BR112014022053B1 - processo para a preparação de um composto - Google Patents

Abstract

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO A presente invenção descreve um método parasintetizar 2- aminobifenilas e derivados dos mesmos. Esse método pode ser executado de maneira eficaz em termos de custo etem por base as reações seletivas. Os compostos de bifenila funcionalizados são de grande interesse, particularmente comoprodutos farmacêuticos e produtos químicos agrícolas, e como precursores para tais ingredientes ativos. O método para aprodução de um composto de fórmula 3 é caracterizado pelo fato de que um composto de fórmula 1 é reagido com um compostode fórmula 2 na presença de um agente oxidante.

Description

[001] A presente invenção refere-se a um processo para sintetizar aminobifenilas e derivados dos mesmos. Esse processo é executável de modo não dispendioso e tem por base as reações seletivas. Os compostos de bifenila funcionalizados são de grande interesse, especialmente como produtos farmacêuticos e agentes de proteção de cultura, e como precursores de tais ingredientes ativos.

[002] Uma ampla gama de métodos organometálicos está agora disponível para a síntese branda e eficaz de compostos de biarila [L. Ackermann, Modern arylation methods,1a edição, Wiley-VCH, Weinheim, 2009].

[003] Os métodos organometálicos conhecidos, no entanto, também são afetados por desvantagens. A atratividade dos mesmos é reduzida, por exemplo, pelos altos custos dos materiais de partida, especialmente no caso de reações catalisadas com paládio ou compatibilidade ambiental inadequada, como no caso de níquel. Os processos catalíticos que usam compostos de cobalto e compostos de ferro têm sido somente empregados de forma limitada até hoje.

[004] Materiais de partida mais simples podem ser usados quando o acoplamento de biarila é efetuado através de uma ativação de ligação de CH no sistema aromático [G. Dyker, Handbook of C-H Transformations, Wiley-VCH, Weinheim, 2005]. Apesar dos inúmeros estudos atuais nesse campo de pesquisa, o espectro de substrato utilizável é até hoje muito limitado ainda.

[005] Em comparação com a variedade de transformações organometálicas, as quais foram desenvolvidas essencialmente nas últimas duas décadas, as reações de adição de radicais arila em substratos aromáticos são atualmente usados de uma maneira muito rara.

[006] Muito tempo se passou desde que os estudos pioneiros de Pschorr, Gomberg e Bachmann no campo de síntese de biarila de radical livreforam conduzidos, nos quais os sais de arildiazônio são tradicionalmente usados como precursores de radical livre [M. Gomberg, W. E. Bachmann, J. Am. Chem. Soc. 1924, 46, 2.339 a 2.343, R. Pschorr, Chem. Ber. 1896, 29, 496 a 501]. No entanto, uma desvantagem fundamental do regime da reação intermolecular é que a adição de radicais arila em substratos comumente usados, tais como benzenos substituídos, usualmente prossegue somente lentamente, cujo resultado é que reações secundárias são promovidas [J. C. Scaiano, L. C. Stewart, J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 3.609 a 3.614]. O sucesso de sínteses de biarila de radical livre está, portanto, frequentemente ligado às condições específicas, com o uso do substrato como o solvente [A. Nunez, A. Sanchez, C. Burgos, J. Alvarez-Builla, Tetrahedron 2004, 60, 6.217 a 6.224, P. T. F.McLoughlin, M. A. Clyne, F. Aldabbagh, Tetrahedron 2004, 60, 8.065 a 8.071] ou desempenho intramolecular da reação [M. L. Bennasar, T. Roca, F. Ferrando, Tetrahedron Lett. 2004, 45, 5.605 a 5.609]. Um aperfeiçoamento na reação convencional de Gomberg-Bachmann também tem sido alcançado por um regime de reação sob condições de transferência de fase [J. R. Beadle, S. H. Korzeniowski, D. E. Rosenberg, B. J. Garcia-Slanga, G. W. Gokel, J. Org. Chem. 1984, 49, 1.594 a 1.603].

[007] É evidente a partir de artigos de revisão recém-publicados relacionados à síntese de biarila de radical livre que os sais de arildiazônio convencionais [C. Galli, Chem. Rev. 1988, 88, 765 a 792] estão sendo progressivamente substituídos na pesquisa atual por iodetos, brometos e cloretos de arila como precursores de radical livre [A. Studer, M. Brossart in Radicals in Organics Synthesis,Editores P. Renaud, M. P. Sibi, 1a edição, Wiley- VCH, Weinheim, 2001, Volume 2, 62 a 80; G. Pratsch, M. R. Heinrich, Topics in Current Chemistry, Volume 320, Editores M. R. Heinrich, A. Gansauer]. No entanto, para a geração de radicais arila a partir de haletos de arila, é usualmente necessário utilizar compostos de organoestanho tóxicos ou compostos de organossilício dispendiosos. Como alternativas para esse propósito, as sínteses de biarila organocatalíticas também têm sido recentemente descritas em conexão com iodetos e brometos de arila [A. Studer, D. Curran, Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 5.018 a 5.022].

[008] Até essa data, o uso de aril hidrazinas como precursores para radicais arila tem sido muito menos comum. Em contraste com as reações mencionadas acima com sais de arildiazônio, brometos de arila e iodetos de arila, os radicais arila são aqui gerados sob condições oxidantes. Assim como acetato de manganês(III) [A. S. Demir, 0. Reis, E. Ozgül-Karaaslan, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 2001, 3.042], o permanganato de potássio tem sido descrito até hoje como um agente oxidante em síntese de biarila [A. S. Demir, H. Findik, Tetrahedron 2008, 64, 6196].

[009] Nesses estudos, no entanto, os correagentes usados para a aril hidrazinas ou os radicais arila formados a partir das mesmas, têm sido somente benzeno, bromobenzeno, tolueno e heterociclos simples, tais como tiofeno e furano [A. S. Demir, 0. Reis, M. Emrullahoglu Tetrahedron2002, 58, 8.055].

[010] Em conexão com as reações de arilação de radical livre, no entanto, as anilinas, em particular, constituem um grupo importante de substratos, uma vez que 2-aminobifenilas podem ser preparados a partir das mesmas. Os compostos de bifenila funcionalizados dessa forma são de grande interesse, especialmente como produtos farmacêuticos e agentes de proteção de cultura, e como precursores de tais ingredientes ativos.

[011] Foi um objetivo da presente invenção fornecer um processo para a preparação de 2-aminobifenilas e derivados, o qual é, de preferência, com base na arilação de radical livre de compostos de anilina. Por razões de custos, os precursores de radical arila usados devem ser aril hidrazinas facilmente obteníveis, em conjunto com um agente oxidante econômico.

[012] O objetivo é alcançado pelos processos descritos em detalhes doravante para a preparação de 2-aminobifenilas.

[013] As realizações da invenção são:Um processo para a preparação de um composto de fórmula 3

por meio da reação de um composto de fórmula 1

com um composto de fórmula 2

em quem é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;cada R1é independentemente halogênio, alquila, haloalquila,hidroxila, hidroxialquila, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, cicloalquila, haloalquiltio, alquenila, alquinila, amino, nitro, ciano, -SO3R5, -SO2NH2, -SO2NHR4, -SO2NR4R5, -COOR4, -CONHR4, -CONR4R5, -COR4, -OCOR4,-NR4R5, -NR4COR5, -NR4SO2R5, alquilcarbonila, haloalquilcarbonila, alquenilcarbonila, alcoxicarbonila, haloalcoxicarbonila, alqueniloxicarbonila, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, alquilimino, arila, arilóxi, arilcarbonila, arilalquila, heteroarilalquila, arilalcoxicarbonila, arilalquilimino ou heteroarila;

[014] R2e R3são, cada um, independentemente hidrogênio, alquila, hidroxialquila, aminoalquila, cicloalquila, haloalquila, -(CH2)n-OR4, -(CH2)n-NR4R5, -(CH2)n-NR4COR5, -(CH2)n-NR4COOR5, -(CH2)n-COOR4, -(CH2)n- CONHR4, -(CH2)n-CONR4R5, -(CH2)n-SO3R4, -(CH2)n-CN, -COOR4, -COR4, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, haloalquilcarbonila, haloalcoxicarbonila, arilalquila, heteroarilalquila, arila ou heteroarila,

[015] ou um R2e um R3formam em conjunto um radical alquilideno,

[016] ou um R2e um R3formam em conjunto um sistema de anel não aromático que compreende 4, 5, 6 ou 7 átomos de anel selecionados a partir de O, S, N e átomos de carbono, que compreende, de preferência, átomos de carbono,

[017] ou um R2e um R10formam em conjunto um sistema de anel não aromático que compreende 4, 5, 6 ou 7 átomos de anel selecionados a partir de O, S, N e átomos de carbono, que compreende, de preferência, átomos de carbono,

[018] ou um R3e um R10formam em conjunto um sistema de anel não aromático que compreende 4, 5, 6 ou 7 átomos de anel selecionados a partir de O, S, N e átomos de carbono, que compreende, de preferência, átomos de carbono;

[019] n, em cada caso, é independentemente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10;

[020] R4, em cada caso, é independentemente hidrogênio, alquila,cicloalquila, haloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, arila ou heteroarila;

[021] R5, em cada caso, é independentemente hidrogênio, alquila,cicloalquila, haloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, arila ou heteroarila;

[022] R6, em cada caso, é independentemente hidrogênio, halogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, haloalquila, hidroxialquila, alcoxialquila, ariloxialquila, heteroariloxialquila, aminoalquila, -(CH2)n-NR4R5, -COOH, -CHO, -CN, -COR4, alquilcarbonila, haloalquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilalquilcarbonila, alquenilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, -COOR4, alcoxicarbonila, haloalcoxicarbonila, cicloalcoxicarbonila, arilalcoxicarbonila, alqueniloxicarbonila, ariloxicarbonila, heteroariloxicarbonila, -CONHR4, -CONR4R5, amino, nitro, -NHR4, -NR4R5, 1- pirrolidino, 1-piperidino, 1-morfolino, alquilimino, cicloalquilimino, haloalquilimino, arilalquilimino, -NR4COR5, NR4COOR5, -NR4SO2R5, hidroxila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalcóxi, arilalquilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, -OCOR4, alquilcarbonilóxi, haloalquilcarbonilóxi, cicloalquilcarbonilóxi, arilalquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, heteroarilcarbonilóxi, -OCONR4R5, -O-(CH2)n-OR4, -O-(CH2)n-NR4R5, -O-(CH2)n- NR4COR5, -O-(CH2)n-NR4COOR5, -O-(CH2)n-COOR4, -O-(CH2)n-CONHR4, -O- (CH2)n-CONR4R5, -O-(CH2)n-SO3R4, -O-(CH2)n-SO2R4, -O-(CH2)n-CN, -SH, alquiltio, haloalquiltio, cicloalquiltio, arilalquiltio, ariltio, heteroariltio, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, arilalquilsulfonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, -SO2NH2, -SO2NHR4, -SO2NR4R5, -SO3R5, arila ou heteroarila;

[023] R10, em cada caso, é independentemente hidrogênio, halogênio, alquila, haloalquila, hidroxialquila, cicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, -(CH2)q-NR4R5, -(CH2)q-NR4COR5, -(CH2)q-NR4COOR5, -(CH2)q-COOR4, -(CH2)q-CONHR4, -(CH2)q-CONR4R5, -(CH2)q-SO3R4, -(CH2)q- CN, arila ou heteroarila;

[024] q, em cada caso, é independentemente 1, 2, 3, 4 ou 5;

[025] o qual compreende executar a reação na presença de pelo menos um agente oxidante.

[026] Os compostos da estrutura 3 podem ser usados, porexemplo, como intermediários para a preparação de compostos biologicamente ativos. Os exemplos são os agentes de proteção de cultura das estruturas 4, 5 e 6, os quais podem ser obtidos por processos conhecidos a partir de compostos das estruturas 7, 8 e 9 [literatura para 7 ^ 4: DE19735224, 1999, DE1953 1813, 1997; literatura para 8 ^ 5: US 2010174094A1, WO 2006024388A1,US 2008269263A1, US 2010069646A1; literatura para 9 ^ 6: WO20097344A1].

[027] As sínteses organometálicas do composto da estrutura 8, as quais, no entanto, exigem materiais de partida de custo muito maior do que o processo, de acordo com a invenção, apresentado doravante, têm sido semelhantemente descritas recentemente [WO2007138089A1,US2010185015A1].

[028] A partir do composto da estrutura 10, é possível, por exemplo, preparar um inibidor de Y-secretase da estrutura 11 (LY411575) [X. Pan, C. S. Wilcox, J. Org. Chem. 2010, 75, 6.445 a 6.451].

[029] Adicionalmente, é descrito um processo para sintetizar um composto de fórmula 13, em que, em uma primeira etapa, um composto de fórmula 1 é reagido com um composto de fórmula 2, em que R2e R3= H para gerar um composto de fórmula 3, em que R2e R3= H (de preferência, conforme descrito acima) e, em uma etapa adicional, o composto de fórmula 3 é convertido em um composto de fórmula 12. A preparação de compostos da fórmula 12 funcionalizados de modos diversos é possível sob as condições comumente conhecidas para a diazotização de aminas aromáticas.

[030] Em uma etapa adicional, os compostos da fórmula 12 são convertidos pelos métodos da literatura em compostos da fórmula 13. As reações que se seguem foram resumidas e descritas por C. Galli in Chem. Rev. 1988, 88, 765 a 792. Por exemplo, a dediazotização redutiva para gerar 13 (R11= H) pode ser executada sob uma ampla variedade de condições de reação diferentes. Alternativamente, os compostos de halogênio, tióis, tioéteres, nitrilas, compostos de nitro, haletos de sulfonila e haletos de carbonila da fórmula 13 (R11= halogênio, -SH, -Salquila, -Shaloalquila, -Sarila, -Sheteroarila, ciano, nitro, - SO2Hal, -COHal) também são obteníveis sob as condições da reação de Sandmeyer [consulte também: F. Minisci, F. Fontana, E. Vismara, Gazz. Chim. Ital. 1993, 123, 9 a 18]. Um método especialmente adequado para a introdução de flúor (R11= F) é reação de Balz-Schiemann.

[031] As reações de 12 sob as condições da reação Heck proporcionam compostos alquenila substituídos da fórmula 13 (R11 = -CR14=CR15-COOH, -CR14=CR15-COOalquila, -CR14=CR15-COOhaloalquila, - CR14=CR15-CN) [A. Roglans, A. Pla-Quintana, M. Moreno-Manas, Chem. Rev. 2006, 106, 4.622 a 4.643]. As condições de reação para as reações doscompostos da fórmula 12 com substratos aromáticos para obter os compostos da fórmula 13 (R11= arila, heteroarila) são descritas muitas vezes na introdução e nos detalhes que se seguem e podem ser executadas por meio de radical livre ou sob catálise de metal (por exemplo, por paládio) [Chem. Rev. 2006, 106, 4.622 a 4.643].

[032] Nesse esquema,R11é hidrogênio, -OH, -SH, -Salquila, -Shaloalquila, -Scicloalquila, -SO2Cl, -SO2Br, -SO2I, -COCl, -COBr, -COI, nitro, -S-(CH2)q-arila, -S-(CH2)q- heteroarila, -Sarila, -Sheteroarila, halogênio, ciano, -CR14=CR15-COOH, - CR14=CR15-COOalquila, -CR14=CR15-COOhaloalquila, -CR14=CR15-CN, -CR14=CR15-arila, -CR14=CR15-heteroarila, -SO2R4, arila ou heteroarila;R14é hidrogênio, alquila ou haloalquila;R15é hidrogênio, alquila, haloalquila, -COOH, -COOalquila, - COOhaloalquila, ciano, arila, heteroarila, -NHCOalquila ou -NHCOOalquila;Y-é haleto, sulfato de hidrogênio, sulfato, tetrafluoroborato, acetato, trifluoroacetato, hexafluorofosfato, hexafluoroantimonato, o ânion de um 1,2- dicarboximida aromático ou ânion de um 1,2-dissulfonimida aromático;e todos os outros radicais são conforme definidos acima.

[033] No contexto da presente invenção, os termos usados genericamente são definidos conforme exposto a seguir:

[034] O sufixo Cx-Cy denota o número de átomos de carbono possíveis no caso particular.

[035] O termo "halogênio", em cada caso, denota flúor, bromo, cloro ou iodo, especificamente flúor, cloro ou bromo, com mais preferência, flúor ou cloro.

[036] O termo "alquila" denota um radical alquila saturado linear ou ramificado que compreende 1 a 20 átomos de carbono, tal como metila, etila, propila, 1-metiletila (isopropila), butila, 1-metilpropila (sec-butila), 2-metilpropila (isobutila), 1,1-dimetiletila (terc-butila), pentila, hexila, heptila, octila, 2-etilhexila, nonila, decila ou 2-propilheptila e isômeros posicionais dos mesmos, de preferência, metila, etila ou propila.

[037] O termo "haloalquila", para uso na presente invenção e nas unidades de haloalquila de haloalcóxi, descreve grupos alquila saturados de cadeia linear ou ramificada que têm 1 a 10 átomos de carbono, em que algum ou todos os átomos de hidrogênio nesses grupos podem ser substituídos por átomos de halogênio. Os exemplos dos mesmos são clorometila, bromometila, diclorometila, triclorometila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorofluorometila, diclorofluorometila, clorodifluorometila, 1-cloroetila,1- bromoetila, 1-fluoroetila, 2-fluoroetila, 2,2-difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, 2- cloro-2-fluoroetila, 2-cloro-2,2-difluoroetila, 2,2-dicloro-2-fluoroetila, 2,2,2- tricloroetila, pentafluoroetila, 3,3,3-trifluoroprop-1-ila, 1,1,1-trifluoroprop-2-ila, 3,3,3-tricloroprop-1-ila, heptafluoroisopropila, 1-clorobutila, 2-clorobutila, 3- clorobutila, 4-clorobutila, 1-fluorobutila, 2-fluorobutila, 3-fluorobutila, 4- fluorobutila, e similares, de preferência, fluorometila, 2-fluoroetila ou trifluorometila.

[038] O termo "alquilideno" ou "alquileno" denota radicais alquila ligados através de uma ligação dupla, em que o radical alquila contém opcionalmente 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi. Os exemplos são metilideno (=CH2), etilideno (=CHCH3), 1-propilideno (=CHCH2CH3) ou 2-propilideno [=C(CH3)2]. Em particular, o radical alquila é não substituído.

[039] O termo "cicloalquilideno" ou "cicloalquileno" denota radicais cicloalquila ligados através de uma ligação dupla, em que o radical cicloalquila contém opcionalmente 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi. Os exemplos são ciclopentilideno, ciclohexilideno ou cicloheptilideno. Em particular, o radical cicloalquila é não substituído.

[040] O termo "haloalquilideno" ou "haloalquileno" denota radicais haloalquila ligados através de uma ligação dupla. Os exemplos são fluorometileno (=CHF), 2-cloroetilideno (=CH-CH2Cl), 3-bromo-1-propilideno (=CH2-CH2-CH2Br).

[041] O termo "arilalquilideno" ou "arilalquileno" denota radicais arila ligados através de uma unidade de alquilideno, em que o grupo arila contém opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi e haloalcóxi. Os exemplos são benzilideno (=CH- fenila), 1-naftilideno (=CH-naftila) ou =CH-CH2-fenila.

