BRPI0813960B1 - processo para produção de biarilas - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA PRODUÇÃO DE BIARILAS". A presente invenção refere-se a um processo para produção de biarilas, sob uso de catalisadores na base de compostos de paládio com li-gantes de fosfina.

Compostos de biarila, particularmente, compostos de bifenila, têm importância técnica como substâncias químicas finas, produtos intermediários para produtos farmacêuticos, clareadores ópticos e substâncias agroquímicas.

Um método frequentemente usado para a síntese de biarilas em escala laboratorial é a reação de Suzuki, na qual aromatos de iodo ou bromo e, em casos excepcionais, aromatos de cloro, são reagidos com derivados de ácido aril-, vinil- ou alquilborônicos, na presença de catalisadores de paládio. Artigos ilustrativos, que descrevem esse método, são encontrados, por exemplo, em N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Ver. 1995, 95, 2457 e Bellina, F. et al., Synthesis 2004, 2419. Um sumário sobre o uso de ligantes de trialquil-fosfino na reação de aromatos de cloro, catalisada com Pd, é encontrado em Littke, A.F. & Fu, G.C. Angew. Chem. 2002, 114, 4350.

Catalisadores, que são usados no âmbito da reação de Suzuki, são, em geral, compostos de paládio e níquel. Apesar da vantagem econômica de catalisadores de níquel (comp. A. F. Indolese, Terahedron Lett. 1997, 38, 3513), devido à toxicidade menor e à tolerância maior em relação a grupos funcionais, são preferidos catalisadores de paládio a catalisadores de níquel. No caso do uso de catalisadores de paládio, são usados tanto complexos de paládio(ll) como também de paládio(O) em reações de Suzuki (comp. M. Beller, H. Fischer, W.A. Herrmann, K. Òfle, C. Brossmer, Angew. Chem. 1995, 107, 1992). Como espécie cataliticamente ativa, são formulados de acordo com indicações na literatura espécies de paládio(O) de 14 e 16 elétrons coordenativamente insaturadas, que são estabilizadas com ligantes doadores, tais como fosfanos. Particularmente, no uso de produtos de adução de preço mais favorável, tais como brometos de arila ou cloretos de arila, necessita-se da adição de ligantes estabilizadores, para que seja obti- da uma ativação cataliticamente satisfatória dos produtos de adução. Uma desvantagem fundamental das reações de Suziki descritas consiste no fato de que só com materiais básicos caros, tais como aromatos de iodo e aro-matos de bromo (isto é, deficientes em elétrons) podem ser obtidos números de conversão ("turnover numbers" = TON) cataliticamente satisfatórios. Senão, no uso de aromatos de bromo ou aromatos de cloro desativados (isto é, ricos em elétrons), precisam ser adicionadas quantidades grandes de catalisador - normalmente, 1 a 5% em mol - para obter conversões tecnicamente aceitáveis.

Além disso, haloaromatos ortos-substituídos, devido ao impedimento estérico maior, possuem uma reatividade inferior. Também anilinas de halogênio podem ser reagentes problemáticos, uma vez que, além disso, elas também podem agir como ligantes para o catalisador. A reação de haloanilinas de flúor com ácidos borônicos substituídos, na presença de um catalisador é descrita no documento WO 03/070705.

Nesse contexto, o documento WO 00/61531 descreve o uso de catalisadores com ligantes que contem fosfito. O documento EP 1 186 583 ensina o uso de catalisadores de Pd ligados a um suporte.

Os documentos EP 1 064 243 e WO 0116057 ensinam o uso de complexos de Pd alílicos, no documento EP 0 690 046 são usados paladaci-clos como catalisador.

