BR112013018809A2 - processo de produção de derivado de ácido carboxílico de amida aromático - Google Patents
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Abstract
PROCESSO DE PRODUÇÃO DE DERIVADO DE ÁCIDO AMIDOCARBOXÍLICO AROMÁTICO. A invenção fornece um método para produção de um derivado de ácido amidocarboxílico aromático representando pela Fórmula (2) a seguir, incluindo uma etapa de reação de um derivado haleto de amida aromática representado pela Fórmula (1) a seguir com monóxido de carbono. Nas Fórmulas (1) e (2) a seguir, R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila com 1 a 6 átomos de carbono; X1 representa um átomo de flúor ou um grupo ciano; X2 representa um átomo de halogênio; e n representa um número inteiro de 0 a 3.
Description
AMIDOCARBOXÍLICO AROMÁTICO Campo Técnico A invenção relaciona-se com um método para produção de 5 um derivado de ácido amidocarboxílico aromático. Fundamentos da Técnica São conhecidos métodos para produção de derivados de ácido carboxílico aromático em que monóxido de carbono é inserido em determinada espécie de derivado haleto 10 aromático na presença de uma base e água, usando-se um composto de paládio como catalisador [ver, por exemplo, Japanese Patent Application Laid-Open (JP-A) Nos. 8-104661, 2003-48859, e 2005-220107]. Além disso, é conhecido um método para produção de um 15 derivado de ácido amidocarboxílico aromático com uma ligação amida e um átomo de halogênio, etc., em sua molécula (ver, por exemplo, International Patent Publication No. WO 2010/18857).
RESUMO DA INVENÇÃO 20 Problema Técnico Os inventores estudaram métodos industriais para produção de derivados de ácido amidocarboxílico aromático usando os métodos descritos na técnica acima conhecida. Entretanto, os métodos requerem reações de múltiplas etapas 25 e são, por conseguinte, insuficientes como métodos de produção industrial. A invenção fornece um método que permite a produção de derivados de ácido amidocarboxílico aromático com um átomo de halogênio, etc., por meio de menos etapas do processo e 30 um intermediário útil para emprego no método de produção.
Solução para o Problema Como resultado dos intensivos estudos para desenvolver um método que permita a produção de um derivado de ácido amidocarboxílico aromático com um átomo de halogênio, etc., 5 por meio de menos etapas do processo e seja aplicável em produção industrial, os inventores descobriram um novo método de produção que pode resolver os problemas acima mencionados e realizaram a invenção. Além disso, os inventores descobriram um intermediário útil para uso no 10 método de produção de um derivado de ácido amidocarboxílico aromático de acordo com a invenção e realizaram a invenção. Isto é, a invenção inclui os aspectos seguintes. <1> Um método para produção de um derivado de ácido amidocarboxílico aromático representado pela Fórmula (2) a 15 seguir, incluindo uma etapa de reação de um derivado haleto de amida aromática representado pela Fórmula (1) a seguir com monóxido de carbono.
Na Fórmula (1), R1 representa um átomo de hidrogênio 20 ou um grupo alquila com 1 a 6 átomos de carbono; X1 representa um átomo de flúor ou um grupo ciano; X2 representa um átomo de halogênio; e n representa um número inteiro de 0 a 3.
Na Fórmula (2), R1, X1 e n têm as mesmas definições de R1, X1 e n da Fórmula (1), respectivamente. <2> O método para produção de um derivado de ácido 5 amidocarboxílico aromático de acordo com <1>, incluindo ainda uma etapa de alquilação de um derivado haleto de amida aromática representado pela Fórmula (3) a seguir em que R1 na Fórmula (1) representa um grupo alquila com 1 a 6 átomos de carbono.
10 Na Fórmula (3), X1, X2 e n têm as mesmas definições de X1, X2 e n da Fórmula (1), respectivamente. <3> O método para produção de um derivado de ácido amidocarboxílico aromático de acordo com <1>, incluindo 15 ainda uma etapa de reação de um derivado de anilínico representado pela Fórmula (4) a seguir com um derivado de ácido carboxílico aromático representado pela Fórmula (5) a seguir para se obter o derivado haleto de amida aromática representado pela Fórmula (1).
5 Na Fórmula (4), R1 e X2 têm as mesmas definições de R1 e X2 da Fórmula (1), respectivamente.
Na Fórmula (5), X1 e n têm as mesmas definições de X1 e n da Fórmula (1), respectivamente. Y representa um átomo 10 de flúor, um átomo de cloro ou um átomo de bromo. <4> Um derivado haleto de amida aromática representado pela Fórmula (1).
Na Fórmula (1), R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila com 1 a 6 átomos de carbono; X1 representa um átomo de flúor ou um grupo ciano; X2 5 representa um átomo de halogênio; e n representa um número inteiro de 0 a 3. <5> O derivado haleto de amida aromática de acordo com <4>, em que, na Fórmula (1), R1 representa um grupo metila, X1 representa um átomo de flúor, X2 representa um átomo de 10 cloro e n representa 0 ou 1. Efeitos Vantajosos da Invenção De acordo com a invenção, pode ser fornecido um método que permite a produção de um derivado de ácido amidocarboxílico aromático com um átomo de halogênio, etc., 15 por meio de menos etapas do processo e um intermediário útil para emprego no método de produção.
DESCRIÇÃO DAS MODALIDADES Conforme se usa aqui, o termo “etapa” indica não apenas uma etapa separada, mas também uma etapa que não se 20 distingue claramente de outras etapas contanto que o efeito desejado da etapa seja daí obtido. Conforme se usa aqui, a notação “a” expressando uma faixa numérica indica uma faixa que inclui os valores numéricos antes de depois de “a”, como o valor mínimo e o valor máximo, respectivamente.
Na definição da fórmula geral, os termos a seguir usados aqui têm o significado explicado adiante.
O termo “átomo de halogênio” indica um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo, 5 “n-“ significa normal, “i-“ significa “iso”, “s-“ significa secundário e “t-“ significa terciário.
O termo “grupo alquila com 1 a 6 átomos de carbono” refere-se a um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada contendo 1 a 6 átomos de carbono, tal como um grupo metila, 10 um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo i-propila, um grupo n-butila, um grupo i-butila, um grupo s-butila, um grupo t-butila, um grupo n-pentila, um grupo i-pentila, um grupo neopentila, um grupo 4-metil-2-pentila, um grupo n- hexila ou um grupo 3-metil-n-pentila. 15 Na Fórmula (1) e na Fórmula (2), cada um dos “grupos alquila com 1 a 6 átomos de carbono” representados por R1 pode ter um substituinte.
O substituinte pode ser um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 20 átomos de carbono não substituído, um grupo cicloalquila de cadeia cíclica com 3 a 8 átomos de carbono não substituído, um grupo alquenila de cadeia linear, ramificada ou cíclica com 2 a 6 átomos de carbono não substituído, um grupo alquinila de cadeia linear, ramificada ou cíclica com 2 a 6 25 átomos de carbono não substituído, um átomo de alogênio, um grupo fenila, um grupo amino, um grupo ciano, um grupo hidroxi, um grupo alquiloxi, um grupo benziloxi, um grupo alquiltio, um grupo carboxi, um grupo benzila, um grupo heterocíclico, um grupo fenilsulfonila, um grupo 30 fenilcarbonila e um grupo fenilamino.
Quando o grupo alquila com 1 a 6 átomos de carbono representado por R1 possui dois ou mais substituintes, os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes entre si.
Esses substituintes podem, cada um, ter um substituinte 5 adicional, e exemplos possíveis e específicos do substituinte adicional incluem os substituintes descritos acima.
Exemplos específicos do “grupo alquila com 1 a 6 átomos de carbono” que possui um substituinte incluem um 10 grupo metoximetila, um grupo benziloximetila, um grupo fenacila, um grupo p-bromofenacila, um grupo p- metoxifenacila, um grupo tricloroetila, um grupo 2- cloroetila, um grupo 2-metiltioetila, um grupo 1-metil-1- feniletila, um grupo cinamila, um grupo benzila, um grupo 15 2,4,6-trimetilbenzila, um grupo o-nitrobenzila, um grupo p- nitrobenzila, um grupo metoxibenzila e um grupo 4-picolila.
