の
それらのいずれかの混合物は、本発明の置換アルキルアミド誘導体製造のための
適切な出発材料である。
本明細書において、「ティコプラニン化合物」または「ティコプラニン出発材料
」は、上述の出発材料のいずれか1つ、即ち米国特許番号4゜239、751に
従って得られるが如きティコプラニン、それを更に精製したもののいずれか、テ
ィコプラニンA2複合体、或はRが水素またはN−保護基であり、Yがヒドロキ
シであり、Aが水素または−N [(C,−012)脂肪族アシル]−ベーター
D−2−デオキシ−2−アミノグルコピラノシルを表し、Bが、水素またはN−
アセチル−ベーターD−2−デオキシー2−アミノグルコピラノシルを表し、M
が、水素またはアルファー〇−マンノピラノシルを表す[但し、AおよびMが同
時に水素である場合のみBが水素を表してもよいことを条件とするコ上記式Iの
化合物、それらの塩、或はいずれかの比率のそれらの混合物を示すために用いら
れる。
単独もしくは他の置換基との組み合わせのいずれかの、ここで用いる言葉「アル
キル」として、直鎖もしくは分校両方の炭化水素基が含まれ、より詳細には、r
(CIC0)アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖もしくは分校脂肪
族炭化水素鎖、例えばメチル、エチル、プロピル、1−メチルエチル、ブチル、
1−メチルプロピル、1.1−ジメチルエチル、ペンチル、1.1−メチルブチ
ル、2−メチルブチル、1−ヘキシル、2−ヘキシル、3−ヘキシル、3.3−
ジメチル−1−ブチル、4−メチル−1−ペンチルおよび3−メチル−1−ペン
チルを表し、同様にして、r (CI 04)アルキル」は、1〜4個の炭素原
子を有する直鎖もしくは分枝脂肪族炭化水素鎖、例えば上に例示した1〜4個の
炭素原子を有するアルキルを表す。
ここで用いる言葉ralk、J、ralk2J、ralksJは、2〜10個の
炭素原子を有する独立した直鎖もしくは分校アルキレン鎮、例えば
などを表す。
同様に、「alk4」およびralksJは、上で例示した2〜4個の炭素原子
を有するアルキレンの如き2〜4個の炭素原子を有する独立した直鎖もしくは分
校アルキレン鎖を表す。
好適な化合物は、式I
(式中
Rが、水素、或はアミン官能の保護基を表し、Yが、式
%式%
[式中、
R1は、水素または(CI C4)アルキルを表し、alk、alktおよびa
lk3は、互いに独立して2〜4個の原子を有する線状もしくは分校アルキレン
を表し、pは、1〜12から成る整数を表し、
qは、0〜12から成る整数を表し、
Xは、−NRt−基または酸素原子[ここで、R1は、水素、(CI C4)ア
ルキル、基a1に、NR,R,(式中、alkaは、2〜4個の原子を有する線
状もしくは分校アルキレンを表し、R8は、水素または(CI C4)アルキル
でありモしてR4は、水素、(CI C4)アルキルまたは5〜6員のシクロア
ルキルである)を表す]を表すか、或はR1およびR2は一緒になって、該2つ
の窒素原子と連結している(C2C4)アルキレン部分(但し、この場合pが1
であることを条件とする)を表し、
Tは、−NRS−基または酸素原子[ここで、R6は、水素、(CI 04)ア
ルキル、基a I k5NR6R7(式中、alk、は、2〜4個の炭素原子を
有する線状もしくは分枝アルキレンを表し、R6は、水素または(C+−CJア
ルキルでありそしてR7は、水素、(CI−C4)アルキルまたは5〜6員のシ
クロアルキルである)を表す]を表すか、或はR2およびR5は一緒になって、
該2つの窒素原子と連結している(Cz C4)アルキレン部分(但し、この場
合pおよびqが1であることを条件とする)を表し、
Wは、ヒドロキシ、NR,R,[ここで、R8は、Hまたは(CI Co)アル
キルであり、モしてRoは、H,(C,−C,)アルキル、5〜6員のシクロア
ルキル、C0OR+o(式中、R1゜は、(CI C6)アシルオキシ−(C,
−C4)アルキルを表す)である]、および基N ” Rr r Rr zR,
3An−[ここで、R11、R12およびR13は、各々独立して(CI C4
)アルキルを表し、そしてAn−は、薬学的に許容される酸から誘導されるアニ
オンである(但し、同時にXがNR2であり、pが1でありモしてqがゼロであ
るとき、Wがヒドロキシとは異なることを条件とする)]を表す]
の化合物を表し、
Aが、Hまたは−N [(C0−CIz)脂肪族アシル]−ベーターD−2−デ
オキシ−2−アミノグルコピラノシルを表し、Bが、水素またはN−アセチル−
ベーターD−2−デオキシー2−アミノグルコピラノシルを表し、
Mが、水素またはアルファーD−マンノピラノシルを表す[但し、更にAおよび
Mが同時に水素を表すときのみBは水素を表すことを条件とする])
の化合物およびそれらの薬学的付加塩である。
好適には、Xおよび/またはTが、−NR2−および/または−NR。
−を表す場合、alk、およびark、がC2−C,線状鎖を表す。
上述したように、pは1〜50から成る整数であり、qは0〜12から成る整数
である。好適には、Xおよび/またはTが−NR,−および/または−NR,−
原子を表す場合、Pおよびqは1〜12から成り、一方XおよびTの両方が酸素
原子を表す場合、P+qが2〜50から成るようなpおよびqである。
本明細書および請求の範囲中で用いる言葉rCs Csシクロアルキル」は、1
〜3の低級アルキル、例えばメチルおよびエチルで任意に置換されていてもよい
シクロペンチルおよびシクロヘキシル基を表す。
好適な化合物は、Xが−NR,−基[式中、R2は、水素、(C1−C4)アル
キルまたはa 1に4NR3R4である]を表す式Iの化合物であ゛る。
好適な化合物のもう1つの群は、pが1であり、そしてXが−N R1−[式中
、R2は、R1と一緒になって、窒素原子と連結している(CaC2)アルキレ
ン部分を表す]である式Iの化合物である。
このような場合、特に好適な化合物は、ark、が基−CH!−CHt−を表す
ものである。
更に好適な群の化合物は、pが1であり、qが1であり、そしてXおよびTが各
々−NRI−および−NR,−[式中、R2およびR6は、−緒になって、窒素
原子と連結している(CI Cs)アルキレン部分を表す]である式■の化合物
である。
このような場合、特に好適な化合物は、alJが基−CH2−CH2−を表すも
のである。
他の好適な化合物は、XおよびTが酸素原子であり、I)十Qが2〜50から成
り、そしてWがヒドロキシまたはNR,R1[式中、R8は、水素または(C1
−C’4)アルキルであり、そしてR8は、水素、(CI C4)アルキル、シ
クロペンチルまたはシクロヘキシルである]である式■によって表される。
更に好適な化合物は、WがNRaR* [式中、R,は定義されており、モして
RoはC0OR+。(ここで、R1゜は、(CI−Cs)アシルオキシ−(C,
−C,)アルキル基である)である]を表す化合物である。
言葉r(CI Cs)アシルオキシ−(C,−C4)アルキル」において、基(
C,−C,)アルキルは、(CI−Cs)線状もしくは分枝アルキル鎖で任意に
置換されていてもよいメチレン部分、例えばなどである。
上で与えた一般的な定義に従って、基−NR,−a 1 k、 −[X−a 1
ki] p [T−a 1ksl Q−Wのの代表的な例は下記のものである:
本発明の化合物は抗微生物活性を示し、そしてダラム陽性バクチリアに対する半
合成抗バクテリア剤として有益であるが、また、グラム陰性バクテリアに対して
も特に活性を示し、より詳細には大腸菌(Escherichia coli)
および緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)に対して活性
を示す。
テイフブラニン複合体の種々のC63アミド誘導体、単一成分類およびアグリコ
ン、並びにそれらのジンイドアグリコン類は、ヨーロッパ特許出願公開番号21
8099および国際特許出願公開番号W08g106600中に記述されている
。
本発明の化合物は、YがOHである式Iの相当する誘導体(即ち、相当するカル
ボン酸)をアミド化することによりて製造される。
上述した本発明の化合物製造のための出発材料として用いられる物質は、個々の
生成物、或は1種以上の生成物の混合物のいずれかであり得る。
本発明の化合物製造のための上記出発物質は上記両方の形態で用いられ得るため
、得られる最終生成物は、上記式Iの個々の化合物、或は2種以上の化合物の混
合物であってもよい。これらの化合物の混合物はまた本発明の一部であり、そし
てそれらの生物学的用途および使用のためにそのままの状態で用いられるか、或
は本分野で記述されている公知の操作によりそれらの個々の成分に実際上分離さ
れてもよい。ティコプラニンアミド誘導体の最終生成混合物から個々の成分を得
る目的に適切な分離操作の例は、下記の文献中に記載されている:ヨーロッパ特
許出願公開番号218099および国際特許出願公開番号W08g106600
゜上記2つのヨーロッパ特許出願および国際特許出願中に記述されているアミド
化操作はまた、本発明の化合物製造のために用いられる。・上記操作は、上述し
たカルボン酸出発材料を、過剰量の式IINHR+ alk+−[X alkz
] D [T alksl Q W I I[式中、
R8、alk、、alk、、alk、、X、T、p、qおよびWは上述したのと
同様の意味を有する]
の適当なアミンと、縮合剤の存在下、不活性有機溶媒中で縮合させることを含む
。
このアミド化反応に有益な不活性有機溶媒は、この反応過程を不都合に妨害する
ことな(そしてティコプラニン出発材料を少なくとも部分的に可溶化し得る有機
非プロトン溶媒である。
上記不活性有機溶媒の例は、有機アミド類、アルキルエーテル類、グリコールお
よびポリオールのエーテル類、ホスホルアミド類およびスルホキサイド類である
。不活性有機溶媒の好適な例は、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、ヘ
キサメチルホスホルアミド、ジメチルスルホキサイド、並びにそれらの混合物で
ある。
本発明の方法における縮合剤は、有機化合物、特にペプチド合成においてアミド
結合を生じさせるに適切なものである。
縮合剤の代表的な例は、(CI−C4)アルキル、フェニルまたは複素環式ホス
ホルアジデート類(phosphorazidate) 、例えばジフェニルホ
スホルアジデート、ジエチルホスホルアジデート、ジ(4−ニトロフェニル)ホ
スホルアジデート、ジモルホリルホスホルアジデートおよびジフェニルホスホロ
クロリデートである。好適な縮合剤はジフェニルホスホルアジデート、即ち燐酸
ジフェニルエステルのアジ化物(D P P A)である。ここに記述した本発
明のアミド化方法において、アミン反応体は通常モル過剰で用いられる。
一般に、このアミン反応体が比較的安価であるか、或は得易い反応体である場合
、2〜6倍モル過剰で用いられるが、3〜4倍モル過剰が好適である。
アミド化を進行させるためには、このアミンは、該ティコプラニン出発材料のカ
ルボキシ官能基と塩を形成することのできるものである必要がある。このアミン
が、選択された反応媒体中で上記塩を形成するのに充分な程強(ない場合、該テ
ィコプラニン出発材料に対して少なくとも等モル量の塩形成塩基を該反応混合物
に加える必要がある。
塩形成塩基の添加に対する低いモル過剰のアミン反応体の使用は、このアミン反
応体が比較的高価であるか或は入手困難な製品である場合に好適な方法である。
上記塩形成塩基の例は、第三級有機脂肪族もしくは複素環式アミン類、例えばト
リメチルアミン、トリエチルアミン、N−メチルピロリジンまたはピコリンなど
である。
該縮合剤は、一般に、若干モル過剰、例えば該ティコプラニン出発化合物の1.
