CN1917870A - 作为lxr调节剂的化合物和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了化合物、包括这类化合物的药物组合物和使用这类化合物治疗或预防与肝X受体(LXR)活性相关的疾病或病症的方法。

Description

作为LXR调节剂的化合物和组合物
                   相关申请的交叉参考
本申请要求2004年2月11日提交的美国临时专利申请号US60/544,149的优先权。将该申请的全部披露内容完整地并且为所有目的而引入本文作为参考。
                   发明背景
发明领域
本发明提供了化合物、包含这类化合物的药物组合物和使用这类化合物治疗或预防与肝X受体(LXR)活性相关的疾病或病症的方法。
背景技术
肝X受体(LXR)LXRα和LXRβ为调节几种重要脂质、包括胆固醇和胆汁酸代谢的核受体。尽管LXRβ在体内普遍表达，但是LXRα在肝内表达并且在肾、小肠、脂肪组织、脾和肾上腺中以较小程度表达。
LXR结合于ATP结合盒转运蛋白-1(ABCA1)启动子并且增加基因表达以产生ABCA1蛋白。ABCA1为一种膜结合转运蛋白，其参与调节胆固醇从肝外细胞外流至新生高密度脂蛋白(HDL)颗粒上。ABCA1基因中的突变导致低水平的HDL并且伴随心血管疾病如动脉粥样硬化、心肌梗死和缺血性发作的危险增加。LXRα和LXRβ激动剂已经显示增加ABCA1基因表达，由此增加HDL胆固醇，因而同时减少胆固醇的净吸收并且降低心血管疾病的风险。LXR激动剂还增量调节载脂蛋白E(apoE)和ABCG1的巨噬细胞表达，它们两者均对细胞胆固醇外流起作用。通过增量调节ABCA1、ABCG1和/或apoE表达来刺激巨噬细胞胆固醇外流以及增加其它靶基因、包括胆固醇酯转移蛋白和脂蛋白脂酶的表达，LXR激动剂可影响血浆脂蛋白。
本发明的新化合物调节LXR的活性并且因此有望用于治疗LXR-相关疾病，如心血管疾病、炎症和葡萄糖代谢障碍如胰岛素抵抗和肥胖。
                        发明概述
本发明一方面提供了式I化合物及其N-氧化物衍生物、S-氧化物衍生物、前体药物衍生物、被保护的衍生物、各异构体和异构体混合物以及这类化合物的药学上可接受的盐和溶剂合物(例如水合物)：
Figure A20058000467400071
其中：
Y选自O、NR4和S；其中R4选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素-取代的-C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷氧基、C6-10芳基-C0-4烷基、C3-8杂芳基-C0-4烷基、C3-12环烷基-C0-4烷基和C3-8杂环烷基-C0-4烷基；
N选自0、1、2、3和4；
R1选自卤素、羟基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素-取代的-C1-6烷基和卤素-取代的-C1-6烷氧基、-XC(O)R4、-XOC(O)R4、-XC(O)OR4、-XOR4、-XS(O)2R4、-XS(O)R4、-XSR4、-XNR4R8、-XC(O)NR4R8、-XNR4C(O)R4、-XNR4C(O)OR4、-XNR4C(O)NR4R8、-XNR4C(NR4R4)NR4R8、-XP(O)(OR4)OR4、-XOP(O)(OR4)OR4、-XS(O)2NR4R8、-XS(O)NR4R8、-XSNR4R8、-XNR4S(O)2R4、-XNR4S(O)R4、-XNR4SR4、-XNR4C(O)NR4R8-和-XC(O)SR4；其中X为键或C1-6亚烷基；且R4和R8独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素-取代的-C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷氧基、C6-10芳基-C0-4烷基、C3-8杂芳基-C0-4烷基、C3-12环烷基-C0-4烷基和C3-8杂环烷基-C0-4烷基；或R4和R8与R4和R8所连接的氮原子一起形成C5-10杂芳基或C3-8杂环烷基；其中R4或R4和R8的组合的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基可选地被1-4个基团取代，所述基团独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素-取代的-C1-6烷基和卤素-取代的-C1-6烷氧基；
R2选自C6-10芳基-C0-4烷基、C3-8杂芳基-C0-4烷基、C3-12环烷基-C0-4烷基和C3-8杂环烷基-C0-4烷基；其中R2的任意芳基-烷基、杂芳基-烷基、环烷基-烷基或杂环烷基-烷基可选地被1-5个基团取代，所述基团独立地选自卤素、氰基-C0-6烷基、C1-6烷氧基、卤素-取代的-C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷氧基、-OXR7、-OXC(O)NR7R8、-OXC(O)NR7XC(O)OR8、-OXC(O)NR7XOR8、-OXC(O)NR7XNR7R8、-OXC(O)NR7XS(O)0-2R8、-OXC(O)NR7XNR7C(O)R8、-OXC(O)NR7XC(O)XC(O)OR8、-OXC(O)NR7R9、-OXC(O)OR7、-OXOR7、-OXR9、-XR9、-OXC(O)R9、-OXS(O)0-2R9和-OXC(O)NR7CR7[C(O)R8]2；其中X选自键或C1-6亚烷基，其中X的任意亚甲基可以可选地被选自C(O)、NR7、S(O)2和O的二价基团替代；R7和R8独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素-取代的-C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷氧基、C6-10芳基-C0-4烷基、C3-8杂芳基-C0-4烷基、C3-12环烷基-C0-4烷基和C3-8杂环烷基-C0-4烷基；R9选自C6-10芳基-C0-4烷基、C5-10杂芳基-C0-4烷基、C3-12环烷基-C0-4烷基和C3-8杂环烷基-C0-4烷基；其中R9的任意烷基可以带有被-C(O)OR10替代的氢；且R7、R8或R9的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基可选地被1-4个基团取代，所述基团独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C3-12环烷基、卤素-取代的-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素-取代的-C1-6烷氧基、-XC(O)OR10、-XOR10、-XR11、-XOR11、-XC(O)R11、-XNR10C(O)OR10、-XNR10C(O)R10、-XNR10S(O)0-2R10、-XS(O)0-2R11、-XC(O)R10、-XC(O)NR10R11、-XC(O)NR10OR10、-XC(O)NR10R10、-XS(O)0-2NR10R10和-XS(O)0-2NR10；其中R10独立地选自氢、C1-6烷基和卤素-取代的-C1-6烷基；且R11独立地选自C6-10芳基、C3-8杂芳基、C3-12环烷基和C3-8杂环烷基；