Os compostos representados pela Fórmula (1) e pela Fórmula (2) de acordo com a invenção podem cada um conter um ou mais átomos de carbono assimétricos ou centros 20 assimétricos em sua estrutura e podem, portanto, existir como dois ou mais isômeros ópticos.
Modalidades da invenção abrangem todos os isômeros ópticos dos compostos e misturas correspondentes contendo esses isômeros ópticos em quaisquer proporções. 25 Os compostos representados pela Fórmula (1) e pela Fórmula (2) de acordo com a invenção podem cada um conter dois ou mais isômeros geométricos derivados de uma ligação dupla carbono-carbono em sua estrutura.
Modalidades da invenção abrangem todas as misturas contendo isômeros geométricos dos compostos correspondentes em quaisquer proporções.
A seguir, são descritos o método para produção do derivado de ácido amidocarboxílico aromático de acordo com 5 a invenção e o composto que pode ser empregado como um intermediário da produção preferivelmente usado no método e no método para produção do composto, mas a invenção não se limita a isto.
O método para produção do derivado de ácido 10 amidocarboxílico aromático representado pela Fórmula (2) a seguir de acordo com a invenção inclui uma etapa de carboxilação em que o derivado haleto de amida aromática representado pela Fórmula (1) a seguir é submetido a reação com monóxido de carbono.
O método de produção pode incluir 15 uma etapa adicional conforme o necessário.
A etapa de carboxilação permite a produção do derivado de ácido amidocarboxílico aromático por meio de menos etapas do processo.
Além disso, esse método de produção é aplicável a produção industrial. 20 A etapa de carboxilação do método de produção não é especificamente limitada contanto que o derivado haleto de amida aromática representado pela Fórmula (1) possa reagir com monóxido de carbono.
Em termos do rendimento da reação, a etapa de carboxilação é preferivelmente uma etapa em que 25 a reação é conduzida na presença de paládio ou pelo menos um composto de paládio e pelo menos um composto de fosfina e água, e mais preferivelmente uma etapa em que a reação é conduzida na presença de paládio ou pelo menos um composto de paládio e pelo menos um composto de fosfina, pelo menos 30 um sal inorgânico e água.
O derivado de ácido amidocarboxílico aromático representado pela Fórmula (2) produzido pelo método de produção de acordo com a invenção é adequadamente usado como um intermediário para produção de derivados de amida 5 com efeitos proeminentes sobre controle de pragas, tais como aqueles descritos em International Patent Publication Nos. WO2010/013567 e WO2010/018714.
Na Fórmula (1) e na Fórmula (2), R1 representa um 10 grupo alquila com 1 a 6 átomos de carbono; X1 representa um átomo de flúor ou um grupo ciano; X2 representa um átomo de halogênio; e n, que representa o número do(s) substituinte(s), é um número inteiro de 0 a 3. Na etapa de carboxilação do método de produção, 15 paládio ou pelo menos um composto de paládio é preferivelmente usado. Exemplos da forma de paládio ou do composto de paládio usado incluem ácidos inorgânicos, ácidos orgânicos, paládio suportado e matais coloidais. Qualquer forma de paládio ou 20 composto de paládio pode ser usada sem nenhuma restrição. Exemplos específicos de paládio ou composto de paládio incluem cloreto de paládio (II), brometo de paládio (II), iodeto de paládio (II), acetato de paládio (II), nitrato de paládio (II), propionato de paládio (II), cloreto de 25 bis(trifenilfosfina)-paládio (II), brometo de bis(trifenilfosfina)-paládio (II), cloreto de bis(benzonitrila)-paládio (II), acetato de bis(trifenilfosfina)-paládio (II), tretraquis(trifenilfosfina)-paládio (0), paládio metálico, 5 paládio em carbono, paládio em alumina, paládio em sílica, paládio-carbonato de bário, negro de paládio e paládio coloidal.
Dentre esses, acetato de paládio (II), cloreto de paládio (II) e paládio em carbono são preferíveis.
Num caso em que paládio ou composto de paládio é usado 10 na etapa de carboxilação, a quantidade de paládio ou composto de paládio usada não é particularmente limitada, sendo em geral de 0,01% por mol a 10% por mol, preferivelmente de 0,03% por mol a 2% por mol, com relação à quantidade de derivado haleto de amida aromática 15 representado pela Fórmula (1). Na etapa de carboxilação do método de produção de acordo com a invenção, pelo menos um composto de fosfina é preferivelmente usado.
Por exemplo, o composto de fosfina funciona como um agente de ligação de paládio ou de um 20 composto de paládio, portanto melhorando a produção do derivado de ácido amidocarboxílico aromático resultante.
Exemplos de composto de fosfina incluem tri- isopropilfosfina, tributilfosfina, trifenilfosfina, tris(4- metilfenil)fosfina, tris(3-metilfenil)fosfina, tris(2- 25 metilfenil)fosfina, tris(2-dimetilaminofenil)fosfina, dimetilfenilfosfina, 1,1-bis(dimetilfosfino)metano, 1,2- bis(dietilfosfino)metano, 1,2-bis(dimetilfosfino)etano, 1,2-bis(dietilfosfino)etano, 1,3- bis(dimetilfosfino)propano, 1,4-bis(dimetilfosfino)butano, 30 1,1-bis(difenilfosfino)metano, 1,2-
bis(difenilfosfino)etano, 1,3-bis(difenilfosfino)propano, 1,4-bis(difenilfosfino)butano e 1,5- bis(difenilfosfino)pentano.
Dentre esses, 1,3- bis(difenilfosfino)propano e 1,4-bis(difenilfosfino)butano 5 são preferíveis.
No método de produção, cada dentre paládio, composto de paládio e o composto de fosfina pode se usado isoladamente ou um complexo de paládio e o composto de fosfina ou um complexo do composto de paládio e o composto 10 de fosfina preparado antecipadamente pode ser usado.
Num caso em que paládio ou o composto de paládio é usado isoladamente, a quantidade do composto de fosfina adicionada não é especificamente limitada.
Por exemplo, a quantidade do composto de fosfina adicionada pode ser 1 ou 15 mais equivalentes, em geral 2 a 100 equivalentes, com relação a 1 equivalente de paládio ou do composto de paládio.
É preferível que 4 a 50 equivalentes do composto de fosfina sejam usados.
É preferível usar pelo menos uma base inorgânica na 20 etapa de carboxilação do método de produção conforme necessário.
É mais preferível usar pelo menos uma base inorgânica selecionada do grupo que consiste em fosfatos, acetatos, formatos e carbonatos.
Exemplos da base inorgânica incluem fosfatos tais como 25 fosfato de mono-hidrogênio dipotássico, fosfato de di- hidrogênio potássico, fosfato tripotássico, fosfato de mono-hidrogênio dissódico, fosfato de di-hidrogênio sódico, fosfato trissódico, fosfato de mono-hidrogênio diamônico, fosfato de di-hidrogênio amônico e fosfato triamônico; 30 acetatos tais como acetato de potássio, acetato de sódio e acetato de amônio; formatos tais como formato de potássio e formato de sódio; carbonatos tais como carbonato de potássio, carbonato de sódio, bicarbonato de potássio e bicarbonato de sódio; e hidróxidos de metais alcalinos tais 5 como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio.
Essas bases inorgânicas podem ser usadas isoladamente ou em combinação de duas ou mais espécies delas.
Num caso em que a base inorgânica é usada na etapa de 10 carboxilação, a quantidade da base inorgânica usada não é especificamente limitada.
A base inorgânica pode ser usada em uma quantidade molar de 0,1 a 100 vezes a quantidade molar do derivado haleto de amida aromática representado pela Fórmula (1). A base inorgânica é preferivelmente usada 15 em uma quantidade molar de 1 a 10 vezes a quantidade molar do derivado haleto de amida aromática representado pela Fórmula (1). Na etapa de carboxilação, é preferível usar pelo menos uma base inorgânica selecionada do grupo que consiste em 20 fosfatos, acetatos, formatos e carbonatos em uma quantidade molar de 0,1 a 100 vezes a quantidade molar do derivado haleto de amida aromática representado pela Fórmula (1), e é mais preferível usar pelo menos uma base inorgânica selecionada do grupo que consiste em fosfatos, acetatos e 25 carbonatos em uma quantidade molar de 1 a 10 vezes a quantidade molar do derivado haleto de amida aromática representado pela Fórmula (1). Na etapa de carboxilação, uma base que não seja a base inorgânica pode ser usada com a base inorgânica conforme 30 necessário.