2〜1.7倍、好適には1.5倍で用いられる。
加うるに、該アミン反応体はまた、相当する酸付加塩、例えば塩酸塩として該反
応媒体中に導入されてもよい。この場合、その塩からアミンを遊離させることの
できる強塩基を少なくとも2倍モル比、好適には2〜4倍モル過剰で用いる。こ
の場合もまた、適切な塩基は上で例示したような第三級有機脂肪族もしくは複素
環式アミンである。実際、少なくともある場合には、特にその塩が相当する遊離
アミンよりも安定である場合、上述した塩基によりインサイチュ−で遊離してく
るアミン塩の使用が非常に好適である。
反応温度は、特定の出発材料および反応条件に応じてかなり変化させ得る。一般
に、0〜20℃の温度で反応を行うのが好適である。
反応時間もまた、他の反応パラメーターに応じてかなり変化させ得る。
一般に、この縮合反応は約24〜48時間で完結する。
いかなる場合でも、この反応過程はTLC,好適には本分野で公知の方法に従う
HPLCによって監視される。
これらの分析法の結果を基にして、本分野の技術者はこの反応過程を評価しそし
て反応の停止時間を決定することができ、そして例えば溶媒抽出、非溶剤添加に
よる沈澱などを行い、そして更に一層の常規分離操作および例えばカラムクロマ
トグラフィーによる精製を行うことを含む、従来から公知の技術に従う反応塊処
理を、開始することができる。
もしこのアミン反応体が、この選択された反応条件下で不活性でない他の官能基
を含有している場合、上記官能基は従来から知られている保護基によって適切に
保護される。
本発明の更に好適な具体例に従って、Yが上で定義した基である式Iの化合物は
、YがOHでありモしてN”アミノ官能基が好適に保護されている同じ式■のカ
ルボン酸の「活性化されたエステル」と式IIの適当なアミンとを反応させるこ
とによつて製造できる。
このN15アミノ官能基は、T、If、 Greene著、「有機合成における
保護基J (Protective Groups in Organic 5
ynthesis) 、John Wiley and 5ons、 New
York、 1981およびM、Me、 0m1e著、「有機化学における保護
基」(Protecting Groups in Organic Che+
n1stry) 、PlenuIIPress、 New Y。
rk、 1973の如き参考書中に記述されているように、本分野で従来から知
られている方法によって保護され得る。
この保護基は、この反応方法の条件下で安定であり、該アミド化反応を不都合に
妨害しないものであり、そして反応の終わりに、新しく生成したアミド結合およ
びこの化合物の全体の構造、例えば糖成分を変化させることなく、容易に開裂し
そしてこの反応媒体から取り出すことのできるものである必要がある。
該ティコプラニン出発材料のNIS第一級アミノ官能基、および適宜該アミンI
I反応体のアミノ官能基を保護するために本発明の方法で優位に用いられ得るN
保護基の代表的な例は、下記のオキシカルボニル基によって特徴づけられるカル
バメート生成試薬である:1.1−ジメチルブ口ビニルオキシカルポニル、t−
ブチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル
、シンナミルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル、3.4−ジメトキシ−6−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、2゜4−ジクロロベンジルオキシカルボニル、5−ベンズイソキサゾリルメ
チルオキシカルボニル、9−アントラニルメチルオキシカルボニル、ジフェニル
メチルオキシカルボニル、イソニコチニルオキシカルボニル、ジフェニルメチル
オキシカルボニル、イソニコチニルオキシカルボニル、S−ベンジルオキシカル
ボニルなど。
他の適切なN保護剤は、アルデヒド類またはケトン類、或は保護すべきアミノ基
と一緒にシッフ塩基を生じることのできるそれらの誘導体である。
このようなシッフ塩基を生じる薬剤の好適な例はベンズアルデヒド類、特に好適
には2−ヒドロキシベンズアルデヒド(サリシルアルデヒド)である。
便利な保護手段は、ある場合には、エタノールの如き低級アルカノール中、好適
には室温で、該アミンとベンズアルデヒドを反応することによって製造され得る
ベンジリデン誘導体の生成である。選択されたティコプラニン出発材料との反応
が終了した後、このベンジリデン保護基は、本分野で知られている方法、例えば
、触媒として例えば炭素上のパラジウムを用いた触媒水添によって除去されても
よい。
しかしながら、この場合、触媒水添によって修飾され得る基の存在に対して注意
を払う必要がある。アシル部分が(Z)−4−デセノイルであるところの、Aが
上で定義した基を表す式lのアミノ保護誘導体(或はそれを含有する混合物)を
触媒水添したときの典型的な結果は、少なくとも部分的に、該デセノイル化合物
がその相当するデカノイル化合物に転換されることである。
技術者にとって当然であるが如く、この特定の保護基の最終的選択は、所望され
る特別なアミド誘導体の特徴に依存している。実際、この最終化合物のこのよう
なアミド官能基は、該保護基(類)の除去条件下で安定であるべきである。
異なる保護基の除去条件は公知であるため、技術者は適当な保護基を選択するこ
とができる。
「活性化されたエステル」の生成は、一般に、FieserおよびFieser
著、「有機合成用試薬J (Reagent for organic 5yn
thesis) 、John Wileyand 5ons Inc、、129
−130頁、(1967)に記述されている。
本発明の方法で便利に用いられ得る上記活性化エステル生成剤の例は、R,Sc
hwyzer他、He1v、 Chim、^cta、 1955.38.69−
70に記述されており、そしてこれには、CI CHzCN、BrCHzCOO
C2H5、BrCH(C○0C2H6)2、CI CH2COCH3、CI C
HtONO2、CICH2C82N (C2H5)2が含まれる。
この種類の好適な試薬はクロロアセトニトリルである。この場合、クロロアセト
ニトリルそれ自身もしくはジメチルホルムアミドが好適な溶媒として用いられ得
る。
一般に、「活性化されたエステル」の生成に有益な不活性有機溶媒は、この反応
過程を不都合に妨害することなくそして該カルボン酸出発材料を少なくとも部分
的に可溶化し得る有機非プロトン溶媒である。
上記不活性有機溶媒の例は、有機アミド類、アルキルエーテル類、グリコールお
よびポリオールのエーテル類、ホスホルアミド類、スルホキサイド類および芳香
族化合物である。不活性有機溶媒の好適な例は、ジメチルホルムアミド、ジメト
キシエタン、ヘキサメチルホスホルアミド、ジメチルスルホキサイド、ベンゼン
、トルエン、並びにそれらの混合物である。
より好適には、この溶媒はアセトニトリル、ジメチルスルホキサイド、ジメチル
ホルムアミドから選択される。この活性化されたエステルの生成は、一般に、こ
の反応過程を妨害しない塩基、例えばトリエチルアミンの如きトリアルキルアミ
ン、ナトリウムもしくはカリウムの炭酸塩もしくは重炭酸塩の存在下で行われる
。一般に、この塩基は該ティコプラニンカルボン酸出発材料に対して2〜6倍モ
ルの比率で用いられ、好適には約3倍モル過剰で用いられる。好適な塩基はトリ
エチルアミンである。
この「活性化されたエステル」生成試薬は、該ティコプラニンカルボン酸出発材
料に対して大過剰で用いられる。これは5〜35モルの割合で用いられ、好適に
は約20〜30倍モル過剰で用いられる。反応温度は10〜60℃、好適には1
5〜30℃である。通常、反応時間は他の特定の反応パラメーターに依存してお
り、一般に3〜48時間であってもよい。
この場合、この反応過程に続いて、この反応が完結したと考えられる時間を測定
するためのHPLCもしくはTLCを行った後、所望中間体を回収するための操
作を開始することができる。該「活性化されたエステル」の中間体は、それを製
造したのと同じ反応媒体中で直接使用され得るが、しかしながら、一般に、非溶
剤を用いた沈澱化、或は溶媒抽出により単離した後、更に一層の精製することな
く、次の反応段階でそのまま使用される。しかしながら、望まれる場合、カラム
クロマトグラフィー、例えばフラッシュカラムクロマトグラフィーまたは逆相カ
ラムクロマトグラフィーによって精製してもよい。
この得られた「活性化されたエステル」中間体を、次に、モル過剰の式II
一NHR+ (a l k+) [X−a lk 2] p [T a lks
コ q−W(I I)
のアミン誘導体と、5℃〜60℃、好適には10℃〜30℃の温度で有機極性溶
媒の存在下反応させる。
この場合、この有機極性溶媒は極性プロトン系溶媒または非プロトン系溶媒であ
り得る。
有機極性プロトン系溶媒の好適な例は、低級(C2 C4)アルカノール類、例
えばエタノール、n−プロパツール、イソ−プロパツール、n−ブタノールなど
、或はそれらの混合物であり、好適には乾燥状態で用いられる。
有機極性非プロトン溶媒の好適な例は、N.N−ジメチルホルムアミド(DMF
) 、ヘキサメチルホスホルアミド(HMPA) 、或はそれらの混合物、1.
