ES2730014T3 - Procedimiento para la síntesis de derivados de N-bencil-N-ciclopropil-1H-pirazol-4-carboxamida - Google Patents
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Abstract
Procedimiento de síntesis de pirazol carboxamida de fórmula (I)**Fórmula** en la que R está seleccionado entre el listado de 2-isopropilfenilo, 2-ciclopropilfenilo, 2-terc-butilfenilo, 5-cloro-2- etilfenilo, 5-cloro-2-isopropilfenilo, 2-etil-5 5-fluorofenilo, 5-fluoro-2-isopropilfenilo, 2-ciclopropil-5-fluorofenilo, 2- ciclopentil-5-fluorofenilo, 2-fluoro-6-isopropilfenilo, 2-etil-5-metilfenilo, 2-isopropil-5-metilfenilo, 2-ciclopropil-5- metilfenilo, 2-terc-butil-5-metilfenilo, 5-cloro-2-(trifluorometil)fenilo, 5-metil-2-(trifluorometil)fenilo, 2-cloro-6- (trifluorometil)fenilo, 3-cloro-2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil y 2-etil-4,5-dimetilfenilo, por medio de reacción de 3- (difluorometil)-5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído de fórmula general (II)**Fórmula** con una amina de fórmula general (IIIa) o su sal de fórmula general (IIIb)**Fórmula** en las que HX está seleccionado entre el listado de HF, HCl, HBr, HJ; H2SO4, HBF4, CH3SO3H, CF3SO3H, CF3CO2H y R es como se ha definido con anterioridad, en presencia de un oxidante y con un catalizador.
Description
DESCRIPCIÓN
Procedimiento para la síntesis de derivados de N-bencN-N-cidopropiMH-pirazol-4-carboxairiida
La presente invención hace referencia al acoplamiento oxidativo de aminas bencílicas secundarias con pirazol carbaldehídos para la síntesis de derivados de pirazol carboxamida. La síntesis de estos compuestos se describió por medio del documento WO 2010/130767 como una síntesis de dos o más etapas, que comienzan a partir de un pirazol carbaldehído por medio de oxidación hasta el correspondiente halogenuro de ácido y su reacción con una bencilamina hasta el compuesto diana objetivo en la etapa final.
Se describió una síntesis de pirazolcarbaldehídos fluorados en la patente WO 2011/061205. Se pueden preparar aminas bencílicas secundarias como se describe en la patente WO 2012/059585.
El acoplamiento oxidativo directo de aldehídos aromáticos y aminas bencílicas secundarias a la correspondiente amida se describe en cierto modo en la bibliografía. El grupo de Chen presentó la amidación oxidativa de diversos aldehídos con clorhidratos de amina primaria y secundaria en presencia de una base, un catalizador de hierro o cobre y terc-butilhidroperóxido como oxidante (J. Org. Chem. 2012, 77, 8007-8015; Adv. Synth. Catal. 2012, 354, 1407 - 1412). Pevarello y col. presentaron un ejemplo de acoplamiento oxidativo de un carbaldehído de imidazotiazol con N-metilbencilamina en presencia de terc-butilhidroperóxido con un rendimiento de un 29 % (documento 2009/040552).
Sin embargo, el acoplamiento oxidativo de pirazolcarbaldehídos, sin hablar de pirazolcarbaldehídos fluorados con aminas bencílicas secundarias no resulta conocido en la bibliografía. Además, la mayoría de los procedimientos de la bibliografía para acoplamiento oxidativo de aldehído con aminas describen el uso de aldehído en exceso o amina, lo cual disminuye la eficiencia económica de la reacción de forma considerable.
El trámite a partir de la presente técnica anterior es el objetivo de la presente invención para proporcionar un procedimiento eficiente para la síntesis de pirazol-4-carboxamidas a partir de un carbaldehído de pirazol y aminas bencílicas secundarias en una única etapa y sin emplear catalizadores de metales de transición costosos o cantidades en exceso de aldehído de amina respectivamente.
