RU2570425C1 - Химерные антибиотики на основе гликопептидов и 11,12-циклического карбоната азитромицина и способ их получения - Google Patents
Химерные антибиотики на основе гликопептидов и 11,12-циклического карбоната азитромицина и способ их получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2570425C1 RU2570425C1 RU2014151834/04A RU2014151834A RU2570425C1 RU 2570425 C1 RU2570425 C1 RU 2570425C1 RU 2014151834/04 A RU2014151834/04 A RU 2014151834/04A RU 2014151834 A RU2014151834 A RU 2014151834A RU 2570425 C1 RU2570425 C1 RU 2570425C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- azithromycin
- antibiotics
- vancomycin
- cyclic carbonate
- acetyl
- Prior art date
Links
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title abstract description 20
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 title abstract description 20
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 title abstract description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 title description 24
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 title description 5
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 title description 5
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 claims abstract description 18
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 claims abstract description 17
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N teicoplanin aglycone Chemical compound N([C@H](C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)OC=1C=C3C=C(C=1O)OC1=CC=C(C=C1Cl)C[C@H](C(=O)N1)NC([C@H](N)C=4C=C(O5)C(O)=CC=4)=O)C(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3NC(=O)[C@@H]1C1=CC5=CC(O)=C1 DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- UECIPBUIMXSXEI-BNSVOVDNSA-N eremomycin Chemical compound O([C@@H]1C2=CC=C(C=C2)OC=2C=C3C=C(C=2O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@](C)(N)C2)OC2=CC=C(C=C2Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]2C(=O)N[C@@H]1C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 UECIPBUIMXSXEI-BNSVOVDNSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 108010013356 eremomycin Proteins 0.000 claims abstract description 10
- UECIPBUIMXSXEI-UHFFFAOYSA-N eremomycin Natural products C=1C2=CC=C(O)C=1C1=C(O)C=C(O)C=C1C(C(O)=O)NC(=O)C1NC(=O)C2NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC(C=3OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)OC4OC(C)C(O)C(C)(N)C4)=CC2=CC=3OC(C=C2)=CC=C2C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 UECIPBUIMXSXEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229950002309 teicoplanin aglycone Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- -1 carbamoyl azithromycin Chemical compound 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 9
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 7
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 6
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 2
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 2
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000007382 columbia agar Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 2
- DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N (2S,5R,10R,13R)-16-{[(2R,3S,4R,5R)-3-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}-5-(ethylamino)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-5-(4-aminobutyl)-10-carbamoyl-2,13-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazaheptadecan-1-oic acid Chemical compound NCCCC[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(C)O[C@@H]1[C@@H](NCC)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N 0.000 description 1
- IJSNCWAAHIVVGJ-XVMARJQXSA-N (3s,4s,5s)-3-amino-4,5-dihydroxy-3-methylhexanal Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@](C)(N)CC=O IJSNCWAAHIVVGJ-XVMARJQXSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 0 C*C(CC(C1C(CC(CC2)C3*(C(CC(CC4)C5)C4OC(C(*)C(C4)NC(CC6)C(C)CC6CC6NCC(C(CCC7*)CC7OC(C7)CC8CC7C7NC7)N)C=C4C4NCC8NC6N)C4O)C2O)C(C(C(C)(C)C)O)NCC5NC3O)C=C1O Chemical compound C*C(CC(C1C(CC(CC2)C3*(C(CC(CC4)C5)C4OC(C(*)C(C4)NC(CC6)C(C)CC6CC6NCC(C(CCC7*)CC7OC(C7)CC8CC7C7NC7)N)C=C4C4NCC8NC6N)C4O)C2O)C(C(C(C)(C)C)O)NCC5NC3O)C=C1O 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101001013832 Homo sapiens Mitochondrial peptide methionine sulfoxide reductase Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 208000037942 Methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection Diseases 0.000 description 1
- 102100031767 Mitochondrial peptide methionine sulfoxide reductase Human genes 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 208000009362 Pneumococcal Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010035728 Pneumonia pneumococcal Diseases 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 201000005010 Streptococcus pneumonia Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OIJZDPGKNVKVBL-UHFFFAOYSA-N Vancosamine Natural products CC1OC(O)CC(C)(N)C1O OIJZDPGKNVKVBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 208000015688 methicillin-resistant staphylococcus aureus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 208000022218 streptococcal pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 1
- 108700026106 teicoplanin aglycone Proteins 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000006150 trypticase soy agar Substances 0.000 description 1
- JHIKFOISFAQTJQ-YZANBJIASA-N vancomycin aglycone Chemical compound N([C@H](C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O1)C(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H](O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3O JHIKFOISFAQTJQ-YZANBJIASA-N 0.000 description 1
- 229960001572 vancomycin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- LCTORFDMHNKUSG-XTTLPDOESA-N vancomycin monohydrochloride Chemical compound Cl.O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 LCTORFDMHNKUSG-XTTLPDOESA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым соединениям, применимым в качестве антибактериального средства в фармацевтической промышленности, формулы
где R=
а n=1-10.