[042] O termo "alquenila" denota um radical alifático ramificado ou linear monoinsaturado que tem 3 a 8 átomos de carbono. Os exemplos dos mesmos são propen-1-ila, propen-2-ila (alila), but-1-en-1-ila, but-1-en-2-ila, but- 1-en-3-ila, but-1-en-4-ila, but-2-en-1-ila, but-2-en-2-ila, but-2-en-4-ila, 2- metilprop-1-en-1-ila, 2-metilprop-2-en-1-ila, e similares, de preferência, propenila ou but-1-en-4-ila.

[043] O termo "cicloalquila" denota um radical alicíclico saturado que tem 3 a 10 átomos de carbono como membros do anel. Os exemplos são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, ciclooctila,ciclononila e ciclodecila. Os radicais cicloalquila podem conter 1, 2 ou 3substituintes selecionados a partir de alquila, alcóxi e halogênio, de preferência, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclohexila. Em particular, o radical cicloalquila é não substituído.

[044] O termo "alcóxi"denota grupos alquila saturados de cadeia linear ou ramificada que compreendem 1 a 10 átomos de carbono e são ligados através de um átomo de oxigênio, em que o radical alquila contém opcionalmente 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi. Os exemplos de alcóxi são metóxi, etóxi, n- propóxi, 1-metiletóxi (isopropóxi), n-butóxi, 1-metilpropóxi (sec-butóxi), 2- metilpropóxi (isobutóxi) e 1,1-dimetiletóxi (terc-butóxi), de preferência, metóxi, etóxi, n-propóxi ou -OCH2-ciclo-pentila. Em particular, o radical alquila é não substituído.

[045] O termo "haloalcóxi"descreve grupos haloalquila saturados de cadeia linear ou ramificada que compreendem 1 a 10 átomos de carbono e são ligados através de um átomo de oxigênio. Os exemplos dos mesmos são clorometóxi, bromometóxi, diclorometóxi, triclorometóxi, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, clorofluorometóxi, diclorofluorometóxi, clorodifluorometóxi, 1-cloroetóxi, 1-bromoetóxi, 1-fluoroetóxi, 2-fluoroetóxi, 2,2- difluoroetóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, 2-cloro-2-fluoroetóxi, 2-cloro-2,2-difluoroetóxi, 2,2-dicloro-2-fluoroetóxi, 2,2,2-tricloroetóxi, 1,1,2,2-tetrafluoroetóxi, 1-cloro- 1,2,2-trifluoroetóxi, pentafluoroetóxi, 3,3,3-trifluoroprop-1-óxi, 1,1,1-trifluoroprop- 2-óxi, 3,3,3-tricloroprop-1-óxi, 1-clorobutóxi, 2-clorobutóxi, 3-clorobutóxi, 4- clorobutóxi, 1-fluorobutóxi, 2-fluorobutóxi, 3-fluorobutóxi, 4-fluorobutóxi e similares, de preferência, fluorometóxi, difluorometóxi ou trifluorometóxi.

[046] O termo "cicloalcóxi"denota um radical cicloalquila que tem 3 a 10 átomos de carbono como membros do anel, os quais são ligados através de um átomo de oxigênio. Os exemplos são ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, ciclohexilóxi, cicloheptilóxi, ciclooctilóxi, ciclononilóxi e ciclodecilóxi. Os radicais cicloalquila podem conter 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de alquila e halogênio. Os radicais cicloalcóxi preferidos são ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi e ciclohexilóxi. Em particular, o radical cicloalquila é não substituído.

[047] O termo "alquilcarbonila" denota radicais alquila que têm 1 a 10 átomos de carbono e são ligados através de um grupo carbonila, em que o radical alquila contém opcionalmente 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi. Os exemplos dos mesmos são metilcarbonila (acetila), etilcarbonila, propilcarbonila, isopropilcarbonila, n-butilcarbonila, sec-butilcarbonila, isobutilcarbonila e terc- butilcarbonila, de preferência, metilcarbonila ou etilcarbonila. Em particular, o radical alquila é não substituído.

[048] O termo "haloalquilcarbonila" denota radicais haloalquila que têm 1 a 10 átomos de carbono e são ligados através de um grupo carbonila. Os exemplos dos mesmos são fluorometilcarbonila, difluorometilcarbonila, trifluorometilcarbonila, 1-fluoroetilcarbonila, 2-fluoroetilcarbonila, 1,1-difluoroetilcarbonila, 2,2-difluoroetilcarbonila, 2,2,2-trifluoroetilcarbonila,pentafluoroetilcarbonila e similares, de preferência, fluorometilcarbonila, difluorometilcarbonila ou trifluorometilcarbonila.

[049] O termo "alquilcarbonilóxi"denota radicais alquila que têm 1 a 10 átomos de carbono e são ligados através de um grupo carbonilóxi, em que o radical alquila contém opcionalmente 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi. Os exemplos dos mesmos são metilcarbonilóxi (acetóxi), etilcarbonilóxi, propilcarbonilóxi e isopropilcarbonilóxi, de preferência, metilcarbonilóxi ou etilcarbonilóxi. Em particular, o radical alquila é não substituído.

[050] O termo "haloalquilcarbonilóxi"denota radicais haloalquila que têm 1 a 10 átomos de carbono e são ligados através de um grupo carbonilóxi. Os exemplos dos mesmos são fluorometilcarbonilóxi, difluorometilcarbonilóxi, trifluorometilcarbonilóxi, 1-fluoroetilcarbonilóxi, 2-fluoroetilcarbonilóxi, 1,1- difluoroetilcarbonilóxi, 2,2-difluoroetilcarbonilóxi, 2,2,2-trifluoroetilcarbonilóxi, pentafluoroetilcarbonilóxi, e similares, de preferência, fluorometilcarbonilóxi, difluorometilcarbonilóxi ou trifluorometilcarbonilóxi.

[051] O termo "alquenilcarbonila" denota radicais alquenila que têm 3 a 6 átomos de carbono e são ligados através de um grupo carbonila, em que o radical alquenila contém opcionalmente 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi. Os exemplos dos mesmos são propen-1-ilcarbonila, propen-2- ilcarbonila (alilcarbonila), but-1-en-1-ilcarbonila, but-1-en-2-ilcarbonila, but-1-en- 3-ilcarbonila, but-1-en-4-ilcarbonila, but-2-en-1-ilcarbonila, but-2-en-2- ilcarbonila, but-2-en-4-ilcarbonila, 2-metilprop-1-en-1-ilcarbonila, 2-metilprop-2- en-1-ilcarbonila, e similares, de preferência, propen-1-ilcarbonila, propen-2- ilcarbonila ou but-1-en-4-ilcarbonila. Em particular, o radical alquila é não substituído.

[052] O termo "alcoxicarbonila" denota radicais alcóxi que têm 1 a 10 átomos de carbono e são ligados através de um grupo carbonila, em que o radical alquila contém opcionalmente 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi. Os exemplos dos mesmos são metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, n-butoxicarbonila, sec-butoxicarbonila, isobutoxicarbonila e terc-butoxicarbonila, de preferência, metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila ou isopropoxicarbonila. Em particular, o radical alquila é não substituído.

[053] O termo "haloalcoxicarbonila" denota radicais haloalcóxi que têm 1 a 10 átomos de carbono e são ligados através de um grupo carbonila. Os exemplos dos mesmos são fluorometoxicarbonila, difluorometoxicarbonila, trifluorometoxicarbonila, 1-fluoroetoxicarbonila, 2-fluoroetoxicarbonila, 1,1- difluoroetoxicarbonila, 2,2-difluoroetoxicarbonila, 2,2,2-trifluoroetoxicarbonila, pentafluoroetoxicarbonila, e similares, de preferência, fluorometoxicarbonila, difluorometoxicarbonila ou trifluorometoxicarbonila.

[054] O termo "alqueniloxicarbonila" denota radicais alquenilóxi que têm 3 a 8 átomos de carbono e são ligados através de um grupo carbonila, em que o radical alquenila contém opcionalmente 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi. Os exemplos dos mesmos são aliloxicarbonila e metaliloxicarbonila, de preferência, aliloxicarbonila. Em particular, o radical alquenila é não substituído.

[055] O termo "alquilsulfonila" denota radicais alquila que têm 1 a 10 átomos de carbono e são ligados através de um grupo sulfonila (SO2), em que o radical alquila contém opcionalmente 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi. Os exemplos dos mesmos são metilsulfonila, etilsulfonila, propilsulfonila, isopropilsulfonila, n-butilsulfonila, sec-butilsulfonila, isobutilsulfonila e terc- butilsulfonila, de preferência, metilsulfonila, etilsulfonila, propilsulfonila ou isopropilsulfonila. Em particular, o radical alquila é não substituído.

[056] O termo "haloalquilsulfonila" denota radicais haloalquila que têm 1 a 10 átomos de carbono e são ligados através de um grupo sulfonila (SO2). Os exemplos dos mesmos são fluorometilsulfonila, difluorometilsulfonila, trifluorometilsulfonila, 1-fluoroetilsulfonila, 2-fluoroetilsulfonila, 1,1-difluoroetilsulfonila, 2,2-difluoroetilsulfonila, 2,2,2-trifluoroetilsulfonila,pentafluoroetilsulfonila, e similares, de preferência, fluorometilsulfonila, difluorometilsulfonila ou trifluorometilsulfonila.

[057] O termo "arila", para uso na presente invenção e, por exemplo, nas unidades de arilalquila de arilalquila, denota radicais aromáticos carbocíclicos que têm 6 a 14 átomos de carbono, em que o grupo arila contém opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados a partir de halogênio, ciano, nitro, alquila, haloalquila, alcóxi, alcoxicarbonila e haloalcóxi. Os exemplos dos mesmos compreendem fenila, 4-clorofenila, 4-metoxifenila, naftila, fluorenila, azulenila, antracenila e fenantrenila. Prefere-se que arila seja fenila ou naftila e, especialmente, fenila.

[058] O termo "heteroarila", conforme usado na presente invenção e, por exemplo, nas unidades de heteroarilalquila de heteroarilalquila, denota radicais aromáticos que têm 1 a 4 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de O, N, S e SO2, em que o grupo heteroarila contém opcionalmente 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados a partir de halogênio, nitro, ciano, alquila, haloalquila, alcóxi, alcoxicarbonila e haloalcóxi. Os exemplos dos mesmos são radicais heteroarila com 5 e 6 membros que têm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados a partir de O, N, S e SO2, tal como pirrolila, 5-metil- 2-pirrolila, furanila, 3-metil-2-furanila, tienila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, pirazinila, piridazinila, pirimidila ou triazinila.

[059] O termo "arilcarbonila" denota radicais arila ligados através de um grupo carbonila, em que o grupo arila contém opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi e haloalcóxi. Os exemplos dos mesmos são fenilcarbonila, 4-nitrofenilcarbonila, 2- metoxifenilcarbonila, 4-clorofenilcarbonila, 2,4-diclorofenilcarbonila, 4- nitrofenilcarbonila ou naftilcarbonila, de preferência, fenilcarbonila.

[060] O termo "arilalquila" denota radicais arila ligados através de um grupo alquila, em que o radical alquila contém opcionalmente 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi e em que o grupo arila contém opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi e haloalcóxi. Os exemplos dos mesmos são 4-metoxibenzila, benzila, 2-feniletila (fenetila), e similares, de preferência, benzila e fenetila. Em particular, o radical alquila é não substituído.

[061] O termo "alquilimino" denota um radical de fórmula -N=R ligado através do nitrogênio, no qual R é alquileno, tal como =CH2, =CHCH3, =CHCH2CH3, =C(CH3)2, =CHCH2CH2CH3, =C(CH3)CH2CH3 ou =CHCH(CH3)2. O radical alquileno de "alquilimino"contém opcionalmente 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi. Em particular, o radical alquileno é não substituído.

[062] O termo "arilalquilimino" denota um radical da fórmula -N=R ligado através do nitrogênio, no qual R é arilalquileno, tal como benzilideno (R = CH-fenila). O grupo arila em "arilalquilimino" pode conter opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi e haloalcóxi.

[063] O termo "hidroxialquila" denota um grupo hidroxila ligado através de um grupo alquila, em que o grupo alquila contém opcionalmente 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi. Os exemplos são -CH2OH, -(CH2)2OH ou - (CH2)3OH. Em particular, o radical alquila é não substituído.

[064] O termo "alquinila" denota um radical alifático linear ou ramificado que tem uma diinsaturação na forma de uma ligação tripla de carbono-carbono e que tem 3 a 8 átomos de carbono. Os exemplos dos mesmos são propin-3-ila, but-1-in-1-ila, but-1-in-3-ila, but-1-in-4-ila, but-2-in-1-ila, but-2- in-4-ila, e similares, de preferência, propin-3-ila e but-1-in-4-ila.

[065] O termo "heteroarilalquila" denota radicais heteroarila ligados através de um grupo alquila, em que o radical alquila contém opcionalmente 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, e em que o grupo heteroarila contém opcionalmente 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi e haloalcóxi. Os exemplos dos mesmos são 4- piridilmetila, 1-(4-piridil)etila, 2-(4-piridil)etila, 2-furanilmetila, -(2-furanil)etila, 2- (2-furanil)etila, e similares, de preferência, 4-piridilmetila. Em particular, o radical alquila é não substituído.

[066] O termo "alcoxialquila" denota radicais alcóxi que têm 1 a 10 átomos de carbono e são ligados através de um grupo alquila, em que os radicais alquila contêm opcionalmente 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi. Os exemplos dos mesmos são metoximetila, etoximetila, n-propoximetila, isopropoximetila, n- butoximetila, sec-butoximetila, isobutoximetila, terc-butoximetila, metoxietila, etoxietila, propoxietila, isopropoxietila, n-butoxietila, sec-butoxietila, isobutoxietila, terc-butoxietila, e similares, de preferência, metoximetila, etoximetila, n-propoximetila, isopropoximetila, metoxietila, etoxietila, propoxietila ou isopropoxietila. Em particular, o radical alquila é não substituído.

[067] O termo "ariloxialquila" denota radicais arilóxi que têm 6 a 14 átomos de carbono e são ligados através de um grupo alquila, em que o radical alquila contém opcionalmente 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi. O grupo arila em "ariloxialquila"contém opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi e haloalcóxi. Os exemplos dos mesmos são fenoximetila, fenoxietila, fenoxipropila, fenoxibutila, 1- naftiloximetila, 1-(1-naftiloxi)etila, 2-(1-naftiloxi)etila, 1-(1-naftiloxi)propila, 2-(1- naftiloxi)propila, 3-(1-naftiloxi)propila, e similares, de preferência, fenoximetila e fenoxietila. Em particular, o radical alquila é não substituído.

[068] O termo "heteroariloxialquila" denota radicais heteroarilóxi que são ligados através de um grupo alquila e têm 1 a 4 heteroátomos como membros do anel selecionados a partir de O, N, S e SO2, em que o radical alquila contém opcionalmente 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi. O grupo heteroarila em "heteroariloxialquila"contém opcionalmente 1, 2, 3 ou 4 substituintesselecionados a partir de halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi e haloalcóxi. Os exemplos dos mesmos são 4-piridiloximetila, 1-(4-piridiloxi)etila, 2-(4- piridiloxi)etila, 1-(4-piridiloxi)propila, 2-(4-piridiloxi)propila, 3-(4-piridiloxi)propila, 2-furaniloximetila, 1-(2-furaniloxi)etila, 2-(2-furaniloxi)etila, 1-(2-furaniloxi)propila, 2-(2-furaniloxi)propila, 3-(2-furaniloxi)propila, e similares, de preferência, 4- piridiloximetila ou 1-(4-piridiloxi)etila. Em particular, o radical alquila é não substituído.

[069] O termo "aminoalquila" denota um radical -NH2- ligado através de um grupo alquila, em que o grupo alquila contém opcionalmente 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi. Os exemplos dos mesmos são aminometila [- CH2NH2], aminoetila [-(CH2)2NH2], e similares, de preferência, -CH2NH2, -(CH2)2NH2 ou -(CH2)3NH2. Em particular, o radical alquila é não substituído.

[070] O termo "alquilaminoalquila" denota um radical -NHR4ou - NR4R5- ligado através de um grupo alquila, em que R4e R5são, cada um, conforme definido acima e o grupo alquila contém opcionalmente 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi. Os exemplos são metilaminometila [-CH2-NH-CH3], N,N- dimetilaminometila [-CH2-N(CH3)2], N,N-dimetilaminoetila [-(CH2)2-N(CH3)2], e similares, de preferência, -CH2-N(CH3)2 ou -(CH2)2-N(CH3)2. Em particular, o radical alquila é não substituído.

[071] O termo "cicloalquilcarbonila" denota radicais cicloalquila que têm 3 a 10 átomos de carbono como membros do anel e são ligados através de um grupo carbonila, em que o radical cicloalquila contém opcionalmente 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi. Os exemplos dos mesmos são ciclopropilcarbonila, ciclobutilcarbonila, ciclopentilcarbonila, ciclohexilcarbonila, e similares, de preferência, ciclopropilcarbonila, ciclopentilcarbonila ou ciclohexilcarbonila. Em particular, o radical cicloalquila é não substituído.

[072] O termo "arilalquilcarbonila" denota radicais arilalquila ligados através de um grupo carbonila, em que o radical alquila contém opcionalmente 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi e em que o grupo arila contém opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi e haloalcóxi. Os exemplos dos mesmos são benzilcarbonila, 2-feniletilcarbonila, e similares, de preferência, benzilcarbonila ou 2-feniletilcarbonila. Em particular, o radical alquila é não substituído.

[073] O termo "heteroarilalquilcarbonila" denota radicais heteroarilalquila que são ligados através de um grupo carbonila e têm 1 a 4 heteroátomos como membros do anel selecionados a partir de O, N, S e SO2, em que o radical alquila contém opcionalmente 1, 2 ou 3 substituintesselecionados a partir de halogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, e em que o grupo heteroarila contém opcionalmente 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi ehaloalcóxi. Os exemplos dos mesmos são 4-piridilmetilcarbonila, 1-(4- piridil)etilcarbonila, 2-furanilmetilcarbonila, 1-(2-furanil)etilcarbonila, e similares; é dada preferência a 4-piridilmetilcarbonila. Em particular, o radical alquila é não substituído.

[074] O termo "cicloalcoxicarbonila" denota radicais cicloalcóxi que têm 3 a 10 átomos de carbono como membros do anel e são ligados através de um grupo carbonila, em que o radical cicloalquila contém opcionalmente 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi. Os exemplos dos mesmos são ciclopropiloxicarbonila, ciclobutiloxicarbonila, ciclopentiloxicarbonila,ciclohexiloxicarbonila, cicloheptiloxicarbonila, ciclooctiloxicarbonila,ciclononiloxicarbonila, e similares, de preferência, ciclopropiloxicarbonila, ciclopentiloxicarbonila ou ciclohexiloxicarbonila. Em particular, o radicalcicloalquila é não substituído.