La presente invención también se refiere a un procedimiento para la preparación de carboxamidas de pirazol de fórmula (I)
en el que R está seleccionado entre el listado de 2-isopropilfenilo, 2-ciclopropilfenilo, 2-terc-butilfenilo, 5-cloro-2-etilfenilo, 5-cloro-2-isopropilfenilo, 2-etil-5-fluorofenilo, 5-fluoro-2-isopropilfenilo, 2-ciclopropil-5-fluorofenilo, 2-ciclopentil-5-fluorofenilo, 2-fluoro-6-isopropilfenilo, 2-etil-5-metilfenilo, 2-isopropil-5-metilfenilo, 2-ciclopropil-5-metilfenilo, 2-terc-butil-5-metilfenilo, 5-cloro-2-(trifluorometil)fenilo, 5-metil-2-(trifluorometil)fenilo, 2-cloro-6-(trifluorometil)fenilo, 3-cloro-2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil y 2-etil-4,5-dimetilfenilo, por medio de reacción de 3-(difluorometil)-5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído de fórmula (II)
con una amina de fórmula general (IIIa) o su sal de fórmula general (IIIb)
en el que HX está seleccionado entre el listado de HF, HCl, HBr, HJ; H2SO4, HBF4, CH3SO3H, CF3SO3H, CF3CO2H y R es como se ha definido con anterioridad,
en presencia de un oxidante y con un catalizador.
En una realización particular de la invención, el derivado de amina o su sal de clorhidrato es de fórmula III-1
El procedimiento de acuerdo con la invención se usa preferentemente para preparar un compuesto de fórmula (I) seleccionado entre el grupo que consiste en:
N-ciclopropil-3-(difluorometil)-5-fluoro-N-(2-isopropilbencil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida,
N-ciclopropil-N-(2-ciclopropilbencil)-3-(difluorometil)-5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida,
N-[2-terc-butilbencil)-N-ciclopropil-3-(difluorometil)-5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida,
N-(5-cloro-2-etilbencil)-N-ciclopropil-3-(difluorometil)-5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida,
N-(5-cloro-2-isopropilbencil)-N-ciclopropil-3-(difluorometil)-5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida,
N-ciclopropil-3-(difluorometil)-N-(2-etil-5-fluorobencil) -5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida,
N-ciclopropil-3-(difluorometil)-5-fluoro-N-(5-fluoro-2-isopropilbencil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida,
N-ciclopropil-N-(2-ciclopropil-5-fluorobencil)-3-(difluorometil)-5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida,
N-(2-ciclopentil-5-fluorobencil)-N-ciclopropil-3-(difluorometil)-5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida,
N-ciclopropil-3-(difluorometil)-5-fluoro-N-(2-fluoro-6-isopropilbencil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida,
N-ciclopropil-3-(difluorometil)-N-(2-etil-5-metilbencil)-5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida,
N-ciclopropil-3-(difluorometil)-5-fluoro-N-(2-isopropil-5-metilbencil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida,
N-ciclopropil-N-(2-ciclopropil-5-metilbencil)-3-(difluorometil)-5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida,
N-(2-terc-butil-5metilbencil)-N-ciclopropil-3-(difluorometil)-5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida,
N-[5-cloro-2-(trifluorometil)bencil]-N-ciclopropil-3-(difluorometil)-5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (compuesto A15),
N-ciclopropil-3-(difluorometil)-5-fluoro-1-metil-N-(5-metil-2- (trifluorometil)bencil]-1H-pirazol-4-carboxamida (compuesto A16),
N-(2-cloro-6-(trifluorometil)bencil]-N-ciclopropil-3-(difluorometil)-5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida, N-[3-cloro-2-fluoro-6-(trifluorometil)bencil]-N-ciclopropil-3-(difluorometil)-5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida.
N-ciclopropil-3-(difluorometil)-N-(2-etil-4,5-dimetilbencil)-5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida,
y N-ciclopropil-3-(difluorometil)-5-fluoro-N-(2-isopropilbencil)-1-metil-1H-pirazol-4-carbotio-amida.
Descripción del procedimiento
Se lleva a cabo la etapa de amidación oxidativa en presencia de un oxidante, un catalizador y opcionalmente una base.
La relación entre amina III y aldehído II puede variar de 1,5:1 a 1:0,5, preferentemente de 1,2:1 a 1:0,5, lo más preferentemente de 1,2:1 a 1 :1.
El oxidante está seleccionado entre hipoclorito de sodio, cumenhidroperóxido, terc-butilhidroperóxido, hidrogenoperóxido, sulfurilcloruro, N-bromosuccinimida, N-clorosuccinimida, ácido meta-cloroperbenzoico, bromo; se prefieren sulfurilcloruro, terc-butilhidroperóxido y cumenhidroperóxido, se prefieren de la mejor manera tercbutilhidroperóxido y cumenhidroperóxido.
La cantidad de oxidante puede variar de 0,5-5 equivalentes; preferentemente de 1-2,5 equivalentes, más preferentemente de 1,5-2,5.
