JPH04504251A

JPH04504251A - テイコプラニンの新規置換アルキルアミド誘導体

Info

Publication number: JPH04504251A
Application number: JP2504214A
Authority: JP
Inventors: マラバルバ，アドリアーノ; セネチ，ピエルフアウスト; ケツテンリング，ユルゲン・クルト; チヤバツテイ，ロメオ
Original assignee: グルポ・レペチツト・エス・ピー・エイ
Priority date: 1989-03-29
Filing date: 1990-03-13
Publication date: 1992-07-30
Anticipated expiration: 2013-12-09
Also published as: ES2060149T3; IL93716A0; ZA901881B; PT93445A; DE69004685T2; HUT58350A; JP2833716B2; RU2078768C1; NO913764D0; DE69004685D1; EP0465481A1; EP0465481B1; IL93716A; CA2046880A1; CN1045976A; GR1000421B; PT93445B; WO1990011300A1; DK0465481T3; KR920701251A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ティコプラニンの新規置換アルキルアミド誘導体本発明は、次の式！（式中、Ｒは、水素、或はアミン官能の保護基を表し、Ｙは、式％式％］［式中、Ｒ８は、水素または（ＣＩ　Ｃ４）アルキルを表し、ａｌｋ、、ａｌｋ、およびａｌｋ、は、互いに独立して２〜１０個の炭素原子を有する線状もしくは分校アルキレンを表し、ｐは、１〜５０から成る整数を表し、ｑは、０〜１２から成る整数を表し、Ｘは、−ＮＲ，−基または酸素原子［ここで、Ｒ２は、水素、（ＣＩ−Ｃ４）アルキル、基ａ１　ｋａＮＲｓＲａ　（式中、ａ　ｌ　ｋ、は、２〜４！の原子を有する線状もしくは分校アルキレンを表し、Ｒ３は、水素または（Ｃ１−０４）アルキルでありそしてＲ４は、水素、（ＣＩ−Ｃ４）アルキルまたは５〜６員のシクロアルキルである）を表す］を表すか、或はＲ３およびＲ２は一緒になって、該２つの窒素原子と連結している（Ｃ２−Ｃ，）アルキレン部分（但し、この場合ｐが１であることを条件とする）を表し、Ｔは、−ＮＲ５−基または酸素原子［ここで、Ｒ５は、水素、（ＣＩ−Ｃ４）アルキル、基ａ　］　ｋｓＮＲ６Ｒ７（式中、ａｌｋ、は、２〜４個の原子を有する線状もしくは分校アルキレンを表し、Ｒ６は、水素または（Ｃ＋　−Ｃ４）アルキルでありモしてＲ７は、水素、（ＣＩ　Ｃ４）アルキルまたは５〜６員のシクロアルキルである）を表すコを表すか、或はＲ２およびＲ５は一緒になって、該２つの窒素原子と連結している（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン部分（但し、この場合ｐおよびｑが１であることを条件とする）を表し、Ｗは、ヒドロキシ、ＮＲ，Ｒ，［ここで、Ｒ８は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、そしてＲ８は、Ｈ−（ＣＩ　Ｃ６）アルキル、５〜６員のシクロアルキル、Ｃ０ＯＲ，。（式中、Ｒｏ。は、（ＣＩ　Ｃｓ）アシルオキシ−（ＣＩ −Ｃ，）アルキルを表す）である］、および基Ｎ　”　Ｒ＋　ＩＲｌ　２ＲＩ、Ａｎ−［ここで、Ｒ１＋、Ｒ１２およびＲ３３は、互いに独立して（Ｃ１−０４）アルキルを表し、そしてＡｎ＝は、薬学的に許容される酸から誘導されるアニオンである（但し、同時にＸがＮＲ２であり、ｐが１でありモしてｑがゼロであるとき、Ｗがヒドロキシとは異なることを条件とする）］を表すコの化合物を表し、Ａは、Ｈまたは−Ｎ　［（Ｃｏ　ＣＩｚ）脂肪族アシルコーベーターＤ−２−デオキシ−２−アミノグルコピラノシルを表し、Ｂは、水素またはＮ−アセチル− ベーターＤ−２−デオキシー２−アミノグルコピラノシルを表し、Ｍは、水素またはアルファーローマンノピラノシルを表す［但し、更にＡおよびＭが同時に水素を表すときのみＢは水素を表すことを条件とする］）を有するティコプラニン化合物の置換されたアルキルアミド類およびにそれらの薬学的付加塩を意図したものである。ティコプラニン（ｔｅｉｃｏｐｌａｎｉｎ）は、炭素、窒素および無機塩の同化可能給源を含有している培地中でアクチノプラネス・ティコマイセチフス（＾ｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ　ｔｅｉｃｈｏｍｙｃｅｔｉｃｕｓ）　ｎｏｖ、　ｓｐ、　ＡＴＣＣ３１１２１株を培養することによって得られるところの、従来はティコマイシンと呼ばれていた抗生物質の国際的部面有名（ＩＮＮ）である（米国特許番号４．２３９．７５１参照）。上に引用した特許中に記述されている操作に従って、ティコマイシンＡ１、Ａ、およびＡ、を含有している抗生複合体が、適切な非水溶性有機溶媒を用いた抽出により発酵ブロスを分離した後、通常の操作に従ってこの抽出溶媒から沈澱させることによって回収される。この単離された抗生物質複合体の主要因子であるティコマイシンＡ２を、次に、５ｅｐｈａｄｅがを用いたカラムクロマトグラフィーにより他の因子から分離する。英国特許番号２１２１４０１には、抗生物質ティコマイシンＡ２は、実際、５つの密接に関連した共生産された主要成分の混合物であることが開示されている。最近の構造研究に従い、Ｒが水素であり、Ｙがヒドロキシであり、Ａが−Ｎ　［（ＣＩｏ−Ｃ＋＋　）脂肪族アンル］−ベーターＤ−２−デオキシ−２−アミノ −グルコピラノシルを表し、ＢがＮ−アセチル−ベーターＤ−２−デオキシー２ −アミノ−グルコピラノシルを表し、Ｍがアルファーローマンノピラノシルを表す上記式Ｉによって、ティコプラニンＡ。（以前はティコマイシンＡりの主要成分１．２．３．４および５を表すことができる。より詳細には、ティコプラニンＡ２の成分１において該［（Ｃ１゜＝Ｃ１１）脂肪族アシルコ置換基は、Ｚ−４−デセノイルを表し、ティコプラニンＡ２において成分２は８−メチル−ノナノイルを表し、ティコプラニンＡ２において成分３はデカノイルを表し、ティコプラニンＡ２において成分４は８−メチルデカノイルを表し、ティコプラニンＡ、において成分５は９−メチルデカノイルを表す。ヨーロッパ特許出願公開番号３０６６４５には、ベーターＤ−２−デオキシ＝２ −アミノグルコピラノシル部分の脂肪酸基が６−メチル−オクタノイル基（化合物ＡまたはＲ５３）であるか、或はｎ−ノナノイル基（化合物ＢまたはＲ５４）であるティコプラニン化合物の製造が記述されている。１９８８年９月２５〜３０日にウィーンで開催された、クロマトグラフィーに関する第１７回国際シンポジウム（１７ｔｈ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｓｙ＋＋ｐｏｓｉｕｍ　ｏｎｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）におけるＺａｎｏｌ他著の標題が「ティコプラニンに関するＨＰＬＣ単離および少量成分の構造決定Ｊ　（Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ　ｂｙ　ＨＰＬＣａｎｄｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ　ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｍ１ｎｏｒ　ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ　ｏｆ　ｔｅｉｃｏｐｌａｎｉｎ）の報告書中に、他の２つのティコプラニン化合物（ＲＳｌおよびＲ５２）が記述されている。上記化合物は、該ベーターＤ−２−デオキシー２−アミノグルコピラノシル部分の脂肪アシル部分が、各々、メチル−ウンデカノイル（ＲＳｌ）およびドデカノイル（Ｒ８２）であることによって特徴づけられる。存在している場合、全ての糖部分はＯ−グリコシド結合を通してティコプラニン核と結合している。加うるに、１つまたは２つの糖部分を選択加水分解することによりて、ティコプラニン、その純粋因子、或はいずれかの比率の上記因子のいずれかの混合物を、単一の抗生物質に転換させ得ることを見い出した。これらは、抗生物質Ｌ　１７０５４および抗生物質Ｌ　１７０４６と命名され、そして各々ヨーロッパ特許番号１１９５７５およびヨーロッパ特許番号１１９５７４に記述されている。抗生物質Ｌ　１７０５４製造のために好適な加水分解条件は、７０℃〜９０℃から成る温度の０．５Ｎ塩酸であり、その時間は一般に１５〜９０分である。抗生物質Ｌ　１７０５４は、Ｙがヒドロキシであり、ＲおよびＡが水素を表し、ＢがＮ−アセチル−ベーターＤ−２−デオキシー２−アミノグルコピラノシルを表し、Ｍがアルファーローマンノピラノシルを表す（ここで、該糖部分はＯ−グリコシド結合を通してペプチド核と結合している：上記式Ｉによって表される。抗生物質Ｌ　１７０４６製造のために好適な加水分解条件は、５０℃〜９０℃から成る温度の１〜３Ｎ塩酸であり、その時間は一般に３０〜６０分である。抗生物質Ｌ　１７０４６は、Ｙがヒドロキシであり、Ｒ，ＡおよびＭが水素原子を表し、ＢがＮ−アセチル−ベーターＤ−２−デオキシー２−アミノグルコピラノシルを表す（ここで、該糖部分はＯ−グリコシド結合を通してペプチド核と結合している）上記式■によって表される。ヨーロッパ特許出願公開番号３０１２４７には、脱マンノシルティコプラニン誘導体、即ちＡおよびＢが水素ではな（、Ｍが水素であり、モしてＹがヒドロキシである上記式Ｉの化合物が記述されている。該ティコプラニン化合物の全ての糖部分を完全に選択的開裂すると、抗生物質Ｌ　１７３９２、或はデグルコテイコプラニンと呼ばれるアグリコン分子が得られ、そしてこれは、Ｙがヒドロキシであり、そしてＲ，Ａ。ＢおよびＭが各々独立して水素原子を表す上記式Ｉで表される。この選択的加水分解工程は、ヨーロッパ特許出願公開番号１４６０５３に記述されている。同じ構造式を有する物質が、ヨーロッパ特許出願公開番号００９０５７ｇに記述されており、これは抗生物質Ａ　４１０３０の因子Ｂと呼ばれている。この物質は、適切な培地中でストレプトマイセス・バージニアエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｖｉｒｇｉｎｉａｅ）　ＮＲＲＬ　１２５２５またはストレプトマイセス・バージニアエＮＲＲＬ　１５１５６株を培養し、単離し、精製し、そして分離して、その成分である抗生物質Ａ　４１０３０、即ち抗生物質＾４１０３０の因子Ｂを含む少なくとも７個の因子から成る抗生物質複合体を生じさせることを含む微生物学的方法によって得られる。上に挙げた化合物の全て、即ちティコプラニン、ティコプラニンＡ２複合体、ティコプラニンＡ２成分１、ティコプラニンＡ、成分２、ティコプラニンＡ２成分３、ティコプラニンＡ、成分４、ティコプラニンＡ２成分５、「成分ＡまたはＲ５３Ｊ、「成分ＢまたはＲ８４」、Ｒ８１、Ｒ８２、抗生物質Ｌ　１７０５４、抗生物質Ｌ　１７０４６、抗生物質Ｌ　１７３９２、ヨーロッパ特許出願公開番号３０１２４７の脱マンノシルティコプラニン誘導体、並びにいずれかの割合のそれらのいずれかの混合物は、本発明の置換アルキルアミド誘導体製造のための適切な出発材料である。本明細書において、「ティコプラニン化合物」または「ティコプラニン出発材料」は、上述の出発材料のいずれか１つ、即ち米国特許番号４゜２３９、７５１に従って得られるが如きティコプラニン、それを更に精製したもののいずれか、ティコプラニンＡ２複合体、或はＲが水素またはＮ−保護基であり、Ｙがヒドロキシであり、Ａが水素または−Ｎ　［（Ｃ，−０１２）脂肪族アシル］−ベーターＤ−２−デオキシ−２−アミノグルコピラノシルを表し、Ｂが、水素またはＮ− アセチル−ベーターＤ−２−デオキシー２−アミノグルコピラノシルを表し、Ｍが、水素またはアルファー〇−マンノピラノシルを表す［但し、ＡおよびＭが同時に水素である場合のみＢが水素を表してもよいことを条件とするコ上記式Ｉの化合物、それらの塩、或はいずれかの比率のそれらの混合物を示すために用いられる。単独もしくは他の置換基との組み合わせのいずれかの、ここで用いる言葉「アルキル」として、直鎖もしくは分校両方の炭化水素基が含まれ、より詳細には、ｒ（ＣＩＣ０）アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分校脂肪族炭化水素鎖、例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、１．１−ジメチルエチル、ペンチル、１．１−メチルブチル、２−メチルブチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３．３− ジメチル−１−ブチル、４−メチル−１−ペンチルおよび３−メチル−１−ペンチルを表し、同様にして、ｒ　（ＣＩ　０４）アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝脂肪族炭化水素鎖、例えば上に例示した１〜４個の炭素原子を有するアルキルを表す。ここで用いる言葉ｒａｌｋ、Ｊ、ｒａｌｋ２Ｊ、ｒａｌｋｓＪは、２〜１０個の炭素原子を有する独立した直鎖もしくは分校アルキレン鎮、例えばなどを表す。