R3选自C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤素-取代的-C1-10烷基、卤素-取代的-C1-10烷氧基，和C3-12环烷基，可选地被1-3个C1-6烷基取代。
本发明第二方面提供了药物组合物，它含有式I化合物或其N-氧化物衍生物、各异构体和异构体混合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种合适的赋形剂。
本发明第三方面提供了治疗动物疾病的方法，其中调节LXR活性可以预防、抑制或改善所述疾病的病理学和/或症状学，该方法包括对所述动物给予治疗有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、各异构体和异构体混合物或其药学上可接受的盐。
本发明第四方面提供了式I化合物在制备用于治疗动物疾病的药物中的用途，其中LXR活性对所述疾病的病理学和/或症状学起作用。
本发明第五方面提供了制备式I化合物及其N-氧化物衍生物、前体药物衍生物、被保护的衍生物、各异构体和异构体混合物及其药学上可接受的盐的方法。
                        发明详述
定义
“烷基”作为基团和作为其它基团例如卤素-取代的-烷基和烷氧基的结构部分，可以为直链或支链的。C1-6-烷氧基包括甲氧基、乙氧基等。卤素-取代的烷基包括三氟甲基、五氟乙基等。
“芳基”指的是含有6-10个环碳原子的单环或稠合双环芳族环组合。例如，芳基可以为苯基或萘基，优选苯基。“亚芳基”指的是衍生自芳基的二价基团。“杂芳基”如对芳基所定义，其中一个或多个环成员为杂原子。例如杂芳基包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、咪唑基、苯并-咪唑基、嘧啶基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噻吩基等。“C6-10芳基-C0-4烷基”指的是通过亚烷基连接的如上所述芳基。例如C6-10芳基-C0-4烷基包括苯乙基、苄基等。
“环烷基”指的是含有所示环原子数的饱和或部分不饱和的单环、稠合双环或桥连多环组合。例如，C3-10环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。“杂环烷基”指的是如本申请中所定义的环烷基，条件是所示环原子中的一个或多个被选自-O-、-N＝、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-的部分替代，其中R为氢、C1-4烷基或氮保护基。例如，作为本申请中用于描述本发明化合物的C3-8杂环烷基包括吗啉代、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、哌啶基酮、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基等。
“卤素”(或卤代)优选表示氯或氟，也可以为溴或碘。
就LXR受体而言的术语“调节”指的是激活LXR受体及其与LXR途径相关的生物活性(例如靶基因的转录调节)。LXR受体的调节可以为增量调节(即激动、活化或刺激)或减量调节(即拮抗、抑制或阻滞)。LXR调节剂的作用方式可以为直接的，例如作为配体通过与LXR受体结合。调节也可以为间接的，例如通过结合和/或修饰另一种分子，否则该分子就结合和活化LXR受体。因此，调节LXR包括LXR激动剂配体生物活性的改变(即其结合和/或活化LXR受体的活性)或配体细胞水平的改变。
“治疗”指的是减轻或缓解疾病和/或其伴随症状的方法。
优选实施方案的描述
本发明提供了化合物、组合物和治疗疾病的方法，其中调节LXR活性可以预防、抑制或改善所述疾病的病理学和/或症状学，该方法包括对所述动物给予治疗有效量的式I化合物。
在一个实施方案中，就式I化合物而言，n选自0、1、2和3。
在另一个实施方案中，R1选自卤素、C1-6-烷基和卤素-取代的-C1-6-烷基。
在另一个实施方案中，R2选自C6-10芳基-C0-4烷基、C3-8杂芳基-C0-4烷基和C3-12环烷基-C0-4烷基；其中R2的任意芳基-烷基、杂芳基-烷基或环烷基-烷基可选地被1-3个基团取代，所述基团独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、卤素-取代的-C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷氧基、-OXR7、-OXC(O)NR7R8、-OXC(O)NR7XC(O)OR8、-OXC(O)NR7XOR8、-OXC(O)NR7XNR7R8、-OXC(O)NR7XS(O)0-2R8、-OXC(O)NR7XNR7C(O)R8、-OXC(O)NR7XC(O)XC(O)OR8、-OXC(O)NR7R9、-OXC(O)OR7、-OXOR7、-OXR9、-XR9、-OXC(O)R9和-OXC(O)NR7CR7[C(O)R8]2；其中X选自键或C1-6亚烷基；R7和R8独立地选自氢、氰基、C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6-烷基、C2-6链烯基和C3-12环烷基-C0-4烷基；R9选自C6-10芳基-C0-4烷基、C5-10杂芳基-C0-4烷基、C3-12环烷基-C0-4烷基和C3-8杂环烷基-C0-4烷基；其中R9的任意烷基可以带有被-C(O)OR10替代的氢；且R9的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基可选地被1-4个基团取代，所述基团独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-12环烷基、卤素-取代的-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素-取代的-C1-6烷氧基、-XC(O)OR10、-XC(O)R10、-XC(O)NR10R10、-XS(O)0-2NR10R10和-XS(O)0-2R10；其中R10独立地选自氢和C1-6烷基；且R3选自C1-10烷基和C3-12环烷基，可选地被1-3个C1-6烷基取代。
