ES2564175T3 - Procedimiento para la preparación de biarilos - Google Patents

Procedimiento para la preparación de biarilos

Info

Publication number
ES2564175T3
ES2564175T3 ES08759356.2T ES08759356T ES2564175T3 ES 2564175 T3 ES2564175 T3 ES 2564175T3 ES 08759356 T ES08759356 T ES 08759356T ES 2564175 T3 ES2564175 T3 ES 2564175T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
iii
palladium
chosen
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES08759356.2T
Other languages
English (en)
Inventor
Alexander Straub
Norbert Lui
Jürgen WIESCHEMEYER
Ulrich KLÖTTSCHEN
Eric Wilhelmus Petrus Damen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Intellectual Property GmbH
Original Assignee
Bayer Intellectual Property GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Intellectual Property GmbH filed Critical Bayer Intellectual Property GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2564175T3 publication Critical patent/ES2564175T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B37/00—Reactions without formation or introduction of functional groups containing hetero atoms, involving either the formation of a carbon-to-carbon bond between two carbon atoms not directly linked already or the disconnection of two directly linked carbon atoms
    • C07B37/04—Substitution
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/06—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C07C211/45—Monoamines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Procedimiento para la preparación de biarilos mono-, bi- y/o polifuncionales de la fórmula general (I)**Fórmula** en la que Z es hidrógeno u oxígeno n es un número entero elegido entre 1, 2 o 3 y X se eligen, independientemente entre sí, del grupo formado por F, Cl, grupos alquilo C1-C4 y alquiloxi C1-C4; m es un número entero elegido entre 0, 1, 2, 3, 4 o 5 e Y se eligen, independientemente entre sí, entre halógeno, grupos alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, hidroxi, mediante la reacción de haluros aromáticos de la fórmula general (II)**Fórmula** en la que Hal es un átomo de halógeno, con (a) al menos un ácido borónico de la fórmula general (III-a)**Fórmula** en la que Q1 y Q2 son grupos hidroxilo (-OH) o con anhídridos, dímeros y trímeros formados a partir de los ácidos borónicos de la fórmula (III-a); o con al menos un derivado del ácido borónico de la fórmula (III-a), en la que Q1 y Q2 se eligen, independientemente entre sí, del grupo formado por F, Cl, Br, I, grupos alquilo C1-4, arilo C6-10, alcoxi C1-4 y ariloxi C6-10; o con (b) al menos un éster cíclico de ácido borónico de la fórmula (III-b),**Fórmula** en la que A se elige entre restos elegidos del grupo compuesto por -CH2-CH2-, -C(CH3)2-C(CH3)2-, -CH2-C(CH3)2-CH2-; o con (c) al menos un boronato de la fórmula general (III-c)**Fórmula** en la que M+ es un catión; o (d) al menos un ácido borínico de la fórmula general (III-d)**Fórmula** en la que Y, Q1 y m tienen los significados mencionados anteriormente; en presencia de al menos un complejo de paladiofosfina, que se genera in situ mediante la adición de una fuente de paladio y un ligando de fosfina, caracterizado porque el grupo fosfina está sustituido con al menos un grupo alquilo C3-8 ramificado y la fuente de paladio es acetilacetonato de paladio o dibencilidenacetonato de paladio.

Description

DESCRIPCION
Procedimiento para la preparacion de biarilos
La presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de biarilos usando catalizadores a base de compuestos de paladio con ligandos de fosfina.
5 Los compuestos de biarilo, en particular los compuestos de bifenilo, tienen importancia tecnica como productos qmmicos puros, productos intermedios para productos farmaceuticos, blanqueadores opticos y productos agroqmmicos.
Un procedimiento empleado con frecuencia para la smtesis de biarilos a escala de laboratorio es la reaccion de Suzuki, en la que se hacen reaccionar compuestos aromaticos de yodo o bromo y, en casos excepcionales, 10 compuestos aromaticos de cloro con derivados de acido aril-, vinil- o alquilboronico en presencia de catalizadores de paladio. Se encuentran artmulos de revision que describen esta metodologfa, por ejemplo, en N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457 y Bellina, F. y col. Synthesis 2004, 2419. Una revision sobre el uso de ligandos de trialquilfosfina en la reaccion de compuestos aromaticos de cloro catalizada por Pd se encuentra en Littke A. F. y Fu G. C., Angew. Chem. 2002, 114, 4350.
15 Por lo general, los catalizadores que se usan en el contexto de la reaccion de Suzuki son compuestos de paladio y de mquel. A pesar de la ventaja economica de los catalizadores de mquel (vease A. F. Indolese, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 3513), debido a la menor toxicidad y la mayor tolerancia frente a grupos funcionales, se prefieren los catalizadores de paladio frente a los catalizadores de mquel. En el caso del empleo de catalizadores de paladio, en las reacciones de Suzuki se emplean tanto complejos de paladio (II) como de paladio (0) (vease M. Beller, H. 20 Fischer, W. A. Herrmann, K. Ofele, C. BroUmer, Angew. Chem. 1995, 107, 1992). Como especie catalfticamente activa se formulan, segun los datos de la bibliograffa, especies coordinativamente insaturadas de paladio (0) de 14 y 16 electrones, que se estabilizan con ligandos donadores como fosfanos. En particular, al emplear reactantes mas economicos como bromuros de arilo o cloruros de arilo se necesita la adicion de ligandos estabilizantes para obtener una activacion catalttica satisfactoria de los reactantes. Una desventaja considerable de las reacciones de Suzuki 25 descritas consiste en que unicamente pueden obtenerse numeros de conversion (“turnover numbers”, TON) catalfticos satisfactorios con materiales de partida costosos, como compuestos aromaticos de yodo y compuestos aromaticos de bromo activados (es decir, con pocos electrones). De lo contrario, al emplear compuestos aromaticos de bromo o compuestos aromaticos de cloro desactivados (es decir, con muchos electrones), deben anadirse grandes cantidades de catalizador, normalmente del 1 al 5 % en moles, para obtener rendimientos utilizables desde 30 el punto de vista tecnico.
