BR112012004258B1 - "método com tetraarilborato para fabricação de bifenilos substituintes" - Google Patents

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(54) Título: MÉTODO COM TETRAARILBORATO PARA FABRICAÇÃO DE BIFENILOS
SUBSTITUINTES (51) lnt.CI.: C07C 201/12; C07C 209/68; C07C 205/06; C07C 205/12; C07C 231/12; C07F 5/02; C07C 233/15 (30) Prioridade Unionista: 03/09/2009 US 61/239,516, 31/08/2009 EP 09169039.6 (73) Titular(es): BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH (72) Inventor(es): WAHED AHMED MORADI; NORBERT LUI; MICHAEL DOCKNER; THOMAS JAGUSCH (85) Data do Início da Fase Nacional: 27/02/2012
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Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: “MÉTODO COM TETRAARILBORATO PARA FABRICAÇÃO DE BIFENILOS SUBSTITUINTES.”
A presente invenção se refere a um método para fabricação de bifenilos substituintes por meio da conversão de aril-haletos com tetraarilboratos na presença de catalisadores de paládio.
Ligações de biaril, em particular, as ligações de bifenil, possuem significado técnico como produtos de química fina, produtos intermediários de produtos farmacêuticos, branqueadores ópticos e agroquímicos.
Um método frequentemente utilizado para a síntese de bifenilos em escala laboratorial é a reação de Suzuki, na qual compostos aromáticos com bromo e iodo e, em casos excepcionais, compostos aromáticos com cloro com derivados de aril, vinil ou ácido alquil borônico na presença de catalisadores de paládio. O artigo de revisão, que descreve esse método, pode ser encontrado, por exemplo em N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457 e Bellina, F. et al. Synthesis 2004, 2419. Uma visão geral sobre a utilização de ligantes de trialquilfosfina na conversão catalisada por Pd de compostos aromáticos com cloro pode ser encontrada em Littke, A.F. & Fu, G.C. Angew. Chem. 2002, IN, 4350.
Nos acoplamentos de Suzuki descritos no estado da técnica são empregados frequentemente ácidos aril borônicos como elemento de acoplamento. Eles têm a desvantagem de que com cada equivalente do ácido aril borônico empregado somente um resto aril pode ser transferido.
Em todos os métodos no estado da técnica descritos são empregados complexos de paládio caros ou de fabricação dispendiosa ou é necessário para a obtenção de uma boa produção trabalhar na presença de um excedente em ácido aril borônico. Isso aumenta não apenas os custos do método por meio da perda de valioso ácido aril borônico, mas sim também por meio de métodos dispendiosos de limpeza e isolação, que são necessários, para separar o ácido borônico excedente bem como os subprodutos surgidos a partir dele como compostos aromáticos deboronados e produtos de homoacoplamento.
WO 2006/092429 descreve a conversão de ácidos borínicos aromáticos com aril haletos em um sistema de solvente líquido, entre outros, na presença de trialquilfosfinas. Parece desvantajoso nesse método que o ácido borínico não é, porém, facilmente acessível sinteticamente em todos os casos e que a reatividade é nitidamente pior do que do ácido borônico correspondente. Também no caso do ácido borínico persiste ainda o desejo de aumentar a quantidade de restos aril sendo transferidos.
G. Lu et al. Descreve em Tetrahedron Letters 2005, 46, 4255-4259 a utilização de tetratenilboratos de sódio e tetratolilboratos de sódio como fontes acessíveis estáveis e comerciais de borato.
WO 2009/003650 ensina, que o decorrer da reação de Suzuki é altamente
2/15 influenciada também pela reatividade do ácido borônico ou ácido borínico empregado, sendo que reagem mais lentamente principalmente por meio de compostos aromáticos desativados substituintes sacadores de elétrons e podem fornecer produtos de homoacoplamento. Esse problema é pouco considerado na literatura, pois trabalha-se aqui, na maioria das vezes, com um grande excesso em ácido borônico e a produção se refere apenas à conversão dos compostos haloaromáticos.
Uma outra desvantagem do método no estado da técnica descrito anteriormente é, por esse motivo, a reação de homoacoplamento concorrente dos compostos haloaromáticos com formação de bifenilos polihalogenados tóxicos.
Tetraarilboratos pobres em elétrons são considerados assim como pouco reativos e por isso inadequados em acoplamentos de Suzuki.
Uma primeira tarefa da presente invenção é a melhoria da produção-espaço-tempo do acoplamento de Suzuki.
Uma outra tarefa da presente invenção é a preparação de um novo método para 15 fabricação de bifenilos pobres em elétrons, em especial daqueles que são substituídos com mais de um átomo de halogênio (2, 3 ou 4), que não apresentam a desvantagem do método conhecido. O método deve ser apropriado para a realização em larga escala e fornecer bifenilos pobres em elétrons em alta produção e pureza com produtividade do catalisador ideal.