3−ジメチル−3. 4, 5. 6−チトラヒドロー2(IH)ピリミドン(
DMPU) 、ジメチルスルホキサイド(DMSO)またはジメトキシエタン(
DME)である。
該「活性化されたエステル」と選択されたアミンとの反応は5℃〜60℃の温度
で行われ得るが、好適な温度は、一般に、10℃〜30℃から成り、最も好適に
は20℃〜25℃であり、一方、該「活性化されたエステル」中間体と上で定義
したアミンjlとの好適なモル比は1:5〜1:30、より好適には1:10〜
1:20である。反応過程は通常TLCもしくはHPLCで監視され得る。
該アミド化反応で得られるアミド誘導体は、通常の操作、例えば溶媒の蒸発、或
は非溶剤の添加により、反応溶液から回収される。このアミノ保護基の除去は、
通常、該アミド化反応から単離された粗生成物に対して行われる。
ティコプラニン誘導体から上記保護基を除去するための操作の例は、例えば国際
出願公開番号W0 88106600中に記述されている。
触媒水添操作を用いる場合、この反応は通常、強酸、好適には鉱酸の希釈水溶液
の存在下、上記希釈強酸水溶液と混合し得る有機溶媒中で行われる。次に、式I
のアミドの該鉱酸付加塩、或は相当する遊離塩基のどちらかを回収するため、該
反応からの濾液を処理する。該アミノ保護基が、糖部分を脱離させない条件下(
例えば低温、短い反応時間)、希釈した鉱酸で処理することによって除去できる
基(例えばシッフ塩基。
或はC+ Caアルコキシカルボニル基)である場合、同様の操作に従う。
本発明の式Iの化合物製造のための更に一層の方法は、Yが一NR。
alに.XHまたはNR,−alに,− [X−alk.] p−THである式
1のN・3アミドのN”保護誘導体と、式r−[alk.コp−[T−alk,
]q−Wまたはr [alks]q W[式中、記号R,、alk.。
alk、、alk、、XおよびTは上述したのと同様であり、rはハロ、メタン
スルホニルまたはトシルを表すコの各々とを、不活性溶媒中酸受容体の存在下反
応させることから成る。この場合、pは好適には1または2であり、qはOでは
な(好適には1または2であり、XおよびTは好適にはNHまたは酸素、最も好
適には酸素を表す。上述のN”アミドのNls保護誘導体は、本発明の式Iの化
合物製造のための一般的な方法に従って製造される。
Wが−NRaRs [式中、R8は上で定義されており、R1はC00RI0で
あり、そしてR3゜は(Ca Ca)アシルオキシ−(CI 04)アルキル基
である]を表す式Iの化合物が望まれている場合、Wが−NHR8−[式中、R
8は上で定義されている]であるN”アミドのN”保護誘導体と、アルファーア
シルオキシ−アルキルバラ−ニトロフェニルカーボネートとを、炭酸ナトリウム
の如き無水のアルカリ性炭酸塩の存在下反応させる必要がある。
このアルファーアシルオキシ−アルキルパラ−ニトロフェニルカーボネートは、
J、 Med、 Chew、、31.31g−322頁、(1988)中に記述
されているようにして製造できる。
本発明のいくつかのアミド類、例えばティコプラニンA2複合体、それらの単一
成分または上記成分の2種以上のいずれかの混合物のアミド類は、既に引用した
ヨーロッパ特許番号119575およヨーロッパ特許番号119574に記述さ
れている操作に従つて、1または2個の糖部分を選択的に加水分解することによ
り単一の抗生物質生成物を製造するための出発物質として、用いることができる
。
Aが水素であり、BがN−アセチル−ベーターD−2−デオキシー2−アミノグ
ルコピラノシルであり、モしてMがアルファーD−マンノピラノシルである式I
の化合物製造の代替方法は、Aが−N [(C,−C,□)脂肪族アシル]−ベ
ーターD−2−デオキシ−2−アミノグルコピラノシルであり、BがN−アセチ
ル−ベーターD−2−デオキシー2−アミノグルコピラノシルであり、そしてM
がアルファーD−マンノピラノシルである式Iの相当するアミド化合物(即ち、
ティコプラニンA2複合体またはその単一成分のカルボキシアミド誘導体)を、
ヨーロッパ特許出願公開番号146822に記載されている方法に従って加水分
解することから成る。
この方法は、上記材料を、おおよそ室温の濃有機酸水溶液、好適には10℃〜5
0℃から成る温度の75%〜95%濃度のトリフルオロ酢酸水溶液に、接触させ
ることから成る。
AおよびMの両方が水素であり、モしてBがN−アセチル−ベーターD−2−デ
オキシー2−アミノグルコピラノシルである式Iの化合物製造のための代替方法
は、AがN [(C@ Cat)脂肪族アシル]−ヘーターD−2−デオキシ−
2−アミノグルコピラノシルであり、BがN−アセチル−ベーターD−2−デオ
キシー2−アミノグルコピラノシルであり、モしてMがアルファーD−マンノピ
ラノシルである式Iの化合物を、ヨーロッパ特許出願公開番号175100に従
う加水分解方法に従わせることから成る。
この方法は、室温で液体のエーテル類、ケトン類およびそれらの混合物から選択
される極性非プロトン性有機溶媒の存在下、上記出発材料を強酸と接触させるこ
とから成る。
後者の場合、出発材料として、Aが水素であり、BがN−アセチル−ベーターD
−2−デオキシー2−アミノグルコピラノシルであり、モしてMがアルファーD
−マンノピラノシルである式Iのアミド化合物(これは、上述した濃トリフルオ
ロ酢酸水溶液を用いた加水分解方法により得られる)もまた使用できる。
該付加塩の単離に関して、該アミノ保護基の脱離の結果得られる反応溶液を、一
般に、塩基の水溶液、例えば水酸化ナトリウム水溶液を添加することによってp
H値を4〜7にし、そして減圧下で溶媒を蒸発させた後、脱保護段階中強酸を加
えながら、その得られる固体を付加塩の形態で単離する。このような生成物は、
通常の技術、例えばカラムクロマトグラフィー、非溶剤添加による溶液からの沈
澱、調製用HPLCおよび類似物により、更に精製されてもよい。この酸付加塩
を水系溶媒中に懸濁させるか溶解させた後、遊離塩基の状態が保持されるような
適当なpH値にすることで、該酸付加塩を式lの相当する遊離塩基に変換させて
もよい。その後、この生成物を、例えば有機溶媒を用いた抽出により回収するか
、或は選択した酸を添加することでもう1つの酸付加塩に転換した後、上述した
ように処理する。
場合によっては、上述した操作の後、該回収生成物に通常の脱塩操作を受けさせ
る必要があり得る。
例えば、制御された多孔質ポリデキストラン樹脂(例えば5ephadexL1
120)またはシラン化したシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーが便
利に用いられ得る。水溶液を用いて所望の塩を溶離させた後、水と極性もしくは
非極性有機溶媒との混合物、例えば5%〜約100%のアセトニトリルを有する
アセトニトリル/水から成る直線的勾配もしくは段階的勾配を用いて溶離させた
後、この溶媒を蒸発させるか、或は凍結乾燥することによって、所望の生成物が
回収される。
遊離塩基の形態の式Iの化合物は、この遊離塩基の形態を水系溶媒中に懸濁させ
るか或は溶解させた後、若干モル過剰の選択された酸を加えることによって、相
当する酸付加塩に転換することができる。次に、この得られる溶液もしくは懸濁
液を凍結乾燥して、所望の酸付加塩を回収する。凍結乾燥の代わりに、ある場合
には、水と混ざり合う非溶剤を添加することによる沈澱化によって最終的な塩を
回収することも可能である。
該遊離塩基の形態が可溶な有機溶媒中に、この最終的な塩が不溶である場合、化
学量論的量かまたは若干モル過剰の選択された酸を添加した後、この非塩形態の
有機溶液から濾別することによって回収されてもよい。
式Iの化合物の代表的および適切な酸付加塩には、有機および無機酸の両方、例
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸
、こはく酸、クエン酸、アスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、パルミ
チン酸、コール酸、パモイン酸、ムチン酸、しょう脳酸、グルタル酸、グリコー
ル酸、フタル酸、酒石酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サリチル酸、メタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、ソルビン酸、ピクリン酸、安息香酸、桂皮酸など
との標準的反応によって生成する塩が含まれる。
本発明の化合物の好適な付加塩は薬学的に許容される酸付加塩である。
この言葉「薬学的に許容される酸付加塩」を用いる場合、生物学的製造および生
成の観点において、薬学的実施に適合する酸との塩を意図している。
この「薬学的に許容される酸付加塩」に適切な酸の例には上に挙げた酸が含まれ
る。
遊離塩基およびそれらの酸付加塩の両方の形態の本発明の化合物は、グラム陽性
およびグラム陰性バクテリアの両方に対する抗バクテリア剤として有益である。
しかしながら、本発明の化合物は、グラム陰性バクテリア、より詳細には緑膿菌
に対して著しく良好な活性を示す。
実際のところ、現在、ティコプラニン抗生物質の中でそれらは、この属の微生物
に対して最も活性を示す誘導体である。上記活性は、特にデグルコティコブラニ
ンのコアを有する本発明の化合物に関連しているが、ティコプラニン核を有する
本発明の化合物にとっても顕著である。
本発明の化合物の抗バクテリア活性は、Difco Todd−+1ewitt
ブロス(化膿連鎖球菌(Strep、 pyogenes)および肺炎連鎖球菌
(Strep、 pneu+5oniae) )または0xoid l5o−8
ensitestブロス(ぶどう球菌、1li(Staphylococci)
、ふん便運鏑球m (Strep、 faecalis) 、およびグラム陰
性有機体)を用いたミ知タイター中の標準2倍希釈試験によりインビトロで示さ
れ得る。ブロス培養物を、最終接種材料が約104個コロニー形成単位/mL
(CFU/mL)になるよう充分に希釈する。最小抑制濃度(M■C)は、37
℃で18〜24時間培養した後、いかなる可視的成長も示さない最低濃度と見な
される。
本発明の代表的化合物の抗バクテリア試験の結果を表1に要約する。
緑膿菌に対する本発明の化合物の活性は、ティコプラニン、およびヨーロッパ特
許出願公開番号218099および国際特許出願公開番号1088106600
の最も近い化合物(同じ微生物に対するこれらのMIC(ミクログラム/mL)
は決して32以下にはならない)のそれよりも高い。
緑膿菌バクテリアに対する本発明の化合物の活性は、上記株による感染の重要さ
において特に関連している。
緑膿菌による臨床的感染には、局所的感染、例えば傷(特に火傷)、尿経路、呼
吸経路、腸、目および耳からの感染、並びに抵抗力の悪化した患者における主要
の局所的感染部位から生じる一般的な感染(血液、骨または敗血症)が含まれ、
そしてこれは種々の臓器における転移性病巣の進行をもたらす。
シュードモナス属の敗血症が進行している患者の予後は悪く、そして何人かの著
者は非常に高い死亡率(時には100%)を報告している。
例えば、P」、 C1arkeおよび31.H,Richmond著、「シュー
ドモナス属の遺伝学および生化学J (Genetics and Bioch
erAistry of Pseudomonas)、2章、John Wil
ey and 5ons (1975)参照。
更に、デグルコテイコブラニンおよびテイコブラニンブンイドアグリコン類とは
異なる本発明のティコプラニン化合物は、本分野で公知のティコプラニンアミド
誘導体に関する経口投与に関連しているインビボ活性において著しく高い活性を
示す。
V、 Ar1oli他、(Journal of Antibiotics 2
9.511; 1976)が記述している操作に従うて得られるところの、化膿
連鎖球菌(Strep、 pyogenes)C203を敗血症的に感染させた
マウスを用いたインビボ試験における、本発明の代表的化合物のED、、値(m
g/kg)を表IIIに示す。
インビボにおいて、i、v、投与(40mg/kg、7/8生存/処置)後、お
よびs、c、投与(EDso≦38mg/kg)後の、大腸菌で敗血症的に感染
させたマウスの治療において、化合物50が特に有効であることが見いだされた
。
上に報告した抗微生物活性を考慮すると、上記活性材料に対して感受性を示す病
原性バクテリアによって引き起こされる感染症の予防および治療のための、ヒト
用および獣医学的薬剤中に用いられる抗微生物調剤の活性材料として、本発明の
化合物を用いることができる。 ゛上記治療において、これらの化合物はそのま
ま、或はいずれかの比率での混合物の形態で用いられてもよい。