Ademas de esto, los compuestos aromaticos halogenados sustituidos en orto tienen peor reactividad debido al mayor impedimento esterico. Las haloanilinas tambien pueden ser reactantes problematicos, ya que ademas pueden actuar tambien como ligandos para el catalizador.
En el documento WO03/070705 se describe la reaccion de fluorohaloanilinas con acidos boronicos sustituidos en 35 presencia de un catalizador.
En este contexto, el documento WO 00/61531 describe el uso de catalizadores con ligandos que contienen fosfito.
El documento EP 1 186 583 ensena el uso de catalizadores de Pd unidos a soportes.
Los documentos EP 1 064 243 y WO 0116057 ensenan el uso de complejos alflicos de Pd, en el documento EP 0 690 046 se emplean paladaciclos como catalizador.
40 En todos los procedimientos mencionados se emplean complejos de paladio caros o de preparacion costosa o, para obtener un buen rendimiento, es necesario trabajar en presencia de un exceso de acido arilboronico. Esto no solamente aumenta los costes del procedimiento por la perdida de acido arilboronico valioso, sino tambien por los procedimientos de purificacion y aislamiento mas costosos que son necesarios para separar el exceso de acido boronico, asf como los productos secundarios que asf se producen, como compuestos aromaticos que han perdido 45 el boro y productos de homoacoplamiento.
El documento WO 2006/092429 describe la reaccion de acidos bormicos aromaticos con haluros de arilo en sistemas de disolventes acuosos, entre otros, en presencia de trialquilfosfinas. Sin embargo, los acidos bormicos no pueden obtenerse facilmente por smtesis en todos los casos.
El documento WO 2006/024388 describe un procedimiento alternativo para la preparacion de bifenilaminas mediante 50 la reaccion de fenilacetamidas sustituidas con butinoles y la subsecuente reaccion de Diels-Alder con dioxidos de tiofeno.
El documento WO 2005/123689 describe la preparacion de 3,4-(diclorofenil)anilina mediante acoplamiento de Suzuki usando tetraquistrifenilfosfina-paladio (0).
5
10
15
20
25
30
La reactividad del acido boronico o acido bormico empleado influye tambien considerablemente en el desarrollo de la reaccion de Suzuki, en que, en particular, los compuestos aromaticos desactivados por sustituyentes que atraen electrones reaccionan mas lentamente y pueden dar lugar a productos de homoacoplamiento. Sin embargo, este problema apenas se considera en la bibliograffa relativa a la metodologfa, ya que en estos casos, por lo general, se trabaja con un gran exceso de acido boronico y los rendimientos solamente se refieren a la conversion del haluro aromatico. Por lo tanto, otra desventaja de los procedimientos descritos previamente en el estado de la tecnica es la reaccion concurrente de homoacoplamiento de los haluros aromaticos con formacion de bifenilos polihalogenados toxicos.
Ademas, debido a la complejidad de las mezclas de reaccion no es posible reciclar facilmente el catalizador, de modo que, por lo general, tambien los costes de catalizador se oponen a la realizacion tecnica. Aunque los sistemas catalizadores a base de fosfanos solubles en agua resultan en actividades de catalizador satisfactorias para la reaccion de 2-clorobenzonitrilo con acido p-tolilboronico, de importancia industrial, los catalizadores contienen fosfanos sulfonados costosos.
El objetivo de la presente invencion es hacer disponible un nuevo procedimiento para la preparacion de biarilos que no presente las desventajas de los procedimientos conocidos, sea adecuado para su realizacion a escala industrial y suministre biarilos con alto rendimiento y pureza con una productividad optima del catalizador.
Este objetivo se consigue mediante un procedimiento para la preparacion de biarilos mono-, bi- y/o polifuncionales de la formula general (I)
imagen1
en la que
Z es hidrogeno u oxfgeno n es un numero entero elegido entre 1, 2 o 3 y
X se eligen, independientemente entre sf, del grupo formado por F, Cl, grupos alquilo C1-C4 y alquiloxi C1-C4;
m es un numero entero elegido entre 0, 1, 2, 3, 4 o 5 e
Y se eligen, independientemente entre sf, entre halogeno, grupos alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, hidroxi,
mediante la reaccion de haluros aromaticos de la formula general (II)
imagen2
en la que
Hal es un atomo de halogeno, con
(a) al menos un acido boronico de la formula general (Ill-a)
5
10
15
20
imagen3
en la que
Q1 y Q2 son grupos hidroxilo (-OH)
o con anhndridos, dfmeros y tnmeros formados a partir de los acidos boronicos de la formula (III-a); o con
al menos un derivado del acido boronico de la formula (III-a), en la que
Q1 y Q2 se eligen, independientemente entre sf, del grupo formado por F, Cl, Br, I, grupos alquilo C1-4, arilo C6- 10, alcoxi C1-4 y ariloxi C6-10;
o con
(b) al menos un ester crolico de acido boronico de la formula (III-b),
imagen4
en la que
A se elige entre restos elegidos del grupo compuesto por -CH2-CH2-, -C(CH3)2-C(CH3)2-, -CH2-C(CH3)2-
CH2-;
o con
(c) al menos un boronato de la formula general (III-c)
imagen5
en la que
M+ es un cation; o
(d) al menos un acido borrnico de la formula general (III-d)
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen6
en la que Y, Q1 y m tienen los significados mencionados anteriormente;
en presencia de al menos un complejo de paladiofosfina, que se genera in situ mediante la adicion de una fuente de paladio y un ligando de fosfina, en que el grupo fosfina esta sustituido con al menos un grupo alquilo C3-8 ramificado y la fuente de paladio es acetilacetonato de paladio o dibencilidenacetonato de paladio.