Essa tarefa é solucionada por meio de um método para fabricação de bifenilos substituintes da fórmula (I)
Figure BR112012004258B1_D0001
onde
X1 e X2 são selecionadas independentemente um do outro de átomos de halogênio e grupos lineares ou ramificados de C1-12-Alquil; n é 0, 1 ou 2; m é 1,2, 3, 4 ou 5;
R1 é selecionado do grupo composto de grupos amino- (NHR2), nitro- (N02), -amida (R2-(CO>NH-) ou bases de Schiff (R3R4C=N-),
R2, R3 e R4 são selecionados entre os grupos lineares ou ramificados dos grupos C112-Alquii ou grupos cíclicos C3-8-Alquil, grupos benzila, grupos benzoíla, grupos pirazoil da fórmula (Ia), grupos piridil da fórmula (Ib)
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Figure BR112012004258B1_D0002
R5 é um grupo linear ou ramificado Ci.12-alquil, ou um grupo C1-6-Haloalquil com 1 até 6 átomos de halogênio;
por meio da conversão de aril haletos da fórmula (II) (X1)
R1
Hal (H);
sendo que
Hal é selecionado de bromo, cloro e iodo,
R1, X1 e n correspondem às definições acima;
na presença de uma base e um catalisador de paládio em um solvente, com tetraarilboratos da fórmula (III)
Figure BR112012004258B1_D0003
(Ui), sendo que
X2 e m correspondem às definições acima e
Mq+ é um cátion selecionado de cátions de amônia, metais alcalinos (q = 1) e 15 de metais alcalino-terrosos (q = 2).
O método de acordo com a invenção possibilita preferencialmente o acoplamento de todos os 4 restos aril do tetraarilborato (III) no aril-haleto da fórmula (Η). A produção-espaçotempo do acoplamento de Suzuki é melhorada com isso.
Em conexão com a presente invenção o termo halogênio (X) abrange, contando que 20 não seja definido de outro modo, aqueles elementos que são selecionados dentre o grupo composto de flúor, cloro, bromo e iodo, sendo que flúor, cloro e bromo são preferidos e flúor e cloro são particularmente preferidos.
Grupos substituídos, se necessário, podem ser substituídos uma vez ou diversas, sendo que, no caso de diversas substituições, os substituintes podem ser iguais ou
4/15 diferentes.
Grupos alquil substituídos com um ou mais átomos de halogênio (-X) são selecionados, por exemplo, de trifluormetil (CF3), difluormetil (CHF2), CF3CH2, C1CH2, CF3CC12.
Os grupos alquil são em conexão com a presente invenção, desde que não sejam definidos de outro modo, grupos de hidrocarbonetos lineares ou ramificados, que podem apresentar opcionalmente um, dois ou mais heteroátomos selecionados entre O, N, P e S. Além disso, os grupos alquil de acordo com a invenção podem ser substituídos opcionalmente por um outro grupo, que são selecionados entre -R1, grupos halogênio (-X), alcoxi (ORj, tioéter ou mercapto (-SRj, amino (-NR'2), silil (-SiR'3), carboxil (-COORj, cian(-CN), acil- (-(C=0)Rj e amida (-CONR2j, sendo que R' é hidrogênio ou um grupo C1-12alquil, preferencialmente grupo C2.i0-alquil, particularmente preferido grupo C3-8-alquil, que pode apresentar um ou mais heteroátomos, selecionados entre N, O, P e S.
A definição C1 -12-alquil abrange a maior área definida aqui para um grupo alquil. Mais especificamente esta definição abrange, por exemplo, os significados metil, etil, n-, isopropil, n-, iso-, sec- et-butil, n-pentil, n-hexil, 1,3-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil, n-heptil, n-nonil, n-decil, n-undecil, n-dodecil.
Grupos cicloalquil são em conexão com a presente invenção, desde que não seja definido de outro modo, grupos de hidrocarbonetos circulares, que podem apresentar opcionalmente um, dois ou mais heteroátomos, selecionados entre O, N, P e S. Além disso os grupos cicloalquil de acordo com a invenção podem ser substituídos por outros grupos opcionalmente, selecionados entre -R', grupos halogênio (-X), alcoxi (-ORj, tioéter ou mercapto (-SRj, amino (-NR'2), silil (-SiR'3), carboxil (-COORj, cian- (-CN), acil- (-(C=0)Rj e amida (-CONR2j, sendo que R1 é hidrogênio ou um grupo C1-12-alquil, preferencialmente ___grupo- C^w-alquil.-particularmente prefêrido grupo C3-8 alquil, que pode apresentar um ou mais heteroátomos, selecionados entre N, O, P e S.