Em todos os processos citados, são usados complexos de paládio caros ou que só podem ser preparados de modo complexo ou, para obtenção de um bom rendimento, é necessário trabalhar na presença de um excesso de ácido arilborônico. Isso não aumento dos custos do processo pela perda de ácido arilborônico valioso, mas também por processo de purificação e isolação complexos, que são necessários para separar ácido borô-nico em excesso, bem como os produtos secundários formados do mesmo, tais como aromatos desboronados e produtos de homoconjugação. O documento WO 2006/092429 descreve a reação de ácidos borínicos aromáticos com halogenetos de arila em sistemas de solvente a-quosos, entre outros, na presença de trialquilfosfinos. Mas, ácidos borínicos não são facilmente acessíveis sinteticamente, em todos os casos. O documento WO 2006/024388 descreve um processo alternativo para produção de bifenilaminas por reação de fenilacetamidas substituídas com butinóis e subsequente reação de Diels-Alder com dióxidos de tio-feno. O documento WO 2005/123689 descreve a produção de 3,4-(diclorofenil)anilina por conjugação de Suzuki, sob uso de tetracisfenilfosfino-paládio(O). O curso da reação de Suzuki também é influenciado decisivamente pela reatividade do ácido borônico ou ácido borínico, sendo que, particularmente, aromatos desativados por substituintes que retiram elétrons reagem mais lentamente e podem fornecer produtos de homoconjugação. Mas, esse problema não encontra atenção na literatura orientada metodolo-gicamente, uma vez que, nesse caso, na maioria das vezes trabalha-se com um grande excesso de ácido borônico e os rendimentos referem-se apenas à conversão do haloaromato. Uma outra desvantagem dos processos descritos no estado da técnica é, portanto, a reação de homoconjugação concorrente dos haloaromatos, sob formação de bifenilas poli-halogenadas tóxicas.

Devido à complexidade das misturas de reação, além disso, não é possível uma reciclagem simples do catalisador, de modo que também os custos do catalisador geralmente também constituem um empecilho na execução industrial. Sistemas de catalisador na base de fosfanos, na verdade, produzem atividades de catalisador satisfatórias para a reação industrialmente importante de 2-clorobenzonitrila com ácido p-tolilborônico, mas os catalisadores contem fosfanos sulfonados caros. É tarefa da presente invenção por à disposição um processo novo para produção de biarilas, que não apresente as desvantagens dos processos conhecidos, que seja apropriado para a execução em escala industrial e forneça biarilas em alto rendimento e pureza, a uma produtividade ótima do catalisador.

Essa tarefa é solucionada por um processo para produção de biarilas mono-, bi- e/ou polifuncionais da fórmula geral (I) 0), na qual Z é hidrogênio ou oxigênio n é um número inteiro, selecionado de 1,2 ou 3 e X é selecionado, independentemente um do outro, do grupo que consiste em grupos F, Cl, Ci-C4-alquila e CrC4-alquilóxi; m é um número inteiro, selecionado de 0, 1,2, 3, 4 ou 5 e Y é selecionado, independentemente um do outro, dos grupos ha-logênio, Cr4-alquila, C-i-C4-alcóxi, Ci-4-haloalquila, Cr4-haloalcóxi e hidróxi, reagindo haloaromatos da fórmula geral (II) (Π), na qual Hal é um átomo de halogênio com (a) pelo menos um ácido borônico da fórmula geral (lll-a) na qual Q1 e Q2 são grupos hidroxila (-OH) ou com os anidridos, dímeros e trímeros formados dos ácidos borônicos da fórmula (lll-a); ou com pelo menos um derivado de ácido borônico da fórmula(lll-a), no qual Q1 e Q2 são selecionados, independentemente um do outro, do grupo que consiste em grupos F, Cl, Br, I, C-i-4-alquila, C6~io-arila, C-i-C4-alcóxi e C6-io-arilóxi; ou com (b) pelo menos um éster borônico cíclico da fórmula (lll-b) (IH-b), na qual A é selecionado de radicais, selecionados do grupo que consiste em -CH2-CH2, -C(CH3)2-C(CH3)2-, -CH2-C(CH3)2-CH2-; ou com (c) pelo menos um boronato da fórmula geral (lll-c) (ΙΠ-c), na qual M+ é um cátion; ou (d) pelo menos um ácido borínico da fórmula geral (lll-d) (ΓΙΙ-d), na qual Y, Q1 e m são tais como definidos acima, na presença de pelo menos um complexo de paládio fosfino, sendo que o grupo fosfina está substituído por pelo menos um grupo C3-8-alquila ramificado.

No contexto da presente invenção, o termo halogênios (X) compreende, desde que não definido de outro modo, os elementos que são selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro, bromo e iodo, sendo que flúor, cloro e bromo são usados de preferência e flúor e cloro são usados de modo particularmente preferido.

Grupos opcionalmente substituídos podem ser monossubstituí-dos ou polissubstituídos, sendo que é possível que os substituintes nas po-lissubstituições sejam idênticos ou diferentes.