Mientras no se defina de otra manera, el termino halogenos (X) en relacion con la presente invencion comprende aquellos elementos elegidos del grupo compuesto por fluor, cloro, bromo y yodo, usandose preferentemente fluor, cloro y bromo y con preferencia especial, fluor y cloro.
Los grupos sustituidos dado el caso pueden estar monosustituidos o polisustituidos, pudiendo ser los sustituyentes en el caso de sustituciones multiples iguales o distintos.
Los grupos alquilo sustituidos con uno o varios atomos de halogeno (-X) se eligen, por ejemplo, entre trifluorometilo (CF3), difluorometilo (CHF2), CF3CH2, ClCH2, CF3CCl2.
Mientras no se definan de manera diferente, los grupos alquilo en relacion con la presente invencion son grupos hidrocarburo lineales o ramificados.
La definicion de alquilo C1-C12 comprende el mayor intervalo definido en este documento para un grupo alquilo. En particular, esta definicion comprende, por ejemplo, los significados metilo, etilo, n-, isopropilo, n-, iso-, sec- y t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, 1,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, n-heptilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo y n-dodecilo.
Mientras no se definan de manera diferente, los grupos arilo en relacion con la presente invencion son grupos hidrocarburo aromaticos.
La definicion de arilo C5-18 comprende el mayor intervalo definido en este documento para un grupo arilo con un esqueleto de 5 a 18 atomos. En particular, esta definicion comprende, por ejemplo, los significados ciclopentadienilo, fenilo, cicloheptatrienilo, ciclooctatetraenilo, naftilo y antracenilo.
Mientras no se definan de manera diferente, los grupos arilalquilo (grupos aralquilo) en relacion con la presente invencion son grupos alquilo sustituidos con grupos arilo, que pueden presentar una cadena de alquileno de C1-8.
La definicion de grupo aralquilo C7-19 comprende el mayor intervalo definido en este documento para un grupo arilalquilo con un total de 7 a 19 atomos en el esqueleto y la cadena de alquileno. En particular, esta definicion comprende, por ejemplo, los significados bencilo y feniletilo.
Mientras no se definan de manera diferente, los grupos alquilarilo (grupos alcarilo) en relacion con la presente invencion son grupos arilo sustituidos con grupos alquilo, que pueden presentar una cadena de alquileno de C1-8.
La definicion de grupo alquilarilo C7-19 comprende el mayor intervalo definido en este documento para un grupo alquilarilo con un total de 7 a 19 atomos en el esqueleto y la cadena de alquileno. En particular, esta definicion comprende, por ejemplo, los significados tolilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dimetilfenilo.
Los compuestos segun la invencion pueden hallarse, dado el caso, como mezclas de distintas formas isomeras posibles, en particular de estereoisomeros como, por ejemplo, isomeros E y Z, treo y eritro, asf como isomeros opticos y, dado el caso, tambien de tautomeros. Se dan a conocer y se reivindican tanto los isomeros E y Z como los isomeros treo y eritro, asf como los isomeros opticos, mezclas discrecionales de estos isomeros, asf como las posibles formas tautomeras.
Los haluros aromaticos de la formula (II) en relacion con la presente invencion son compuestos aromaticos fluorados, clorados, bromados o yodados. En una forma de realizacion preferida, los haluros aromaticos de la formula (II) se eligen entre anilinas (Z=H), prefiriendo especialmente 2-bromo-4-fluoroanilina.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
En los acidos boronicos de la formula (III-a) o sus derivados, Q1 y Q2 pueden formar junto con el atomo de boro y uno o dos atomos de oxfgeno un anillo de cinco o seis miembros, que puede estar sustituido con otros grupos metilo.
Se prefieren especialmente los compuestos de boro de la formula (III-a) con Qi, Q2 = OH, es decir, acidos boronicos.
Como alternativa, como reactantes de acoplamiento pueden emplearse tambien los anhfdridos, dfmeros y tnmeros formados a partir de los acidos boronicos de la formula (III-a) o de sus derivados.
Los acidos boronicos de la formula (III-a) o sus derivados pueden obtenerse mediante la reaccion de haluros de arilmagnesio (reactivos de Grignard) con boratos de trialquilo, preferentemente en un disolvente como, por ejemplo, THF. Para reprimir la formacion concurrente de acidos arilbonnicos, la reaccion debe llevarse a cabo a bajas temperaturas (-60 °C) y deben evitarse los excesos de reactivos, como se describe en R. M. Washburn y col. Organic Synthesis Collective volumen 4, 68 o en Boronic Acids, editado por Dennis G. Hall, Wiley-VCH 2005, pag. 28 y siguientes.