A definição C3-C8-cicloalquil abrange a maior área definida aqui para um grupo cicloalquilo. Mais detalhadamente esta definição abrange os significados ciclopropil, ciclobutil, ciclohexil, cicloheptil e ciclooctil.
Os grupos aril são em conexão com a presente invenção, desde que não sejam definidos de outro modo, grupos de hidrocarbonetos aromáticos, que podem apresentar um, dois ou mais heteroátomos selecionados entre O, N, P e S e podem ser opcionalmente substituídos por um outro grupo, selecionado de -R', grupos halogênio (-X), alcoxi (-ORj, tioéter ou mercapto (-SRj, amino (-NR'2), silil (-SiR'3), carboxil (-COORj, cian- (-CN), acil- ((C=0)Rj e amida (-CONR2j, sendo que R1 é hidrogênio ou um grupo C1-12-alquil, preferencialmente grupo C2.10-alquil, particularmente preferido grupo C3-8-alquil, que pode apresentar um ou mais heteroátomos, selecionados entre N, O, P e S.
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A definição C5-18-aril abrange a maior área definida aqui para um grupo aril com 5 até 18 átomos de estrutura, sendo que os átomos de C podem estar trocados por heteroátomos. Mais especificamente esta definição abrange, por exemplo, os significados ciclopentadienil, fenil, cicloheptatrienil, ciclooctatetraenil, naftil e antracenil; 2-furil, 3-furil, 25 tienil, 3-tienil, 2-pirrolii, 3-pirrolil, 3-isoxazolil, 4-isoxazolil, 5-isoxazolil, 3-isotiazolil, 4isotiazolil, 5-isotiazolil, 3-pirazolil, 4-pirazolil, 5-pirazolil, 2-oxazolil, 4-oxazoiil, 5oxazolil, 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil, 1,2,4-oxadiazol-3-il, 1,2,4oxadiazol-5-il, 1,2,4-tiadiazol-3-il, 1,2,4-tiadiazol-5-il, 1,2,4-triazol-3-il, 1,3,4-oxadiazol-2-il, 1,3,4-tiadiazol-2-il e 1,3,4-triazol-2-il; 1-pirrolil, 1-pirazolil, 1,2,4-triazol-1-il, 1-imidazolil, 1,2,310 triazol-l-il, 1,3,4-triazol-l-il; 3-piridazinil, 4-piridazinil, 2-pirimidínil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinii, 2pirazinil, 1,3,5-triazin-2-il e 1,2,4-triazin-3-il.
Grupos arilaquil (grupos aralalquil) são em conexão com a presente invenção, desde que não sejam definidos de outro modo, grupos alquil substituídos por grupos aril, que podem apresentar uma corrente de C1-8-alquilos e na estrutura aril ou da corrente alquil podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais heteroátomos, que são selecionados entre O, N, P e S e opcionalmente por um outros grupos selecionados entre -R', grupos halogênio (-X), alcoxi (-ORj, tioéter ou mercapto (-SR1), amino (-NR'2), silil (-SiR'3), carboxil (-COOR1), cian- (-CN), acil- (-(C=0)Rj e amida (-CONR2j, sendo que R' é hidrogênio ou um grupo C1 -12-alquil, preferencialmente grupo C2_10-alquil, particularmente preferido grupo C320 8-alquií, que pode apresentar um ou mais heteroátomos, selecionados entre N, O, P e S.
A definição de grupos C7-19-aralalquil abrange a maior área definida aqui para um grupo arilalquil com, no total, 7 até 19 átomos na estrutura e corrente alquil. Mais detalhadamente abrange a definição, por exemplo, os significados benzil- e feniletil-.
Os grupos alquilaril (grupos alcaril) são em conexão com a presente invenção, desde
25___________que não estejam definidos de outro modo, grupos aril substituídos por um grupo alquil, que podem apresentar uma corrente de C1-8-alquilos e estarem substituídos na estrutura aril ou na corrente de arilos por um ou mais heteroátomos selecionados entre O, N, P e S e opcionalmente por outros grupos, selecionados entre -R', grupos halogênio (-X), alcoxi (ORj, tioéter ou mercapto (-SRj, amino (-NR'2), silil (-SiR'3), carboxil (-COORj, cian- (-CN), acil- (-(C=0)Rj e amida (-CONR2j, sendo que R1 é hidrogênio ou um grupo C1-12-alquil, preferencialmente grupo C2.10-alquil, particularmente preferido grupo C3-8-alquil, que pode apresentar um ou mais heteroátomos, selecionados entre N, O, P e S.
A definição do grupo C7-19-alquilaril abrange a maior área aqui definida para um grupo alquilaril com, no total, 7 até 19 átomos na estrutura e corrente de alquilos. Mais detalhadamente esta definição abrange, por exemplo, os significados tolil-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dimetilfenil.