同様に、「ａｌｋ４」およびｒａｌｋｓＪは、上で例示した２〜４個の炭素原子を有するアルキレンの如き２〜４個の炭素原子を有する独立した直鎖もしくは分校アルキレン鎖を表す。好適な化合物は、式Ｉ（式中Ｒが、水素、或はアミン官能の保護基を表し、Ｙが、式％式％［式中、Ｒ１は、水素または（ＣＩ　Ｃ４）アルキルを表し、ａｌｋ、ａｌｋｔおよびａｌｋ３は、互いに独立して２〜４個の原子を有する線状もしくは分校アルキレンを表し、ｐは、１〜１２から成る整数を表し、ｑは、０〜１２から成る整数を表し、Ｘは、−ＮＲｔ−基または酸素原子［ここで、Ｒ１は、水素、（ＣＩ　Ｃ４）アルキル、基ａ１に、ＮＲ，Ｒ，（式中、ａｌｋａは、２〜４個の原子を有する線状もしくは分校アルキレンを表し、Ｒ８は、水素または（ＣＩ　Ｃ４）アルキルでありモしてＲ４は、水素、（ＣＩ　Ｃ４）アルキルまたは５〜６員のシクロアルキルである）を表す］を表すか、或はＲ１およびＲ２は一緒になって、該２つの窒素原子と連結している（Ｃ２Ｃ４）アルキレン部分（但し、この場合ｐが１であることを条件とする）を表し、Ｔは、−ＮＲＳ−基または酸素原子［ここで、Ｒ６は、水素、（ＣＩ　０４）アルキル、基ａ　Ｉ　ｋ５ＮＲ６Ｒ７（式中、ａｌｋ、は、２〜４個の炭素原子を有する線状もしくは分枝アルキレンを表し、Ｒ６は、水素または（Ｃ＋−ＣＪアルキルでありそしてＲ７は、水素、（ＣＩ−Ｃ４）アルキルまたは５〜６員のシクロアルキルである）を表す］を表すか、或はＲ２およびＲ５は一緒になって、該２つの窒素原子と連結している（Ｃｚ　Ｃ４）アルキレン部分（但し、この場合ｐおよびｑが１であることを条件とする）を表し、Ｗは、ヒドロキシ、ＮＲ，Ｒ，［ここで、Ｒ８は、Ｈまたは（ＣＩ　Ｃｏ）アルキルであり、モしてＲｏは、Ｈ，（Ｃ，−Ｃ，）アルキル、５〜６員のシクロアルキル、Ｃ０ＯＲ＋ｏ（式中、Ｒ１゜は、（ＣＩ　Ｃ６）アシルオキシ−（Ｃ， −Ｃ４）アルキルを表す）である］、および基Ｎ　”　Ｒｒ　ｒ　Ｒｒ　ｚＲ，３Ａｎ−［ここで、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立して（ＣＩ　Ｃ４）アルキルを表し、そしてＡｎ−は、薬学的に許容される酸から誘導されるアニオンである（但し、同時にＸがＮＲ２であり、ｐが１でありモしてｑがゼロであるとき、Ｗがヒドロキシとは異なることを条件とする）］を表す］の化合物を表し、Ａが、Ｈまたは−Ｎ　［（Ｃ０−ＣＩｚ）脂肪族アシル］−ベーターＤ−２−デオキシ−２−アミノグルコピラノシルを表し、Ｂが、水素またはＮ−アセチル− ベーターＤ−２−デオキシー２−アミノグルコピラノシルを表し、Ｍが、水素またはアルファーＤ−マンノピラノシルを表す［但し、更にＡおよびＭが同時に水素を表すときのみＢは水素を表すことを条件とする］）の化合物およびそれらの薬学的付加塩である。好適には、Ｘおよび／またはＴが、−ＮＲ２−および／または−ＮＲ。 −を表す場合、ａｌｋ、およびａｒｋ、がＣ２−Ｃ，線状鎖を表す。上述したように、ｐは１〜５０から成る整数であり、ｑは０〜１２から成る整数である。好適には、Ｘおよび／またはＴが−ＮＲ，−および／または−ＮＲ，− 原子を表す場合、Ｐおよびｑは１〜１２から成り、一方ＸおよびＴの両方が酸素原子を表す場合、Ｐ＋ｑが２〜５０から成るようなｐおよびｑである。本明細書および請求の範囲中で用いる言葉ｒＣｓ　Ｃｓシクロアルキル」は、１〜３の低級アルキル、例えばメチルおよびエチルで任意に置換されていてもよいシクロペンチルおよびシクロヘキシル基を表す。好適な化合物は、Ｘが−ＮＲ，−基［式中、Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはａ　１に４ＮＲ３Ｒ４である］を表す式Ｉの化合物であ゛る。好適な化合物のもう１つの群は、ｐが１であり、そしてＸが−Ｎ　Ｒ１−［式中、Ｒ２は、Ｒ１と一緒になって、窒素原子と連結している（ＣａＣ２）アルキレン部分を表す］である式Ｉの化合物である。このような場合、特に好適な化合物は、ａｒｋ、が基−ＣＨ！−ＣＨｔ−を表すものである。更に好適な群の化合物は、ｐが１であり、ｑが１であり、そしてＸおよびＴが各々−ＮＲＩ−および−ＮＲ，−［式中、Ｒ２およびＲ６は、−緒になって、窒素原子と連結している（ＣＩ　Ｃｓ）アルキレン部分を表す］である式■の化合物である。このような場合、特に好適な化合物は、ａｌＪが基−ＣＨ２−ＣＨ２−を表すものである。他の好適な化合物は、ＸおよびＴが酸素原子であり、Ｉ）十Ｑが２〜５０から成り、そしてＷがヒドロキシまたはＮＲ，Ｒ１［式中、Ｒ８は、水素または（Ｃ１ −Ｃ’４）アルキルであり、そしてＲ８は、水素、（ＣＩ　Ｃ４）アルキル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである］である式■によって表される。更に好適な化合物は、ＷがＮＲａＲ＊　［式中、Ｒ，は定義されており、モしてＲｏはＣ０ＯＲ＋。（ここで、Ｒ１゜は、（ＣＩ−Ｃｓ）アシルオキシ−（Ｃ， −Ｃ，）アルキル基である）である］を表す化合物である。言葉ｒ（ＣＩ　Ｃｓ）アシルオキシ−（Ｃ，−Ｃ４）アルキル」において、基（Ｃ，−Ｃ，）アルキルは、（ＣＩ−Ｃｓ）線状もしくは分枝アルキル鎖で任意に置換されていてもよいメチレン部分、例えばなどである。上で与えた一般的な定義に従って、基−ＮＲ，−ａ　１　ｋ、　−［Ｘ−ａ　１ｋｉ］　ｐ　［Ｔ−ａ　１ｋｓｌ　Ｑ−Ｗのの代表的な例は下記のものである：本発明の化合物は抗微生物活性を示し、そしてダラム陽性バクチリアに対する半合成抗バクテリア剤として有益であるが、また、グラム陰性バクテリアに対しても特に活性を示し、より詳細には大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）および緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）に対して活性を示す。テイフブラニン複合体の種々のＣ６３アミド誘導体、単一成分類およびアグリコン、並びにそれらのジンイドアグリコン類は、ヨーロッパ特許出願公開番号２１８０９９および国際特許出願公開番号Ｗ０８ｇ１０６６００中に記述されている。本発明の化合物は、ＹがＯＨである式Ｉの相当する誘導体（即ち、相当するカルボン酸）をアミド化することによりて製造される。上述した本発明の化合物製造のための出発材料として用いられる物質は、個々の生成物、或は１種以上の生成物の混合物のいずれかであり得る。本発明の化合物製造のための上記出発物質は上記両方の形態で用いられ得るため、得られる最終生成物は、上記式Ｉの個々の化合物、或は２種以上の化合物の混合物であってもよい。これらの化合物の混合物はまた本発明の一部であり、そしてそれらの生物学的用途および使用のためにそのままの状態で用いられるか、或は本分野で記述されている公知の操作によりそれらの個々の成分に実際上分離されてもよい。ティコプラニンアミド誘導体の最終生成混合物から個々の成分を得る目的に適切な分離操作の例は、下記の文献中に記載されている：ヨーロッパ特許出願公開番号２１８０９９および国際特許出願公開番号Ｗ０８ｇ１０６６００゜上記２つのヨーロッパ特許出願および国際特許出願中に記述されているアミド化操作はまた、本発明の化合物製造のために用いられる。・上記操作は、上述したカルボン酸出発材料を、過剰量の式ＩＩＮＨＲ＋　ａｌｋ＋−［Ｘ　ａｌｋｚ］　Ｄ　［Ｔ　ａｌｋｓｌ　Ｑ　Ｗ　Ｉ　Ｉ［式中、Ｒ８、ａｌｋ、、ａｌｋ、、ａｌｋ、、Ｘ、Ｔ、ｐ、ｑおよびＷは上述したのと同様の意味を有する］の適当なアミンと、縮合剤の存在下、不活性有機溶媒中で縮合させることを含む。このアミド化反応に有益な不活性有機溶媒は、この反応過程を不都合に妨害することな（そしてティコプラニン出発材料を少なくとも部分的に可溶化し得る有機非プロトン溶媒である。上記不活性有機溶媒の例は、有機アミド類、アルキルエーテル類、グリコールおよびポリオールのエーテル類、ホスホルアミド類およびスルホキサイド類である。不活性有機溶媒の好適な例は、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、ヘキサメチルホスホルアミド、ジメチルスルホキサイド、並びにそれらの混合物である。本発明の方法における縮合剤は、有機化合物、特にペプチド合成においてアミド結合を生じさせるに適切なものである。縮合剤の代表的な例は、（ＣＩ−Ｃ４）アルキル、フェニルまたは複素環式ホスホルアジデート類（ｐｈｏｓｐｈｏｒａｚｉｄａｔｅ）　、例えばジフェニルホスホルアジデート、ジエチルホスホルアジデート、ジ（４−ニトロフェニル）ホスホルアジデート、ジモルホリルホスホルアジデートおよびジフェニルホスホロクロリデートである。好適な縮合剤はジフェニルホスホルアジデート、即ち燐酸ジフェニルエステルのアジ化物（Ｄ　Ｐ　Ｐ　Ａ）である。ここに記述した本発明のアミド化方法において、アミン反応体は通常モル過剰で用いられる。一般に、このアミン反応体が比較的安価であるか、或は得易い反応体である場合、２〜６倍モル過剰で用いられるが、３〜４倍モル過剰が好適である。アミド化を進行させるためには、このアミンは、該ティコプラニン出発材料のカルボキシ官能基と塩を形成することのできるものである必要がある。このアミンが、選択された反応媒体中で上記塩を形成するのに充分な程強（ない場合、該ティコプラニン出発材料に対して少なくとも等モル量の塩形成塩基を該反応混合物に加える必要がある。塩形成塩基の添加に対する低いモル過剰のアミン反応体の使用は、このアミン反応体が比較的高価であるか或は入手困難な製品である場合に好適な方法である。上記塩形成塩基の例は、第三級有機脂肪族もしくは複素環式アミン類、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルピロリジンまたはピコリンなどである。該縮合剤は、一般に、若干モル過剰、例えば該ティコプラニン出発化合物の１．２〜１．７倍、好適には１．５倍で用いられる。加うるに、該アミン反応体はまた、相当する酸付加塩、例えば塩酸塩として該反応媒体中に導入されてもよい。この場合、その塩からアミンを遊離させることのできる強塩基を少なくとも２倍モル比、好適には２〜４倍モル過剰で用いる。この場合もまた、適切な塩基は上で例示したような第三級有機脂肪族もしくは複素環式アミンである。実際、少なくともある場合には、特にその塩が相当する遊離アミンよりも安定である場合、上述した塩基によりインサイチュ−で遊離してくるアミン塩の使用が非常に好適である。反応温度は、特定の出発材料および反応条件に応じてかなり変化させ得る。一般に、０〜２０℃の温度で反応を行うのが好適である。反応時間もまた、他の反応パラメーターに応じてかなり変化させ得る。一般に、この縮合反応は約２４〜４８時間で完結する。いかなる場合でも、この反応過程はＴＬＣ，好適には本分野で公知の方法に従うＨＰＬＣによって監視される。これらの分析法の結果を基にして、本分野の技術者はこの反応過程を評価しそして反応の停止時間を決定することができ、そして例えば溶媒抽出、非溶剤添加による沈澱などを行い、そして更に一層の常規分離操作および例えばカラムクロマトグラフィーによる精製を行うことを含む、従来から公知の技術に従う反応塊処理を、開始することができる。もしこのアミン反応体が、この選択された反応条件下で不活性でない他の官能基を含有している場合、上記官能基は従来から知られている保護基によって適切に保護される。本発明の更に好適な具体例に従って、Ｙが上で定義した基である式Ｉの化合物は、ＹがＯＨでありモしてＮ”アミノ官能基が好適に保護されている同じ式■のカルボン酸の「活性化されたエステル」と式ＩＩの適当なアミンとを反応させることによつて製造できる。このＮ１５アミノ官能基は、Ｔ、Ｉｆ、　Ｇｒｅｅｎｅ著、「有機合成における保護基Ｊ　（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）　、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　１９８１およびＭ、Ｍｅ、　０ｍ１ｅ著、「有機化学における保護基」（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅ＋ｎ１ｓｔｒｙ）　、ＰｌｅｎｕＩＩＰｒｅｓｓ、　Ｎｅｗ　Ｙ。ｒｋ、　１９７３の如き参考書中に記述されているように、本分野で従来から知られている方法によって保護され得る。この保護基は、この反応方法の条件下で安定であり、該アミド化反応を不都合に妨害しないものであり、そして反応の終わりに、新しく生成したアミド結合およびこの化合物の全体の構造、例えば糖成分を変化させることなく、容易に開裂しそしてこの反応媒体から取り出すことのできるものである必要がある。該ティコプラニン出発材料のＮＩＳ第一級アミノ官能基、および適宜該アミンＩＩ反応体のアミノ官能基を保護するために本発明の方法で優位に用いられ得るＮ保護基の代表的な例は、下記のオキシカルボニル基によって特徴づけられるカルバメート生成試薬である：１．１−ジメチルブ口ビニルオキシカルポニル、ｔ− ブチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シンナミルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、３．