Grupos alquila, substituídos com um ou mais átomos de halogê-nio (-X) são selecionados, por exemplo, de trifluormetila (CF3), difluorometila (CHF2), CF3CH2, CICH2i CF3CCI2.

No contexto da presente invenção, grupos alquila, desde que não estejam definidos de outro modo, são grupos hidrocarboneto lineares, ramificados ou cíclicos, que podem conter, opcionalmente, um, dois ou mais heteroátomos selecionados de O, N, P e S. Além disso, os grupos alquila de acordo com a invenção podem estar opcionalmente substituídos por grupos adicionais, selecionados dos grupos -R’, halogênio (-X), alcóxi (-OR’), tioéter ou mercapto (-SR’), amino (-NR’2), silila (-SiR’3), carboxila (-COOR’), ciano (-CN), acila (-(C=0)R’) e amida (-CONR2’), sendo que R’ é hidrogênio ou um grupo C-i-12-alquila, de preferência, um grupo C2-io-alquila, de modo particularmente preferido, um grupo C3_8-alquila, que pode conter um ou mais heteroátomos, selecionados de N, O, P e S. A definição de Ci-Ci2-alquila compreende o maior âmbito definido no presente para um grupo alquila. Especificamente, essa definição compreende, por exemplo, os significados metila, etila, n-propila, isopropüa, n-butila, isobutila, sec-butila e t-butila, n-pentila, n-hexila, 1,3-dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila, n-heptila, n-nonila, n-decila, n-undecila, n-dodecila, ciclobu-tila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e ciclo-octila.

No contexto da presente invenção, os grupos arila, desde que não definidos de outro modo, são grupos hidrocarboneto aromáticos, que podem conter um, dois ou mais heteroátomos, selecionados de O, N, P e S, e podem estar opcionalmente substituídos por grupos adicionais, selecionados de grupos-R’, halogênio (-X), alcóxi (-OR’), tioéter ou mercapto (-SR’), amino (-NR’2), silila (-SiR’3), carboxila (-COOR’), ciano (-CN), acila (-(C=0)R’) e amida (-CONR2’), sendo que R’ é hidrogênio ou um grupo Ci-12-alquila, de preferência, um grupo C2-io-alquila, de modo particularmente preferido, um grupo C3.8-alquila, que pode conter um ou mais heteroátomos, selecionados de N, O, P e S. A definição de C5-18-arila compreende o maior âmbito definido no presente para um grupo arila, com 5 a 18 átomos de átomos de estrutura, sendo que os átomos de C podem estar substituídos por heteroátomos. Especificamente, essa definição compreende, por exemplo, os significados ci-clopentadienila, fenila, ciclo-heptatrienila, ciclo-octatetraenila, naftila e antra-cenila; 2-furila, 3-furila, 2-tienila, 3-tienila, 2-pirrolila, 3-pirrolila, 3-isoxazolila, 4-isoxazolila, 5-isoxazolila, 3-isotiazolila, 4-isotiazolila, 5-isotiazolila, 3- pirazolila, 4-pirazolila, 5-pirazolila, 2-oxazolila, 4-oxazolila, 5-oxazolila, 2- tiazolila, 4-tiazolila, 5-tiazolila, 2-imidazolila, 4- imidazolila, 1,2,4-oxadiazol-3-ila, 1,2,4-oxadiazol-5-ila, 1,2,4-tiadiazol-3-ila, 1,2,4-tiadiazol-5-ila, 1,2,4-triazol-3-ila, 1,3,4-oxadiazol-2-ila, 1,3,4-tiadiazol-2-il e 1,3,4-triazol-2-ila; 1-pirrolila, 1-pirazolila, 1,2,4-triazoM-ila, 1-imidazolila, 1,2,3-triazol-1-ila, 1,3,4-triazol-1-ila; 3-piridazinila, 4-piridazinila, 2-pirimidinila, 4- pirimidinila, 5-pirimidinila, 2-pirazinila, 1,3,5-triaziη-2-iIa e 1,2,4-triazin-3-ila.