Os grupos alquil, alquenil, alquinil, aril, alcaril e araquil podem além disso apresentar
6/15 um ou mais heteroátomos, que - desde que não estejam definidos de outro modo - são selecionados entre N, O, P e S. Os heteroátomos substituem com isso átomos de carbono numerados. As ligações de acordo com a invenção podem, dado o caso, estar presentes como misturas de diferentes formas isômeras, em especial de estereoisômeros como, por exemplo, E- e Z-, treo- e erytro-, bem como isômeros ópticos, dado o caso, também de tautômeros. Tanto os isômeros E e Z, como também os treo- e eritro-, bem como os isômeros ópticos, quaisquer misturas desses isômeros e as formas tautômeras possíveis são reveladas e utilizadas.
Em uma forma de execução preferida do método de acordo com a invenção para 10 fabricação de bifenilos substituintes da fórmula (I), os substituintes são definidos conforme segue:
X1 é 5-flúor;
X2 é 3/4-cloro; n é 1;
m é 2;
R1 é selecionado dos grupo composto de grupos amino- (NH2), nitro- (N02), amida (R2-(CO)-NH-) ou bases de Schiff (R3R4C=N-),
R2, R3 e R4 são selecionados entre grupos C1 -12-alquil lineares ou ramificados ou grupos C3-8-alquil cíclicos.
Em uma outra forma de execução preferida do método de acordo com a invenção para fabricação de bifenilos substituintes da fórmula (I), os substituintes são definidos como segue:
X1 é hidrogênio;
X2 é 3,4,5-flúor;
25_______n é 1;------------------ -------------------------------------------m é 3;
R1 é selecionado dos grupo composto de grupos amino- (NH2), nitro- (N02), amida (R2-(CO)-NH-) ou bases de Schiff (R3R4C=N-), R2, R3 e R4 são selecionados entre grupos C1-12-alquil lineares ou ramificados ou grupos C3-8-alquil cíclicos.
Os aril-haletos da fórmula (II) são em conexão com a presente invenção compostos aromáticos com cloro, bromo ou iodo.
R1
Figure BR112012004258B1_D0004
(X‘)n
Hal («)
Na fórmula (II)
X1 é selecionado entre átomos de halogênio e grupos C1-12-alquil lineares ou 35 ramificados,
7/15 de preferência 5-flúor; n 0, 1 ou 2, de preferência 0 ou 1;
R1 é selecionado do grupo composto de grupos de Amino- (NHR2), Nitro- (N02), Amida-(R2-(CO)-NH-) ou bases de Schiff (R3R4C=N-), de preferência de grupos Amino- e
Nitro-;
R2, R3 e R4 são selecionados de grupos C1 -12-alquil lineares ou grupos G3-8-a1quH, grupos benzila, grupos benzoíla, grupos pirazolila da fórmula (Ia), grupos pirdilila da fórmula (Ib).
Em uma forma de execução preferida, os aril-haletos da fórmula (II) são 10 selecionados entre as anilinas (R1=Amino), especialmente preferidas são 2-Bromoanilina e
2-Bromo-4-fluoranilina,
Em uma forma de execução alternativa preferida da invenção, os aril-haletos da fórmula (II) são selecionados entre as acetanilidas (Rl= CH3-(CO)-NH-), especialmente preferidas são 2-bromoacetanilida e 2-bromo-4-fluoracetanilida.
Em uma outra forma de execução preferida da invenção os aril-haletos da fórmula (II) são selecionados dentre o grupo composto de N-(2-bromo-4-fluorofenii)acetamida, N-(2cloro-4-fluorfenil)acetamida, N-(2-bromofenil)acetamida, N-(2-clorofenil)acetamida, N-(2cloro-fenil)-3-oxobutanamida, N-(2-bromofenil)-3-oxobutanamida, N-(2-cloro-4-fluorfenil)-3oxo-butanamida, N-(2-bromo-4-fluorfenil)-3-oxobutanamida, 2-bromo-N-(propan-220 iliden)anilina, 2-c!oro-N-(propan-2-iliden)anilina, 2-bromo-4-fluor-N-(propan-2-iliden)anilina, 2-cloro-4-fluoro-N-(propan-2-ilidene)anilina.
Em uma outra forma de execução preferida da invenção, os aril-haletos da fórmula (II) são selecionados entre pirazolilanidas ou piridilanilidas (R1 = R2-(CO)-NH-), que contém os grupos pirazolila da fórmula (Ia) com Rs = CHF2 ou grupos piridila da fórmula (Ib).
Figure BR112012004258B1_D0005
Especialmente preferidos são N-(2-bromofenil)-3-(difluormetil)-l-metil-IH-pirazol-4carboxamida, N-(2-bromo-4-fluorfenil)-3-(difluormetil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida e N(2-bromofenil)-2-cloronicotinamida.
