JPH10513461A - Ｇｅ２２７０及びｇｅ２２７０−様抗生物質の塩基性オキサゾリン−アミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は一般式（Ｉ）のＧＥ２２７０及びＧＥ２２７０−様抗生物質の塩基性オキサゾリン−アミド誘導体に関し、式中、基ＧＥは抗生物質コア分子を示す。式（Ｉ）の抗生物質ＧＥ２２７０のアミド誘導体は、主にグラム陽性バクテリアに対して活性な抗微生物剤である。

Description

【発明の詳細な説明】 ＧＥ２２７０及びＧＥ２２７０−様抗生物質の塩基性オキサゾリン−アミド誘導 体 本発明は、一般式Ｉ ［式中、 Ｒ¹は水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル又はジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルキレンを示し； ａｌｋは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン、（Ｃ₂−Ｃ₅）アルキレン−カルボニル又は５ もしくは６員窒素含有複素環を示し； Ｒ²はアミノカルボニル、モノもしくはジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノカルボニ ル又はＮＲ³Ｒ⁴基を示し、ここで Ｒ³は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン又はジ（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキルアミノ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレンを示し、そして Ｒ⁴は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ−（Ｃ₁−Ｃ₄） アルキレン又はヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレンを示し、 あるいは１つの窒素原子及び場合により窒素及び酸素から選ばれるさ らなる複素原子を含有し、場合により（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキレン、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ又はジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキ ルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレンから選ばれる基で置換されていることができる ５もしくは６員複素環を示し； あるいはＲ¹及びａｌｋ−Ｒ²は隣接窒素原子と一緒になって場合により酸素及び 窒素から選ばれるさらなる複素原子を含有し、場合により（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル 、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₄） アルキレン、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン及びａｌｋ₂−Ｒ⁵基から選ばれ る基で置換されていることができる５もしくは６員複素環を形成し、ここで ａｌｋ₂は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり、 Ｒ⁵はＮＲ⁶Ｒ⁷基であり、ここで Ｒ⁶は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル又はジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルキレンを示し、そして Ｒ⁷は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル又はジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルキレンを示し、 あるいは窒素及び酸素から選ばれる１つ又は２つの複素原子を含有し、場合 により（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン、ジ（Ｃ₁− Ｃ₄）アルキルアミノ及びジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレ ンから選ばれる基により置換されていることができる５もしくは６員複素環であ り、 式 の基は式 の抗生物質コア部分を示し、 ここで Ｗ¹はフェニルを示し、 Ｗ²はヒドロキシを示すか あるいはＷ¹及びＷ²の両方はメチルを示し、 Ｘ¹は水素又はメチルを示し、 Ｘ²は水素、メチル又はメトキシメチレンを示し、 但し、Ｗ¹及びＷ²の両方がメチルである場合、Ｘ¹はメチルであり、Ｘ²は水素で ある］ のＧＥ２２７０及びＧＥ２２７０−様抗生物質の塩基性アミド誘導体、又は製薬 学的に許容され得るその塩に関する。 本発明は式Ｉの化合物の製造法、ならびに上記の化合物のカルボン酸及び保護 カルボン酸誘導体、すなわちアミド性基： が基−ＣＯＯＹにより置換されており、ここでＹが水素又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキ ルを示す式Ｉの化合物の前駆体にも関する。 抗生物質ＧＥ２２７０は、プラノビスポラ・ロゼア（Ｐｌａｎｏｂｉｓｐｏｒ ａ ｒｏｓｅａ）ＡＴＣＣ ５３７７３を培養するか、又はその変異体又は突然 変異体を作り、菌糸体及び／又は発酵ブロスから所望の抗生物質を単離すること により製造される。プラノビスポラ・ロゼアＡＴＣＣ ５３７７３は土壌試料か ら単離され、ブタペスト条約の条項下に、１９８８年６月１４日にＡｍｅｒｉｃ ａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ），１２３ ０１ Ｐａｒｋｌａｗｎ Ｄｒｉｖｅ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ ２０８５２ Ｍａｒｙｌａｎｄ，Ｕ．Ｓ．Ａ．に寄託された。株は受け入れ番号ＡＴＣＣ５ ３７７３が与えられた。 抗生物質ＧＥ２２７０因子Ａは抗生物質ＧＥ２２７０複合体の主成分である。 抗生物質ＧＥ２２７０因子Ａ及びプラノビスポラＡＴＣＣ ５３７７３は米国特 許第５１３９７７８号に記載されている。 現在、抗生物質ＧＥ２２７０の複数の少量因子、すなわちヨーロッパ特許出願 公開番号４５１４８６に開示されている因子Ｂ₁、Ｂ₂、Ｃ₁、Ｃ₂、Ｄ₁、Ｄ₂、Ｅ 及びＴ、ならびにヨーロッパ特許出願公開番号５２９４１０に開示されている因 子Ｃ_2aが単離されている。ＧＥ２２７０因 子Ａの分解生成物、すなわち米国特許第５１３９７７８号に開示されている因子 Ａ₁、Ａ₂、Ａ₃及びＨも既知である。 これらの化合物の中で、因子Ａ、Ｂ₂、Ｃ₁及びＣ₂を本発明の化合物の製造の ための適した出発材料として用いることができる。 上記の因子は次式ＩＩ： ［式中、 は上記で定義された基であり、ここで Ｗ¹はフェニルであり、Ｗ²はヒドロキシであり、 Ｘ¹がＣＨ₃であり、Ｘ²がＣＨ₂ＯＣＨ₃の場合、因子Ａが決定され、 Ｘ₁がＣＨ₃であり、Ｘ²がＣＨ₃の場合、因子Ｂ₂が決定され、 Ｘ₁がＣＨ₃であり、Ｘ²がＨの場合、因子Ｃ₁が決定され、 Ｘ¹がＨであり、Ｘ²がＣＨ₂ＯＣＨ₃の場合、因子Ｃ₂が決定される］ により示すことができる。 この式は上記で引用した特許出願に開示されている式に対応していないことに 注意しなければならず、上記で引用した特許出願で開示されている式はそこに報 告されている物理−化学的データに基づいて指定され たものである。事実、ＧＥ２２７０因子の分解生成物についてのさらなる研究は （Ｐ．Ｔａｖｅｃｃｈｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒ．ｏｆ Ａｎｔｉｂ．，４ ７ ，ｎｏ．１２（１９９４），１５６４−１５６７）、Ｘ¹及びＸ²部分を有する ２つのアミノ酸が実際は、以前に報告された式と比較して反対の配列にあるので 、推定されたアミノ酸の配列は正しくないという結論に導き；従って本式ＩＩが 抗生物質ＧＥ２２７０の構造を正しく示しているとして提案された。 式ＩＩａ： ［式中、ＧＥは上記で定義された基であり、ここで Ｗ¹及びＷ²の両方はメチルであり、 Ｘ¹はメチルであり、Ｘ²は水素である］ のＧＥ２２７０−様抗生物質がＫ．Ｓｈｉｍａｎａｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕ ｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，ｖｏｌ．４７，ｐｐ．６６８−６７ ４（単離、物理−化学的性質、抗微生物活性）及びｖｏｌ．４７，ｐｐ．１１５ ３−１１５９（構造推定）により記載されており；これらの文献は両方とも引用 することによりその記載事項が本明細書の内容となる。 アミチアマイシン因子Ａと命名された該ＧＥ２２７０−様抗生物質は、 アミコラトプシス種（Ａｍｙｃｏｌａｔｏｐｓｉｓ ｓｐ．）ＭＩ４８１−４２ Ｆ４の発酵ブロスから単離され、その株はＮａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔ ｅ ｏｆ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ−Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ，Ａｇｅｎｃｙ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅ ｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｊａｐａｎに受け入れ番号ＦＥＲＭ Ｐ−１２７３９で寄託 された。 アミコラトプシス種ＭＩ４８１−４２Ｆ４の発酵は、従来の栄養培地中で従来 の方法に従って行われる；アミチアマイシン因子Ａはグラム陽性バクテリアに対 して抗微生物活性を示す。この化合物は本発明の方法のための出発材料として適 切に用いることができる。 本明細書の以下において、「ＧＥ２２７０出発材料」という用語により、因子 Ａ、Ｂ₂、Ｃ₁及びＣ₂、ならびにアミチアマイシン因子Ａなどの、抗生物質ＧＥ ２２７０のいずれの適した因子も意味される。 さらに、一般式 ［式中、基ＧＥは式ＩＩにおいて定義された通りであり、Ｒ及びＲ’は複数の意 味を有する］ のＧＥ２２７０誘導体のアミド誘導体がヨーロッパ特許出願公開番号５６５５６ ７に記載されている（この場合も前に示した理由で、開示されたコア部分の構造 は正しくない）。 明らかな通り、ＧＥ２２７０の上記のアミド誘導体は、本発明の化合物がコア 部分ＧＥとアミド性部分の間にオキサゾリン環を含有するとい う点で本発明の化合物と異なる。 本説明において、上記で置換基の意味の定義に用いられた用語は、当該技術分 野において通常それらに指定されている意味を有するものとする。従って： （Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルは、炭素数が１、２、３又は４の直鎖状もしくは分枝鎖状 炭化水素部分、例えば： −ＣＨ₃、 −ＣＨ₂−ＣＨ₃、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₃、 −ＣＨ−（ＣＨ₃）₂、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₃、 −ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−ＣＨ₃、 −ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₃、 −Ｃ−（ＣＨ₃）₃ を示し； （Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレンは、炭素数が１、２、３又は４の二官能基性直鎖状もし くは分枝鎖状炭化水素部分、例えば −ＣＨ₂−、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂−、 −ＣＨ（ＣＨ₃）−、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、 −ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− −ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、 −ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−、 −Ｃ（ＣＨ₃）₂−ＣＨ₂− を示し； （Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレンカルボニルは、炭素数が２〜５の２官能基性カルボニル 性部分、例えば −ＣＨ₂−ＣＯ−、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＯ−、 −ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＯ−、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＯ−、 −ＣＨ（Ｃ₂Ｈ₅）−ＣＯ−、 −ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−ＣＯ−、 −ＣＨ（Ｃ₂Ｈ₅）−ＣＨ₂−ＣＯ−、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＯ− −ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＯ−、 −Ｃ（ＣＨ₃）₂−ＣＨ₂−ＣＯ− を示し； ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレンは、炭素数が１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖 状アルカノール性部分、例えば： −ＣＨ₂−ＯＨ、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＯＨ、 −ＣＨ（ＣＨ₃）−ＯＨ、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＯＨ、 −ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−ＯＨ、 −ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＯＨ −ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＯＨ −ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＯＨ、 −ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−ＯＨ −ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＯＨ −Ｃ（ＣＨ₃）₂−ＣＨ₂−ＯＨ を示し； ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノは、炭素数が１、２、３又は４の２つの直鎖状も しくは分枝鎖状アルキル基で置換されたアミノ部分、例えば： −Ｎ−（ＣＨ₃）₂、 −Ｎ（ＣＨ₃）（ＣＨ₂−ＣＨ₃）、 −Ｎ（ＣＨ₂−ＣＨ₃）₂、 −Ｎ（ＣＨ₃）（ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₃）、 −Ｎ（ＣＨ₂−ＣＨ₃）（ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₃）、 −Ｎ（ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₃）₂、 −Ｎ（ＣＨ₃）［ＣＨ−（ＣＨ₃）₂］、 −Ｎ（ＣＨ₂−ＣＨ₃）［ＣＨ−（ＣＨ₃）₂］、 −Ｎ（ＣＨ₃）（ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₃）、 −Ｎ（ＣＨ₂−ＣＨ₃）（ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₃）、 −Ｎ（ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₃）（ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₃）、 −Ｎ（ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₃）₂、 −Ｎ（ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₃）［ＣＨ−（ＣＨ₃）₂］ であり； Ｒ²又はＲ⁵の意味に従う５もしくは６員複素環は： などの複素環であり、式中、Ａは、置換基「Ｒ²」に関する場合は水素又はヒド ロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレンを示し、あるいはＡは、置換基「Ｒ⁵」に関する 場合は水素のみを示し； Ｒ¹及びａｌｋ−Ｒ²の部分が一緒になって形成する５もしくは６員複素環は： などの複素環であり、式中、Ａ¹は水素又は前に示した複素環の場合による置換 基を示す。 上記の式Ｉ及びＩＩを比較することにより、ＧＥ２２７０因子はある決められ た分子のキラリティーを有して天然に存在すると思われる；本 発明に従うと、オキサゾリン及びプロリン環の間の結合に関して両方のキラリテ ィーを有する式Ｉの化合物を得ることができる。ほとんどの場合、２つのエピマ ーの（出発材料又は本発明の化合物の）抗微生物活性はほとんど同じであるが、 いくつかの場合には特定の株に対して（例えばストレプトコックス）、天然の化 合物に相当するキラリティーを有する化合物の場合にわずかに高い抗微生物活性 が観察された。 かくして本発明の好ましい化合物の群は、一般式Ｉａ ［式中、基ＧＥ、Ｒ¹、ａｌｋ及びＲ²は式Ｉにおいて定義された通りである］ の化合物である。 別の群の好ましい化合物は、基ＧＥが、Ｗ¹がフェニルであり、Ｗ²がヒドロキ シであり、Ｘ¹がメチルであり、Ｘ²がメトキシメチレンであるＧＥであり、Ｒ¹ 、ａｌｋ及びＲ²が式Ｉにおいて定義された通りである式Ｉ又はＩａの化合物で ある。 さらに別の群の好ましい化合物は、基ＧＥが式Ｉにおいて定義された通りであ り、 Ｒ¹が水素又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルを示し； ａｌｋが（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン、（Ｃ₂−Ｃ₅）アルキレンカルボニル 又は５もしくは６員窒素含有複素環を示し； Ｒ²がアミノカルボニル又はＮＲ³Ｒ⁴基を示し、ここで Ｒ³は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルを示し、そして Ｒ⁴は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル又はジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ−（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルキレンを示し、 あるいは１つ又は２つの窒素原子を含有し、場合により（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル 及びヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレンから選ばれる基で置換されていることが できる５もしくは６員複素環を示し； あるいはＲ¹及びａｌｋ−Ｒ²が隣接窒素原子と一緒になって場合によりさらなる 窒素原子を含有し、場合により（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル アミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン及びａｌｋ₂− Ｒ⁵基から選ばれる基で置換されていることができる５もしくは６員複素環を形 成し、ここで ａｌｋ₂は（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルであり、 Ｒ⁵はＮＲ⁶Ｒ⁷基であり、ここで Ｒ⁶は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルを示し、 Ｒ⁷は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル又はジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルキレンを示すか、 あるいは窒素及び酸素から選ばれる１つ又は２つの複素原子を含有する５も しくは６員複素環である 式Ｉ又はＩａの化合物である。 さらに別の群の好ましい化合物は、基ＧＥが式Ｉにおいて定義された通りであ り、 Ｒ¹が水素又は（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルを示し； ａｌｋが（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキレン、（Ｃ₂−Ｃ₃）アルキレンカルボニル又は５員 窒素含有複素環を示し； Ｒ²がアミノカルボニル又はＮＲ³Ｒ⁴基を示し、ここで Ｒ³は（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルを示し、 Ｒ⁴は（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル又はジ（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルアミノ−（Ｃ₁−Ｃ₂ ）アルキレンを示す、 あるいは１つ又は２つの窒素原子を含有し、場合により（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル 及びヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキレンから選ばれる基で置換されていることが できる５もしくは６員複素環を示す； あるいはＲ¹及びａｌｋ−Ｒ²が隣接窒素原子と一緒になって場合によりさらなる 窒素原子を含有し、場合により（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル アミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキレン及びａｌｋ₂− Ｒ⁵基から選ばれる基で置換されていることができる５もしくは６員複素環を形 成し、ここで ａｌｋ₂は（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルであり、 Ｒ⁵はＮＲ⁶Ｒ⁷基であり、ここで Ｒ⁶は（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルを示し、そして Ｒ⁷は（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル又はジ（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₂ ）アルキレンを示し、 あるいは窒素及び酸素から選ばれる１つ又は２つの複素原子を含有する５も しくは６員複素環である 式Ｉ又はＩａの化合物である。 特に好ましい化合物は、基ＧＥが、Ｗ¹がフェニルであり、Ｗ²がヒドロキシで あり、Ｘ¹がメチルであり、Ｘ²がメトキシメチレンであるＧＥ であり、 Ｒ¹が水素又は（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルを示し； ａｌｋが（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキレンを示し； Ｒ²がＮＲ³Ｒ⁴基を示し、ここで Ｒ³は（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルを示し、そして Ｒ⁴は（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル又はジ（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルアミノ−（Ｃ₁−Ｃ₂ ）アルキレンを示し、 あるいは１つ又は２つの窒素原子を含有し、場合により（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル 及びヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキレンから選ばれる基で置換されていることが できる５もしくは６員複素環を示し； あるいはＲ¹及びａｌｋ−Ｒ²が隣接窒素原子と一緒になって場合によりさらなる 窒素原子を含有し、場合により（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル アミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキレン及びａｌｋ₂− Ｒ⁵基から選ばれる基で置換されていることができる５もしくは６員複素環を形 成し、ここで ａｌｋ₂は（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキレンであり、 Ｒ⁵はＮＲ⁶Ｒ⁷基であり、ここで Ｒ⁶は（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルを示し、そして Ｒ⁷は（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル又はジ（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₂ ）アルキレンを示し、 あるいは窒素及び酸素から選ばれる１つ又は２つの複素原子を含有する５も しくは６員複素環である 式Ｉ又はＩａの化合物である。 式Ｉにおいて定義される−Ｎ（Ｒ¹）ａｌｋＲ²基の例は以下である： 式中： ｍ及びｎ＝１、２、３又は４； ｐ、ｑ及びｔ＝０、１、２、又は３ ｒ及びｓ＝０又は１ −Ｎ(Ｒ¹)ａｌｋＲ²基の好ましい例は以下である： 本発明の化合物は、従来の方法に従って塩を形成することができる。 特に、基−Ｎ（Ｒ¹）ａｌｋＲ²がさらにアミン官能基を含有する式Ｉの化合物 は、酸付加塩を形成することができる。 本発明の化合物の好ましい付加塩は、製薬学的に許容され得る酸付加塩である 。 「製薬学的に許容され得る酸付加塩」という用語を用い、生物学的、製造的及 び調製的見地から製薬学的慣例と、及び動物の成長の促進における利用と適合す る酸との塩を意味する。 式Ｉの化合物の代表的な、及び適した酸付加塩には、有機及び無機酸の両方、 例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、三フッ化酢酸、三塩化酢酸、コ ハク酸、クエン酸、アスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、パルミチン 酸、コリン酸、パモ酸、粘液酸、グルタミン酸、樟脳酸、グルタル酸、グリコー ル酸、フタル酸、酒石酸、ラウリン酸、ステアリン酸、メタンスルホン酸、ドデ シルスルホン酸（エストール酸）、ベンゼンスルホン酸、ソルビン酸、ピクリン 酸、安息香酸、ケイ皮酸などとの標準的反応により形成される塩が含まれる。 本発明の遊離のアミノ又は非−塩化合物の、対応する付加塩への変換、及び逆 、すなわち本発明の化合物の付加塩の、非−塩又は遊離のアミノ形態への変換は 、通常の技術的熟練の範囲内であり、本発明に含まれる。唯一の用心は、付加塩 を形成する場合は４〜５より低いｐＨを有する溶液（オキサゾリン環の開環を避 けるため）、及び塩基を遊離させる場合は８〜９より高いｐＨを有する溶液（キ ラル中心上におけるエピマー化を避けるため）を避けることである。 例えば、非−塩形態を水性溶媒に溶解し、小モル過剰の選ばれた酸を 加えることにより、式Ｉの化合物を対応する酸付加−塩に変換することができる 。得られる溶液又は懸濁液を次いで凍結乾燥し、所望の塩を回収する。凍結乾燥 の代わりに、いくつかの場合には、有機溶媒を用いた抽出、分離された有機相の 小体積への濃縮及び非−溶剤の添加による沈澱によって最終的塩を回収すること ができる。 最終的塩が、非−塩形態が可溶性である有機溶媒に不溶性である場合、化学量 論的量の、又は小モル過剰の選ばれた酸を加えた後、非−塩形態の有機溶液から 濾過することにより塩を回収することができる。 非−塩形態は、水性溶媒に溶解された対応する酸塩から製造することができ、 それを次いで中和して非−塩形態を遊離させる。次いでこれを例えば有機溶媒を 用いた抽出により回収するか、又は選ばれた酸を加えることにより他の酸付加塩 に変換し、上記の通りに仕上げる。 中和に続き、脱塩が必要な場合、通常の脱塩法を用いることができる。 例えば孔制御ポリデキストラン樹脂（例えばＳｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ ２０） 又はシラン化シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーを簡便に用いることがで きる。水性溶媒で望ましくない塩を溶離させた後、水と極性又は非極性有機溶媒 の混合物の直線勾配又は段階的勾配、例えば５０：５０から約１００％のアセト ニトリルまでのアセトニトリル／水を用いて所望の生成物を溶離させる。 当該技術分野において既知の通り、製薬学的に許容され得る酸又は製薬学的に 許容され得ない酸（ｎｏｎ−ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔ ａｂｌｅ ａｃｉｄｓ）との塩形成を簡便な精製法として用いることができる。 