No contexto da presente invenção, grupos arilalquila (grupos aralquila), desde que não definidos de outro modo, são grupos alquila substituídos por grupos arila, que podem conter uma cadeia de Ci.8-alquileno e podem estar substituídos na estrutura de arila ou na cadeia de alquileno por um ou mais heteroátomos, selecionados de O, N, P e S e, opcionalmente, por grupos adicionais, selecionados de grupos R’, halogênio (-X), alcóxi (-OR’), tioeter ou mercapto (-SR’), amino (-NR’2), silila (-SiR’3), carboxila (-COOR’), ciano (-CN), acila (-(C=0)R’) e amida (-CONR2’), sendo que R’ é hidrogênio ou um grupo C-|.12-alquila, de preferência, um grupo C2.10-alquila, de modo particularmente preferido, um grupo C3.8-alquila, que pode conter um ou mais heteroátomos, selecionados de N, O, P e S. A definição do grupo C7.19-aralquila compreende o maior âmbito definido no presente para um grupo alquilarila, com, no total, 7 a 19 átomos na estrutura e na cadeia de alquileno. Especificamente, essa definição compreende, por exemplo, os significados tolil-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4 ou 3,5 dimetilfenila.

Os grupos alquila, alquenila, alquinila, arila, alcarila e aralquila podem, além disso, apresentar um ou mais heteroátomos, que- desde que não definidos de outro modo - são selecionados de N, O, P e S. Os heteroátomos substituem, nesse caso, os átomos de carbono indicados. Os compostos de acordo com a invenção podem apresentar-se, opcionalmente, como misturas de diversas formar isoméricas possíveis, particularmente, de estereoisômeros, tais como, por exemplo, isômeros E e Z, treo- e eritro, bem como isômeros ópticos, mas, opcionalmente, também de tautômeros. São descritos e reivindicados tanto os isômeros E como também Z, assim como também os isômeros treo e eritro, bem como os isômeros ópticos, quaisquer misturas desses isômeros, bem como as formas tautoméricas possíveis.

Os haloaromatos da fórmula (II), em conexão com a presente invenção, são aromatos de flúor, cloro, bromo ou iodo. Em uma modalidade preferida, os haloaromatos da fórmula (II) são selecionados de anilinas (Z+H), 2-bromo-4-fluoranilina é particularmente preferida.

Nos ácidos borônicos da fórmula (lll-a) ou de seus derivados, Q1 e Q2, junto com o átomo de boro e um ou dois átomos de oxigênio, podem formar um anel de cinco ou seis membros, que pode estar substituídos com ouros grupos metila. São particularmente preferidos compostos de boro da fórmula (lll-a) com A-ι, Q2 = OH, portanto, ácidos borônicos.

Alternativamente, também podem ser usados os anidridos, dí-meros e trímeros, formados de ácidos borônicos da fórmula (lll-a) ou de seus derivados, como componentes de conjugação.

Os ácidos borônicos da fórmula (lll-a) ou seus derivados podem ser obtidos por reação de halogenetos de arilmagnésio (reagentes de Grig-nard) com trialquilboratos, de preferência, em um solvente, tal como, por exemplo, THF. Para inibir a formação concorrente de ácidos arilborínicos, a reação precisa dar-se a temperaturas baixas (-60°C) e ser evitados excessos dos reagentes, tal como está descrito em R.M. Washburn et al., Organic Syntheses Collective Vol. 4, 68 ou em Boronic Acids, editado por Dennis G. Hall, Wiley-VCH 2005, p. 28ff. É dada preferência, ainda, a ésteres borônicos cíclicos da fórmula (lll-b).

Uma modalidade especialmente preferida da presente invenção refere-se aos ácidos borônicos da fórmula (lll-a), com m=2; Y= 3-CI e 4-CI, Qi, Q2=OH e seus dímeros, trímeros e anidridos.

Os ésteres borônicos cíclicos da fórmula geral (lll-b) são, de preferência, os com Y=CI e m=2, de modo particularmente preferido, Y=3-CI e 4-CI.

Os ésteres borônicos cíclicos da fórmula geral (lll-a) podem ser preparados tal como descrito em Boronic Acids, editado por Dennis G. Hall, Wiley-VCH 2005, p. 28ff.

No contexto da presente invenção, os boronatos da fórmula geral (lll-c) contêm um cátion (M+), que é selecionado de metais alcalinos e metais alcalino-terrosos, tais como Li, Na, K, Cs, Mg, Ca e Ba, ou de cátions de tetra-alquilamônio, tais como NMe4+, NEt4+, NBut4+, ou de cátions de trial-quilamônio, tal como HNEt3+. Boronatos da fórmula geral (lll-d), que são usados de preferência, são os com Y=CI, m=2, M+ = Na, K, Mg; preferência especial é dada aos com Y= 3-CI e 4-CI.

Boronatos da fórmula (lll-c) podem ser obtidos tal como descrito em Serwatowski et al., Tetrahedron Lett. 44, 7329 (2003). Ácidos borínicos da fórmula (lll-d) podem ser obtidos tal como está descrito no documento WO 2007/138089. A reação dos compostos de boro ocorre, de preferência, na presença de pelo menos um solvente, que é selecionado, por exemplo, do grupo que consiste em água, éteres alifáticos, hidrocarbonetos aromáticos ou alifáticos, opcionalmente halogenados, álcoois, ésteres, nitrilas aromáticas ou alifáticas e solventes apróticos dipolares, tais como dialquilsulfóxidos, Ν,Ν-dialquilamidas de ácidos carboxílicos alifáticos ou lactamas alquiladas. É dada preferência especial a solventes selecionados do grupo que consiste em THF, dioxano, dietil éter, diglima, metil terc-butil éter (MT-BE), terc-amil metil éter (TAME), dimetil éter (DME), 2-metil-THF, acetonitri-la, butironitrila, tolueno, xileno, mesitileno, anisol, acetato de etila, acetato de isopropila, metanol, etanol, propanol, butanol, etilenoglicol, etileno carbonato, propileno carbonato, Ν,Ν-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, água e misturas dos mesmos. São especialmente preferidas misturas com o solvente água, favorável para o meio ambiente.

Além disso, foi observado que a adição de pequenas quantidades de água aos solventes orgânicos contribuir para uma supressão substancial uma extensa inibição da reação de homoconjugação concorrente.

Mas, devido às solubilidades dos produtos de adução e dos pro- dutos formados, em geral, não é possível dispensar, totalmente, a presença de um solvente orgânico (não polar). Portanto, os solventes orgânicos são usados, de preferência, como cossolventes.

As misturas de solvente de acordo com a invenção podem conter entre 0,1 e 95% em volume e, de preferência, entre 1 a 60% em volume de água, com relação à mistura de água e solvente orgânico.

Como um ácido é formado na reação, é vantajoso neutralizar o ácido formado por adição de uma base. A base pode estar presente desde o início ou ser adicionado continuamente durante a reação (processo semi-descontínuo).

Bases apropriadas de acordo com a invenção são, por exemplo, aminas primárias, secundárias e terciárias, tais como, por exemplo, alquiia-minas, dialquilaminas, trialquilaminas, que podem ser alicíclicas ou de cadeia aberta. Sais alcalinos e alcalino-terrosos de ácidos carboxílicos alifatí-cos e/ou aromáticos, tais como acetatos, propionatos ou benzoatos; carbo-natos alcalinos e alcalino-terrosos, hidrocarbonatos, fosfatos, hidrofosfatgos e/ou hidróxidos; bem como alcóxidos metálicos, particularmente, alcóxidos alcalinos ou alcalino-terrosos, tais como, por exemplo, metanolato de sódio, metanolato de potássio, metanolato de sódio, metanolato de magnésio, metanolato de cálcio; terc-butilato de sódio, terc-butilato de potássio ou isoami-latos alcalinos. De preferência, a base é um carbonato, hidróxido ou fosfato de lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio ou césio. São particularmente preferidos NaOH, KOH, potassa e soda.

Além da neutralização do ácido resultante, a base usada também pode influenciar positivamente o curso da reação por uma ativação do ácido arilborônico para espécies de boranato aniônico. Além das bases citadas acima, essa ativação também pode ser obtida por adição de sais de flu-oreto, tais como, por exemplo, CaF, NaF, KF, LiF ou CsF.

Os catalisadores usados são, em geral, produzidos in situ de pelo menos um sal de paládio(ll) ou de um composto de paládio(O) e do li-gante de fosfino correspondente. Mas, eles também podem ser usados diretamente como composto de paládio(O), sem que, com isso, a atividade cata- lítica inicial seja reduzida.