在另一个实施方案中，R1选自卤素、甲基、乙基和三氟甲基；且R3选自叔丁基、甲基-环戊基、1，1-二甲基-丙基、1-乙基-1-甲基-丙基和甲基-环己基。
在另一个实施方案中，R2选自苯基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、环戊基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑基(dioxinyl)、2，3-二氢-苯并呋喃、1H-吲唑基、1H-吲哚基、萘基和2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基；其中R2的任意芳基-烷基、杂芳基-烷基或环烷基-烷基可选地被1-3个基团取代，所述基团选自卤素、羟基、甲氧基、三氟-甲氧基、二氟-甲氧基、乙烯基、甲基-硫基、甲基-羰基-氨基、甲酰胺基、三氟-甲基、甲基、苯基、噁唑基、吡唑基、吡咯烷基-羰基、苯氧基、苯基-羰基、吡啶基、1H-吲哚基、嘧啶基、氨基-羰基、二甲氨基、噻吩基、甲基-硫基、甲基-甲酰胺基、甲基-羰基、乙烯基、苯氧基、甲氧基-羰基、苄氧基、异丙基、呋喃基、异丙氧基、[1，3]二氧戊环基和氰基-甲基；其中R2的任意芳基、杂芳基或杂环烷基取代基可选地被1-3个基团取代，所述基团选自卤素、甲基、氰基、羧基、羧基-甲基、氰基-甲基、甲氧基、羰基-甲基、乙基、三氟-甲基、羟基、异丙基、甲基-磺酰基-氨基、二甲氨基-羰基、二甲氨基、氨基-磺酰基、氯-甲基-羰基-氨基、二乙基-氨基-羰基、1-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基、4-氧代-哌啶-1-基-羰基、苄基-甲酰胺基、吗啉代-羰基、环丙基-甲酰胺基、异丁基-甲酰胺基、乙基-甲酰胺基、丁氧基、乙氧基、苄基、环戊基-甲酰胺基、2-甲氧基-丙酰基、甲氧基-甲基-氨基-羰基、甲基-羰基-氨基、2-氧代-哌啶-1-基丁基、叔丁基、甲基-磺酰基-氨基、甲氧基-甲基、苯-氨基-羰基、甲氧基-羰基、甲氧基-羰基-乙基、乙氧基-羰基、乙氧基-羰基-甲基、苯氧基、羟基-甲基、叔丁氧基-羰基、叔丁氧基-羰基-氨基、苯基-磺酰基、苯基、乙酰基-氨基、甲基-磺酰基、甲氧基-羰基-氨基、1-羧基-乙基和三氟-甲氧基。
下文的实施例和表I详细描述了式I的优选化合物。
药理学和应用
本发明的化合物调节LXR的活性并且照此可用于治疗其中LXR对所述疾病的病理学和/或症状学有作用的疾病或病症。本发明进一步提供了本发明化合物在制备用于治疗其中LXR对所述疾病的病理学和/或症状学有作用的疾病或病症的药物中的用途。LXR介导的疾病或病患包括：炎症；心血管疾病，包括动脉粥样硬化、动脉硬化、高胆固醇血症、高脂血症和葡萄糖内环境稳定障碍，包括胰岛素抵抗、II型糖尿病，和肥胖。
脂蛋白代谢是一种组成如下的动态过程：从肝产生富含甘油三酯和胆固醇的颗粒作为极低密度脂蛋白(VLDL)、再由肝修饰这些血浆内的脂蛋白颗粒(VLDL至中间密度(IDL)至低密度脂蛋白(LDL))以及从血浆中清除所述颗粒。该过程提供了将甘油三酯类和游离胆固醇转运至体细胞。胆固醇的逆行转运即所建议的机制，通过该机制过量的胆固醇被从肝组织外部返回到肝中。
该过程通过高密度脂蛋白(HDL)胆固醇进行。脂蛋白(VLDL、HDL)从肝中产生、血浆内颗粒(所有的)的修饰和随后清除返回到肝的组合是血浆中稳态胆固醇浓度的原因。本发明的化合物通过增加胆固醇自动脉的外流而增加胆固醇的逆行转运。本发明包括本发明化合物在制备用于增加胆固醇逆行转运的药物中的用途。另外，本发明提供了用于抑制胆固醇吸收的化合物和本发明的化合物在制备用于抑制净胆固醇吸收的药物中的用途。
本发明的化合物还可以用于预防或治疗炎症和神经变性疾病或神经病症。因此，本发明还提供了预防或治疗炎症的方法和预防或治疗神经变性疾病或神经病症的方法，特别是以CNS中的神经元变性、神经元损伤或可塑性受损或炎症为特征的神经变性疾病或病症。特征在于脑中神经元变性、炎症、胆固醇和脂质异常且因此得益于神经元生长和/或修复的特定疾病或病患包括中风、阿尔茨海默病、额颞性痴呆(tauopathy)、外周神经病、帕金森病、带有卢伊体(Lewy bodies)的痴呆、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化和尼-皮病。特征在于神经元变性和/或可塑性受损的疾病或病患包括：精神病，如精神分裂症和抑郁症。特征在于神经元损伤的特定疾病或病患包括那些与脑和/或脊髓损伤、包括创伤相关的病患。此外，本发明的化合物可以用于治疗或预防各种具有炎性成分的疾病，如类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病、哮喘等。
LXR激动剂改善葡萄糖耐量并且增强glut4表达(12/23/2002提交的美国临时专利申请US60/436,112；12/22/2002提交的美国专利申请US10/745,334)。存在肝和脂肪组织中葡萄糖代谢所涉及基因的协同调节。在肝中，LXR激动剂抑制对肝糖元异生而言重要的几种基因的表达，例如PGC-1α、烯醇丙酮酸磷酸羧激酶(PEPCK)和葡糖-6-磷酸酶的表达。抑制这些糖元异生基因伴随葡糖激酶表达的诱导，这种酶可促进肝葡萄糖利用。还发现脂肪组织中LXR激动剂增量调节glut4 mRNA水平并且在体外3T3-L1脂肪细胞中的葡萄糖摄取被增强。
按照这些发现，本发明提供了增强受试者细胞中glut4表达的方法，通过对所述受试者给予本发明的化合物来进行。本发明还提供了治疗糖尿病和相关病症如肥胖或高血糖的方法，通过对受试者给予有效量的本发明化合物以改善所述疾病的症状来进行。例如，II型糖尿病适合于用本发明的方法治疗。通过增强细胞对胰岛素和葡萄糖摄取的敏感性，施用本发明的化合物还可以治疗其他特征在于胰岛素机能障碍(例如抵抗、失活或缺乏)和/或葡萄糖转入细胞不足的疾病。
本发明的化合物还调节在肝糖元异生中起重要作用的许多基因的表达水平。因此，本发明进一步提供了通过调节这些基因(例如PGC-1和PEPCK)的表达来减少受试者糖元异生的方法。
在胰腺中，LXR活化通过调节胰腺β-细胞中葡萄糖和脂质的代谢刺激胰岛素分泌，从而提示了LXR抗糖尿病作用的另一种机制。LXR调节剂由此还可以通过增加胰岛素从胰腺中分泌而调节葡萄糖耐量。
按照上述描述，本发明进一步提供了在需要这类治疗的受试者中预防或治疗上述任意疾病或病症的方法，该方法包括对所述受试者给予治疗有效量的(参见下文中的“给药和药物组合物”部分)式I化合物或其药学上可接受的盐。对任意上述用途而言，所需的剂量随给药方式、所治疗的特定疾病和所需作用而异。
给药和药物组合物