Se prefieren ademas los esteres dclicos de acido boronico de la formula (III-b).
Una forma de realizacion de la presente invencion preferida muy especialmente se refiere a acidos boronicos de la formula general (III-a) con m = 2; Y = 3-Cl y 4-Cl, Qi, Q2 = OH, asf como a sus dfmeros, tnmeros y anhndridos.
Preferentemente, los esteres dclicos de acido boronico de la formula general (III-b) son aquellos con Y = Cl y m = 2, con preferencia especial Y = 3-Cl y 4-Cl.
Los esteres dclicos de acido boronico de la formula general (III-b) pueden prepararse como se describe en Boronic Acids, editado por Dennis G. Hall, Wiley-VCH 2005, pag. 28 y siguientes.
En relacion con la presente invencion, los boronatos de la formula general (III-c) presentan un cation (M+), elegido entre metales alcalinos y alcalinoterreos como, por ejemplo, Li, Na, K, Cs, Mg, Ca y Ba o entre cationes de tetraalquilamonio como, por ejemplo, NMe/, NEt/, NBut/, o entre cationes de trialquilamonio como HNEt3+. Los boronatos de la formula general (NI-d) usados preferentemente son aquellos con Y = Cl, m = 2, M+ = Na, K, Mg, con preferencia especial aquellos con Y = 3-Cl y 4-Cl.
Los boronatos de la formula (III-c) pueden obtenerse como se describe en Serwatowski y col., Tetrahedron Lett. 44, 7329 (2003).
Los acidos bonnicos de la formula (III-d) pueden obtenerse como se describe en el documento WO 2007/138089.
La reaccion de los compuestos de boro tiene lugar preferentemente en presencia de al menos un disolvente, elegido, por ejemplo, del grupo compuesto por agua, eteres alifaticos, hidrocarburos aromaticos o alifaticos, dado el caso halogenados, alcoholes, esteres, nitrilos aromaticos o alifaticos y disolventes dipolares aproticos como dialquilsulfoxidos, N,N-dialquilamidas de acidos carboxflicos alifaticos o lactamas alquiladas.
Se prefieren especialmente disolventes elegidos del grupo compuesto por THF, dioxano, eter dietflico, diglima, eter ferc-butilico de metilo (MTBE), eter metilico de ferc-amilo (TAME), eter dimetflico (DME), 2-metil-THF, acetonitrilo, butironitrilo, tolueno, xileno, mesitileno, anisol, acetato de etilo, acetato de isopropilo, metanol, etanol, propanol, butanol, etilenglicol, carbonato de etileno, carbonato de propileno, N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, N- metilpirrolidona, agua y mezclas de estos.
Se prefieren muy especialmente las mezclas con el disolvente agua, que no es contaminante.
Ademas, se ha observado que la adicion de pequenas cantidades de agua a los disolventes organicos contribuye a una amplia represion de la reaccion concurrente de homoacoplamiento.
Sin embargo, debido a la solubilidad de los reactantes y de los productos generados, en general no puede renunciarse por completo a la presencia de un disolvente organico (apolar). Por lo tanto, los disolventes organicos se emplean preferentemente como codisolventes.
Las mezclas de disolventes segun la invencion pueden contener entre el 0,1 y el 95% en volumen y, preferentemente, entre el 1 y el 60 % en volumen de agua, respecto a la mezcla de agua y el disolvente organico.
Dado que en la reaccion se forma un acido, es ventajoso neutralizar el acido generado mediante la adicion de una base. La base puede estar presente desde el principio o anadirse de forma continua durante la reaccion (procedimiento semi-discontinuo).
Las bases adecuadas segun la presente invencion son, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias como, por ejemplo, alquilaminas, dialquilaminas, trialquilaminas, que pueden ser alidclicas o de cadena abierta; sales alcalinas o alcalinoterreas de acidos carboxflicos alifaticos y/o aromaticos como acetatos, propionatos o benzoatos; carbonatos, hidrogenocarbonatos, fosfatos, hidrogenofosfatos y/o hidroxidos alcalinos y alcalinoterreos;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
asf como alcoxidos metalicos, en particular alcoxidos alcalinos o alcalinoterreos como, por ejemplo, metanolato de sodio, metanolato de potasio, etanolato de sodio, metanolato de magnesio, etanolato de calcio, ferc-butilato de sodio, ferc-butilato de potasio o isoamilatos alcalinos. Preferentemente la base es un carbonato, hidroxido o fosfato de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio o cesio. De preferencia especial son NaOH, KOH, potasa y sosa.
Ademas de la neutralizacion del acido generado, la base empleada puede ejercer tambien un efecto positivo sobre el desarrollo de la reaccion mediante una activacion del acido arilboronico para dar una especie de boranato anionico. Ademas de mediante las bases mencionadas anteriormente, una activacion tal puede conseguirse tambien mediante la adicion de sales fluoruro como, por ejemplo, CaF, NaF, KF, LiF o CsF.
Por lo general, los catalizadores de paladio empleados se generan in situ a partir de al menos una sal de paladio (II) o un compuesto de paladio (0) y los correspondientes ligandos de fosfina. Sin embargo, tambien pueden emplearse directamente como compuesto de paladio (0) sin que por ello se reduzca la actividad catalttica inicial.