Fontes de paládio apropriadas são selecionadas, por exemplo, do grupo que consiste em trifluoracetato de paládio, fluoracetilacetonato, Pd(OAc)2, Pd(OCOCH2CH3)2, Pd(OH)2, PdCI2, PdBr2, Pd(acac)2 (acac = ace-tilacetonato), Pd(N03)2, Pd(dba)2, Pd2dba3 (dba = dibenzilidenoacetona), Pd(CH3CN)2CI2, Pd(FCN)2CI2, Li[PdCI4], Pd/C ou nanopartículas de paládio. Uma modalidade preferida prevê o uso de ligantes de metildi(C3. 8-alquil)fosfina ou tri(C3-8-alquil)fosfina, que estão ramificados na parte de alquila, ou sais dos mesmos, de modo particularmente preferido, de metil-di(terc-butil)fosfina e tri(terc-butil)fosfina, como ligante. O trialquilfosfina também pode ser usado como sal de trialquil-fosfônio, tal como, por exemplo, como tetrafluorborato (Org. Lett. 2001, 3, 4295), perclorato ou hidrossulfato e liberado do mesmo in situ por base. A relação molar de paládio para ligante de fosfina deve situar-se entre 4:1 e 1:100. e situa-se, de preferência, entre 1:1 e 1:5, de modo particularmente preferido, entre 1:1 e 1:2.

Mas, de acordo com a invenção também pode ser usado Pd[P(t-But)3]2 diretamente, cuja preparação está descrita em (J. Amer. Chem. Soc. 1976, 98, 5850; J. Amer. Chem. Soc. 1977, 99, 2134; J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 2719).

Uma outra modalidade preferida inclui o uso de 1,1-bis-(di-t-butilfosfino)-ferroceno (D.t.BPF) como ligante no paládio.

Na realização da reação, o sistema de catalisador (Pd + ligante) pode ser adicionado junto ou separadamente, quer à temperatura ambiente, quer no calor. O sistema pode ser produzido pouco antes da realização, separadamente, por adição de um sal de Pd e do ligante, ou ser adquirido comercialmente em forma cristalina. Também se pode adicionar primeiramente o ligante diretamente na preparação e, subsequentemente, o sal de paládio (processo in situ).

De acordo com a presente invenção, os haloaromatos da fórmula (II) e o composto de boro das fórmulas (lll-a) a (lll-c) são usados em uma relação equimolar. Mas, alternativamente, também um dos dois componen- tes (II ou III), de preferência, o composto de boro (lll-a) a (lll-c), pode ser usado em excesso. Também é possível realizar a reação de modo controlado em adição, sendo que um dos dois componentes de reação é adicionado lentamente durante a reação. De preferência, é usada para esse fim, por exemplo, uma solução do ácido borônico ou do boronato, enquanto o componente de halogênio, o catalisador e, opcionalmente, são carregados previamente. A reação é realizada, em geral, a uma temperatura entre 10 e 200°C, de preferência, entre 20 e 140°C, em como a uma pressão de até 1 MPa(100 bar), de preferência, a uma pressão entre pressão normal e 0,4 MPa(40 bar). A reação ocorre, de preferência, sob exclusão de oxigênio do ar, sob atmosfera de gás de proteção, tal como, por exemplo, sob atmosfera de argônio e nitrogênio.

Devido às atividades e estabilidade do catalisador, com o processo de acordo com a invenção é possível usar quantidades extremamente pequenas de catalisador, de modo que os custos de catalisador, em comparação com as reações de Suzuki conhecidas, não são limitantes para o processo correspondente.

No processo de acordo com a invenção são usados teores de catalisadores de 0,0001 a 5% em mol, de modo particularmente preferido, <0,1% em mol, com relação ao componente de halogênio.

Devido às quantidades pequenas de catalisador, na maioria dos casos o catalisador pode permanecer no produto final. Alternativamente, porém, também pode dar-se uma purificação das biarilas obtidas por filtração, por exemplo, através de Celite.

Os exemplos abaixo servem para a explicação do processo de acordo com a invenção, sem limitá-lo aos mesmos.

Exemplos da preparação de 3’,4’-dicloro-5-fluorobifenil-2-amina Os exemplos demonstram que o processo de acordo com a invenção torna possível obter altos rendimentos usando uma quantidade de catalisador e ligante menor que 0,1 % em mol, enquanto são produzidas quantidades muito pequenas (< 1%, em vez de, por exemplo, 10%) de produtos de homoconjugação do ácido borônico.