本発明の化合物は、経口、局所的、或は非経口的に投与できるが、非経口投与が
好適である。投与経路に応じて、これらの化合物は種々の服用形態に調合され得
る。経口投与のための調剤は、カプセル、錠剤、液剤または懸濁剤の形態であっ
てもよい。本分野で知られているように、該カプセルおよび錠剤は、活性材料に
加えて、通常の賦形剤、例えば希釈剤、例えばラクトース、燐酸カルシウム、ソ
ルビトールなど、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチ
レングリコールなと、固着剤、例えばポリビニルピロリドン、ゼラチン、ソルビ
トール、トラガカント、アラビヤゴム、芳香剤、並びに許容される崩壊剤および
湿潤剤を含んでいてもよい。一般に水系もしくは油系溶液または懸濁液の形態の
液状調剤は、通常の添加剤、例えば懸濁剤を含有していてもよい。局所使用に関
して、本発明の化合物はまた、皮膚、鼻および喉の粘膜、或は気管支組織の塗布
に適切な形態に調合されてもよく、そして便利に、クリーム、軟膏、液体噴霧も
しくは吸入剤、甘味入り錠剤、或は喉塗布剤の形態を取り得る。
本発明の化合物のもう1つの長所は、幅広い範囲のpHで著しく高い水溶性を示
し、その結果として、適切な薬学的組成に対する通常の問題を回避できることで
ある。
目または耳用の薬剤に関して、この調剤は、軟膏、クリーム、ローション、塗布
剤、または粉剤として疎水性もしくは親水性基材中に調合した液体もしくは半液
体の形態で存在させてもよい。
直腸投与に関して、本発明の化合物は、通常の賦形剤、例えばjコアバター、ワ
ックス、鯨ろうまたはポリエチレングリコールおよびそれらの誘導体と混合した
座薬の形態で投与される。
注射用組成は、油系もしくは水系賦形剤中の懸濁剤、液剤、或は乳剤の如き形態
をとってもよく、そして調合剤、例えば懸濁化、安定化および/または分散化剤
を含有していてもよい。
二者択一的に、この活性材料は、無菌水の如き適切な賦形剤を用いて、投与時に
再構成させるための粉体の形態であってもよい。
投与すべき活性要素の量は、種々の因子、例えば治療すべき被験者の大きさおよ
び状態、投与の経路および頻度、並びに必要な使役的薬剤に依存している。
本発明の化合物は、一般に、体重1kg当たり約0.5〜約30mgの活性材料
から成る服用量のとき有効であり、好適にはこれを1日当たり2〜4回の投与に
分割する。特に望ましい組成は、1単位当たり約20〜約300mgを含有して
いる服用単位の形態で調合された組成のものである。
下記の実施例を用いて本発明を実施し得るが、そのままその全体の範囲を制限す
ることを意図するものではない方法を示す。
実施例 −実験項
レジエンダ
以下の実施例において、出発材料はティコプラニンA2複合体(TGA)、その
単一成分、或は上記成分の2種以上から成るいずれかの混合物であってもよい。
典型的な複合体混合物は、本質的に、記号Aで表されるベーターD−2−デオキ
シー2−アミノグルコピラノシル基の脂肪族アシル部分が、各々、
Z−(4)−デセノイル(Act)、
8−メチルノナノイル(AC2)、
デカノイル(ACり、
8−メチルデカノイル(AC4)および9−メチルデカノイル(ACりであり、
BがN−アセチル−ベーターD−2−デオキシー2−アミノグルコピラノシル(
AcG]u)であり、
MがアルファーD−マンノピラノシル(Man)であり、そしてYがOHである
、
上記式■に相当する5個の成分からなっている。
これらの混合物は、頭文字T G A C1−sで同定される。上記混合物の単
一成分の1つを出発材料として用いる場合、これは、上述したアミノグルコピラ
ノシル基の特定の脂肪族アシル残基に応じて、下記のように同定される:TGA
CI、TGAC2、TGAC3、TGAC4またはTGACs。
1種以上の成分の混合物を用いる場合、該複合体に対するのと同様の方式に従っ
て同定される。例えば、該頭文字TGAC,−,は、成分1が存在していないと
ころの、成分2〜5の混合物を示している。この混合物は、現在、成分1の二重
結合を触媒水添で飽和して、それを成分3に転換したとき得られる。頭文字TG
ACz、sは、成分2.3の混合物を示し、そして頭文字TGAC4、sは成分
4および5の混合物を示している。
抗生物質L 17392 (即ち、ティコプラニンのアグリコン)は頭文字DT
Gで表されるが、一方ブソイドアグリコン類L 17054およびL 1704
6は、各々、TGA3−1およびTGA3−2で表され、そして脱マンノシルプ
ソイドアグリコン(ヨーロッパ特許出願公開番号301247)はDM−TGA
Cで表される。
下記表中の、得られる最終生成物は、記号Aに関して、上で説明した通常の記号
AC,、ACt、AC3、AC,、AC,を用いることによって、該ベーターD
−2−デオキシー2−アミノグルコピラノシル基(A/AC)の特別な脂肪族ア
シル置換基を表示している上記式Iを参照することによって同定される。2種以
上の成分から成る混合物が得られる場合、これは上述したのと同じ形式で示され
る。
実施例1−30
混合物TGAC2−sのN63カルボキシアミド類が望まれている場合、下記の
操作が用いられる:
A N I 8ベンジルオキシカルボニル(CBZ)ティコプラニンA2複合体
およびその単一成分1〜5の製造乾燥アセトン10mL中のクロロ蟻酸ベンジル
4.5mLから成る溶液を、室温で、300mLのジメチルホルムアミド(DM
F)中の45g(約24ミリモル)のティコプラニンA2複合体(またはその単
一成分1〜5)および6mL (約44ミリモル)のトリエチルアミン(TEA
)から成る撹拌している溶液中に滴下する。約60分後、600mLのエチルエ
ーテルを加え、そして濾過で沈澱物(約59g)を集めた後、アセトン:水1
: 1 (V/V)の混合物2.5Lに再溶解する。得られる溶液を減圧下35
℃で濃縮して、容積を約1.6Lにした後、これを1,6Lのエチルエーテルで
抽出し、このエーテルを分離しそして廃棄する。
氷酢酸を用いて水層のpHを4.8に調整した後、1.5Lのn−ブタノールで
抽出する。有機層を分離し、1.5Lの水(2x 750mL)で洗浄した後、
減圧下45℃で濃縮して約200mLの容積にする。酢酸エチル(約800mL
)を加えると、固体が分離し、これを濾過で集め、エチルエーテル(約500m
L)で洗浄した後、真空中室温で一晩乾燥して、純粋な標題の化合物45.7g
(約96%)が得られる。
B −N”−CBZ−ティコプラニンA2複合体およびその単一成分1〜5、シ
アノメチルエステルの製造
DMF450mL中の45g(約22ミリモル)のNl5−CBZ−ティコプラ
ニンA2複合体(またはその単一成分)から成る撹拌している溶液中に、5.2
5mL (約37ミリモル)のTEAおよび60mLのクロロアセトニトリルを
室温で加える。20時間後、この反応混合物を4.5Lの酢酸エチルに注ぎ、濾
過で沈澱物(約50g)を集めた後、メタノール:水1 : 1 (v/v)の
混合物900mLに再溶解する。
氷酢酸を用いて、得られる溶液のpHを5.5に調整した後、1.ILのn−ブ
タノールを加える。このメタノールの大部分を減圧下35℃で蒸発させて、n−
ブタノールと水との混合物(約1.5L)が得られ、これから存機層を分離し、
500mLの水で洗浄した後、減圧下40℃で濃縮して約200mLの容積にす
る。酢酸エチル800mLを加えると、固体が分離し、これを集め、エチルエー
テル500mLで洗浄した後、真空中−晩35℃で乾燥して、純粋な標題の化合
物44.2g(約98%の収率)が得られる。
C−N1s−CBZ−ティコプラニンA2複合体およびその単一成分1〜5のN
”カルボキシアミド類の製造160mLのDMFまたはDMSO中の16g(約
8ミリモル)のN”−CBZ−ティコプラニンA2複合体(またはその単一成分
1〜5)、シアノメチルエステルおよび大過剰(50〜100ミリモル)の適当
なアミン反応体から成る溶液を、室温で60〜120分間撹拌した後、160m
Lの無水エタノールそして続いて1.5Lの酢酸エチルを加える。固体が分離し
、これを濾過で集め、エチルエーテル500mLで洗浄した後、空気中室温で乾
燥して、粉体(一般的な収率〉85%)が得られ、これは次の水添段階に対して
は充分に純粋である(一般的HPLCタイター〉90%)。
D −ティコプラニンA2複合体およびその単一成分2〜5のN’3カルボキシ
アミド類の製造
上述したようにして得られた生成物(5ミリモル)を、メタノール;0.04N
塩酸の7/3 (v/v)71合物50QmLに溶解した後、この得られる溶液
を、室温および加圧下、5%Pd/C(5g)の存在下で水添する。この反応が
完了(HPLC)l、た後直ちに、セライトのパネル(BDH545)を通して
濾過することによって触媒を除去する。
INのNaOHでこの透明な濾液のDHを6.5に調整した後、500mLのn
−ブタノールを加える。この得られる混合物を、減圧下40℃で濃縮して、約1
50mLの容積とした後、350mLのエチルエーテルを加え、そして沈澱物を
濾過で集める。この反応を、ティコプラニンA2複合体の成分1に相当する誘導
体を含有している基質中で行う場合、関係する最終生成物は成分lのカルボキシ
アミドを含有していない、何故ならば、これはほとんど完全に成分3のカルボキ
シアミドに転換されているからである。
E −逆相カラムクロマトグラフィーによる生成物の精製上述したようにして得
られた粗生成物(Log)を、アセトニトリル:水の1 : 1 (v/v)混
合物(300mL)中に溶解する。その後、曇つた溶液が生じるまで水を加え(
いかなる場合でも、700mL以上の水は加えない)、これを、その沈澱化の最
初に得られるのと同じ溶媒混合物(即ち、上記曇った溶液を得るため加えたNl
0の量を基準にして計算した比率のCHs CNとH,O)中で調製したシラン
化シリカゲル(0,06〜0.2分; Merck Co、 ) 500 gを
有するカラムの上部に置く。HLPCで監視して25mLから成る画分を採取し
ながら400mL/時の速度で15時間、直線的勾配、即ち氷酢酸を用いてpH
を予め3.2に調整した水中の10%から80%のアセトニトリルを用いて、こ
のカラムを展開する。所望の純粋な生成物を含有しているそれらの両分を一緒に
して、充分なn−ブタノールを加え、減圧下45℃で濃縮した後、曇った乾燥ブ
タノール系溶液が得られる。3倍容積のエチルエーテルを加えることで、固体が
分離し、これを集め、エチルエーテルで洗浄した後、真空中室温で一晩乾燥して
、純粋な最終的化合物が得られる。
分子中に存在している塩基性の官能基がティコプラニンA2複合体の15位にあ
る遊離アミノ基のみである場合か、或はこのアミド置換基を用いて導入した追加
的アミノ基が酢酸との酸付加塩を生じるのに充分な程の塩基性を示さない場合、
本発明の化合物(表IV)は、遊離塩基(F B)としてこのように得られる。
さもなければ、それらは酢酸塩として回収される。
相当する塩酸塩の製造は、この酸付加塩の形態が必要とされている場合、次の操
作に従って行われる:
遊離塩基、或は酢酸塩のどちらかとしてのティコプラニンA2複合体(或はその
単一成分)のアミド1ミリモルを、10mLのDMFに溶解する。
その後、5℃で撹拌しながら、10%モル過剰のIONのHCI(塩化すべき1
個のアミノ官能基に対して0.11mL、2個のアミノ基に対して0.22mL
など)を加えた後、40mLのエチルエーテルを加える。次に、生成してくる沈
澱物を濾過で集め、エチルエーテルで洗浄した後、真空中室温で一晩乾燥する(
収率〉95%)。
ティコプラニンA2複合体(または混合T G A C;−5)の成分1 (T
GAC,)のN61カルボキシアミド類が望まれている場合、下記の操作が用い
られる:
A’ N I 5第三ブチルオキシカルボニル(t−BOC)ティコプラニンA
2複合体およびその単一成分1〜5の製造ジメチルホルムアミド(DMF)10
0mL中の、Log (約5ミリモル)のティコプラニンA2複合体またはその
単一成分1〜5.1.2mL(約8.5ミリモル)のトリエチルアミン(TEA
)および2.4g(約8ミリモル)の第三ブチル−2,4,5−トリクロロフェ
ニルカーボネートから成る溶液を室温で24時間撹拌する。次に、これを200
mLの水に注ぐ。INのHCIを用いて、この得られる曇った溶液のpHを3に
調整した後、これをn−ブタノール/酢酸エチルの35:65 (v/v)混合
物600mLで抽出する。有機層を分離し、水(2x100mL)で洗浄した後
、減圧下45℃で濃縮して約100mLの容積にする。酢酸エチル(約400m
L)を加えると、固体が分離し、これを濾過で集め、エチルエーテル(約200
mL)で洗浄した後、゛真空中室温で一晩乾燥して、純粋な標題の化合物10.