[075] O termo "arilalcoxicarbonila" denota radicais arilalcóxi que têm 6 a 14 átomos de carbono e são ligados através de um grupo carbonila, em que o radical alcóxi contém opcionalmente 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, e em que o grupo arila contém opcionalmente 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi e haloalcóxi. Os exemplos dos mesmos são benziloxicarbonila, 2-feniletiloxicarbonila, e similares, depreferência, benziloxicarbonila. Em particular, o radical alcóxi é não substituído.

[076] O termo "arilóxi"denota um radical arila ligado através de um átomo de oxigênio, em que o grupo arila contém opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi e haloalcóxi. Os exemplos dos mesmos são fenilóxi (fenóxi), naftilóxi, fluorenilóxi, e similares, de preferência, fenóxi.

[077] O termo "ariloxicarbonila" denota radicais arilóxi que têm 6 a14 átomos de carbono e são ligados através de um grupo carbonila, em que o grupo arila contém opcionalmente 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi e haloalcóxi. Os exemplos dos mesmos são feniloxicarbonila (fenoxicarbonila), naftiloxicarbonila, fluoreniloxicarbonila, e similares; é dada preferência a fenoxicarbonila.

[078] O termo "heteroarilóxi"denota radicais heteroarila que são ligados através de um átomo de oxigênio e têm 1 a 4 heteroátomos como membros do anel selecionados a partir de O, N, S e SO2, em que o grupo heteroarila contém opcionalmente 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi e haloalcóxi. Os exemplos dos mesmos são pirrolilóxi, furanilóxi, tienilóxi, pirazolilóxi, imidazolilóxi, oxazolilóxi, tiazolilóxi, piridilóxi, pirazinilóxi, piridazinilóxi, pirimidilóxi, e similares; de preferência, pirazolilóxi ou piridilóxi.

[079] O termo "heteroariloxicarbonila" denota radicais heteroarilóxi que são ligados através de um grupo carbonila e têm 1 a 4 heteroátomos como membros do anel selecionados a partir de O, N, S e SO2, em que o grupo heteroarila contém opcionalmente 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi e haloalcóxi. Os exemplos dos mesmossão pirroliloxicarbonila, furaniloxicarbonila, tieniloxicarbonila,pirazoliloxicarbonila, imidazoliloxicarbonila, oxazoliloxicarbonila,tiazoliloxicarbonila, piridiloxicarbonila, piraziniloxicarbonila,piridaziniloxicarbonila, pirimidiloxicarbonila, e similares, de preferência,imidazoliloxicarbonila ou oxazoliloxicarbonila.

[080] O termo "arilalquilóxi"denota radicais arilalquila ligados através de um átomo de oxigênio, em que o radical alquila contém opcionalmente 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi e em que o grupo arila contém opcionalmente 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi e haloalcóxi. Os exemplos dos mesmos são benzilóxi, 2-feniletilóxi (fenetilóxi) e similares; é dada preferência a benzilóxi. Em particular, o radical alquila é não substituído.

[081] O termo "cicloalquilimino" denota um radical da fórmula - N=R ligado através do nitrogênio, no qual R representa radicais cicloalquilideno que contêm opcionalmente 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi. Os exemplos de R são ciclopentilideno, ciclohexilideno, cicloheptilideno, e similares. Em particular, o radical cicloalquilideno é não substituído.

[082] O termo "haloalquilimino" denota um radical da fórmula -N=R ligado através do nitrogênio, no qual R representa radicais haloalquilideno, em que algum ou todos os átomos de hidrogênio nesses grupos alquileno de cadeia linear ou ramificada são substituídos por átomos de halogênio. Os exemplos de R são clorometileno, bromometileno, diclorometileno, fluorometileno, difluorometileno, clorofluorometileno, 1-cloroetileno, 1-bromoetileno, 1- fluoroetileno, 2-fluoroetileno, 2,2-difluoroetileno, 2,2,2-trifluoroetileno, 2-cloro-2- fluoroetileno, 2-cloro-2,2-difluoroetileno, 2,2-dicloro-2-fluoroetileno, 2,2,2- tricloroetileno, e similares.

[083] O termo "cicloalquilcarbonilóxi"denota radicais cicloalquila que têm 3 ao 10 átomos de carbono como membros do anel e são ligados através de um grupo carbonilóxi, em que o radical cicloalquila contém opcionalmente 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi. Os exemplos dos mesmos são ciclopropilcarbonilóxi, ciclobutilcarbonilóxi, ciclopentilcarbonilóxi,ciclohexilcarbonilóxi, cicloheptilcarbonilóxi, ciclooctilcarbonilóxi,ciclononilcarbonilóxi, e similares, de preferência, ciclopentilcarbonilóxi ou ciclohexilcarbonilóxi. Em particular, o radical cicloalquila é não substituído.

[084] O termo "arilalquilcarbonilóxi"denota radicais arilalquila ligados através de um grupo carbonilóxi, em que o radical alquila contém opcionalmente 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi e em que o grupo arila contém opcionalmente 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi e haloalcóxi. Os exemplos dos mesmos são benzilcarbonilóxi, 2-feniletilcarbonilóxi (fenetilcarbonilóxi), e similares, de preferência, benzilcarbonilóxi. Em particular, o radical alquila é não substituído.

[085] O termo "arilcarbonilóxi"denota radicais arila ligados através de um grupo carbonilóxi, em que o grupo arila contém opcionalmente 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi e haloalcóxi. Os exemplos dos mesmos são fenilcarbonilóxi, naftilcarbonilóxi, fluorenilcarbonilóxi, antracenilcarbonilóxi, e similares, de preferência, fenilcarbonilóxi.

[086] O termo "heteroarilcarbonilóxi"denota radicais heteroarila que são ligados através de um grupo carbonilóxi e têm 1 a 4 heteroátomos como membros do anel selecionados a partir de O, N, S e SO2, em que o grupo heteroarila contém opcionalmente 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi e haloalcóxi. Os exemplos dos mesmos são 2-pirrolilcarbonilóxi, 2-furanilcarbonilóxi, 2-tienilcarbonilóxi, 3- pirazolilcarbonilóxi, 2-imidazolilcarbonilóxi, 2-oxazolilcarbonilóxi, 2-tiazolilcarbonilóxi, 4-triazolilcarbonilóxi, 4-piridilcarbonilóxi, e similares.

[087] O termo "heteroarilcarbonila" denota radicais heteroarila que são ligados através de um grupo carbonila e têm 1 a 4 heteroátomos como membros do anel selecionados a partir de O, N, S e SO2, em que o grupo heteroarila contém opcionalmente 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi e haloalcóxi. Os exemplos dos mesmos são 2-pirrolilcarbonila, 2-furanilcarbonila, 2-tienilcarbonila, 3-pirazolilcarbonila, 2- imidazolilcarbonila, 2-oxazolilcarbonila, 2-tiazolilcarbonila, 4-triazolilcarbonila, 4-piridilcarbonila, e similares.

[088] O termo "alquiltio" denota radicais alquila ligados através de um átomo de enxofre, em que o radical alquila contém opcionalmente 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi. Os exemplos dos mesmos são metiltio, etiltio, n-propiltio, 1- metiletiltio (isopropiltio), n-butiltio, 1-metilpropiltio (sec-butiltio), 2-metilpropiltio (isobutiltio) e 1,1-dimetiletiltio (terc-butiltio), e similares, de preferência, metiltio, etiltio ou n-propiltio. Em particular, o radical alquila é não substituído.

[089] O termo "haloalquiltio" descreve grupos haloalquila ligados através de um átomo de enxofre. Os exemplos dos mesmos são clorometiltio, bromometiltio, diclorometiltio, triclorometiltio, fluorometiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, clorofluorometiltio, diclorofluorometiltio, clorodifluorometiltio, 1- cloroetiltio, 1-bromoetiltio, 1-fluoroetiltio, 2-fluoroetiltio, 2,2-difluoroetiltio, 2,2,2- trifluoroetiltio, 2-cloro-2-fluoroetiltio, 2-cloro-2,2-difluoroetiltio, 2,2-dicloro-2- fluoroetiltio, 2,2,2-tricloroetiltio, 1,1,2,2-tetrafluoroetiltio, 1-cloro-1,2,2- trifluoroetiltio, pentafluoroetiltio, 3,3,3-trifluoroprop-1-iltio, 1,1,1-trifluoroprop-2- iltio, 3,3,3-tricloroprop-1-iltio, 1-clorobutiltio, 2-clorobutiltio, 3-clorobutiltio, 4- clorobutiltio, 1-fluorobutiltio, 2-fluorobutiltio, 3-fluorobutiltio, 4-fluorobutiltio, e similares, de preferência, fluorometiltio, 2-fluoroetiltio ou trifluorometiltio.

[090] O termo "cicloalquiltio" denota radicais cicloalquila ligados através de um átomo de enxofre. Os exemplos são ciclopropiltio, ciclobutiltio, ciclopentiltio, ciclohexiltio, cicloheptiltio, ciclooctiltio, ciclononiltio e ciclodeciltio. Os radicais cicloalquila podem conter 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de alquila e halogênio. Os radicais cicloalquiltio preferidos são ciclopentiltio ou ciclohexiltio. Em particular, o radical cicloalquila é não substituído.

[091] O termo "ariltio" denota radicais arila ligados através de um átomo de enxofre, em que o grupo arila contém opcionalmente 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi e haloalcóxi. Os exemplos dos mesmos são feniltio, naftiltio, fluoreniltio e similares, de preferência, feniltio.

[092] O termo "heteroariltio" denota radicais heteroarila que são ligados através de um átomo de enxofre e têm 1 a 4 heteroátomos como membros do anel selecionados a partir de O, N, S e SO2, em que o grupo heteroarila contém opcionalmente 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi e haloalcóxi. Os exemplos dos mesmos são 2-pirroliltio, 3-furaniltio, 3-tieniltio, 2-piridiltio, e similares, de preferência, 2- piridiltio e 4-piridiltio.

[093] O termo "arilalquiltio" denota radicais arilalquila ligados através de um átomo de enxofre, em que o radical alquila contém opcionalmente 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi e em que o grupo arila contém opcionalmente 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi e haloalcóxi. Os exemplos dos mesmos são benziltio, 2-feniletiltio, e similares, de preferência, benziltio. Em particular, o radical alquila é não substituído.

[094] O termo "cicloalquilsulfonila" denota radicais cicloalquila que são ligados através de um grupo sulfonila (SO2) e têm 3 a 10 átomos de carbono como membros do anel, em que o radical cicloalquila contém opcionalmente 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi. Os exemplos dos mesmos são ciclopropilsulfonila, ciclobutilsulfonila, ciclopentilsulfonila, ciclohexilsulfonila, e similares, de preferência, ciclopropilsulfonila, ciclopentilsulfonila ou ciclohexilsulfonila. Em particular, o radical cicloalquila é não substituído.

[095] O termo "arilsulfonila" denota radicais arila ligados através de um grupo sulfonila (SO2), em que o grupo arila contém opcionalmente 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi e haloalcóxi. Os exemplos dos mesmos são fenilsulfonila, naftilsulfonila, fluorenilsulfonila, e similares, de preferência, fenilsulfonila.

[096] O termo "heteroarilsulfonila" denota radicais heteroarila que são ligados através de um grupo sulfonila (SO2) e têm 1 a 4 heteroátomos como membros do anel selecionados a partir de O, N, S e SO2, em que o grupo heteroarila contém opcionalmente 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi e haloalcóxi. Os exemplos dos mesmos são 2-pirrolilsulfonila, 2-furanilsulfonila, 2-tienilsulfonila, 3-pirazolilsulfonila, 2- imidazolilsulfonila, 2-oxazolilsulfonila, 4-piridilsulfonila, e similares, 2- pirrolilsulfonila, 2-furanilsulfonila ou 4-piridilsulfonila.

[097] O termo "arilalquilsulfonila" denota radicais arilalquila ligados através de um grupo sulfonila (SO2), em que o radical alquila contém opcionalmente 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, e em que o grupo arila contém opcionalmente 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi e haloalcóxi. Os exemplos dos mesmos são benzilsulfonila, 2-feniletilsulfonila, e similares, de preferência, benzilsulfonila. Em particular, o radical alquila é não substituído.

[098] Os detalhes dados doravante, relacionados às configurações preferidas dos processos de acordo com a invenção, especialmente relacionados às configurações preferidas dos radicais nos diversos reagentes e produtos e às condições de reação dos processos de acordo com a invenção, se aplicam empregados sozinhos ou, mais particularmente, em qualquer combinação concebível um com outro.

[099] As reações descritas no presente documento são executadas em vasos de reação usuais para reações desse tipo, com uma configuração contínua, semicontínua ou por lote da reação. Em geral, as reações particulares serão executadas sob pressão atmosférica. As reações também podem, no entanto, ser executadas sob pressão reduzida (por exemplo, 1,01 a 10 a 100 kPa (0,1 a 1,0 bar)) ou pressão elevada (por exemplo, 100 a 10.000 kPa(1,0 a 100 bar)).

[0100] Mais particularmente, prefere-se combinar as realizações uma com a outra em qualquer combinação desejada.

[0101] No contexto da presente invenção, m é, de preferência, 0, 1, 2, 3 ou 4, especialmente 0, 1, 2 ou 3, com mais preferência, 1, 2 ou 3.

[0102] No contexto da presente invenção, n é, de preferência, 1, 2, 3, 4 ou 5, especialmente 1, 2 ou 3.

[0103] No contexto da presente invenção, q é, de preferência, 1, 2, 3 ou 4, especialmente 1, 2 ou 3.

[0104] No contexto da presente invenção, R1é, de preferência, halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, nitro, ciano, arila, arilóxi ou heteroarila. Com mais preferência, R1é halogênio, alcóxi, haloalcóxi, ciano ou opcionalmente arilóxi halogênio-, alquil- ou alcóxi-substituído e, com mais preferência, cloro, bromo, flúor, ciano, alcóxi ou fenóxi ou, alternativamente, com mais preferência, halogênio, alquila C1-C4 ou alcóxi C1-C4 (especialmente de preferência, cloro, bromo, flúor, metila ou metóxi e, mais especialmente de preferência, cloro, bromo, flúor ou metóxi). Mais particularmente, R1é 2-Me, 3- Me, 4-Me, 2-F, 3-F, 4-F, 2-Cl, 3-Cl, 4-Cl, 2-Br, 3-Br, 4-Br, 4-CN, 2-metóxi, 3- metóxi, 4-metóxi, 2-CF3, 3-CF3, 4-CF4, 2-OCF3, 3-OCF3 ou 4-OCF3. As posições indicadas são com base na posição 1 através da qual o radical arila que deriva a partir do composto de fórmula 1 é ligado ao anel de anilina do composto de fórmula 3 ou na posição 1 do radical hidrazina no composto de fórmula 1.

[0105] No contexto da presente invenção, Y-é, de preferência, um haleto, tal como fluoreto, cloreto, brometo, iodeto, BF4-, PF6-, sulfato de hidrogênio, sulfato (% SO42-), acetato, o ânion de um 1,2-dicarboximida aromático ou o ânion de um 1,2-disulfonimida aromático. Nos últimos dois casos, o ânion forma se através da abstração do próton no átomo de imida nitrogênio. Com mais preferência, Y-é um haleto, tal como cloreto ou brometo, BF4-ou sulfato (% SO42-).

[0106] No contexto da presente invenção, R2é, de preferência, hidrogênio, alquila, haloalquila, hidroxialquila, cicloalquila, -COR4, -COOR4, arila, heteroarila, arilalquila ou heteroarilalquila. Com mais preferência, R2é hidrogênio ou alquila C1-C6, especialmente hidrogênio.

[0107] No contexto da presente invenção, R3é, de preferência, hidrogênio, alquila, haloalquila, hidroxialquila, cicloalquila, -COR4, -COOR4, arila, heteroarila, arilalquila ou heteroarilalquila. Com mais preferência, R3é hidrogênio ou alquila C1-C6, especialmente hidrogênio.

[0108] Adicionalmente, de preferência, R2e R3, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados, formam um anel de 5 ou 6 membros que tem 5 ou 6 átomos de anel selecionados a partir de O, S, N e C.

[0109] Adicionalmente, de preferência, R2e R3formam em conjunto um radical alquilideno.

[0110] Com a máxima preferência, R2e R3são átomos de hidrogênio.

[0111] No contexto da presente invenção, R4é, de preferência, hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, arilalquila, arila ou heteroarila.

[0112] No contexto da presente invenção, R5é, de preferência, hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, arilalquila, arila ou heteroarila.

[0113] No contexto da presente invenção, R10é, de preferência, hidrogênio, halogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, arila ou heteroarila. Com mais preferência, R10é hidrogênio, halogênio, alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6. Especialmente de preferência, R10é hidrogênio.

[0114] No contexto da presente invenção, R11é, de preferência, hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, arila ou heteroarila.

[0115] No contexto da presente invenção, R14é, de preferência, hidrogênio, alquila ou haloalquila.

[0116] No contexto da presente invenção, R15é, de preferência, hidrogênio, alquila, haloalquila, ciano, arila ou heteroarila.

[0117] No contexto da presente invenção, R6é, de preferência, hidrogênio, halogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, ciano, nitro, haloalcóxi, cicloalcóxi, alquilcarbonilóxi, -COOR4, -COR4, -CONR4R5, -NR4COR5, -NR4COOR5, haloalquilcarbonilóxi, arilóxi, arila ou heteroarila. Com mais preferência, R6é hidrogênio, halogênio, CN, alquila C1-C4 ou alcóxi C1-C4. Para R6, é dada preferência particular a: hidrogênio, flúor, cloro, bromo, ciano, metóxi, etóxi, metila ou etila, e especialmente, hidrogênio, flúor, cloro, bromo, ciano, metóxi, etóxi, metila. Especialmente de preferência, R6é hidrogênio, flúor, cloro, bromo, CN, metóxi ou etóxi e especificamente hidrogênio, flúor, cloro, bromo ou ciano.

[0118] É dada preferência a medidas do processo selecionadas a partir dos seguintes:- desempenho em pelo menos um solvente ou sistema de solvente;- desempenho em pelo menos um solvente ou sistema de solvente e na presença de pelo menos uma base, quando o composto de fórmula 1 é usado na forma de um sal ou aduto de ácido;- desempenho na presença de pelo menos um agente oxidante (medida obrigatória de acordo com a invenção);- desempenho sob as condições de uma oxidação eletroquímica;- e qualquer combinação de pelo menos duas dessas medidas.

[0119] O termo "agente oxidante" se refere àqueles elementos e compostos que, como aceitadores de elétrons [também complexos de aceitador de elétrons], tentam aceitar elétrons com a conversão em um estado de baixa energia, particularmente para formar cascas de elétrons estáveis. Uma mediçãoda força de um agente oxidante é o potencial de redox.

[0120] Os exemplos de agentes oxidantes são os elementos enxofre, oxigênio, flúor, cloro, bromo e iodo, e compostos inorgânicos, tais como difluoreto de oxigênio. Adicionalmente, os exemplos são peróxido de hidrogênio e adutos correspondentes, tais como percarbonato de sódio e perborato de sódio. Adicionalmente, os agente oxidantes comumente usados são ânions de oxigênio (ânions oxo) de metais de transição em estados de oxidação alta, tais como permanganato (MnO4-), dicromato (Cr2O72-), e óxidos de metal, tais como óxido de cromo(VI) (CrO3). Além disso, é possível utilizar íons de metal, tais como manganês(III) e cério(IV) ou íons de metal nobre, tais como prata(I) e cobre(II). Os agentes oxidantes fortes são semelhantemente os ânions de ácidos halogênio-oxigênio, tais como bromato (BrO3-), clorato (ClO3-) ou hipoclorito (ClO-).