Usando catalisador comercial (0,01 % em mol) em acetonitrila-água 29,5 g (213,5 mmols) de potassa são adicionados a 210 ml de água, 22,3 g (94,2%, 110,1 mmols) de ácido 3,4-diclorofenilborônico (continha 1% de 3,4-diclorobromobenzeno e 0,3% de PCB077) e 150 ml de ace-tonitrila são adicionados, a mistura é agitada por 25 minutos, e 19,16 g (99,2%, 100 mmols) de 2-bromo-4-fluoroanilina em 50 ml de acetonitrila são adicionados. A solução é evacuada e carregada com argônio seis vezes, e depois são adicionados 6 mg de bis(tri-t-butilfosfino)paládio. A mistura é agitada com argônio a 67-69°C por 20 horas e deixada esfriar para temperatura ambiente, 150 ml de acetato de etila são adicionados, a fase orgânica é separada, a mistura é extraída duas vezes com 50 ml de acetato de etila a cada vez, e as fases orgânicas combinadas são evaporadas, para dar 29,25 g de um óleo que se cristaliza. Pureza (HPLC) 86,2%; rendimento 99,1%. Usando catalisador recém-preparado (0,01 % em mol) 548 mg de uma solução de 12,9% de tri-t-butilfosfina em tolueno são dissolvidos em 20 ml de THF. 4 ml de uma solução de 69 mg de Pd2dba3 em 15 ml de THF são adicionados a 2,28 ml dessa solução, e a mistura é agitada por 10 minutos. 1,57 ml da solução de catalisador são adicionados a uma solução saturada com argônio de 19,35 g 19,35 g (99,2%, 100 mmols) de 2-bromo-4-fluoroanilina, 22,5 g (94.2%, 110,1 mmols) de ácido 3,4-diclorofenilborônico e 29,3 g (212 mmols) de potassa em 115 ml de água e 115 ml de tolueno, e a mistura é agitada a 67-69°C por 17 h. A fase orgânica é separada e a fase aquosa é lavada uma vez com 50 ml de tolueno. As fases orgânicas combinadas são evaporadas sob pressão reduzida, deixando 27,93 g de um óleo que se cristaliza. Pureza (GCMS): 89%. Rendimento: 89,8%. PCB < 0,1%.

Usando 1,1 -bis(di-t-butilfosfino)ferroceno (D.t.BPF) Em tolueno/áqua 8,15 g (97%, 0,042 mol) de ácido 3,4-diclorofenilborônico são inicialmente carregados em 50 g de água e 50 g de tolueno. Subsequente- mente, 18,7 g (0,085 mol) de fosfato de potássio e 8,2 g (98%, 0,042 mol) de 2-bromo-4-fluoroanilina são adicionados. Depois de inertização com nitrogênio, 0,014 g (0,00002 mol) de dicloreto de 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno paládio são adicionados, e a mistura é agitada por duas horas a 79-81 °C. A fase orgânica é separada e evaporada sob pressão reduzida, deixando 10.5 g de um óleo, que se cristaliza. Pureza (HPLC): 97%, rendimento: 95%. PCB < 1%.

Em THF/água 8,15 g (98%, 0,042 mol) de 2-bromo-4-fluoroanilina e 7,8 g (97%, 0,040 mol) de ácido 3,4-diclorofenilborônico são inicialmente carregados em 20 g de água e 50 g de tetrahidrofurano. Depois da inertização com nitrogênio, 0,014 g (0,00002 mol) de cloreto de 1,1'bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno paládio são adicionados, e a mistura é aquecida para 65-67°C. Depois, é adicionada, em gotas, uma solução de 13,4 g (99,8%, 0,1262 mol) de carbonato de sódio em 30 g de água, no espaço de uma hora, e depois de completada a adição, a mistura é agitada por duas horas adicionais a 65-67°C. A fase orgânica é separada e evaporada no vácuo, sendo que permanecem 10,5 g de um óleo que se cristaliza. Pureza (HPLC): 96%, rendimento: 93,7%. PCB < 1%.

Semi-batch em tolueno/água com NaOH 8546 g (99,2%, 0,446 mol) de 2-bromo-4-fluoroanilina e 90,2 g (0,473 mol) de ácido 3,4-diclorofenilborônico são carregados inicialmente em 200 g de água e 565 g de tolueno. Depois de inertização com nitrogênio, a mistura é aquecida para 85°C, e 25,9 mg (0,02 % em mol) de tri-terc-butilfosfino tetrafluoroborato em 5 ml de água e 27,2 mg (0,02 % em mol) de paládio(ll) acetilacetonato em 5 ml de tolueno são adicionados.