Os tetraarilboratos de acordo com a invenção são ligações da fórmula (III)
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Figure BR112012004258B1_D0006
Mq+
Ct (1Π), sendo que
X2 é selecionado entre átomos de halogênio e grupos C1-1-2alquil lineares ou ramificados, preferivelmente de átomos de halogênio, é especialmente preferido para X2 cloro ou flúor;
m é 1,2,3,4 ou 5, de preferência 1,2 ou 3, especialmente preferido 2 ou 3.
M é um cátion, o qual é selecionado, por exemplo, dentre o grupo composto de amônia (q=1), metais alcalinos, p. ex., lítio, sódio e potássio (q=1), metais alcalino-terrosos, p. ex. magnésio, cálcio ou bário (q=2), ou haletos de metais alcalino-terrosos complexos, como por exemplo, [MgCI]+, [MgBr]+, [CaBrf, [CaCI]+(q=1).
Em uma forma de execução preferida da invenção, o tetraarilborato da fórmula (II) é selecionado dentre o grupo composto de tetraquis(3,4-diclorofenil)borato de sódio, tetraquis(3,4-diclorofenil)borato de potássio, tetraquis(4-clorofenil)borato de sódio, tetraquis(4-clorofenil)borato de sódio, tetraquis(3,4,5-trifluorfenil)borato de sódio, tetraquis(3,4,5-trifluorfenil)borato de potássio.
Em conexão com a presente invenção, são os tetraarilboratos especialmente _____preferidos são tetraquis(3,4-diclorofenil)boratcí dê sódio, tetraquis(3,4,5-trifluorfenil)borato de sódio, tetraquis(4-clorofenil)borato de potássio.
Os tetraarilboratos podem ser fabricados, por exemplo, de acordo com a prescrição 20 para síntese em J. Serwatoski et al. Tetrahedron Leiters 2003, 44, 7329.
O acoplamento dos tetraarilboratos da fórmula (III) com os aril-haletos da fórmula (II) ocorrem, preferivelmente, na presença de, pelo menos, um solvente, o qual é selecionado, por exemplo, dentre o grupo composto de água, éteres alifáticos, dado o caso, hidrocarbonetos aromáticos halogenados ou alifáticos, álcoois, ésteres, nitrilas aromáticas ou alifáticas e solventes apróticos dipolares, como dialquil sufóxidos, Ν,Ν-dialquilamidas de ácido carboxilíco alifático ou lactamas alquiladas.
Especialmente preteridos são os solventes selecionados dentre o grupo composto de THF, dioxano, dietil éter, diglima, metil-terc-butil-éter (MTBE), terc-amil-metil-éter (TAME), dimetil-éter (DME), 2-metil-THF, acetonitrila, butironitrila, toluol, xileno, mesitilas, anisol,
9/15 etilacetato, isopropilacetato, metanol, etanol, propanol, butanol, etilenoglicol, carbonato, de etileno, carbonato de propileno, N,N-dimetilacetamida, Ν,Ν-dimetilformamida , N-metilpirrolidona, água e misturas desses.
Particularmente preferidas são misturas de toluol, THF ou dioxano e água.
Foi observado além disso que a adição de pequenas quantidades (até 20% do solvente) de água ao solvente orgânico contribui para uma ampla supressão da reação concorrente de homoacoplamento.
Em razão da solubilidade dos edutos e dos produtos originados não se pode renunciar totalmente da presença de um solvente orgânico (não polar). Por esse motivo os solventes orgânicos são empregados, preferencialmente, como co-solventes.
As misturas de solvente de acordo com a invenção podem conter entre 0,1 e 95 porcentagem em volume e preferivelmente entre 1 e 60 porcentagem em volume de água, com relação a água e o solvente orgânico.
Como na reação é formado um ácido, é vantajoso neutralizá-lo por meio da adição de uma base. A base pode estar presente desde o início ou adicionada continuamente durante a reação (método semi-batch).
De acordo com a presente invenção, bases apropriadas são, por exemplo, aminas primárias, secundárias ou terciárias como, por exemplo, alquilamina, dialquilamina, triaiquiiamina, que podem ser cíclicas ou abertas; sais de metais alcalinos e alcaiinoterrosos de ácido de ácidos carboxílicos alifáticos e/ou aromáticos, como acetato, propionato ou benzoato; carbonato de metais alcalinos ou alcalino-terrosos, hidrogenocarbonato, fosfato, hidrogenofosfato e/ou hidróxido; bem como alcóxidos metálicos, em particular, alcóxidos de metais alcalinos e alcalino-terrosos, como por exemplo metanoiato de sódio, metanolato de potássio, etanolato de sódio, metanoiato de magnésio, metanoiato de cálcio,________________ terc-butilate—de sódio, terc-butilato de potássio ou isoamilato de metal alcalino. Preferencialmente a base é um carbonato, hidróxido ou fosfato de lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio ou césio. Particularmente preferidos são NaOH, KOH, carbonato de potássio e soda.