Предложены новые эффективные антибиотики и способ их получения путем проведения реакции ацилирования 11,12-циклического карбоната 2'-O-ацетил-4′′-O-(ω- аминоалкил)карбамоилазитромицина эремомицином, ванкомицином или агликоном тейкопланина в присутствии конденсирующего агента с последующим удалением 2′-O-ацетил-защитной группы. 2 н.п. ф-лы, 2 табл., 2 пр.
Description
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается новых производных на основе гликопептидных антибиотиков и антибиотика азитромицина и способа их получения.
Антибиотики - вещества природного происхождения, их синтетические и полусинтетические аналоги, подавляющие рост клеток, чаще всего прокариотических или простейших. Антибиотики занимают на мировом рынке лекарственных средств один из крупных сегментов и широко используются для лечения инфекционных заболеваний. Эффективными классами антибактериальных агентов являются антибиотики-макролиды, в том числе, азитромицин и гликопептидные антибиотики.
Азитромицин (1) (Формула 1) - антибиотик-азалид широкого спектра действия, обладающий уникальной по сравнению с другими макролидами способностью накапливаться в органах и тканях. Азитромицин активно поглощается разными клетками, включая лейкоциты, фибробласты, макрофаги и фагоциты, и вместе с ними транспортируется к месту инфекции (воспаления) [Lalak N.J., Morris D.L., Azithromycin Clinical Pharmacokinetics, Clinical Pharmacokinetics, 1993, V. 25, P. 370-374; Gladue R.P, Bright G.M., Isaacson R.E., Newborg M.F. In vitro and in vivo uptake of azithromycin (CP-62,993) by phagocytic cells: possible mechanism of delivery and release at sites of infection. Antimicrobial Agents Chemotherapy, 1990, V. 34, P. 1056-1060].
Гликопептидные антибиотики включат такие соединения, как ванкомицин (2), эремомицин (3) и агликон тейкопланина (4) (формула 1), в основе строения которых лежат циклические или полициклические гликозилированные нерибосомные пептиды [Van Bambeke F., Van Laethem Y., Courvalin P., Tulkens P.M. Glycopeptide antibiotics: from conventional molecules to new derivatives. // Drugs. - 2004. - V. 64. - P. 913-936]. Ванкомицин (2) представляет собой трициклический гептапептид, к которому присоединен дисахарид, состоящий из аминодезоксисахара (ванкозамина) и D-глюкозы (формула 1) [Sztaricskai F., Pelyva's-Ferenczik I.. Chemistry of carbohydrate components. In Glycopeptide Antibiotics, 1st edn (Ed. Nagarajan R.), 1994, Marcel Dekker, New York, NY, USA]. Эремомицин (3) - оригинальный отечественный антибиотик, агликон которого отличается от агликона ванкомицина отсутствием атома хлора в боковом ароматическом радикале аминокислоты 6, структурой дисахаридной цепи (2-O-(α-L-эремозаминил)-β-D-глюкопиранозил) и наличием третьего углеводного остатка (L-эремозаминил) в боковом радикале аминокислоты 6 (формула 1) [Gause G.F., Brazhnikova M.G., Lomakina N.N., Berdnikova T.F., Fedorova G.B., Tokareva N.L., Borisova V.N., Batta G. Eremomycin - new glycopeptide antibiotics. Chemical properties and structure. J. Antibiotics, 1989, V. 42, P. 1790-1799]. Агликон тейкопланина (4) представляет собой гептапептид, в котором боковые радикалы аминокислот 1 и 3 являются ароматическими и соединены между собой эфирной связью (формула 1). Гликопептидные антибиотики активны в отношении грамположительных аэробных и анаэробных микроорганизмов и являются препаратами выбора при инфекциях, вызванных метициллин-устойчивых Staphylococcus aureus (MSRA), метициллин-устойчивых Staphylococcus epidermidis (MRSE), а также резистентными к ампицилину и аминогликозидам энтерококками.