Las fuentes de paladio adecuadas se eligen, por ejemplo, del grupo compuesto por trifluoroacetato de paladio, fluoroacetilacetonato de paladio, Pd(OAc)2, Pd(OCoCH2CH3)2, Pd(OH)2, PdCl2, PdBr2, Pd(acac)2 (acac = acetilacetonato), Pd(NO3)2, Pd(dba)2, Pd2dba3 (dba = dibenciliden-acetona), Pd(CH3CN)2Cl2, Pd(PhCN)2Cl2, Li[PdCU], Pd/C o nanopartfculas de paladio.
Una forma de realizacion preferida preve el uso de ligandos de metil-di(alquilo C3-8)fosfina o tri(alquilo C3-8)fosfina, ramificados en la parte alqrnlica, o sus sales, con preferencia especial de metil-di(ferc-butil)fosfina y tri(ferc- butil)fosfina, como ligando.
La trialquilfosfina puede emplearse tambien como sal de trialquilfosfonio como, por ejemplo, tetrafluoroborato (Org. Lett. 2001, 3, 4295), perclorato o hidrogenosulfato y liberarse in situ a partir de esta mediante una base.
La proporcion molar entre el paladio y el ligando de fosfina debena estar entre 4:1 y 1:100, y preferentemente esta entre 1:1 y 1:5, con preferencia especial entre 1:1 y 1:2.
Sin embargo, segun la invencion puede emplearse tambien directamente Pd[P(f-but)3]2, cuya preparacion se describe en (J. Amer. Chem. Soc. 1976, 98, 5850; J. Amer. Chem. Soc. 1977, 99, 2134; J. Amer. Chem. Soc. 2001, 123, 2719).
Otra forma de realizacion preferida incluye el uso de 1,1-bis-(di-f-butilfosfino)-ferroceno (D.t.BPF) como ligando del paladio.
En la realizacion de la reaccion, el sistema catalizador (Pd + ligando) puede anadirse conjuntamente o por separado, a temperatura ambiente o en caliente. El sistema puede prepararse por separado poco antes de la realizacion, anadiendo conjuntamente una sal de Pd y el ligando, o puede adquirirse comercialmente en forma cristalina. Tambien es posible anadir el ligando directamente a la preparacion en primer lugar y a continuacion la sal de paladio (procedimiento in sifu).
Segun la presente invencion, los haluros aromaticos de la formula (II) y los compuestos de boro de las formulas (III- a) a (III-c) se emplean en una proporcion equimolar. Sin embargo, como alternativa puede emplearse un exceso de uno de los dos componentes (II o III), preferentemente de los compuestos de boro (III-a) a (III-c). Tambien es posible llevar a cabo la reaccion de manera controlada por dosificacion, donde uno de los dos componentes de la reaccion se anade lentamente durante la reaccion. Para ello, preferentemente se emplea, por ejemplo, una disolucion del acido boronico o del boronato, mientras que el componente halogeno, el catalizador y, dado el caso, la base se disponen previamente.
Por lo general, la reaccion se lleva a cabo a una temperatura entre 10 y 200 °C, preferentemente entre 20 y 140 °C, asf como a una presion de hasta 10 MPa, preferentemente a una presion entre presion normal y 4 MPa.
Preferentemente, la reaccion tiene lugar con exclusion del oxfgeno del aire en una atmosfera de gas protector, por ejemplo, en una atmosfera de argon o nitrogeno.
Debido a las actividades y estabilidades del catalizador, con el procedimiento segun la invencion es posible usar una cantidad de catalizador extremadamente pequena, de modo que los costes de catalizador no son limitantes para el procedimiento correspondiente, en comparacion con las conocidas reacciones de Suzuki.
En el procedimiento segun la invencion se usan contenidos de catalizadores del 0,0001 al 5 % en moles, con preferencia especial < 0,1 % en moles, respecto al componente halogeno.
Debido a las pequenas cantidades de catalizador, en la mayona de los casos el catalizador puede permanecer en el producto final. Sin embargo, como alternativa puede realizarse tambien una purificacion de los biarilos obtenidos mediante filtracion, por ejemplo, a traves de Celite.
Los ejemplos siguientes sirven para explicar el procedimiento segun la invencion, sin limitarlo a los mismos.
Ejemplos de la preparacion de 3',4'-dicloro-5-fluorobifenil-2-amina
Los ejemplos demuestran que en el procedimiento segun la invencion es posible obtener altos rendimientos con cantidades de catalizador y ligando inferiores al 0,1 % en moles y, en ello, generar solamente cantidades muy pequenas de productos de homoacoplamiento del acido boronico (< 1 % en lugar de, por ejemplo, el 10 %).
5 Con un catalizador comercial (0,01 % en moles >) en acetonitrilo-agua
Se ponen 29,5 g (213,5 mmol) de potasa en 210 ml de agua, se anaden 22,3 g (al 94,2 %, 110,1 mmol) de acido 3,4-diclorofenilboronico (contema el 1% de 3,4-diclorobromobenceno y el 0,3% de PCB077) y 150 ml de acetonitrilo, se agita durante 25 minutos y se anaden 19,16 g (al 99,2 %, 100 mmol) de 2-bromo-4-fluoroanilina en 50 ml de acetonitrilo. Se practica seis veces el vado a la disolucion y se gasea con argon y, a continuacion, se le 10 anaden 6 mg de bis(tri-t-butilfosfina)paladio. Se agita en atmosfera de argon a 67-69 °C durante 20 horas, se deja enfriar y se anaden 150 ml de acetato de etilo, se separa la fase organica, se vuelve a extraer dos veces con 50 ml de acetato de etilo cada vez y, despues de evaporar las fases organicas reunidas, se obtienen 29,25 g de un aceite cristalizante. Pureza (HPLC) 86,2 %; rendimiento 99,1 %.