[0121] Se uma reação for executada na presença de um agente oxidante, o procedimento é, de preferência, de tal modo que o composto de fórmula 2 e o agente oxidante sejam inicialmente carregados, de preferência, dissolvido ou disperso em um solvente ou sistema de solvente, e o composto de fórmula 1 é adicionado gradualmente. Em relação à taxa de adição, à temperatura de reação e solvente ou sistema de solvente, é feita referência aos detalhes dados abaixo.

[0122] O pelo menos um agente oxidante é, por exemplo, selecionado a partir de oxigênio ou oxigênio atmosférico, peróxido de hidrogênio, sais de metal oxidantes, tais como CuF2, CuCl2, CuSO4, HgCl2, PdCl2, Ce(SO4)2, (NH4)2Ce(NO3)6 ou Mn(OAc)3, óxidos de metal, tais como Ag2O, MnO2, PbO2, Tl2O3, CrO3, RuO4, OsO4 ou BaFeO3, hipocloritos, tais como NaOCl ou CaCl(OCl), superóxidos, tais como KO2, peroxodissulfatos, tais como K2S2O8, hidroperóxidos, tais como hidroperóxido de terc-butila ou ácido meta- cloroperbenzoico, sais de ácidos hidrohálidos, tais como NaIO4, NaClO3e KBrO3, sais de ânion oxo, tais como KMnO4 ou Na2Cr2O7, e/ou complexos oxidantes, tais como [Ru(NH3)5Cl]Cl2 ou K3[Fe(CN)6]; no entanto, também são adequados outros agentes oxidantes cujo potencial de oxidação é suficientemente alto para oxidar o composto de fórmula 1 particular usado e para gerar um radical arila. No entanto, é dada preferência ao uso de oxigênio, oxigênio atmosférico, peróxido de hidrogênio, sais de metal oxidantes, óxidos de metal, superóxidos e/ou complexos e ânions oxidantes.

[0123] No contexto da presente invenção, é possível utilizar quaisquer agentes oxidantes desejados, desde que seu potencial de oxidação seja suficientemente alto para oxidar o composto de fórmula 1 particular usado, e para gerar radicais arila.

[0124] Os agentes oxidantes preferidos são pelo menos parcialmente solúveis no meio de reação. No entanto, a solubilidade dos agentes oxidantes não é uma condição para o desempenho, uma vez que a oxidação do composto de fórmula 1 também pode prosseguir sobre a área de superfície do agente oxidante não dissolvido.

[0125] Os agentes oxidantes particularmente preferidos são selecionados a partir de oxigênio, oxigênio atmosférico, MnO2, Ag2O, PbO2, Mn(OAc)3, KMnO4, K2Cr2O7, NaIO4, K3[Fe(CN)6], KO2 e H2O2. Entre esses, são até mais preferidos oxigênio, oxigênio atmosférico, MnO2, PbO2, Mn(OAc)3, KMnO4, NaIO4, K3[Fe(CN)6], KO2 e H2O2 e, especialmente, oxigênio, oxigênio atmosférico, MnO2, Mn(OAc)3, KMnO4, NaIO4, K3[Fe(CN)6], KO2 e H2O2; especificamente MnO2.

[0126] É dada preferência ao uso do(s) metal(is) ou sal(is) de metal oxidante(s) em uma quantidade total de 0,01 a 20 moles, com mais preferência, de 0,05 a 8 moles, com até mais preferência, de 0,1 a 5 moles, com base em 1 mol do composto de fórmula 1.

[0127] Se a reação for executada em solventes ou sistemas de solvente desgaseificados (isto é, aqueles livres de oxigênio) e sob uma atmosfera de gás inerte, tal como nitrogênio ou argônio, o sal de metal oxidante tem que ser usado em maiores quantidades, por exemplo, em uma quantidade de 0,2 a 10 moles com base em 1 mol do composto de fórmula 1.

[0128] Em uma realização da invenção, a reação é executada na presença de pelo menos um agente oxidante (além de oxigênio ou ar) sob gás protetor, tal como nitrogênio ou argônio.

[0129] Se a reação, em contrapartida, for executada sob oxigênio atmosférico ou sob uma atmosfera de oxigênio puro, é possível dispensar com a adição de um agente oxidante adicional, uma vez que o oxigênio, conforme também presente, por exemplo, em oxigênio atmosférico, é considerado como um agente oxidante no contexto da invenção.

[0130] Alternativa ou adicionalmente, em uma realização preferida do processo de acordo com a invenção, o procedimento é efetuado sob as condições de uma oxidação eletroquímica. Nesse procedimento, os radicais arila são gerados por oxidação anódica a partir do composto de fórmula 1, a qual inicia a decomposição dos compostos mencionados anteriormente.

[0131] Os agentes oxidantes mencionados anteriormente e as condições da oxidação eletroquímica conduziram á conversão do composto de fórmula 1 em um arildiazeno instável, o qual se decompõe para formar um radical arila. Os estudos da estabilidade de arildiazenos e a decomposição dos mesmos para formar radicais arila podem ser encontrados na literatura [P. C. Huang, E. M. Kosower, J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 3.910 a 3.911].

[0132] A oxidação eletroquímica é executada, por exemplo, dispondo-se catodo e anodo no vaso de reação que compreende a carga inicial do composto de fórmula 2 em um solvente ou sistema de solvente adequado e aplicando-se tensão durante a adição gradual do composto de fórmula 1. A densidade de corrente e tensão a serem selecionadas dependem de diversos fatores, tais como taxa de adição e solvente ou sistema de solvente, e tem que ser determinado no caso individual, o qual é possível, por exemplo, com a ajuda de teste preliminares. Os solventes ou sistemas de solvente são adequadamente selecionados de tal modo que os mesmos entrem em um nível mínimo de reações conflitantes nos eletrodos sob as determinadas condições de reação. Uma vez que a oxidação anódica de água para formar oxigênio pode ser evitada somente com dificuldade, até em tensões e densidades de corrente muito baixas, é dada preferência ao uso de solventes polares apróticos, tais como acetonitrila, dimetilformamida ou acetona.

[0133] Dentre as medidas mencionadas, é dada preferência ao desempenho na presença de pelo menos um dos agentes oxidantes acima.

[0134] Alternativa ou adicionalmente, o processo para a preparação de compostos da estrutura 3 é efetuado realizando-se a reação sob irradiação com radiação eletromagnética na região visível e/ou ultravioleta. É dada preferência ao uso de radiação eletromagnética que tem um comprimento de onda na faixa a partir de 100 a 400 nm, com mais preferência, na faixa a partir de 200 a 380 nm e especialmente na faixa a partir de 250 a 360 nm.

[0135] O desempenho com irradiação é, de preferência, efetuado carregando-se inicialmente o composto de fórmula 2 em um solvente ou sistema de solvente adequado e irradiando-se durante a adição gradual do composto de fórmula 1.

[0136] Alternativa ou adicionalmente, o processo para a preparação de compostos da fórmula 3 é efetuado executando-se a reação com aplicação de ultrassom. Semelhante a todas as ondas sonoras, o ultrassom também gera expansão e compressão periódica do meio; as moléculas são comprimidas e expandidas. Pequenas bolhas se formam, as quais crescem e imediatamente implodem novamente. Este fenômeno é chamado de cavitação. Cada bolha implodida envia ondas de choque e jatos de líquido minúsculos com uma velocidade de cerca de 400 km/h, os quais agem sobre o ambiente intermediário. A cavitação pode ser explorada, por exemplo, a fim de acelerar as reações químicas e aumentar a solubilidade de produtos em um meio particular.

[0137] O desempenho com aplicação de ultrassom pode ser efetuado, por exemplo, dispondo-se o vaso de reação, no qual o composto de fórmula 2 em um solvente ou sistema de solvente adequado tem sido inicialmente carregado, em um banho de ultrassom, e expondo-se a mistura de reação ao ultrassom durante a adição gradual do composto de fórmula 1. Em vez do uso de um banho de ultrassom, é possível colocar um sonotrodo (= aparelho que passa as vibrações de ultrassom geradas por um transdutor para o material a ser tratado com o ultrassom) no vaso de reação, no qual o composto de fórmula 2 em um solvente ou sistema de solvente adequado tem sido inicialmente carregado. A última alternativa é uma opção particularmente para lotes maiores. Em relação à taxa de adição, temperatura de reação e solvente ou sistema de solvente, é necessário conduzir testes preliminares.

[0138] A aplicação de radiação eletromagnética ou de ultrassom é particularmente preferida quando a oxidação do composto de fórmula 1 pelo agente oxidante usado prossegue somente lentamente. A oxidação mais rápida do composto de fórmula 1, à medida que é, então, alcançável por meio de radiação eletromagnética ou ultrassom, é fundamentalmente favorável para o funcionamento da reação. Se o composto de fórmula 1 for oxidado somente lentamente após a adição à mistura de reação, há formação preferencial de produtos de homoacoplamento. Compreende-se que os produtos de homoacoplamento se referem a compostos que surgem a partir da adição dos radicais arila que se originam a partir do composto de fórmula 1 em compostos da fórmula 1 não convertidos. É desejada, em contrapartida, a adição dos radicais arila que se originam a partir do composto de fórmula 1 em compostos da fórmula 2.

[0139] A oxidação do composto de fórmula 1 para formar radicais arila pode prosseguir lentamente, por exemplo, quando o oxigênio atmosférico é usado como o agente oxidante. Além disso, a oxidação do composto de fórmula 1 prossegue lentamente quando o composto de fórmula 1 é usado na forma de um sal, isto é, de um aduto de ácido, sem base adicional. Nesses casos, o uso de ultrassom ou radiação eletromagnética pode ser revelado como vantajoso.

[0140] O termo “solvente” se refere, no sentido mais amplo, a substâncias que podem levar outras completa ou parcialmente à dissolução por uma via física e, no sentido mais limitado, a líquidos inorgânicos e orgânicos capazes de dissolver outras substâncias gasosas, líquidas ou sólidas. Um pré- requisito para compatibilidade como um solvente é que nem a substância em dissolução e nem a substância dissolvida se altera quimicamente na operação de dissolução, o que significa que os componentes da solução podem ser recuperados na forma original por processos de separação física, tais como destilação, cristalização, sublimação, vaporização, absorção.

[0141] Os solventes inorgânicos e orgânicos são conhecidos, os quais são aqui apresentados em grupos.

[0142] No caso de inorgânicos solventes, é feita uma distinção entre os solventes contendo próton (próticos), por exemplo, H2O, NH3 líquido, H2S, HF, HCN, HNO3 e solventes livres de próton (livres de hidrogênio) (apróticos), por exemplo, SO2 líquido, N2O4, NOCl, SeOCl2, ICl, BrF3, AsCl3, e, em segundo lugar, solventes aquosos e não aquosos (todos exceto H2O, com os subgrupos de solventes apróticos, anfipróticos, protogênicos, protofílicos).

[0143] As últimas classificações podem, certamente, somente serem aplicadas aos solventes orgânicos, dos quais somente os mais importantes podem ser aqui relacionados: álcoois (por exemplo, metanol, etanol, etc.), glicóis (por exemplo, etileno glicol), éteres e éteres de glicol (por exemplo, éteres dietílicos, dioxano, tetraidrofurano), cetonas (por exemplo, acetona), amidas, nitrilas e outros compostos de nitrogênio (por exemplo, dimetilformamida, acetonitrila), compostos de enxofre (por exemplo, bissulfeto de carbono, sulfolano), compostos de nitro (por exemplo, nitrometano), halohidrocarbonetos (por exemplo, diclorometano, clorofórmio), hidrocarbonetos (por exemplo, benzina, éter de petróleo, ciclohexano).

[0144] Os solventes ou sistemas de solvente adequados dependem especificamente da escolha das respectivas condições de reação para a decomposição do composto de fórmula 1, por exemplo, os correagentes. No entanto, Descobriu-se geralmente que é vantajoso utilizar um solvente ou sistema de solvente no qual o composto de fórmula 2 tem boa solubilidade como solventes ou sistemas de solvente para a reação do composto de fórmula 1 e do composto de fórmula 2. Compreende-se que "boa solubilidade" significa que o composto de fórmula 2 é idealmente na forma completamente dissolvida, mas pelo menos uma quantidade do composto de fórmula 2 que corresponde a 0,1 mol, com base em 1 mol do composto 1 usado, deveria estar na forma dissolvida.

[0145] No contexto da presente invenção, não é necessário que os compostos das fórmulas 1 e 2 sejam completamente solúveis no solvente ou sistema de solvente selecionados. No entanto, descobriu-se que é vantajoso quando tanto o composto de fórmula 1 como o composto de fórmula 2 são completamente solúveis no solvente ou sistema de solvente selecionado.

[0146] No contexto da presente invenção, os solventes orgânicos preferidos são, por exemplo, nitrilas de cadeia curta, tais como acetonitrila ou propionitrila, amidas, tais como formamida e dimetilformamida, álcoois mono- ou poliídricos de cadeia curta, tais como metanol, etanol, propanol ou trifluoroetanol, ácidos carboxílicos de cadeia curta, tais como ácido acético glacial, ácido trifluoroacético, cetonas de cadeia curta, tais como acetona, e sulfóxido de dimetila ou misturas desses solventes orgânicos um com o outro. Entre esses, acetonitrila é preferida.

[0147] Se a solubilidade do agente oxidante no solvente ou sistema de solvente selecionado for baixa demais e a oxidação do composto de fórmula 1 prosseguir somente lentamente como resultado disso, a solubilidade do agente oxidante pode ser opcionalmente aumentada pela adição de água.

[0148] Os solventes ou sistemas de solvente adequados são particularmente aqueles que não têm quaisquer átomos de hidrogênio prontamente passíveis de abstração, uma vez que os mesmos fornecem para qualquer radical arila formado a melhor proteção possível contra reações secundárias.

[0149] Os exemplos de solventes ou sistemas de solvente particularmente adequados são comparativamente solventes ou sistemas de solvente orgânicos inertes, por exemplo, acetonitrila, acetona, trifluoroetanol e/ou sulfóxido de dimetila, mas também álcoois desprovidos de átomos de hidrogênio na posição a, tal como terc-butanol.

[0150] Uma adição de água tem geralmente um efeito estabilizante sobre os radicais arila formados, uma vez que os mesmos não entram virtualmente em reações secundárias com água. No entanto, o funcionamento da reação não deveria ser afetado de modo adverso pela água, no sentido que a solubilidade dos compostos da fórmula 1 e da fórmula 2 e do agente oxidante usado diminui.

[0151] Quando os solventes que têm átomos de hidrogênio prontamente passíveis de abstração, tais como álcoois primários, são usados, são usados, de preferência, em uma mistura com pelo menos um solvente adicional que não tem quaisquer átomos de hidrogênio prontamente passíveis de abstração. Prefere-se que os solventes ou sistemas de solvente orgânicos que não são inertes em direção ao radical arila sejam aqui usados em uma quantidade de não mais do que 50%, em peso, com mais preferência, de não mais do que 20%, em peso, e, especialmente, de não mais do que 10%, empeso, com base no peso total do sistema de solvente.

[0152] Em uma realização preferida, o composto de fórmula 2 é inicialmente carregado em conjunto com um agente oxidante em um solvente ou sistema de solvente, e o composto de fórmula 1, opcionalmente dissolvido em um solvente ou sistema de solvente, é adicionado gradualmente.

[0153] Alternativamente, e semelhantemente de preferência, o composto de fórmula 1 pode ser usado na forma de um aduto de ácido ou sal. Os contraíons possíveis para a forma protonada do composto de fórmula 1 são cloreto, brometo, iodeto, sulfato de hidrogênio, sulfato, tetrafluoroborato, nitrato, acetato, trifluoroacetato, e similares. Nesse caso, descobriu-se que é vantajoso adicionar uma base à mistura inicialmente carregada de composto de fórmula 2 e do agente oxidante em um solvente ou sistema de solvente. A quantidade e a natureza da base deveriam ser selecionadas de tal modo que, na adição do aduto de ácido do composto de fórmula 1 à mistura de reação, o composto de fórmula 1 seja primeiro liberado por desprotonação.

[0154] No contexto dos processos de acordo com a invenção, as bases adequadas são, por exemplo, bases inorgânicas, tais como hidróxidos de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de lítio, sódio ou potássio, hidróxidos de metal alcalino terroso, por exemplo, hidróxido de magnésio ou cálcio, hidróxido de alumínio ou óxidos de metal alcalino e metal alcalino terroso, por exemplo, óxido de sódio, magnésio ou cálcio.

[0155] Além disso, é possível utilizar carbonatos de metal alcalino e metal alcalino terroso, por exemplo, carbonato de lítio, sódio, potássio ou cálcio, hidrogênio carbonatos de metal alcalino e metal alcalino terroso, por exemplo, hidrogênio carbonato de lítio, sódio ou potássio, e bases orgânicas, tais como acetatos, por exemplo, acetato de sódio, alcóxidos, por exemplo, metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de sódio ou terc-butóxido de potássio, e similares; aminas alifáticas e aromáticas, tais como dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina ou piridina, como bases. Os alcóxidos são usados, de preferência, na forma de sistemas de solvente aquosos.

[0156] As bases preferidas adequadas para a desprotonação dos adutos de ácido do composto de fórmula 1 são, por exemplo, carbonatos de metal alcalino e metal alcalino terroso, hidrogênio carbonatos e hidróxidos. São especialmente preferidos os carbonatos e hidrogênio carbonatos, tais como Na2CO3, K2CO3 e NaHCO3.

[0157] É em geral favorável para o funcionamento da reação quando o composto de fórmula 1 é completamente ou pelo menos parcialmente na forma desprotonada na mistura de reação. Se esse for o caso, é possível utilizar agentes oxidantes moderados para a oxidação do composto de fórmula 1 e a geração resultante de radicais arila. Se, em contrapartida, o composto de fórmula 1 estiver na forma de um simples ou até duplo aduto de ácido (protonado de maneira dupla ou simples) na mistura de reação, condições muito mais severas são necessárias para a oxidação. Esses podem conduzir a reações secundárias, uma vez que o composto de fórmula 2 e o produto de reação da fórmula 3 também podem ser oxidados sob tais condições.

[0158] Descobriu-se em geral também que é vantajoso utilizar o composto de fórmula 2 na reação na forma completamente ou pelo menos parcialmente desprotonada. Se o composto de fórmula 2 for usado na forma de um aduto de ácido, o aduto de ácido deveria ser convertido na forma desprotonada do composto de fórmula 2 através da adição de uma das bases mencionadas anteriormente.

[0159] Em uma realização alternativa, o composto de fórmula 2 é inicialmente carregado em conjunto com um agente oxidante em um solvente ou sistema de solvente e um aduto de ácido do composto de fórmula 1 é adicionado. Através do caráter básico do composto de fórmula 2, o composto de fórmula 1 é liberado a partir do aduto de ácido e pode ser convertido pelo agente oxidante.Nessa realização, é vantajoso quando o composto de fórmula 2 é usado em excesso com base no aduto de ácido do composto de fórmula 1. É dada preferência a 1,5 a 50 moles do composto de fórmula 2 com base em 1 mol do composto de fórmula 1.