一般而言，本发明化合物以治疗有效量、经由本领域中已知的任意常用和可接受的方式单独或与一种或多种治疗剂组合给予。治疗有效量可以随疾病的严重程度、受试者年龄和相对健康情况、所用化合物的功效和其它因素而宽泛变化。一般而言，在约0.03-2.5mg/kg/体重的每日剂量下获得令人满意的全身效果。在较大哺乳动物例如人中的适用每日剂量在约0.5mg-约100mg范围内，例如，以至多每日4次的分次剂量或以延缓形式便利地给药。用于口服给药的合适的单位剂型包含约1-50mg活性成分。
本发明的化合物可以通过任意常规的途径作为药物组合物给药，特别是通过肠，例如口服，例如为片剂或胶囊形式；或通过胃肠外，例如为可注射溶液或混悬液形式；局部，例如为洗剂、凝胶、软膏剂或霜剂形式或以鼻用或栓剂形式。包括游离形式或药学上可接受盐形式的本发明化合物与至少一种药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物可以通过常规方式、经混合、制粒或包衣方法制备。例如，口服组合物可以为片剂或明胶胶囊，它们包含活性组分以及：a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；就片剂而言还包括c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，还有d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或e)吸收剂、着色剂、矫味剂和增甜剂。可注射组合物可以为水性等渗溶液或混悬液，且栓剂可以由脂肪乳剂或混悬液制备。这些组合物可以为无菌的和/或含有佐剂，如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可以含有其它治疗上有价值的物质。用于透皮应用的合适的制剂包括有效量的本发明化合物与载体。载体可以包括可吸收的药学上可接受的溶剂以帮助通过宿主皮肤。例如，透皮装置为绷带形式，包括裱背部件(backingmember)、含有可选地混有载体的化合物的贮器、可选的速率控制屏障以在延长时间期限内以受控和预定速率将化合物递送至宿主皮肤和使装置与皮肤固定的用具。还可以使用基质透皮制剂。用于局部应用、例如施用在皮肤和眼部的合适的制剂优选为本领域众所周知的水溶液、软膏剂、霜剂或凝胶。这类制剂可以含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
本发明的化合物可以以治疗有效量与一种或多种治疗剂共同给药(药物组合)。例如，使用其它用于治疗心血管、炎症和/或神经变性疾病的物质，可以发生协同作用。这类化合物的实例包括贝特类(fibrates)、TZD、二甲双胍等。如果将本发明的化合物与其它疗法共同给予，那么共同给予的化合物的剂量当然随共同使用的药物的类型、所用的具体药物、所治疗的疾病等而异。
本发明还提供了药物组合，例如药盒，包括：a)为本文披露的本发明化合物的第一种活性剂，它为游离形式或药学上可接受的盐形式；和b)至少一种共同使用的活性剂(co-agent)。该药盒包括其给药说明书。
本文所用的术语“共同给药”或“联合给药”等指的是包括对单一患者给予选择的治疗剂并且用以包括其中活性剂不一定通过相同给药途径或同时给予的治疗方案。
本文所用的术语“药物组合”指的是混合或合并一种以上活性组分而产生并且包括固定和非固定活性组分组合的产品。术语“固定组合”指的是以单一实体或剂量同时对患者给予活性成分，例如式I化合物和共同使用的活性剂。术语“非固定组合”指的是活性成分、例如式I化合物和共同使用的活性剂作为单独的实体同时、伴随或没有具体的时间限制依次对患者给予，其中这类给药在患者体内提供了治疗有效水平的2种化合物。后者还可应用于鸡尾酒疗法，例如给予3种或3种以上活性成分。
制备本发明化合物的方法
本发明还包括制备本发明化合物的方法。在所述的反应中，如果在终产物中需要，可能有必要保护反应性官能基，例如羟基、氨基、亚氨基、硫代或羧基，以便避免它们参与不需要的反应。可以按照标准实践使用常用的保护基，例如，参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts在“ProtectiveGroups in Organic Chemistry”，John Wiley和Sons，1991中所述。
式I化合物可以通过下列反应方案I中的进程制备：
                    反应方案I
Figure A20058000467400161
其中N、R1、R2和R3如发明概述中对式I所定义。式I化合物如下制备：使式2化合物与式3化合物反应在适合的溶剂(例如二氯甲烷等)和适合的碱(例如二异丙基乙胺等)存在下反应。该反应在10-40℃的温度下进行并且持续达20小时完成。
制备本发明化合物的其它方法
通过使化合物的游离碱形式与药学上可接受的无机酸或有机酸反应，可以将本发明的化合物制成药学上可接受的酸加成盐。或者，通过使化合物的游离酸形式与药学上可接受的无机碱或有机碱反应，可以制备本发明化合物的药学上可接受的碱加成盐。或者，本发明化合物的盐形式可以使用原料或中间体的盐制备。
本发明化合物的游离酸或游离碱形式可以分别由相应的碱加成盐或酸加成盐形式制备。例如，通过用合适的碱(例如氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理，可以将本发明化合物的酸加成盐形式转化成相应的游离碱。通过用合适的酸(例如盐酸等)处理，可以将本发明化合物的碱加成盐形式转化成相应的游离酸。
通过在0-80℃用还原剂(例如硫、二氧化硫、三苯膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化磷等)在合适的惰性有机溶剂(例如乙腈、乙醇、二噁烷水溶液等)中处理，可以由本发明化合物的N-氧化物制备本发明化合物的未氧化形式。
通过本领域技术人员公知的方法可以制备本发明化合物的前体药物衍生物(例如进一步的详细描述参见Saulnier等，(1994)，Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters，Vol.4，p.1985)。例如，通过使本发明的未衍生的化合物与合适的氨基甲酰化试剂(例如1，1-酰氧基烷基carbanochloridate、碳酸对-硝基苯酯等)反应，可以制备合适的前体药物。
通过本领域技术人员公知的方式可以制备本发明化合物的被保护衍生物。适合于生成保护基及其除去的技术的详细描述可见于T.W.Greene，“Protecting Groups in Organic Chemistry”，第3版，John Wiley和Sons，Inc.，1999中。
本发明的化合物可以在本发明的方法中便利地作为溶剂合物(例如水合物)制备或形成。通过使用有机溶剂如二氧芑、四氢呋喃或甲醇从水/有机溶剂混合物中重结晶，可以便利地制备本发明化合物的水合物。