４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルオキシカルボニル、２゜４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、５−ベンズイソキサゾリルメチルオキシカルボニル、９−アントラニルメチルオキシカルボニル、ジフェニルメチルオキシカルボニル、イソニコチニルオキシカルボニル、ジフェニルメチルオキシカルボニル、イソニコチニルオキシカルボニル、Ｓ−ベンジルオキシカルボニルなど。他の適切なＮ保護剤は、アルデヒド類またはケトン類、或は保護すべきアミノ基と一緒にシッフ塩基を生じることのできるそれらの誘導体である。このようなシッフ塩基を生じる薬剤の好適な例はベンズアルデヒド類、特に好適には２−ヒドロキシベンズアルデヒド（サリシルアルデヒド）である。便利な保護手段は、ある場合には、エタノールの如き低級アルカノール中、好適には室温で、該アミンとベンズアルデヒドを反応することによって製造され得るベンジリデン誘導体の生成である。選択されたティコプラニン出発材料との反応が終了した後、このベンジリデン保護基は、本分野で知られている方法、例えば、触媒として例えば炭素上のパラジウムを用いた触媒水添によって除去されてもよい。しかしながら、この場合、触媒水添によって修飾され得る基の存在に対して注意を払う必要がある。アシル部分が（Ｚ）−４−デセノイルであるところの、Ａが上で定義した基を表す式ｌのアミノ保護誘導体（或はそれを含有する混合物）を触媒水添したときの典型的な結果は、少なくとも部分的に、該デセノイル化合物がその相当するデカノイル化合物に転換されることである。技術者にとって当然であるが如く、この特定の保護基の最終的選択は、所望される特別なアミド誘導体の特徴に依存している。実際、この最終化合物のこのようなアミド官能基は、該保護基（類）の除去条件下で安定であるべきである。異なる保護基の除去条件は公知であるため、技術者は適当な保護基を選択することができる。「活性化されたエステル」の生成は、一般に、ＦｉｅｓｅｒおよびＦｉｅｓｅｒ著、「有機合成用試薬Ｊ　（Ｒｅａｇｅｎｔ　ｆｏｒ　ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）　、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙａｎｄ　５ｏｎｓ　Ｉｎｃ、、１２９ −１３０頁、（１９６７）に記述されている。本発明の方法で便利に用いられ得る上記活性化エステル生成剤の例は、Ｒ，Ｓｃｈｗｙｚｅｒ他、Ｈｅ１ｖ、　Ｃｈｉｍ、＾ｃｔａ、　１９５５．３８．６９− ７０に記述されており、そしてこれには、ＣＩ　ＣＨｚＣＮ、ＢｒＣＨｚＣＯＯＣ２Ｈ５、ＢｒＣＨ（Ｃ○０Ｃ２Ｈ６）２、ＣＩ　ＣＨ２ＣＯＣＨ３、ＣＩ　ＣＨｔＯＮＯ２、ＣＩＣＨ２Ｃ８２Ｎ　（Ｃ２Ｈ５）２が含まれる。この種類の好適な試薬はクロロアセトニトリルである。この場合、クロロアセトニトリルそれ自身もしくはジメチルホルムアミドが好適な溶媒として用いられ得る。一般に、「活性化されたエステル」の生成に有益な不活性有機溶媒は、この反応過程を不都合に妨害することなくそして該カルボン酸出発材料を少なくとも部分的に可溶化し得る有機非プロトン溶媒である。上記不活性有機溶媒の例は、有機アミド類、アルキルエーテル類、グリコールおよびポリオールのエーテル類、ホスホルアミド類、スルホキサイド類および芳香族化合物である。不活性有機溶媒の好適な例は、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、ヘキサメチルホスホルアミド、ジメチルスルホキサイド、ベンゼン、トルエン、並びにそれらの混合物である。より好適には、この溶媒はアセトニトリル、ジメチルスルホキサイド、ジメチルホルムアミドから選択される。この活性化されたエステルの生成は、一般に、この反応過程を妨害しない塩基、例えばトリエチルアミンの如きトリアルキルアミン、ナトリウムもしくはカリウムの炭酸塩もしくは重炭酸塩の存在下で行われる。一般に、この塩基は該ティコプラニンカルボン酸出発材料に対して２〜６倍モルの比率で用いられ、好適には約３倍モル過剰で用いられる。好適な塩基はトリエチルアミンである。この「活性化されたエステル」生成試薬は、該ティコプラニンカルボン酸出発材料に対して大過剰で用いられる。これは５〜３５モルの割合で用いられ、好適には約２０〜３０倍モル過剰で用いられる。反応温度は１０〜６０℃、好適には１５〜３０℃である。通常、反応時間は他の特定の反応パラメーターに依存しており、一般に３〜４８時間であってもよい。この場合、この反応過程に続いて、この反応が完結したと考えられる時間を測定するためのＨＰＬＣもしくはＴＬＣを行った後、所望中間体を回収するための操作を開始することができる。該「活性化されたエステル」の中間体は、それを製造したのと同じ反応媒体中で直接使用され得るが、しかしながら、一般に、非溶剤を用いた沈澱化、或は溶媒抽出により単離した後、更に一層の精製することなく、次の反応段階でそのまま使用される。しかしながら、望まれる場合、カラムクロマトグラフィー、例えばフラッシュカラムクロマトグラフィーまたは逆相カラムクロマトグラフィーによって精製してもよい。この得られた「活性化されたエステル」中間体を、次に、モル過剰の式ＩＩ一ＮＨＲ＋　（ａ　ｌ　ｋ＋）　［Ｘ−ａ　ｌｋ　２］　ｐ　［Ｔ　ａ　ｌｋｓコ　ｑ−Ｗ（Ｉ　Ｉ）のアミン誘導体と、５℃〜６０℃、好適には１０℃〜３０℃の温度で有機極性溶媒の存在下反応させる。この場合、この有機極性溶媒は極性プロトン系溶媒または非プロトン系溶媒であり得る。有機極性プロトン系溶媒の好適な例は、低級（Ｃ２　Ｃ４）アルカノール類、例えばエタノール、ｎ−プロパツール、イソ−プロパツール、ｎ−ブタノールなど、或はそれらの混合物であり、好適には乾燥状態で用いられる。有機極性非プロトン溶媒の好適な例は、Ｎ．Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）　、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）　、或はそれらの混合物、１．３−ジメチル−３．　４，　５．　６−チトラヒドロー２（ＩＨ）ピリミドン（ＤＭＰＵ）　、ジメチルスルホキサイド（ＤＭＳＯ）またはジメトキシエタン（ＤＭＥ）である。該「活性化されたエステル」と選択されたアミンとの反応は５℃〜６０℃の温度で行われ得るが、好適な温度は、一般に、１０℃〜３０℃から成り、最も好適には２０℃〜２５℃であり、一方、該「活性化されたエステル」中間体と上で定義したアミンｊｌとの好適なモル比は１：５〜１：３０、より好適には１：１０〜１：２０である。反応過程は通常ＴＬＣもしくはＨＰＬＣで監視され得る。該アミド化反応で得られるアミド誘導体は、通常の操作、例えば溶媒の蒸発、或は非溶剤の添加により、反応溶液から回収される。このアミノ保護基の除去は、通常、該アミド化反応から単離された粗生成物に対して行われる。ティコプラニン誘導体から上記保護基を除去するための操作の例は、例えば国際出願公開番号Ｗ０　８８１０６６００中に記述されている。触媒水添操作を用いる場合、この反応は通常、強酸、好適には鉱酸の希釈水溶液の存在下、上記希釈強酸水溶液と混合し得る有機溶媒中で行われる。次に、式Ｉのアミドの該鉱酸付加塩、或は相当する遊離塩基のどちらかを回収するため、該反応からの濾液を処理する。該アミノ保護基が、糖部分を脱離させない条件下（例えば低温、短い反応時間）、希釈した鉱酸で処理することによって除去できる基（例えばシッフ塩基。或はＣ＋　Ｃａアルコキシカルボニル基）である場合、同様の操作に従う。本発明の式Ｉの化合物製造のための更に一層の方法は、Ｙが一ＮＲ。ａｌに．ＸＨまたはＮＲ，−ａｌに，−　［Ｘ−ａｌｋ．］　ｐ−ＴＨである式１のＮ・３アミドのＮ”保護誘導体と、式ｒ−［ａｌｋ．コｐ−［Ｔ−ａｌｋ，］ｑ−Ｗまたはｒ　［ａｌｋｓ］ｑ　Ｗ［式中、記号Ｒ，、ａｌｋ．。ａｌｋ、、ａｌｋ、、ＸおよびＴは上述したのと同様であり、ｒはハロ、メタンスルホニルまたはトシルを表すコの各々とを、不活性溶媒中酸受容体の存在下反応させることから成る。この場合、ｐは好適には１または２であり、ｑはＯではな（好適には１または２であり、ＸおよびＴは好適にはＮＨまたは酸素、最も好適には酸素を表す。上述のＮ”アミドのＮｌｓ保護誘導体は、本発明の式Ｉの化合物製造のための一般的な方法に従って製造される。Ｗが−ＮＲａＲｓ　［式中、Ｒ８は上で定義されており、Ｒ１はＣ００ＲＩ０であり、そしてＲ３゜は（Ｃａ　Ｃａ）アシルオキシ−（ＣＩ　０４）アルキル基である］を表す式Ｉの化合物が望まれている場合、Ｗが−ＮＨＲ８−［式中、Ｒ８は上で定義されている］であるＮ”アミドのＮ”保護誘導体と、アルファーアシルオキシ−アルキルバラ−ニトロフェニルカーボネートとを、炭酸ナトリウムの如き無水のアルカリ性炭酸塩の存在下反応させる必要がある。このアルファーアシルオキシ−アルキルパラ−ニトロフェニルカーボネートは、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、、３１．３１ｇ−３２２頁、（１９８８）中に記述されているようにして製造できる。本発明のいくつかのアミド類、例えばティコプラニンＡ２複合体、それらの単一成分または上記成分の２種以上のいずれかの混合物のアミド類は、既に引用したヨーロッパ特許番号１１９５７５およヨーロッパ特許番号１１９５７４に記述されている操作に従つて、１または２個の糖部分を選択的に加水分解することにより単一の抗生物質生成物を製造するための出発物質として、用いることができる。Ａが水素であり、ＢがＮ−アセチル−ベーターＤ−２−デオキシー２−アミノグルコピラノシルであり、モしてＭがアルファーＤ−マンノピラノシルである式Ｉの化合物製造の代替方法は、Ａが−Ｎ　［（Ｃ，−Ｃ，□）脂肪族アシル］−ベーターＤ−２−デオキシ−２−アミノグルコピラノシルであり、ＢがＮ−アセチル−ベーターＤ−２−デオキシー２−アミノグルコピラノシルであり、そしてＭがアルファーＤ−マンノピラノシルである式Ｉの相当するアミド化合物（即ち、ティコプラニンＡ２複合体またはその単一成分のカルボキシアミド誘導体）を、ヨーロッパ特許出願公開番号１４６８２２に記載されている方法に従って加水分解することから成る。この方法は、上記材料を、おおよそ室温の濃有機酸水溶液、好適には１０℃〜５０℃から成る温度の７５％〜９５％濃度のトリフルオロ酢酸水溶液に、接触させることから成る。ＡおよびＭの両方が水素であり、モしてＢがＮ−アセチル−ベーターＤ−２−デオキシー２−アミノグルコピラノシルである式Ｉの化合物製造のための代替方法は、ＡがＮ　［（Ｃ＠　Ｃａｔ）脂肪族アシル］−ヘーターＤ−２−デオキシ− ２−アミノグルコピラノシルであり、ＢがＮ−アセチル−ベーターＤ−２−デオキシー２−アミノグルコピラノシルであり、モしてＭがアルファーＤ−マンノピラノシルである式Ｉの化合物を、ヨーロッパ特許出願公開番号１７５１００に従う加水分解方法に従わせることから成る。この方法は、室温で液体のエーテル類、ケトン類およびそれらの混合物から選択される極性非プロトン性有機溶媒の存在下、上記出発材料を強酸と接触させることから成る。後者の場合、出発材料として、Ａが水素であり、ＢがＮ−アセチル−ベーターＤ −２−デオキシー２−アミノグルコピラノシルであり、モしてＭがアルファーＤ −マンノピラノシルである式Ｉのアミド化合物（これは、上述した濃トリフルオロ酢酸水溶液を用いた加水分解方法により得られる）もまた使用できる。該付加塩の単離に関して、該アミノ保護基の脱離の結果得られる反応溶液を、一般に、塩基の水溶液、例えば水酸化ナトリウム水溶液を添加することによってｐＨ値を４〜７にし、そして減圧下で溶媒を蒸発させた後、脱保護段階中強酸を加えながら、その得られる固体を付加塩の形態で単離する。このような生成物は、通常の技術、例えばカラムクロマトグラフィー、非溶剤添加による溶液からの沈澱、調製用ＨＰＬＣおよび類似物により、更に精製されてもよい。この酸付加塩を水系溶媒中に懸濁させるか溶解させた後、遊離塩基の状態が保持されるような適当なｐＨ値にすることで、該酸付加塩を式ｌの相当する遊離塩基に変換させてもよい。その後、この生成物を、例えば有機溶媒を用いた抽出により回収するか、或は選択した酸を添加することでもう１つの酸付加塩に転換した後、上述したように処理する。場合によっては、上述した操作の後、該回収生成物に通常の脱塩操作を受けさせる必要があり得る。例えば、制御された多孔質ポリデキストラン樹脂（例えば５ｅｐｈａｄｅｘＬ１１２０）またはシラン化したシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーが便利に用いられ得る。水溶液を用いて所望の塩を溶離させた後、水と極性もしくは非極性有機溶媒との混合物、例えば５％〜約１００％のアセトニトリルを有するアセトニトリル／水から成る直線的勾配もしくは段階的勾配を用いて溶離させた後、この溶媒を蒸発させるか、或は凍結乾燥することによって、所望の生成物が回収される。遊離塩基の形態の式Ｉの化合物は、この遊離塩基の形態を水系溶媒中に懸濁させるか或は溶解させた後、若干モル過剰の選択された酸を加えることによって、相当する酸付加塩に転換することができる。次に、この得られる溶液もしくは懸濁液を凍結乾燥して、所望の酸付加塩を回収する。凍結乾燥の代わりに、ある場合には、水と混ざり合う非溶剤を添加することによる沈澱化によって最終的な塩を回収することも可能である。