O acoplamento de Suzuki ocorre na presença de catalisadores de paládio. Em princípio, podem ser empregados todos os catalisadores de paládio no estado da técnica descritos em conexão com o acoplamento de Suzuki.
Preferencialmente são empregados catalisadores de paládio que são selecionados dentre os seguintes grupos (a) até (c):
a) complexos de paládio de modo abrangente paládio no nível de oxidação zero e ligantes de fosfina da fórmula geral PR'3, sendo que R1 é selecionado independentemente um do outro dentre o grupo composto de C1-6-alquil, C3-5-cicloalquil e C6-12-aril ou ligantes de fosfina-ferroceno;
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b) Sais de paládio na presença de ligantes de fosfina da fórmula geral PR'3, sendo que R' é selecionado independentemente um do outro dentre o grupo composto de C1-6alquil, C3-5-cicloalquil e C6-12-aril ou na presença de ligantes de fosfina-ferroceno;
c) Metal paládio, que, se necessário, é inserido sobre um suporte, onde podem ser 5 adicionados opcionalmente ligantes de fosfina da fórmula geral PR'3, PR'3, sendo que R' é selecionado independentemente um do outro dentre 0 grupo composto de Ct-6-alquil, C3-5cicíoalquil e C6-12-aril ou ligantes de fosfina-ferroceno.
Em uma forma de execução preferida da invenção, 0 catalisador de paládio da categoria (a) é selecionado dentre o grupo composto de tetraquis(trifenilfosfina)paládio, tetraquis(tri-terc-butilfosfina)paládio, adamantan-1 -il(adamantan-2-il)butilfosfina-paládio, bifenil-2-il(di-terc-butil)fosfina-paládio ou 1,1-bis-(di-terc-butilfosfina)ferroceno-paládio, pentafenil(di-terc-butilfosfina)ferroceno-paládio, 1,3-bis-(di-terc-butilfosfinametileno)fenilpaládio.
Em uma outra forma de execução preferida da invenção, 0 paládio é catalisador da categoria (b) selecionado dentre 0 grupo composto de cloreto de paládio, acetato de paládio ou cloreto de bis(acetonitrila)paládio, dibenzilidenoacetona de paládio (II), Bis(acetilacetonato)paládio.
Os catalisadores de paládio empregados são gerados, via de regra, in situ de, pelo menos, um sal de paládio (II) ou de uma ligação de paládio (0) e dos ligantes de fosfina correspondentes. Eles podem, porém, também ser empregados diretamente como ligação de paládio (0), sem que por meio disso a atividade catalítica inicial seja reduzida.
Fontes de paládio adequadas são, por exemplo, selecionadas dentre 0 grupo composto de trifluoracetato de paládio, fluoracetilacetonato de paládio, cloreto de paládio, acetato de paládio, Pd(OCOCH2CH3)2, Pd(OH)2, PdBr2, bis(acetilacetonato)paládio,
PdíNOa)^—dibenzilidenoacetona de paládio, Pd2dba^, (dbã = dibenzilidenoacetona),
Pd(CH3CN)2CI2, Pd(PhCN)2CI2, Li[PdCI4], Pd/C ou nanopartículas de paládio.
De acordo com a presente invenção são empregados para 0 acoplamento de boratos pobres em elétrons preferencialmente fosfinas ricas em elétrons e/ou estericamente inibidas em combinação com a fonte de paládio (0).
Exemplos para isso são ligantes de metil-di(C3-8-alquil)fosfina ou tri(C3-8alquil)fosfina ramificados na parte aquil ou seus sais, particularmente preferidas de metildi(terc-butil)fosfina e tri(terc-butil)fosfina. Outros exemplos são 1,3-bis-(di-tercbutilfosfinometil)-fenil, adamantan-1 -il(adamantan-2-il)butilfosfina, bifenil-2-il (di-tercbutil)fosfina, 1,1-bis-(dí-terc-butilfosfino)-ferroceno, 1,3-bis-(di-terc-butilfosfinometileno)fenil, pentafenil-(di-terc-butilfosfino)ferroceno.
A combinação de tri(terc-butil)fosfina com Pd2dba3 mostrou-se muito vantajosa no que diz respeito à reatividade e formação de produtos de homoacoplamento.
11/15
A trialquilfosfina pode também ser empregada como sal de trialquil-fosfônío como, por exemplo, tetrafluoroborato (Org. Lett. 2001, 3, 4295), perclorato ou hidrogenossulfato e a partir disso liberada in situ por meio de bases.