Exemplos da base à exceção da base inorgânica incluem bases tais como trietilamina, tri-n-propilamina, tri-n-butilamina, piperidina, piridina, 2-picolina, 3- picolina, 2,6-lutidina, N-metilmorfolina, N-etilmorfolina, N,N-dietilanilina, N-etil-N-metilanilina, di- 5 isopropiletilamina, 3-metilimidazol, 1,8- diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno, 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano e 4-dimetilaminopiridina; e alcoolatos metálicos tais como metóxido de sódio e etóxido de sódio. 10 Num caso em que a base à exceção da base inorgânica é usada, a base é usada em uma quantidade molar de 0,1 a 100 vezes, preferivelmente de 1 a 10 vezes a quantidade molar do derivado haleto aromático representado pela Fórmula (1). Em geral, monóxido de carbono usado na etapa de 15 carboxilação do método de produção pode ser qualquer monóxido de carbono contanto que ele possa ser usado para reações de síntese orgânica.
A etapa de carboxilação é conduzida em pressão normal e sob pressão aumentada.
Por exemplo, a pressão do monóxido de carbono pode ser 20 apropriadamente selecionada dentro da faixa de 0,1 MPa a 30 MPa.
A pressão do monóxido de carbono é preferivelmente de 0,2 MPa a 20 MPa.
A quantidade de monóxido de carbono usada na etapa de carboxilação não é especificamente limitada.
Por exemplo, a 25 proporção molar entre monóxido de carbono e o derivado haleto de amida aromática representado pela Fórmula (1) é de 0,1 a 50, e preferivelmente de 1,0 a 20,0. Qualquer método de carregamento do recipiente de um reator com monóxido de carbono pode ser usado desde que o 30 método seja seguro e a reação não seja inibida em consequência disso.
Exemplos incluem um método em que todo o monóxido de carbono é adicionado de uma só vez no início da reação, um método em que o monóxido de carbono é adicionado em várias porções durante a reação e um método 5 em que o monóxido de carbono é adicionado enquanto se mantém a pressão fixada.
Num caso em que é usada água, a quantidade de água usada não é especificamente limitada.
Água é geralmente utilizada em uma quantidade total de 0,1 a 10 vezes, 10 preferivelmente de 0,1 a 2 vezes, a quantidade total do derivado haleto de amida aromática representado pela Fórmula (1). A etapa de carboxilação pode ser conduzida na presença de um solvente orgânico e água.
Qualquer solvente orgânico 15 pode ser usado contanto que a reação não seja significativamente inibida em consequência disso.
Exemplos de solvente orgânico incluem solventes à base de hidrocarboneto aromático alquilado como benzeno, tolueno e xileno; solventes com substituintes de hidrocarboneto 20 aromático como cianobenzeno e nitrobenzeno; solventes à base de hidrocarboneto alifático como n-heptano, n- tetradecano e ciclo-hexano; solventes à base de hidrocarboneto alifático halogenado como diclorometano, clorofórmio e tetracloreto de carbono; nitrilas como 25 acetonitrila e propionitrila; solventes alcoólicos como metanol, etanol, álcool isopropílico, 1-decanol e álcool benzílico; solventes à base de éter de cadeia linear ou cíclica como éter dietílico, dioxano, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano e éter t-butilmetílico; solventes à base 30 de éster como etilacetato e butilacetato; solventes à base de cetona como acetona, ciclo-hexanona, butanona e cetona metilisobutílica; e solventes apróticos polares como N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, sulfolano e 1,3-dimetil-2- 5 imidazolidinona.
Em termos de rendimento do produto, é preferível usar pelo menos um solvente selecionado do grupo que consiste em solventes de hidrocarboneto aromático alquilado, solventes à base de éter de cadeia acíclica ou cíclica e solventes 10 apróticos polares, e é mais preferível usar pelo menos um solvente selecionado do grupo que consiste em solventes de hidrocarboneto aromático alquilado.
Esses solventes orgânicos podem ser usados isoladamente ou em combinação de duas ou mais espécies 15 deles.
Num caso em que o solvente orgânico é usado, a quantidade do solvente orgânico usado não é especificamente limitada.
O solvente orgânico é geralmente usado em uma quantidade total de 1 a 10 vezes a quantidade total do 20 derivado haleto de amida aromática representado pela Fórmula (1). Além disso, num caso em que o solvente orgânico é usado, a proporção entre a quantidade de água e a quantidade do solvente orgânico é preferivelmente de 10% em 25 massa a 80% em massa; mais preferivelmente, de 10% em massa a 70% em massa.
É preferível que a etapa de carboxilação seja conduzida usando-se, como solvente, água e pelo menos um solvente orgânico, sendo a proporção entre a quantidade de 30 água e a do solvente orgânico de 10% em massa a 80% em massa.
É mais preferível que a etapa de carboxilação seja conduzida usando-se água e pelo menos um hidrocarboneto aromático alquilado, sendo a proporção entre a quantidade de água e a quantidade do solvente orgânico de 10% em massa 5 a 70% em massa.
A temperatura de reação da etapa de carboxilação pode ser apropriadamente selecionada incluindo a temperatura ambiente sob pressão da reação.
A etapa de carboxilação pode ser geralmente conduzida a uma temperatura de 50ºC a 10 250ºC; preferivelmente, a uma temperatura de 100ºC a 200ºC.
O tempo de reação pode ser apropriadamente selecionado dependendo da escala da reação, da temperatura da reação ou do equivalente.
O tempo de reação pode ser apropriadamente selecionado dentro da faixa de vários minutos a 96 horas; 15 preferivelmente, de 1 hora a 24 horas.
Após a conclusão da etapa de carboxilação, outra etapa de carboxilação pode ser conduzida separando-se o ácido amidocarboxílico aromático resultante da camada de solvente orgânico e adicionando-se outro derivado haleto de amida 20 aromática representado pela Fórmula (1) e sal inorgânico à camada de solvente orgânico remanescente.
Após o término da reação, o derivado de ácido amidocarboxílico aromático representado pela Fórmula (2) assim obtido pode ser isolado da mistura da reação por um 25 método comum de separação e purificação tal como extração, concentração, neutralização, filtração, recristalização, cromatografia de coluna ou destilação.
Além disso, o composto alvo pode ser usado para a etapa seguinte sem que ele seja isolado do sistema de reação.
Quando R1 na Fórmula (1) representa o grupo alquila com 1 a 6 átomos de carbono, o método para produção do derivado de ácido amidocarboxílico aromático representado pela Fórmula (2) de acordo com a invenção preferivelmente 5 inclui uma etapa de alquilação em que um derivado haleto de amida aromática representado pela Fórmula (3) é alquilado para se obter um derivado haleto de amida aromática representado pela Fórmula (1).
10 Na Fórmula (3), X1 representa um átomo de flúor ou um grupo ciano; X2 representa um átomo de halogênio; e n representa um número inteiro de 0 a 3. Como método para alquilação do derivado haleto de amida aromática representado pela Fórmula (3) para se obter 15 o derivado haleto de amida aromática representado pela Fórmula (1), qualquer método geralmente empregado para alquilação de um grupo amido pode ser utilizado sem nenhuma restrição. Por exemplo, o derivado haleto de amida aromática 20 representado pela Fórmula (3) pode ser submetido a reação com um reagente predeterminado em um solvente usando-se uma base para produzir o derivado haleto de amida aromática representado pela Fórmula (1) em que R1 é um grupo alquila.
Como o solvente, qualquer solvente orgânico pode ser usado desde que a reação de alquilação não seja significativamente inibida em consequência disso.