Si se emplea una sal de amina IIIb en la reacción, entonces se usa una base para este procedimiento y es bien una base orgánica o inorgánica. Un compuesto individual o una mezcla está seleccionada entre Na2CO3, NaOH, K2CO3, CaCO3, CaO, Ca(OH)2 o una base orgánica tal como Et3N; se prefieren Na2CO3; K2CO3, CaCO3, se prefiere especialmente CaCO3.
El catalizador está seleccionado entre CuSO4*5H2O, FeSO4*7H2O, CoSO4*7H2O, MSO4, se prefiere CuSO4*5H2O, FeSO4*7H2O, se prefiere especialmente FeSO4*7H2O.
La reacción se lleva a cabo en presencia de un disolvente, que puede estar seleccionado entre tolueno, metanol, valeronitrilo, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, agua, tetraclorometano, cloroformo, clorobenceno, preferentemente valeronitrilo y acetonitrilo, más preferentemente acetonitrilo.
El tiempo de reacción del procedimiento de acuerdo con la invención generalmente no es de importancia crítica y puede depender del volumen de reacción; preferentemente está dentro del intervalo de 3 a 12 h.
La temperatura del procedimiento de acuerdo con la invención está dentro de 0 °C a 150 °C; preferentemente de 20 °C a 120 °C, más preferentemente de 60 °C a 90 °C.
Ejemplos
Ejemplo 1: N-(5-cloro-2-isopropilbencil)-N-ciclopropil-3-(difluorometil)-5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida
A una mezcla de FeSO4*7H2O (0,55 mmoles, 0,15 g), CaCO3 (5,63 mmoles, 0,563 g) y clorhidrato de N-(5-cloro-2-isopropil-bencil}ciclopropilamina (2,8 mmoles, 0,725 g) en acetonitrilo (2 g) se añadió 3-(difluorometil)-5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído (2,8 mmoles, 0,5 g). Se calentó la suspensión a 60 °C y se añadió una solución de hidroperóxido de t-butilo (7,7 mmoles, 0,69 g) en acetonitrilo (2 g) durante 10 horas. Se trató la mezcla resultante con ácido clorhídrico 1M, se extrajo con diclorometano, se lavó la fase orgánica con solución de bisulfito de sodio y se
concentró a vacío para obtener el producto bruto (60 % de pureza por medio de LC cuantitativo, 1,02 g, 57 % de rendimiento teórico).
RMN 1H (DMSO-d6, 600 MHz, 25 °C): 8 = m 7,38 - 7,37 (m, 1H), 7,34 -7,32 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,99 (t, 1H, CF2H, Jh-f = 54 Hz), 4,69 (s, 2H), 3,80 (s, 3H, N-CH3), 3,18 - 3,10 (m a, 1H), 2,63 - 2,48 (m a, 1H), 1,18 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 0,67 -0,63 (m, 4H) ppm.
Ejemplo 2: Procedimiento adicional para la síntesis de N-(5-cloro-2-isopropilbencil)-N-ciclopropil-3-(difluorometil)-5-fluoro-1 -metiMH-pirazol-4-carboxamida
A una mezcla de FeSO4*7H2O (0,26 mmoles, 0,073 g), CaCO3 (0,53 mmoles, 0,053 g) y clorhidrato de N-(5-cloro-2-isopropilbencil}ciclopropilamina (0,94 mmoles, 0,167 g) en acetonitrilo (0,9 g) se añadió 3-(difluorometil)-5-fluoro-1-metiMH-pirazol-4-carbaldehído (0,56 mmoles, 0,1 g). Se calentó la suspensión a 60 °C y se añadió una solución acuosa de NaOCl (13 % en peso; 0,58 mmoles, 0,331 g). Se agitó la mezcla resultante hasta que LCMS de la reacción bruta indicó la formación del producto objetivo.
Ejemplo 3: Procedimiento adicional para la síntesis de N-(5-cloro-2-isopropilbencil)-N-ciclopropil-3-(difluorometil)-5-fluoro-1 -metil-1H-pirazol-4-carboxamida
Se siguió el procedimiento tal y como se describe en el Ejemplo 2 pero con una solución acuosa de H2O2 (30 % en peso) en lugar de NaOCl como oxidante.
Ejemplo 4: Procedimiento adicional para la síntesis de N-(5-cloro-2-isopropilbencil)-N-ciclopropil-3-(difluorometil)-5-fluoro-1 -metil-1H-pirazol-4-carboxamida
Se siguió el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1 pero con N,N-dimetilformamida como disolvente en lugar de acetonitrilo.