形成及び単離の後、塩の形態の式Ｉの化合物を対応する非−塩に、又は製薬学的 に許容され得る塩に変換することが できる。 いくつかの場合に、式Ｉの化合物の酸付加塩は水及び親水性溶媒に、より溶解 性であり、化学的安定性が向上している。水又は親水性溶媒中における活性化合 物の優れた溶解性及び安定性は一般に、薬剤の投与に適した製薬学的組成物の調 製のために当該技術分野において評価されている。 しかし、式Ｉの化合物及びその塩の性質の類似性の観点から、式Ｉの化合物の 生物活性を扱う場合に本明細書で言われることは、製薬学的に許容され得る塩に も当てはまり、その逆もそうである。 本発明の化合物の製造のための適した方法（下記で「方法Ａ」と定義）は、 ａ）式ＩＩＩ ［式中、基ＧＥは式Ｉにおいて定義された通りである］ の化合物を式ＩＶ： ［式中、Ｒ¹、ａｌｋ及びＲ²は式Ｉにおける場合と同様である］ の適したセリンアミドと、不活性非プロトン性有機溶媒中で、縮合剤の存在下に おいて反応させ； ｂ）得られる式ＩＩＩａ の化合物のセリン部分を、適した環化反応物を用いて環化し、セリン−オキサゾ リン環化を達成する ことを含む。 方法Ａに従うと、最終的化合物のキラリティーは、用いられるセリンアミド反 応物のキラリティーにより決定され、セリンのキラル中心の立体配置が保持され る。かくして、天然のキラリティーに対応するキラリティーを有するアミド誘導 体を得るためには、Ｌ−セリンアミドが用いられるべきである。 方法Ａに従う縮合反応に有用な不活性有機非プロトン性溶媒は、反応の経路に 好ましくない妨害をせず、少なくとも部分的に抗生物質出発材料を溶解すること ができる溶媒である。 該溶媒の例は、有機アミド類、グリコール類及びポリオール類のエーテル類、 ホスホルアミド類、スルホキシド類である。好ましい例は：ジメチルホルムアミ ド、ジメトキシエタン、ヘキサメチルホスホルアミド、ジメチルスルホキシド、 ジオキサン及びそれらの混合物である。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を用い るのが好ましい。 本方法における縮合剤は、有機化合物において、特にペプチド合成に おいてアミド結合を形成するために適した縮合剤である。 縮合剤の代表的な、及び好ましい例は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、フェニル又は複 素環式ホスホルアジデート類、例えばジフェニル−ホスホルアジデート（ＤＰＰ Ａ）、ジエチル−ホスホルアジデート、ジ（４−ニトロフェニル）−ホスホルア ジデート、ジモルホリル−ホスホルアジデート及びジフェニルホスホロクロリデ ート又はベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリピロリジノホスホニウム ヘキサ−フルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）である。好ましい縮合剤はＤＰＰ Ａである。 縮合剤は一般に小モル過剰で、例えば１．１〜１．５で用いられ；縮合剤のモ ル過剰は抗生物質ＧＥ２２７０出発化合物の１．２倍量であるのが好ましい。 本方法に従うと、式ＩＶのセリンアミドは通常小モル過剰で用いられる。 一般に１〜１．５倍モル過剰が用いられるが、１．２倍モル過剰が好ましい。 アミド化を行うために、式ＩＶのセリンアミドが抗生物質出発材料のカルボキ シ官能基と塩を形成できることが必要である。このために多量のセリンアミドを 用いることが必要であり得るので、そのような場合には、反応混合物に塩−形成 塩基を、抗生物質出発材料に対して少なくとも等モル量で、好ましくは２〜３倍 モル過剰で加えるのが簡便である。 該塩−形成塩基の例は第３有機脂肪族又は脂環式アミン類、例えばトリメチル アミン、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ−メチルピロリジン又は複素環式塩基 、例えばピコリンなどである。 さらに式ＩＶのセリンアミドは反応混合物に、簡便には対応する酸付 加塩として、例えば塩酸塩、三フッ化酢酸塩として導入することもできる。事実 、少なくともいくつかの場合に、特に塩が対応する遊離のアミンより安定である 場合、塩形成された式ＩＶのセリンアミドを用い、それを次いで上記の塩基を用 いてその場で遊離させるのが好ましい。この場合、少なくとも２倍モルの割合の 、好ましくは２〜３倍モル過剰の、式ＩＶのセリンアミドをその塩の形態から遊 離させることができる強塩基が用いられる。この場合にも適した塩基は、上記で 例示したもののような第３有機脂肪族又は脂環式アミン、好ましくはＴＥＡであ る。 反応温度は特定の出発材料及び反応条件に依存してかなり変化する。一般に０ ℃〜室温で反応を行うのが好ましく、約０℃で開始し、反応の間に混合物を室温 に到達させるのが好ましい。 反応時間も他の反応パラメーターに依存してかなり変化する；一般に縮合は約 ５〜２４時間内に完了する。 一般に、反応経過は当該技術分野において既知の方法に従ってＴＬＣにより、 又は好ましくはＨＰＬＣにより監視される。これらのアッセイの結果に基づき、 当該技術分野における熟練者は反応経過を評価し、反応を停止させてそれ自体既 知の方法に従って反応塊の仕上げを開始する時期を決定することができる。例え ば反応混合物を、式ＩＶａの化合物を付加塩として沈澱させるための塩基性水溶 液中に注ぐことができる。塩基性溶液は、その化学的構造を変性させずに所望の 化合物の塩を沈澱させるのに適したｐＨを有していなければならない。一般にｐ Ｈは８〜１０の範囲であり、無機塩基、例えばアルカリもしくはアルカリ土類金 属水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などの水溶液を用いて行われる。精製段階は環化 反応の後に行うのが好ましいので、式ＩＶａの化合物は、濾過 し、上記の塩基性溶液を蒸発させた後に粗生成物として得られる。しかし精製さ れた生成物が望ましい場合、それ自体既知の分離及び精製法を用いることができ 、それは例えば溶媒を用いた抽出、ｐＨ変化による沈澱、非−溶剤の添加による 沈澱を含み、カラムクロマトグラフィーによるさらなる分離及び精製と組み合わ される。 本方法の段階ｂ）、すなわちセリン−オキサゾリン環化は当該技術分野におい てそれ自体既知の方法に従って行われる。 好ましい実施態様に従うと、式ＩＩＩａの化合物をメトキシカルボニルスルフ ァモイル−トリエチルアンモニウムヒドロキシド、分子内塩（Ｂｕｒｇｅｓｓ試 薬）と反応させ、次いで反応混合物を還流してオキサゾリン環化させる。 さらに詳細には、得られる式ＩＩＩａの化合物を有機非プロトン性酸素化溶媒 の存在下で過剰の（約３：１〜１５：１）Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬と反応させ、対応 するＢｕｒｇｅｓｓ試薬のスルファモイルエステルを得る。 有機非プロトン性酸素化溶媒の例は、飽和直鎖状もしくは環状エーテル類又は グリコールエーテル類である。該溶媒の好ましい例はテトラヒドロフラン（ＴＨ Ｆ）、ジオキサンである。反応物の溶解性を向上させるために、場合によりジク ロロメタン（ＣＨ₂Ｃｌ₂）、クロロホルムなどの塩素化溶媒を反応混合物に加え ることができる。 望ましくない副反応を避けるために、場合により塩基を反応混合物に加えるこ とができる。適した塩基の例は第３有機脂肪族又は脂環式アミン類、例えばトリ メチルアミン、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ−メチルピロリジン又は複素環 式塩基、例えばピコリンなどであり；ＴＥＡ を用いるのが好ましい。 反応温度は特定の出発材料及び反応条件に依存してかなり変化する。一般に１ ８℃〜３０℃、好ましくは室温で反応を行うのが好ましい。 反応時間も他の反応パラメーターに依存してかなり変化する；一般に反応は約 ４〜２０時間内に完了する。 一般に反応経過は当該技術分野において既知の方法に従ってＴＬＣ又は好まし くはＨＰＬＣにより監視される。 反応の完了後、反応のクエンチングのために第２又は第３アルコールを反応混 合物に加える。該アルコールは未反応Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬と反応し、オレフィン 性化合物に、好ましくは低沸点オレフィンに変換されることができなければなら ない。かくして第２又は第３（Ｃ₃−Ｃ₅）アルコール、例えばイソプロパノール 、ｔｅｒｔ−ブタノール、１−メチル−プロパノール、１，１−ジメチル−プロ パノール、１，２−ジメチル−プロパノール、１−エチル−プロパノールを用い るのが適しており；イソプロパノールを用いるのが好ましい。 次いで反応混合物を還流してオキサゾリンを環化させる。還流の時間及び温度 は、主に反応混合物中に存在する溶媒に依存して変化する。例えば低沸点溶媒（ 例えばアルコール類、塩素化溶媒）が還流の前に除去されれば、高い還流温度が 得られる。かくして還流混合物中に存在する溶媒の種類に依存して、温度は５０ ℃〜８０℃で変化する。一般に還流温度が高い程、時間が短く、従って還流時間 は２０〜５時間で変化する。 この場合も、反応経過は当該技術分野において既知の方法に従ってＴＬＣ又は 好ましくはＨＰＬＣにより監視される。これらのアッセイの結果に基づいて、当 該技術分野における熟練者は、還流を停止し、それ自 体既知の方法に従って反応塊の仕上げを開始する時期を決定することができ、仕 上げの方法は上記の通り溶媒を用いた抽出、ｐＨ変化による沈澱、非−溶剤の添 加による沈澱などを、さらなるクロマトグラフィーによる分離及び精製法、例え ばフラッシュクロマトグラフィー（例えば溶離剤としてジクロロメタン／メタノ ール混合物を用いたシリカゲル上の）、逆相クロマトグラフィー又は中性酸化ア ルミニウム上のクロマトグラフィー（溶離剤としてジクロロメタン／メタノール 混合物を用いた）と組み合わせて含む。 抗生物質ＧＥ２２７０因子Ａ₃に対応する、基ＧＥが、Ｗ¹がフェニルであり、 Ｗ²がヒドロキシであり、Ｘ¹がメチルであり、Ｘ²がメトキシメチレンであるよ うなＧＥである式ＩＩＩの出発材料、及びその製造のための加水分解法は米国特 許第５１３９７７８号に開示されている。 一般に上記の加水分解条件は、緩衝又は非緩衝酸水溶液媒体及び極性有機溶媒 の混合物の使用を含む。反応温度は用いられる酸の強度及び濃度などの因子に依 存して変化し、一般に−１０℃〜９０℃に含まれる。反応時間も温度、酸の強度 及びその濃度などのパラメーターに依存して変化し；一般にそれは数分から数時 間で変化する。 一般に、穏やかな加水分解条件、例えば短い反応時間及び低温又は低い酸強度 もしくは濃度が用いられる場合、通常、抗生物質ＧＥ２２７０因子Ａ₁が得られ るが、より強い加水分解条件は抗生物質ＧＥ２２７０因子Ａ₂を与える。抗生物 質ＧＥ２２７０因子Ａ₃を得るためには、さらに激しい加水分解条件が必要であ る。希アルカリを用いた塩基性加水分解により因子Ａ₂を因子Ａ₃に変換すること もできる。 上記の方法に従うが、ＧＥ２２７０因子Ａの代わりにＧＥ２２７０因 子Ｂ₂、Ｃ₁、Ｃ₂又はアミチアマイシン因子Ａから出発することにより、式ＩＩ Ｉのそれぞれの出発材料が得られる。 式ＩＶのセリンアミドは、Ｅ．Ｇｒｏｓｓ ａｎｄ Ｊ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅ ｒ“Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”，Ｖｏｌ． ３，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓ ｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１及びＭ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ ａｎｄ Ａ．Ｂ ｏｄａｎｓｚｋｙ“Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎ ｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ Ｈｅｉｄｅｌ ｂｅｒｇ，１９８４などの複数の参照文献に記載されているそれ自体既知のペプ チド合成の方法に従って製造される。 一般的方法として、Ｎ−保護セリンを式ＩＶａ ［式中、Ｒ¹、ａｌｋ及びＲ²は式Ｉにおいて定義された通りである］ の所望のアミンと反応させる。上記の通り、天然のキラリティーに対応するキラ リティーを有する式Ｉのアミド誘導体が望まれる場合、Ｌ−セリンアミドが用い られるべきである；従って式ＩＶａのアミンをＮ−保護Ｌ−セリンと反応させる べきである。 当該技術分野において既知の通り、アミド化反応は縮合剤（例えばジフェニル ホスホルアジデート、ＤＰＰＡなどのホスホルアジデート）の存在下で行うこと ができ、あるいはＮ−保護アミノ酸を活性化エステル（例えばペンタフルオロフ ェニル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド又は１−ヒドロキシベンゾチアゾールエ ステル）の形態で反応させることが できる。 上記の方法で用いられる保護基はペプチド合成で一般に用いられる保護基であ る。セリンのＮ−保護は、酸又は中性加水分解条件下で容易に除去できる保護基 、例えばｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）又はベンジルオキシカルボニル（ｃ ｂｚ）を用いて行うのが好ましい。 セリンアミドのＮ−脱保護はＧＥ２２７０出発材料とのアミド化反応の直前に 初めて行い、望ましくない副生成物の形成を避けるのが好ましい。 一般式ＩＶａのアミンは商業的に入手可能な化合物であるか、又は“Ｃｏｍｐ ｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖｏｌ．８，１９ ９１，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ”などの複数の参照文献に記載のそれ自体 既知の方法に従って製造される。 本発明の化合物の製造のための別の方法（下記で「方法Ｂ」と定義）は式Ｖ ［式中、基ＧＥは式Ｉにおいて定義された通りである］ の化合物を上記で定義された式ＩＶのセリンアミドと、プロトン性有機溶媒中で 反応させることである。 この場合も、最終的化合物のキラリティーは用いられるセリンアミド反応物の キラリティーにより決定され、セリンのキラル中心の立体配置が保持される。 好ましいプロトン性有機溶媒は、反応の経路に好ましくない妨害をせ ず、少なくとも部分的に抗生物質出発材料を溶解することができる溶媒である。 そのような溶媒の好ましい例は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコール類、例えばメタノール、 エタノール、プロパノール、イソ−プロパノール、ブタノール、イソ−ブタノー ル及びそれらの混合物である。 ＧＥ２２７０出発材料の溶解性を向上させるために少量の非プロトン性有機溶 媒も加えるのが好ましく；この場合好ましい溶媒は塩素化溶媒であり、ジクロロ メタンが特に好ましい。 