Большую проблему представляет собой распространение резистентных грамположительных микроорганизмов, в том числе устойчивых к ванкомицину энтерококков (VRE) и появление ванкомицин-резистентных St. aureus (VRSA) [Mendez-Alvarez S., Perez-Hernandez X., Claverie-Martin F. Glycopeptide resistance in enterococci. // Internat. Microbiol. - 2000. - V. 3. - P. 71-80; Cetinkaya Y., Falk P., Mayhall C.G. Vancomycin-resistant Enterococci. // Clin. Microboil. Rev. - 2000. - V. 13. - P. 686-707]. Штаммы VRE, и, в особенности, VRSA устойчивы к подавляющему большинству применяемых антибиотиков, поэтому поиск новых эффективных антибиотиков является актуальной задачей.
Известно, что в ряде случаев, особенно при лечении тяжелых инфекций, в том числе вызванных MRSA, комбинированная терапия с использованием макролидов (таких как азитромицин) и антибиотиков, механизм действия которых связан с воздействием на клеточную стенку бактерий (таких как пенициллин или ванкомицин), оказывается более эффективной, чем монотерапия макролидами или β-лактамами или гликопептидами [Deresinski S. Vancomycin in combination with other antibiotics for the treatment of serious Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus infections, Clinical Infectious Diseases, 2009, V. 49, P. 1072-107; Marti'nez J.A., Horcajada J.P., Almela M., Marco F., Soriano A., Garci'a A., Marco M.A., Torres A., Mensa J. Addition of a macrolide to a β-lactam-based empirical antibiotic regimen is associated with lower in-hospital mortality for patients with bacteremic Pneumococcal pneumonia, Clinical Infectious Diseases, 2003, V. 36, P. 389-395].
Известно однако, что комбинированная терапия обладает рядом серьезных недостатков, поскольку эффект определенной комбинации, наблюдаемый in vitro, не всегда проявляется in vivo из-за различных фармакокинетических характеристик каждого из препаратов, входящих в комбинацию. Кроме того, это стратегия не применима к тем полирезистентным микроорганизмам, которые устойчивы к каждому из антибиотиков, входящих в комбинацию, по отдельности.
В связи с этим целью настоящего изобретения является получение новых «химерных» антибиотиков на основе гликопептидных антибиотиков и макролидного антибиотика азитромицина.
Поставленная задача решается путем получения химерных антибиотиков на основе гликопептидных антибиотиков и макролидного антибиотика азитромицина.
Изобретение включает соединения, соответствующие формуле 2:
где n=1-10, a R представляет собой гликопептидный антибиотик, такой как ванкомицин, или эремомицин, или агликон тейкопланина.
Изобретение также включает в себя способ получения антибиотиков на основе азитромицина и гликопептидных антибиотиков (формула 1), заключающийся в проведении реакции ацилирования 11,12-циклического карбоната 2'-О-ацетил-4''-O-(амино)карбамоилазитромицина (5) гликопептидным антибиотиком (эремомицином (2) или ванкомицином (3) или агликоном тейкопланина (4)) в присутствии конденсирующего агента (Схема 1) и последующем удалении 2'-O-ацетил-защитной группы.
Поиск, проведенный в патентной и научно-технической литературе, показал, что химерные антибиотики на основе азитромцина и гликопептидных антибиотиков не описаны и не исследованы и, следовательно, являются новыми соединениями.