該遊離塩基の形態が可溶な有機溶媒中に、この最終的な塩が不溶である場合、化学量論的量かまたは若干モル過剰の選択された酸を添加した後、この非塩形態の有機溶液から濾別することによって回収されてもよい。式Ｉの化合物の代表的および適切な酸付加塩には、有機および無機酸の両方、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、こはく酸、クエン酸、アスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、パルミチン酸、コール酸、パモイン酸、ムチン酸、しょう脳酸、グルタル酸、グリコール酸、フタル酸、酒石酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ソルビン酸、ピクリン酸、安息香酸、桂皮酸などとの標準的反応によって生成する塩が含まれる。本発明の化合物の好適な付加塩は薬学的に許容される酸付加塩である。この言葉「薬学的に許容される酸付加塩」を用いる場合、生物学的製造および生成の観点において、薬学的実施に適合する酸との塩を意図している。この「薬学的に許容される酸付加塩」に適切な酸の例には上に挙げた酸が含まれる。遊離塩基およびそれらの酸付加塩の両方の形態の本発明の化合物は、グラム陽性およびグラム陰性バクテリアの両方に対する抗バクテリア剤として有益である。しかしながら、本発明の化合物は、グラム陰性バクテリア、より詳細には緑膿菌に対して著しく良好な活性を示す。実際のところ、現在、ティコプラニン抗生物質の中でそれらは、この属の微生物に対して最も活性を示す誘導体である。上記活性は、特にデグルコティコブラニンのコアを有する本発明の化合物に関連しているが、ティコプラニン核を有する本発明の化合物にとっても顕著である。本発明の化合物の抗バクテリア活性は、Ｄｉｆｃｏ　Ｔｏｄｄ−＋１ｅｗｉｔｔブロス（化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐ、　ｐｙｏｇｅｎｅｓ）および肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐ、　ｐｎｅｕ＋５ｏｎｉａｅ）　）または０ｘｏｉｄ　ｌ５ｏ−８ｅｎｓｉｔｅｓｔブロス（ぶどう球菌、１ｌｉ（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）　、ふん便運鏑球ｍ　（Ｓｔｒｅｐ、　ｆａｅｃａｌｉｓ）　、およびグラム陰性有機体）を用いたミ知タイター中の標準２倍希釈試験によりインビトロで示され得る。ブロス培養物を、最終接種材料が約１０４個コロニー形成単位／ｍＬ　（ＣＦＵ／ｍＬ）になるよう充分に希釈する。最小抑制濃度（Ｍ■Ｃ）は、３７ ℃で１８〜２４時間培養した後、いかなる可視的成長も示さない最低濃度と見なされる。本発明の代表的化合物の抗バクテリア試験の結果を表１に要約する。緑膿菌に対する本発明の化合物の活性は、ティコプラニン、およびヨーロッパ特許出願公開番号２１８０９９および国際特許出願公開番号１０８８１０６６００の最も近い化合物（同じ微生物に対するこれらのＭＩＣ（ミクログラム／ｍＬ）は決して３２以下にはならない）のそれよりも高い。緑膿菌バクテリアに対する本発明の化合物の活性は、上記株による感染の重要さにおいて特に関連している。緑膿菌による臨床的感染には、局所的感染、例えば傷（特に火傷）、尿経路、呼吸経路、腸、目および耳からの感染、並びに抵抗力の悪化した患者における主要の局所的感染部位から生じる一般的な感染（血液、骨または敗血症）が含まれ、そしてこれは種々の臓器における転移性病巣の進行をもたらす。シュードモナス属の敗血症が進行している患者の予後は悪く、そして何人かの著者は非常に高い死亡率（時には１００％）を報告している。例えば、Ｐ」、　Ｃ１ａｒｋｅおよび３１．Ｈ，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ著、「シュードモナス属の遺伝学および生化学Ｊ　（Ｇｅｎｅｔｉｃｓ　ａｎｄ　ＢｉｏｃｈｅｒＡｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、２章、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ　（１９７５）参照。更に、デグルコテイコブラニンおよびテイコブラニンブンイドアグリコン類とは異なる本発明のティコプラニン化合物は、本分野で公知のティコプラニンアミド誘導体に関する経口投与に関連しているインビボ活性において著しく高い活性を示す。Ｖ、　Ａｒ１ｏｌｉ他、（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　２９．５１１；　１９７６）が記述している操作に従うて得られるところの、化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐ、　ｐｙｏｇｅｎｅｓ）Ｃ２０３を敗血症的に感染させたマウスを用いたインビボ試験における、本発明の代表的化合物のＥＤ、、値（ｍｇ／ｋｇ）を表ＩＩＩに示す。インビボにおいて、ｉ、ｖ、投与（４０ｍｇ／ｋｇ、７／８生存／処置）後、およびｓ、ｃ、投与（ＥＤｓｏ≦３８ｍｇ／ｋｇ）後の、大腸菌で敗血症的に感染させたマウスの治療において、化合物５０が特に有効であることが見いだされた。上に報告した抗微生物活性を考慮すると、上記活性材料に対して感受性を示す病原性バクテリアによって引き起こされる感染症の予防および治療のための、ヒト用および獣医学的薬剤中に用いられる抗微生物調剤の活性材料として、本発明の化合物を用いることができる。　゛上記治療において、これらの化合物はそのまま、或はいずれかの比率での混合物の形態で用いられてもよい。本発明の化合物は、経口、局所的、或は非経口的に投与できるが、非経口投与が好適である。投与経路に応じて、これらの化合物は種々の服用形態に調合され得る。経口投与のための調剤は、カプセル、錠剤、液剤または懸濁剤の形態であってもよい。本分野で知られているように、該カプセルおよび錠剤は、活性材料に加えて、通常の賦形剤、例えば希釈剤、例えばラクトース、燐酸カルシウム、ソルビトールなど、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールなと、固着剤、例えばポリビニルピロリドン、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、アラビヤゴム、芳香剤、並びに許容される崩壊剤および湿潤剤を含んでいてもよい。一般に水系もしくは油系溶液または懸濁液の形態の液状調剤は、通常の添加剤、例えば懸濁剤を含有していてもよい。局所使用に関して、本発明の化合物はまた、皮膚、鼻および喉の粘膜、或は気管支組織の塗布に適切な形態に調合されてもよく、そして便利に、クリーム、軟膏、液体噴霧もしくは吸入剤、甘味入り錠剤、或は喉塗布剤の形態を取り得る。本発明の化合物のもう１つの長所は、幅広い範囲のｐＨで著しく高い水溶性を示し、その結果として、適切な薬学的組成に対する通常の問題を回避できることである。目または耳用の薬剤に関して、この調剤は、軟膏、クリーム、ローション、塗布剤、または粉剤として疎水性もしくは親水性基材中に調合した液体もしくは半液体の形態で存在させてもよい。直腸投与に関して、本発明の化合物は、通常の賦形剤、例えばｊコアバター、ワックス、鯨ろうまたはポリエチレングリコールおよびそれらの誘導体と混合した座薬の形態で投与される。注射用組成は、油系もしくは水系賦形剤中の懸濁剤、液剤、或は乳剤の如き形態をとってもよく、そして調合剤、例えば懸濁化、安定化および／または分散化剤を含有していてもよい。二者択一的に、この活性材料は、無菌水の如き適切な賦形剤を用いて、投与時に再構成させるための粉体の形態であってもよい。投与すべき活性要素の量は、種々の因子、例えば治療すべき被験者の大きさおよび状態、投与の経路および頻度、並びに必要な使役的薬剤に依存している。本発明の化合物は、一般に、体重１ｋｇ当たり約０．５〜約３０ｍｇの活性材料から成る服用量のとき有効であり、好適にはこれを１日当たり２〜４回の投与に分割する。特に望ましい組成は、１単位当たり約２０〜約３００ｍｇを含有している服用単位の形態で調合された組成のものである。下記の実施例を用いて本発明を実施し得るが、そのままその全体の範囲を制限することを意図するものではない方法を示す。実施例　−実験項レジエンダ以下の実施例において、出発材料はティコプラニンＡ２複合体（ＴＧＡ）、その単一成分、或は上記成分の２種以上から成るいずれかの混合物であってもよい。典型的な複合体混合物は、本質的に、記号Ａで表されるベーターＤ−２−デオキシー２−アミノグルコピラノシル基の脂肪族アシル部分が、各々、Ｚ−（４）−デセノイル（Ａｃｔ）、８−メチルノナノイル（ＡＣ２）、デカノイル（ＡＣり、８−メチルデカノイル（ＡＣ４）および９−メチルデカノイル（ＡＣりであり、ＢがＮ−アセチル−ベーターＤ−２−デオキシー２−アミノグルコピラノシル（ＡｃＧ］ｕ）であり、ＭがアルファーＤ−マンノピラノシル（Ｍａｎ）であり、そしてＹがＯＨである、上記式■に相当する５個の成分からなっている。これらの混合物は、頭文字Ｔ　Ｇ　Ａ　Ｃ１−ｓで同定される。上記混合物の単一成分の１つを出発材料として用いる場合、これは、上述したアミノグルコピラノシル基の特定の脂肪族アシル残基に応じて、下記のように同定される：ＴＧＡＣＩ、ＴＧＡＣ２、ＴＧＡＣ３、ＴＧＡＣ４またはＴＧＡＣｓ。１種以上の成分の混合物を用いる場合、該複合体に対するのと同様の方式に従って同定される。例えば、該頭文字ＴＧＡＣ，−，は、成分１が存在していないところの、成分２〜５の混合物を示している。この混合物は、現在、成分１の二重結合を触媒水添で飽和して、それを成分３に転換したとき得られる。頭文字ＴＧＡＣｚ、ｓは、成分２．３の混合物を示し、そして頭文字ＴＧＡＣ４、ｓは成分４および５の混合物を示している。抗生物質Ｌ　１７３９２　（即ち、ティコプラニンのアグリコン）は頭文字ＤＴＧで表されるが、一方ブソイドアグリコン類Ｌ　１７０５４およびＬ　１７０４６は、各々、ＴＧＡ３−１およびＴＧＡ３−２で表され、そして脱マンノシルプソイドアグリコン（ヨーロッパ特許出願公開番号３０１２４７）はＤＭ−ＴＧＡＣで表される。下記表中の、得られる最終生成物は、記号Ａに関して、上で説明した通常の記号ＡＣ，、ＡＣｔ、ＡＣ３、ＡＣ，、ＡＣ，を用いることによって、該ベーターＤ −２−デオキシー２−アミノグルコピラノシル基（Ａ／ＡＣ）の特別な脂肪族アシル置換基を表示している上記式Ｉを参照することによって同定される。２種以上の成分から成る混合物が得られる場合、これは上述したのと同じ形式で示される。実施例１−３０混合物ＴＧＡＣ２−ｓのＮ６３カルボキシアミド類が望まれている場合、下記の操作が用いられる：Ａ　Ｎ　Ｉ　８ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）ティコプラニンＡ２複合体およびその単一成分１〜５の製造乾燥アセトン１０ｍＬ中のクロロ蟻酸ベンジル４．５ｍＬから成る溶液を、室温で、３００ｍＬのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の４５ｇ（約２４ミリモル）のティコプラニンＡ２複合体（またはその単一成分１〜５）および６ｍＬ　（約４４ミリモル）のトリエチルアミン（ＴＥＡ）から成る撹拌している溶液中に滴下する。約６０分後、６００ｍＬのエチルエーテルを加え、そして濾過で沈澱物（約５９ｇ）を集めた後、アセトン：水１　：　１　（Ｖ／Ｖ）の混合物２．５Ｌに再溶解する。得られる溶液を減圧下３５ ℃で濃縮して、容積を約１．６Ｌにした後、これを１，６Ｌのエチルエーテルで抽出し、このエーテルを分離しそして廃棄する。氷酢酸を用いて水層のｐＨを４．８に調整した後、１．５Ｌのｎ−ブタノールで抽出する。有機層を分離し、１．５Ｌの水（２ｘ　７５０ｍＬ）で洗浄した後、減圧下４５℃で濃縮して約２００ｍＬの容積にする。酢酸エチル（約８００ｍＬ）を加えると、固体が分離し、これを濾過で集め、エチルエーテル（約５００ｍＬ）で洗浄した後、真空中室温で一晩乾燥して、純粋な標題の化合物４５．７ｇ（約９６％）が得られる。Ｂ　−Ｎ”−ＣＢＺ−ティコプラニンＡ２複合体およびその単一成分１〜５、シアノメチルエステルの製造ＤＭＦ４５０ｍＬ中の４５ｇ（約２２ミリモル）のＮｌ５−ＣＢＺ−ティコプラニンＡ２複合体（またはその単一成分）から成る撹拌している溶液中に、５．２５ｍＬ　（約３７ミリモル）のＴＥＡおよび６０ｍＬのクロロアセトニトリルを室温で加える。２０時間後、この反応混合物を４．５Ｌの酢酸エチルに注ぎ、濾過で沈澱物（約５０ｇ）を集めた後、メタノール：水１　：　１　（ｖ／ｖ）の混合物９００ｍＬに再溶解する。氷酢酸を用いて、得られる溶液のｐＨを５．５に調整した後、１．ＩＬのｎ−ブタノールを加える。このメタノールの大部分を減圧下３５℃で蒸発させて、ｎ− ブタノールと水との混合物（約１．５Ｌ）が得られ、これから存機層を分離し、５００ｍＬの水で洗浄した後、減圧下４０℃で濃縮して約２００ｍＬの容積にする。酢酸エチル８００ｍＬを加えると、固体が分離し、これを集め、エチルエーテル５００ｍＬで洗浄した後、真空中−晩３５℃で乾燥して、純粋な標題の化合物４４．２ｇ（約９８％の収率）が得られる。