Exemplos incluem solventes à base de hidrocarboneto aromático tais 5 como benzeno, tolueno, xileno e clorobenzeno; solventes à base de hidrocarboneto alifático halogenado tais como diclorometano, clorofórmio e tetracloreto de carbono; solventes à base de nitrila tais como acetonitrila e propionitrila; solventes à base de éter de cadeia linear ou 10 cíclica tais como éter dietílico, dioxano, tetra- hidrofurano, 1,2-dimetoxietano e éter t-butilmetílico; solventes à base de éster tais como etilacetato e butilacetato; solventes à base de cetona tais como acetona, ciclo-hexanona, butanona e cetona metilisobutílica; 15 solventes à base de álcool tais como metanol e etanol; solventes apróticos polares tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, sulfolano e 1,3-dimetil-2-imidazolidinona; e água.
Esses solventes podem ser usados isoladamente ou em combinação de 20 duas ou mais espécies deles.
A quantidade de solvente usada não é especificamente limitada, e o solvente é geralmente usado em uma quantidade total de 1 a 10 vezes a quantidade total do derivado haleto de amida aromática representado pela Fórmula (3). 25 Exemplos da base incluem bases orgânicas como trietilamina, tri-n-butilamina, piridina e 4- dimetilaminopiridina; hidróxidos de metais alcalinos como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio; carbonatos como bicarbonato de sódio, bicarbonato 30 de potássio, carbonato de sódio e carbonato de potássio;
fosfatos como fosfato trissódico, fosfato tripotássico, fosfato triamônico, fosfato de mono-hidrogênio dipotássico e fosfato de mono-hidrogênio diamônico; acetatos como acetato de sódio, acetato de potássio e acetato de amônio; 5 alcoolatos metálicos como metóxido de sódio e etóxido de sódio; e hidretos de metais alcalinos como hidreto de sódio.
A base é usada em uma quantidade molar de 0,01 a 100 vezes, preferivelmente de 0,1 a 5 vezes, a quantidade molar do derivado haleto de amida aromática representado pela 10 Fórmula (3). Como o reagente, um agente alquilante pode ser usado.
Exemplos dele incluem compostos à base de haleto de alquila como iodeto de metila, brometo de etila, iodeto de etila, iodeto de n-propila e iodeto de 2,2,2-trifluoroetila; e 15 sulfatos alquílicos como dimetilsulfato e dietilsulfato.
A quantidade do reagente usado pode ser apropriadamente selecionada dentro da faixa de 1 equivalente molar a 5 equivalentes molares, com relação à quantidade do derivado haleto de amida aromática 20 representado pela Fórmula (3). O reagente pode ser também usado como um solvente.
A temperatura da reação e o tempo de reação não são especificamente restritos.
Por exemplo, a temperatura da reação pode ser de -80ºC em relação à temperatura de 25 refluxo do solvente usado.
O tempo de reação pode ser de vários minutos a 96 horas.
A temperatura da reação e o tempo de reação podem, cada um, ser apropriadamente selecionados.
É preferível que o método para produção do derivado de 30 ácido amidocarboxílico aromático representado pela Fórmula
(2) inclua uma etapa de amidação, em que um derivado anilínico representado pela Fórmula (4) a seguir é submetido a reação com um derivado de ácido carboxílico aromático representado pela Fórmula (5) a seguir para se 5 obter o derivado haleto de amida aromática representado pela Fórmula (3).
Na Fórmula (4) e na Fórmula (5), X1 representa um átomo de flúor ou um grupo ciano, X2 representa um átomo de 10 halogênio, R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila com 1 a 6 átomos de carbono; n representa um número inteiro de 0 a 3; e Y representa um átomo de flúor, um átomo de cloro ou um átomo de bromo. O derivado haleto de amida aromática representado pela 15 Fórmula (3) pode ser produzido pela reação de amidação do derivado anilínico representado pela Fórmula (4) com o derivado de ácido carboxílico aromático representado pela Fórmula (5) em um solvente apropriado ou na ausência de solvente. Na etapa de amidação, pode-se usar uma base ou um 20 solvente apropriado. Qualquer solvente pode ser usado na etapa de amidação contanto que a reação não seja significativamente inibida em consequência disso. Exemplos incluem solventes à base de hidrocarboneto aromático alquilado como benzeno, tolueno e xileno; solventes à base de hidrocarboneto aromático halogenado como clorobenzeno e diclorobenzeno; solventes com substituintes de hidrocarboneto aromático como cianobenzeno e nitrobenzeno; solventes à base de 5 hidrocarboneto alifático como n-heptano, n-tetradecano e ciclo-hexano; solventes à base de hidrocarboneto alifático halogenado como diclorometano, clorofórmio e tetracloreto de carbono; solventes com substituintes de hidrocarboneto alifático como nitrometano; solventes à base de éter de 10 cadeia linear ou cíclica como éter dietílico, dioxano, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano e éter t- butilmetílico; solventes à base de éster como etilacetato e butilacetato; solventes à base de cetona tais como acetona, ciclo-hexanona, butanona e cetona metilisobutílica; 15 solventes à base de nitrila como acetonitrila e propionitrila; solventes apróticos polares como N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, sulfolano e 1,3-dimetil-2- imidazolidinona; e água.
Esses solventes podem ser usados 20 isoladamente ou em combinação de duas ou mais espécies deles.
A quantidade do solvente usado não é especificamente limitada, e o solvente em geral é usado em uma quantidade total de 1 a 10 vezes a quantidade total do derivado 25 anilínico representado pela Fórmula (4). Exemplos da base usada na etapa de amidação incluem bases orgânicas como trietilamina, tri-n-propilamina, tri- n-butilamina, piperidina, piridina, 2-picolina, 3-picolina, 2,6-lutidina, N-metilmorfolina, N-etilmorfolina, N,N- 30 dietilanilina, N-etil-N-metilanilina, di-
isopropiletilamina, 3-metilimidazol, 1,8- diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno, 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano e 4-dimetilaminopiridina; hidróxidos de metais alcalinos como hidróxido de lítio, 5 hidróxido de sódio e hidróxido de potássio; carbonatos como carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio e bicarbonato de potássio; fosfatos como fosfato de mono-hidrogênio dipotássico, fosfato de di-hidrogênio potássico, fosfato trissódico, fosfato tripotássico, 10 fosfato de triamônio, fosfato de mono-hidrogênio dissódico, fosfato de di-hidrogênio sódico, fosfato de mono-hidrogênio diamônico e fosfato de di-hidrogênio amônico; acetatos como acetato de sódio, acetato de potássio e acetato de amônio; e alcoolatos metálicos como metóxido de sódio e etóxido de 15 sódio.
A base é usada em uma quantidade molar de 0,01 a 100 vezes, preferivelmente de 0,1 a 5 vezes, a quantidade molar da quantidade do derivado de ácido carboxílico aromático representado pela Fórmula (5). 20 Alternativamente, o derivado haleto de amida aromática pode ser produzido sem o uso de uma base por remoção de subprodutos gasosos acídicos circulando-se um gás inerte como nitrogênio ou argônio.
A temperatura da reação e o tempo de reação na etapa 25 de amidação não são especificamente limitados.
Por exemplo, a temperatura da reação pode ser de -20ºC em relação à temperatura de refluxo do solvente usado.
O tempo de reação pode ser de alguns minutos a 96 horas.
A temperatura da reação e o tempo de reação podem, cada um, ser 30 apropriadamente selecionados.
O derivado de ácido carboxílico aromático representado pela Fórmula (5) pode ser prontamente produzido a partir de um composto de ácido carboxílico aromático correspondente por um método usual utilizando-se um agente halogenante. 5 Exemplos do agente halogenante incluem cloreto de tionil, cloreto de oxalil, fosgênio, oxicloreto de fósforo, pentacloreto de fósforo, tricloreto de fósforo, brometo de tionil e tribrometo de fósforo.
Alternativamente, o derivado haleto de amida aromática 10 representado pela Fórmula (3) pode ser produzido pela reação de um composto de ácido carboxílico aromático correspondente ao derivado de ácido carboxílico aromático representado pela Fórmula (5) com o derivado anilínico representado pela Fórmula (4) na ausência de um agente 15 halogenante.
Tal método é descrito em, por exemplo, Chem.
Ber., página 788 (1970). Exemplos específicos deles incluem um método que utiliza um agente condensador de carbodiimida tal como 20 N,N’-diciclo-hexilcarbodiimida ou 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida, com um aditivo como 1- hidroxibenzotriazol ou 1-hidroxissuccinimida de acordo com o necessário.