さらに、式ＩＶのセリンアミドは酸付加塩の形態で用いられるのが好ましいの で、前記で定義された塩基を反応混合物に加えるのが好ましい。塩基の合計量は セリンアミドの塩形成されたアミン性基の数に依存し；原則的に「ｎ」が塩形成 されたアミン性基の当量数の場合、「ｎ−１」当量の塩基を加える。 該塩基の例は、上記の通り第３有機脂肪族又は脂環式アミン類、例えばトリメ チルアミン、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ−メチルピロリジン又は複素環式 塩基、例えばピコリンなどであり、好ましいのはＴＥＡである。 反応温度は特定の出発材料及び反応条件に依存してかなり変化する。一般に１ ５℃〜３０℃、簡便には室温で反応を行うのが好ましい。 反応時間も他の反応パラメーターに依存してかなり変化し；一般に縮合は約２ ０〜４０時間内に完了する。 一般に反応の経過は当該技術分野において既知の方法に従ってＴＬＣ又は好ま しくはＨＰＬＣにより監視される。これらのアッセイの結果に基づいて、当該技 術分野における熟練者は反応の経過を評価し、反応を停止させてそれ自体既知の 方法に従って反応塊の仕上げを開始する時期 を決定することができ、仕上げの方法は上記の通り、溶媒を用いた抽出、ｐＨの 変化による沈澱、非−溶剤の添加による沈澱などを含み、さらなるクロマトグラ フィー分離及び精製法、例えばフラッシュクロマトグラフィー（例えば溶離剤と してジクロロメタン／メタノール混合物を用いるシリカゲル上の）、逆相クロマ トグラフィー又は中性酸化アルミニウム上のクロマトグラフィー（溶離剤として ジクロロメタン／メタノール混合物を用いる）と組み合わされる。 式Ｖの出発材料の製造のための適した方法はヨーロッパ特許出願番号５６５５ ６７に記載された通りであり、その記載事項は引用することにより本明細書の内 容となる。抗生物質ＧＥ２２７０因子Ａ₂（上記で引用したＵＳ ５１３９７７ ８に記載の通りに製造される）、又は対応するＧＥ２２７０因子Ｂ₂、Ｃ₂、Ｃ₂ もしくはアミチアマイシン因子Ａの誘導体を有機プロトン性溶媒、好ましくは（ Ｃ₁−Ｃ₄）アルコール、特に好ましくはメタノール中でアンモニアと反応させる 。約２〜４日後、好ましくは３日後、溶液を蒸発させ、残留物を上記のそれ自体 既知の方法に従って仕上げ、かくして式： のそれぞれのアミド誘導体を得る。 得られる化合物を今度は有機非プロトン性溶媒中でＢｕｒｇｅｓｓ試薬の溶液 と反応させる。適した溶媒は環状もしくはグリコールエーテル、例えばＴＨＦ又 はジオキサン、あるいは塩素化溶媒、例えばジクロロメタン（ＣＨ₂Ｃｌ₂）又は クロロホルム、あるいはそれらの混合物であり ；ＴＨＦ／ＣＨ₂Ｃｌ₂の混合物を用いるのが好ましい。 さらに前記の通り、場合により塩基を反応混合物に加えることができる；トリ エチルアミンを用いるのが好ましい。 場合により１２〜２０時間後、好ましくは１６時間後にさらにＢｕｒｇｅｓｓ 試薬を反応混合物に加えることができる。 反応温度は、他の反応パラメーターに依存して、１８℃〜３０℃で変化させる ことができ、室温が好ましい。 反応時間も他の反応パラメーターに依存してかなり変化し；一般に反応はＢｕ ｒｇｅｓｓ試薬の最後の添加の約１２〜３６時間後に完了する。 一般に反応の経過は当該技術分野において既知の方法に従ってＴＬＣ又は好ま しくはＨＰＬＣにより監視される。これらのアッセイの結果に基づいて、当該技 術分野における熟練者は、反応を停止させてそれ自体既知の方法に従って反応塊 の仕上げを開始する時期を決定することができ、仕上げの方法は上記の通り、溶 媒を用いた抽出、ｐＨの変化による沈澱、非−溶剤の添加による沈澱などを含み 、さらなるクロマトグラフィー分離及び精製法、例えばフラッシュクロマトグラ フィー（例えば溶離剤としてジクロロメタン／メタノール混合物を用いるシリカ ゲル上の）と組み合わされる。 かくして対応する式 のニトリル誘導体が得られ、それを次いでエタノールに、好ましくは塩素化補助 溶媒（例えばジクロロメタン、クロロホルム）の存在下におい て溶解し、溶液を約０℃において冷却する；次いで乾燥ＨＣｌを溶液を通して４ 〜８時間、好ましくは６時間泡立たせる。 反応混合物を好ましくは約４℃において１０〜１８時間放置し、次いで過剰の ＨＣｌの中和のために緩衝塩基性溶液中に注ぐ；１０より低いｐＨを有するその ような溶液は一般にリン酸塩又は炭酸塩緩衝液、好ましくは炭酸塩緩衝液であり 、炭酸ナトリウムの飽和水溶液が特に好ましい。 沈澱する固体を上記のそれ自体既知の方法に従って仕上げ、かくして式Ｖの所 望の出発材料を得る。 本発明の化合物の製造のためのさらに別の方法（下記で「方法Ｃ」と定義）は 、式ＶＩ ［式中、ＧＥは式Ｉにおいて定義された通りである］ の化合物を一般式ＩＶａ： ［式中、Ｒ¹、ａｌｋ及びＲ²は式Ｉにおいて定義された通りである］ のアミンと、不活性有機溶媒及び縮合剤の存在下で反応させることである。 有用な不活性有機溶媒は方法Ａに関して定義された通りである。 縮合剤の種類及び量も方法Ａの縮合反応に関して定義したものである。 式ＶＩの出発材料はその塩形成された形態で、好ましくはアルカリ金属塩とし て用いられるのが好ましく、ナトリウム塩が特に好ましい。かくして化合物をそ の塩から遊離させるために、強酸を反応混合物に加えるのが簡便であり；一般に ２倍過剰の当量の酸を加えるのが好ましい。強酸の例はハロゲン化水素酸又は硫 酸であり；塩酸が好ましい。 上記の通り、塩−形成塩基を反応混合物に加えるのが好ましく；そのような塩 基の種類及び量は上記で限定したパラメーター（すなわち反応アミンの量及び塩 形成されたアミンの利用）、ならびに上記の強酸の存在に依存して変化し；該酸 が存在する場合、酸の当量当たりに少なくとも当量の塩基をさらに反応混合物に 加える。 反応温度は特定の出発材料及び反応条件に依存してかなり変化する。一般に１ ５℃〜３０℃の温度、簡便には室温で反応を行うのが好ましい。 反応時間も他の反応パラメーターに依存してかなり変化する。一般に縮合反応 は約１０〜１６時間内に完了する。 一般に反応の経過は当該技術分野において既知の方法に従ってＴＬＣ又は好ま しくはＨＰＬＣにより監視される。これらのアッセイの結果に基づいて、当該技 術分野における熟練者は反応を評価し、反応を停止してそれ自体既知の方法に従 って反応塊の仕上げを開始する時期を決定することができ、仕上げの方法は上記 の通り溶媒を用いた抽出、ｐＨ変化による沈澱、非−溶剤の添加による沈澱など を、さらなるクロマトグラフィーによる分離及び精製法、例えばフラッシュクロ マトグラフィー（例えば溶離剤としてジクロロメタン／メタノール混合物を用い たシリカゲル上の）、逆相クロマトグラフィー又は中性酸化アルミニウム上のク ロ マトグラフィー（溶離剤としてジクロロメタン／メタノール混合物を用いた）と 組み合わせて含む。 式ＶＩの出発材料の製造のための適した方法は、好ましくは塩素化補助溶媒（ 例えばジクロロメタン、クロロホルム）の存在下でエタノール中の一般式Ｖの出 発材料の溶液をＬ−セリン（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルエステル塩、好ましくはメチル エステル塩酸塩と反応させることである。反応温度は１５℃〜３０℃で変化し、 大体室温が好ましく、反応時間は３〜５日、好ましくは約４日である。 次いで反応混合物をそれ自体既知の方法に従って仕上げ、得られる固体を既知 のクロマトグラフィー法を用いて、好ましくはシリカゲル上のクロマトグラフィ ーにより精製し、かくして式： ［式中、Ｚは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルを示す］ の化合物を得る。 次いで上記の化合物を不活性有機溶媒（例えばアルキルアミド類、アルキルニ トリル類、飽和直鎖状もしくは環状エーテル類、グルコールエーテル類、ホスホ ルアミド類、塩素化溶媒又はそれらの混合物；好ましくはジオキサン）に溶解し 、強塩基、例えばアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、好ましくは水酸 化ナトリウムを用いて加水分解し、対応するカルボン酸ナトリウム塩を得、それ をそれ自体既知の方法に従っ て、例えば非−溶剤、好ましくはエチルエーテルの添加により回収することがで きる。 塩基性加水分解は通常、オキサゾリン環上のキラル中心のエピマー化を生ずる ので、そのようにして得られる出発材料は一般に２つのエピマーの混合物である 。この混合物は分離されることができ、又はアミンとの縮合反応にそのまま用い 、かくして本発明の化合物のエビマー混合物を得ることができる。 必要ならエピマー混合物をそれ自体既知の方法に従って、例えば逆相クロマト グラフィー、中性又は塩基性酸化アルミニウム上のクロマトグラフィー、あるい はキラル相上のＨＰＬＣにより分離することができる（縮合反応の前又は後に） 。 以下の表はいくつかの代表的な本発明の化合物の構造式を挙げており、それに 関して抗微生物活性及び製造法を明細書の下記において示す。すべての化合物の コア分子、すなわち基ＧＥは抗生物質ＧＥ２２７０因子Ａに対応する。Ｓエナン チオマーに対応する化合物４ｓ、１０ｓ、１９ｓ及び２１ｓを除くすべての化合 物はエナンチオマー混合物（Ｒ、Ｓエナンチオマー）を意味する。 本発明の化合物の抗微生物活性を試験管内における１系列の標準的試験により 示すことができる。 最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を０．０１％（ｗ／ｖ）のウシ血清アルブミン（ ＢＳＡ）の存在下でミクロブロス希釈法（ｍｉｃｒｏｂｒｏｔｈ ｄｉｌｕｔｉ ｏｎ ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ）により決定した。ＢＳＡは、Ｂ．Ｇｏｌｄｓｔ ｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，３７（１９９３），７４１−７４５にも開示されて いる通り、本発明の化合物がミクロタイターウェルのプラスチック表面に付着す る可能性を避けるために希釈液に加えられる。 接種材料は、プロピオニバクテリウム・アクネス（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔ ｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ）及びバクテロイデス・フラギリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉ ｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ）（１０⁵ＣＦＵ／ｍｌ）の場合を除いて１０⁴ＣＦＵ ／ｍｌであった。 ＭＩＣはヘモフィルス・インフルエンザエ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆ ｌｕｅｎｚａｅ）、Ｐ．アクネス、Ｂ．フラギリス（４８時間）の場合を除いて １８〜２４時間後に読み取った。 すべての微生物を３７℃で；Ｈ．インフルエンザエは５％ＣＯ₂雰囲気下で、 嫌気性生物はＮ₂−ＣＯ₂−Ｈ₂（８０：１０：１０）混合物中で；他の生物は空 気中でインキュベートした。 増殖培地は：ステフィロコックス及びエンテロコックス・ファエカリス（Ｅｎ ｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）の場合はＯｘｏｉｄ Ｉｓｏ−Ｓｅ ｎｓｉｔｅｓｔブロス；ストレプトコックスの場合はＤｉｆｃｏ Ｔｏｄｄ Ｈ ｅｗｉｔｔブロス；Ｈ．インフルエンザエの 場合はＤｉｆｃｏ脳心臓浸出液ブロス＋１％Ｄｉｆｃｏ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ Ｃ；嫌気性生物の場合はＤｉｆｃｏ Ｗｉｌｋｉｎｓ−Ｃｈａｌｇｒｅｎブロ スであった。 いくつかの微生物に関するＭＩＣを表Ｉにおいて下記に報告する。 それらの性質を見ると、本発明の化合物は人間及び動物の処置のための薬剤の 製造において活性成分として用いることができる。 特に式Ｉの抗生物質ＧＥ２２７０のアミド誘導体は、主にグラム陽性バクテリ アに対して活性な抗微生物剤である。 かくして本発明の抗生物質の主な治療的指示は、それに感受性の微生物の存在 に関連する感染症の処置にある。 「処置」という用語は予防、治療及び治癒も含むことが意図されている。 この処置を受ける患者は、霊長類、特に人間、及び他の哺乳類、例えば馬、牛 、豚、羊、家禽及び一般にペットを含む、必要にあるいずれの動物でもある。 本発明の化合物はそのままで、又は製薬学的に許容され得る担体との混合物と して投与することができ、あるいは他の抗微生物剤と関連させて投与することも できる。かくして関連治療（ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｅ ｔｈｅｒａｐｙ）は、最 初に投与された活性化合物の治療効果が、続く活性化合物が投与される時に完全 に消失していないような方法で活性化合物を連続的に、同時に、又は別々に投与 することを含む。 活性成分の投薬量は、患者の種類、年令及び状態、投与のために選ばれた特定 の活性成分及び調剤、投与スケジュールなどを含む多くの因子に依存する。 患者から単離される微生物の感受性を決定するための試験も適した投薬量を選 ぶための有用な指示を与えることができる。 一般に１単位投薬形態当たりに有効抗微生物投薬量が用いられる。 一般にこれらの投薬形態を例えば１日２〜６回繰り返して適用するの が好ましい。有効投薬量は一般に１日に体重１ｋｇ当たり０．５〜５０ｍｇの範 囲内であることができる。 いずれにしろ処方する医師が、与えられた状況下で与えられた患者に関する最 適投薬量を決定することができるであろう。 本発明の化合物は、当該技術分野においてそれ自体既知の方法に従って、液体 ビヒクルを含有する非経口的投与に適した調剤に調製されることができる。本発 明の化合物の注射可能な投薬形態の調製に適したビヒクルの例は、水、水性ビヒ クル（例えばエチルアルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコー ルなど）及び非−水性ビヒクル（例えばコーン油、綿実油、落花生油及びごま油 などの「固定油（ｆｉｘｅｄ ｏｉｌ）」）である。場合により注射可能な調剤 はさらに界面活性剤（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノ−オレート又は ポリエトキシル化ヒマシ油）、溶液の安定化のための緩衝液（例えばクエン酸塩 、酢酸塩及びリン酸塩）、ならびに／又は酸化防止剤（例えばアスコルビン酸又 は亜硫酸水素ナトリウム）を含むことができる。 例えば非経口的投与のための典型的調剤は、最終的調剤の１ｍｌ当たりに５〜 ５０ｍｇの本発明の化合物を含有することができる。化合物は一般に注射用の水 中で、場合により１０〜２０％の界面活性剤と混合されて調製され、界面活性剤 はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油 誘導体又はポリオキシエチレン水素化ヒマシ油誘導体であることができ；場合に より調剤はさらに１０〜２０％の可溶化剤、例えばプロピレングリコール、ジメ チルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−ヒドロキシ カルバメート、１，２−、１，３−又は１，４−ブタンジオール、オレイン酸エ チ ル、テトラヒドロフルフリル−ポリエチレン−グリコール２００、ジメチルイソ ソルビド、ベンジルアルコールなどを含むことができる。