Ｃ−Ｎ１ｓ−ＣＢＺ−ティコプラニンＡ２複合体およびその単一成分１〜５のＮ ”カルボキシアミド類の製造１６０ｍＬのＤＭＦまたはＤＭＳＯ中の１６ｇ（約８ミリモル）のＮ”−ＣＢＺ−ティコプラニンＡ２複合体（またはその単一成分１〜５）、シアノメチルエステルおよび大過剰（５０〜１００ミリモル）の適当なアミン反応体から成る溶液を、室温で６０〜１２０分間撹拌した後、１６０ｍＬの無水エタノールそして続いて１．５Ｌの酢酸エチルを加える。固体が分離し、これを濾過で集め、エチルエーテル５００ｍＬで洗浄した後、空気中室温で乾燥して、粉体（一般的な収率〉８５％）が得られ、これは次の水添段階に対しては充分に純粋である（一般的ＨＰＬＣタイター〉９０％）。Ｄ　−ティコプラニンＡ２複合体およびその単一成分２〜５のＮ’３カルボキシアミド類の製造上述したようにして得られた生成物（５ミリモル）を、メタノール；０．０４Ｎ塩酸の７／３　（ｖ／ｖ）７１合物５０ＱｍＬに溶解した後、この得られる溶液を、室温および加圧下、５％Ｐｄ／Ｃ（５ｇ）の存在下で水添する。この反応が完了（ＨＰＬＣ）ｌ、た後直ちに、セライトのパネル（ＢＤＨ５４５）を通して濾過することによって触媒を除去する。ＩＮのＮａＯＨでこの透明な濾液のＤＨを６．５に調整した後、５００ｍＬのｎ −ブタノールを加える。この得られる混合物を、減圧下４０℃で濃縮して、約１５０ｍＬの容積とした後、３５０ｍＬのエチルエーテルを加え、そして沈澱物を濾過で集める。この反応を、ティコプラニンＡ２複合体の成分１に相当する誘導体を含有している基質中で行う場合、関係する最終生成物は成分ｌのカルボキシアミドを含有していない、何故ならば、これはほとんど完全に成分３のカルボキシアミドに転換されているからである。Ｅ　−逆相カラムクロマトグラフィーによる生成物の精製上述したようにして得られた粗生成物（Ｌｏｇ）を、アセトニトリル：水の１　：　１　（ｖ／ｖ）混合物（３００ｍＬ）中に溶解する。その後、曇つた溶液が生じるまで水を加え（いかなる場合でも、７００ｍＬ以上の水は加えない）、これを、その沈澱化の最初に得られるのと同じ溶媒混合物（即ち、上記曇った溶液を得るため加えたＮｌ０の量を基準にして計算した比率のＣＨｓ　ＣＮとＨ，Ｏ）中で調製したシラン化シリカゲル（０，０６〜０．２分；　Ｍｅｒｃｋ　Ｃｏ、　）　５００　ｇを有するカラムの上部に置く。ＨＬＰＣで監視して２５ｍＬから成る画分を採取しながら４００ｍＬ／時の速度で１５時間、直線的勾配、即ち氷酢酸を用いてｐＨを予め３．２に調整した水中の１０％から８０％のアセトニトリルを用いて、このカラムを展開する。所望の純粋な生成物を含有しているそれらの両分を一緒にして、充分なｎ−ブタノールを加え、減圧下４５℃で濃縮した後、曇った乾燥ブタノール系溶液が得られる。３倍容積のエチルエーテルを加えることで、固体が分離し、これを集め、エチルエーテルで洗浄した後、真空中室温で一晩乾燥して、純粋な最終的化合物が得られる。分子中に存在している塩基性の官能基がティコプラニンＡ２複合体の１５位にある遊離アミノ基のみである場合か、或はこのアミド置換基を用いて導入した追加的アミノ基が酢酸との酸付加塩を生じるのに充分な程の塩基性を示さない場合、本発明の化合物（表ＩＶ）は、遊離塩基（Ｆ　Ｂ）としてこのように得られる。さもなければ、それらは酢酸塩として回収される。相当する塩酸塩の製造は、この酸付加塩の形態が必要とされている場合、次の操作に従って行われる：遊離塩基、或は酢酸塩のどちらかとしてのティコプラニンＡ２複合体（或はその単一成分）のアミド１ミリモルを、１０ｍＬのＤＭＦに溶解する。その後、５℃で撹拌しながら、１０％モル過剰のＩＯＮのＨＣＩ（塩化すべき１個のアミノ官能基に対して０．１１ｍＬ、２個のアミノ基に対して０．２２ｍＬなど）を加えた後、４０ｍＬのエチルエーテルを加える。次に、生成してくる沈澱物を濾過で集め、エチルエーテルで洗浄した後、真空中室温で一晩乾燥する（収率〉９５％）。ティコプラニンＡ２複合体（または混合Ｔ　Ｇ　Ａ　Ｃ；−５）の成分１　（ＴＧＡＣ，）のＮ６１カルボキシアミド類が望まれている場合、下記の操作が用いられる：Ａ’　Ｎ　Ｉ　５第三ブチルオキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）ティコプラニンＡ２複合体およびその単一成分１〜５の製造ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１００ｍＬ中の、Ｌｏｇ　（約５ミリモル）のティコプラニンＡ２複合体またはその単一成分１〜５．１．２ｍＬ（約８．５ミリモル）のトリエチルアミン（ＴＥＡ）および２．４ｇ（約８ミリモル）の第三ブチル−２，４，５−トリクロロフェニルカーボネートから成る溶液を室温で２４時間撹拌する。次に、これを２００ｍＬの水に注ぐ。ＩＮのＨＣＩを用いて、この得られる曇った溶液のｐＨを３に調整した後、これをｎ−ブタノール／酢酸エチルの３５：６５　（ｖ／ｖ）混合物６００ｍＬで抽出する。有機層を分離し、水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した後、減圧下４５℃で濃縮して約１００ｍＬの容積にする。酢酸エチル（約４００ｍＬ）を加えると、固体が分離し、これを濾過で集め、エチルエーテル（約２００ｍＬ）で洗浄した後、゛真空中室温で一晩乾燥して、純粋な標題の化合物１０．３ｇ（約９８％）が得られる。Ｂ’　−Ｎ”−ｔ−ＢＯＣ−ティコプラニンＡ２複合体およびその単一成分１〜５、シアノメチルエステルの製造上記操作Ｂに本質的に従って、ｔ−ＢＯＣ−ティコプラニンＡ２複合体から標題の化合物が得られた（約９８％収率）。Ｃ’　−Ｎｌ５−ｔ−ＢＯＣ−ティコプラニンＡ２複合体およびその単一成分１〜５ＯＮａｇカルボキシアミド類の製造好適な溶媒としてＤＭＦの代わりにジメチルスルホキサイド（ＤＭＳＯ）を用いる以外は上記操作Ｃに本質的に従って、本質的に同様の収率（一般的に〉８５％）および純度（一般的ＨＰＬＣタイター〉９０％）で、Ｎ１ｉ−ＢＯＣ−ティコプラニンＡ２複合体、シアノメチルエステルから標題の化合物が得られた。　Ｄ′　−ティコプラニンＡ２複合体およびその単一成分のＮ”カルボキシアミド類の製造１０℃の乾燥トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）４０ｍＬ中に、該生成物（Ｎｌｓ−ｔ −ＢＯＣ−ティコプラニンＡ２複合体またはその単一成分のＮ”カルボキシアミド類）（４ミリモル）を溶解する。透明な溶液が得られると直ぐ（約２分）（いかなる場合でも、ＴＦＡ添加後５分以内）、この反応混合物を１０℃に冷却しながら、４０　ｍ　Ｌのメタノールで希釈する。エチルエーテル４２０ｍＬを加えると、沈澱物が分離し、これを濾過で集め、エチルエーテル（５ｘ　２００ｍＬ）で洗浄する。粗生成物を、アセトニトリル：水の１　：　１　（Ｖ／Ｖ）混合物（１５０ｍＬ）中に溶解し、ＩＮのＮａＯＨを用いて、この得られる溶液のｐＨを６に調整し、水で希釈した後、上記（Ｅ）と同様のクロマトグラフィー操作を行う。デグルコテイコブラニン（ＤＴＧ）のＮ”カルボキシアミド類が望まれている場合、下記の操作が用いられる：Ａ”　−ＮＩ！第三ブトキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）デグルコティコブラニンの製造ＤＭＦ６００ｍＬ中の抗生物質Ｌ　１７３９２　（デグルコティコプラニン）４５ｇ（約３７ミリモル）から成る撹拌している溶液に、１９．３ｇ（約６５ミリモル）の第三ブチル−２，４，５−トリクロロフェニルカーボネートおよび１０．２ｍＬ　（約７４ミリモル）のＴＥＡを加える。この反応混合物を室温で２４時間撹拌した後、これを１．５Ｌの水に注ぐ。ＩＮの塩酸を用いて、この得られる溶液のｐＨを３に調整した後、これを酢酸エチル：ｎ−ブタノールの２　：　１　（ｖ／ｖ）混合物３して抽出する。有機層を分離し、ＩＬの水で洗浄した後、減圧下４０℃で濃縮して約３００ｍＬの容積にする。エチルエーテル７００ｍＬを加えると、固体が分離し、これを濾過で集め、エチルエーテル２００ｍＬで洗浄した後、真空中室温で一晩乾燥して、純粋な標題の化合物４４ｇ（９２％）が得られる。Ｂ”　−Ｎ”−ｔ−ＢＯＣ−デグルコテイコプラニンシアノメチルエステルの製造ＤＭＦ４４０ｍＬ中の４４ｇ（約３３ミリモル）のＮ”−ｔ−ＢＯＣ−デグルコテイコブラニン、４．　７ｍＬ　（約３４ミリモル）のＴＥＡおよび４４ｍＬのクロロアセトニトリルから成る溶液を、室温で２０時間撹拌した後、ＩＬの酢酸エチルを加え、そして沈澱物を濾過で集める。これをメタノール：水１　：　２　（ｖ／ｖ）の混合物１．５Ｌに再溶解した後（約４６ｇ）、氷酢酸を用いて、得られる溶液のｐＨを５．６に調整する。２Ｌのｎ−ブタノールを加えた後、このメタノールの大部分を減圧下３０℃で蒸発させ、有機層を分離し、ＩＬの水で洗浄した後、真空中３５℃で濃縮して約３００ｍＬの最終容積にする。エチルエーテル７００ｍＬを加えると、固体が分離し、これを濾過で集め、エチルエーテル５００ｍＬで洗浄した後、真空中室温で一晩乾燥して、純粋な標題の化合物４２．５ｇ　（９６％）が得られる。Ｃ”　−Ｎ”−ｔ−ＢＯＣ−デグルコテイコブラニンのＮ”カルボキシアミド類の製造２００ｍＬのＤＭＦ中の１４ｇ（約１０ミリモル）のＮ”−ｔ−ＢＯＣ−デグルコテイコプラニンおよび大過剰（１００〜１５０ミリモル）の適当な反応体アミンから成る撹拌している溶液に、室温で８．　９ｍＬ（約１５０ミリモル）の氷酢酸を加える。この氷酢酸のモル量は該反応体アミンの構造に依存している。実際、このアミンが追加的塩基性官能基を有しない場合、１ミリモルのアミンに対して０．５ミリモルの氷酢酸が必要であり、このアミンが１つの追加的塩基性官能基を有している場合、１ミリモルの氷酢酸が必要であり、そしてこのアミンが２つの追加的塩基性官能基を有している場合、２ミリモル必要である、などである。縮合には酢酸の存在は必要ではないが、ある場合には、塩基性条件下で生じ得る、０３位における分子の副エピメル化を回避するために有益である。更に、この酸の存在は、多くの場合、縮合反応の速度に対して影響を与えない。３〜６時間後（はとんどの場合、反応は一般に３時間以内である）、６００ｍＬの酢酸エチルを加えた後、沈澱物を濾過で集め、エチルエーテル２００ｍＬで洗浄した後、真空中室温で一晩乾燥して、生成物が得られ、これは次の脱保護段階に対しては充分に純粋である（収率〉７５％）。Ｄ”　−デグルコテイコプラニンのＮ”カルボキシアミド類の製造無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）２５〜３０ｍＬ中の、上述したようにして得られた生成物（これは一般に〉８５％のＨＰＬＣタイターを有しており、そして主要不純物として反応体アミンの酢酸塩をいくらか含有している）１ミリモルから成る溶液を、室温で２０分間撹拌した後、減圧下２５℃で溶媒を蒸発させる。油状の残渣を、水ニアセトニトリルの６　：　４　（ｖ／ｖ）混合物５０ｍＬに再溶解した後、この得られる溶液を、沈澱の生成が始まるまで水で希釈する。このようにして得られた懸濁液のｐＨをＩＮの塩酸（必要ならば）で３．　０に調整した後、得られる溶液を、水中のシラン化シリカゲル（０，０６〜０．２分；　Ｍｅｒｃｋ　Ｃｏ、　）１００ｇを有するカラムの上部に置く。Ｅ”　−逆相カラムクロマトグラフィーによる生成物の精製上述したように、生成物を置いたカラムをＩＬの水で展開した後、水中１０％のアセトニトリルからＯ，ＯＩＮの塩酸中５０％のアセトニトリルへの直線的勾配を用いて、１０ｍＬから成る両分を採取しながら、２００ｍＬ／時の速度で１５時間溶離を行う。純粋な生成物を含有しているそれらの両分を一緒にして、充分なｎ−ブタノールを加え、得られる混合物を濃縮した後、曇った乾燥ブタノール系溶液（３０〜１００ｍＬ）が得られる。３倍容積のエチルエーテルを加えることで、固体が分離し、これを濾過で集め、エチルエーテルで洗浄した後、真空中室温で２〜３日乾燥し、塩酸塩としてデグルコティコブラニンの純粋な最終的アミドが得られる。水中１０％から６０％のアセトニトリルの直線的勾配を用いて溶離させ、そしてトリフルオロ酢酸を加えることでこの溶離剤のｐＨを２．５に保持する以外は、精製に関する上記クロマトグラフィー操作に従って、相当するトリフルオロ酢酸塩が得られる。適当な試薬ＴＧＡＣ，その単一成分、ＤＴＧまたはＤＭＴＧＡＣおよび式％式％］のアミンを用い、上記条件下で、表ＩＶ中に示されている化合物が得られる。実施例３１式Ｉの化合物３１の製造ＤＭＦ２ＯｍＬ中の、上記の如く製造した２ｇ（約１ミリモル）のＮｌ５−　ＣＢ　Ｚ−ティコプラニンＡ２複合体、シアノメチルエステル、および２ｍＬの１．３−ジメチル−１，３−プロパンジアミンから成る溶液を、室温で２時間撹拌した後、２０ｍＬの無水エタノールに続いて２００ｍＬの酢酸エチルを加える。固体が分離し、これを濾過で集め、エチルエーテル５ＱｍＬで洗浄した後、真空中室温で一晩乾燥して、純粋なＮ”−ＣＢＺ−ｙイ：ｆｆブラ：−：／Ａ２複合体、１−メチル−３−（メチルアミノ）プロピル−アミド１．９５ｇが得られる。乾燥メタノール１００ｍＬ中の１．３７ｇ　（０，６５ミリモル）の上記化合物から成る撹拌している溶液に、室温で、Ｉｇ（９，４ミリモル）の無水重炭酸ナトリウムおよび２．５ｇ（１０，１ミリモル）の臭化２−プロモエチルトリメチルアンモニウムを加える。この反応混合物を４５℃で３日間撹拌した後、これを１０℃に冷却して、水１００ｍＬに注ぐ。