Um agente condensador à exceção do agente condensador carbodiimida pode ser usado, e exemplos dele 25 incluem agentes condensadores peptídicos como N,N’- carbonildi-1H-imidazol, difenilfosforil-azida e fosforocianidato dietílico.
Esses agentes condensadores podem ser usados isoladamente.
A quantidade do agente condensador usado não é especificamente limitada.
Por exemplo, o agente condensador pode ser usado em uma quantidade molar de 1 a 5 vezes.
Como o solvente, qualquer solvente inerte pode ser 5 usado desde que a reação não seja significativamente inibida em consequência disso, e o solvente inerte pode ser apropriadamente selecionado dos solventes descritos acima.
A temperatura da reação é geralmente de -50ºC a +100ºC; preferivelmente, -20ºC a +80ºC. 10 Um derivado anilínico representado pela Fórmula (4) em que R1 é um grupo alquila pode ser obtido por reação, em um solvente, de um derivado anilínico representado pela Fórmula (4) em que R1 é um átomo de hidrogênio com um composto aldeídico ou um composto cetônico, seguindo-se uma 15 reação sob uma atmosfera de hidrogênio na presença de um catalisador.
Qualquer solvente pode ser usado desde que a reação não seja significativamente inibida em consequência disso.
Exemplos incluem solventes à base de hidrocarboneto 20 aromático como benzeno, tolueno, xileno e clorobenzeno; solventes à base de hidrocarboneto alifático halogenado como diclorometano, clorofórmio e 1,2-dicloroetano; solventes à base de nitrila como acetonitrila e propionitrila; solventes à base de éter de cadeia linear ou 25 cíclica como éter dietílico, dioxana, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano e éter t-butilmetílico; solventes à base de éster como etilacetato e butilacetato; solventes alcoólicos como metanol e etanol; solventes apróticos polares como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N- 30 metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, sulfolano e 1,3-
dimetil-2-imidazolidinona; e água.
Esses solventes podem ser usados isoladamente ou em combinação de duas ou mais espécies deles.
Exemplos de catalisadores incluem catalisadores de 5 paládio como paládio em carbono e hidróxido de paládio em carbono, catalisadores de níquel como Raney Nickel, catalisadores de cobalto, catalisadores de platina, catalisadores de rutênio e catalisadores de ródio.
A quantidade do catalisador usado não é 10 especificamente limitada.
Por exemplo, o catalisador pode ser usado em uma quantidade molar de 0,05 a 0,5 vezes.
Exemplos do composto aldeídico incluem formaldeído, acetaldeído, propionaldeído, fluoroacetaldeído, difluoroacetaldeído, trifluoroacetaldeído, 15 cloroacetaldeído, dicloroacetaldeído, tricloroacetaldeído e bromoacetaldeído.
A quantidade do composto aldeídico usado não é especificamente limitada.
Por exemplo, o composto aldeídico pode ser usado em uma quantidade molar de 1 a 3 vezes. 20 Exemplos do composto cetônico incluem acetona, butanona e cetona metilisobutílica.
A quantidade do composto cetônico usado não é especificamente limitada.
Por exemplo, o composto cetônico pode ser usado em uma quantidade molar de 1 a 3 vezes. 25 A pressão da reação pode ser apropriadamente selecionada dentro da faixa de 101,325 kPa a 10132,5 kPa (1 atm a 100 atm). A temperatura da reação pode ser apropriadamente selecionada dentro da faixa de -20ºC em relação à temperatura de refluxo do solvente usado, e o tempo de reação pode ser apropriadamente selecionado dentro da faixa de vários minutos a 96 horas.
Além disso, um derivado anilínico representado pela Fórmula (4) em que R1 é um grupo alquila pode ser obtido 5 por reação, em um solvente, de um derivado anilínico representado pela Fórmula (4) em que R1 é um átomo de hidrogênio com um composto aldeídico ou um composto cetônico, seguindo-se tratamento com um agente redutor.
Como o solvente, qualquer solvente pode ser usado 10 desde que a reação não seja significativamente inibida em consequência disso.
Exemplos incluem solventes à base de hidrocarboneto aromático tais como benzeno, tolueno, xileno e clorobenzeno; solventes à base de hidrocarboneto alifático halogenado tais como diclorometano, clorofórmio e 15 1,2-dicloroetano; solventes à base de nitrila tais como acetonitrila e propionitrila; solventes à base de éter de cadeia linear ou cíclica tais como éter dietílico, dioxano, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano e éter t- butilmetílico; solventes à base de éster tais como 20 etilacetato e butilacetato; solventes alcoólicos tais como metanol e etanol; solventes apróticos polares tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N- metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, sulfolano e 1,3- dimetil-2-imidazolidinona; e água.
Esses solventes podem 25 ser usados isoladamente ou em combinação de duas ou mais espécies deles.
Exemplos do composto aldeídico e do composto cetônico incluem os mesmos compostos mencionados acima.
Exemplos do agente redutor incluem boro-hidretos como boro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio e boro- hidreto de triacetato de sódio.
A quantidade do agente redutor usado não é 5 especificamente limitada.
Por exemplo, o agente redutor pode ser usado em uma quantidade molar de 1 a 3 vezes.
A temperatura da reação e o tempo de reação não são especificamente limitados.
Por exemplo, a temperatura da reação pode ser de -20ºC em relação à temperatura de 10 refluxo do solvente usado.
O tempo de reação pode ser de vários minutos a 96 horas.
Cada uma das variáveis temperatura da reação e tempo de reação pode ser apropriadamente selecionada.
Além disso, um derivado anilínico representado pela 15 Fórmula (4) em que R1 é um grupo alquila pode ser obtido por reação, em solvente ou na ausência de solvente, de um derivado anilínico representado pela Fórmula (4) em que R1 é um átomo de hidrogênio com um composto aldeídico.
Como o solvente, qualquer solvente pode ser usado 20 desde que a reação não seja significativamente inibida em consequência disso, e exemplos incluem solventes à base de hidrocarboneto aromático tais como benzeno, tolueno, xileno e clorobenzeno; solventes à base de hidrocarboneto alifático halogenado tais como diclorometano, clorofórmio e 25 1,2-dicloroetano; solventes à base de nitrila tais como acetonitrila e propionitrila; solventes à base de éter de cadeia linear ou cíclica tais como éter dietílico, dioxano, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano e éter t- butilmetílico; solventes à base de éster tais como 30 etilacetato e butilacetato; solventes alcoólicos tais como metanol e etanol; solventes apróticos polares tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N- metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, sulfolano e 1,3- dimetil-2-imidazolidinona; bases inorgânicas tais como 5 ácido sulfúrico e ácido clorídrico; solventes à base de ácidos orgânicos tais como ácido fórmico e ácido acético; e água.
Esses solventes podem ser usados isoladamente ou em combinação de duas ou mais espécies deles.
Exemplos do composto aldeídico incluem formaldeído, 10 acetaldeído e propionaldeído.
A quantidade do composto aldeídico usado não é especificamente limitada.
Por exemplo, o composto aldeídico pode ser usado em uma quantidade molar de 1 a 3 vezes.
A temperatura da reação e o tempo de reação não são 15 especificamente limitados.
Por exemplo, a temperatura da reação pode ser de -20ºC em relação à temperatura de refluxo do solvente usado.
O tempo de reação pode ser de vários minutos a 96 horas.
Cada uma das variáveis temperatura da reação e tempo de reação pode ser 20 apropriadamente selecionada.
Derivados amídicos com efeitos proeminentes sobre controle de pragas podem ser produzidos de modo eficiente mediante, por exemplo, conversão do derivado de ácido amidocarboxílico aromático representado pela Fórmula (2) 25 produzido pelo método para produção de derivados de ácido amidocarboxílico aromático de acordo com a invenção em um cloreto ácido e reação dele com um derivado perfluoroalquilanilínico.