好ましい可溶化剤はプ ロピレングリコールである。 ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルは商業的に入手可能であり、そ のいくつかは「Ｔｗｅｅｎ」の商品名で販売されている。それらは「ポリソルベ ート」という非−独占的名称でも既知である。それらの例はポリソルベート２０ 、２１、４０、６０、６１、６５、８０、８１及び８５である。本発明の調剤で 用いるのに好ましいのはポリソルベート８０（ソルビタンモノ−９−オクタデセ ノエート、ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）誘導体）である。 ポリオキシエチレンヒマシ油及びポリオキシエチレン水素化ヒマシ油も商業的 に入手可能である。そのいくつかは「Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ」の商品名で販売され ている。そのような化合物の例は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（ポリエトキシル 化ヒマシ油）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０（ポリエトキシル化水素化ヒマシ 油）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ ６０（ＰＥＧ ６０水素化ヒマシ油）又はＥ ｍｕｌｐｈｏｒ ＥＬ−７１９（ポリオキシエチル化植物油）として既知のもの である。 必要なら、調剤のｐＨを適した緩衝剤を用いて調節することができ；簡便には ＴＲＩＳ（すなわちトリヒドロキシメチルアミノメタン）、リン酸塩又は酢酸塩 緩衝液を用いることができる。 非経口的投与のための特に好ましい調剤は、賦形剤を含まずに蒸留水に溶解さ れた塩形成された形態の本発明の化合物を含有する調剤である。 そのような調剤の例は以下である。 化合物４ｓ ５０ｍｇ 注射用水 １ｍｌ 酢酸を用いてｐＨ５ 生成物の溶解を助けるためにｐＨを約５の容量に設定するが、分子のオキサゾ リン環に起こり得る加水分解が生じ得るので４．５より低い値とならないように 注意しなければならない。 非経口的投与のための適した賦形剤と混合された本発明の化合物の調剤の例は 以下である： Ａ）化合物４ｓ １００ｍｇ プロピレングリコール １ｍｌ 注射用水 ５ｍｌとするのに十分な量 リン酸塩緩衝液ｐＨ８〜８．５ Ｂ）化合物４ｓ ５０ｍｇ Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ ４０ １ｇ 注射用水 １０ｍｌとするのに十分な量 リン酸塩緩衝液ｐＨ８〜８．５ さらに別の製薬学的調剤は、無損傷の、又は損傷された皮膚又は粘膜への局所 的適用のために適した調剤により代表される。そのような調剤の例は粉末、軟膏 、クリーム及びローションである。これらの調剤における賦形剤は通常の製薬学 的に許容され得るビヒクル、例えば油脂性軟膏基剤（例えばセチルエステルワッ クス、オレイン酸、オリーブ油、パラフィン、鯨ろう、澱粉グリセライト）；吸 水性軟膏基剤（例えば無水ラノリン、親水性ワセリン）、乳剤性軟膏基剤（例え ばセチルアルコール、グリセリルモノステアレート、ラノリン、ステアリン酸） 、水溶性軟膏基剤（例えばグリコールエーテルならびに、ポリエチレングリコー ル類、ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）−アルファ−ヒドロ−オメガ−ヒ ドロキシ−オクタデカノエート、ポリソルベート及びポリエチレングリコールモ ノステアレートを含むその誘導体）である。 これらの調剤は他の既知の賦形剤、例えば防腐剤を含有することができ、当該 技術分野において既知の通りに、及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ ｐｈａｒｍａｃ ｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｅｖｅｎｔｅｅｎｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ ，１９８５，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．などの参照ハンドブック に報告されている通りにして調製することができる。 好ましい局所的調剤は１％〜１０％の本発明の化合物を含有する軟膏である。 人間の、及び獣医学的治療における薬剤としてのその利用の他に、本発明の化 合物を動物の成長促進剤として用いることもできる。 この目的のためには、本発明の化合物を適した飼料中で経口的に投与する。用 いられる正確な濃度は、正常量の飼料が消費された場合に成長促進剤的に有効量 で活性試薬を与えるのに必要な濃度である。 動物の飼料への本発明の活性化合物の添加は、有効量で活性化合物を含有する 適した飼料プレミクスを調製し、プレミクスを完全な定量中に挿入することによ り行われるのが好ましい。 別の場合、活性成分を含有する中間濃厚物又は補足飼料を飼料中に配合するこ とができる。 そのような飼料プレミクス及び完全な定量を製造し、投与するための方法は、 “Ａｐｐｌｉｅｄ Ａｎｉｍａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ”，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｄ ｍａｎ ａｎｄ Ｃｏ．，Ｓ．Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｕ ＳＡ，１９６９又は“Ｌｉｖｅｓｔｏｃｋ Ｆｅｅｄｓ ａｎｄ Ｆｅｅｄｉｎ ｇ”Ｏ ａｎｄ Ｂ ｂｏｏｋｓ，Ｃｏｒｖａｌｌｉｓ，Ｏｒｅｇｏｎ，ＵＳＡ ，１９７７などの参照本に記載されている。 本発明をより良く例示するために、以下の実施例を示す。 実施例方法Ａ −ＧＥ２２７０因子Ａ₃（製造番号３を参照されたい）と選ばれたＬ−セ リンアミドとの反応及び続く環化実施例Ａ１ ：化合物１０ｓの製造 ＤＭＦ（１０ｍｌ）及びＴＥＡ（２．２ミリモル）中のＧＥ２２７０因子Ａ₃ （１ミリモル）の溶液に、ＤＰＰＡ（１．２ミリモル）を０℃において撹拌しな がら加える。温度を室温に上昇させ、４．５時間後にＤＭＦ（３ｍｌ）中の選ば れたＬ−セリンアミドの塩酸塩（１．２ミリモル）及びＴＥＡ（３ミリモル）の 溶液を撹拌しながら加える。反応物を室温で終夜撹拌し、次いで０．０６ＭのＮ ａＨＣＯ₃（２００ｍｌ）水溶液中に注ぐ。濾過により沈澱を集め、空気中で乾 燥させ、次いで溶離剤として４％〜１０％のＭｅＯＨを含有するＣＨ₂Ｃｌ₂を用 いてシリカゲル６０（４００〜２３０メッシュ）上のフラッシュクロマトグラフ ィーにより精製する。溶離を促進するために、０．１％〜１％（ｖ／ｖ）のＴＥ Ａを溶離剤に加えることができる。縮合生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を 蒸発させる。得られる固体をエチルエーテルで十分に洗浄すると、縮合生成物を 微粉末として与える。 乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｍｌ）中のメトキシカルボニルスルファモイル−トリエチ ルアンモニウムヒドロキシド、分子内塩（Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬）（５ミリモル） の溶液をアルゴン雰囲気下に、室温において６時間かけ、 乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍｌ）中の上記の縮合生成物（１ミリ モル）の撹拌溶液に滴下する。Ｂｕｒｇｅｓｓ溶液の滴下の終了時に、縮合生成 物の消失及び、さらに親水性の付加物の生成をＨＰＬＣにより制御する（ｃｏｎ ｔｒｏｌｌｅｄ）；次いでイソプロパノール（３０ｍｌ）を加えて過剰の試薬を クエンチする。撹拌を室温で２時間続け、次いで反応混合物を６時間還流させて （約７０℃）オキサゾリン環を環化させる。減圧下で溶媒を蒸発させた後、粗反 応混合物を中性酸化アルミニウム グレードＩ（Ｍｅｒｃｋ）上で、ＣＨ₂Ｃｌ₂ 中の２．５％〜５％のＭｅＯＨを溶離剤として用いて精製する。標題化合物を含 有する画分を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発乾固させ、固体を得、それを溶離剤と して４％〜１０％のＭｅＯＨを含有するＣＨ₂Ｃｌ₂を用いるシリカゲル６０（４ ００〜２３０メッシュ）上のフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製す る。溶離を促進するために、０．１％〜１％（ｖ／ｖ）のＴＥＡを溶離剤に加え ることができる。標題化合物を含有する画分を合わせ、溶媒を蒸発させる。固体 をエチルエーテルで十分に洗浄すると、標題化合物を微粉末として与える。実施例Ａ２ ：化合物２１ｓの製造 ＤＭＦ（１０ｍｌ）及びＴＥＡ（２．２ミリモル）中のＧＥ２２７０因子Ａ₃ （１ミリモル）の溶液に、ＤＰＰＡ（１．２ミリモル）を０℃において撹拌しな がら加える。温度を室温に上昇させ、４．５時間後にＤＭＦ（３ｍｌ）中の選ば れたＬ−セリンアミドの塩酸塩（１．２ミリモル）及びＴＥＡ（３ミリモル）の 溶液を撹拌しながら加える。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで０．０６Ｍ のＮａＨＣＯ₃水溶液（２００ｍｌ）中に注ぐ。濾過により沈澱を集め、空気中 で乾燥させ、次い で溶離剤として４％〜１０％のＭｅＯＨを含有するＣＨ₂Ｃｌ₂を用いてシリカゲ ル６０（４００〜２３０メッシュ）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精 製する。溶離を促進するために、０．１％〜１％（ｖ／ｖ）のＴＥＡを溶離剤に 加えることができる。縮合生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を蒸発させる。 得られる固体をエチルエーテルで十分に洗浄すると、縮合生成物を微粉末として 与える。 Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（４ミリモル）及びＴＥＡ（４ミリモル）をアルゴン雰囲 気下に、室温において撹拌しながら、乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍｌ）中の上記の縮 合生成物（１ミリモル）の溶液に加える。２０分後、乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）を 加え、反応を開始させ、撹拌を室温で１３時間続ける。イソプロパノール（２５ ｍｌ）を加えて過剰のＢｕｒｇｅｓｓ試薬を反応させた後、反応物を１８時間還 流させて（約５６℃）オキサゾリン環を環化させる。減圧下で溶媒を蒸発させた 後、粗反応混合物を中性酸化アルミニウム グレードＩ（Ｍｅｒｃｋ）上で、Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂中の２．５％〜５％のＭｅＯＨを溶離剤として用いて精製する。標題化 合物を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発乾固させ、固体を得、それを 溶離剤として４％〜１０％のＭｅＯＨを含有するＣＨ₂Ｃｌ₂を用いるシリカゲル ６０（４００〜２３０メッシュ）上のフラッシュクロマトグラフィーによりさら に精製する。溶離を促進するために、０．１％〜１％（ｖ／ｖ）のＴＥＡを溶離 剤に加えることができる。標題化合物を含有する画分を合わせ、溶媒を蒸発させ る。固体をエチルエーテルで十分に洗浄すると、標題化合物を微粉末として与え る。方法Ｂ −出発材料ＧＥＩＩＩ（製造番号６を参照されたい）とＬ−セリンアミド （製造番号１８を参照されたい）の反応実施例Ｂ１ ：化合物４ｓ、１０ｓ、１９ｓ、２１ｓの製造 無水エタノール（３５ｍｌ）、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３．５ｍｌ）及びＴＥＡ（３又は ６ミリモル）中の出発材料ＧＥ−ＩＩＩ（１ミリモル）の溶液に、製造１８に従 って製造されるＬ−セリンアミド（３ミリモル）を室温で撹拌しながら加える。 約３０時間後、反応混合物を０．０６ＭのＮａＨＣＯ₃の水溶液（１００ｍｌ） 中に注ぎ、生成される固体を遠心分離により単離し、さらに水で洗浄し、次いで 数滴のメタノールを含有するＣＨ₂Ｃｌ₂に取り上げる。溶液をＮａ₂ＳＯ₄上で乾 燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、固体を得、それをＣＨ₂Ｃｌ₂中の２．５％〜５ ％ＭｅＯＨを溶離剤として用いて中性酸化アルミニウム グレードＩ（Ｍｅｒｃ ｋ）上でクロマトグラフィーにかける。標題化合物を含有する画分を合わせ、溶 媒を減圧下で蒸発乾固させ、固体を得、それを溶離剤として４％〜１０％のＭｅ ＯＨを含有するＣＨ₂Ｃｌ₂を用いるシリカゲル６０（４００〜２３０メッシュ） 上のフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製する。場合により０．１％ 〜１％のＴＥＡを溶離剤に加えることができる。標題化合物を含有する画分を合 わせ、溶媒を蒸発させる。得られる固体をエチルエーテルで十分に洗浄すると、 標題化合物を微粉末として与える。方法Ｃ −出発材料ＧＥ Ｖ（製造番号８を参照されたい）と選ばれたアミンとの 反応実施例Ｃ１ ：化合物１０の製造 ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の化合物ＧＥ Ｖ（１ミリモル）のナトリウム塩の撹拌 溶液に、ＴＥＡ（４ミリモル）及び１ＮのＨＣｌ（２ミリモル）水溶液を室温で 加える。２分後、選ばれたアミン（１．５ミリモル）及 びＤＰＰＡ（１．２ミリモル）をそこに加え、撹拌を終夜続ける。次いで反応混 合物を水（１５０ｍｌ）中に注ぎ、生成される固体を遠心分離により単離し、水 で洗浄し、次いで数滴のメタノールを含有するＣＨ₂Ｃｌ₂に取り上げる。溶液を Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、固体を得、それをＣＨ₂Ｃｌ₂ 中の２．５％〜５％ＭｅＯＨを溶離剤として用いて中性酸化アルミニウム グレ ードＩ（Ｍｅｒｃｋ）上でクロマトグラフィーにかける。標題化合物を含有する 画分を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発乾固させる。得られる固体をエチルエーテル で十分に洗浄すると、標題化合物を微粉末として与える。実施例Ｃ２ ：化合物１〜２１（エピマー混合物）の製造 ＤＭＦ（９．７ｍｌ）中の化合物ＧＥ Ｖ（０．