メタノールを減圧下３０℃で蒸発させた後、ｎ−ＢｕＯＨ／ＥｔＯＡｃの１／２　（Ｖ／Ｖ）混合物３００ｍＬで水相を抽出する。有機層を分離し、減圧下４０ ℃で濃縮して小さい容積（約２０ｍＬ）にする。エチルエーテル１８０ｍＬを加えると、固体（標題化合物のＮ”−ＣＢＺ先駆体１．１２ｇ）が沈澱し、これを集めて、実施例１に記述したのと同様の条件下で水添し、０．４５ｇの化合物３１が得られる。実施例３２式Ｉの化合物３２の製造２ｇのＮ”−ＣＢＺ−デグルコテイコブラニン、シアノメチルエステルから成る溶液を用いる以外は上記実施例３１と同じ操作に従って、化合物３２が得られる。実施例３３式■ との混合）の化合物３３の製造乾燥ＤＭＦ５０ｍＬ中の、化合物５のＮ１５−ＣＢＺ誘導体（上記実施例１と同様に製造）　２ｇ　（０，９ミリモル）から成る撹拌している溶液に、室温で、１．２ｇ（ＩＩミリモル）の無水炭酸ナトリウムおよび２゜７ｇ（１０ミリモル）のアルファーアセトキシ−エチルバラニトロフェニルカーボネートを加える。３時間後、この反応混合物を５００ｍＬの酢酸エチル中に注いだ後、沈澱して（る固体を集め、１００ｍＬの酢酸エチルで洗浄した後、実施例１と同様にして水添し、０．５７　ｇの標題の化合物３３が得られる。実施例３４式Ｉとの混合）の化合物３４の製造化合物２３のＮＩＢ−ＣＢＺ誘導体２ｇを用いる以外は実施例３２と同様な操作に従って、化合物３４が０．６ｇ得られる。実施例３５〜３６式Ｉの化合物３６の製造メタノール５６０ｍＬ中の、５．３ｇ（約２．５ミリモル）のＮ＋５−ＣＢＺ− ティコプラニンＡ２から成る撹拌している溶液に、室温で、１−メチル−３−（メチルアミノ）プロピル−アミド（上記実施例３１と同様に製造）、各々、式ＣＩＣＨｘＣＨｔ（ＯＣＨｚＣＨｔ）２０ＨおよびＣＩＣＨ２ＣＨ２０ＣＨｚ　ＣＨ２０Ｈを有する適当なりロロエトキシーヒドロキジエチル試薬１７ｍＬおよび１．８６ｇ　（１３，５ミリモル）の炭酸カリウムを加える。４５℃で３時間撹拌した後、この反応混合物を１５℃に冷却し、そしてＩＮのＨＣＩでｐＨを６に調整する。メタノールを減圧下３０℃で蒸発させた後、固体状の残留物を、実施例１と同様にして水添して、１．９ｇの化合物３５または０．９７　ｇの化合物３６が得られる。実施例３７〜４１ＴＧＡ３−１アミド誘導体の製造９０％のトリフルオロ酢酸水溶液１００ｍＬ中の、上述の如く製造しそして以下の表Ｖに報告する、ティコプラニンＡ２複合体もしくはその単一成分の適当なアミド誘導体４ｇ（約２ミリモル）から成る溶液を、室温で２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、そして油状物の残留物を２００ｍＬのＨ２Ｏ中に再溶解する。ｐＨを８に調整した後、この得られる溶液を、Ｈ２Ｏ中のシラン化シリカゲル４００ｇを有するカラム上に置く。上記実施例１に記述されているのと同様にしてクロマトグラフィーを行って、標題の化合物が得られる。実施例４２〜４５ＴＧＡ３−２アミド誘導体の製造１．２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）８０ｍＬ中の、上述の如く製造しそして以下の表ＶＩに報告する、ティコプラニン化合物の適当なアミド誘導体４ｇ（約２ミリモル）から成る懸濁液を、乾燥ＨＣＩをバブリングしながら室温で２日間撹拌した後、不溶物を濾過で集める。上述したように（実施例１）カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物が得られる。実施例４６〜５５Ａ”′　−一般的操作（ジフェニルホスホルアジドを使用）ジメチルスルホキサイド（ＤＭＳＯ）６０ｍＬ中の、ティコプラニンＡ２、或はその単一成分（またはいずれかの比率のその成分の混合物）、或はＮｌ’−第三ブチルオキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）デグルコテイコブラニンから成る撹拌している溶液に、適当な中間体アミン（以下に記述する如く製造）３０ミリモルおよびジフェニルホスホルアジデート（ＤＰＰＡ）１０ミリモルを０〜５℃で加える。室温で一晩撹拌した後、２４０ｍＬの酢酸エチルを加え、そして沈澱した固体を集め、前述（方法Ｅ）に記述したように逆相カラムクロマトグラフィーで精製して、純粋なＴＧＡＣアミド類またはＮ１ｓ−ｔ−ＢＯＣ−デグルコテイコブラニンアミド類（ＢＯＣ−ＤＴＧアミド類）が得られる。ＢＯＣ−ＤＴＧアミド類、或はアミド部分上にＢＯＣ保護基を含有しているアミド類の場合、これらの化合物の１ミリモルを室温の無水トリフルオロ酢酸３０ｍＬに溶解した後、前記（例えば、ＤＴＧのＮ”カルボキシアミド類の製造のための方法Ｄ”）と同様の操作に従って、このＢＯＣ保護基を除去する。Ｂ”−化合物４６〜５５の中間体アミン類の製造１、ジアミンｏ、　ｏ’　−ビス（２−アミノプロピル）ポリエチレングリコール１９　Ｑ　Ｑ　（Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ”　ＥＤ　２００１）をＦｌｕｋａ　Ｃｈｅｍｉｅ　ＡＧから購入した（化合物４６の中間体アミン）。２、　化合物４７〜５２の中間体反応用アミン類に関して、通常の中間体ジー（３−ＢＯＣ−アミノプロピル）アミンＢＯＣＮＨ（ＣＨｚ）ｓ　ＮＨ（ＣＨｚ）ｓ　ＮＨＢＯＣを下記のようにして予め製造した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）３００ｍＬ中の１４２ｇの２−（第三ブトキシカルボニルオキシイミノ−２−フェニルアセトニトリル（ＢＯＣ−ＯＮ、　Ａｌｄｒｉｃｈ−Ｃｈｅｍｉｅ）から成る溶液を、１０℃で、４００ｍＬのＴＨＦ中の４２ｍＬのビス−（３−アミノプロピル）アミン（Ｆｌｕｋａ　Ｃｈｅｍｉｅ　Ａのから成る撹拌している溶液に滴下する。室温で１６時間後、溶媒を蒸発させた後、油状の残留物をＩＬの酢酸エチルに溶解する。得られる溶液をＩＮのＮａＯＨ（２００ｍＬ）そして水（２ｘ３００ｍＬ）で洗浄した後、これを０．０ＩＮのＨＣＩ　（２ｘ５００ｍＬ）　で抽出する。ＩＮのＮａＣ）Ｈで水相のｐＨを８に調整した後、５００ｍＬのｎ−ブタノールで抽出する。有機層を分離し、２５０ｍＬの水で洗浄した後、これを濃縮して約７０ｍＬの最終容積とする。６ ℃で一晩放置することによって結晶が生じ、これを濾過で集め、遊離塩基として純粋な標題の化合物７５ｇが得られる。 ’ＨＮＭＲ：２．９３．２．４４．１．４７（ＣＨｚ）　；　１−３８（Ｎ−ＢＱＣ）　６．６８（ＮＨ）。３、　Ｎ’　、Ｎ”−ジーｔ−ＢＯＣ−）リス−（３−アミノプロピル）アミン（誘導体４７〜５０用）５００ｍＬの無水エタノール中の４５ｇの上記ジーｔ−ＢＯＣ中間体トリアミンから成る撹拌している溶液に、室温で、２１ｍＬの３−プロモルプロピオニトリルおよび２５ｇの炭酸カリウムを加える。この反応混合物を一晩撹拌した後、これを濾過し、濃縮して約１００ｍＬの最終容積とした後、これを８００ｍＬの水で希釈する。得られる溶液（ｐＨ８）を酢酸エチル（２ｘ８００ｍＬ）で抽出する。有機層を分離し、水（２ｘ　２００ｍＬ）で洗浄した後、濃縮して約１００ｍＬの最終容積とする。６℃で一晩放置すると、結晶性の固体が分離し、これを濾過で集めて３４ｇのジー（３−ｔ−ＢＯＣ−アミノプロピル）アミノ−１−プロピオニトリルが得られる。ＩＨＮＭＲ：２．９４．２．６３．２．５４．２．３７．１．４７（ＣＨ２）：　１．３６（Ｎ−ＢＯＣ）；　６．７３（ＮＨ）。この生成物を、８．５ｇのＮａＯＨが入っているエタノール系溶液２００ｍＬに溶解する。この得られる溶液に、４ｇのラネーニッケル、活性触媒（Ａｌｄｒｉｃｈ−Ｃｈｅｍｉｅ）を加えた後、この懸濁液を２．５気圧で１０時間水添する。この触媒を濾別した後、溶媒を蒸発させる。油状の残留物を５０ＱｍＬの酢酸エチルに溶解し、得られる溶液を水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した後、有機溶媒を蒸発させて約３４ｇの標題の化合物が得られる。 ’ＨＮＭＲ：２．９３．２．５４．２．３２．１．４９（ＣＨｚ）、１．４１（Ｎ−ＢＯＣ）；　６．７７（ＮＨ）。４、３−（３−アミノプロピル）−３−（３，３−ジメチルアミノプロピル）− アミノ−１−プロピルアミン（誘導体５１用）：４００ｍＬの無水エタノール中の１９ｇの塩化３，３−ジメチルアミノ−１−プロピル、塩酸塩から成る撹拌している溶液に、室温で、２０ｇのジーｔ−ＢＯＣ中間体トリアミンおよび２８ｇの炭酸カリウム、そして続いて３ｇのヨウ化カリウムを加える。この反応混合物を６時間還流させ、これを濾過した後、溶媒を蒸発させる。残留物を４００ｍＬの水に再溶解した後、得られる溶液を６００ｍＬの酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、水（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄した後、溶媒を蒸発させて油状残留物（８，７ｇ）、即ち標題化合物のジーｔ−ＢＯＣ誘導体が得られ、これは次の段階のためには充分に純粋である。ＩＨＮＭＲ：２．９１．２．４２．２．３１．２，１６．１．４７（ＣＨｚ）、１．３６（Ｎ−ＢＯＣ）、２．０９（ＮｃＨｓ）。塩化メチレン３０ｍＬ中のこの生成物から成る溶液を、室温で２時間、３０ｍＬの乾燥トリフルオロ酢酸で処理した後、溶媒を蒸発させる。油状の残留物を４０ｍＬの無水エタノールに溶解した後、生成物の完全な沈澱が観察されるまで室温で乾燥ＭＣＩをバブリングする。濾過後、標題の化合物が四塩化物として３．８ｇ得られる。ＩＨＮＭＲ：３．２−２．９１（６−ＣＨ２）；２．１３−１．９０（３−ＣＨｚ）：　２．７３（ＮＣＨｓ）。ＢＯＣ−ＤＴＧを用いた縮合のため、該四塩化物（１０ミリモル）をＩＮのＮａＯＨ（４０ｍＬ）中に溶解した後得られる溶液を蒸発乾固することによりて製造した、遊離塩基を用いる。次に、この残留物を塩化メチレン（１００ｍＬ）中に懸濁させた後、不溶物を濾過で除く。溶媒を蒸発させた後、油状の残留物を、一層の精製なしにそのまま用いる。５、３−（３−アミノプロピル’）−３−（２，２−ジエチルアミノエチル）− アミノ−１−プロピルアミン（誘導体５２用）ニジーｔ−ＢＯＣ中間体トリアミン（２０ｇ）との反応用として塩化２゜２−ジエチルアミノ−１−エチル、塩酸塩（２１ｇ）を用いる以外は上記と全く同様の操作に従って、最初に、標題の化合物のジーｔ−ＢＯＣ誘導体が１１ｇ得られる。次に、塩化メチレン溶液中のトリフルオロ酢酸で処理することにより同様にして保護基を除去する。上記の如（遊離塩基（油状物として）が最終的に得られ、これは標題の化合物（８，２ｇ）である。 ’ＨＮＭＲ二　２．６−２．３（８−ＣＨ２）　；　１．４２（２−ＣＨｚ）　：　０゜９２（２−ＣＨ，）。これらの反応過程および最終ポリアミン類の均質性を、可動相として１％の水酸化アンモニウムの入っている塩化メチレン／メタノールの９：　１　（ｖ／ｖ）混合物を用いて、シリカゲル６０　Ｆ　２５４でプレコートしたプレート上のＴ　Ｌ　Ｃ（ｌｌｅｒｃｋ　Ｃｏ、　）により検査する。斑点をヨウ素で展開する。６、４−（３，３−ジメチルアミノプロピル）ピペラジン（誘導体５３用）：３００ｍＬの無水エタノール中の１５．８ｇの塩化３，３−ジメチルアミノ−１ −プロピルから成る撹拌している溶液に、９ｍＬの１−ベンジル−ピペラジンおよび１４ｇの炭酸カリウムを加える。この反応混合物を６時間還流下で撹拌した後、これを室温に冷却して濾過する。溶媒を蒸発させた後、油状の残留物を３００ｍＬの水に溶解する。得られる溶液を塩化メチレン（２Ｘ　２００ｍＬ）で抽出する。有機層を分離し、２００ｍＬの水で洗浄した後、溶媒を蒸発させる。油状の残留物（９ｇ）を９５％のエタノール３００ｍＬに溶解した後、３ｇの１０％Ｐ　ｄ／Ｃ上で水添する（２５℃、１気圧）。６時間以内にＩＬのＨ２が吸収される。触媒を濾過で除いた後、この透明な濾液に乾燥ＨＣＩをバブリングする。固体が分離し、これを集め、無水エタノールで洗浄した後、真空中室温で一晩乾燥して、三塩化物として純粋な標題化合物７ｇが得られる。 ’ＨＮＭＲ：２．７９．２．５３．２．３０（ＣＨ２−ピペラジン）２．７９．２．２３．２．１５（ＣＨ２ジメチルアミノプロピル）：２．１０（ＮＣＨｓ）。この三塩化物（６ｇ）を２ＮのＮａＯＨ（３０ｍＬ）に溶解した後、塩化メチレン（１’７０ｍＬ）で抽出し、この有機溶媒を蒸発させることによって遊離塩基が得られる。得られる油状の残留物は、化合物５３の製造において、更に一層の精製を行うことなしに用いられる。７、Ｎ、Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）ノナン−１，５−ジアミンおよびＮ、　Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）デカン−１，５−ジアミンこれらの誘導体は公知の化合物であり、そしてｌ５ｒａｅ１．　Ｍ、Ｊ、、Ｒｏｓｅｎｆｉｅｌｄ　Ｓ、Ｓ、、Ｍｏｄｅｓｔ、　Ｅ、Ｊ８、ＪｏＭｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　１９６４．７．７１０の方法に従い、適当なアルファー、オメガ−アルキレンジアミン類のモノ−およびジ−シアノエチル化により製造した後、通常の穏やかな条件下でこのニトリルを触媒還元することによって製造される。Ａ”°　（４６〜５５）の操作に従って製造される化合物に関しては、表ＶＩ参照。