本发明的化合物可以如下制成其各立体异构体：通过使化合物的外消旋混合物与旋光活性拆分试剂反应，以便形成非对映体化合物对，分离非对映体并且回收光学纯的对映体。尽管使用本发明化合物的共价非对映体衍生物可以拆分对映体，但是优选可解离的复合物(例如结晶非对映体盐)。非对映体具有不同的物理特性(例如熔点、沸点、溶解度、反应性等)并且可利用这些差异容易地分离。非对映体可以通过色谱法或优选通过基于溶解度不同的分离/拆分技术分离。然后通过不会导致外消旋化的任意实用方式回收光学纯的对映体与拆分试剂。外消旋混合物可以使用手性HPLC拆分。用于从外消旋混合物中拆分化合物的立体异构体的技术的更为详细的描述可见于Jean Jacques，Andre Collet，Samuel H.Wilen，“Enantiomers，Racemates and Resolutions”，John Wiley和Sons，Inc.，1981。
概括而言，式I化合物可以通过以下方法制备，该方法包括：
(a)反应方案I的方法；和
(b)可选地将本发明的化合物转化成药学上可接受的盐；
(c)可选地将本发明化合物的盐形式转化成非盐形式；
(d)可选地将本发明化合物的未氧化形式转化成药学上可接受的N-氧化物；
(e)可选地将本发明化合物的N-氧化物形式转化成其未氧化形式；
(f)可选地从异构体混合物中拆分本发明化合物的各异构体；
(g)可选地将本发明化合物的未衍生形式转化成药学上可接受的前体药物衍生物；
(h)可选地将本发明化合物的前体药物衍生物转化成其非衍生形式。
如果原料的制备没有特别地描述，则这些化合物是已知的或可以按照与本领域公知方法类似的方式或下文实施例中披露的方式制备。
本领域技术人员可以理解：上述转化仅是制备本发明化合物的代表方法，可以类似地使用其它众所周知的方法。
实施例
通过下列实施例进一步举例说明本发明但不起限定作用，这些实施例用于解释本发明通式I化合物的制备。
                     实施例1
2-(2，4，6-三氟-N-(3-羟基苯基)苯甲酰氨基)乙酸叔丁酯
Figure A20058000467400191
向3-氨基苯酚(4.58mmol)在DMF(15mL)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(4.58mmol)和溴乙酸叔丁基酯(4.58mmol)，将该反应混合物在50℃搅拌2小时。向该反应混合物中加入乙酸乙酯和水并分离各相。用硫酸钠干燥有机相，过滤并且蒸发溶剂。将获得的2-(3-羟基苯基氨基)乙酸叔丁酯不经进一步纯化照此用于下一步。
向上述步骤中获得的2-(3-羟基苯基氨基)乙酸叔丁酯在CH2Cl2(15mL)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(9.16mmol)，随后滴加2，4，6-三氟苯甲酰氯(9.16mmol)。将该反应混合物在室温搅拌12小时。浓缩并且重新溶于DMSO后，通过制备型LCMS(10-90％CH3CN)纯化残余物，得到2-(2，4，6-三氟-N-(3-羟基苯基)苯甲酰氨基)乙酸叔丁酯：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.06(t，J＝8.4Hz，1H)，6.78(s，2H)，6.69(d，J＝8Hz，1H)，6.48(t，J＝8Hz，2H)，5.85(bs，1H)，4.42(s，2H)，1.49(s，9H)；MS：(ES+)382.1(M+1)+。
                    实施例2
2-(N-(3-(2，6-二甲氧基苯基)苯基)-2，6-二氟苯甲酰氨基)乙酸叔丁酯
向在氮气环境中的3-溴苯胺(69.8mmol)在200mL CH2Cl2中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(69.8mmol)，随后滴加2，6-二氟苯甲酰氯(69.8mmol)。将该反应混合物在室温搅拌5小时。TLC(己烷∶乙酸乙酯＝8∶2)和分析型LCMS(20-100％CH3CN)显示原料完全转化成产物。向该反应混合物中加入水并分离各相。用硫酸钠干燥有机层，过滤并蒸发溶剂。将产物N-(3-溴苯基)-2，6-二氟苯甲酰胺不经进一步纯化用于下一步。
向在室温和氮气环境中的N-(3-溴苯基)-2，6-二氟苯甲酰胺在200mLDMF中的溶液中缓慢加入NaH的60％油分散体(104.7mmol)，将该反应混合物搅拌30分钟。加入溴乙酸叔丁基酯(104.7mmol)，在室温下搅拌该反应。12小时后，通过TLC(己烷∶乙酸乙酯＝8∶2)和分析型LCMS(20-100％CH3CN)证实反应完成。向该反应混合物中加入乙酸乙酯和水并分离各相。用硫酸钠干燥有机相，过滤并蒸发溶剂。通过自动化柱色谱法纯化粗品(己烷和乙酸乙酯梯度)，得到2-(N-(3-溴苯基)-2，6-二氟苯甲酰氨基)乙酸叔丁酯：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(bs，1H)，7.20(m，1H)，7.07(m，2H)，6.96(t，J＝8Hz，1H)，6.62(td，J1＝8Hz，J2＝1.2Hz)，4.32(s，2H)，1.39(s，9H)；MS：(ES+)448.0(M+23)+。
将2-(N-(3-溴苯基)-2，6-二氟苯甲酰氨基)乙酸叔丁酯(0.55mmol)与2，6-二甲氧基苯基代硼酸(6.13mmol)和Pd(Ph3P)4(0.024mmol)混合。向在氮气环境中的该固体混合物中加入2M Na2CO3(0.83mL)，随后加入DMF(5.6mL)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，然后在85℃加热12小时。通过自动化柱色谱法纯化该反应混合物(己烷和乙酸乙酯梯度)，得到2-(N-(3-(2，6-二甲氧基苯基)苯基)-2，6-二氟苯甲酰氨基)乙酸叔丁酯：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.19(m，6H)，6.69(t，J＝7.2Hz，2H)，6.58(d.J＝8.4Hz，2H)，4.46(s，2H)，3.64(s，6H)，1，48(s，9H)；MS：(ES+)484.1(M+23)+。
                        实施例3
2-(2，6-二氟-N-(3-(4-羧基苄氧基)苯基)苯甲酰氨基)乙酸叔丁酯
向在氮气环境中的3-氨基苯酚(6.98mmol)在20mL CH2Cl2中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(6.98mmol)，随后滴加2，6-二氟苯甲酰氯(6.98mmol)。将该反应混合物在室温搅拌5小时，通过制备型HPLC纯化产物2，6-二氟-N-(3-羟基苯基)苯甲酰胺：1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.68(s，1H)，9.55(bs，1H)，7.57(m，1H)，7.28(m，1H)，7.23(m，2H)，7.12(t，J＝8Hz，1H)，7.05(m，1H)，6.54(m，1H)。