１ミリモル）のナトリウム塩 の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．４ミリモル）及び１ＮのＨＣｌ水溶液（０．２ミリ モル）を室温で加える。２分後、選ばれたアミンの０．２ＭのＤＭＦ溶液（０． ２ミリモル）及びＤＰＰＡの０．１２ＭのＤＭＦ溶液（０．１４ミリモル）を同 温度で加え、撹拌を終夜続ける。実施例Ｃ３ ：化合物１３の製造 反応は実質的に実施例Ｃ１に記載された通りに行われる。反応生成物がフラッ シュクロマトグラフィーにより精製されたら、得られる固体（１ミリモル）を冷 三フッ化酢酸（ＴＦＡ）（７ｍｌ）で処理する。懸濁液を溶液が得られるまで数 分間渦動させ、ＴＦＡを冷温において減圧下で蒸発させる。まだ微量のＴＦＡを 含有するゴム状生成物を次いでエチルエーテルで処理し、標題化合物の三フッ化 酢酸塩を微粉末として得る。 上記の実施例に従って得られる化合物を以下の方法、「ＨＰＬＣ−１」に従い 、そのＨＰＬＣ保持時間により特性化した： −カラム：ＲＰ１８（Ｍｅｒｃｋ）５μｍ −溶離剤：相Ａ：蟻酸アンモニウム ０．０５Ｍ； 相Ｂ：アセトニトリル −勾配：分 ０ ２ １５ ２５ ％Ｂ ４０ ４０ ８０ ８０ −流量：０．７ｍｌ／分 −検出：２５４ｎｍ及び３１０ｎｍにおけるＵＶ 化合物１０ｓ、１９及び１９ｓの保持時間は以下の方法、「ＨＰＬＣ−２」に 従っても決定した： −カラム：Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＬＣ ３ＤＰ（Ｓｕｐｅｌｃｏ）５μｍ −溶離剤：相Ａ：［ＡｃＯＮａ（１．３ｇ／ｌ）：ＬｉＣｌ（１．２ｇ／ｌ）］ ：アセトニトリル ９５：５、ｐＨ５（ＡｃＯＨ）； 相Ｂ：［ＡｃＯＮａ（１．３ｇ／ｌ）：ＬｉＣｌ（１．２ｇ／ｌ）］ ：アセトニトリル ３０：７０、ｐＨ５（ＡｃＯＨ）； −勾配：分 ０ １０ ３０ ４０ ４５ ５５ ％Ｂ ３０ ４０ ５０ ６０ ７０ ９０ −流量：１．５ｍｌ／分 −検出：２５４ｎｍにおけるＵＶ 化合物４、４ｓ及び２１ｓの保持時間は以下の方法、「ＨＰＬＣ−３」に従っ ても決定した： −カラム：Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＬＣ ３ＤＰ（Ｓｕｐｅｌｃｏ）５μｍ −溶離剤：相Ａ：［ＡｃＯＮａ（１．３ｇ／ｌ）：ＬｉＣｌ（１．２ｇ ／ｌ）］：アセトニトリル ９５：５、ｐＨ５（ＡｃＯＨ）； 相Ｂ：［ＡｃＯＮａ（１．３ｇ／ｌ）：ＬｉＣｌ（１．２ｇ／ｌ）］ ：アセトニトリル ３０：７０、ｐＨ５（ＡｃＯＨ）； −勾配：分 ０ １０ ４０ ４５ ９０ ％Ｂ ３０ ４０ ５０ ５０ ９０ −流量：１．５ｍｌ／分 −検出：２５４ｎｍにおけるＵＶ 化合物４、４ｓ、１０、１０ｓ、１３、１９、１９ｓ及び２１ｓは¹Ｈ−ＮＭ Ｒスペクトル、ＦＡＢ−ＭＳスペクトル及びＵＶスペクトルによっても特性化し た；方法及びデータを下記に報告する。 ¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ ＡＭ５００又はＡＭＸ ６００分光 計で、溶媒としてＤＭＳＯ−ｄ₆（ヘキサジューテロジメチルスルホキシド）を 用いて記録した（ｓ＝１重項、ｂｒ＝ブロード１重項、ｄ＝２重項、ｄｄ＝２重 項の２重項、ｔ＝３重項、ｍ＝多重項）。化合物４ 化合物４ｓ 化合物１０ 化合物１０ｓ 化合物１３ 化合物１９ 化合物１９ｓ 化合物２１ｓ ＭＳスペクトルはトリプルステージ四極分光計ＴＳＱ ７００ Ｆｉｎｎｉｎ ｇａｎを用いて得た。 化合物４ ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ １２７８（ＭＨ⁺、１００％） 化合物４ｓ ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ １２７８（ＭＨ⁺、１００％） 化合物１０ ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ １３０４（ＭＨ⁺、１００％） 化合物１０ｓ ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ １３０４（ＭＨ⁺、１００％） 化合物１３ ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ １３０５（ＭＨ⁺、１００％） 化合物１９ ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ １３６３（ＭＨ⁺、１００％） 化合物１９ｓ ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ １３６３（ＭＨ⁺、１００％） 化合物２１ｓ ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ １３６１（ＭＨ⁺、１００％） ＵＶ吸収スペクトルはＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ分光光度計Ｍｏｄ．Ｌａｍｄ ａ １６（２００−８００ｎｍ）を用いて記録した。 化合物４ ＵＶ（ＭｅＯＨ） λ_max＝３１０（Ｅ１％、１ｃｍ＝２５３．８） 化合物４ｓ ＵＶ（ＭｅＯＨ） λ_max＝３１０（Ｅ１％、１ｃｍ＝２５９．２） 化合物１０ ＵＶ（ＭｅＯＨ） λmax＝３１０（Ｅ１％、１ｃｍ＝２４０．１） 化合物１０ｓ ＵＶ（ＭｅＯＨ） λ_max＝３１０（Ｅ１％、１ｃｍ＝２４８．４） 化合物１３ ＵＶ（ＭｅＯＨ） λ_max＝３１０（Ｅ１％、１ｃｍ＝２３６．４） 化合物１９ ＵＶ（ＭｅＯＨ） λ_max＝３０９（Ｅ１％、１ｃｍ＝２３７．９） 化合物１９ｓ ＵＶ（ＭｅＯＨ） λ_max＝３０９（Ｅ１％、１ｃｍ＝２４０．３） 化合物２１ｓ ＵＶ（ＭｅＯＨ） λ_max＝３１１（Ｅ１％、１ｃｍ＝２４２．９） 出発材料の製造 抗生物質ＧＥ２２７０出発材料の製造 製造１ ：ＧＥ２２７０因子Ａ ＧＥ２２７０因子Ａは、米国特許第５２０２２４１号に記載の通りにプラノビ スポラ・ロゼアＡＴＣＣ ５３７７３の発酵により製造される。因子の回収及び 単離はそこに記載された通りである。製造２ ：ＧＥ２２７０因子Ａ₂ ４’−デ［４−［［２−（アミノカルボニル）−１−ピロリジニル］カルボニル ］−４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル］４’−［［（オクタヒドロ−１，４ −ジオキソピロロ−［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］メトキシ］カルボニル ］ＧＥ２２７０因子Ａ ＧＥ２２７０因子Ａ₂は、米国特許第５１３９７７８号に記載の通りにＧＥ２ ２７０因子Ａから、制御された酸加水分解により製造される。製造３ ：ＧＥ２２７０因子Ａ₃ ４’−カルボキシ−４’−デ［４−［［２−（アミノカルボニル）−１ −ピロリジニル］−カルボニル］−４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル］ＧＥ ２２７０因子Ａ ＧＥ２２７０因子Ａ₂は、米国特許第５１３９７７８号に記載の通りにＧＥ２ ２７０因子Ａ₂から、制御された塩基加水分解により製造される。製造４ ：化合物ＧＥ Ｉ ４’−（アミノカルボニル）−４’−デ［４−［［２−（アミノカルボニル）− １−ピロリジニル］カルボニル］−４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル］ＧＥ ２２７０因子Ａ 抗生物質ＧＥ２２７０因子Ａ₂（１ミリモル）をメタノール（１０ｍｌ）中の ＮＨ₃の飽和溶液に溶解する。溶液を室温で３日間放置し、次いで減圧下で蒸発 させる。残留物をメタノール（２ｍｌ）に取り上げ、標題化合物を水で沈澱させ 、濾過し、空気中で乾燥させる。エチル−エテルで十分に洗浄すると因子Ａの標 題化合物（ＧＥ−Ｉ）を白色の粉末として与える。製造５ ：化合物ＧＥ ＩＩ ４’−シアノ−４’−デ［４−［［２−（アミノカルボニル）−１−ピロリジニ ル］カルボニル］−４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル］ＧＥ２２７０因子Ａ 乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍｌ）中のＢｕｒｇｅｓｓ試薬（３．５ミリモル）の溶液 をアルゴン雰囲気下で、乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍｌ）、乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ） 及びＴＥＡ（２．２５ｍｌ）中の化合物ＧＥ Ｉ（１ミリモル）の十分に撹拌さ れた溶液に室温で滴下する。１６時間後、さらにＢｕｒｇｅｓｓ試薬（１ミリモ ル）を少しづつ加え、室温でさらに２ ４時間撹拌を続ける。次いで反応混合物を減圧下で蒸発乾固させ、粗固体をシリ カゲル６０（４００〜２３０メッシュ）上で溶離剤としてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ９５：５を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。標題化合物 が白色の粉末として得られる。製造６ ：化合物ＧＥ ＩＩＩ ４’−デ［４−［［２−（アミノカルボニル）−１−ピロリジニル］カルボニル ］−４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル］−４’−（エトキシイミノメチル） ＧＥ２２７０因子Ａ 化合物ＧＥ ＩＩ（１ミリモル）を無水エタノール（８０ｍｌ）及びＣＨＣｌ₃ （８ｍｌ）に溶解する。溶液を０℃に冷却し、それを通して乾燥ＨＣｌを６時 間泡立たせる。次いで反応混合物を４℃で終夜放置し、減圧下で溶媒を蒸発させ て小体積とする。次いで濃縮された溶液をＮａ₂ＣＯ₃の飽和水溶液に注意深く注 ぎ、得られる沈澱を遠心分離し、水で２回洗浄し、次いで生成物の溶解を助ける ために最少量のエタノールを含有するクロロホルムに再溶解する。得られる溶液 を次いで分液ロートに移し、水層を除去する。有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、 溶媒を減圧下で蒸発させ、白色の固体を得、それをエーテルを用いて摩砕し、濾 過する。標題化合物が白色の粉末として得られる。製造７ ：化合物ＧＥ ＩＶ ９’−デ［［２−（アミノカルボニル）−１−ピロリジニル］カルボニル］−９ ’−（メトキシカルボニル）ＧＥ２２７０因子Ａ 無水エタノール（３５ｍｌ）及びＣＨ₂Ｃｌ₂（３．５ｍｌ）の混合物中の化合 物ＧＥ ＩＩＩ（１ミリモル）の溶液に、室温でアルゴン雰囲気下に、撹拌しな がらＬ−セリンメチルエステル塩酸塩（１．５ミリモ ル）を加える。４日後、溶離剤としてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ９５：５を用いて プレート下で溶媒を蒸発させる。標題化合物が白色の粉末として得られる。製造８ ：化合物ＧＥ Ｖ ４’−（Ｒ，Ｓ）−カルボキシ−４’−デ［［２−（アミノカルボニル）−１− ピロリジニル］−カルボニル］ＧＥ２２７０因子Ａ ジオキサン（３５ｍｌ）中の化合物ＧＥ ＩＶ（１ミリモル）の溶液に、１Ｎ のＮａＯＨ（２ミリモル）を室温で撹拌しながら加える。１５分後、エチルエー テルを加えて標題化合物を沈澱させ、それを濾過により集める。標題化合物のナ トリウム塩が白色の粉末として得られる。アミン出発材料の製造 製造９ ：化合物１３のためのアミン トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（３０．００ｇ 、２２８．７ミリモル）をＭｅＯＨ中の１２．９％ｗ／ｗのＨＣｌの溶液（２５ ０ｍｌ）に溶解し、得られる溶液を室温で４８時間撹拌する。溶媒を濃縮した後 、残留物を酢酸エチル（５００ｍｌ）及びトリエチルアミン（３８．２ｍｌ、２ ７４．４ミリモル）に取り上げ、懸濁液を室温で３０分間撹拌する。濾過により 無機塩を除去し、次いで溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して純粋なメチルエ ステルを白色の固体として得る。 上記で製造されたメチルエステル（７．２３ｇ、５０ミリモル）をジオキサン （３０ｍｌ）に溶解する。次いでジオキサン（６０ｍｌ）中のジ−ｔ−ブチルピ ロカーボネート（１２．０ｇ、５５ミリモル）の溶液を滴下し、ジメチルアミノ ピリジン（１００ｍｇ、０．８ミリモル）を 加え、反応混合物を室温で２時間撹拌する。溶液を濃縮して小体積とし、残留物 を酢酸エチル（３００ｍｌ）に取り上げ、１Ｍのクエン酸水溶液（１００ｍｌ） で、続いて１Ｍの炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）及びブライン（１０ ０ｍｌ）で洗浄する。有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発乾固させて純粋な Ｎ−Ｂｏｃ−保護メチルエステルを油として得る。 メシルクロリド（３．８７ｍｌ、５０ミリモル）を乾燥ピリジン（７０ｍｌ） 中の上記で製造されたＮ−Ｂｏｃ−保護メチルエステル（９．０ｇ、３６．７ミ リモル）の撹拌溶液に０℃で加える。４時間撹拌を続け、ピリジンを真空中で濃 縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に取り上げる。溶液を１Ｍの炭酸水素 ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、続いて１Ｍのクエン酸水溶液（５０ｍｌ）及び ブライン（５０ｍｌ）で洗浄する。有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発乾固 させ、残留物を酢酸エチル／軽石油エーテルから結晶化させ、純粋なＯ−メシル 化誘導体を白色の粉末として得る。 ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の上記で製造されたＯ−メシル化誘導体（７．１３ｇ、 ２２．０４ミリモル）及びナトリウムアジド（１．６３ｇ、２５ミリモル）の溶 液を５０℃に１２時間加熱する。蒸留により溶媒を除去し、次いで残留物を酢酸 エチル（７０ｍｌ）及び水（４０ｍｌ）に取り上げる。有機相をブライン（４ｘ ５０ｍｌ）で、水相が中性となるまで洗浄し、０．１ＭのＨＣｌ水溶液（２０ｍ ｌ）及びブライン（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄する。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄） 、溶媒を真空中で蒸発乾固させ、純粋なＮ−保護シス−４−アジド−Ｌ−プロリ ンメチルエステルを粘度の高い油として得る。 ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の上記で製造されたＮ−保護シス−４５−アジド−Ｌ− プロリンメチルエステル（４．５ｇ、１６．７ミリモル）の撹拌溶液を、室温で １６時間、アゾジカルボン酸ジエチル（４．５５ｍｌ、２５ミリモル）及びトリ フェニルホスフィン（４．３９ｇ、１６．７ミリモル）で処理することにより還 元する。