O derivado haleto de amida aromática representado pela 30 Fórmula (1) de acordo com a invenção pode ser adequadamente usado no método para produção do derivado de ácido amidocarboxílico aromático representado pela Fórmula (2). Portanto, o derivado haleto de amida aromática representado pela Fórmula (1) é um intermediário útil para a produção 5 eficiente do derivado amídico com um efeito proeminente sobre controle de pragas. Exemplos relacionados com os derivados haletos de amida aromática representados pela Fórmula (1) de acordo com a invenção são mostrados na Tabela 1 adiante, mas a 10 invenção não se limita a tais exemplos. Na Tabela 1, “n-“ representa normal, “i-“ representa isopropila, “Me” representa um grupo metila, “Et” representa um grupo etila, “n-Pr” representa um grupo propila normal, “i-Pr” representa um grupo isopropila, “n-Bu” representa um grupo 15 butila normal, “n-Pn” representa um grupo pentila normal, “n-hex” representa um grupo hexila normal, “CN” representa um grupo nitrila, “F” representa um átomo de flúor, “Cl” representa um átomo de cloro, “Br” representa um átomo de bromo e “I” representa um átomo de iodo.
R1 F N X2 (X1)n
O 20 (1) Tabela 1
EXEMPLOS A presente invenção é explicada adiante por referência a Exemplos, mas o escopo da invenção não se limita a tais 5 Exemplos.
Desvios químicos para 1H-NMR são relatados como desvio positivo em ppm de tetrametilsilano de referência.
Além disso, “s” significa simples, “d” significa duplo, “t” significa triplo, “m” significa múltiplo e “brs” significa amplamente simples.
A menos que especificado de outro modo, 10 “%” significa “percentagem em peso”. Exemplo 1 Produção de N-(3-cloro-2-fluorofenil)benzamida Tolueno (250 g) e água (150 g) foram adicionados a 50,0 g (0,34 mol) de 3-cloro-4-fluoroanilina e a mistura 15 foi aquecida a 60ºC.
A essa mistura da reação foram adicionados gota a gota 50,7 g (0,36 mol) de cloreto de benzoíla.
Ao mesmo tempo, uma solução aquosa de 10% de hidróxido de sódio foi também adicionada gota a gota para manter o pH em torno de 8. Depois que a adição gota a gota 5 foi concluída, a mistura foi agitada por 2 horas e resfriada em gelo.
O precipitado foi filtrado, lavado em água e seco para se obter 74,8 g do composto do título (rendimento: 87%) como um sólido branco. 1H-NMR (CDCl3, δppm) 7.11-7.18 (2H, m), 7.50-7.61 (3H, m), 10 7.88-7.90 (2H, m), 8.05 (1H, brs), 8.38-8.42 (1H, m). Exemplo 2 Produção de N-(3-cloro-2-fluorofenil)-N-metilbenzamida A tolueno (60 g) foram adicionados hidróxido de potássio a 85% (2,8 g, 0,05 mol) e 10,0 g (40 mol) de N-(3- 15 cloro-2-fluorofenil)benzamida obtida acima.
Enquanto a mistura da reação foi aquecida em refluxo, 6,1 g (0,50 mol) de dimetilsulfato foram adicionados gota a gota.
A reação foi conduzida com um aparelho de Dean-Stark para remover a água gerada.
Depois que a adição gota a gota foi concluída, 20 a mistura foi agitada por 1 hora e deixada resfriar à temperatura ambiente.
O resultante foi misturado com 20 g de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5% e agitado por 1 hora.
Foi permitido que a mistura dispersasse para fornecer uma camada de tolueno, que foi lavada com 40 g de 25 água.
A camada de tolueno foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi lavado com n-hexano para se obter 9,97 g do composto do título (rendimento: 94%) como um sólido branco. 1H-NMR (CDCl3, δppm) 3.42(3H, s), 6.89-6.93 (2H, m), 7.19- 30 7.33 (6H, m).
Exemplo 3 Produção de 2-fluoro-3-(N-metilbenzamida)ácido benzoico Uma autoclave de aço inoxidável (100 mL) foi carregada com 1,98 g (0,0075 mol) de N-(3-cloro-2-fluorofenil)-N- 5 metilbenzamida obtida acima, 1,91 g (0,009 mol) de fosfato tripotássico, 3,0 g de tolueno, 2,0 g de água, 15,2 mg (0,0677 mmol) de acetato de paládio e 163 mg (0,395 mmol) de 1,3-bis(difenilfosfino)propano.
A autoclave foi carregada com monóxido de carbono a 0,6 MPa e vedada, e a 10 mistura foi agitada a 180ºC por 3 horas.
Após ser resfriada à temperatura ambiente, o resultante foi misturado com etilacetato e água e deixado dispersar-se.
A camada aquosa foi acidificada (para um pH de 2 a 3) com ácido clorídrico diluído e extraída com etilacetato.
A camada aquosa foi 15 então ajustada para um pH de 5 a 6,5 com bicarbonato de sódio e extraída com etilacetato.
As camadas de etilacetato foram combinadas, lavadas com salmoura saturada e secas em sulfato de magnésio anidro.
O sulfato de magnésio foi filtrado, e o filtrado foi concentrado.
O resíduo 20 resultante foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente; n-hexano:etilacetato = 1:2) para se obter 1,25 g do composto do título (rendimento: 61,0%) como um sólido branco. 1H-NMR (CDCl3, δppm) 3.45 (3H, s), 7.08 (1H, brs), 7.21- 25 7.33 (5H, m), 7.85-7.88 (1H, brs). O próton para o ácido carboxílico não foi observado.
Exemplo 4 Produção de 2-fluoro-3-(N-metilbenzamida)ácido benzoico Uma autoclave de aço inoxidável (200 mL) foi carregada 30 com 15,0 g (0,055 mol) de N-(3-cloro-2-fluorofenil)-N-
metilbenzamida obtida acima, 16,19 g (0,165 mol) de acetato de potássio, 9,36 g (0,0935 mol) de bicarbonato de potássio, 32,8 g de tolueno, 3,95 g de água, 2,37 g de Pd/C (55,25% de umidade) e 0,949 g (0,0023 mol) de 1,3- 5 bis(difenilfosfino)propano.
A autoclave foi carregada com monóxido de carbono a 1,4 MPa e vedada, e a mistura foi agitada a 180ºC por 7 horas.
Após ser resfriada à temperatura ambiente, o resultante foi misturado com tolueno, água e uma solução aquosa de KOH a 20% e deixado 10 dispersar-se.
A camada aquosa foi acidificada para um pH de 1 com solução de ácido clorídrico 6 N para precipitar um sólido, que foi filtrado e seco para se obter 13,46 g do composto do título (rendimento: 90%) como um sólido branco.
Exemplo 5 15 Produção de 2-fluoro-3-benzamida-ácido benzoico Uma autoclave de aço inoxidável (100 mL) foi carregada com 1,87 g (0,0075 mol) de N-(3-cloro-2- fluorofenil)benzamida obtida acima, 1,91 g (0,009 mol) de fosfato tripotássico, 3,0 g de tolueno, 2,0 g de água, 15,2 20 mg (0,0677 mmol) de acetato de paládio e 163 mg (0,395 mmol) de 1,3-bis(difenilfosfino)propano.
A autoclave foi carregada com monóxido de carbono a 0,6 MPa e vedada, e a mistura foi agitada a 180ºC por 3 horas.
Após ser resfriada à temperatura ambiente, o resultante foi misturado com 25 etilacetato e água e deixado dispersar-se.
A camada orgânica foi lavada com solução aquosa de hidróxido de sódio a 5%. A camada aquosa foi acidificada para um pH de 1 com ácido clorídrico concentrado para precipitar um sólido, que foi filtrado e seco para se obter 0,93 g do composto do 30 título (rendimento: 48%) como um sólido cinza-claro.