3g(約98%)が得られる。
B’ −N”−t−BOC−ティコプラニンA2複合体およびその単一成分1〜
5、シアノメチルエステルの製造上記操作Bに本質的に従って、t−BOC−テ
ィコプラニンA2複合体から標題の化合物が得られた(約98%収率)。
C’ −Nl5−t−BOC−ティコプラニンA2複合体およびその単一成分1
〜5ONagカルボキシアミド類の製造好適な溶媒としてDMFの代わりにジメ
チルスルホキサイド(DMSO)を用いる以外は上記操作Cに本質的に従って、
本質的に同様の収率(一般的に〉85%)および純度(一般的HPLCタイター
〉90%)で、N1i−BOC−ティコプラニンA2複合体、シアノメチルエス
テルから標題の化合物が得られた。
D′ −ティコプラニンA2複合体およびその単一成分のN”カルボキシアミド
類の製造
10℃の乾燥トリフルオロ酢酸(TFA)40mL中に、該生成物(Nls−t
−BOC−ティコプラニンA2複合体またはその単一成分のN”カルボキシアミ
ド類)(4ミリモル)を溶解する。透明な溶液が得られると直ぐ(約2分)(い
かなる場合でも、TFA添加後5分以内)、この反応混合物を10℃に冷却しな
がら、40 m Lのメタノールで希釈する。エチルエーテル420mLを加え
ると、沈澱物が分離し、これを濾過で集め、エチルエーテル(5x 200mL
)で洗浄する。
粗生成物を、アセトニトリル:水の1 : 1 (V/V)混合物(150mL
)中に溶解し、INのNaOHを用いて、この得られる溶液のpHを6に調整し
、水で希釈した後、上記(E)と同様のクロマトグラフィー操作を行う。
デグルコテイコブラニン(DTG)のN”カルボキシアミド類が望まれている場
合、下記の操作が用いられる:A” −NI!第三ブトキシカルボニル(t−B
oc)デグルコティコブラニンの製造
DMF600mL中の抗生物質L 17392 (デグルコティコプラニン)4
5g(約37ミリモル)から成る撹拌している溶液に、19.3g(約65ミリ
モル)の第三ブチル−2,4,5−トリクロロフェニルカーボネートおよび10
.2mL (約74ミリモル)のTEAを加える。
この反応混合物を室温で24時間撹拌した後、これを1.5Lの水に注ぐ。IN
の塩酸を用いて、この得られる溶液のpHを3に調整した後、これを酢酸エチル
:n−ブタノールの2 : 1 (v/v)混合物3して抽出する。有機層を分
離し、ILの水で洗浄した後、減圧下40℃で濃縮して約300mLの容積にす
る。エチルエーテル700mLを加えると、固体が分離し、これを濾過で集め、
エチルエーテル200mLで洗浄した後、真空中室温で一晩乾燥して、純粋な標
題の化合物44g(92%)が得られる。
B” −N”−t−BOC−デグルコテイコプラニンシアノメチルエステルの製
造
DMF440mL中の44g(約33ミリモル)のN”−t−BOC−デグルコ
テイコブラニン、4. 7mL (約34ミリモル)のTEAおよび44mLの
クロロアセトニトリルから成る溶液を、室温で20時間撹拌した後、ILの酢酸
エチルを加え、そして沈澱物を濾過で集める。
これをメタノール:水1 : 2 (v/v)の混合物1.5Lに再溶解した後
(約46g)、氷酢酸を用いて、得られる溶液のpHを5.6に調整する。
2Lのn−ブタノールを加えた後、このメタノールの大部分を減圧下30℃で蒸
発させ、有機層を分離し、ILの水で洗浄した後、真空中35℃で濃縮して約3
00mLの最終容積にする。エチルエーテル700mLを加えると、固体が分離
し、これを濾過で集め、エチルエーテル500mLで洗浄した後、真空中室温で
一晩乾燥して、純粋な標題の化合物42.5g (96%)が得られる。
C” −N”−t−BOC−デグルコテイコブラニンのN”カルボキシアミド類
の製造
200mLのDMF中の14g(約10ミリモル)のN”−t−BOC−デグル
コテイコプラニンおよび大過剰(100〜150ミリモル)の適当な反応体アミ
ンから成る撹拌している溶液に、室温で8. 9mL(約150ミリモル)の氷
酢酸を加える。この氷酢酸のモル量は該反応体アミンの構造に依存している。実
際、このアミンが追加的塩基性官能基を有しない場合、1ミリモルのアミンに対
して0.5ミリモルの氷酢酸が必要であり、このアミンが1つの追加的塩基性官
能基を有している場合、1ミリモルの氷酢酸が必要であり、そしてこのアミンが
2つの追加的塩基性官能基を有している場合、2ミリモル必要である、などであ
る。縮合には酢酸の存在は必要ではないが、ある場合には、塩基性条件下で生じ
得る、03位における分子の副エピメル化を回避するために有益である。
更に、この酸の存在は、多くの場合、縮合反応の速度に対して影響を与えない。
3〜6時間後(はとんどの場合、反応は一般に3時間以内である)、600mL
の酢酸エチルを加えた後、沈澱物を濾過で集め、エチルエーテル200mLで洗
浄した後、真空中室温で一晩乾燥して、生成物が得られ、これは次の脱保護段階
に対しては充分に純粋である(収率〉75%)。
D” −デグルコテイコプラニンのN”カルボキシアミド類の製造無水トリフル
オロ酢酸(TFA)25〜30mL中の、上述したようにして得られた生成物(
これは一般に〉85%のHPLCタイターを有しており、そして主要不純物とし
て反応体アミンの酢酸塩をいくらか含有している)1ミリモルから成る溶液を、
室温で20分間撹拌した後、減圧下25℃で溶媒を蒸発させる。油状の残渣を、
水ニアセトニトリルの6 : 4 (v/v)混合物50mLに再溶解した後、
この得られる溶液を、沈澱の生成が始まるまで水で希釈する。このようにして得
られた懸濁液のpHをINの塩酸(必要ならば)で3. 0に調整した後、得ら
れる溶液を、水中のシラン化シリカゲル(0,06〜0.2分; Merck
Co、 )100gを有するカラムの上部に置く。
E” −逆相カラムクロマトグラフィーによる生成物の精製上述したように、生
成物を置いたカラムをILの水で展開した後、水中10%のアセトニトリルから
O,OINの塩酸中50%のアセトニトリルへの直線的勾配を用いて、10mL
から成る両分を採取しながら、200mL/時の速度で15時間溶離を行う。純
粋な生成物を含有しているそれらの両分を一緒にして、充分なn−ブタノールを
加え、得られる混合物を濃縮した後、曇った乾燥ブタノール系溶液(30〜10
0mL)が得られる。3倍容積のエチルエーテルを加えることで、固体が分離し
、これを濾過で集め、エチルエーテルで洗浄した後、真空中室温で2〜3日乾燥
し、塩酸塩としてデグルコティコブラニンの純粋な最終的アミドが得られる。
水中10%から60%のアセトニトリルの直線的勾配を用いて溶離させ、そして
トリフルオロ酢酸を加えることでこの溶離剤のpHを2.5に保持する以外は、
精製に関する上記クロマトグラフィー操作に従って、相当するトリフルオロ酢酸
塩が得られる。
適当な試薬TGAC,その単一成分、DTGまたはDMTGACおよび式
%式%]
のアミンを用い、上記条件下で、表IV中に示されている化合物が得られる。
実施例31
式I
の化合物31の製造
DMF2OmL中の、上記の如く製造した2g(約1ミリモル)のNl5− C
B Z−ティコプラニンA2複合体、シアノメチルエステル、および2mLの1
.3−ジメチル−1,3−プロパンジアミンから成る溶液を、室温で2時間撹拌
した後、20mLの無水エタノールに続いて200mLの酢酸エチルを加える。
固体が分離し、これを濾過で集め、エチルエーテル5QmLで洗浄した後、真空
中室温で一晩乾燥して、純粋なN”−CBZ−yイ:ffブラ:−:/A2複合
体、1−メチル−3−(メチルアミノ)プロピル−アミド1.95gが得られる
。
乾燥メタノール100mL中の1.37g (0,65ミリモル)の上記化合物
から成る撹拌している溶液に、室温で、Ig(9,4ミリモル)の無水重炭酸ナ
トリウムおよび2.5g(10,1ミリモル)の臭化2−プロモエチルトリメチ
ルアンモニウムを加える。この反応混合物を45℃で3日間撹拌した後、これを
10℃に冷却して、水100mLに注ぐ。
メタノールを減圧下30℃で蒸発させた後、n−BuOH/EtOAcの1/2
(V/V)混合物300mLで水相を抽出する。有機層を分離し、減圧下40
℃で濃縮して小さい容積(約20mL)にする。エチルエーテル180mLを加
えると、固体(標題化合物のN”−CBZ先駆体1.12g)が沈澱し、これを
集めて、実施例1に記述したのと同様の条件下で水添し、0.45gの化合物3
1が得られる。
実施例32
式I
の化合物32の製造
2gのN”−CBZ−デグルコテイコブラニン、シアノメチルエステルから成る
溶液を用いる以外は上記実施例31と同じ操作に従って、化合物32が得られる
。
実施例33
式■
との混合)
の化合物33の製造
乾燥DMF50mL中の、化合物5のN15−CBZ誘導体(上記実施例1と同
様に製造) 2g (0,9ミリモル)から成る撹拌している溶液に、室温で、
1.2g(IIミリモル)の無水炭酸ナトリウムおよび2゜7g(10ミリモル
)のアルファーアセトキシ−エチルバラニトロフェニルカーボネートを加える。
3時間後、この反応混合物を500mLの酢酸エチル中に注いだ後、沈澱して(
る固体を集め、100mLの酢酸エチルで洗浄した後、実施例1と同様にして水
添し、0.57 gの標題の化合物33が得られる。
実施例34
式I
との混合)
の化合物34の製造
化合物23のNIB−CBZ誘導体2gを用いる以外は実施例32と同様な操作
に従って、化合物34が0.6g得られる。
実施例35〜36
式I
の化合物36の製造
メタノール560mL中の、5.3g(約2.5ミリモル)のN+5−CBZ−
ティコプラニンA2から成る撹拌している溶液に、室温で、1−メチル−3−(
メチルアミノ)プロピル−アミド(上記実施例31と同様に製造)、各々、式C
ICHxCHt(OCHzCHt)20HおよびCICH2CH20CHz C
H20Hを有する適当なりロロエトキシーヒドロキジエチル試薬17mLおよび
1.86g (13,5ミリモル)の炭酸カリウムを加える。45℃で3時間撹
拌した後、この反応混合物を15℃に冷却し、そしてINのHCIでpHを6に
調整する。メタノールを減圧下30℃で蒸発させた後、固体状の残留物を、実施
例1と同様にして水添して、1.9gの化合物35または0.97 gの化合物
36が得られる。
実施例37〜41
TGA3−1アミド誘導体の製造
90%のトリフルオロ酢酸水溶液100mL中の、上述の如く製造しそして以下
の表Vに報告する、ティコプラニンA2複合体もしくはその単一成分の適当なア
ミド誘導体4g(約2ミリモル)から成る溶液を、室温で2時間撹拌した後、溶
媒を蒸発させ、そして油状物の残留物を200mLのH2O中に再溶解する。p
Hを8に調整した後、この得られる溶液を、H2O中のシラン化シリカゲル40
0gを有するカラム上に置く。上記実施例1に記述されているのと同様にしてク
ロマトグラフィーを行って、標題の化合物が得られる。
実施例42〜45
TGA3−2アミド誘導体の製造
1.2−ジメトキシエタン(DME)80mL中の、上述の如く製造しそして以
下の表VIに報告する、ティコプラニン化合物の適当なアミド誘導体4g(約2
ミリモル)から成る懸濁液を、乾燥HCIをバブリングしながら室温で2日間撹
拌した後、不溶物を濾過で集める。上述したように(実施例1)カラムクロマト
グラフィーにより精製して、標題の化合物が得られる。
実施例46〜55