溶液を小体積に濃縮した後、残留物をシリカゲル６０（４００〜２３０ メッシュ）上で、メチレンクロリド／メタノール ９５／５を用いてフラッシュ クロマトグラフィーにより精製し、純粋なシス−４−アミノ誘導体を油として得 る。 １１％のメタノール性アンモニア（２０ｍｌ）中の上記で製造されたシス−４ −アミノ誘導体（２．１ｇ、８．７２ミリモル）の溶液を室温で６０時間撹拌す る。真空中で溶液を小体積に濃縮した後、残留物を酢酸エチルを用いて沈澱させ 、純粋なＮ−Ｂｏｃ−シス−４−アミノ−Ｌ−プロリンアミドを油として得る。実施例１０ ：化合物１４のためのアミン 乾燥ＤＭＦ（３０ｍｌ）中のＮ−Ｃｂｚ−サルコシン（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅ ｍ）（２．０ｇ、８．９６ミリモル）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−エチレンジ アミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１．２５ｍｌ、９．８６ミリモル）及びトリエチル アミン（１．４０ｍｌ、９．８６ミリモル）の溶液を室温で撹拌する。ＤＰＰＡ （２．２ｍｌ、９．８６ミリモル）を加え、室温で撹拌を２時間続ける。反応混 合物を水（５００ｍｌ）中に注ぎ、１ＮのＮａＯＨの添加によりｐＨを１１に調 節し、水相をエチルエーテル（３ｘ２００ｍｌ）で抽出する。有機相を乾燥し（ ＭｇＳＯ₄）、濃縮乾固させる。粗生成物をシリカゲル６０（４００〜２３０メ ッシュ）上でメチレンクロリド／メタノール ８／２を用いてフラッシュ クロマトグラフィーにより精製し、純粋なＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジ アミン Ｎ−Ｃｂｚ−サルコシンアミドを油として得る。 メタノール（４０ｍｌ）中の上記で製造されたＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチ レンジアミン Ｎ−Ｃｂｚ−サルコシンアミド（２．０ｇ、６．５１ミリモル） 及び活性炭担持１０％パラジウム（２００ｍｇ）の懸濁液を室温で、及び大気圧 下で１時間水素化する。次いで濾過により触媒を除去し、溶媒を濃縮すると純粋 な脱保護Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン サルコシンアミドを油と して与える。製造１１ ：化合物１５のためのアミン 乾燥ＤＭＦ（３０ｍｌ）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン Ｎ−ヒドロキシコハ ク酸イミドエステル（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）（２．０ｇ、７ミリモル）及び Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１．０ｍｌ、 ７．７ミリモル）の溶液を室温で終夜撹拌し、次いで水（６００ｍｌ）中に注ぎ 、炭酸ナトリウムを用いてｐＨを９に調節し、水相をエチルエーテル（２ｘ４０ ０ｍｌ）で抽出する。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を真空中で蒸発させ 、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニンアミ ドを無色の油として得る。 上記で製造されたＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン Ｎ−Ｂｏｃ− Ｌ−アラニンアミド（１．７ｇ、６．２３ミリモル）を０℃で無水ＴＦＡ（１０ ｍｌ）に溶解し、次いで５分間撹拌する。低温において真空中で溶媒を濃縮し、 エチルエーテルで油状生成物を多数回洗浄した後、粗三フッ化酢酸塩を水（１０ ｍｌ）中に溶解し、１ＮのＮａＯＨを用いて水溶液のｐＨを１１に調節し、次い で生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂（２ ｘ２０ｍｌ）で抽出する。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空中で濃縮乾固さ せ、純粋なＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン Ｌ−アラニンアミド三 フッ化酢酸塩をゴム状の油として得る。製造１２ ：化合物１６のためのアミン 乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン−サ ルコシンアミド（製造１０を参照されたい）（７５０ｍｇ、４．３３ミリモル） の溶液をアルゴン下で、室温において撹拌する。水素化アルミニウムリチウム（ ４９５ｍｇ、１３ミリモル）を１度に加え、温度を還流温度とし、さらに６時間 還流を続ける。０℃に冷却した後、酢酸エチル（１．５ｍｌ）及び２．５ＭのＮ ａＯＨ（６ｍｌ、１．２当量）を注意深く加え、続いて固体ＭｇＳＯ₄を加える 。懸濁液を室温で１５分間撹拌し、次いで濾過する。溶媒の濃縮後、純粋なＮ− （２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−（２−メチルアミノエチル）−メチルアミ ンが油として得られる。製造１３ ：化合物１７のためのアミン １−ベンジルピペラジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（９ｍｌ、５０ミリモル）及び炭 酸カリウム（１４ｇ、０．１モル）を室温で、無水エタノール（３００ｍｌ）中 の３−ジメチルアミノプロピルクロリド塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１５．８ｇ 、０．１モル）の撹拌溶液に加える。反応混合物を６時間還流させ、溶媒を真空 中で蒸発させ、得られる油に水（３００ｍｌ）を加える。ＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍ ｌ）で抽出した後、有機相を水（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄） 、溶媒を真空中で蒸発させ、１−ベンジル−４−置換ピペラジンを油として得る 。 ９５％エタノール（３００ｍｌ）中の上記で製造された１−ベンジル −４−置換ピペラジン（９．０ｇ、３５ミリモル）及び活性炭担持１０％パラジ ウム（３ｇ）の懸濁液を室温で、及び大気圧下において６時間水素化する。触媒 を濾過し、溶液を減圧下で濃縮乾固させ、脱ベンジル化生成物を油として得る。製造１４ ：化合物１８のためのアミン 製造１０に報告された通りに、Ｎ−Ｃｂｚ−サルコシン（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈ ｅｍ）（２．０ｇ、８．９６ミリモル）を１−メチルピペラジン（Ａｌｄｒｉｃ ｈ）（９８６ｍｇ、９．８６ミリモル）と縮合させ、次いでＣｂｚ−保護基を除 去することにより反応を行い、期待の化合物（１．０５ｇ、全収率６８％）を油 として得、それを次いで製造１２に記載されている通りに水素化アルミニウムリ チウムを用いて還元し、期待のトリアミンを油として得る。製造１５ ：化合物１９のためのアミン 製造１０に報告された通りに、Ｎ−Ｃｂｚ−サルコシン（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈ ｅｍ）（２．０ｇ、８．９６ミリモル）をＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラ ジンン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１．２８ｇ、９．８６ミリモル）と縮合させ、次い でＣｂｚ−保護基を除去することにより反応を行い、期待の化合物を油として得 、それを次いで製造１２に記載されている通りに水素化アルミニウムリチウムを 用いて還元し、期待のトリアミンアルコールを油として得る。製造１６ ：化合物２０のためのアミン １−（４−モルホリノカルボニルメチル）−ピペラジン（ＡｃｒｏｓＣｈｉｍ ｉｃａ）（２．１３ｇ、１０ミリモル）を製造１２に報告されている通りに還元 し、期待のトリアミンを油として得る。製造１７ ：化合物２１のためのアミン 乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中の（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸 （Ａｌｄｒｏｃｈ）（５００ｍｇ、３．８７ミリモル）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメ チルエチレンジアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．５４ｍｌ、４．２６ミリモル） 及びトリエチルアミン（０．６０ｍｌ、４．２６ミリモル）の溶液に、ＤＰＰＡ （０．９５ｍｌ、４．２６ミリモル）を室温において撹拌下で加える。撹拌を１ 時間続け、次いで混合物をエチルエーテル（１００ｍｌ）中に注ぐ。沈澱する固 体を濾過し、追加のエチルエーテル（２０ｍｌ）で洗浄し、空気中で乾燥させ、 期待の縮合生成物を白色の固体として得る。 上記で記載した化合物（５６０ｍｇ、２．６２ミリモル）を製造１２に従って 還元すると期待のトリアミンを油として与える。セリンアミド出発材料の製造 製造１８ ：化合物４ｓ、１０ｓ、１９ｓ及び２１ｓのためのセリンアミドの製造 無水ＤＭＦ（２５０ｍｌ）中のＮ−Ｃｂｚ−Ｌ−セリン（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈ ｅｍ）（１００ｇ、０．４２モル）及びペンタフルオロフェノール（Ａｌｄｒｉ ｃｈ）（８４．７ｇ、０．４６モル）の混合物を撹拌しながらＮ₂下で−１０℃ に冷却する。この溶液に、反応温度を−１０℃に保ちながら無水ＤＭＦ（１２５ ｍｌ）中のＤＣＣ（９５．０ｇ、０．４６モル）の溶液を３０分かけて加える。 反応混合物を−１０〜−５℃においてさらに３０分間、次いで室温で３時間撹拌 する。反応混合物を水（３．７６ｌ）中に注ぐ。１５分間撹拌した後、沈澱する 固体を濾過し、フィルター上で水（３ｘ５００ｍｌ）を用いて洗浄し、室温で空 気 乾燥する。次いで固体をＥｔＯＡｃ（１ｌ）に取り上げ、残留固体（主にジシク ロヘキシルウレア）を濾過し、さらにＥｔＯＡｃ（３ｘ１５０ｍｌ）で洗浄する 。合わせたＥｔＯＡｃ溶液を減圧下で蒸発乾固させる。残留固体を熱ＣＨ₂Ｃｌ₂ （３．２ｌ）に溶解する。熱溶液を重量濾過し、固体が結晶化し始めるまで溶媒 を煮沸する。結晶化する固体を濾過し、周囲温度で空気乾燥し、Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ −セリンペンタフルオロフェニルエステルを白色の固体として得る。 固体のＮ−Ｃｂｚ−Ｌ−セリンペンタフルオロフェニルエステル（１２．１６ ｇ、０．０３モル）をＮ₂雰囲気下で１０分かけ、ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍｌ）中の 選ばれたアミン（０．０３モル）の撹拌溶液に室温で加える。添加の終了時に撹 拌を室温でさらに１時間続け、次いで反応混合物を１ＮのＮａＯＨ（３ｘ２０ｍ ｌ）で洗浄する。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、次いで減圧下で蒸発乾固させ 、期待のＮ−Ｃｂｚ−Ｌ−セリンアミドをガラス状の油として得、それはＥｔ₂ Ｏから結晶化できた。 Ｃｂｚ−保護基の脱保護は、セリンアミドの使用の直前に行う。 メタノール（１００ｍｌ）中の上記で製造されたＮ−Ｃｂｚ−Ｌ−セリンアミ ド（５．０ｇ）及び活性炭担持１０％パラジウム（５００ｍｇ）の懸濁液を室温 で、及び大気圧下において１時間、１ＮのＨＣｌ水溶液の存在下で水素化する。 触媒を濾過し、フィルター上でメタノール（２ｘ１００ｍｌ）を用いて洗浄し、 溶媒を減圧下で蒸発乾固させる。ワックス状固体をＥｔ₂Ｏを用いて摩砕すると 、期待のセリンアミド塩酸塩（８０〜１００％）を白色の粉末として与える。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式Ｉ ［式中、 Ｒ¹は水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル又はジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルキレンを示し； ａｌｋは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン、（Ｃ₂−Ｃ₅）アルキレン−カルボニル又は５ もしくは６員窒素含有複素環を示し； Ｒ²はアミノカルボニル、モノもしくはジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノカルボニ ル又はＮＲ³Ｒ⁴基を示し、ここで Ｒ³は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン又はジ（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキルアミノ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレンを示し、そして Ｒ⁴は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ−（Ｃ₁−Ｃ₄） アルキレン又はヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレンを示し、 あるいは１つの窒素原子及び場合により窒素及び酸素から選ばれるさらなる複 素原子を含有し、場合により（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）ア ルキレン、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ及びジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ（ Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレンから選ばれる基で置換 されていることができる５もしくは６員複素環を示し； あるいはＲ¹及びａｌｋ−Ｒ²は隣接窒素原子と一緒になって場合により酸素及び 窒素から選ばれるさらなる複素原子を含有し、場合により（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル 、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₄） アルキレン、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン及びａｌｋ₂−Ｒ⁵基から選ばれ る基で置換されていることができる５もしくは６員複素環を形成し、ここで ａｌｋ₂は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり、 Ｒ⁵はＮＲ⁶Ｒ⁷基であり、ここで Ｒ⁶は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル又はジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルキレンを示しそして Ｒ⁷は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル又はジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルキレンを示し、 あるいは窒素及び酸素から選ばれる１つ又は２つの複素原子を含有し、場合 により（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン、ジ（Ｃ₁− Ｃ₄）アルキルアミノ及びジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレ ンから選ばれる基により置換されていることができる５もしくは６員複素環であ り、 式 の基は式 の抗生物質コア部分を示し、 ここで Ｗ¹はフェニルを示し、 Ｗ²はヒドロキシを示すか あるいはＷ¹及びＷ²の両方はメチルを示し、 Ｘ¹は水素又はメチルを示し、 Ｘ²は水素、メチル又はメトキシメチレンを示し、 但し、Ｗ¹及びＷ²の両方がメチルである場合、Ｘ¹はメチルであり、Ｘ²は水素で ある］ のＧＥ２２７０及びＧＥ２２７０−様抗生物質の塩基性アミド誘導体、又は製薬 学的に許容され得るその塩。 ２．式Ｉａ ［式中、Ｒ¹、ａｌｋ、Ｒ²及び基ＧＥは請求の範囲第１項において定義された通 りである］ の請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３．基ＧＥが請求の範囲第１項において定義された通りであり、 Ｒ¹が水素又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルを示し； ａｌｋが（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン、（Ｃ₂−Ｃ₅）アルキレンカルボニル又は５も しくは６員窒素含有複素環を示し； Ｒ²がアミノカルボニル又はＮＲ³Ｒ⁴基を示し、ここで Ｒ³は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルを示し、そして Ｒ⁴は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル又はジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ−（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルキレンを示し、 あるいは１つ又は２つの窒素原子を含有し、場合により（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル 及びヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレンから選ばれる基で置換されていることが できる５もしくは６員複素環を示し； あるいはＲ¹及びａｌｋ−Ｒ²が隣接窒素原子と一緒になって場合によりさらなる 窒素原子を含有し、場合により（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル アミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン及びａｌｋ₂− Ｒ⁵基から選ばれる基で置換されていることが できる５もしくは６員複素環を形成し、ここで ａｌｋ₂は（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルであり、 Ｒ⁵はＮＲ⁶Ｒ⁷基であり、ここで Ｒ⁶は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルを示し、そして Ｒ⁷は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル又はジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルキレンを示し、 あるいは窒素及び酸素から選ばれる１つ又は２つの複素原子を含有する５も しくは６員複素環である 請求の範囲第１又は２項に記載の化合物。 ４．基ＧＥが請求の範囲第１項において定義された通りであり、 Ｒ¹が水素又は（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルを示し； ａｌｋが（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキレン、（Ｃ₂−Ｃ₃）アルキレンカルボニル又は５員 窒素含有複素環を示し； Ｒ²がアミノカルボニル又はＮＲ³Ｒ⁴基を示し、ここで Ｒ³は（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルを示し、そして Ｒ⁴は（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル又はジ（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルアミノ−（Ｃ₁−Ｃ₂ ）アルキレンを示し、 あるいは１つ又は２つの窒素原子を含有し、場合により（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル 及びヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキレンから選ばれる基で置換されていることが できる５もしくは６員複素環を示し； あるいはＲ¹及びａｌｋ−Ｒ²が隣接窒素原子と一緒になって場合によりさらなる 窒素原子を含有し、場合により（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル アミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキレン及びａｌｋ₂− Ｒ⁵基から選ばれる基で置換されていることが できる５もしくは６員複素環を形成し、ここで ａｌｋ₂は（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルであり、 Ｒ⁵はＮＲ⁶Ｒ⁷基であり、ここで Ｒ⁶は（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルを示し、そして Ｒ⁷は（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル又はジ（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₂ ）アルキレンを示し、 あるいは窒素及び酸素から選ばれる１つ又は２つの複素原子を含有する５も しくは６員複素環である 請求の範囲第１又は２項に記載の化合物。 ５．基ＧＥが、Ｗ¹がフェニルであり、Ｗ²がヒドロキシであり、Ｘ¹がメチル であり、Ｘ²がメトキシメチレンであるＧＥであり、 Ｒ¹が水素又は（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルを示し； ａｌｋが（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキレンを示し； Ｒ²がＮＲ³Ｒ⁴基を示し、ここで Ｒ³は（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルを示し、そして Ｒ⁴は（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル又はジ（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルアミノ−（Ｃ₁−Ｃ₂ ）アルキレンを示し、 あるいは１つ又は２つの窒素原子を含有し、場合により（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル 及びヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキレンから選ばれる基で置換されていることが できる５もしくは６員複素環を示し； あるいはＲ¹及びａｌｋ−Ｒ²が隣接窒素原子と一緒になって場合によりさらなる 窒素原子を含有し、場合により（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル アミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキレン及びａｌｋ₂− Ｒ⁵基から選ばれる基で置換されていることが できる５もしくは６員複素環を形成し、ここで ａｌｋ₂は（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキレンであり、 Ｒ⁵はＮＲ⁶Ｒ⁷基であり、ここで Ｒ⁶は（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルを示し、そして Ｒ⁷は（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル又はジ（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₂ ）アルキレンを示し、 あるいは窒素及び酸素から選ばれる１つ又は２つの複素原子を含有する５も しくは６員複素環である 請求の範囲第１又は２項に記載の化合物。 ６．ａ）式ＩＩＩ ［式中、ＧＥは式Ｉにおいて定義された通りである］ の化合物を式ＩＶ： ［式中、Ｒ¹、ａｌｋ及びＲ²は請求の範囲第１項において定義された通りである ］ のセリンアミド又はその酸付加塩と、不活性非プロトン性有機溶媒中で、縮合剤 の存在下で反応させ； ｂ）得られる式ＩＩＩａ の化合物のセリン部分を適した環化反応物を用いて環化させ、式Ｉの所望の化合 物を得る ことを含む請求の範囲第１項の化合物の製造法。 ７．段階ａ）の反応混合物に塩−形成塩基をさらに加える請求の範囲第６項に 記載の方法。 ８．塩−形成塩基が第３有機脂肪族又は脂環式アミン、あるいは複素環式塩基 である請求の範囲第６項に記載の方法。 ９．段階ａ）の不活性有機溶媒が有機アミド類、グリコール類及びポリオール 類のエーテル類、ホスホルアミド類、スルホキシド類ならびにそれらの混合物か ら選ばれる請求の範囲第６項に記載の方法。 １０．不活性有機溶媒がジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、ヘキサメ チルホスホルアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン及びそれらの混合物か ら選ばれる請求の範囲第９項に記載の方法。 １１．縮合剤がジフェニル−ホスホルアジデート、ジエチル−ホスホルアジデ ート、ジ（４−ニトロフェニル）−ホスホルアジデート、ジモルホリル−ホスホ ルアジデート、ジフェニルホスホロクロリデート及びベンゾトリアゾール−１− イル−オキシ−トリピロリジノホスホニウムヘキサ−フルオロホスフェートから 選ばれる請求の範囲第６項に記載の 方法。 １２．段階ｂ）のセリンの環化を、化合物ＩＩＩａを有機非プロトン性酸素化 溶媒中でメトキシカルボニルスルファモイル−トリエチルアンモニウムヒドロキ シド、分子内塩（Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬）と反応させ、反応混合物を還流すること により達成する請求の範囲第６項に記載の方法。 １３．有機非プロトン性酸素化溶媒がテトラヒドロフラン及びジオキサンから 選ばれる請求の範囲第１２項に記載の方法。 １４．反応混合物に塩素化溶媒をさらに加える請求の範囲第１２項に記載の方 法。 １５．反応混合物に塩−形成塩基をさらに加える請求の範囲第１２項に記載の 方法。 １６．反応のクエンチングのために続いて反応混合物に第２又は第３（Ｃ₃− Ｃ₅）アルコールを加える請求の範囲第１２項に記載の方法。 １７．式Ｖ ［式中、基ＧＥは請求の範囲第１項で定義された通りである］ の化合物をプロトン性有機溶媒中で式ＩＶ： ［式中、Ｒ¹、ａｌｋ及びＲ²は請求の範囲第１項における通りである］ のセリンアミド又はその酸付加塩と反応させることを含む請求の範囲第１項の化 合物の製造法。 １８．反応混合物に塩−形成塩基をさらに加える請求の範囲第１７項に記載の 方法。 １９．塩−形成塩基が第３有機脂肪族又は脂環式アミンあるいは複素環式塩基 である請求の範囲第１８項に記載の方法。 ２０．プロトン性有機溶媒がメタノール、エタノール、プロパノール、イソ− プロパノール、ブタノール、イソ−ブタノール及びそれらの混合物から選ばれる 請求の範囲第１７項に記載の方法。 ２１．式ＶＩ ［式中、基ＧＥは式Ｉにおいて定義された通りである］ の化合物又はその塩基付加塩を一般式ＩＶａ： ［式中、Ｒ¹、ａｌｋ及びＲ²は式Ｉにおいて定義された通りである］ のアミン又はその酸付加塩と、不活性有機溶媒及び縮合剤の存在下で反応させる ことを含む請求の範囲第１項の化合物の製造法。 ２２．式ＶＩの化合物を塩形成された形態で用いる場合、反応混合物に強酸を さらに加える請求の範囲第２１項に記載の方法。 ２３．反応混合物に塩−形成塩基をさらに加える請求の範囲第２１項に記載の 方法。 ２４．塩−形成塩基が第３有機脂肪族又は脂環式アミンあるいは複素環式塩基 である請求の範囲第２３項に記載の方法。 ２５．不活性有機溶媒が有機アミド類、グリコール類およびポリオール類のエ ーテル類、ホスホルアミド類、スルホキシド類及びそれらの混合物から選ばれる 請求の範囲第２１項に記載の方法。 ２６．不活性有機溶媒がジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、ヘキサメ チルホスホルアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン及びそれらの混合物か ら選ばれる請求の範囲第２１項に記載の方法。 ２７．縮合剤がジフェニル−ホスホルアジデート、ジエチル−ホスホルアジデ ート、ジ（４−ニトロフェニル）−ホスホルアジデート、ジモルホリル−ホスホ ルアジデート、ジフェニルホスホロクロリデート及びベンゾトリアゾール−１− イル−オキシ−トリピロリジノホスホニウムヘキサ−フルオロホスフェートから 選ばれる請求の範囲第２１項に記載の方法。 ２８．式 ［式中、Ｚは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルを示し、ＧＥは請求の範囲第１項で定義され た通りである］ の化合物。 ２９．薬剤として用いるための請求の範囲第１、２、３、４又は５項のいずれ かに記載の化合物。 ３０．抗微生物性薬剤の製造のための請求の範囲第１、２、３、４又は５項の いずれかの化合物の利用。 ３１．製薬学的に許容され得る担体との混合物における請求の範囲第１、２、 ３、４又は５項のいずれかの化合物を含有する製薬学的組成物。