[0160] Deve-se compreender que os adutos de ácido em conexão com os compostos das fórmulas 1 e 2 se referem a produtos de adição simples e duplos desse compostos com ácidos, especialmente com ácido minerais, tais como cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio, iodeto de hidrogênio, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido tetrafluorobórico, ácido acético e ácido trifluoroacético.

[0161] Deve-se compreender que os "sistemas de solvente" se referem a uma mistura de pelo menos dois solventes, cada um independentemente selecionado a partir dos grupos de solventes aquosos, orgânicos e/ou inorgânicos. Prefere-se que um solvente orgânico substancialmente inerte, conforme descrito acima, seja um dos solventes usados no sistema de solvente. A acetonitrila é especialmente preferida.

[0162] Um sistema de solvente adequado adicional é um sistema de solvente bifásico que compreende dois solventes ou sistemas de solvente essencialmente imiscíveis de maneira mútua. "Essencialmente imiscível"significa que um primeiro solvente ou sistema de solvente, que é usado em uma quantidade igual ou menor em comparação com aquela de um segundo solvente ou sistema de solvente, se dissolve no segundo solvente ou sistema de solvente a uma extensão de não mais do que 20%, em peso, de preferência, a uma extensão de não mais do que 10%, em peso, e especialmente a uma extensão de não mais do que 5%, em peso, com base no peso total do primeiro solvente ou sistema de solvente. Os exemplos são sistemas que, assim como um solvente ou sistema de solvente aquoso definido acima, compreendem um ou mais solventes essencialmente imiscíveis em água, tais como ésteres carboxílicos, por exemplo, acetato de etila, acetato de propila ou propionato de etila, éteres de cadeia aberta, tais como éter dietílico, éter dipropílico, éter dibutílico, éter metil isobutílico e éter metil terc-butílico, hidrocarbonetos alifáticos, tais como pentano, hexano, heptano e octano, e também éter de petróleo, hidrocarbonetos alifáticos halogenados, tais como cloreto de metileno, triclorometano, dicloroetano e tricloroetano, hidrocarbonetos cicloalifáticos, tais como ciclopentano e ciclohexano, e hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno, xilenos, clorobenzeno, diclorobenzenos e mesitileno.

[0163] Tal sistema de solvente bifásico também pode compreender pelo menos um catalisador de transferência de fase. Os catalisadores de transferência de fase são suficientemente bem conhecidos por aqueles versados na técnica e compreendem, por exemplo, sistemas carregados, tais como sais de amônio orgânicos, por exemplo, cloretos ou brometos de tetra(alquila C1- C18)amônio, tal como cloreto ou brometo de tetrametilamônio, cloreto ou brometo de tetrabutilamônio, cloreto ou brometo de hexadeciltrimetilamônio, cloreto ou brometo de octadeciltrimetilamônio, cloreto ou brometo de metiltrihexilamônio, cloreto ou brometo de metiltrioctilamônio ou hidróxido de benziltrimetilamônio (triton B), e também cloretos ou brometos de tetra(alquila C1-C18)fosfônio, tais como cloreto ou brometo de tetrafenilfosfônio, cloretos ou brometos de [(fenila)a- (alquila C1-C18)b]fosfônio, nos quais a = 1 a 3 e b = 3 a 1 e a soma de a + b = 4, e também sais de piridínio, tais como cloreto ou brometo de metilpiridínio, e sistemas não carregados, tais como éteres de coroa ou éteres de aza coroa, por exemplo 12-coroa-4, 15-coroa-5, 18-coroa-6, dibenzo-18-coroa-6 ou [2.2.2]-criptante (222-Kryptofix), ciclodextrinas, calixarenos, tais como [14]- metaciclofano, calix[4]areno e p-terc-butilcalix[4]areno e ciclofanos.

[0164] Outra opção adequada é o desempenho em um sistema bifásico em que uma das fases compreende pelo menos um dentre os solventes ou sistemas de solvente mencionados anteriormente e a segunda fase é essencialmente imiscível com a primeira fase. Prefere-se que a primeira fase compreenda pelo menos um dos solventes próticos mencionados anteriormente, tais como água, álcoois ou dióis. Com mais preferência, a primeira fase é um solvente ou sistema de solvente aquoso ou uma mistura de água com pelo menos um solvente orgânico imiscível em água, por exemplo, álcoois, tais como metanol, etanol, propanol ou trifluoroetanol, dióis, tais como etileno glicol, acetonitrila, amidas, tais como dimetilformamida, e cetonas, tais como acetona.

[0165] A segunda fase é, de preferência, selecionada a partir de éteres de cadeia aberta, tais como éter dietílico, éter dipropílico, éter dibutílico, éter metil isobutílico e éter metil terc-butílico, hidrocarbonetos alifáticos, tais como pentano, hexano, heptano e octano, e também éter de petróleo, hidrocarbonetos alifáticos hidrogenados, tais como cloreto de metileno, triclorometano, 1,2-dicloroetano e tricloroetano, hidrocarbonetos cicloalifáticos, tais como ciclopentano e ciclohexano.

[0166] Se o composto de fórmula 1 e/ou o composto de fórmula 2 for usado na forma de um aduto de ácido, descobriu-se que é vantajoso adicionar uma das bases mencionadas anteriormente à primeira fase. A quantidade da base é idealmente selecionada de tal modo que tanto o composto de fórmula 1 como o composto de fórmula 2 sejam na forma desprotonadas na solução de reação.

[0167] No contexto da presente invenção, os solventes não polares (apolares) se destinam a se referir, por exemplo, a bissulfeto de carbono, tetraclorometano, a maioria de hidrocarbonetos aromáticos e os hidrocarbonetos alifáticos saturados.

[0168] O termo “solvente fracamente polar” se refere, por exemplo, a halohidrocarbonetos e alguns hidrocarbonetos aromáticos. A polaridade determinada de forma empírica, expressa em unidades do que é chamado de escala ET(30), surge, por exemplo, a partir de n-hexano, o qual é apolar, através de tolueno, clorofórmio, n-butanol, acetona, etanol, formamida, até a água, a qual é altamente polar.

[0169] No contexto da presente invenção, compreende-se que "solventes orgânicos polares" se referem, por exemplo, a nitrilas de cadeia curta, tais como acetonitrila ou propionitrila, amidas, tais como dimetilformamida, álcoois mono- ou poliídricos de cadeia curta, tais como metanol, etanol, propanol, isopropanol, etileno glicol ou trifluoroetanol, ácidos carboxílicos de cadeia curta, tais como ácido acético glacial, ácido trifluoroacético, cetonas de cadeia curta, tais como acetona e sulfóxido de dimetila.

[0170] Em uma realização alternativa, os solventes ou sistemas de solvente são usados na forma desgaseificada (isto é, especificamente na forma livre de oxigênio). A desgaseificação de solventes ou sistemas de solvente é conhecida e pode ser efetuada, por exemplo, pelo congelamento simples ou múltiplo do solvente ou sistema de solvente, descongelando sob pressão reduzida (para remoção do gás dissolvido/disperso no solvente ou sistema de solvente) e a compensação com um gás inerte, tal como nitrogênio ou argônio. Alternativa ou adicionalmente, o solvente ou sistema de solvente pode ser tratado com ultrassom. O último procedimento é uma opção especialmente para água ou solventes ou sistemas de solvente aquosos, uma vez que a expansão da água sob o congelamento pode conduzir a problemas do aparelho.

[0171] Alternativa ou adicionalmente, em uma realização preferida do processo de acordo com a invenção, o procedimento é efetuado em pelo menos um solvente ou sistema de solvente que ocasiona a oxidação e decomposição de radical livre do composto de fórmula 1 em nitrogênio e um radical arila e/ou promove a reação em outra forma. “Promove de alguma outra forma” significa, por exemplo, que o solvente ou sistema de solvente suporta a formação do radical arila.

[0172] Os solventes ou sistemas de solvente podem suportar a decomposição de radical livre do composto de fórmula 1 em um radical arila em virtude, por exemplo, de um agente oxidante, tal como oxigênio, que tem uma alta solubilidade nos mesmos. Esta propriedade é especialmente vantajosa quando a reação deve ser executada somente com oxigênio ou oxigênio atmosférico como o agente oxidante.

[0173] Se o oxigênio ou oxigênio atmosférico for usado como o agente oxidante, o processo de acordo com a invenção também compreende o procedimento sob misturas de gás que compreendem oxigênio em uma proporção em volume de 0,1 a 100%. O oxigênio pode ser usado, por exemplo, em uma mistura com nitrogênio ou argônio.

[0174] As alternativas adequadas também são gases oxidantes, tais como monóxido de nitrogênio, dióxido de nitrogênio, tetróxido de dinitrogênio ou ozônio. Esses gases são usados em uma proporção em volume de 0,1 a 100%, e podem ser opcionalmente em uma mistura com oxigênio, nitrogênio e/ou argônio.

[0175] As reações, nas quais agentes oxidantes gasosos, tais como monóxido de nitrogênio ou oxigênio, são usados, podem ser executadas em uma atmosfera do gás correspondente ou mistura de gás (conforme descrito acima) ou o gás em questão é passado através da mistura de reação durante o curso da reação.

[0176] Se o oxigênio puro ou oxigênio em uma mistura com outros gases, tais como oxigênio atmosférico, for usado como o agente oxidante, a taxa de conversão do composto de fórmula 1 em nitrogênio e um radical arila pode ser acelerada com o uso de catalisadores adequados. Os catalisadores desse tipo são, por exemplo, derivados de ftalocianina, conforme descrito recentemente por T. Taniguchi, Y. Sugiura, H. Zaimoku, H. Ishibashi, Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 10.154 a 10.157.

[0177] Os solventes ou sistemas de solvente adequados são particularmente aqueles que não têm quaisquer átomos de hidrogênio prontamente passíveis de abstração, uma vez que os mesmos fornecem para qualquer radical arila formado a melhor proteção possível para as reações secundárias.

[0178] No contexto do processo de acordo com a invenção, não é necessário que o composto de fórmula 2 seja completamente solúvel no solvente ou sistema de solvente usado.

[0179] Alternativamente, não os solventes puros, mas as misturas que combinam as propriedades do solvente são usadas ou solubilizantes são empregados.

[0180] O termo "solubilizante" denota substâncias (ativas de interface) que, através de sua presença, tornar outros compostos que são virtualmente insolúveis em um solvente ou sistema de solvente solúveis ou emulsificáveis nesse solvente ou sistema de solvente. Existem solubilizantes que entram em uma ligação molecular com a substância moderadamente insolúvel, e aqueles que agem através da formação de micela. Acredita-se também que os solubilizantes fornecem um chamado solvente latente com sua capacidade de dissolução. Por exemplo, etanol (como um solvente latente) dissolve acetato de celulose moderadamente, mas muito melhor após a adição de 2-nitropropano (como um solubilizante).

[0181] A conversão inventiva é efetuada colocando-se o composto de fórmula 1 e um composto de fórmula 2 em contato um com o outro, de preferência, em um solvente ou sistema de solvente adequado, sob condições de reação que ocasionam uma decomposição do composto de fórmula 1 em nitrogênio e um radical arila.

[0182] Os reagentes podem ser, em princípio, colocados em contato um com o outro em sequências diferentes. Por exemplo, o composto de fórmula 2, opcionalmente dissolvido ou disperso em um solvente ou sistema de solvente, pode ser inicialmente carregado em conjunto com o agente oxidante, e o composto de fórmula 1, opcionalmente dissolvido ou disperso em um solvente ou sistema de solvente, pode ser adicionado.

[0183] De modo oposto, o composto de fórmula 1 pode ser inicialmente carregado em conjunto com o composto de fórmula 2, opcionalmente dissolvido ou disperso em um solvente ou sistema de solvente, e o agente oxidante, opcionalmente dissolvido ou disperso em um solvente ou sistema de solvente, pode ser adicionado. No caso de agentes oxidantes gasosos, a reação é executada sob a atmosfera de gás correspondente.

[0184] No entanto, descobriu-se que é vantajoso carregar inicialmente o composto de fórmula 2, opcionalmente dissolvido ou disperso em um solvente ou sistema de solvente, em conjunto com o agente oxidante, e adicionar gradualmente o composto de fórmula 1, opcionalmente dissolvido ou disperso em um solvente ou sistema de solvente, ao mesmo. Dessa forma, a formação de produtos de homoacoplamento (consulte acima) é substancialmente suprimida.

[0185] Em uma realização alternativa, o compostos da fórmula 1 e da fórmula 2 e o agente oxidante podem ser primeiramente dissolvidos ou dispersos em um solvente ou sistema de solvente. Nessa realização, é especialmente vantajoso quando os compostos das fórmulas 1 e 2 e o agente oxidante são misturados em uma temperatura na qual essencialmente nenhuma oxidação do composto de fórmula 1 ocorre. Posteriormente, a mistura dos compostos das fórmulas 1 e 2 e do agente oxidante é aquecida, sobre a qual a decomposição oxidante do composto de fórmula 1 em nitrogênio e um radical arila começa. As faixas de temperatura de forma correspondente dependem do composto de fórmula 1 usado e da natureza do agente oxidante, e tem que ser encontradas em testes preliminares.

[0186] Também é vantajoso adicionar a mistura dos compostos das fórmulas 1 e 2, opcionalmente dissolvidos ou dispersos em um solvente ou sistema de solvente, ao agente oxidante, o qual é opcionalmente dissolvido ou disperso em um solvente ou sistema de solvente.

[0187] A reação pode ser executada em um solvente ou sistema de solvente ou em substância. No último caso, por exemplo, o próprio composto de fórmula 2 funciona como o solvente ou dispersante ou, se seu ponto de fusão for superior à temperatura ambiente (25 °C), é inicialmente carregado como uma fusão em conjunto com o agente oxidante e, então, misturado com o composto de fórmula 1 sob condições de reação adequadas. A realização preferida é, no entanto, o desempenho em um solvente ou sistema de solvente que compreende opcionalmente pelo menos uma base.

[0188] De preferência, o composto de fórmula 2 é usado diretamente como a amina livre. Alternativamente, também pode ser usado, completa ou parcialmente, na forma de um de seus adutos de ácido ou de uma mistura de tais adutos, sendo dada preferência particular ao cloridrato do composto de fórmula 2. Quando os adutos de ácido do composto de fórmula 2 são usados, a adição de pelo menos uma base assegura vantajosamente que o composto de fórmula 2 seja pelo menos parcialmente na forma desprotonada durante a reação.

[0189] O procedimento é efetuado, por exemplo, carregando-se inicialmente o composto de fórmula 2 em conjunto com o agente oxidante em um solvente ou sistema de solvente e, então, adicionando-se gradualmente o composto de fórmula 1 ou, de modo oposto, inicialmente carregando-se o composto de fórmula 1 em conjunto com o agente oxidante em tal solvente ou sistema de solvente e, então, adicionando-se o composto de fórmula 2, sendo que é dada preferência a primeira variante. Em relação à taxa de adição e temperatura de reação, é feita referência aos detalhes dados abaixo. Alternativamente, no caso do desempenho em um sistema bifásico, o composto de fórmula 2 pode ser inicialmente carregado no solvente ou sistema de solvente de uma fase, e o composto de fórmula 1 no solvente ou sistema de solvente da segunda fase. Nesse caso, é vantajoso quando o agente oxidante é completamente ou pelo menos parcialmente solúvel na fase na qual o composto de fórmula 1 está presente.

[0190] Conforme já mencionado, em uma realização preferida, o composto de fórmula 1 é adicionado a uma carga inicial do composto de fórmula 2 e do agente oxidante. O composto de fórmula 1 pode ser adicionado em substância ou dissolvido ou disperso em um solvente ou sistema de solvente. Os solventes usados aqui podem ser água ou os sistemas de solvente aquosos ou solventes orgânicos polares mencionados acima, e é possível adicionar pelo menos uma base quando adutos de ácido do composto de fórmula 1 são usados. Nesse caso, o composto de fórmula 1 é, de preferência, adicionado gradualmente (em partes ou continuamente). Em muitos casos, a adição gradual suprime a formação de produtos de homoacoplamento, isto é, de produtos que surgem através da reação de dois ou mais compostos da fórmula 1 um ao outro, uma vez que uma baixa concentração do composto de fórmula 1 na mistura de reação assegura que a reação do mesmo com o composto de fórmula 2 predomine sobre a reação por si mesmo.

[0191] A taxa de adição é determinada por vários fatores, tais como tamanho do lote, temperatura, reatividade dos reagentes e natureza do agente oxidante selecionado que ocasiona uma decomposição do composto de fórmula 1 em nitrogênio e um radical arila, e pode ser determinada pelo elemento versado na técnica no caso individual, por exemplo, por testes preliminares. Por exemplo, uma baixa reatividade do composto de fórmula 1 exige uma taxa de adição relativamente lenta. A reatividade relativamente lenta do composto de fórmula 1 também pode, no entanto, ser pelo menos parcialmente compensada, por exemplo, por uma temperatura maior e/ou através da seleção de um agenteoxidante mais forte que ocasiona a decomposição do composto de fórmula 1.

[0192] As duas medidas preferidas, isto é, o uso do composto de fórmula 1 em deficiência (com base no composto de fórmula 2) e a adição em etapas do mesmo, ocasionam um perfil de reação vantajoso, uma vez que suprimem o homoacoplamento do composto de fórmula 1.

[0193] De acordo com a invenção, o composto de fórmula 1 e o composto de fórmula 2 são convertidos sob condições de reação que ocasionam uma decomposição do composto de fórmula 1 em nitrogênio e um radical arila. As condições de reação selecionadas são, de preferência, aquelas sob as quais o composto de fórmula 1 é decomposto por um agente oxidante em nitrogênio e um radical arila.

[0194] As condições adequadas sob as quais a decomposição do composto de fórmula 1 em nitrogênio e um radical arila ocorre são de conhecimento comem para um elemento versado na técnica. Por exemplo, até a adição do composto de fórmula 1 ao composto de fórmula 2 pode ocasionar a decomposição do composto de fórmula 1 em nitrogênio e um radical arila quando a reação é executada sob oxigênio atmosférico, uma vez que o oxigênio age como um agente oxidante.

[0195] Nesse caso, não é necessário tomar qualquer medida adicional do processo e a reação pode ser executada sob as condições de reação descritas acima. Se o potencial de oxidação da atmosfera de oxigênio atmosférico for insuficiente, é necessário tomar medidas adicionais do processo a fim de induzir a etapa de oxidação. Tais medidas são especialmente a adição de um agente oxidante mais forte adicional ou desempenho sob uma atmosfera de oxigênio puro. No entanto, mesmo se o potencial de oxidação do oxigênio atmosférico fosse suficiente para induzir a decomposição do composto de fórmula 1 em nitrogênio e um radical arila, pode ser vantajoso adicionar agentes oxidantes adicionais que asseguram/aceleram a decomposição ou degradação do composto de fórmula 1 em nitrogênio e um radical arila ou fazem com que a mesma prossiga, de preferência, sobre outras reações possíveis do composto de fórmula 1.

[0196] Se duas ou mais das medidas acima forem combinadas, uma dessas medidas é, de preferência, o desempenho na presença de pelo menos um agente oxidante. Uma combinação especialmente adequada dessa medida é aquela com o desempenho em pelo menos um solvente ou sistema de solvente.