用碳酸钾(1.36mmol)和4-(溴甲基)苯甲酸甲酯处理2，6-二氟-N-(3-羟基苯基)苯甲酰胺(0.9mmol)在4mL CH3CN中的溶液。将该反应混合物在80℃加热48小时。蒸发溶剂，使用自动化柱色谱法(己烷和乙酸乙酯梯度)纯化后，获得O-烷基化产物2，6-二氟-N-(3-(4-甲酯基苄氧基苯基)苯甲酰胺。
向2，6-二氟-N-(3-(4-甲酯基苄氧基苯基)苯甲酰胺(0.61mmol)在4mLDMF中的溶液中首先加入NaH的60％油分散体(0.73mmol)，30分钟后加入溴乙酸叔丁酯(0.67mmol)。将反应在室温搅拌12小时。对该反应混合物的LCMS分析(10-90％CH3CN)显示反应完成。蒸发DMF，最终将2-(2，6-二氟-N-(3-(4-甲酯基苄氧基)苯基)苯甲酰氨基)乙酸叔丁酯粗品溶于4mLMeOH，用3M LiOH(1.95mmol)处理。通过制备型LCMS(10-90％CH3CN)纯化该反应混合物，得到2-(2，6-二氟-N-(3-(4-羧基苄氧基)苯基)-苯甲酰氨基)乙酸叔丁酯：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(d，J＝8.4Hz，2H)，7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(m，2H)，6.91(m，2H)，6.81(m，1H)，6.70(m，2H)，5.05(s，2H)，4.45(s，2H)，1.51(s，9H)；MS：(ES+)498.1(M+1)+。
通过重复上述实施例中所述的操作步骤，使用合适的原料获得下列表1和2中鉴定的式I化合物。
表1
Figure A20058000467400231
Figure A20058000467400241
Figure A20058000467400261
表2
Figure A20058000467400281
Figure A20058000467400311
Figure A20058000467400321
Figure A20058000467400331
Figure A20058000467400341
Figure A20058000467400351
Figure A20058000467400361
Figure A20058000467400391
Figure A20058000467400401
Figure A20058000467400411
Figure A20058000467400421
Figure A20058000467400431
Figure A20058000467400441
Figure A20058000467400451
                   试验1-转录试验
转染试验用于评价本发明化合物调节LXR转录活性的能力。简言之，通过瞬时转染将嵌合蛋白的表达载体与其中荧光素酶基因处于GAL4结合位点控制下的报道质粒一起导入哺乳动物细胞，所述嵌合蛋白含有与LXRα或LXRβ的配体结合结构域(LBD)融合的酵母GAL4的DNA结合结构域。在暴露于LXR调节剂后，LXR转录活性改变，这可以通过荧光素酶水平的改变进行监测。如果转染的细胞暴露于LXR激动剂，那么LXR-依赖性转录活性增加并且荧光素酶水平升高。
在开始本实验前2天，将293T人胚肾细胞(8×106)接种于175cm2烧瓶中的10％FBS、1％青霉素/链霉素/Fungizome的DMEM培养基中。使用GAL4-LXR LBD表达质粒(4μg)、UAS-荧光素酶报道质粒(5μg)、Fugene(3∶1比例；27μL)和无血清的培养基(210μL)制备用于嵌合蛋白的转染混合物。将该转染混合物在室温温育20分钟。通过用PBS(30mL)洗涤收集细胞，然后使用胰蛋白酶(0.05％；3mL)分解。通过添加试验培养基(DMEM，缺乏脂蛋白的胎牛血清(5％)、他汀类(例如洛伐他汀7.5μl)和甲羟戊酸(100μM))(10mL)使胰蛋白酶失活。使用1∶10稀释液对细胞进行计数并且将细胞浓度调节至160,000个细胞/mL。将细胞与转染混合物混合(10mL细胞/250μl转染混合物)并且在室温下再温育30分钟，定期反转混合。然后将细胞(50μl/孔)平板固定入384白色实心底的TC-处理的平板。将细胞在37℃和5.0％CO2下进一步温育24小时。对每种测试化合物而言，制备在DMSO中的12-点系列稀释液(半对数系列稀释液)，其中化合物的起始浓度为1μM。将测试化合物(500nl)加入到试验平板中的各细胞孔中，将细胞在37℃和5.0％CO2下温育24小时。将细胞裂解/荧光素酶试验缓冲液Bright-GloTM(25％；25μl；Promega)加入到各孔中。在室温下进一步温育5分钟后，测定荧光素酶活性。
通过除以存在于每个平板上的DMSO对照值，对原始发光值进行标化。使用XLfit3显示标化的数据，使用4-参数Logistic模型或S形单点剂量响应方程式(在XLfit3.05中的方程式205)拟合剂量响应曲线。将EC50定义为化合物引起最大值与最小值之间一半响应的浓度。通过将化合物引起的响应与已知LXR调节剂(3-{3-[(2-氯-3-三氟甲基-苄基)-(2，2-二苯基-乙基)-氨基]-丙氧基}-苯基)-乙酸获得的最大值相比，计算相对功效(或功效百分比)。
                试验2-FRET共-激活物募集试验
FRET试验用于评价本发明化合物直接结合LXR配体结合结构域(LBD)并且促进强化LXR转录活性的蛋白质募集的能力(例如共-激活物)。这种不含细胞的试验使用由LXR LBD和简化其纯化的标记(例如GST、His、FLAG)组成的重组融合蛋白，以及合成生物素化的肽，该肽来源于转录共激活物蛋白如类固醇受体共激活物1(SRC-1)的核受体相互作用结构域。在一种方式中，标记LBD融合蛋白可以使用与铕偶联的抗LBD标记抗体(例如EU-标记的抗-GS抗体)进行标记，共激活物肽可以使用与链霉抗生物素蛋白偶联的别藻蓝蛋白(APC)标记。在LXR激动剂存在下，共激活物肽被募集至LXR LBD，从而使EU和APC部分密切接近。用340nM的光激发该复合物时，EU吸收能量并且将其转移至APC部分，导致在665nm处发射。如果没有能量转移(表示缺乏EU-APC亲近)，那么EU在615nm处发射。因此，665与615nm处发射的光之比给出了共激活物肽募集的强度和由此结合LXR LBD的激动剂的强度的指征。