Con un catalizador recien preparado (0,01 % en moles)
15 Se disuelven 548 mg de una disolucion de tri-t-butilfosfina en tolueno al 12,9 % en 20 ml de THF. 2,28 ml de esta disolucion se mezclan con 4 ml de una disolucion de 69 mg de Pd2dba3 en 15 ml de THF y se agita durante 10 minutos. A una disolucion saturada con argon de 19,35 g (al 99,2%, 100 mmol) de 2-bromo-4-fluoroanilina, 22,5 g (al 94,2 %, 110,1 mmol) de acido 3,4-diclorofenilboronico y 29,3 g (212 mmol) de potasa en 115 ml de agua y 115 ml de tolueno se anaden 1,57 ml de la disolucion de catalizador anterior y se agita a 67-69 °C durante 17 horas. Se 20 separa la fase organica y la fase acuosa se lava una vez con 50 ml de tolueno. Las fases organicas reunidas se evaporan al vado, dejando un resto de 27,93 g de un aceite cristalizante. Pureza (CGEM): 89 %. Rendimiento: 89,8 %. PCB < 0,1 %.
Con 1,1’-bis-(di-t-butilfosfino)-ferroceno (D.t.BPF)
En tolueno/agua
25 Se ponen 8,15 g (al 97%, 0,042 mol) de acido 3,4-diclorofenilboronico en 50 g de agua y 50 g de tolueno. A continuacion se anaden 18,7 g (0,085 mol) de fosfato de potasio y 8,2 g (al 98%, 0,042 mol) de 2-bromo-4- fluoroanilina. Despues de la inertizacion con nitrogeno se anaden 0,014 g (0,00002 mol) de dicloruro de 1,1'-bis(di- terc-butilfosfino)ferrocenopaladio y la mezcla se agita durante dos horas a 79-81 °C. La fase organica se separa y se evapora al vado, dejando un resto de 10,5 g de un aceite cristalizante. Pureza (HPLC): 97%, rendimiento: 95%. 30 PCB < 1 %.
En THF/agua
Se ponen 8,15 g (al 98%, 0,042 mol) de 2-bromo-4-fluoroanilina y 7,8 g (al 97%, 0,040 mol) de acido 3,4- diclorofenilboronico en 20 g de agua y 50 g de tetrahidrofurano. Despues de la inertizacion con nitrogeno se anaden a continuacion 0,014 g (0,00002 mol) de cloruro de 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno-paladio y la mezcla se 35 calienta a 65-67 °C. Despues se anade gota a gota en el plazo de una hora una disolucion de 13,4 g (al 99,8 %, 0,1262 mol) de carbonato de sodio en 30 g de agua y al finalizar la dosificacion vuelve a agitarse durante dos horas a 65-67 °C. La fase organica se separa y se evapora al vado, dejando un resto de 10,5 g de un aceite cristalizante. Pureza (HPLC): 96 %, rendimiento: 93,7 %. PCB < 1 %.
Procedimiento discontinuo en tolueno/agua con NaOH
40 Se ponen 85,46 g (al 99,2 %, 0,446 mol) de 2-bromo-4-fluoroanilina y 90,2 g (0,473 mol) de acido 3,4- diclorofenilboronico en 200 g de agua y 565 g de tolueno. Despues de la inertizacion con nitrogeno se calienta a 85 °C y se anaden 25,9 mg (0,02 % en moles) de tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfina en 5 ml de agua y 27,2 mg (0,02 % en moles) de acetilacetonato de paladio (II) en 5 ml de tolueno.
Despues se anade gota a gota en el plazo de aproximadamente dos horas una lejia sodica al 10 %, manteniendo un 45 valor de pH de 8-8,5. Para ello se necesitan 1,2-1,4 equivalentes, aproximadamente. Despues de haber comprobado la conversion total por HPLC se separa la fase organica y se evapora al vado, dejando un resto de 10,5 g de un aceite cristalizante. Pureza (HPLC): 96 %, rendimiento: 93,7 %. PCB < 1 %. Para una purificacion adicional se precipita con HCl concentrado, el clorhidrato precipitado se lava con tolueno y se libera con tolueno/MeOH/agua/NaOH. El producto deseado se obtiene como aceite a partir de la fase organica por evaporacion 50 al vado (157,9 g; contenido (HPLC frente a patron): 71,2 %; rendimiento 89,5 %.