Ejemplo 5: Procedimiento adicional para la síntesis de N-(5-cloro-2-isopropilbencil)-N-ciclopropil-3-(difluorometil)-5-fluoro-1 -metil-1H-pirazol-4-carboxamida
Se siguió el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1 pero con metanol como disolvente en lugar de acetonitrilo.
Ejemplo 6: Procedimiento adicional para la síntesis de N-(5-cloro-2-isopropilbencil)-N-ciclopropil-3-(difluorometil)-5-fluoro-1 -metil-1H-pirazol-4-carboxamida
Se siguió el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1 pero con tolueno como disolvente en lugar de acetonitrilo.
Ejemplo 7: Procedimiento adicional para la síntesis de N-(5-cloro-2-isopropilbencil)-N-ciclopropil-3-(difluorometil)-5-fluoro-1 -metil-1H-pirazol-4-carboxamida
A una mezcla de FeSO4*7H2O (0,26 mmoles, 0,074 g), CaCO3 (10,7 mmoles, 1,072 g) y clorhidrato de N-(5-cloro-2-isopropil-bencil}ciclopropilamina (6,0 mmoles, 1,564 g) en acetonitrilo (4 g) se añadió 3-(difluorometil)-5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído (5,6 mmoles, 1 g). Se calentó la suspensión a 60 °C y se añadió una solución de cumen-hidroperóxido (8,7 mmoles, 1,325 g) en acetonitrilo (3,5 g) durante 5 horas. Se trató la mezcla resultante con bisulfito de sodio y se extrajo con diclorometano. Se concentró la fase resultante a vacío para obtener el producto bruto (24 % de pureza por medio de LC cuantitativo, 2,3 g, 26 %).
Ejemplo 8: Procedimiento adicional para la síntesis de N-(5-cloro-2-isopropilbencil)-N-ciclopropil-3-(difluorometil)-5-fluoro-1 -metil-1H-pirazol-4-carboxamida
A una mezcla de FeSO4*7H2O (0,025 mmoles, 0,007 g), CaCO3 (0,053 mmoles, 0,053 g) y clorhidrato de N-(5-cloro-2-isopropilbencil)ciclopropilamina (0,94 mmoles, 0,167 g) en acetonitrilo (0,9 g) se añadió 3-(difluorometil)-5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído (0,56 mmoles, 0,1 g). Se calentó la suspensión a 60 °C y se añadió una solución de t-butilhidroperóxido (0,57 mmoles, 0,074 g). Se agitó la mezcla resultante hasta que LCMS de la reacción bruta indicó la formación del producto objetivo.
Claims (13)
1. Procedimiento de síntesis de pirazol carboxamida de fórmula (I)
en la que R está seleccionado entre el listado de 2-isopropilfenilo, 2-ciclopropilfenilo, 2-ferc-butilfenilo, 5-cloro-2-etilfenilo, 5-cloro-2-isopropilfenilo, 2-etil-5-fluorofenilo, 5-fluoro-2-isopropilfenilo, 2-ciclopropil-5-fluorofenilo, 2-ciclopentil-5-fluorofenilo, 2-fluoro-6-isopropilfenilo, 2-etil-5-metilfenilo, 2-isopropil-5-metilfenilo, 2-ciclopropil-5-metilfenilo, 2-ferc-butil-5-metilfenilo, 5-cloro-2-(trifluorometil)fenilo, 5-metil-2-(trifluorometil)fenilo, 2-cloro-6-(trifluorometil)fenilo, 3-cloro-2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil y 2-etil-4,5-dimetilfenilo, por medio de reacción de 3-(difluorometil)-5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído de fórmula general (II)
en las que HX está seleccionado entre el listado de HF, HCl, HBr, HJ; H2SO4, HBF4, CH3SO3H, CF3SO3H, CF3CO2H y R es como se ha definido con anterioridad,
en presencia de un oxidante y con un catalizador.
2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R está seleccionado entre el listado de 5-cloro- -2-etilfenilo, 5-cloro-2-isopropilfenilo, 2-etil-5-fluorofenilo, 5-fluoro-2-isopropilfenilo, 2-ciclopropil-5-fluorofenilo, 2-ciclopentil-5-fluorofenilo, 2-fluoro-6-isopropilfenilo, 5-cloro-2-(trifluorometil)fenilo, 5-metil-2-(trifluorometil)fenilo, 2-cloro-6-(trifluorometil}fenilo y 3-cloro-2-fluoro-6-(trifluorometil)fenilo.