11,12-Циклический карбонат 2'-O-ацетил-4'-O-(ω-аминоалкил)карбамоилазитромицина (5) получен в две стадии из азитромицина (1) методом, описанным в литературе [Ma X., Zhang L., Wang R., Cao J., Liu C., Fang Y., Wang J., Ma S. Novel C-4"-modified azithromycin analogs with remarkably enhanced activity against erythromycin-resistant Streptococcus pneumonia: The synthesis and antimicrobial evaluation. // Europ. J. Med. Chem. - 2011. - V. 46. - P. 5196-5205].
Реакцию ацилирования 11,12-циклического карбоната 2'-O-ацетил-4''-O-(ω-аминоалкил)карбамоилазитромицина (5) (Схема 1) гликопептидным антибиотиком с получением соединения формулы 2 проводят в присутствии конденсирующих агентов, известных из уровня техники и применяемых для образования амидной связи, например, бензотриазол-1-ил-окси-триспирролидинофосфоний гексафторфосфата (РуВОР) или О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-бис(тетраметилен)) гексафторфосфат мочевины (HBPyU). Реакцию ацилирования 11,12-циклического карбоната 2'-O-ацетил-4''-O-(ω-аминоалкил)карбамоилазитромицина (5) (Схема 1) гликопептидным антибиотиком с получением соединения формулы 2 проводят в растворителе, выбираемом из метанола, этанола, N,N-диметилформамида, диметилсульфоксида, толуола, ксилола и хлороформа.
Соединения формулы 2 обладают выраженной антибактериальной активностью, в том числе в отношении штаммов, устойчивых к ванкомицину (см. Пример 2), и могут быть использованы для лечения инфекционных заболеваний.
Вспомогательные средства
Эремомицин сульфат получен на опытной установке НИИ по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе РАМН. Ванкомицин гидрохлорид, агликон тейкопланина были коммерческими продуктами фирмы Aldrich (США). Бензотриазол-1-ил-окси-триспирролидинофосфоний гексафторфосфат (РуВОР), O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-бис(тетраметилен)) гексафторфосфат мочевины (HBPyU) были коммерческими продуктами фирмы Acros. Все растворы высушивали над сульфатом натрия и упаривали при температуре не выше 40°C.
Тонкослойную хроматографию осуществляли на пластинках с силикагелем G60 (Merck) в смеси растворителей: система (A1) AcOEt-n-PrOH-NH4OH, 1:1:1.25, и система (А2) AcOEt-n-PrOH-NH4OH, 1:1:2. Для препаративной очистки использовали колоночную хроматографию на силанизированном силикагеле Merck с размером частиц 0.040-0.063 µм.
Аналитическую ВЭЖХ осуществляли на хроматографе LC-10 (Shimadzu, Япония) с использованием УФ детектора и колонки Kromasil 100-С18 4×250 мм, размер частиц 6 мкм (АО БиоХимМак СТ, РФ). Подвижной фазой служили системы, состоящие из двух компонентов А и Б:
Система (1): А (0.2% HCOONH4 рН 6.4) и Б (MeCN), изократический режим 8% ацетонитрила от 0 до 5 минут, затем линейный градиент концентрации ацетонитрила 8→70% от 5 до 20 мин, затем изократический режим 70% ацетонитрила от 20 до 40 минут, скорость потока 1.0 мл/мин;
Система (2): А (0.2% HCOONH4 рН 6.4) и Б (MeCN), изократический режим 8% ацетонитрила от 0 до 15 минут, затем линейный градиент концентрации ацетонитрила 8→70% от 15 до 30 мин, затем изократический режим 70% ацетонитрила от 30 до 40 минут, скорость потока 1.0 мл/мин.
ИК-спектры снимали в таблетке КВr на спектрофотометре DTGS. Температуры плавления получены на приборе Buchi SMP-20.
Масс-спектры при ионизации электрораспылением (ESI) получали на приборе Finnigan MAT 900S (Германия).
Примеры получения производных на основе азитромицина и гликопептидных антибиотиков по настоящему изобретению и изучение их антибактериальной активности
Пример 1. Общая методика проведения реакции ацилирования 11,12-циклического карбоната 2'-O-ацетил-4''-O-(ω-аминоалкил)карбамоилазитромицина (5) гликопептидными антибиотиками (ванкомицином, или эремомицином, или агликоном тейкопланина), отщепления ацетильной группы и очистки.