A”′ −一般的操作(ジフェニルホスホルアジドを使用)ジメチルスルホキサ
イド(DMSO)60mL中の、ティコプラニンA2、或はその単一成分(また
はいずれかの比率のその成分の混合物)、或はNl’−第三ブチルオキシカルボ
ニル(t−BOC)デグルコテイコブラニンから成る撹拌している溶液に、適当
な中間体アミン(以下に記述する如く製造)30ミリモルおよびジフェニルホス
ホルアジデート(DPPA)10ミリモルを0〜5℃で加える。室温で一晩撹拌
した後、240mLの酢酸エチルを加え、そして沈澱した固体を集め、前述(方
法E)に記述したように逆相カラムクロマトグラフィーで精製して、純粋なTG
ACアミド類またはN1s−t−BOC−デグルコテイコブラニンアミド類(B
OC−DTGアミド類)が得られる。
BOC−DTGアミド類、或はアミド部分上にBOC保護基を含有しているアミ
ド類の場合、これらの化合物の1ミリモルを室温の無水トリフルオロ酢酸30m
Lに溶解した後、前記(例えば、DTGのN”カルボキシアミド類の製造のため
の方法D”)と同様の操作に従って、このBOC保護基を除去する。
B”−化合物46〜55の中間体アミン類の製造1、ジアミンo、 o’ −ビ
ス(2−アミノプロピル)ポリエチレングリコール19 Q Q (Jeffa
mine” ED 2001)をFluka Chemie AGから購入した
(化合物46の中間体アミン)。
2、 化合物47〜52の中間体反応用アミン類に関して、通常の中間体ジー(
3−BOC−アミノプロピル)アミンBOCNH(CHz)s NH(CHz)
s NHBOCを下記のようにして予め製造した。
テトラヒドロフラン(THF)300mL中の142gの2−(第三ブトキシカ
ルボニルオキシイミノ−2−フェニルアセトニトリル(BOC−ON、 Ald
rich−Chemie)から成る溶液を、10℃で、400mLのTHF中の
42mLのビス−(3−アミノプロピル)アミン(Fluka Chemie
Aのから成る撹拌している溶液に滴下する。室温で16時間後、溶媒を蒸発させ
た後、油状の残留物をILの酢酸エチルに溶解する。得られる溶液をINのNa
OH(200mL)そして水(2x300mL)で洗浄した後、これを0.0I
NのHCI (2x500mL) で抽出する。INのNaC)Hで水相のpH
を8に調整した後、500mLのn−ブタノールで抽出する。有機層を分離し、
250mLの水で洗浄した後、これを濃縮して約70mLの最終容積とする。6
℃で一晩放置することによって結晶が生じ、これを濾過で集め、遊離塩基として
純粋な標題の化合物75gが得られる。
’HNMR:2.93.2.44.1.47(CHz) ; 1−38(N−B
QC) 6.68(NH)。
3、 N’ 、N”−ジーt−BOC−)リス−(3−アミノプロピル)アミン
(誘導体47〜50用)
500mLの無水エタノール中の45gの上記ジーt−BOC中間体トリアミン
から成る撹拌している溶液に、室温で、21mLの3−プロモルプロピオニトリ
ルおよび25gの炭酸カリウムを加える。この反応混合物を一晩撹拌した後、こ
れを濾過し、濃縮して約100mLの最終容積とした後、これを800mLの水
で希釈する。得られる溶液(pH8)を酢酸エチル(2x800mL)で抽出す
る。有機層を分離し、水(2x 200mL)で洗浄した後、濃縮して約100
mLの最終容積とする。6℃で一晩放置すると、結晶性の固体が分離し、これを
濾過で集めて34gのジー(3−t−BOC−アミノプロピル)アミノ−1−プ
ロピオニトリルが得られる。
IHNMR:2.94.2.63.2.54.2.37.1.47(CH2):
1.36(N−BOC); 6.73(NH)。
この生成物を、8.5gのNaOHが入っているエタノール系溶液200mLに
溶解する。この得られる溶液に、4gのラネーニッケル、活性触媒(Aldri
ch−Chemie)を加えた後、この懸濁液を2.5気圧で10時間水添する
。この触媒を濾別した後、溶媒を蒸発させる。油状の残留物を50QmLの酢酸
エチルに溶解し、得られる溶液を水(2x100mL)で洗浄した後、有機溶媒
を蒸発させて約34gの標題の化合物が得られる。
’HNMR:2.93.2.54.2.32.1.49(CHz)、1.41(
N−BOC); 6.77(NH)。
4、3−(3−アミノプロピル)−3−(3,3−ジメチルアミノプロピル)−
アミノ−1−プロピルアミン(誘導体51用):400mLの無水エタノール中
の19gの塩化3,3−ジメチルアミノ−1−プロピル、塩酸塩から成る撹拌し
ている溶液に、室温で、20gのジーt−BOC中間体トリアミンおよび28g
の炭酸カリウム、そして続いて3gのヨウ化カリウムを加える。この反応混合物
を6時間還流させ、これを濾過した後、溶媒を蒸発させる。残留物を400mL
の水に再溶解した後、得られる溶液を600mLの酢酸エチルで抽出する。
有機層を分離し、水(2x200mL)で洗浄した後、溶媒を蒸発させて油状残
留物(8,7g)、即ち標題化合物のジーt−BOC誘導体が得られ、これは次
の段階のためには充分に純粋である。
IHNMR:2.91.2.42.2.31.2,16.1.47(CHz)、
1.36(N−BOC)、2.09(NcHs)。
塩化メチレン30mL中のこの生成物から成る溶液を、室温で2時間、30mL
の乾燥トリフルオロ酢酸で処理した後、溶媒を蒸発させる。油状の残留物を40
mLの無水エタノールに溶解した後、生成物の完全な沈澱が観察されるまで室温
で乾燥MCIをバブリングする。濾過後、標題の化合物が四塩化物として3.8
g得られる。
IHNMR:3.2−2.91(6−CH2);2.13−1.90(3−CH
z): 2.73(NCHs)。
BOC−DTGを用いた縮合のため、該四塩化物(10ミリモル)をINのNa
OH(40mL)中に溶解した後得られる溶液を蒸発乾固することによりて製造
した、遊離塩基を用いる。次に、この残留物を塩化メチレン(100mL)中に
懸濁させた後、不溶物を濾過で除く。溶媒を蒸発させた後、油状の残留物を、一
層の精製なしにそのまま用いる。
5、3−(3−アミノプロピル’)−3−(2,2−ジエチルアミノエチル)−
アミノ−1−プロピルアミン(誘導体52用)ニジーt−BOC中間体トリアミ
ン(20g)との反応用として塩化2゜2−ジエチルアミノ−1−エチル、塩酸
塩(21g)を用いる以外は上記と全く同様の操作に従って、最初に、標題の化
合物のジーt−BOC誘導体が11g得られる。次に、塩化メチレン溶液中のト
リフルオロ酢酸で処理することにより同様にして保護基を除去する。上記の如(
遊離塩基(油状物として)が最終的に得られ、これは標題の化合物(8,2g)
である。
’HNMR二 2.6−2.3(8−CH2) ; 1.42(2−CHz)
: 0゜92(2−CH,)。
これらの反応過程および最終ポリアミン類の均質性を、可動相として1%の水酸
化アンモニウムの入っている塩化メチレン/メタノールの9: 1 (v/v)
混合物を用いて、シリカゲル60 F 254でプレコートしたプレート上のT
L C(llerck Co、 )により検査する。斑点をヨウ素で展開する
。
6、4−(3,3−ジメチルアミノプロピル)ピペラジン(誘導体53用):
300mLの無水エタノール中の15.8gの塩化3,3−ジメチルアミノ−1
−プロピルから成る撹拌している溶液に、9mLの1−ベンジル−ピペラジンお
よび14gの炭酸カリウムを加える。この反応混合物を6時間還流下で撹拌した
後、これを室温に冷却して濾過する。溶媒を蒸発させた後、油状の残留物を30
0mLの水に溶解する。得られる溶液を塩化メチレン(2X 200mL)で抽
出する。有機層を分離し、200mLの水で洗浄した後、溶媒を蒸発させる。油
状の残留物(9g)を95%のエタノール300mLに溶解した後、3gの10
%P d/C上で水添する(25℃、1気圧)。6時間以内にILのH2が吸収
される。触媒を濾過で除いた後、この透明な濾液に乾燥HCIをバブリングする
。固体が分離し、これを集め、無水エタノールで洗浄した後、真空中室温で一晩
乾燥して、三塩化物として純粋な標題化合物7gが得られる。
’HNMR:2.79.2.53.2.30(CH2−ピペラジン)2.79.
2.23.2.15(CH2ジメチルアミノプロピル):2.10(NCHs)
。
この三塩化物(6g)を2NのNaOH(30mL)に溶解した後、塩化メチレ
ン(1’70mL)で抽出し、この有機溶媒を蒸発させることによって遊離塩基
が得られる。得られる油状の残留物は、化合物53の製造において、更に一層の
精製を行うことなしに用いられる。
7、N、N’−ビス(3−アミノプロピル)ノナン−1,5−ジアミンおよびN
、 N’−ビス(3−アミノプロピル)デカン−1,5−ジアミン
これらの誘導体は公知の化合物であり、そしてl5rae1. M、J、、Ro
senfield S、S、、Modest、 E、J8、JoMed、 Ch
ew、 1964.7.710の方法に従い、適当なアルファー、オメガ−アル
キレンジアミン類のモノ−およびジ−シアノエチル化により製造した後、通常の
穏やかな条件下でこのニトリルを触媒還元することによって製造される。
A”° (46〜55)の操作に従って製造される化合物に関しては、表VI参
照。
HPLC分析は、20ミクロリツトルのループインジェクターRheodyne
mod、 7125および254nmのUV検出器の備わっているVaria
n mod。
5000 LCポンプを用いて行う。
立5 L : Lichrosorb RP−8(20−30ミクロメートル)
をプレパックしたプレカラム(1,9c m) Hibar LiChro C
art 25−4 (Merck)に続<LiChrosorb RP−8(1
0ミクロメートル)をプレバックしたカラムHibar RT250−4 (M
erck)。
崖11iiA’ll: A、0.2%HCOONH4水溶液:B、CH3CN。
流速: 2mL/分。
インジェクション:20ミクロリツトル。
」: 30分間、A中20から60%のBに直線的勾配。いくつかの代表的化合
物の保持時間が表VIIに報告しである。
酸−塩基滴定: 生成物をMC5(メチルセロソルブ):Hloの4: 1 (
V/V)中に溶解した後、同じ溶媒混合物中の0. O1M+7)HClを過剰
に加え、そして得られる溶液を0.0INのNaOHで滴定する。い(つかの代
表的化合物の当量を表VIIIに報告する。
’H−NMRスペクトルは500MHzであり、内部標準(デルタ=0、OOp
pm)としてテトラメチルシラン(TMS)を用いたDMSO−D、中、Bru
ker AM 500分光分析器を用いて、20℃〜30℃の範囲の温度で記録
する。表IX中に、いくつかの代表的化合物の最も重要な化学シフト(デルタp
pm)を報告する。
化合物2 − 3.61.2.95 (CH,−側鎖);0.83.1.18.
1.46.2.02(アシル鎖) :4.18−5.62 (ペプチドのCH)
;1.89(アセチルグルコースアミン) ;6.18−8.45 (芳香族プ
ロトンおよびペプチドのNH)
化合物4 − 3.45.2.82.2.63.2.08.1.66 (CH。
−側鎖);0.87.1.23.1.45.2.01(アシル鎖);1.88(
アセチルグルコースアミン);4.15−5.71 (ペプチドCH);6.2
6−8.56 (芳香族プロトンおよびペプチドのNH)化合物6 − 3.5
2.2.73.2,58.1.91.1.56 (CH2−側鎖);0.84.