A proporção molar de paládio em relação aos ligantes de fosfina ou de 5 fosfinoferrocenil deve estar situada entre 4:1 e 1:50, e está situada preferivelmente entre 1 :
e 1 : 5, particularmente preferida entre 1 : 1 e 1 : 2.
Em uma forma de execução preferida da invenção, o catalisador de paládio da categoria (b) contém de 6 até 60 equivalentes trifenilfosfina ou tri-terc-butilfosfina por equivalente sal de paládio.
De acordo com a invenção Pd[P(terc-but)3]2 pode também ser empregado diretamente, cuja fabricação se encontra descrita em JACS 1976, 98, 5850; JACS 1977, 99, 2134 e JACS 2001, 123, 2719.
Na execução da reação o sistema catalisador (Pd + ligante) pode ser adicionado junto ou separado, à temperatura ambiente ou com adição de calor. O sistema pode ser fabricado pouco antes da execução em separado por meio da adição de um sal de Pd e do ligante ou adquiri-lo na forma cristalina. É possível também adicionar diretamente na formulação primeiramente os ligantes e então o sal de paládio (método in situ).
De acordo com a presente invenção, os aril-haletos da fórmula (II) e os tetraarilboratos da fórmula (III) são empregados na proporção 4:1, preferivelmente na proporção 3:1 (11:111). Alternativamente, porém, um dos dois componentes (II ou III), preferivelmente o tetraarilborato (III) pode também ser empregado em excesso. É possível também realizar a reação controlando as doses, ao que um dos dois componentes de reação são adicionados durante a reação. É adicionada para isso preferencialmente uma solução do tetraarilborato (III), enquanto o aril-haleto (II), o catalisador e, se necessário, a
25____base são colocados antes. Foi observado que esse procedimento de acordo com a invenção reduz a formação de bifenilos policlorados, produtos do homoacoplamento.
A conversão é realizada, no geral, a uma temperatura de 20 a 200°C, preferivelmente de 40 a 100°C, particularmente preferida de 60 a 90°C, bem como a uma pressão de até 100 bar, preferivelmente a uma pressão entre a pressão normal e 40 bar.
A reação ocorre preferencialmente com eliminação de oxigênio do ar sob atmosfera de gás inerte como, por exemplo, atmosfera de argônio ou nitrogênio.
Por causa das atividades e estabilidades do catalisador é possível, com o método de acordo com a invenção, se empregar quantidades extremamente pequenas de catalisador, de maneira que os custos com o catalisador em comparação com as conhecidas reações de
Suzuki para o respectivo processo não são restritivos.
No método de acordo com a invenção são empregados 0,001 até 10,0 mol%, preferivelmente 0,005 até 3,0 mol%, particularmente preferidos 0,01 até 1,0 mol% do
12/15 catalisador de paládio - em relação ao aril-haleto da fórmula (II).
Por causa das pequenas quantidades de catalisador, o catalisador pode permanecer, na maioria das vezes, no produto final. Alternativamente porém, pode ocorrer também uma filtração da biarila obtida através de, por exemplo, celita.
Os exemplos a seguir se aplicam para o esclarecimento do método de acordo com a invenção, sem que se limite a eles: ______
Exemplos de síntese:
Exemplo 1: Acoplamento de N-(2-bromo-4-fluorfenil)acetamida com tetraquis(3,4-diclorofenil)borato de sódio na presença de bifenil-2-il(di-terc10 butil)fosfina mg [414 pmol] de N-(2-bromo-4-fluorfenil)acetamida, 71,6 mg [116 pmol] de tetraquis(3,4-diclorofenil)borato de sódio e 91,3 mg [861 pmol] de carbonato de sódio são colocados sob eliminação de oxigênio em 0,8 ml toluol e 0,2 ml de água. A essa mistura são adicionados 4,76 mg [16 pmol] de bifenil-2-il(di-terc-butil)fosfina (solução padrão em toluol) e
9,4 mg [10 pmol] Pd2dba3. A mistura de reação será misturada por 19 horas a 82 °C. Após o término da conversão (controle de HPLC) a mistura de reação é resfriada até TA, são adicionados 2 ml de acetonitrila e, em seguida, filtrada por meio de um filtro de nyion (tamanho dos poros: 0,45 pm). A análise de HPLC da mistura resultou na seguinte proporção: N-(3',4'-dicloro-5-fluorbifenil-2-il)acetamida : 3,3',4,4'-tetraclorobifenil : N-(220 bromo-4-fluorfenil)acetamida = 99,5 : 0,5 : 0.