ＨＰＬＣ分析は、２０ミクロリツトルのループインジェクターＲｈｅｏｄｙｎｅ　ｍｏｄ、　７１２５および２５４ｎｍのＵＶ検出器の備わっているＶａｒｉａｎ　ｍｏｄ。５０００　ＬＣポンプを用いて行う。立５　Ｌ　：　Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ　ＲＰ−８（２０−３０ミクロメートル）をプレパックしたプレカラム（１，９ｃ　ｍ）　Ｈｉｂａｒ　ＬｉＣｈｒｏ　Ｃａｒｔ　２５−４　（Ｍｅｒｃｋ）に続＜ＬｉＣｈｒｏｓｏｒｂ　ＲＰ−８（１０ミクロメートル）をプレバックしたカラムＨｉｂａｒ　ＲＴ２５０−４　（Ｍｅｒｃｋ）。崖１１ｉｉＡ’ｌｌ：　Ａ、０．２％ＨＣＯＯＮＨ４水溶液：Ｂ、ＣＨ３ＣＮ。流速：　２ｍＬ／分。インジェクション：２０ミクロリツトル。」：　３０分間、Ａ中２０から６０％のＢに直線的勾配。いくつかの代表的化合物の保持時間が表ＶＩＩに報告しである。酸−塩基滴定：　生成物をＭＣ５（メチルセロソルブ）：Ｈｌｏの４：　１　（Ｖ／Ｖ）中に溶解した後、同じ溶媒混合物中の０．　Ｏ１Ｍ＋７）ＨＣｌを過剰に加え、そして得られる溶液を０．０ＩＮのＮａＯＨで滴定する。い（つかの代表的化合物の当量を表ＶＩＩＩに報告する。 ’Ｈ−ＮＭＲスペクトルは５００ＭＨｚであり、内部標準（デルタ＝０、ＯＯｐｐｍ）としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用いたＤＭＳＯ−Ｄ、中、Ｂｒｕｋｅｒ　ＡＭ　５００分光分析器を用いて、２０℃〜３０℃の範囲の温度で記録する。表ＩＸ中に、いくつかの代表的化合物の最も重要な化学シフト（デルタｐｐｍ）を報告する。化合物２　−　３．６１．２．９５　（ＣＨ，−側鎖）；０．８３．１．１８．１．４６．２．０２（アシル鎖）　：４．１８−５．６２　（ペプチドのＣＨ）；１．８９（アセチルグルコースアミン）　；６．１８−８．４５　（芳香族プロトンおよびペプチドのＮＨ）化合物４　−　３．４５．２．８２．２．６３．２．０８．１．６６　（ＣＨ。 −側鎖）；０．８７．１．２３．１．４５．２．０１（アシル鎖）；１．８８（アセチルグルコースアミン）；４．１５−５．７１　（ペプチドＣＨ）；６．２６−８．５６　（芳香族プロトンおよびペプチドのＮＨ）化合物６　−　３．５２．２．７３．２，５８．１．９１．１．５６　（ＣＨ２−側鎖）；０．８４．１，１５．１．４６．２．０２（アシル鎖）＋１．８２（アセチルグルコースアミン）；３．４２（マンノース）；４．１５−５．６９（ペプチドＣＨ）　；６．２９−８．５３　（芳香族プロトンおよびペプチドのＮＨ）化合物７　−　３．６８．３．１２．２．９８．２．０５　（ＣＨ，−側鎖）；０．８４．１．１６．１，４４．２．０１（アシル鎖）：１．８９（アセチルグルコースアミン）；３．４２（マンノース）；４．１３−５．５８（ペプチドＣＨ）；　６．２１−８．５３　（芳香族プロトンおよびペプチドのＮＨ）化合物８　−　３．６８．２．９２．１．９８　（ＣＨ２−側鎖）：０．８２．１．２５．１．４３．２．０１（アシル鎖）；１．８７（アセチルグルコースアミン”）　；　４．１７−５．６５　（ペプチドＣＨ）：　６．２６−８．５７（芳香族プロトンおよびペプチドのＮＨ）化合物９　−　３．４８．２．９８．１．９８　（ＣＨ２−側鎖）；０．８２．１．１２．１．４３．２．０１（アシル饋）；１．８６（アセチルグルコースアミン）　；４．１６−５．６２　（ペプチドＣＨ）　：　６．１８−８．５８（芳香族プロトンおよびペプチドのＮＨ）化合物１１　−　３．７１．２．９３．１．９８．１．７３　（ＣＨ２−側鎖）；０．８３．１．２３．１．４７．２．０２（アシル鎖）；１．８９（アセチルグルコースアミン）　：４．１３−５．５８　（ペプチドＣＨ）；６．２１− ８．６２　（芳香族プロトンおよびペプチドのＮＨ）化合物１５　−　３．５２．３．１３（ＣＨ２ピペラジン’）　：３．４２−２゜０７　（ＣＨ２−側鎖）：０．８３．１．１６．１．４５．２．０２（アシル鎖）；１．８８（アセチルグルコースアミン）　；　４．１６−５．３２　（ペプチドＣＨ）；６．１ｇ− ８，５３（芳香族プロトンおよびペプチドのＮＨ）化合物２１　−　３．５２．３．０４．２．８１　（ＣＨｚ　Ｎ）　：　４．１５−５．６２（ペプチドＣＨ）；　６．１８−８．６２　（芳香族プロトン、ペプチドのＮＨ）化合物２２　−　３．１７．２．９３．２，８３．１．８７．１．８０（ＣＨ２ −側鎖）　；４．１５−５．６１　（ペプチドＣＨ）：６．１８−８．５３（芳香族プロトンおよびペプチドのＮＨ）化合物２３　−　３．４２．２．９８−２．７１．　１．７２．　１．６１　（ＣＨ，スペルミジン）　；４．１５−５．６３　（ペプチドＣＨ）；６．１９−８゜４３（芳香族プロトンおよびペプチドのＮＨ）化合物２４　−　３．３８．３．１２．２．８９　（ＣＨｚ−Ｎ）：１．８９（ＣＨ２）　；４．１７　５．５８　（ペプチドＣＨ）；　６．１８−８．４８（芳香族プロトン、ペプチドのＮＨ）化合物２５　−　３．３４．３．０８．２．８４．１．７８　（ＣＨ，−側鎖）；４．１６−５．５８　（ペプチドＣＨ）：　８．３１−８．４８　（芳香族プロトンおよびペプチドのＮＨ）化合物２６　−　３．３６．２．９８．２．８７　（ＣＨ２Ｎ）；　１．８９．１．７７　（ＣＨｚ）　；　４．１５　５．６２　（ペプチドＣＨ）；６．１８ −８゜４２（芳香族プロトン、ペプチドのＮＨ）化合物２７　−　３．１２．３．０３−２．８２．１．８８．１，８１．１゜６５（ＣＨｚ−側鎖’Ｉ　；４．１５−５．６２　（ペプチドＣＨ）；６．１９−８．４１（芳香族プロトンおよびペプチドのＮＨ）化合物２９　−　３．４８．３．１２．２．８３．２．６４　（ＣＨｚ　Ｎ）；４．１８−５．６１　（ペプチドＣＨ）；　６．２１−８．７０　（芳香族プロトンおよびペプチドのＮＨ）化合物３０　−　３．４９．３．１１．２．９５．２．８５．１．８５（ＣＨ２ −側鎖）　；４．１８−５．８１　（ペプチドＣＨ）；　６．２１−８．５６（芳香族プロトン、ペプチドのＮＨ）化合物３１　３．０１　Ｎ（ＣＨｓ）”ｓ：２．９５．２．２１．１．６８（ＣＨｚ−側鎖）；２．２８．２．０６　（ＮＣＨ３）；　０．８３．１．２１．１．４６（アシル鎖）；１．８６（アセチルグルコースアミン）；３．４８（マンノース）　；　４．１７−５．８２　（ペプチドＣＨ）：６．１４−８゜６２（芳香族プロトンおよびペプチドのＮＨ）化合物３４　−　３．０３−２．８１；１．８２．１．６２．１．４３（ＣＨ２−側鎖）：　２．０１　（ＣＨａ−ＣＨ）；　１．２３　（ＣＨり：　４．１３−５．６２（ペプチドＣＨ）：　６．１９−８．４７　（芳香族プロトンおよびペプチドのＮＨ）化合物３５　５．２５　（ＣＨ２０）　、４．５１　（ＣＨ２０Ｈ）：　２゜０６　（ＮＣＨｓ）：　０．８１．１．２３．１．４５．２．０２（アシル鎖）；１．８７（アセチルグルコースアミン）　；４．１２−５．６９　（ペプチドＣＨ）：　６．１４−８．４８　（芳香族プロトンおよびペプチドのＮＨ）化合物３６　−　５．２２　（ＣＨ２−０）：３．７２．２．８２　（ＣＨ。 −側鎖）：　１．９３　（ＮＣＨｓ　）；　０．８３．１．１４．１．４３．２．０１（アシル鎖）；１．８７（アセチルグルコースアミン）　；４．１８＝５゜７２（ペプチドＣＨ）：６．３１−８．４５　（芳香族プロトンおよびペプチドのＮＨ）化合物４４　−　３．６８．３，３４．２．９５．１．９９．１．８４’（スペルミン）；１．８７（アセチルグルコースアミン’Ｉ　；４．１８−５．６１（ペプチドＣＨ）：６．１９−８．５６　（芳香族プロトンおよびペプチドのＮＨ）化合物３９　−　３．７１．３．３７．２．９８．１．９８．１．８２（スペルミン）；１．８６（アセチルグルコースアミン）；３．４４（マンノース）　：　４．１６−５．５８　（ペプチドＣＨ）；　６．２９−８．５４　（芳香族プロトンおよびペプチドのＮＨ）化合物４６　−　３．４１．３．２３．３．１６．２．９４　（ＣＨ，−側鎖）；１．１２．１．２３　（ＣＨ３−側鎖）；０．８１．１．１５．１．４６．２゜００（アシル鎖）；１．８６（アセチルグルコースアミン）；４．１６−５．５９（ペプチドＣＨ）；　６．２３−８．０１　（芳香族プロトン、ペプチドのＮＨ）化合物４７−３．４５．３．０９．２．３５．１．８４　（ＣＨ２−側鎖）；０．８２．１．１４．１．４６．２．０３（アシル鎖）；１．８６（アセチルグルコースアミン）　；　４．１２−５．６２　（ペプチドＣＨ）；６．２３−８．４３　（芳香族プロトン、ペプチドのＮＨ）化合物５０−　３．４３．３．２４．２．８５．１．８４　（ＣＨ２−側鎖）；４．１２−５．６２　（ペプチドＣＨ）；６．２１−８．５１　（芳香族プロトン、ペプチドのＮＨ）化合物５１−　３．４５．３．３９．３，０５．２．９１．２．１２．１．９８（ＣＨｚ−側鎖）；　２．７４　（ＮＣＨ３）；　４．１３−５．５９　（ペプチドＣＨ）；６．１８−８．６１　（芳香族プロトン、ペプチドのＮＨ）化合物５２−　３．４８．３．１２．１．８９　（ＣＨ，−側鎖）；１．１８（２ＣＨ，−エチル）　：４．１２−５．６１　（ペプチドＣＨ）；６．２０−８．５２（芳香族プロトン、ペプチドのＮＨ）化合物５３−　３．４２．３．３９．３．３０．１．９８　（ＣＨａ　Ｄｉｐ。、ＣＨ２−プロピル）；　２．７５　（ＮＣＨ３）；　４．０５−５．６３　（ペプチドＣＨ）；　６．３２−８．５２　（芳香族プロトン、ペプチドのＮＨ）化合物５５−　３．３２．２．９８．２．７６．１．８６．１．５２．１．２４　（ＣＨ，−側鎖）　；　４．１３−５．６２　（ペプチドＣＨ）；６．３１− ８．４２（芳香族プロトン、ペプチドのＮＨ）化合物５４−　３．３７．３．３４．３．０７．２，８６．２．７８．１．７５．１．５９．１．２６　（ＣＨ２ −側Ｍｉ）；　４．１４−５．６１　（ペプチドＣＨ）：　６．２１−８．３４　（芳香族プロトン、ペプチドのＮＨ）ａｌｋ、、ａｌｋ、およびａｌｋ、は、互いに独立して２〜１０個の炭素原子を有する線状もしくは分校アルキレンを表し、ｐは、１〜５０（境界値を含む）から成る整数を表し、ｑは、０〜１２（境界値を含む）から成る整数を表し、Ｘは、−ＮＲ２−基または酸素原子〔ここで、Ｒ２は、水素、（Ｃ，−０４）アルキル、基ａＩ　ｋ４ＮＲ３Ｒ４（式中、ａｌＬは、２〜４個の原子を有する線状もしくは分校アルキレンを表し、Ｒ３は、水素または（ＣＩ　Ｃ４）アルキルでありモしてＲ４は、水素、（Ｃ，−Ｃ，）アルキルまたは５〜６員のシクロアルキルである）を表す］を表すか、或はＲ１およびＲ２は一緒になって、該２つの窒素原子と連結している（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン部分（但し、この場合ｐが１であることを条件とする）を表し、Ｔは、−ＮＲＳ−基または酸素原子［ここで、Ｒ５は、水素、（ＣＩ−Ｃ４）アルキル、基ａ　１に５ＮＲ，Ｒｉ　（式中、ａｌｋｓは、２〜４個の原子を有する線状もしくは分校アルキレンを表し、Ｒ６は、水素または（ＣＩ　Ｃ４）アルキルでありそしてＲ７は、水素、（ＣＩ　Ｃ４）アルキルまたは５〜６員のシクロアルキルである）を表すコを表すか、或はＲ２およびＲ５は一緒になって、該２つの窒素原子と連結している（Ｃｚ−ＣＪアルキレン部分（但し、この場合ｐおよびｑが１であることを条件とする）を表し、Ｗは、ヒドロキシ、ＮＲ８Ｒ＠［ここで、Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ，−Ｃ，）アルキルであり、モしてＲ１は、Ｈ，（Ｃｌ　Ｃ６）アルキル、５〜６員のンクロアルキル、Ｃ０ＯＲ，。（式中、Ｒ２゜は、（Ｃ＋　−Ｃ６）アシルオキシー（Ｃｌ　Ｃ４）アルキルを表す）であるコ、および基Ｎ″ＲＩ　Ｉ　Ｒｌ□ＲＨＡｎ −［ここで、Ｒ１８、Ｒ１２およびＲ，３は、互いに独立して（Ｃｌ−Ｃ４）アルキルを表し、そしてＡｎ〜は、薬学的に許容される酸から誘導されるアニオンである（但し、同時にＸがＮＲ２であり、ｐが１でありそしてｑがゼロであるとき、Ｗがヒドロキシとは異なることを条件とする）コを表すコの化合物を表し、Ａは、Ｈまたは−Ｎ　［（Ｃ９Ｃｌ２）脂肪族アシル］−ベーターＤ−２−デオキシ−２−アミノグルコピラノシルを表し、アルキルを表し、モしてＡｎ−は、薬学的に許容される酸から誘導されるアニオンである（但し、同時にＸがＮＲ２であり、ｐが１でありモしてｑがゼロであるとき、Ｗがヒドロキシとは異なることを条件とする）］を表す］の化合物を表し、Ａが、Ｈまたは−Ｎ　［（Ｃｏ　ＣＩｚ）脂肪族アシル］−ベーターＤ−２−デオキシ−２−アミノグルコピラノシルを表し、Ｂが、水素またはＮ−アセチル− ベーターＤ−２−デオキシー２−アミノグルコピラノシルを表し、Ｍが、水素またはアルファーＤ−マンノピラノシルを表す［但し、更にＡおよびＭが同時に水素を表すときのみＢは水素を表すことを条件とする］）の化合物およびそれらの薬学的付加塩である。好適には、Ｘおよび／またはＴが、−ＮＲ２−および／または−ＮＲ。 −を表す場合、ａｒｋ、およびａｌｋ、がＣ，−Ｃ３線状鎖を表す。上述したように、ｐは１〜５０（境界値を含む）から成る整数であり、ｑは０〜１２（境界値を含む）から成る整数である。好適には、Ｘおよび／またはＴが− ＮＲ２−および／または−ＮＲ，−原子を表す場合、Ｐおよびｑは１〜１２から成り、一方ＸおよびＴの両方が酸素原子を表す場合、Ｐ＋ｑが２〜５０から成るようなｐおよびｑである。本明細書および請求の範囲中で用いる言葉ｒｃｓ−ｃ、シクロアルキル」は、１〜３の低級アルキル、例えばメチルおよびエチルで任意に置換されていてもよいシクロペンチルおよびシクロヘキシル基を表す。