1,15.1.46.2.02(アシル鎖)+1.82(アセチルグルコースア
ミン);3.42(マンノース);4.15−5.69(ペプチドCH) ;6
.29−8.53 (芳香族プロトンおよびペプチドのNH)
化合物7 − 3.68.3.12.2.98.2.05 (CH,−側鎖);
0.84.1.16.1,44.2.01(アシル鎖):1.89(アセチルグ
ルコースアミン);3.42(マンノース);4.13−5.58(ペプチドC
H); 6.21−8.53 (芳香族プロトンおよびペプチドのNH)
化合物8 − 3.68.2.92.1.98 (CH2−側鎖):0.82.
1.25.1.43.2.01(アシル鎖);1.87(アセチルグルコースア
ミン”) ; 4.17−5.65 (ペプチドCH): 6.26−8.57
(芳香族プロトンおよびペプチドのNH)化合物9 − 3.48.2.98.
1.98 (CH2−側鎖);0.82.1.12.1.43.2.01(アシ
ル饋);1.86(アセチルグルコースアミン) ;4.16−5.62 (ペ
プチドCH) : 6.18−8.58(芳香族プロトンおよびペプチドのNH
)化合物11 − 3.71.2.93.1.98.1.73 (CH2−側鎖
);0.83.1.23.1.47.2.02(アシル鎖);1.89(アセチ
ルグルコースアミン) :4.13−5.58 (ペプチドCH);6.21−
8.62 (芳香族プロトンおよびペプチドのNH)化合物15 − 3.52
.3.13(CH2ピペラジン’) :3.42−2゜07 (CH2−側鎖)
:0.83.1.16.1.45.2.02(アシル鎖);1.88(アセチル
グルコースアミン) ; 4.16−5.32 (ペプチドCH);6.1g−
8,53(芳香族プロトンおよびペプチドのNH)
化合物21 − 3.52.3.04.2.81 (CHz N) : 4.1
5−5.62(ペプチドCH); 6.18−8.62 (芳香族プロトン、ペ
プチドのNH)
化合物22 − 3.17.2.93.2,83.1.87.1.80(CH2
−側鎖) ;4.15−5.61 (ペプチドCH):6.18−8.53(芳
香族プロトンおよびペプチドのNH)化合物23 − 3.42.2.98−2
.71. 1.72. 1.61 (CH,スペルミジン) ;4.15−5.
63 (ペプチドCH);6.19−8゜43(芳香族プロトンおよびペプチド
のNH)化合物24 − 3.38.3.12.2.89 (CHz−N):1
.89(CH2) ;4.17 5.58 (ペプチドCH); 6.18−8
.48(芳香族プロトン、ペプチドのNH)
化合物25 − 3.34.3.08.2.84.1.78 (CH,−側鎖)
;4.16−5.58 (ペプチドCH): 8.31−8.48 (芳香族プ
ロトンおよびペプチドのNH)
化合物26 − 3.36.2.98.2.87 (CH2N); 1.89.
1.77 (CHz) ; 4.15 5.62 (ペプチドCH);6.18
−8゜42(芳香族プロトン、ペプチドのNH)化合物27 − 3.12.3
.03−2.82.1.88.1,81.1゜65(CHz−側鎖’I ;4.
15−5.62 (ペプチドCH);6.19−8.41(芳香族プロトンおよ
びペプチドのNH)化合物29 − 3.48.3.12.2.83.2.64
(CHz N);4.18−5.61 (ペプチドCH); 6.21−8.
70 (芳香族プロトンおよびペプチドのNH)
化合物30 − 3.49.3.11.2.95.2.85.1.85(CH2
−側鎖) ;4.18−5.81 (ペプチドCH); 6.21−8.56(
芳香族プロトン、ペプチドのNH)
化合物31 3.01 N(CHs)”s:2.95.2.21.1.68(C
Hz−側鎖);2.28.2.06 (NCH3); 0.83.1.21.1
.46(アシル鎖);1.86(アセチルグルコースアミン);3.48(マン
ノース) ; 4.17−5.82 (ペプチドCH):6.14−8゜62(
芳香族プロトンおよびペプチドのNH)化合物34 − 3.03−2.81;
1.82.1.62.1.43(CH2−側鎖): 2.01 (CHa−CH
); 1.23 (CHり: 4.13−5.62(ペプチドCH): 6.1
9−8.47 (芳香族プロトンおよびペプチドのNH)
化合物35 5.25 (CH20) 、4.51 (CH20H): 2゜0
6 (NCHs): 0.81.1.23.1.45.2.02(アシル鎖);
1.87(アセチルグルコースアミン) ;4.12−5.69 (ペプチドC
H): 6.14−8.48 (芳香族プロトンおよびペプチドのNH)化合物
36 − 5.22 (CH2−0):3.72.2.82 (CH。
−側鎖): 1.93 (NCHs ); 0.83.1.14.1.43.2
.01(アシル鎖);1.87(アセチルグルコースアミン) ;4.18=5
゜72(ペプチドCH):6.31−8.45 (芳香族プロトンおよびペプチ
ドのNH)
化合物44 − 3.68.3,34.2.95.1.99.1.84’(スペ
ルミン);1.87(アセチルグルコースアミン’I ;4.18−5.61(
ペプチドCH):6.19−8.56 (芳香族プロトンおよびペプチドのNH
)
化合物39 − 3.71.3.37.2.98.1.98.1.82(スペル
ミン);1.86(アセチルグルコースアミン);3.44(マンノース) :
4.16−5.58 (ペプチドCH); 6.29−8.54 (芳香族プ
ロトンおよびペプチドのNH)
化合物46 − 3.41.3.23.3.16.2.94 (CH,−側鎖)
;1.12.1.23 (CH3−側鎖);0.81.1.15.1.46.2
゜00(アシル鎖);1.86(アセチルグルコースアミン);4.16−5.
59(ペプチドCH); 6.23−8.01 (芳香族プロトン、ペプチドの
NH)
化合物47−3.45.3.09.2.35.1.84 (CH2−側鎖);0
.82.1.14.1.46.2.03(アシル鎖);1.86(アセチルグル
コースアミン) ; 4.12−5.62 (ペプチドCH);6.23−8.
43 (芳香族プロトン、ペプチドのNH)化合物50− 3.43.3.24
.2.85.1.84 (CH2−側鎖);4.12−5.62 (ペプチドC
H);6.21−8.51 (芳香族プロトン、ペプチドのNH)
化合物51− 3.45.3.39.3,05.2.91.2.12.1.98
(CHz−側鎖); 2.74 (NCH3); 4.13−5.59 (ペプ
チドCH);6.18−8.61 (芳香族プロトン、ペプチドのNH)化合物
52− 3.48.3.12.1.89 (CH,−側鎖);1.18(2CH
,−エチル) :4.12−5.61 (ペプチドCH);6.20−8.52
(芳香族プロトン、ペプチドのNH)化合物53− 3.42.3.39.3.
30.1.98 (CHa Dip。
、CH2−プロピル); 2.75 (NCH3); 4.05−5.63 (
ペプチドCH); 6.32−8.52 (芳香族プロトン、ペプチドのNH)
化合物55− 3.32.2.98.2.76.1.86.1.52.1.24
(CH,−側鎖) ; 4.13−5.62 (ペプチドCH);6.31−
8.42(芳香族プロトン、ペプチドのNH)化合物54− 3.37.3.3
4.3.07.2,86.2.78.1.75.1.59.1.26 (CH2
−側Mi); 4.14−5.61 (ペプチドCH): 6.21−8.34
(芳香族プロトン、ペプチドのNH)alk、、alk、およびalk、は、
互いに独立して2〜10個の炭素原子を有する線状もしくは分校アルキレンを表
し、pは、1〜50(境界値を含む)から成る整数を表し、qは、0〜12(境
界値を含む)から成る整数を表し、Xは、−NR2−基または酸素原子〔ここで
、R2は、水素、(C,−04)アルキル、基aI k4NR3R4(式中、a
lLは、2〜4個の原子を有する線状もしくは分校アルキレンを表し、R3は、
水素または(CI C4)アルキルでありモしてR4は、水素、(C,−C,)
アルキルまたは5〜6員のシクロアルキルである)を表す]を表すか、或はR1
およびR2は一緒になって、該2つの窒素原子と連結している(C2−C4)ア
ルキレン部分(但し、この場合pが1であることを条件とする)を表し、
Tは、−NRS−基または酸素原子[ここで、R5は、水素、(CI−C4)ア
ルキル、基a 1に5NR,Ri (式中、alksは、2〜4個の原子を有す
る線状もしくは分校アルキレンを表し、R6は、水素または(CI C4)アル
キルでありそしてR7は、水素、(CI C4)アルキルまたは5〜6員のシク
ロアルキルである)を表すコを表すか、或はR2およびR5は一緒になって、該
2つの窒素原子と連結している(Cz−CJアルキレン部分(但し、この場合p
およびqが1であることを条件とする)を表し、
Wは、ヒドロキシ、NR8R@[ここで、R3は、Hまたは(C,−C,)アル
キルであり、モしてR1は、H,(Cl C6)アルキル、5〜6員のンクロア
ルキル、C0OR,。(式中、R2゜は、(C+ −C6)アシルオキシー(C
l C4)アルキルを表す)であるコ、および基N″RI I Rl□RHAn
−[ここで、R18、R12およびR,3は、互いに独立して(Cl−C4)ア
ルキルを表し、そしてAn〜は、薬学的に許容される酸から誘導されるアニオン
である(但し、同時にXがNR2であり、pが1でありそしてqがゼロであると
き、Wがヒドロキシとは異なることを条件とする)コを表すコ
の化合物を表し、
Aは、Hまたは−N [(C9Cl2)脂肪族アシル]−ベーターD−2−デオ
キシ−2−アミノグルコピラノシルを表し、アルキルを表し、モしてAn−は、
薬学的に許容される酸から誘導されるアニオンである(但し、同時にXがNR2
であり、pが1でありモしてqがゼロであるとき、Wがヒドロキシとは異なるこ
とを条件とする)]を表す]
の化合物を表し、
Aが、Hまたは−N [(Co CIz)脂肪族アシル]−ベーターD−2−デ
オキシ−2−アミノグルコピラノシルを表し、Bが、水素またはN−アセチル−
ベーターD−2−デオキシー2−アミノグルコピラノシルを表し、
Mが、水素またはアルファーD−マンノピラノシルを表す[但し、更にAおよび
Mが同時に水素を表すときのみBは水素を表すことを条件とする])
の化合物およびそれらの薬学的付加塩である。
好適には、Xおよび/またはTが、−NR2−および/または−NR。
−を表す場合、ark、およびalk、がC,−C3線状鎖を表す。
上述したように、pは1〜50(境界値を含む)から成る整数であり、qは0〜
12(境界値を含む)から成る整数である。好適には、Xおよび/またはTが−
NR2−および/または−NR,−原子を表す場合、Pおよびqは1〜12から
成り、一方XおよびTの両方が酸素原子を表す場合、P+qが2〜50から成る
ようなpおよびqである。
本明細書および請求の範囲中で用いる言葉rcs−c、シクロアルキル」は、1
〜3の低級アルキル、例えばメチルおよびエチルで任意に置換されていてもよい
シクロペンチルおよびシクロヘキシル基を表す。
好適な化合物は、Xが NR2−基[式中、R,It、水素、(C,−C4)ア
ルキルまたはa I k4NRsR4であるコを表す式Iの化合物である。
請求の範囲
1、式I
(式中、
Rは、水素、或はアミン官能の保護基を表し、Yは、式
%式%
[式中、