Claims (10)

  1. 5
    10
    15
    20
    REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento para la preparacion de biarilos mono-, bi- y/o polifuncionales de la formula general (I)
    imagen1
    en la que
    Z es hidrogeno u oxfgeno n es un numero entero elegido entre 1, 2 o 3 y
    X se eligen, independientemente entre sf, del grupo formado por F, Cl, grupos alquilo C1-C4 y alquiloxi C1-C4; m es un numero entero elegido entre 0, 1, 2, 3, 4 o 5 e
    Y se eligen, independientemente entre sf, entre halogeno, grupos alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1.4, haloalcoxi C1.4, hidroxi,
    mediante la reaccion de haluros aromaticos de la formula general (II)
    en la que
    Hal es un atomo de halogeno;
    imagen2
    con
    (a) al menos un acido boronico de la formula general (III-a)
    imagen3
    en la que
    Q1 y Q2 son grupos hidroxilo (-OH)
    o con anhfdridos, d^eros y tnmeros formados a partir de los acidos boronicos de la formula (III-a); o con al menos un derivado del acido boronico de la formula (III-a), en la que
    Q1 y Q2 se eligen, independientemente entre sf, del grupo formado por F, Cl, Br, I, grupos alquilo C1-4, arilo Ca-10, alcoxi C1-4 y ariloxi C6-10;
    5
    10
    15
    20
    o con
    (b) al menos un ester dclico de acido boronico de la formula (III-b),
    imagen4
    en la que
    A se elige entre restos elegidos del grupo compuesto por -CH2-CH2-, -C(CH3)2-C(CH3)2-, -CH2-C(CH3)2-CH2-; o con
    (c) al menos un boronato de la formula general (III-c)
    imagen5
    en la que
    M+ es un cation; o
    (d) al menos un acido bormico de la formula general (III-d)
    imagen6
    en la que Y, Q1 y m tienen los significados mencionados anteriormente;
    en presencia de al menos un complejo de paladiofosfina, que se genera in situ mediante la adicion de una fuente de paladio y un ligando de fosfina, caracterizado porque el grupo fosfina esta sustituido con al menos un grupo alquilo C3-8 ramificado y la fuente de paladio es acetilacetonato de paladio o dibencilidenacetonato de paladio.
  2. 2. Procedimiento segun la reivindicacion 1, caracterizado porque Z= hidrogeno, n = 1, X = 5-F, m = 2, Y = 3'-Cl y 4'- Cl, Hal = Br y Q1 y Q2, respectivamente, son grupos hidroxilo.
  3. 3. Procedimiento segun las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque la reaccion se lleva a cabo en presencia de un disolvente organico.
  4. 4. Procedimiento segun la reivindicacion 3, caracterizado porque el disolvente contiene entre el 0,1 y el 95 % en volumen de agua, respecto a la mezcla de agua y el disolvente organico.
  5. 5. Procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el haluro aromatico de la formula (II) es 2-bromo-4-fluoroanilina.
  6. 6. Procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el complejo de paladio se elige
    entre bis(tri-ferc-butilfosfina)paladio, bis[metil-di(ferc-butil)fosfina]paladio y [1,1-bis-(di-f-butilfosfino)-
    5 ferroceno]paladio.
  7. 7. Procedimiento segun la reivindicacion 6, caracterizado porque el ligando es tri(ferc-butil)fosfina o una de sus sales.
  8. 8. Procedimiento segun la reivindicacion 6, caracterizado porque el ligando es metil-di(ferc-butil)fosfina o una de sus sales.
    10 9. Procedimiento segun una de las reivindicaciones 7 a 8, caracterizado porque se emplea la sal de hidrogeno
    tetrafluoroborato (sal de HBF4) correspondiente.
  9. 10. Procedimiento segun la reivindicacion 1, caracterizado porque el acido boronico de la formula (III-a) es acido 3,4-diclorofenilboronico.
  10. 11. Procedimiento segun la reivindicacion 1, caracterizado porque el acido bormico de la formula (III-d) es acido
    15 bis(3,4-diclorofenil)bormico.
ES08759356.2T 2007-06-29 2008-06-27 Procedimiento para la preparación de biarilos Active ES2564175T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07111438A EP2008991A1 (de) 2007-06-29 2007-06-29 Verfahren zur Herstellung von Biarylen
EP07111438 2007-06-29
PCT/EP2008/005270 WO2009003650A1 (de) 2007-06-29 2008-06-27 Verfahren zur herstellung von biarylen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2564175T3 true ES2564175T3 (es) 2016-03-18

Family

ID=38658221

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES08759356.2T Active ES2564175T3 (es) 2007-06-29 2008-06-27 Procedimiento para la preparación de biarilos

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20100185015A1 (es)
EP (2) EP2008991A1 (es)
JP (1) JP5620816B2 (es)
KR (2) KR101915491B1 (es)
CN (1) CN101715439B (es)
BR (1) BRPI0813960B1 (es)
DK (1) DK2185500T3 (es)
ES (1) ES2564175T3 (es)
IL (1) IL202466A (es)
MX (1) MX2009013794A (es)
TW (1) TWI492916B (es)
WO (1) WO2009003650A1 (es)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011023324A1 (de) 2009-08-31 2011-03-03 Bayer Cropscience Ag Tetraarylborat verfahren zur herstellung von substituierten biphenylen
GB2486631A (en) * 2010-12-01 2012-06-27 Univ Sheffield Phenol/quinone boronic acids/esters and method of preparation thereof