好適な化合物は、Ｘが　ＮＲ２−基［式中、Ｒ，Ｉｔ、水素、（Ｃ，−Ｃ４）アルキルまたはａ　Ｉ　ｋ４ＮＲｓＲ４であるコを表す式Ｉの化合物である。請求の範囲１、式Ｉ（式中、Ｒは、水素、或はアミン官能の保護基を表し、Ｙは、式％式％［式中、Ｒ，は、水素または（ＣＩ　Ｃ４）アルキルを表し、ａｌｋ、、ａｌｋ２およびａｌｋ３は、互いに独立して２〜１０個の炭素原子を有する線状もしくは分枝アルキレンを表し、ｐは、１〜５０（境界値を含む）から成る整数を表し、ｑは、Ｏ〜１２（境界値を含む）から成る整数を表し、７、ｐが１であり、ｑが１であり、そしてＸおよびＴが各々−ＮＲ２−および−ＮＲ，−［式中、Ｒ２およびＲ３は、−緒になって、窒素原子と連結している（　Ｃｚ−Ｃｓ）アルキレン部分を表す］である請求の範囲１の化合物。８、該アルキレン部分が基−ＣＨ，−ＣＨ２、特許請求の範囲６または７の化合物。９、　ＸおよびＴが酸素原子であり、そしてＷがヒドロキシまたは−ＮＲ５Ｒｅ −［式中、Ｒ８は、水素または（Ｃ，−Ｃ４）アルキルであり、モしてＲ９は、水素、（ＣＩ　Ｃａ）アルキル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル（これは１〜３個の低級アルキルで任意に置換されていてもよい）である］である請求の範囲１の化合物。１０、Ｗが−Ｎ　Ｒｓ　Ｒｅ　−［式中、Ｒ８は定義されているのと同様であり、そしてＲｏはＣ０ＯＲ＋ｏ（ここで、ＲＩｏは、（ＣＩ　Ｃｍ）アシルオキシ −（ＣＩ−Ｃ４ンアルキル基である）であるコを表す請求の範囲１の化合物。１１、該（ＣＩ　Ｃａ）アシルオキシ−（ＣＩ　０４）アルキル部分の（ＣＩ　０４）アルキル基が（ＣＩ　Ｃｓ）線状もしくは分校アルキル鎖で任意に置換されていてもよいメチレンである請求の範囲１０の化合物。１２、式％式％［式中、Ｒ，、ａｌｋ、、ａｌｋ２、ａｌｋ３、Ｘ％ＴＳｐ、ｑ、およびＷは請求の範囲１で定義したのと同様である〕のアミンを用いて、Ａ、Ｂ、Ｍが請求の範囲１と同様の意味を有しそしてＹがＯＨである式Ｉの相当するカルボン酸ティコプラニン出発材料をアミド化することを含む、請求の範囲１のティコプラニン誘導体の製造方法。

Claims

【特許請求の範囲】

１．式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、Ｒは、水素、或はアミン官能の保護基を表し、Ｙは、式 −ＮＲ１−ａｌｋ１−［Ｘ−ａｌｋ２〕ｐ−［Ｔ−ａｌｋ３］ｑ−Ｗ［式中、Ｒ１は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、ａｌｋ１、ａｌｋ２およびａｌｋ３は、互いに独立して２〜１０個の炭素原子を有する線状もしくは分枝アルキレンを表し、ｐは、１〜５０から成る整数を表し、ｑは、０〜１２から成る整数を表し、Ｘは、−ＮＲ２−基または酸素原子［ここで、Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、基ａｌｋ４ＮＲ３Ｒ４（式中、ａｌｋ４は、２〜４個の原子を有する線状もしくは分枝アルキレンを表し、Ｒ３は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルでありそしてＲ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは５〜６員のシクロアルキルである）を表す］を表すか、或はＲ１およびＲ２は一緒になって、該２つの窒素原子と連結している（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン部分（但し、この場合Ｐが１であることを条件とする）を表し、Ｔは、−ＮＲ５−基または酸素原子［ここで、Ｒ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、基ａｌｋ５ＮＲ６Ｒ７（式中、ａｌｋ５は、２〜４個の原子を有する線状もしくは分枝アルキレンを表し、Ｒ６は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルでありそしてＲ７は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは５〜６員のシクロアルキルである）を表す］を表すか、或はＲ２およびＲ５は一緒になって、該２つの窒素原子と連結している（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン部分（但し、この場合ｐおよびｑが１であることを条件とする）を表し、Ｗは、ヒドロキシ、ＮＲ８Ｒ９［ここで、Ｒ８は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、そしてＲ９は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、５〜６員のシクロアルキル、ＣＯＯＲ１０（式中、Ｒ１０は、（Ｃ１−Ｃ４）アシルオキシー（Ｃ１ −Ｃ４）アルキルを表す）である］、および基Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３Ａｎ−［ここで、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、互いに独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、そしてＡｎ−は、薬学的に許容される酸から誘導されるアニオンである（但し、同時にＸがＮＲ２であり、ｐが１でありそしてｑがゼロであるとき、Ｗがヒドロキシとは異なることを条件とする）］を表す］の化合物を表し、Ａは、Ｈまたは−Ｎ［（Ｃ９−Ｃ１２）脂肪族アシル］−べ−ターＤ−２−デオキシ−２−アミノグルコピラノシルを表し、Ｂは、水素またはＮ−アセチル−ベ −タ−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノグルコピラノシルを表し、Ｍは、水素またはアルファ−Ｄ−マンノピラノシルを表す［但し、更にＡおよびＭが同時に水素を表すときのみＢは水素を表すことを条件とする］］のテイコプラニンアミド誘導体およびそれらの薬学的付加塩。
２．記号Ａの（Ｃ９−Ｃ１２）脂肪族アシル基が下記：（Ｚ）−４−デセノイル、８−メチルノナノイル、デカノイル、８−メチルデカノイル、９−メチルデカノイル、６−メチルオクタノイル、ノナノイル、１０−メチルウンガノイルおよびドデカノイルの１つである請求の範囲１の化合物。
３．Ｘおよび／またはＴが、−ＮＲ２−および／または−ＮＲ５−を表し、ａｌｋ１、ａｌｋ２、ａｌｋ３が（Ｃ２−Ｃ１０）線状鎖を表し、ｐが１〜５から成る整数であり、そしてｑが０〜１２から成る整数である請求の範囲１の化合物。
４．ＸおよびＴの両方が酸素原子を表し、そしてＰ＋ｑが２〜５０から成るようなｐおよびｑである請求の範囲１の化合物。
５．Ｘが−ＮＲ２−基［式中、Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはａｌｋ４ＮＲ３Ｒ４（ここで、ａｌｋ４、Ｒ３およびＲ４は請求の範囲１で定義したのと同様）である］を表す請求の範囲１の化合物。
６．ｐが１であり、そしてＸが−ＮＲ２−［式中、Ｒ２は、Ｒ１と一緒になって、窒素原子と連結している（Ｃ２−Ｃ３）アルキレン部分を表す］である請求の範囲１の化合物。
７．ｐが１であり、ｑが１であり、そしてＸおよびＴが各々−ＮＲ２−および− ＮＲ５−［式中、Ｒ２およびＲ５は、一緒になって、窒素原子と連結している（Ｃ２−Ｃ３）アルキレン部分を表す］である請求の範囲１の化合物。
８．該アルキレン部分が基−ＣＨ２−ＣＨ２−である請求の範囲６または７の化合物。
９．ＸおよびＴが酸素原子であり、そしてＷがヒドロキシまたは−ＮＲ８Ｒ９− ［式中、Ｒ８は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、そしてＲ９は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである］である請求の範囲１の化合物。
１０．Ｗが−ＮＲ８Ｒ９−［式中、Ｒ８は定義されているのと同様であり、そしてＲ９はＣＯＯＲ１０（ここで、Ｒ１０は、（Ｃ１−Ｃ６）アシルオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である）である］を表す請求の範囲１の化合物。
１１．該（Ｃ１−Ｃ６）アシルオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル部分の（Ｃ１− Ｃ４）アルキル基が（Ｃ１−Ｃ３）線状もしくは分枝アルキル鎖で任意に置換されていてもよいメチレンである請求の範囲１０の化合物。
１２．式 −ＮＨＲ１−（ａｌｋ１）−［Ｘ−ａｌｋ２］ｐ−［Ｔ−ａｌｋ３］ｑ−Ｗ（ＩＩ）［式中、Ｒ１、ａｌｋ１、ａｌｋ１、ａｌｋ３、Ｘ、Ｔ、ｐ、ｑ、およびＷは請求の範囲１で定義したのと同様である］のアミンを用いて、Ａ、Ｂ、Ｍが請求の範囲１と同様の意味を有しそしてＹがＯＨである式Ｉの相当するカルボン酸テイコプラニン出発材料をアミド化することを含む、請求の範囲１のテイコプラニン誘導体の製造方法。
１３．該アミド化方法を、０℃〜２０℃から成る温度で、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニルまたは複素環式ホスホルアジデート類（ｐｈｏｓｐｈｏｒａｚｉｄａｔｅｓ）から選択される縮合剤の存在下、不活性有機溶媒中で行う請求の範囲１２記載の方法。
１４．該カルボン酸出発材料を、そのＮ１５−アミノ官能基上で好適に保護されている活性化された相当するそのエステルに変換した後、この活性化されたエステルと、過剩モルの、請求の範囲１２の式ＩＩアミンとを、５℃〜６０℃、好適には１０〜３０℃の温度で有機極性溶媒の存在下反応させることによってアミド化を行う請求の範囲１２記載の方法。
１５．該活性化されたエステルがシアノメチルエステルであり、そしてそれと該アミンとのモル比が１：５〜１：３０の範囲である請求の範囲１４記載の方法。
１６．該Ｎ１５−アミノ官能基上が好適に保護されている該カルボン酸出発材料と、約２０〜３０倍モル過剰のクロロアセトニトリルとを、不活性有機溶媒の存在下、そして反応過程を妨害しない塩基の存在下、５℃〜６０℃、好適には１０ ℃〜３０℃の温度で反応させることによって該シアノメチルエステルを製造する請求の範囲１５記載の方法。
１７．該Ｎ６３アミドのＮ１５保護誘導体［ここで、Ｗは−ＮＨＲ８−（式中、Ｒ８は請求の範囲１で定義されているのと同様）である］と、アルファーアシルオキシ−アルキルパラ−ニトロフェニルカーボネートとを、無水アルカリ性カーボネートの存在下で反応させることから成る、Ｗが−ＮＲ８Ｒ９−［式中、Ｒ８は請求の範囲１もしくは２で定義されており、Ｒ９はＣＯＯＲ１０であり、そしてＲ１０は（Ｃ１−Ｃ６）アシルオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである］である式Ｉの化合物の製造方法。
１８．該Ｎ１５保護基を除去する追加的段階を更に含む請求の範囲１２〜１７記載の方法。
１９．式ＩのＮ６３アミドのＮ１５保護誘導体（ここで、Ｙは−ＮＲ１ａｌｋ１ＸＨまたはＮＲ１−ａｌｋ１−［ａｌｋ２］ｐ−ＴＨである）と、式ｒ−［ａｌｋ２］ｐ−［Ｔ−ａｌｋ３］ｑ−Ｗまたはｒ−［ａｌｋ３］ｑ−Ｗ（式中、記号Ｒ１、ａｌｋ１、ａｌｋ２、ａｌｋ３、ＸおよびＴは請求の範囲１と同様であり、ｒはハロ、メタンスルホニルまたはトシルを表す）の個々の反応体とを、不活性溶媒中酸受容体の存在下反応させることから成る、請求の範囲１のテイコプラニンアミド誘導体の製造方法。
２０．ＡがＮ−［（Ｃ９−Ｃ１２）脂肪族アシル］−べ−タ−Ｄ−２−デオキシ −２−アミノグルコピラノシルであり、ＢがＮ−アセチル−べ−タ−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノグルコピラノシルであり、そしてＭがアルファ−Ｄ−マンノピラノシルである式Ｉの相当するアミド化合物を、おおよそ室温の濃有機酸水溶液、好適には１０℃〜５０℃から成る温度の７５％〜９５％濃度のトリフルオロ酢酸水溶液を用いて加水分解することから成る、Ａが水素であり、ＢがＮ−アセチル−ベーターＤ−２−デオキシ−２−アミノグルコピラノシルであり、そしてＭがアルファ−Ｄ−マンノピラノシルである式Ｉの化合物の製造方法。
２１．ＡがＮ［（Ｃ９−Ｃ１２）脂肪族アシル］−べ−タ−Ｄ−２−デオキシ− ２−アミノグルコピラノシルであり、ＢがＮ−アセチル−ベ−タ−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノグルコピラノシルであり、そしてＭがアルファ−Ｄ−マンノピラノシルである式Ｉの相当するアミド化合物を、室温で液体のエーテル類、ケトン類およびそれらの混合物から選択される極性の非プロトン性有機溶媒の存在下、強酸と接触させることから成る、ＡおよびＭの両方が水素であり、ＢがＮ−アセチル−ベータ−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノグルコピラノシルである式Ｉの化合物の製造方法。
２２．薬剤としての使用のための請求の範囲１記載の物質。
２３．バクテリア感染防除用薬剤製造のための請求の範囲１の物質の使用。
２４．活性材料として請求の範囲１の化合物を含有している薬学的調剤。