К раствору гликопептидного антибиотика (0.129 ммоль) в ДМСО (7 мл) добавляли 11,12-циклического карбоната 2'-O-ацетил-4''-O-(ω-аминоалкил)карбамоилазитромицина (5) (3 экв., 0.386 ммоль), значение рН реакционной смеси доводили до ~7.5 добавлением Et3N. Порциями в течение 1 ч добавляли РуВОР (1.1 экв., 0.141 ммоль), поддерживая рН реакционной смеси ~7.5 добавлением Et3N. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, затем добавляли пятикратный объем диэтилового эфира. Полученную смесь интенсивно перемешивали, затем эфирный слой удаляли. Процедуру повторяли дважды, до получения вязкого масла, затем добавляли ацетон (2 мл) и избыток диэтилового эфира, выпавший осадок отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали. Раствор полученных 2'-O-ацетильных производных в МеОН (5 мл) выдерживали при 37°С в течение 24 ч. Последующее концентрирование раствора в вакууме приводили к целевым производным, которые далее очищали методом колоночной хроматографии на силанизированном силикагеле. Вещество растворяли в 30% водном растворе МеОН, наносили на колонку с силанизированным силикагелем, уравновешенную системой МеОН-Н2О (30:70). Элюцию осуществляли системой МеОН-Н2O (30:70) (100 мл), затем системой МеОН-Н2O (40:60) (100 мл), затем системой МеОН-Н2О-СН3СООН (30:70:0.1) (100 мл). Фракции, содержащее целевое вещество, объединяли, упаривали на роторном испарителе с добавлением n-BuOH, к остатку добавляли диэтиловый эфир. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали в вакууме. Физико-химические данные для производных 6-10 представлены в Таблице 1.
Пример 2. Изучение антибактериальной активности антибиотиков на основе азитромицина и гликопептидных антибиотиков
В работе использовались одноразовые стерильные 96-луночные плоскодонные планшеты, чашки Петри, пипетки, наконечники и пробирки (Пан-Эко, Москва).
Питательные среды: бульон и агар Мюллера-Хинтон для работы готовили из сухих сред (Mueller Hinton broth and Mueller Hinton agar, Acumedia, Baltimore) и стерилизовали автоклавированием при 121°С в течение 15 мин.
Для культивирования Staphylococcus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella cholerasuis использовали готовую сухую среду - Триптиказо-соевый агар (Trypticase Soy Agar, BBL). Для культивирования Enterococcus, Pseudomonas aeruginosa использовали готовую сухую среду - Колумбийский агар (Columbia Agar Base, BBL).
Сравнительная оценка спектра антибактериального действия на эталонных штаммах грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов проводилась с использованием микрометода определения минимальной подавляющей концентрации (МПК) методом серийных разведений в бульоне Мюллера-Хинтон с использованием 96-луночных стерильных планшетов.
Исходные растворы испытуемых соединений готовили в концентрации 1000 мкг/мл.
МПК определяли методом серийных разведений в бульоне с шагом 2, поэтому различия соседних разведений не считаются существенными. В каждом опыте присутствовал контроль бульона и роста бактериальной культуры.
Приготовление инокулюма
Для приготовления инокулюма использовали чистую, суточную культуру грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, выросших на плотной питательной среде, соответствующей для каждого типа микроорганизмов (см. Материалы). В стерильном изотоническом растворе хлорида натрия готовили взвесь микроорганизмов, доводя плотность инокулюма до 0.5 по стандарту МакФарланда (1.5×108 КОЕ/мл). Затем полученный инокулят разводили до концентрации 5×105 КОЕ/мл бульоном Мюллера-Хинтон. Инокулюм использовали в течение 15 минут после приготовления; чистота бактериальных штаммов контролировалась перед каждым экспериментом.
Постановка эксперимента
В лунки каждого планшета вносили по 100 мкл бульона Мюллера-Хинтон; в первую лунку вносили испытуемое вещество в концентрации 128 мкг/мл в объеме 100 мкл и последовательным двукратным разведением доводили его концентрацию до 0.25 мкг/мл. Затем в каждую лунку вносили приготовленный инокулюм, разводя тем самым вдвое концентрацию изучаемых соединений. Каждый препарат в эксперименте титровали дважды. В качестве контроля включали лунки, не содержащие тестируемых веществ (контроль роста культуры). Кроме того, ставился контроль чистоты питательных сред и растворителей. Планшеты инкубировали в термостате при 36°С в течение 24 часов.