CN102126962A (zh) * 2011-01-26 2011-07-20 大连理工大学 在水相中制备2,4,6-三芳基苯胺化合物的方法
CN103517893A (zh) 2011-03-07 2014-01-15 巴斯夫欧洲公司 合成氨基联苯的方法
EP2546229A1 (de) 2011-07-15 2013-01-16 Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Verfahren zur Synthese von Aminobiphenylen
BR112014022053B1 (pt) 2012-03-07 2020-12-08 Basf Se processo para a preparação de um composto
KR102310474B1 (ko) * 2013-07-23 2021-10-07 바이엘 크롭사이언스 악티엔게젤샤프트 염소화 비페닐아닐리드 및 비페닐아닐린의 개선된 제조방법
EP3009420A1 (de) * 2014-10-16 2016-04-20 Bayer CropScience AG Verfahren zum Herstellen von Biphenylaminen aus Aniliden durch Rutheniumkatalyse
DK3134383T3 (da) * 2014-04-25 2020-06-29 Bayer Cropscience Ag Fremgangsmåde til fremstilling af biphenylaminer af anilider ved hjælp af rutheniumkatalyse
CN107556199A (zh) * 2017-09-24 2018-01-09 杨子辉 一种3,4‑二氯‑2‑氨基‑5‑氟联苯的制备方法
CN109912567A (zh) * 2019-04-20 2019-06-21 台州职业技术学院 一种联芳基吡咯衍生化合物及其制备方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4423061C1 (de) 1994-07-01 1996-01-18 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Biphenylen mit Palladacyclen als Katalysatoren
PT1064243E (pt) * 1998-03-18 2003-03-31 Ciba Sc Holding Ag Reaccoes de acoplamento com catalisadores de paladio
US6620940B1 (en) * 1998-08-20 2003-09-16 Eli Lilly And Company Palladium-catalyzed cross-coupling chemistry on 3-chloro-4-halo-1,2,5-thiadiazole
DE19916222A1 (de) 1999-04-10 2000-10-19 Aventis Res & Tech Gmbh & Co Verfahren zur Herstellung von Biarylen
US6556571B1 (en) * 1999-05-25 2003-04-29 Nec Usa, Inc. Fast round robin priority port scheduler for high capacity ATM switches
WO2001016057A1 (en) 1999-08-27 2001-03-08 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Coupling reactions using palladium catalysts
EP1186583A1 (de) 2000-09-07 2002-03-13 Degussa AG Verfahren zur Durchführung von CC-Kupplungsreaktionen
DE10215292A1 (de) * 2002-02-19 2003-08-28 Bayer Cropscience Ag Disubstitutierte Pyrazolylcarbocanilide
EP1688424B1 (en) * 2003-11-28 2016-01-13 Hokko Chemical Industry Co., Ltd. Phosphonium borate compound and method of using the same
DE502005009089D1 (de) * 2004-06-18 2010-04-08 Basf Se 1-methyl-3-trifluormethyl-pyrazol-4-carbonsäure-(ortho-phenyl)-anilide und ihre verwendung als fungizid
DE102004041531A1 (de) * 2004-08-27 2006-03-02 Bayer Cropscience Ag Verfahren zum Herstellen von Biphenylaminen
US7449601B2 (en) * 2004-12-16 2008-11-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Catalysts useful for catalyzing the coupling of arylhalides with arylboronic acids
AR052930A1 (es) * 2005-03-02 2007-04-11 Basf Ag Procedimiento para la preparacion de bifenilos sustituidos
JP5107267B2 (ja) * 2006-06-01 2012-12-26 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 置換ビフェニルの製造法

Also Published As

Publication number Publication date
CN101715439B (zh) 2013-06-05
BRPI0813960A8 (pt) 2015-12-22
BRPI0813960B1 (pt) 2017-03-14
BRPI0813960A2 (pt) 2015-01-06
EP2185500A1 (de) 2010-05-19
KR101915491B1 (ko) 2018-11-06
IL202466A (en) 2017-05-29
IL202466A0 (en) 2010-06-30
WO2009003650A1 (de) 2009-01-08
TW200920724A (en) 2009-05-16
EP2008991A1 (de) 2008-12-31
US20100185015A1 (en) 2010-07-22
KR20160105537A (ko) 2016-09-06
MX2009013794A (es) 2010-02-10
EP2185500B1 (de) 2015-12-23
DK2185500T3 (en) 2016-03-07
CN101715439A (zh) 2010-05-26
TWI492916B (zh) 2015-07-21
JP5620816B2 (ja) 2014-11-05
JP2010531826A (ja) 2010-09-30
KR20100032897A (ko) 2010-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2564175T3 (es) Procedimiento para la preparación de biarilos
ES2687950T3 (es) Procedimiento mejorado para preparar bifenilanilidas y bifenilanilinas cloradas
JP7043488B2 (ja) クロスカップリング方法
CN112262128A (zh) 用光照形成芳基碳-氮键的方法和用于进行该反应的光反应器
TWI488831B (zh) 用於製備經取代的聯苯基醯基苯胺類之方法
CA2976981A1 (en) Chemical process for preparing pyrimidine derivatives and intermediates thereof
ES2534557T3 (es) Procedimiento de tetraarilborato para la preparación de bifenilos sustituidos
ES2261575T3 (es) Complejos de carbenos n-heterociclicos y su uso.
Houlihan et al. Formation of a robust, double-walled LiMOF from an L-shaped di-substituted N-heterocyclic adamantane-based ligand
ES2751974T3 (es) Procedimiento para la preparación de ácidos (2,4-dimetilbifenil-3-il)acéticos, sus ésteres, así como compuestos intermedios
US6566571B1 (en) Method of producing biaryls
TW201002670A (en) Process for preparing substituted biphenylanilides
CN105294828B (zh) 奥贝他韦的制备方法
KR101757873B1 (ko) 피리미디닐아세토니트릴 유도체의 제조 방법 및 그 합성 중간체
RU2502724C1 (ru) Способ получения нитродифениламинов
EP3337783A1 (en) Method for coupling an aromatic compound to an alkyne
Dennis Transition metal mediated transformations of alkylboronic esters
ES2369961T3 (es) Procedimiento para la preparación de compuestos orgánicos mediante una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por un metal de transición de un compuesto de aril-x, heteroaril-x, cicloalquenil-x, o alquenil-x, con un halogenuro de alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo.
US20150025245A1 (en) Process for preparing chloroamines