将融合蛋白，即LXRα的氨基酸205-447(Genbank NM_005693)和LXRβ的氨基酸203-461(β的NM_007121)在pGEX4T-3(27-4583-03Amersham Pharmacia Biotech)的Sal1和Not1位点上进行框内克隆。生物素化肽序列来源于SRC-1(氨基酸676-700)：生物素-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPSC-OH。
在FRET缓冲液(50mM Tris pH 7.5，50mM KCl、1mM DTT、0.1％BSA)中制备主要混合物(5nM GST-LXR-LBD、5nM生物素化SRC-1肽、10nM APC-链霉抗生物素蛋白(Prozyme Phycolink链霉抗生物素蛋白APC，PJ25S)和5n MEU-抗-GST抗体)。向384孔平板的各孔中加入20μl这种主要混合物。最终FRET反应：5nM融合蛋白、5nM SRC-1肽、10nM APC-链霉抗生物素蛋白、5nm EU-抗-GST抗体(PerkinElmer AD0064)。用DMSO将测试化合物稀释为半对数的12-点系列稀释液，起始浓度为1mM，将100nL化合物转入主要混合物中，使得试验孔中的终浓度为5μM-28pM。将平板在室温温育3小时，读取荧光共振能量转移。将结果表示为APC荧光与EU荧光之比×1000。
665nm与615nm之比乘以因数1000以简化数据分析。从比值中扣除DMSO值作为背景值。使用XLfit3显示数据，使用4-参数Logistic模型或S形单点剂量响应方程式(在XLfit3.05中的方程式205)拟合剂量响应曲线。将EC50定义为引起最大值与最小值之间一半响应的化合物浓度。通过将化合物引起的响应与参比LXR调节剂获得的最大值相比，计算相对功效(或功效百分比)。
游离或药学上可接受的盐形式的式I化合物表现出有价值的药理学特性，如本申请中所述体外试验所证实。本发明的化合物在LXRβ转录试验中的EC50为0.001μM-1.5μM，功效％为20％-150％。应理解：本文所述的实施例和实施方案仅用于解释目的，本领域技术人员将可以想到依据其进行各种修改或改变，这些修改或改变也包括在本申请的实质和范围和所附权利要求的范围内。本文引述的所有公开文献、专利和专利申请为所有目的引入本文作为参考。

Claims (10)

1.式I化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体和前体药物：
Figure A2005800046740002C1
其中：
Y选自O、NR4和S；其中R4选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素-取代的-C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷氧基、C6-10芳基-C0-4烷基、C3-8杂芳基-C0-4烷基、C3-12环烷基-C0-4烷基和C3-8杂环烷基-C0-4烷基；
N选自0、1、2、3和4；
R1选自卤素、羟基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素-取代的-C1-6烷基和卤素-取代的-C1-6烷氧基、-XC(O)R4、-XOC(O)R4、-XC(O)OR4、-XOR4、-XS(O)2R4、-XS(O)R4、-XSR4、-XNR4R8、-XC(O)NR4R8、-XNR4C(O)R4、-XNR4C(O)OR4、-XNR4C(O)NR4R8、-XNR4C(NR4R4)NR4R8、-XP(O)(OR4)OR4、-XOP(O)(OR4)OR4、-XS(O)2NR4R8、-XS(O)NR4R8、-XSNR4R8、-XNR4S(O)2R4、-XNR4S(O)R4、-XNR4SR4、-XNR4C(O)NR4R8-和-XC(O)SR4；其中X为键或C1-6亚烷基；且R4和R8独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素-取代的-C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷氧基、C6-10芳基-C0-4烷基、C3-8杂芳基-C0-4烷基、C3-12环烷基-C0-4烷基和C3-8杂环烷基-C0-4烷基；或R4和R8与R4和R8所连接的氮原子一起形成C5-10杂芳基或C3-8杂环烷基；其中R4或R4和R8的组合的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基可选地被1-4个基团取代，所述基团独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素-取代的-C1-6烷基和卤素-取代的-C1-6烷氧基；
R2选自C6-10芳基-C0-4烷基、C3-8杂芳基-C0-4烷基、C3-12环烷基-C0-4烷基和C3-8杂环烷基-C0-4烷基；其中R2的任意芳基-烷基、杂芳基-烷基、环烷基-烷基或杂环烷基-烷基可选地被1-5个基团取代，所述基团独立地选自卤素、氰基-C0-6烷基、C1-6烷氧基、卤素-取代的-C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷氧基、-OXR7、-OXC(O)NR7R8、-OXC(O)NR7XC(O)OR8、-OXC(O)NR7XOR8、-OXC(O)NR7XNR7R8、-OXC(O)NR7XS(O)0-2R8、-OXC(O)NR7XNR7C(O)R8、-OXC(O)NR7XC(O)XC(O)OR8、-OXC(O)NR7R9、-OXC(O)OR7、-OXOR7、-OXR9、-XR9、-OXC(O)R9、-OXS(O)0-2R9和-OXC(O)NR7CR7[C(O)R8]2；其中X选自键或C1-6亚烷基，其中X的任意亚甲基可以可选地被选自C(O)、NR7、S(O)2和O的二价基团替代；R7和R8独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素-取代的-C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷氧基、C6-10芳基-C0-4烷基、C3-8杂芳基-C0-4烷基、C3-12环烷基-C0-4烷基和C3-8杂环烷基-C0-4烷基；R9选自C6-10芳基-C0-4烷基、C5-10杂芳基-C0-4烷基、C3-12环烷基-C0-4烷基和C3-8杂环烷基-C0-4烷基；其中R9的任意烷基可以带有被-C(O)OR10替代的氢；且R7、R8或R9的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基可选地被1-4个基团取代，所述基团独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C3-12环烷基、卤素-取代的-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素-取代的-C1-6烷氧基、-XC(O)OR10、-XOR10、-XR11、-XOR11、-XC(O)R11、-XNR10C(O)OR10、-XNR10C(O)R10、-XNR10S(O)0-2R10、-XS(O)0-2R11、-XC(O)R10、-XC(O)NR10R11、-XC(O)NR10OR10、-XC(O)NR10R10、-XS(O)0-2NR10R10和-XS(O)0-2NR10；其中R10独立地选自氢、C1-6烷基和卤素-取代的-C1-6烷基；且R11独立地选自C6-10芳基、C3-8杂芳基、C3-12环烷基和C3-8杂环烷基；