Оценку роста культур проводили визуально, сравнивая рост микроорганизмов в присутствии изучаемых тест-соединений с ростом культуры без них.
За МПК принимали минимальную концентрацию исследуемых соединений, обеспечивающую полное подавление видимого роста исследуемых штаммов микроорганизмов.
Полученные данные представлены в Таблице 2.
Полученные данные свидетельствуют, что все синтезированные химерные антибиотики на основе азитромицина и гликопептидов 6-10 не уступали или превосходили азитромицин и ванкомицин по антибактериальной активности в отношении всех изученных штаммов грамположительных бактерий.
Особо ценной является высокая активность производных (выше, чем у азитромицина и ванкомицина) в отношении пневмококков (Streptococcus pneumoniae), являющихся причиной большинства случаев менингитов, внебольничных пневмоний и ряда гнойно-септических инфекций.
Производные на основе эремомицина и азитромицина оказались активны в отношении штаммов Enterococcus faecium и Enterococcus faecalis, устойчивых к ванкомицину.
Таким образом, предложены новые антибиотики на основе азитромицина и гликопептидов, обладающие высокой антибактериальной активностью, в том числе, в отношении ряда штаммов Enterococcus, устойчивых к ванкомицину, и способ их получения.
Схема 1.
или 
Claims (2)
1. Соединения, соответствующие формуле
где R=
,
а n=1-10.
где R=
а n=1-10.
2. Способ получения соединений п. 1, заключающийся в проведении реакции ацилирования 11,12-циклического карбоната 2'-O-ацетил-4′′-O-(ω- аминоалкил)карбамоилазитромицина гликопептидным антибиотиком (эремомицином, или ванкомицином, или агликоном тейкопланина) в присутствии конденсирующего агента и последующем удалении 2′-O-ацетил-защитной группы.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014151834/04A RU2570425C1 (ru) | 2014-12-22 | 2014-12-22 | Химерные антибиотики на основе гликопептидов и 11,12-циклического карбоната азитромицина и способ их получения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014151834/04A RU2570425C1 (ru) | 2014-12-22 | 2014-12-22 | Химерные антибиотики на основе гликопептидов и 11,12-циклического карбоната азитромицина и способ их получения |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2570425C1 true RU2570425C1 (ru) | 2015-12-10 |
Family
ID=54846595
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014151834/04A RU2570425C1 (ru) | 2014-12-22 | 2014-12-22 | Химерные антибиотики на основе гликопептидов и 11,12-циклического карбоната азитромицина и способ их получения |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2570425C1 (ru) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2078768C1 (ru) * | 1989-03-29 | 1997-05-10 | Группо Лепетит С.П.А. | Амидные производные тейкопланина или их фармацевтически пригодные кислотно-аддитивные соли, способ получения тейкопланиновых производных и фармацевтическая композиция |
| CN101074253A (zh) * | 2007-06-22 | 2007-11-21 | 山东大学 | 大环内酯二聚体衍生物、制备方法及其药物组合物 |
| CN101074252A (zh) * | 2007-06-22 | 2007-11-21 | 山东大学 | 11,12－环碳酸酯－阿奇霉素4″－氨甲酸酯衍生物、制备方法及其药物组合物 |
| CN102260305A (zh) * | 2011-06-01 | 2011-11-30 | 山东大学 | 4”-((取代苯甲酰胺基)烷基)氨基甲酸酯阿奇霉素11-氨基甲酸酯衍生物及其中间体 |
-
2014
- 2014-12-22 RU RU2014151834/04A patent/RU2570425C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2078768C1 (ru) * | 1989-03-29 | 1997-05-10 | Группо Лепетит С.П.А. | Амидные производные тейкопланина или их фармацевтически пригодные кислотно-аддитивные соли, способ получения тейкопланиновых производных и фармацевтическая композиция |
| CN101074253A (zh) * | 2007-06-22 | 2007-11-21 | 山东大学 | 大环内酯二聚体衍生物、制备方法及其药物组合物 |
| CN101074252A (zh) * | 2007-06-22 | 2007-11-21 | 山东大学 | 11,12－环碳酸酯－阿奇霉素4″－氨甲酸酯衍生物、制备方法及其药物组合物 |