[0197] A temperatura de reação é determinada por diversos fatores, por exemplo, a reatividade dos reagentes usados e a natureza do agente oxidante selecionado que ocasiona uma decomposição do composto de fórmula 1 em nitrogênio e um radical arila e pode ser confirmada pelo elemento versado na técnica no caso individual, por exemplo, por simples testes preliminares. Em geral, a reação do composto de fórmula 1 com o composto de fórmula 2 é executada em uma temperatura na faixa, de preferência, a partir de -100 °C até o ponto de ebulição da mistura de reação, de preferência, -78 °C a 200 °C, com mais preferência, a partir de -20 °C a 100 °C e especialmente a partir de 0 °C a 80 °C. Essas temperaturas se aplicam ao desempenho em solução; se o experimento, em contrapartida, for executado em substância e o ponto de fusão do composto de fórmula 2 exceder a temperatura ambiente, a temperatura de reação certamente corresponde pelo menos à temperatura da fusão da mistura de reação.

[0198] De preferência, no processo de acordo com a invenção para a preparação de compostos da fórmula 3, o composto de fórmula 1 é usado em uma quantidade de 0,001 a 5,0 moles, com mais preferência, de 0,002 a 1,0 mol (por exemplo 0,02 a 0,5 mol) e especialmente de 0,05 a 0,3 mol (por exemplo 0,05 a 0,2 mol), com base, em cada caso, em 1 mol do composto de fórmula 2.

[0199]Os compostos da fórmula 1 são comumente conhecidose podem ser preparados por processos padrão conforme descrito, por exemplo, em Houben Weyl, "Methoden d. org. Chemie" [Methods of Organics Chemistry] 10/2, 169. Por exemplo, os mesmos são obteníveis pordiazotação e redução do derivado de anilina correspondente, por exemplo, reagindo-se tal derivado de anilina com nitrito na presença de um ácido, por exemplo, ácido sulfúrico semiconcentrado e, então, reduzindo-se com cloreto de estanho(II) em solução de ácido clorídrico. Os derivados de anilina correspondentes para a preparação tanto de compostos da fórmula 1 como de compostos da fórmula 2 são conhecidos ou podem ser preparados por processos conhecidos, por exemplo, por meio de hidrogenação ou redução de maneira homogênea de nitrobenzenos substituídos de modo correspondente na presença de um catalisador adequado (por exemplo, com HCl/cloreto de Sn(II); cf. Houben Weyl, "Methoden d. org. Chemie" 11/1, 422). A preparação a partir de azobenzenos e substituição de benzenos adequados com amônia também são métodos padrão.

[0200] A constituição das misturas de reação obtidas e o isolamento dos compostos da fórmula 3 são efetuados de uma maneira usual, por exemplo, por uma constituição extrativa, pela remoção do solvente, por exemplo, sob pressão reduzida ou por uma combinação dessas medidas. Qualquer purificação adicional pode ser efetuada, por exemplo, por cristalização, destilação ou por cromatografia.

[0201] Os reagentes não convertidos ou em excesso (particularmente, o composto de fórmula 2, o qual é, de preferência, usado em excesso em relação ao composto de fórmula 1) são, de preferência, isolados no curso da constituição e reutilizados.

[0202] De acordo com uma realização preferida da invenção, a mistura de reação é constituída diluindo-se a mesma com água e extraindo-se a mesma de maneira repetida com um solvente orgânico essencialmente imiscívelem água adequado e concentrando-se s fases orgânicas combinadas. De acordo com as propriedades de ácido/base do produto, o pH antes da extração é opcionalmente ajustado de maneira adequada pela adição de ácidos ou bases. Os exemplos de solventes orgânicos essencialmente imiscíveis em água adequados foram mencionados acima. O produto assim isolado pode ser subsequentemente mantido pronto para usos ou enviado diretamente para um uso, por exemplo, usado em uma etapa de reação adicional ou purificado adicionalmente de antemão.

EXEMPLOS

[0203]Os espectros de RMN de 1H foram registrados em espectrômetros de 360 e 600 MHz com o uso de CDCl3 como um solvente com CHCl3 (7,26 ppm) como um padrão. Os deslocamentos químicos são relatados como partes por milhão (ppm). As constantes de acoplamento são relatadas em Hertz (J Hz). As seguintes abreviações são usadas para a descrição dos sinais: s (singleto), d (dubleto), dd (dubleto de dubletos), ddd (dubleto de dubletos), t (tripleto), q (quadrupleto), m (multipleto). Os espectros de RMN de 13C foram registrados em 90,6 e 150,9 MHz em CDCl3 com CHCl3 (77,0 ppm) como um padrão. Os deslocamentos químicos são relatados como partes por milhão (ppm). Os espectros de RMN de 19F foram registrados em 338,8 MHz em CDCl3 com C6F6 (-164,9 ppm) como um padrão. Os espectros de massa foram registrados em um sistema Jeol GC mate II GC-MS com impacto de elétrons (EI). A cromatografia de camada delgada analítica (TLC) foi conduzida em placas de gel de sílica Merck com o uso de UV de onda curta (254 nm). Para a cromatografia flash, o gel de sílica (gel de sílica 60, 40 a 63 μm, Merck) foi usado.ABREVIAÇÕESTHF tetraidrofuranoEtOAc .. acetato de etila

I. MÉTODOS GERAIS I.1 PREPARAÇÃO DE ARIL HIDRAZINAS (GM 1)

[0204] Em temperatura ambiente, ácido clorídrico concentrado (50 ml, 36%) é adicionado sob agitação a uma solução da anilina (20,0 mmoles) em ácido acético concentrado (10 ml). Após o resfriamento da mistura de reação a 0 °C, solução de nitrito de sódio (1,38 g, 20,0 mmoles em 4 ml de água) é adicionada gradualmente e a mistura é agitada a 0 °C por uma hora. A solução fria é filtrada e resfriada novamente a 0 °C e, então, uma solução pré-resfriada de cloreto estanho(II) di-hidratado (10,0 g, 44,3 mmoles) em ácido clorídrico concentrado (10 ml) é adicionada por gotejamento. Após uma hora, o precipitado formado é removido por filtração e lavado com solução de cloreto de sódio aquoso saturado (30 ml). O sólido assim obtido é colocado em solução com solução com a solução de hidróxido de sódio solução (2 m) e extraído com éter dietílico (2 x 100 ml). As fases orgânicas combinadas são lavadas com água e secas sobre sulfato de sódio. O solvente é removido em um evaporador giratório e a hidrazina obtida é usado sem purificação adicional.

I.2 MÉTODO GERAL PARA SÍNTESE DE BIARILA COM MNO2 (GM 2)

[0205] Sob agitação, uma solução do derivado de aril hidrazina (1,00 mmol) em 2 ml de acetonitrila é adicionada por gotejamento durante um período de 60 minutos a uma suspensão do derivado de anilina (20,0 mmoles) e MnO2 (5,00 mmoles, 435 mg) em 5 ml de acetonitrila. Depois que a reação terminou, a mistura de reação é filtrada através de Celite e lavada com acetato de etila. O solvente é removido sob pressão reduzida e o produto obtido é seco em um vácuo. Os produtos são purificados adicionalmente por meio da destilação Kugelrohr e cromatografia de coluna em gel de sílica subsequente.

I.3 MÉTODO GERAL PARA SÍNTESE DE BIARILA COMMNO2E NAHCO3(GM 3)

[0206] Sob agitação, o cloridrato de aril hidrazina (1,00 mmol) é adicionado em partes durante um período de 10 minutos a uma a suspensão do derivado de anilina (20,0 mmoles), MnO2 (5,00 mmoles, 435 mg) e NaHCO3 (5,00 mmoles, 420 mg) em 5 ml de acetonitrila. Depois que a reação terminou, a mistura de reação é filtrada através de Celite e lavada com acetato de etila. A solução é lavada com água e solução de cloreto de sódio aquoso saturado e seca sobre sulfato de sódio. O solvente é removido sob pressão reduzida e o produto obtido é seco em um vácuo. Os produtos são purificados adicionalmente por meio de destilação Kugelrohr e cromatografia de coluna em gel de sílica subsequente.

II. EXEMPLOS ESPECÍFICOS II.1 4’-CLORO-5-FLUOROBIFENIL-2-AMINA

[0207] Para determinar as condições de reação descritas como GM 2, os experimentos de otimização que se seguem foram conduzidos.

[0208] 4’-Cloro-5-fluorobifenil-2-amina é sintetizado a partir de 4- clorofenilhidrazina (1,00 mmol, 143 mg) e 4-fluoroanilina (20,0 mmoles, 1,92 ml) de acordo com o método geral GM 2 e as variações do agente oxidante especificado na tabela 1.

[0209] Os rendimentos relatados na tabela 1 foram determinados por meio de espectrometria de RMN de 1H (padrão interno: tereftalato de dietila).

[0210] No experimento preparativo, 4'-cloro-5-fluorobifenil-2-aminaé sintetizada a partir de 4-clorofenilhidrazina (1,00 mmol, 143 mg), 4-fluoroanilina (20,0 mmoles, 1,92 ml) e MnO2 (5,00 mmoles, 435 mg) de forma análoga ao método geral GM 2. O produto bruto obtido é purificado por meio de cromatografia de coluna (hexano / EtOAc = 10:1), gerando 4'-cloro-5-fluorobifenil-2-amina (0,53 mmol, 118 mg, 53%).

[0211] Rf 0,6 (hexano / EtOAc = 4:1) [UV]

[0212] RMN de 1H (360 MHz, CDCI3): δ(ppm) = 3,54 (br s, 2 H), 6,69 (dd, JHF = 4,7 Hz, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,83 (dd, J = 2,8 Hz, JHF = 9,0 Hz, 1 H), 6,88 (ddd, J = 3,0 Hz, JHF = 8,1 Hz, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 1 H).

[0213] RMN de 13C (90,6 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 115,3 (d, JCF = 22,2 Hz, CH), 116,5 (d, JCF = 22,6 Hz, CH), 116,7 (d, JCF = 7,7 Hz, CH), 127,4 (d, JCF = 7,2 Hz, Cq), 129,1 (2 x CH), 130,3 (2 x CH), 133,6 (Cq), 136,9 (d, JCF = 1,7 Hz, Cq), 139,4 (d, JCF = 2,2 Hz, Cq), 156,4 (d, JCF = 236,9 Hz, Cq).

[0214] RMN de 19F (235 MHz, CDCl3): δ(ppm) = -116,5.

[0215] MS (EI) m/z (%): 224 (6), 223 (29) [37Cl-M+], 222 (18),221 (100) [35Cl-M+], 220 (10), 219 (20), 187 (8), 186 (45), 185 (60), 184 (13), 159 (5), 157 (7), 126 (6), 110 (10), 93 (37).

[0216] HRMS (EI) calculado para C12H9ClFN [M+]: 221,0407, encontrado: 221.0407.II.2 3',4',5'-TRIFLUOROBIFENIL-2-AMINA

(59%)c1 lβF3N223,1 9 g/mol

[0217] 3',4',5'-Trifluorobifenil-2-amina é sintetizada a partir de 3,4,5- trifluorofenilhidrazina (0,90 mmol, 146 mg), anilina (18,0 mmoles, 1,64 ml) e MnO2 (4,50 mmoles, 392 mg) de forma análoga ao método geral GM 2. O produto bruto obtido é purificado por meio de cromatografia de coluna (hexano / EtOAc = 10:1 ^ 4:1) e 3',4',5'-trifluorobifenil-2-amina (0,53 mmol, 118 mg, 59%) é obtido.

[0218] Rf 0,6 (hexano/EtOAc 4:1) [UV]

[0219] RMNde 1H (360 MHz, CDCI3): δ(ppm) = 3,79 (br s, 2 H), 6,77 (dd, J = 0,8 Hz, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,83 (dt, J = 1,0 Hz, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,06 (dd, J = 1,6 Hz, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,07-7,13 (m, 2 H), 7,19 (ddd, J = 1,6 Hz, J = 7,4 Hz, J = 8,0 Hz, 1 H).

[0220] RMN de 13C (151 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 113,2 (dd, JCF = 4,5 Hz, JCF = 16,4 Hz, 2 x CH), 116,0 (CH), 118,9 (CH), 124,4 (d, JCF = 1,0 Hz, Cq), 129,4 (CH), 130,1 (CH), 135,5 (dt, JCF = 4,9 Hz, JCF = 7,9 Hz, Cq), 138,9 (td, JCF = 15,3 Hz, JCF = 251,6 Hz, Cq), 143,2 (Cq), 151,3 (ddd, JCF = 4,4 Hz, JCF = 9,9 Hz, JCF = 250,5 Hz, 2 x Cq).

[0221] RMN de 19F (339 MHz, CDCl3): δ(ppm) = -137,1, -165,4.

[0222] MS(EI) m/z (%): 268 (23), 266 (13), 224 (15), 223 (100)[M+], 222 (26), 221 (12), 204 (12), 203 (18), 85 (21), 83 (30).

[0223] HRMS(EI) calculado para C12H8F3N [M+]: 223,0609,encontrado: 223,0609.II.3 4’,5-DICLOROBIFENIL-2-AMINA

[0224] 4',5-Diclorobifenil-2-amina é sintetizada a partir de 4- clorofenilhidrazina (1,00 mmol, 143 mg), 4-cloroanilina (20,0 mmoles, 2,55 g) e MnO2 (5,00 mmoles, 435 mg) de forma análoga ao método geral GM 2. O produto bruto obtido é purificado por meio de cromatografia de coluna (hexano / EtOAc = 10:1), gerando 4',5-diclorobifenil-2-amina (0,47 mmol, 112 mg, 47%).

[0225] Rf 0,6 (hexano / EtOAc = 4:1) [UV]

[0226] RMN de 1H (360 MHz, CDCI3): δ(ppm) = 3,72 (br s, 2 H),6,69 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,11 (dd, J = 2,5 Hz, J = 8,5Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 2 H).

[0227] RMN de 13C (90,6 MHz, CDCI3): δ(ppm) = 116,9 (CH), 123,4 (Cq), 128,5 (CH), 129,2 (2 x CH), 129,8 (CH), 130,3 (2 x CH), 131,5 (Cq), 133,7 (Cq), 136,7 (Cq), 141,9 (Cq).

[0228] MS (EI) m/z (%): 241 (10) [37CI2-M+], 240 (11), 239 (29)[37CI-35CI-M+], 238 (19), 237 (100) [35CI2-M+], 203 (12), 202 (26), 201 (31), 167 (60), 166 (18), 139 (11), 100 (17).

[0229] HRMS (EI) caIcuIado para C12H9CI2N [M+]: 237,0112,encontrado: 237,0112.II.4 5-BROMO-4'-CLOROBIFENIL-2-AMINA

(54%)C12HgBrCIN282,56 g/mol

[0230] 5-Bromo-4'-clorobifenil-2-amina é sintetizada a partir de cloridrato de 4-clorofenilhidrazina (1,00 mmol, 179 mg), 4-bromoanilina (20,0 mmoles, 3,44 g), NaHCO3 (5,00 mmoles, 420 mg) e MnO2 (5,00 mmoles, 435 mg) de forma análoga ao método geral GM 3. O produto bruto obtido é purificado por meio de cromatografia de coluna (hexano / EtOAc = 10:1), gerando 5-bromo- 4'-clorobifenil-2-amina (0,54 mmol, 152 mg, 54%).

[0231] Rf 0,5 (hexano / EtOAc = 4:1) [UV]

[0232] RMN de 1H (600 MHz, CDCI3): δ(ppm) = 3,77 (br s, 2 H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,24 (dd, J = 2,4 Hz, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,42 (d, J = 8,6 Hz, 2 H).

[0233] RMN de 13C (151 MHz, CDCI3): δ(ppm) = 117,4 (Cq), 129,2 (2 x CH), 130,3 (2 x CH), 130,6 (Cq), 131,4 (CH), 132,1 (Cq), 132,7 (CH), 133,7 (Cq), 136,4 (Cq). Um sinaI CH está ausente devido à sobreposição.

[0234] MS(EI) m/z (%): 285 (23) [37CI-81Br-M+], 284 (10), 283(100) [37CI-79Br-M+; 35CI-81Br -M+], 282 (10), 281 (66) [35CI-79Br-M+], 201 (12), 168 (10), 167 (73), 166 (19), 140 (11), 139 (12), 83 (27).

[0235] HRMS(EI) caIcuIado para C12H9BrCIN [M+]: 280,9607,encontrado: 280,9606.II.5 2'-CLORO-5-FLUOROBIFENIL-2-AMINA

[0236] 2'-Cloro-5-fluorobifenil-2-amina é sintetizada a partir de 2- clorofenilhidrazina (1,00 mmol, 143 mg), 4-fluoroanilina (20,0 mmoles, 1,92 ml) e MnO2 (5,00 mmoles, 435 mg) de forma análoga ao método geral GM 2. O produto bruto obtido é purificado por meio de cromatografia de coluna (hexano / EtOAc = 10:1), gerando 2'-cloro-5-fluorobifenil-2-amina (0,56 mmol, 124 mg, 56%).

[0237] Rf 0,4 (hexano / EtOAc = 4:1) [UV]

[0238] RMN de 1H (600 MHz, CDCI3): δ(ppm) = 3,47 (br s, 2 H), 6,73 (dd, JHF = 4,8 Hz, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,81 (dd, J = 3,0 Hz, JHF = 8,9 Hz, 1 H), 6,93 (dt, J = 3,0 Hz, JHF = 8,4 Hz, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,30-7,36 (m, 3 H), 7,48-7,52 (m, 1 H).

[0239] RMN de 13C (90,6 MHz, CDCI3): δ(ppm) = 115,7 (d, JCF = 22,2 Hz, CH), 116,7 (d, JCF = 7,8 Hz, CH), 116,8 (d, JCF = 22,7 Hz, CH), 126,5 (d, JCF = 7,3 Hz, Cq), 127,3 (CH), 129,5 (CH), 130,0 (CH), 131,7 (CH), 133,7 (Cq), 136,8 (d, JCF = 1,6 Hz, Cq), 139,6 (Cq), 156,1 (d, JCF = 237,2 Hz, Cq).

[0240] RMN de 19F: (339 MHz, CDCI3): δ(ppm) = -129,6.

[0241] MS(EI) m/z (%): 252 (15), 250 (9), 223 (13) [37CI-M+],221 (39) [35CI-M+], 187 (13), 186 (100), 185 (64), 184 (13), 157 (9), 92 (13).

[0242] HRMS(EI) caIcuIado para C12H9CIFN [M+]: 221,0407,encontrado: 221,0407.II.6 4'-CLOROBIFENIL-2-AMINA

[0243] 4'-Clorobifenil-2-amina é sintetizada a partir de 4- clorofenilhidrazina (1,00 mmol, 143 mg), anilina (20,0 mmoles, 1,82 ml) e MnO2 (5,00 mmoles, 435 mg) de forma análoga ao método geral GM 2. O produto bruto obtido é purificado por meio de cromatografia de coluna (hexano / EtOAc = 10:1 ^ 4:1) e 4'-clorobifenil-2-amina (0,41 mmol, 83,9 mg, 41%) é obtido.