1H-NMR (DMSO-d6, δppm) 7.31 (1H, m), 7.55 (2H, m), 7.62(1H, m), 7.72 (1H, m), 7.82 (1H, m), 7.99 (2H, m), 10.2 (1H, s). Exemplo 6 Produção de N-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-fluorobenzamida 5 De maneira similar à do Exemplo 1 usando-se 50,0 g (0,34 mol) de 3-cloro-4-fluoroanilina, 57,0 g (0,36 mol) de cloreto de p-fluorobenzila e 300 g de tolueno, 82,9 g do composto do título (rendimento: 90%) foram obtidos como um sólido branco. 10 1H-NMR (CDCl3, δppm) 7.13-7.22 (4H, m), 7.89-7.92 (3H, m),
8.35-8.38 (1H, m). Exemplo 7 Produção de N-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-fluoro-N- metilbenzamida 15 De maneira similar à do Exemplo 2 usando-se 40,0 g (0,15 mol) de N-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-fluorobenzamida obtida acima, 26,3 g (0,21 mol) de dimetilsulfato, 13,4 g (0,24 mol) de hidróxido de potássio a 85% e 190 g de tolueno, 35,9 g do composto do título (rendimento: 94,5%) 20 foram obtidos como um sólido branco. 1H-NMR (CDCl3, δppm) 3.41 (3H, s), 6.88-6.91 (2H, s), 6.95-
6.98 (2H, m), 7.24-7.28 (1H, m), 7.31-7.34 (2H, m). Exemplo 8 Produção de 2-fluoro-3-(4-fluoro-N-metilbenzamida)ácido 25 benzoico Uma autoclave de aço inoxidável (100 mL) foi carregada com 1,69 g (0,006 mol) de N-(3-cloro-2-fluorofenil)-4- fluoro-N-metilbenzamida obtida acima, 3,66 g (0,021 mol) fosfato de mono-hidrogênio dipotássico, 3,60 g de tolueno, 30 1,85 g de água, 12,2 mg (0,0543 mmol) de acetato de paládio e 130 mg (0,315 mmol) de 1,3-bis(difenilfosfino)propano. A autoclave foi carregada com monóxido de carbono a 0,6 MPa e vedada, e a mistura foi agitada a 170ºC por 8 horas. Após ser resfriada à temperatura ambiente, o resultante foi 5 misturado com etilacetato e água e deixado dispersar-se. A camada aquosa foi acidificada (para um pH de 2 a 3) com ácido clorídrico diluído e extraída com etilacetato. A camada aquosa foi ajustada para um pH de 5 a 6,5 com bicarbonato de sódio e extraída com etilacetato. As camadas 10 com etilacetato foram combinadas, lavadas com salmoura saturada e secas sobre sulfato de magnésio anidro. O sulfato de magnésio foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica 15 (eluente; n-hexano:etilacetato = 1:2) para se obter 1,55 g do composto do título (rendimento: 88,7%). 1H-NMR (CDCl3, δppm) 3.45 (3H, s), 6.88-6.91 (2H, brs),
7.11-7.14 (1H, m), 7.27-7.35 (3H, m), 7.88-7.91 (1H, m). O próton para o ácido carboxílico não foi observado. 20 Exemplo 9 Produção de 2-fluoro-3-(4-fluoro-N-metilbenzamida)ácido benzoico Uma autoclave de aço inoxidável (200 mL) foi carregada com 15,49 g (0,05 mol) de N-(3-cloro-2-fluorofenil)-4- 25 fluoro-N-metilbenzamida obtida acima, 16,19 g (0,165 mol) de acetato de potássio, 9,36 g (0,0935 mol) de bicarbonato de potássio, 32,8 g de tolueno, 3,95 g de água, 2,37 g de Pd/C (55,25% de umidade) e 0,949 g (0,0023 mol) de 1,3- bis(difenilfosfino)propano. A autoclave foi carregada com 30 monóxido de carbono a 1,4 MPa e vedada, e a mistura foi agitada a 180ºC por 7 horas. Após ser resfriada à temperatura ambiente, o resultante foi misturado com tolueno, água e uma solução aquosa de KOH a 20% e deixado dispersar-se. A camada aquosa foi acidificada para um pH de 5 1 com ácido clorídrico 6 N para precipitar um sólido, que foi filtrado e seco para se obter 13,46 g do composto do título (rendimento: 84%) como um sólido branco. Exemplo 10 Produção de 2-fluoro-3-(4-fluorobenzamida)ácido benzoico 10 Uma autoclave (100 mL) foi carregada com 1,61 g (0,006 mol) de N-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-fluorobenzamida obtida acima, 3,66 g (0,021 mol) de fosfato de mono-hidrogênio dipotássico, 3,60 g de tolueno, 1,85 g de água, 12,2 mg (0,0543 mmol) de acetato de paládio e 130 g (0,315 mmol) de 15 1,3-bis(difenilfosfino)propano. A autoclave foi carregada com monóxido de carbono a 0,6 MPa e vedada, e a mistura foi agitada a 180ºC por 5,5 horas. Após ser resfriada à temperatura ambiente, o resultante foi misturado com etilacetato e água e deixado dispersar-se. A camada 20 orgânica foi lavada com solução aquosa de hidróxido de sódio a 5%. A camada aquosa foi acidificada para um pH de 1 com ácido clorídrico concentrado para precipitar um sólido, que foi filtrado e seco para se obter 0,75 g do composto do título (rendimento: 45%) como um sólido cinza-claro. 25 1H-NMR (DMSO-d6, δppm) 8.07-7.38 (7H, m), 10.3 (1H, s),
13.3(1H, s). Exemplo 11 Produção de N-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-fluorobenzamida De maneira similar à do Exemplo 1 usando-se 10,0 g 30 (0,069 mol) de 3-cloro-4-fluoroanilina, 13,1 g ((0,082 mol)
de cloreto de m-fluorobenzoíla e 50 g de tolueno, 16,9 g do composto do título (rendimento: 92%) foram obtidos como um sólido branco. 1H-NMR (CDCl3, δppm) 7.12-7.20 (2H, m), 7.26-7.32 (1H, m), 5 7.49-7.53 (1H, m), 7.61-7.65 (2H, m), 8.01 (1H, s), 8.35-
8.37 (1H, m). Exemplo 12 Produção de N-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-fluoro-N- metilbenzamida 10 A 60 g de tolueno foram adicionados 10,0 g (0,037 mol) de N-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-fluorobenzamida obtida acima e 3,21 g (0,047 mol) de hidróxido de potássio a 85%. Enquanto a mistura foi aquecida em refluxo, 6,13 g (0,047 mol) de dimetilsulfato foram adicionados gota a gota. A 15 reação foi conduzida com um aparelho de Dean-Stark para remover a água gerada. Depois que a adição gota a gota foi concluída, a mistura foi agitada por 1,5 hora e deixada resfriar à temperatura ambiente. O resultante foi misturado com 30 g de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5%, 20 agitado por 1 hora e deixado dispersar-se. A camada de tolueno foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi separado e purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica usando-se sílica NH (eluente; n- hexano:etilacetato = 4:1 a 2:1) para se obter 8,98 g do 25 composto do título (rendimento: 85%) como um sólido branco. 1H-NMR (CDCl3, δppm) 3.42 (3H, s), 6.97-7.00 (3H, m), 7.00-
7.08 (2H, m), 7.17-7.18 (1H, m), 7.25-7.28 (1H,m). Exemplo 13 Produção de N-(3-cloro-2-fluorofenil)-2,6-difluorobenzamida
De maneira similar à do Exemplo 1 usando-se 10,0 g (0,069 mol) de 3-cloro-4-fluoroanilina, 14,5 g (0,082 mol) de cloreto de m-fluorobenzoíla e 50 g de tolueno, 18,8 g do composto do título (rendimento: 96%) foram obtidos como um 5 sólido branco. 1H-NMR (CDCl3, δppm) 7.02-7.06 (2H, m), 7.12-7.20 (2H, m),
7.44-7.50 (1H, m), 7.90 (1H, s), 8.34-8.43 (1H, m). Exemplo 14 Produção de N-(3-cloro-2-fluorofenil)-2,6-difluoro-N- 10 metilbenzamida A 60 g de tolueno foram adicionados 10,0 g (0,039 mol) de N-(3-cloro-2-fluorofenil)-2,6-difluorobenzamida obtida acima e 3,22 g (0,050 mol) de hidróxido de potássio a 85%. Enquanto a mistura foi aquecida em refluxo, 6,34 g (0,050 15 mol) de dimetilsulfato foram adicionados gota a gota. A reação foi conduzida com um aparelho de Dean-Stark para remover a água gerada. Depois que a adição gota a gota foi concluída, a mistura foi agitada por 2 horas e deixada resfriar à temperatura ambiente. O resultante foi misturado 20 com 30 g de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5%, agitado por 1 hora e deixado dispersar-se. A camada de tolueno foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica usando-se sílica NH (eluente; n- 25 hexano:etilacetato = 4:1 a 1:1) para se obter 9,92 g do composto do título (rendimento: 86%) como um sólido branco. 1H-NMR (CDCl3, δppm) 3.42 (3H, s), 6.72-6.75 (2H, m), 6.90-