| CN102260305A (zh) * | 2011-06-01 | 2011-11-30 | 山东大学 | 4”-((取代苯甲酰胺基)烷基)氨基甲酸酯阿奇霉素11-氨基甲酸酯衍生物及其中间体 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Li, Xin et al, European Journal of Medicinal Chemistry, 2013, 59, 209-217. Yan, Mi et al, Letters in Drug Design & Discovery, 2012, 9(9), 833-839. * |
| Ma, Xiao-Dong et al, European Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 46(10), 5196-5205. Ma, Shu Tao et al, Chinese Chemical Letters, 2009, 20(8), 931-934. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Yarlagadda et al. | Tackling vancomycin-resistant bacteria with ‘lipophilic–vancomycin–carbohydrate conjugates’ | |
| EP2222309A1 (en) | Antibiotic macrocycle compounds and methods of manufacture and use thereof | |
| CA2306963C (en) | Novel 3,6-hemiketals from the class of 9a-azalides | |
| IL138837A (en) | Derivatives of 6-O-methyl-A8-Aza-A8-homo- and 6-O-methyl-A9-aza-A9-homoarthromycin A, their preparation and antibacterial preparations containing them | |
| He | Mannopeptimycins, a novel class of glycopeptide antibiotics active against Gram-positive bacteria | |
| Fajdetić et al. | 4 ″-O-(ω-Quinolylamino-alkylamino) propionyl derivatives of selected macrolides with the activity against the key erythromycin resistant respiratory pathogens | |
| US20030158093A1 (en) | Bifunctional glycopeptide antibiotics and combinatorial libararies thereof | |
| RU2570425C1 (ru) | Химерные антибиотики на основе гликопептидов и 11,12-циклического карбоната азитромицина и способ их получения | |
| US20190211003A1 (en) | Novel 16-member triamilide derivatives and uses thereof | |
| US20100216699A1 (en) | Semi-synthetic glycopeptides having antibacterial activity | |
| US20180105546A1 (en) | Methods for Chemical Synthesis of Biologically Active Compounds Using Supramolecular Protective Groups and Novel Compounds Obtainable Thereby | |
| AU2009322925A1 (en) | Novel semi-synthetic glycopeptides as antibacterial agents | |
| Singh | Carbohydrate-based antibiotics: Opportunities and challenges | |
| CN103130848B (zh) | 一种大环内酯类抗菌化合物及其制备方法和应用 | |
| WO2010048340A3 (en) | Novel semi-synthetic glycopeptides as antibacterial agents | |
| Zhang et al. | Synthesis and antibacterial activity of new 4 ″-O-carbamates of 11, 12-cyclic carbonate erythromycin A 6, 9-imino ether | |
| RU2578604C1 (ru) | Химерные антибиотики на основе азитромицина и гликопептидных антибиотиков, обладающие антибактериальной активностью, и способ их получения | |
| RU2205185C2 (ru) | β, β-ДИЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 9-ДЕЗОКСО-9А-N-ЭТЕНИЛ-9А-АЗА-9А-ГОМОЭРИТРОМИЦИНА А | |
| Trenozhnikova et al. | Characterization of the Antibiotic Compound No. 70 Produced by Streptomyces sp. IMV‐70 | |
| CN108864228B (zh) | 十六元环三胺内酯衍生物及其应用 | |
| Malabarba et al. | Synthesis and biological evaluation of de (acetylglucosaminyl) didehydrodeoxy derivatives of teicoplanin antibiotics | |
| Bianca | Towards the site-selective modification of aminoglycoside antibiotics and their biological evaluation | |
| Shao et al. | Synthesis and antibacterial activity of N4-mono alkyl derivatives of novel glycopeptide LYV07ww01 | |
| Nagarajan et al. | Antimicrobial glycopeptides: synthesis and antibacterial activity of N-linked and O-linked smaller chain glycopeptides | |
| JP2006507314A (ja) | ９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ及び５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノライドＡの置換９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（ベンゼンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］及び９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−（ベンゼンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20181223 |