[0244] Rf 0,6 (hexano / EtOAc = 4:1) [UV]

[0245] RMN de 1H (600 MHz, CDCI3): δ(ppm) = 4,09 (br s, 2 H), 6,80 (dd, J = 1,1 Hz, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,85 (dt, J = 1,1 Hz, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,10 (dd, J = 1,6 Hz, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,15-7,21 (m, 1 H), 7,40 (s, 4 H).

[0246] RMN de 13C (90,6 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 115,7 (CH),118,8 (CH), 126,3 (Cq), 128,8 (CH), 129,0 (2 x CH), 130,3 (CH), 130,4 (2 x CH), 133,1 (Cq), 137,9 (Cq), 143,4 (Cq).

[0247] MS (EI) m/z (%): 205 (29) [37Cl-M+], 204 (10), 203 (100)[35Cl-M+], 202 (12), 169 (17), 168 (56), 167 (37), 166 (14), 83 (29).

[0248] HRMS (EI) calculado para C12H10ClN [M+]: 203,0502,encontrado: 203,0502.II.7 2'-CLOROBIFENIL-2-AMINA

[0249] 2'-Clorobifenil-2-amina é sintetizada a partir de 2- clorofenilhidrazina (1,00 mmol, 143 mg), anilina (20,0 mmoles, 1,82 ml) e MnO2 (5,00 mmoles, 435 mg) de forma análoga ao método geral GM 2. O produto bruto obtido é purificado por meio de cromatografia de coluna (hexano / EtOAc = 10:1 ^ 4:1) e 2'-clorobifenil-2-amina (0,49 mmol, 98,7 mg, 49%) é obtido.

[0250] Rf 0,4 (hexano / EtOAc = 4:1) [UV]

[0251] RMN de 1H (600 MHz, CDCI3): δ(ppm) = 3,83 (br s, 2 H), 6,83 (dd, J = 0,9 Hz, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,86 (dt, J = 1,1 Hz, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,07 (dd, J = 1,5 Hz, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,22 (ddd, J = 1,6 Hz, J = 7,4 Hz, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,29 e 7,36 (m, 3 H), 7,48 e 7,52 (m, 1 H).

[0252] RMN de 13C (151 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 115,9 (CH), 118,8 (CH), 125,7 (Cq), 127,2 (CH), 129,1 (CH), 129,1 (CH), 129,9 (CH), 130,4 (CH), 131,9 (CH), 133,9 (Cq), 137,8 (Cq), 143,1 (Cq).

[0253] MS(EI) m/z (%): 205 (16) [37Cl-M+], 203 (53) [35Cl-M+],178 (21), 169 (20), 168 (100), 167 (95), 166 (17), 161 (11), 140 (10), 139 (15), 137 (13), 125 (10), 123 (10), 112 (11), 11 (15), 109 (14), 99 (10), 97 (24), 96 (10), 95 (19), 85 (20), 84 (11), 83 (23), 83 (25), 82 (13), 81 (35), 71 (35), 70 (16), 69 (59), 68 (10), 67 (12), 57 (55), 56 (10), 55(32), 44 (17), 43 (34).

[0254] HRMS(EI) calculado para C12H10ClN [M+]: 203,0502,encontrado: 203,0501.II.8 5-BROMO-2'-CLOROBIFENIL-2-AMINA

(57%)C12H9BrCIN282,56 g/mol

[0255] 5-Bromo-2'-clorobifenil-2-amina é sintetizada a partir de 2- clorofenilhidrazina (1,00 mmol, 143 mg), 4-bromoanilina (20,0 mmoles, 3,44 g) e MnO2 (5,00 mmoles, 435 mg) de forma análoga ao método geral GM 2. O produto bruto obtido é purificado por meio de cromatografia de coluna (hexano / EtOAc = 10:1), gerando 5-bromo-2'-clorobifenil-2-amina (0,57 mmol, 162 mg, 57%).

[0256] Rf 0,4 (hexano / EtOAc = 4:1) [UV]

[0257] RMN de 1H (600 MHz, CDCI3): δ(ppm) = 3,77 (br s, 2 H), 6,69 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,27 e 7,36 (m, 4 H), 7,47 e 7,52 (m, 1 H).

[0258] RMN de 13C (90,6 MHz, CDCI3): δ(ppm) = 129,7 (Cq), 136,8 (CH), 146,8 (Cq), 146,9 (CH), 149,1 (CH), 149,5 (CH), 151,3 (CH), 151,3 (CH), 152,4 (CH), 153,3 (Cq), 156,0 (Cq), 162,0 (Cq).

[0259] MS(EI) m/z (%): 285 (23), 284 (12) [37CI-M+], 283 (90),282 (10) [35CI-M+], 281 (73), 248 (73), 247 (40), 246 (69), 245 (34), 168 (37), 167 (100), 166 (71), 164 (10), 140 (28), 139 (52), 138 (10), 101 (13), 83 (40), 83 (23), 82 (20), 69 (21), 63 (11).

[0260] HRMS(EI) caIcuIado para C12H10CIN [M+]: 280,9607, encontrado: 280,9607.11.9 4'-CIANO-5-FLUOROBIFENIL-2-AMINA

(58%)C13H9FN2212,22 g/mol

[0261] 4'-Ciano-5-fIuorobifeniI-2-amina é sintetizada a partir de 4- cianofeniIhidrazina (1,00 mmoI, 133 mg), 4-fIuoroaniIina (20,0 mmoIes, 1,92 mI) e MnO2 (5,00 mmoles, 435 mg) de forma análoga ao método geral GM 2. O produto bruto obtido é purificado por meio de cromatografia de coluna (hexano / EtOAc = 10:1), gerando 4'-ciano-5-fluorobifenil-2-amina (0,58 mmol, 123 mg, 58%).

[0262] Rf 0,2 (hexano / EtOAc = 4:1) [UV]

[0263] RMN de 1H (600 MHz, CDCI3): δ(ppm) = 3,68 (br s, 2 H), 6,73 (dd, JHF = 4,7 Hz, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,84 (dd, J = 2,9 Hz, JHF = 9,0 Hz, 1 H), 6,93 (dt, J = 2,9 Hz, J = 8,4 Hz, JHF = 8,4 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 2 H).

[0264] RMN de 13C (90,6 MHz, CDCI3): δ(ppm) = 111,4 (Cq), 116,2 (d, JCF = 18,3 Hz, CH), 116,4 (d, JCF = 18,9 Hz, CH), 117,1 (d, JCF = 7,6 Hz, CH), 118,6 (Cq), 126,3 (d, JCF = 11,3 Hz, Cq), 129,7 (2 x CH), 132,7 (2 x CH), 139,4 (d, JCF = 2,0 Hz, Cq), 143,5 (d, JCF = 1,7 Hz, Cq), 156,4 (d, JCF = 237,4 Hz, Cq).

[0265] RMN de 19F: (339 MHz, CDCI3): δ(ppm) = -128,6.

[0266] MS(EI) m/z (%): 213 (15), 212 (100), [35CI-M+], 211(38), 210 (18), 185 (5), 184 (9), 158 (4), 157 (4), 85 (9), 83 (12).

[0267] HRMS(EI) caIcuIado para C13H9 F N2 [M+]: 212,0750,encontrado: 212,0750.11.10 5-BROMO-4'-FLUOROBIFENIL-2-AMINA

(45%)C12H3BrFN266,11 g/mol

[0268] 5-Bromo-4'-fIuorobifeniI-2-amina é sintetizada a partir de 4-fIuorofeniIhidrazina (1,00 mmoI, 126 mg), 4-bromoaniIina (20,0 mmoIes, 3,44 g) e MnO2 (5,00 mmoles, 435 mg) de forma análoga ao método geral GM 2. O produto bruto obtido é purificado por meio de cromatografia de coluna (hexano / EtOAc = 10:1), gerando 5-bromo-4'-fluorobifenil-2-amina (0,45 mmol, 119 mg, 45%).

[0269] Rf 0,5 (hexano / EtOAc = 4:1) [UV]

[0270] RMN de 1H (600 MHz, CDCI3): δ(ppm) = 3,93 (br s, 2 H), 6,65 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,13 (t, J = 8,8 Hz, JHF = 8,8 Hz, 2 H), 7,21 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,24 (dd, J = 2,3 Hz, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,38 (dd, JHF = 5,4 Hz, J = 8,8 Hz, 2 H).

[0271] RMN de 13C (90,6 MHz, CDCI3): δ(ppm) = 110,6 (Cq), 115,9 (d, JCF = 21,4 Hz, 2 x CH), 117,4 (CH), 128,7 (Cq), 130,7 (d, JCF = 8,03 Hz, 2 x CH), 131,2 (CH), 132,8 (CH), 133,94 (d, JCF = 3,4 Hz, Cq), 142,2 (Cq), 162,32 (d, JCF = 247,3 Hz, Cq).

[0272] RMN de 19F: (339 MHz, CDCI3): δ(ppm) = -117,3.

[0273] MS(EI) m/z (%): 327 (10), 268 (13), 267 (81) [81Br-M+],266 (23), 265 (91) [79Br-M+], 264 (12), 252 (43), 250 (23), 235 (27), 233 (16), 219 (16), 186 (27), 185 (100), 184 (23), 167 (19), 166 (16), 158 (11), 157 (21), 139 (11), 133 (13), 93 (22), 92 (37), 85 (19), 83 (29).

[0274] HRMS(EI) caIcuIado para C12H9BrFN [M+]: 264,9902, encontrado: 264,9903.11.11 3’,4’-DICLORO-5-FLUOROBIFENIL-2-AMINA

[0275] 3’,4’-Dicloro-5-fluorobifenil-2-amina é sintetizada a partir de 3,4-diclorofenilhidrazina (1,00 mmol, 177 mg), 4-fluoroanilina (20,0 mmoles, 1,92 ml) e MnO2 (5,00 mmoles, 435 mg) de forma análoga ao método geral GM 2. O produto bruto obtido é purificado por meio de cromatografia de coluna (hexano / EtOAc = 10:1), gerando 3’,4’-dicloro-5-fluorobifenil-2-amina (0,62 mmol, 158 mg, 62%).

[0276] Rf 0,5 (hexano / EtOAc = 4:1) [UV]

[0277] RMN de 1H (360 MHz, CDCI3): δ(ppm) = 3,65 (br s, 2 H), 6,70 (dd, JHF = 4,8 Hz, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,82 (dd, J = 2,9 Hz, JHF = 9,1 Hz, 1 H), 6,89 (ddd, J = 3,0 Hz, JHF = 8,1 Hz, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,29 (dd, J = 2,1 Hz, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 2,1 Hz, 1 H).

[0278] RMN de 13C (90,6 MHz, CDCI3): δ(ppm) = 115,8 (d, JCF = 22,3 Hz, CH), 116,4 (d, JCF = 22,8 Hz, CH), 116,9 (d, JCF = 7,7 Hz, CH), 126,0 (d, JCF = 7,3 Hz, Cq), 128,3 (CH), 130,9 (CH), 131,8 (CH), 133,1 (Cq), 138,5 (Cq), 138,5 (Cq), 139,3 (d, JCF = 2,1 Hz, Cq), 156,3 (d, JCF = 237,4 Hz, Cq).

[0279] RMN de 19F (339 MHz, CDCI3): δ(ppm) = -129,0.

[0280] MS(EI) m/z (%):258 (12), 257 (11) [37CI-M+], 256 (82)[M+], 255 (19) [35CI-M+], 254 (100), 251 (22), 250 (12), 221 (12), 220 (15), 219 (33), 186 (10), 185 (78), 184 (19), 157 (12), 109 (10), 91 (11), 57 (13), 55 (11).

[0281] HRMS(EI) caIcuIado para C12H8CI2FN [M+]: 255,0018,encontrado: 255,0017.11.12 4'-CLORO-5-METOXIBIFENIL-2-AMINA

J 1ci^4^(39%)C13H12CIN0233,69 g/mol

[0282] 4'-Cloro-5-metoxibifenil-2-amina é sintetizada a partir de 4- clorofenilhidrazina (1,00 mmol, 143 mg), p-anisidina (20,0 mmoles, 2,46 g) e MnO2 (5,00 mmoles, 435 mg) de forma análoga ao método geral GM 2. O produto bruto obtido é purificado por meio de cromatografia de coluna (hexano / EtOAc = 10:1), gerando 4'-cloro-5-metoxibifenil-2-amina (0,39 mmol, 91,2 mg, 39%).

[0283] Rf 0,4 (hexano / EtOAc = 4:1) [UV]

[0284] RMN de 1H (360 MHz, CDCI3): δ(ppm) = 3,21 (br s, 2 H), 3,76 (s, 3 H), 6,69 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 6,72 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,77 (dd, J = 2,8 Hz, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,36-7,44 (m, 4 H).

[0285] RMN de 13C (90,6 MHz, CDCI3): δ(ppm) = 55,8 (CH3), 114,7 (CH), 115,7 (CH), 117,2 (CH), 127,6 (Cq), 129,0 (2 x CH), 130,4 (2 x CH), 133,2 (Cq), 136,8 (Cq), 137,8 (Cq), 152,9 (Cq).

[0286] MS (EI) m/z (%): 239 (8), 237 (11), 235 (29) [37CI-M+],234 (14), 233 (93) [35CI-M+], 220 (33), 219 (16), 218 (100), 203 (11), 190 (14), 183 (10), 167 (9), 155 (9), 154 (11), 128 (11), 127 (19), 113 (7), 99 (7), 86 (44), 84 (62).

[0287] HRMS (EI) caIcuIado para C13H12CINO [M+]: 233,0608,encontrado: 233,0601.II.13 4'-CLORO-5-METILBIFENIL-2-AMINA

(32%)G13H13CIN217,69 g/mol

[0288] 4'-CIoro-5-metiIbifeniI-2-amina é sintetizada a partir de 4- cIorofeniIhidrazina (1,00 mmoI, 143 mg), p-toIuidina (20,0 mmoIes, 2,14 g) e MnO2 (5,00 mmoIes, 435 mg) de forma anáIoga ao método geraI GM 2. O produto bruto obtido é purificado por meio de cromatografia de coluna (hexano / EtOAc = 10:1), gerando 4'-cloro-5-metil-bifenil-2-amina (0,32 mmol, 69,2 mg, 32%).

[0289] Rf 0,7 (hexano / EtOAc = 4:1) [UV]

[0290] RMN de 1H (360 MHz, CDCI3): δ(ppm) = 2,27 (s, 3 H), 3,67 (br s, 2 H), 6,69 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,89 e 6,94 (m, 1 H), 6,94 e 7,01 (m, 1 H), 7,39 (s, 4 H).

[0291] RMN de 13C (90,6 MHz, CDCI3): δ(ppm) = 20,4 (CH3), 116,0 (CH), 126,5 (Cq), 128,2 (Cq), 128,9 (2 x CH), 129,3 (CH), 130,4 (2 x CH), 130,8 (CH), 133,0 (Cq), 138,0 (Cq), 140,7 (Cq).

[0292] MS(EI) m/z (%): 252 (100), 250 (54), 236 (14), 235(46), 233 (30), 219 (29) [37CI-M+], 218 (12), 217 (46) [35CI-M+], 216 (18), 203 (13), 180 (11), 83 (13).

[0293] HRMS(EI) caIcuIado para C13H12CIN [M+]: 217,0658,encontrado: 217,0658.II.14 4’-CLORO-5-CIANOBIFENIL-2-AMINA

(35%)C13H9CIN2228,68 g/mol

[0294] 4’-CIoro-5-cianobifeniI-2-amina é sintetizada a partir de cIoridrato de 4-cIorofeniIhidrazina (1,00 mmoI, 179 mg), 4-aminobenzonitriIa (20,0 mmoIes, 1,18 g), NaHCO3 (5,00 mmoIes, 420 mg) e MnO2 (5,00 mmoIes, 435 mg) de forma anáIoga ao método geraI GM 3. O produto bruto obtido é purificado por meio de cromatografia de coIuna (hexano / EtOAc = 10:1), gerando 4’-cIoro-5-cianobifeniI-2-amina (0,39 mmoI, 91,2 mg, 35%).

[0295] Rf 0,3 (hexano / EtOAc = 4:1) [UV]

[0296] RMN de 1H (600 MHz, CDCI3): δ(ppm) = 4,20 (br s, 2 H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,36 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J = 2,0 Hz, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 2 H).

[0297] RMN de 13C (151 MHz, CDCI3): δ(ppm) = 100,8 (Cq), 115,2 (CH), 119,8 (Cq), 126,1 (Cq), 129,5 (2 x CH), 130,2 (2 x CH), 132,9 (CH), 134,3 (Cq), 134,3 (CH), 135,5(Cq), 147,5(Cq).

[0298] MS(EI) m/z (%):230 (35) [37CI-M+], 229 (17), 228 (100)[35CI-M+], 227 (10), 194 (8), 193 (49), 192 (49), 166 (9), 164 (10), 96 (14), 82 (10).

[0299] HRMS (EI) caIcuIado para C13H9CIN2 [M+]: 228,0454,encontrado: 228,0455.II.15 5-FLUORO-4’-METOXIBIFENIL-2-AMINA

(32%)C13H12FNO217,24 g/mol

[0300] 5-FIuoro-4’-metoxibifeniI-2-amina é sintetizada a partir de cIoridrato de 4-metoxifeniIhidrazina (1,00 mmoI, 175 mg), 4-fIuoroaniIina (20,0 mmoIes, 1,92 mI), NaHCO3 (5,00 mmoIes, 420 mg) e MnO2 (5,00 mmoIes, 435 mg) de forma anáIoga ao método geraI GM 3. O produto bruto obtido é purificado por meio de cromatografia de coIuna (hexano / EtOAc = 10:1), gerando 5-fIuoro- 4’-metoxibifeniI-2-amina (0,32 mmoI, 69,2 mg, 32%).

[0301] Rf 0,3 (hexano / EtOAc = 4:1) [UV]

[0302] RMN de 1H (360 MHz, CDCI3): δ(ppm) = 3,85 (br s, 3 H), 6,68 (dd, JHF = 4,9 Hz, J = 9,2 Hz, 1 H), 6,80 e 6,88 (m, 2 H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz,1 H), 7,36 (d, J = 8,9 Hz, 1 H).

[0303] RMN de 13C (151 MHz, CDCI3): δ(ppm) = 55,3 (CH3), 114,3 (2 x CH), 114,5 (d, JCF = 22,2 Hz, CH), 116,4 (d, JCF = 7,8 Hz, CH), 116,7 (d, JCF = 22,2 Hz, CH), 128,5 (d, J CF = 7,3 Hz, Cq), 130,0 (2 x CH), 130,8 (Cq), 139,6 (d, JCF = 2,3 Hz, Cq), 156,4 (d, JCF = 236,2 Hz, Cq), 159,1 (Cq).

[0304] RMN de 19F (339 MHz, CDCI3): δ(ppm) = -129,6.

[0305] MS(EI) m/z (%): 218 (15), 217 (100) [M+], 216 (10), 202(28), 186 (8), 185 (8), 174 (10), 172 (10), 147 (12), 146 (10).