Depois, é adicionada, em gotas, uma solução de 10% de hidróxido de sódio no espaço de cerca de duas horas, de modo que é mantido um pH de 8-8.5. Isso requer cerca de 1.2-1.4 equivalente. Após a conversão completa ser detectada usando HPLC, a fase orgânica é separada e evaporada sob pressão reduzida, deixando 10,5 g de um óleo, que se cristaliza. Pureza (HPLC): 96%, rendimento: 93,7%. PCB < 1%. Uma purificação adi- cional é realizada por precipitação com HCI concentrado, o cloridrato precipitado é lavado com tolueno e liberado com tolueno/MeOH/água/NaOH. Da fase orgânica é obtido por evaporação sob pressão reduzida o produto desejado, na forma de um óleo (157,9 g; teor (HPLC contra padrão): 71,2%; rendimento 89,5%).

REIVINDICAÇÕES

Claims (13)

1. Processo para preparação de biarilas mono-, bi- e/ou polifun-cionais da fórmula geral (I) 00. na qual Z é hidrogênio ou oxigênio n é um número inteiro, selecionado de 1,2 ou 3 e X é selecionado, independentemente um do outro, do grupo que consiste em grupos F, Cl, CrC4-alquila e CrC4-alquilóxi; m é um número inteiro, selecionado de 0, 1,2, 3, 4 ou 5 e Y é selecionado, independentemente um do outro, dos grupos ha-logênio, Ci-4-alquila, Ci-C4-alcóxi, C-i-4-haloalquila, Ci-4-haloalcóxi e hidróxi, por reação de haloaromatos da fórmula geral (II) (Π), na qual Hal é um átomo de halogênio com (a) pelo menos um ácido borônico da fórmula geral (lll-a) (HI-a), na qual Q1 e Q2 são grupos hidroxila (-OH) ou com os anidridos, dímeros e trímeros formados dos ácidos borônicos da fórmula (lll-a); ou com pelo menos um derivado de ácido borônico da fórmula(lll-a), no qual Q1 e Q2 são selecionados, independentemente um do outro, do grupo que consiste em grupos F, Cl, Br, I, Cr4-alquila, C6-io-arila, C-pCralcóxi e Ce-io-arilóxi; ou com (b) pelo menos um éster borônico cíclico da fórmula (lll-b) (IH-b), na qual A é selecionado de radicais, que são selecionados do grupo que consiste em -CH2-CH2, -C(CH3)2-C(CH3)2-, -CH2-C(CH3)2-CH2-; ou com (c) pelo menos um boronato da fórmula geral (lll-c) (ΙΠ-c), na qual M+ é um cátion; ou (d) pelo menos um ácido borínico da fórmula geral (lll-d) (ΠΙ-d), na qual Y, Q1 e m são tais como definidos acima, na presença de pelo menos um complexo de paládio fosfina, caracterizado pelo fato de que o grupo fosfino está substituído com pelo menos um grupo C3.8-alquila ramificado.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Z = hidrogênio, n = 1, X = 5F, m = 2, Y = 3’-CI e 4’-CI, Hal = Br e Q1 e Q2 são, em cada caso, grupos hidroxila.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a reação ocorre na presença de um solvente orgânico.

4. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o solvente contém entre 0,1 e 95% em volume de água, com relação à mistura de água e do solvente orgânico.

5. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o haloaromato da fórmula (II) é 2-bromo-4-fluoranilina.

6. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o complexo de paládio é selecionado de bis(tri-t- butilfosfina)paládio, bis[metil-di(terc-butil)fosfina]paládio e [1,1 -bis(di-t-butilfosfino)-ferroceno]paládio.

7. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o complexo de paládio é produzido in situ por adição de uma fonte de paládio e de um ligante de Pd.

8. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o ligante é tri(terc-butil)fosfina ou um de seus sais.

9. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o ligante é metil-di(terc-butil)fosfina ou um de seus sais.

10. Processo de acordo com uma das reivindicações 8 a 9, caracterizado pelo fato de que é usado o respectivo sal de tetrafluorborato de hidrogênio (sal de HBF4).

11. Processo de acordo com uma das reivindicações 7 a 10, caracterizado pelo fato de que a fonte de paládio é acetilacetonato de paládio ou dibenzilidenoacetonato de paládio.

12. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o ácido borônico da fórmula (lll-a) é ácido 3,4-diclorofenilborônico.

13. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o ácido borínico da fórmula (lll-d) é ácido bis(3,4-diclorofenil)borínico.