6.94 (1H, m), 7.07-7.10 (1H, m), 7.16-7.25 (1H, m). Exemplo 15
Produção de 2-fluoro-3-(2,6-difluoro-N-metilbenzamida)ácido benzoico Uma autoclave de aço inoxidável (100 mL) foi carregada com 1,80 g (0,006 mol) de N-(3-cloro-2-fluorofenil)-2,6- 5 difluoro-N-metilbenzamida obtida acima, 3,66 g (0,021 mol) de fosfato de mono-hidrogênio dipotássico, 3,60 g de tolueno, 1,85 g de água, 12,2 mg (0,0543 mmol) de acetato de paládio e 130 mg (0,315 mmol) de 1,3- bis(difenilfosfino)propano. A autoclave foi carregada com 10 monóxido de carbono a 0,6 MPa e vedada, e a mistura foi agitada a 180ºC por 5,5 horas. Após ser resfriada à temperatura ambiente, o resultante foi misturado com etilacetato e deixado dispersar-se. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa de hidróxido de sódio a 5%. A 15 camada aquosa foi acidificada para um pH de 1 com ácido clorídrico concentrado para precipitar um sólido, que foi filtrado e seco para se obter 1,57 g do composto do título (rendimento: 85%) como um sólido branco. 1H-NMR (CDCl3, δppm) 3.20 (3H, s), 6.99-7.00 (2H, m), 7.18- 20 7.22 (1H, m), 7.32-7.38 (1H, m), 7.53-7.71 (1H, m), 7.72-
7.74 (1H, m). Exemplo 16 Produção de N-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-cianobenzamida De maneira similar à do Exemplo 1 usando-se 7,0 g 25 (0,048 mol) de 3-cloro-4-fluoroanilina, 9,55 g (0,058 mol) de cloreto de m-cianobenzoíla e 35 g de tolueno, 13,4 g do composto do título (rendimento quantitativo) foram obtidos. Esse composto foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. 30
1H-NMR (CDCl3, δppm) 7.14-7.18 (1H, m), 7.20-7.23 (1H, m),
7.66-7.69 (1H, m), 7.88-7.89 (1H, m), 8.01 (1H, s), 8.10-
8.11 (1H, m), 8.20 (1H, s), 8.32-8.35 (1H, m). Exemplo 17 5 Produção de N-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-ciano-N- metilbenzamida A 60 g de tolueno foram adicionados 7,0 g (0,026 mol) de N-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-cianobenzamida obtida acima 10 e 2,19 g (0,033 mol) de hidróxido de potássio a 85%. Enquanto a mistura foi aquecida em refluxo, 4,19 g (0,033 mol) de dimetilsulfato foram adicionados gota a gota. A reação foi conduzida com um aparelho de Dean-Stark para remover a água gerada. Depois que a adição gota a gota foi 15 concluída, a mistura foi agitada por 2 horas e deixada resfriar à temperatura ambiente. O resultante foi misturado com 30 g de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5%, agitado por 1 hora e deixado dispersar-se. A camada de tolueno foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo 20 resultante foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica usando-se sílica NH (eluente; n- hexano:etilacetato = 3:1 a 2:1) para se obter 3,05 g do composto do título (rendimento: 44%) como um óleo rosa- claro. 25 1H-NMR (CDCl3, δppm) 3.44 (3H, s), 7.01-7.02 (2H, m), 7.28-
7.31 (1H, m), 7.33-7.36 (1H, m), 7.52-7.53 (1H, m), 7.57-
7.59 (1H, m), 7.63 (1H, s). Exemplo 18 Produção de 2-fluoro-3-(3-ciano-N-metilbenzamida)ácido 30 benzoico
Uma autoclave de aço inoxidável (100 mL) foi carregada com 1,65 g (0,006 mol) de N-(3-cloro-2-fluorofenil)-3- ciano-N-metilbenzamida obtida acima, 3,66 g (0,021 mol) de fosfato de mono-hidrogênio dipotássico, 3,60 g de tolueno, 5 1,85 g de água, 12,2 mg (0,0543 mmol) de acetato de paládio e 130 g (0,315 mmol) de 1,3-bis(difenilfosfino)propano.
A autoclave foi carregada com monóxido de carbono a 0,6 MPa e vedada, e a mistura foi agitada a 180ºC por 5 horas.
Depois de ser resfriada à temperatura ambiente, a mistura foi 10 misturada com etilacetato e água e deixada dispersar-se.
A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5%. A camada aquosa foi acidificada para um pH de 1 com ácido clorídrico concentrado para precipitar um sólido, que foi filtrado e seco para se obter 15 0,73 g do composto do título (rendimento: 41%) como um sólido verde-claro. 1H-NMR (DMSO-d6, δppm) 3.34 (3H, s), 7.13-7.99 (7H, m). Conforme ilustrado acima, o método para produção de derivados de ácido amidocarboxílico aromático de acordo com 20 a invenção permite a produção dos derivados de ácido amidocarboxílico aromático desejados por meio de menos processos.
Japanese Patent Application No. 2011-013410 é aqui incorporada por referência em sua totalidade. 25 Todas as publicações, pedidos de patente e padrões técnicos mencionados nesta especificação são aqui incorporados por referência em medida equivalente ao que cada publicação, pedido de patente ou padrão técnico individual foi especificamente e individualmente indicado 30 para ser incorporado.
Claims (5)
1. Método para produção de um derivado de ácido amidocarboxílico aromático representado pela Fórmula (2) a seguir, caracterizado por compreender uma etapa de reação 5 de um derivado haleto de amida aromática representado pela Fórmula (1) a seguir com monóxido de carbono: R1 F N X2 (X1)n
O (1) Em que, na Fórmula (1), R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila com 1 a 6 átomos de carbono; 10 X1 representa um átomo de flúor ou um grupo ciano; X2 representa um átomo de halogênio; e n representa um número inteiro de 0 a 3, R1 F N CO2H (X1)n
O (2) em que, na Fórmula (2), R1, X1 e n têm as mesmas 15 definições de R1, X1 e n da Fórmula (1), respectivamente.
2. Método para produção de um derivado de ácido amidocarboxílico aromático, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender ainda uma etapa de alquilação de um composto haleto de amida aromática representado pela Fórmula (3) a seguir quando R1 na Fórmula (1) representa um grupo alquila com 1 a 6 átomos de carbono:
F
H N X2 (X1)n
O (3) 5 em que, na Fórmula (3), X1, X2 e n têm as mesmas definições de X1, X2 e n da Fórmula (1), respectivamente.
3. Método para produção de um derivado de ácido amidocarboxílico aromático, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender ainda uma etapa de reação 10 de um derivado anilínico representado pela Fórmula (4) a seguir com um derivado de ácido carboxílico aromático representado pela Fórmula (5) a seguir para se obter o derivado haleto de amida aromática representado pela Fórmula (1): R1 F HN X2 15 (4) em que, na Fórmula (4), R1 e X2 têm as mesmas definições de R1 e X2 da Fórmula (1), respectivamente,
O
Y (X1)n (5) em que, na Fórmula (5), X1 e n têm as mesmas definições de X1 e n da Fórmula (1), respectivamente; e Y representa um átomo de flúor, um átomo de cloro ou um átomo 5 de bromo.
4. Derivado haleto de amida aromática, caracterizado por ser representado pela Fórmula (1) a seguir R1 F N X2 (X1)n
O (1) em que, na Fórmula (1), R1 representa um átomo de 10 hidrogênio ou um grupo alquila com 1 a 6 átomos de carbono; X1 representa um átomo de flúor ou um grupo ciano; X2 representa um átomo de halogênio; e n representa um número inteiro de 0 a 3.
5. Derivado haleto de amida aromática, de acordo com a 15 reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que, na Fórmula (1), R1 representa um grupo metila, X1 representa um átomo de flúor, X2 representa um átomo de cloro e n representa 0 ou 1.
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