3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que el derivado de amina o su sal de clorhidrato son de fórmula III-1
4. Procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un derivado de carboxamida seleccionado entre el grupo que consiste en:
N-ciclopropil-3-(difluorometil)-5-fluoro-N-(2-isopropilbencil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (compuesto A1), N-ciclopropil-N-(2-ciclopropilbencil)-3-(difluorometil)-5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (compuesto A2),
N-(2-terc-butilbencil)-N-cidopropil-3-(difluorometil)-5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (compuesto A3), N-(5-doro-2-etilbencil)-N-cidopropil-3-(difluorometil)-5-fluoro-1-metil-lH-pirazol-4-carboxamida (compuesto A4), N-(5-cloro-2-isopropilbencil)-N-ciclopropil-3-(difluorometil)-5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (compuesto A5),
N-ddopropN-3-(difluorometN)-N-(2-etN-5-fluorobendl) -5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (compuesto A6), N-cidopropil-3-(difluorometil)-5-fluoro-N-(5-fluoro- -2-isopropilbencil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (compuesto A7),
N-ddopropN-N-(2-ddopropN-5-fluorobendl)-3-(difluoroiTietN)-5-fluoro-1-iTietiMH-pirazol-4-carboxaiTiida (compuesto A8),
N-(2-cidopentN-5-fiuorobencN)-N-cidopropN-3-(difiuorometN)-5-fiuoro-1-metN-1H-pirazoi-4-carboxamida (compuesto A9),
N-ddopropN-3-(difluorometN)-5-fluoro-N-(2-fluoro- -6-isopropNbencN)-1-metN-1H-pirazoi-4-carboxamida (compuesto A10),
N-cidopropN-3-(difiuorometN)-N-(2-etN-5-metNbencN) -5-fiuoro-1-metN-1H-pirazoi-4-carboxamida (compuesto A11), N-cidopropil-3-(difluorometN)-5-fluoro-N-(2-isopropil-5-metilbencil)-1-metiMH-pirazol-4-carboxamida (compuesto A12),
N-cidopropil-N-(2-cidopropil-5-metNbencN)-3-(difluorometN)-5-fluoro-1-metN-1H-pirazol-4-carboxamida (compuesto A13),
N-(2-terc-butil-5metilbencN)-N-cidopropN-3-(difluorometN)-5-fluoro-1-metN-1H-pirazol-4-carboxamida (compuesto A14),
N-[5-doro-2-(trifluorometN)bencN]-N-cidopropil-3-(difluorometil)-5-fluoro-1-metN-1H-pirazol-4-carboxamida (compuesto A15),
N-cidopropil-3-(difluorometN)-5-fluoro-1-metil-N-(5-metN-2- (trifluorometil)bencN]-1H-pirazol-4-carboxamida (compuesto A16),
N-[2-doro-6-(trifluorometil)bendl]-N-ddopropil-3-(difluorometil)-5-fluoro-1-metiMH-pirazol-4-carboxamida (compuesto A17),
N-[3-cloro-2-fluoro-6-(trifluorometN)bencN]-N-cidopropil-3-(difluorometN)-5-fluoro-1-metN-1H-pirazol-4-carboxamida (compuesto A18).
N-cidopropil-3-(difluorometN)-N-(2-etil-4,5-dimetNbencN) -5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (compuesto A19),
y N-ddopropN-3-(difluorometN)-5-fluoro-N-(2-isopropNbendl)-1-metiMH-pirazol-4-carbotiamida (compuesto A20).
5. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la etapa oxidativa se lleva a cabo en presencia de una base.
6. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, en el que la base está seleccionada entre el listado que consiste en Na2CO3, NaOH, K2CO3, CaCO3, CaO, Ca(OH)2, Et3N o mezclas de los mismos.
7. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5 o 6, en el que la base es CaCO3.
8. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el catalizador está seleccionado entre el listado que consiste en CuSO4*5H2O, FeSO4*7H2O, CoSO4*7H2O, NiSO4.
9. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el catalizador es FeSO4*7H2O.
10. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el oxidante está seleccionado entre hipoclorito de sodio, cumenhidroperóxido, terc-butilhidroperóxido, hidrogenoperóxido, sulfurilcloruro, N-bromosuccinimida, N-clorosuccinimida, ácido meta-cloroperbenzoico, bromo.
11. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el oxidante está seleccionado entre cumenhidroperóxido y terc-butilhidroperóxido.
12. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que la reacción se lleva a cabo en presencia de un disolvente seleccionado entre tolueno, metanol, valeronitrilo, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, agua, tetraclorometano, cloroformo o clorobenceno.
13. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el disolvente es acetonitrilo.
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