R3选自C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤素-取代的-C1-10烷基、卤素-取代的-C1-10烷氧基，和C3-12环烷基，可选地被1-3个C1-6烷基取代。
2-权利要求1的化合物，其中n选自0、1、2和3；Y为O；
R1选自卤素、C1-6烷基和卤素-取代的-C1-6烷基；
R2选自C6-10芳基-C0-4烷基、C3-8杂芳基-C0-4烷基和C3-12环烷基-C0-4烷基；其中R2的任意芳基-烷基、杂芳基-烷基或环烷基-烷基可选地被1-3个基团取代，所述基团独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、卤素-取代的-C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷氧基、-OXR7、-OXC(O)NR7R8、-OXC(O)NR7XC(O)OR8、-OXC(O)NR7XOR8、-OXC(O)NR7XNR7R8、-OXC(O)NR7XS(O)0-2R8、-OXC(O)NR7XNR7C(O)R8、-OXC(O)NR7XC(O)XC(O)OR8、-OXC(O)NR7R9、-OXC(O)OR7、-OXOR7、-OXR9、-XR9、-OXC(O)R9和-OXC(O)NR7CR7[C(O)R8]2；其中X选自键或C1-6亚烷基；R7和R8独立地选自氢、氰基、C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6-烷基、C2-6链烯基和C3-12环烷基-C0-4烷基；R9选自C6-10芳基-C0-4烷基、C5-10杂芳基-C0-4烷基、C3-12环烷基-C0-4烷基和C3-8杂环烷基-C0-4烷基；其中R9的任意烷基可以带有被-C(O)OR10取代的氢；且R9的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基可选地被1-4个基团取代，所述的基团独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-12环烷基、卤素-取代的-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素-取代的-C1-6烷氧基、-XC(O)OR10、-XC(O)R10、-XC(O)NR10R10、-XS(O)0-2NR10R10和-XS(O)0-2R10；其中R10独立地选自氢和C1-6烷基；且R3选自C1-10烷基和C3-12环烷基，可选地被1-3个C1-6烷基取代。
3.权利要求1的化合物，其中R1选自卤素、甲基、乙基和三氟甲基；且R3选自叔丁基、甲基-环戊基、1，1-二甲基-丙基、1-乙基-1-甲基-丙基和甲基-环己基。
4.权利要求1的化合物，其中R2选自苯基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、环戊基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑基、2，3-二氢-苯并呋喃、1H-吲唑基、1H-吲哚基、萘基和2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基；其中R2的任意芳基-烷基、杂芳基-烷基或环烷基-烷基可选地被1-3个基团取代，所述基团选自卤素、羟基、甲氧基、三氟-甲氧基、二氟-甲氧基、乙烯基、甲基-硫基、甲基-羰基-氨基、甲酰胺基、三氟-甲基、甲基、苯基、噁唑基、吡唑基、吡咯烷基-羰基、苯氧基、苯基-羰基、吡啶基、1H-吲哚基、嘧啶基、氨基-羰基、二甲氨基、噻吩基、甲基-硫基、甲基-甲酰胺基、甲基-羰基、乙烯基、苯氧基、甲氧基-羰基、苄氧基、异丙基、呋喃基、异丙氧基、[1，3]二氧戊环基和氰基-甲基；其中R2的任意芳基、杂芳基或杂环烷基取代基可选地被1-3个基团取代，所述基团选自卤素、甲基、氰基、羧基、羧基-甲基、氰基-甲基、甲氧基、羰基-甲基、乙基、三氟-甲基、羟基、异丙基、甲基-磺酰基-氨基、二甲氨基-羰基、二甲氨基、氨基-磺酰基、氯-甲基-羰基-氨基、二乙基-氨基-羰基、1-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基、4-氧代-哌啶-1-基-羰基、苄基-甲酰胺基、吗啉代-羰基、环丙基-甲酰胺基、异丁基-甲酰胺基、乙基-甲酰胺基、丁氧基、乙氧基、苄基、环戊基-甲酰胺基、2-甲氧基-丙酰基、甲氧基-甲基-氨基-羰基、甲基-羰基-氨基、2-氧代-哌啶-1-基丁基、叔丁基、甲基-磺酰基-氨基、甲氧基-甲基、苯-氨基-羰基、甲氧基-羰基、甲氧基-羰基-乙基、乙氧基-羰基、乙氧基-羰基-甲基、苯氧基、羟基-甲基、叔丁氧基-羰基、叔丁氧基-羰基-氨基、苯基-磺酰基、苯基、乙酰基-氨基、甲基-磺酰基、甲氧基-羰基-氨基、1-羧基-乙基和三氟-甲氧基。
5.药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1的化合物与药学上可接受的赋形剂。
6.治疗动物疾病的方法，其中调节LXR活性可以预防、抑制或改善所述疾病的病理学和/或症状学，该方法包括对所述动物给予治疗有效量的权利要求1的化合物。
7.权利要求6的方法，其中所述疾病或病症选自心血管疾病、糖尿病、神经变性疾病和炎症。
8.权利要求1的化合物在制备用于治疗动物疾病或病症的药物中的用途，其中LXR活性对所述疾病的病理学和/或症状学有作用，所述疾病选自心血管疾病、糖尿病、神经变性疾病和炎症。
9.治疗动物疾病或病症的方法，其中调节LXR活性可以预防、抑制或改善所述疾病的病理学和/或症状学，该方法包括对所述动物给予治疗有效量的权利要求1的化合物。
10.权利要求9的方法，进一步包括给予治疗有效量的权利要求1的化合物与另一种治疗上相关活性剂的组合。
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