[0306] HRMS(EI) caIcuIado para C13H12FNO [M+]: 217,0903,encontrado: 217,0902.II.16 5-FLUOROBIFENIL-2-AMINA

(33%)C12H10FN187,21 g/mol

[0307] 5-FIuorobifeniI-2-amina é sintetizada a partir de fenilhidrazina (1,00 mmol, 99,0 μl), 4-fIuoroaniIina (20,0 mmoles, 1,92 ml) e MnO2 (5,00 mmoIes, 435 mg) de forma anáIoga ao método geraI GM 2. O produto bruto obtido é purificado por meio de cromatografia de coluna (hexano / EtOAc = 10:1), gerando 5-fluorobifenil-2-amina (0,33 mmol, 62,2 mg, 33%).

[0308] Rf 0,3 (hexano / EtOAc = 4:1) [UV]

[0309] RMN de 1H (360 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 3,85 (br s, 2 H), 6,72 (dd, J = 4,9 Hz, J = 9,1 Hz, 1 H), 6,85 e 6,90 (m, 2 H), 7,33 e 7,38 (m, 1 H), 7,42-7,46 (m, 4 H).

[0310] RMN de 13C (90,6 MHz, CDCI3): δ(ppm) = 114,8 (d, JCF = 22,2 Hz, CH), 116,4 (d, JCF = 7,7 Hz, CH), 116,6 (d, JCF = 22,5 Hz, CH), 127,6 (s, CH), 128,7 (d, J CF = 7,0 Hz, Cq), 128,9 (4xCH), 138,6 (d, J CF = 1,7 Hz, Cq), 139,6 (d, JcF = 2,3 Hz, cq), 156,3 (d, JcF = 235,7 Hz, cq).

[0311] RMN de 19F (339 MHz, CDCI3): δ(ppm) = -129,7.

[0312] MS(EI) m/z (%): 188 (13), 187 (100) [M+], 186 (73), 185(31), 184 (7), 166 (3), 157 (4), 133 (4), 93 (6), 92 (5).

[0313] HRMS(EI) caIcuIado para C12H10FN [M+]: 187,0797,encontrado: 187,0797.II.17 5-FLUORO-4'-METILBIFENIL-2-AMINA

(36%)C13H12FN201,24 g/mol

[0314] 5-FIuoro-4'-metiIbifeniI-2-amina é sintetizada a partir de 4- metiIfeniIhidrazina (1,00 mmoI, 122 mg), 4-fIuoroaniIina (20,0 mmoIes, 1,92 mI) e MnO2 (5,00 mmoIes, 435 mg) de forma anáIoga ao método geraI GM 2. O produto bruto obtido é purificado por meio de cromatografia de coIuna (hexano / EtOAc = 10:1), gerando 5-fIuoro-4'-metiIbifeniI-2-amina (0,36 mmoI, 72,2 mg, 36%).

[0315] Rf 0,5 (hexano / EtOAc = 4:1) [UV]

[0316] RMN de 1H (600 MHz, CDCI3): δ(ppm) = 2,40 (s, 3 H), 3,65 (br s, 2 H), 6,68 (dd, J = 9,2 Hz, JHF = 4,8 Hz, 1 H), 6,82 e 6,88 (m, 2 H), 7,26 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 2 H).

[0317] RMN de 13C (90,6 MHz, CDCI3): δ(ppm) = 21,2 (CH3), 114,6 (d, JCF = 22,2 Hz, CH), 116,4 (d, JCF = 7,7 Hz, CH), 116,6 (d, JCF = 22,3 Hz, CH), 128,7 (2 x CH), 129,6 (2 x CH), 135,6 (Cq), 136,0 (Cq), 137,4 (Cq), 139,5 (d, JCF= 2,1 Hz, Cq), 156,4 (d, JCF = 236,4 Hz, Cq).

[0318] MS (EI) m/z (%): 272 (12), 270 (43), 268 (21), 252 (11),235 (25), 233 (13), 202 (28) [M++H], 201 (100) [M+], 200 (67), 199 (10), 198 (16), 186 (35), 185 (52), 99 (11), 85 (18), 83 (26), 44 (12).

[0319] HRMS (EI) calculado para C13H12FN [M+]: 201,0954,encontrado: 201,0955.II.18 4'-FLUOROBIFENIL-2-AMINA

(35%)C12H10FN187,21 g/mol

[0320] 4'-Fluorobifenil-2-amina é sintetizado a partir de 4- fluorofenilhidrazina (1,00 mmol, 126 mg), anilina (20,0 mmoles, 1,82 ml) e MnO2 (5,00 mmoles, 435 mg) de forma análoga ao método geral GM 2. O produto bruto obtido é purificado por meio de cromatografia de coluna (hexano / EtOAc = 10:1 ^ 4:1), gerando 4'-fluorobifenil-2-amina (0,35 mmol, 65,2 mg, 35%).

[0321] Rf 0,5 (hexano / EtOAc = 4:1) [UV]

[0322] RMN de 1H (360 MHz, CDCI3): δ(ppm) = 3,78 (br s, 2 H), 6,77 (dd, J = 1,0 Hz, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,82 (dt, J = 1,2 Hz, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,067,19 (m, 4 H), 7,41 (dd, J = 5,4 Hz, J = 8,9 Hz, 2 H).

[0323] RMN de 13C (90,6 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 115,7 (d, JCF = 20,9 Hz, 2 x CH), 118,9 (CH), 126,8 (Cq), 128,6 (CH), 130,4 (CH), 130,5 (CH), 130,8 (d, JCF = 8,0 Hz, 2 x CH), 135,3 (d, JCF = 3,3 Hz, Cq), 143,2 (Cq), 162,1 (d, JCF = 246,3 Hz, Cq).

[0324] MS(EI) m/z (%): 272 (22), 270 (77), 268 (44), 235 (45),233 (28), 219 (16), 217 (11), 203 (13), 187 (43) [M+], 186 (20), 185 (12), 85 (55), 83 (100), 49 (11), 48 (12), 47 (23), 44 (65).

[0325] HRMS(EI) calculado para C12H10FN [M+]: 187,0797,encontrado: 187,0797.II.19 BIFENIL-2-AMINA

(38%)C12H1169,22 g/mol

[0326] Bifenil-2-amina é sintetizada a partir de fenilhidrazina (1,00 mmol, 99 μl), anilina (20,0 mmoles, 1,82 ml) e MnO2 (5,00 mmoles, 435 mg) de forma análoga ao método geral GM 2. O produto bruto obtido é purificado por meio de cromatografia de coluna (hexano / EtOAc = 10:1 ^ 4:1) e bifenil-2-amina (0,38 mmol, 64,2 mg, 38%) é obtida.

[0327] Rf 0,6 (hexano / EtOAc = 4:1) [UV]

[0328] RMN de 1H (600 MHz, CDCh): δ(ppm) = 3,75 (br s, 2 H), 6,76-6,78 (m, 1 H), 6,83 (dt, J = 1,2 Hz, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,11 e 7,18 (m, 2 H), 7,32 e 7,36 (m, 1 H), 7,45 (m, 4 H).111. SÍNTESE DE INGREDIENTE ATIVO 111.1 2-CLORO- N -(4'-CLOROBIFENIL-2-IL)NICOTINAMIDA (BOSCALID®)

[0329] A uma solução de 4'-clorobifenil-2-amina (0,28 mmol, 58 mg) e trietilamina (1,40 mmol, 0,20 ml) em diclorometano (4,4 ml) foi lentamente adicionada, a 0°C, uma solução de cloreto de 2-cloronicotinila (0,41 mmol, 72 mg) em cloreto de metileno (0,9 ml). A mistura foi deixada degelar até temperatura ambiente por 3 h, agitada por uma hora adicional e, então, aquecida ao refluxo por 2 h. A fase orgânica foi lavada com água e solução de cloreto de sódio saturado e seca sobre sulfato de sódio. Após a concentração sob pressão reduzida, o produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (gel de sílica, hexano / EtOAc = 3:1) para obter 2-cloro-N-(4'-clorobifenil-2-il)nicotinamida (0,25 mmol; 85 mg; 87%).

[0330] Rf 0,4 (hexano / EtOAc = 3:2) [UV].

[0331] RMN de 1H (600 MHz, CDCI3): δ = 7,26 e 7,28 (m, 2 H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,35 (m, 1 H), 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,45 e 7,48 (m, 1 H), 8,13 (dd, J = 1,9 Hz, J = 7,7 Hz, 1 H), 8,14 e 8,17 (m, 1 H), 8,41 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 8,44 (dd, J = 1,9 Hz, J = 4,7 Hz, 1 H).111.2 N-(3',4'-DICLORO-5-FLUOROBIFENIL-2-IL)-3-DIFLUOROMETIL-1 -METIL-1H-PIRAZOL-4-CARBOXAMIDA (BIXAFEN®)

CH3N-NF

[0332] Uma soIução de 3',4'-dicIoro-5-fIuorobifeniI-2-amina (0,21 mmoI, 53 mg) e cIoreto de 3-difIuorometiI-1-metiI-1H-pirazoI-4-carboniIa (0,25 mmoI, 48 mg) em THF (1 mI) foi tratada com trietiIamina (0,41 mmoI, 0,06 mI). A mistura foi aquecida a 60 °C por 16 h. Após a concentração sob pressão reduzida, o produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coIuna (geI de sílica, hexano / EtOAc = 3:2) para obter N-(3',4'-dicloro-5-fluorobifenil-2-il)-3- difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (0,18 mmol, 73 mg, 85%).

[0333] Rf 0,1 (hexano / EtOAc = 3:2) [UV].

[0334] RMN de 1H (600 MHz, CDCI3): δ = 3,91 (s, 3 H), 6,67 (t, JHF = 54,2 Hz, 1 H), 6,97 (dd, J = 2,9 Hz, JHF = 8,7 Hz, 1 H), 7,12 (ddd, J = 3,0 Hz, JHF = 8,0 Hz, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J = 2,1 Hz, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 8,09 (dd, JHF =5,3 Hz, J = 9,0 Hz, 1 H).

[0335] RMN de 13C (90,6 MHz, CDCI3): δ = 39,5 (CH3), 111,4 (t, JCF = 233,3, CH), 115,6 (d, JCF = 22,0 Hz, CH), 116,4 (Cq), 116,7 (d, JCF = 23,1 Hz, CH), 125,6 (d, JCF = 8,0 Hz, Cq), 128,4 (CH), 130,5 (d, JCF = 3,0 Hz, Cq), 130,9 (CH), 131,0 (CH), 132,6 (Cq), 133,1 (Cq), 133,9 (d, JCF = 7,9 Hz, Cq), 135,8 (Cq), 137,1 (d, JCF = 1,6 Hz, Cq), 142,5 (t, JCF = 29,0 Hz, Cq), 159,5 (Cq), 159,6 (d, JCF = 247,4 Hz, Cq).

[0336] RMN de 19F (339 MHz, CDCI3): δ = -112,1, -119,7.

[0337] MS (EI) m/z (%): 417 (5) [37CI2-M+], 416 (6), 415 (26)[37CI-35CI-M+], 414 (9), 413 (43) [35CI2-M+], 219 (6), 184 (6), 160 (28), 159 (100), 139 (8), 137 (6), 83 (8), 43 (12).

[0338] HRMS (EI) caIcuIado para C18H12CI2F3N3O [M+]: 413,0310, encontrado: 413,0309.111.3 N-(3',4',5'-TRIFLUOROBIFENIL-2-IL)-3-DIFLUOROMETIL-1-METIL-1H-PIRAZOL-4-CARBOXAMIDA (XEMIUM®)

(92%)C18H12F5N3OM = 381,30 g/mol

[0339] 3',4',5'-Trifluorobifenil-2-amina (0,45 mmol, 100 mg) e piridina (0,81 mmol, 65 μl) são dissolvidas em 1 ml de tolueno e a solução é aquecida a 55°C. Uma solução de cloreto de 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol- 4-carbonila (0,45 mmol, 87,9 mg) em 300 μl de tolueno é adicionada por gotejamento durante o transcurso de 10 minutos e a mistura de reação é agitada a 55 °C por um período adicional. Depois que a reação terminou, a solução é aquecida até 70 °C e lavada com 2n de HCl, solução de hidrogênio carbonato de sódio saturado e água. Depois que a solução foi resfriada, o solvente é removido sob pressão reduzida e o produto bruto obtido é purificado por meio de cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano / EtOAc = 2:1), gerando N- (3',4',5'-trifluorobifenil-2-il)-3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (0,41 mmol, 158 mg, 92%) como um sólido branco.

[0340] Rf 0,4 (hexano / EtOAc = 1:1) [UV]

[0341] RMN de 1H (360 MHz, CDCla): δ(ppm) = 3,92 (s, 3 H), 6,65 (t, J = 54,2 Hz, 1 H), 6,92-7,06 (m, 2 H), 7,19 e 7,25 (m, 2 H), 7,38 e 7,47 (m, 1 H), 7,81 (br s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 8,2 Hz, 1 H).

[0342] RMN de 13C (151 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 39,5 (CH3), 111,6 (t, JCF = 232,9 Hz, CH), 113,7 (dd, JCF = 4,7 Hz, JCF = 16,6 Hz, 2 x CH), 116,5 (Cq), 123,4 (CH), 125,2 (CH), 129,2 (CH), 130,0 (CH), 131,2 (Cq), 134,1 (dt, JCF = 4,9 Hz, JcF = 7,9 Hz, cq), 134,5 (cH), 136,1 (cq), 139,5 (td, JcF = 15,3 Hz, JcF = 252,5 Hz, cq), 142,3 (t, JcF = 29,3 Hz, cq), 151,2 (ddd, JcF = 4,3 Hz, JcF = 10,0 Hz, J CF = 251,2 Hz, 2 x Cq), 159,4 (Cq).

[0343] RMN de 19F: (339 MHz, cDcl3): δ(ppm) = -111,8, -136,9, - 164,7.

[0344] MS(EI) m/z (%): 382 (20), 381 (96) [M+], 222 (5), 221(11), 160 (35), 159 (100), 139 (10), 83 (5), 44(4), 43 (14).

[0345] HSMS(EI) calculado para C18H12F5N3O [M+]: 381,0901,encontrado: 381,0901.

Claims (13)

1. PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO,de fórmula 3

R63caracterizado por ser por meio da reação de um composto defórmula 1

com um composto de fórmula 2

NR2R3R10R62em quem é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;cada R1é independentemente halogênio, alquila, haloalquila, hidroxila, hidroxialquila, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, cicloalquila, haloalquiltio, alquenila, alquinila, amino, nitro, ciano, -SO3R5, -SO2NH2, -SO2NHR4, -SO2NR4R5, -COOR4, -CONHR4, -CONR4R5, -COR4, -OCOR4, -NR4R5, -NR4COR5, -NR4SO2R5, alquilcarbonila, haloalquilcarbonila, alquenilcarbonila, alcoxicarbonila, haloalcoxicarbonila, alqueniloxicarbonila, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, alquilimino, arila, arilóxi, arilcarbonila, arilalquila, heteroarilalquila, arilalcoxicarbonila, arilalquilimino ou heteroarila;R2e R3são hidrogênio,n, em cada caso, é independentemente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10;R4, em cada caso, é independentemente hidrogênio, alquila,cicloalquila, haloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, arila ou heteroarila;R5, em cada caso, é independentemente hidrogênio, alquila,cicloalquila, haloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, arila ou heteroarila;R6, em cada caso, é independentemente hidrogênio, halogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, haloalquila, hidroxialquila, alcoxialquila, ariloxialquila, heteroariloxialquila, aminoalquila, -(CH2)n-NR4R5, -COOH, -CHO, -CN, -COR4, alquilcarbonila, haloalquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilalquilcarbonila, alquenilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, -COOR4, alcoxicarbonila, haloalcoxicarbonila,cicloalcoxicarbonila, arilalcoxicarbonila, alqueniloxicarbonila, ariloxicarbonila, heteroariloxicarbonila, -CONHR4, -CONR4R5, amino, nitro, -NHR4, -NR4R5, 1- pirrolidino, 1-piperidino, 1-morfolino, alquilimino, cicloalquilimino, haloalquilimino, arilalquilimino, -NR4COR5, NR4COOR5, -NR4SO2R5, hidroxila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalcóxi, arilalquilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, -OCOR4, alquilcarbonilóxi, haloalquilcarbonilóxi, cicloalquilcarbonilóxi, arilalquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, heteroarilcarbonilóxi, -OCONR4R5, -O-(CH2)n-OR4, -O-(CH2)n-NR4R5, -O-(CH2)n- NR4COR5, -O-(CH2)n-NR4COOR5, -O-(CH2)n-COOR4, -O-(CH2)n-CONHR4, -O-(CH2)n-CONR4R5, -O-(CH2)n-SO3R4, -O-(CH2)n-SO2R4, -O-(CH2)n-CN, -SH, alquiltio, haloalquiltio, cicloalquiltio, arilalquiltio, ariltio, heteroariltio, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, arilalquilsulfonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, -SO2NH2, -SO2NHR4, -SO2NR4R5, -SO3R5, arila ou heteroarila;R10, em cada caso, é independentemente hidrogênio, halogênio, alquila, haloalquila, hidroxialquila, cicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila,-(CH2)q-NR4R5, -(CH2)q-NR4COR5, -(CH2)q-NR4COOR5, -(CH2)q-COOR4,-(CH2)q-CONHR4, -(CH2)q-CONR4R5, -(CH2)q-SO3R4, -(CH2)q-CN, arila ou heteroarila;q, em cada caso, é independentemente 1, 2, 3, 4 ou 5;o qual compreende executar a reação na presença de pelo menos um agente oxidante, em que o agente oxidante é selecionado a partir do grupo consistindo de oxigênio, oxigênio atmosférico, MnO2, Mn(OAc)3, KMnO4, NaIO4, K3[Fe(CN)6], KO2 e H2O2.

2. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pela reação ser executada na presença de pelo menos um solvente.

3. PROCESSO, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 2, caracterizado pela reação ser executada na presença de pelo menos uma base, pelo menos um solvente e pelo menos um agente oxidante.

4. PROCESSO, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 3, caracterizado pelo R1ser halogênio, alquila C1-C4 ou alcóxi C1-C4.

5. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 4,caracterizado pelo R1ser flúor, cloro, bromo, metila ou metóxi e, preferivelmente, flúor, cloro, bromo ou metóxi.

6. PROCESSO, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 5, caracterizado pelo R10ser hidrogênio.

7. PROCESSO, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 6, caracterizado pelo R6ser hidrogênio, halogênio, CN, alquila C1-C4 ou alcóxi C1-C4.

8. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 7,caracterizado pelo R6ser hidrogênio, flúor, cloro, bromo, CN, metila, metóxi ou etóxi e, de preferência, hidrogênio, flúor, cloro, bromo, CN, metóxi ou etóxi.

9. PROCESSO, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 8, caracterizado pelo m ser 0, 1, 2 ou 3.

10. PROCESSO, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 9, caracterizado pelo R1ser flúor, cloro, bromo ou metóxi, R2, R3e R10serem, cada um, átomos de hidrogênio, R6ser hidrogênio, flúor, cloro, bromo, CN, metóxi ou etóxi e m ser 0, 1, 2 ou 3.

11. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pela reação ser executada dentro da faixa de temperatura de -20 °C a 100 °C, especialmente de -10 °C a 70 °C.

12. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pela reação ser executada sob irradiação ou ultrassom.

13. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pela reação ser executada na presença de pelo menos um agente oxidante diferente de oxigênio e oxigênio atmosférico sob gás protetor.