R,は、水素または(CI C4)アルキルを表し、alk、、alk2および
alk3は、互いに独立して2〜10個の炭素原子を有する線状もしくは分枝ア
ルキレンを表し、pは、1〜50(境界値を含む)から成る整数を表し、qは、
O〜12(境界値を含む)から成る整数を表し、7、pが1であり、qが1であ
り、そしてXおよびTが各々−NR2−および−NR,−[式中、R2およびR
3は、−緒になって、窒素原子と連結している( Cz−Cs)アルキレン部分
を表す]である請求の範囲1の化合物。
8、該アルキレン部分が基−CH,−CH2、特許請求の範囲6または7の化合
物。
9、 XおよびTが酸素原子であり、そしてWがヒドロキシまたは−NR5Re
−[式中、R8は、水素または(C,−C4)アルキルであり、モしてR9は、
水素、(CI Ca)アルキル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル(これは
1〜3個の低級アルキルで任意に置換されていてもよい)である]である請求の
範囲1の化合物。
10、Wが−N Rs Re −[式中、R8は定義されているのと同様であり
、そしてRoはC0OR+o(ここで、RIoは、(CI Cm)アシルオキシ
−(CI−C4ンアルキル基である)であるコを表す請求の範囲1の化合物。
11、該(CI Ca)アシルオキシ−(CI 04)アルキル部分の(CI
04)アルキル基が(CI Cs)線状もしくは分校アルキル鎖で任意に置換さ
れていてもよいメチレンである請求の範囲10の化合物。
12、式
%式%
[式中、
R,、alk、、alk2、alk3、X%TSp、q、およびWは請求の範囲
1で定義したのと同様である〕
のアミンを用いて、A、B、Mが請求の範囲1と同様の意味を有しそしてYがO
Hである式Iの相当するカルボン酸ティコプラニン出発材料をアミド化すること
を含む、請求の範囲1のティコプラニン誘導体の製造方法。
Claims (24)
- 1.式I ▲数式、化学式、表等があります▼ {式中、 Rは、水素、或はアミン官能の保護基を表し、Yは、式 −NR1−alk1−[X−alk2〕p−[T−alk3]q−W[式中、 R1は、水素または(C1−C4)アルキルを表し、alk1、alk2および alk3は、互いに独立して2〜10個の炭素原子を有する線状もしくは分枝ア ルキレンを表し、pは、1〜50から成る整数を表し、 qは、0〜12から成る整数を表し、 Xは、−NR2−基または酸素原子[ここで、R2は、水素、(C1−C4)ア ルキル、基alk4NR3R4(式中、alk4は、2〜4個の原子を有する線 状もしくは分枝アルキレンを表し、R3は、水素または(C1−C4)アルキル でありそしてR4は、水素、(C1−C4)アルキルまたは5〜6員のシクロア ルキルである)を表す]を表すか、或はR1およびR2は一緒になって、該2つ の窒素原子と連結している(C2−C4)アルキレン部分(但し、この場合Pが 1であることを条件とする)を表し、 Tは、−NR5−基または酸素原子[ここで、R5は、水素、(C1−C4)ア ルキル、基alk5NR6R7(式中、alk5は、2〜4個の原子を有する線 状もしくは分枝アルキレンを表し、R6は、水素または(C1−C4)アルキル でありそしてR7は、水素、(C1−C4)アルキルまたは5〜6員のシクロア ルキルである)を表す]を表すか、或はR2およびR5は一緒になって、該2つ の窒素原子と連結している(C2−C4)アルキレン部分(但し、この場合pお よびqが1であることを条件とする)を表し、 Wは、ヒドロキシ、NR8R9[ここで、R8は、Hまたは(C1−C6)アル キルであり、そしてR9は、H、(C1−C6)アルキル、5〜6員のシクロア ルキル、COOR10(式中、R10は、(C1−C4)アシルオキシー(C1 −C4)アルキルを表す)である]、および基N+R11R12R13An−[ ここで、R11、R12およびR13は、互いに独立して(C1−C4)アルキ ルを表し、そしてAn−は、薬学的に許容される酸から誘導されるアニオンであ る(但し、同時にXがNR2であり、pが1でありそしてqがゼロであるとき、 Wがヒドロキシとは異なることを条件とする)]を表す] の化合物を表し、 Aは、Hまたは−N[(C9−C12)脂肪族アシル]−べ−ターD−2−デオ キシ−2−アミノグルコピラノシルを表し、Bは、水素またはN−アセチル−ベ −タ−D−2−デオキシ−2−アミノグルコピラノシルを表し、 Mは、水素またはアルファ−D−マンノピラノシルを表す[但し、更にAおよび Mが同時に水素を表すときのみBは水素を表すことを条件とする]] のテイコプラニンアミド誘導体およびそれらの薬学的付加塩。
- 2.記号Aの(C9−C12)脂肪族アシル基が下記:(Z)−4−デセノイル 、8−メチルノナノイル、デカノイル、8−メチルデカノイル、9−メチルデカ ノイル、6−メチルオクタノイル、ノナノイル、10−メチルウンガノイルおよ びドデカノイルの1つである請求の範囲1の化合物。
- 3.Xおよび/またはTが、−NR2−および/または−NR5−を表し、al k1、alk2、alk3が(C2−C10)線状鎖を表し、pが1〜5から成 る整数であり、そしてqが0〜12から成る整数である請求の範囲1の化合物。
- 4.XおよびTの両方が酸素原子を表し、そしてP+qが2〜50から成るよう なpおよびqである請求の範囲1の化合物。
- 5.Xが−NR2−基[式中、R2は、水素、(C1−C4)アルキルまたはa lk4NR3R4(ここで、alk4、R3およびR4は請求の範囲1で定義し たのと同様)である]を表す請求の範囲1の化合物。
- 6.pが1であり、そしてXが−NR2−[式中、R2は、R1と一緒になって 、窒素原子と連結している(C2−C3)アルキレン部分を表す]である請求の 範囲1の化合物。
- 7.pが1であり、qが1であり、そしてXおよびTが各々−NR2−および− NR5−[式中、R2およびR5は、一緒になって、窒素原子と連結している( C2−C3)アルキレン部分を表す]である請求の範囲1の化合物。
- 8.該アルキレン部分が基−CH2−CH2−である請求の範囲6または7の化 合物。
- 9.XおよびTが酸素原子であり、そしてWがヒドロキシまたは−NR8R9− [式中、R8は、水素または(C1−C4)アルキルであり、そしてR9は、水 素、(C1−C4)アルキル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである]で ある請求の範囲1の化合物。
- 10.Wが−NR8R9−[式中、R8は定義されているのと同様であり、そし てR9はCOOR10(ここで、R10は、(C1−C6)アシルオキシ−(C 1−C4)アルキル基である)である]を表す請求の範囲1の化合物。
- 11.該(C1−C6)アシルオキシ−(C1−C4)アルキル部分の(C1− C4)アルキル基が(C1−C3)線状もしくは分枝アルキル鎖で任意に置換さ れていてもよいメチレンである請求の範囲10の化合物。
- 12.式 −NHR1−(alk1)−[X−alk2]p−[T−alk3]q−W(I I) [式中、 R1、alk1、alk1、alk3、X、T、p、q、およびWは請求の範囲 1で定義したのと同様である] のアミンを用いて、A、B、Mが請求の範囲1と同様の意味を有しそしてYがO Hである式Iの相当するカルボン酸テイコプラニン出発材料をアミド化すること を含む、請求の範囲1のテイコプラニン誘導体の製造方法。
- 13.該アミド化方法を、0℃〜20℃から成る温度で、(C1−C4)アルキ ル、フェニルまたは複素環式ホスホルアジデート類(phosphorazid ates)から選択される縮合剤の存在下、不活性有機溶媒中で行う請求の範囲 12記載の方法。
- 14.該カルボン酸出発材料を、そのN15−アミノ官能基上で好適に保護され ている活性化された相当するそのエステルに変換した後、この活性化されたエス テルと、過剩モルの、請求の範囲12の式IIアミンとを、5℃〜60℃、好適 には10〜30℃の温度で有機極性溶媒の存在下反応させることによってアミド 化を行う請求の範囲12記載の方法。
- 15.該活性化されたエステルがシアノメチルエステルであり、そしてそれと該 アミンとのモル比が1:5〜1:30の範囲である請求の範囲14記載の方法。
- 16.該N15−アミノ官能基上が好適に保護されている該カルボン酸出発材料 と、約20〜30倍モル過剰のクロロアセトニトリルとを、不活性有機溶媒の存 在下、そして反応過程を妨害しない塩基の存在下、5℃〜60℃、好適には10 ℃〜30℃の温度で反応させることによって該シアノメチルエステルを製造する 請求の範囲15記載の方法。
- 17.該N63アミドのN15保護誘導体[ここで、Wは−NHR8−(式中、 R8は請求の範囲1で定義されているのと同様)である]と、アルファーアシル オキシ−アルキルパラ−ニトロフェニルカーボネートとを、無水アルカリ性カー ボネートの存在下で反応させることから成る、Wが−NR8R9−[式中、R8 は請求の範囲1もしくは2で定義されており、R9はCOOR10であり、そし てR10は(C1−C6)アシルオキシ−(C1−C4)アルキルである]であ る式Iの化合物の製造方法。
- 18.該N15保護基を除去する追加的段階を更に含む請求の範囲12〜17記 載の方法。
- 19.式IのN63アミドのN15保護誘導体(ここで、Yは−NR1alk1 XHまたはNR1−alk1−[alk2]p−THである)と、式r−[al k2]p−[T−alk3]q−Wまたはr−[alk3]q−W(式中、記号 R1、alk1、alk2、alk3、XおよびTは請求の範囲1と同様であり 、rはハロ、メタンスルホニルまたはトシルを表す)の個々の反応体とを、不活 性溶媒中酸受容体の存在下反応させることから成る、請求の範囲1のテイコプラ ニンアミド誘導体の製造方法。
- 20.AがN−[(C9−C12)脂肪族アシル]−べ−タ−D−2−デオキシ −2−アミノグルコピラノシルであり、BがN−アセチル−べ−タ−D−2−デ オキシ−2−アミノグルコピラノシルであり、そしてMがアルファ−D−マンノ ピラノシルである式Iの相当するアミド化合物を、おおよそ室温の濃有機酸水溶 液、好適には10℃〜50℃から成る温度の75%〜95%濃度のトリフルオロ 酢酸水溶液を用いて加水分解することから成る、Aが水素であり、BがN−アセ チル−ベーターD−2−デオキシ−2−アミノグルコピラノシルであり、そして Mがアルファ−D−マンノピラノシルである式Iの化合物の製造方法。
- 21.AがN[(C9−C12)脂肪族アシル]−べ−タ−D−2−デオキシ− 2−アミノグルコピラノシルであり、BがN−アセチル−ベ−タ−D−2−デオ キシ−2−アミノグルコピラノシルであり、そしてMがアルファ−D−マンノピ ラノシルである式Iの相当するアミド化合物を、室温で液体のエーテル類、ケト ン類およびそれらの混合物から選択される極性の非プロトン性有機溶媒の存在下 、強酸と接触させることから成る、AおよびMの両方が水素であり、BがN−ア セチル−ベータ−D−2−デオキシ−2−アミノグルコピラノシルである式Iの 化合物の製造方法。
- 22.薬剤としての使用のための請求の範囲1記載の物質。
- 23.バクテリア感染防除用薬剤製造のための請求の範囲1の物質の使用。
- 24.活性材料として請求の範囲1の化合物を含有している薬学的調剤。
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