Exemplo 2: Acoplamento de N-(2-bromo-4-fluorfenil)acetamida com tetraquis(3,4-diclorofenil)borato de sódio na presença de tri(terc-butil)fosfina
95,7 mg [412 pmol] de N-(2-bromo-4-fluorfenil)acetamida, 69,2 mg [112 pmol] de tetraquis(3,4-diclorofenil)borato de sódio e 94,3 mg [890 pmol] de carbonato de sódio são
25_____colocados sob eliminação de oxigênio em 0,8 ml toluol e 0,2 ml de água. A essa mistura são adicionados 3,16 mg [16 pmol] tri(terc-butil)fosfina (solução padrão em toluol) e 16,4 mg [18 pmol] Pd2dba3. A mistura de reação será misturada por 19 horas a 82 °C. Após o término da conversão (controle de HPLC) a mistura de reação é resfriada até TA, são adicionados 2 ml de acetonitrila e, em seguida, filtrada por meio de um filtro de nylon (tamanho dos poros:
0,45 pm). A análise de HPLC da mistura resultou na seguinte proporção: N-(3',4'-dicloro-5fluorbifenil-2-il)acetamida : 3,3',4,4'-tetraclorobifenil : N-(2-bromo-4-fluorfenil)acetamida =
96,7 : 1,15 : 2,15.
Exemplo 3: Acoplamento de N-(2-bromo-4-fluorfenil)acetamida com tetraquis(3,4-diclorofenil)borato de sódio na presença de 1,1-bis(di-terc35 butilfosfino)ferroceno
102,1 mg [440 pmol] de N-(2-bromo-4-fluorfenil)acetamida, 65,3 mg [106 pmol] de tetraquis(3,4-diclorofenil)borato de sódio e 100,5 mg [948 pmol] de carbonato de sódio são
13/15 colocados sob eliminação de oxigênio em 0,8 ml toiuol e 0,2 ml de água. A essa mistura são adicionados 6,89 mg [14 μηηοΙ] 1,1-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno (solução padrão em toiuol) e 10,1 mg [11 pmol] Pd2dba3. A mistura de reação será misturada por 19 horas a 82 °C. Após o término da conversão (controle de HPLC) a mistura de reação é resfriada até TA, são adicionados 2 ml de acetonitrila e, em seguida, filtrada por meio de um filtro de nylon (tamanho dos poros: 0,45 pm). A análise de HPLC da mistura resultou na seguinte proporção: N-(3',4'-dicloro-5-fluorbifenil-2-il)acetamida : 3,3',4,4'-tetraclorobifenil: N-(2bromo-4-fluorfenil)acetamida = 94,21 : 0,64 : 5,15.
Exemplo 4: Acoplamento de N-(2-bromo-4-fluorfenil)acetamida com tetraquis(3,4-diclorofenil)borato de sódio na presença de 1,3-bis(di-tercbutilfosfinometilo)fenil mg [413 pmol] de N-(2-bromo-4-fluorfenil)acetamida, 85,1 mg [0,137 mmol] de tetraquis(3,4-diclorofenil)borato de sódio e 92,6 mg [873 pmol] de carbonato de sódio são colocados sob eliminação de oxigênio em 0,8 ml toiuol e 0,2 ml de água. A essa mistura são adicionados 6,68 mg [16,9 pmol] 1,3-bis(di-terc-butilfosfinometilo)fenil (solução padrão em toiuol) e 8,71 mg [9,5 pmol] Pd2dba3. A mistura de reação será misturada por 19 horas a 82 °C. Após o término da conversão (controle de HPLC) a mistura de reação é resfriada até TA, são adicionados 2 ml de acetonitrila e, em seguida, filtrada por meio de um filtro de nylon (tamanho dos poros: 0,45 pm). A análise de HPLC da mistura resultou na seguinte proporção: N-(3',4'-dicloro-5-fluorbifenil-2-il)acetamida : 3,3',4,4'-tetraclorobifenil : N-(2bromo-4-fluorfenil)acetamida = 99,3 : 0,70 : 0.
Exemplo 5: Acoplamento de N-(2-bromo-4-fluorfenil)acetamida com tetraquis(3,4-diclorofenil)borato de sódio na presença de 1,2,3,4,5-pentafenil-1'(di-tercbutilfosfino)-ferroceno
104,8 mg [452 pmol] de N-(2-bromo-4-fluorfenil)acetamida, 74,2 mg [120 pmol] de tetraquis(3,4-diclorofenil)borato de sódio e 90,9 mg [857 pmol] de carbonato de sódio são colocados sob eliminação de oxigênio em 0,8 ml toiuol e 0,2 ml de água. A essa mistura são adicionados 13,79 mg [19,4 pmol] 1,2,3,4,5-pentafenil-1‘(di-terc-butilfosfino)-ferroceno (solução padrão em toiuol) e 8,60 mg [9,4 mmol] Pd2dba3. A mistura de reação será misturada por 19 horas a 82 °C. Após o término da conversão (controle de HPLC) a mistura de reação é resfriada até TA, são adicionados 2 ml de acetonitrila e, em seguida, filtrada por meio de um filtro de nylon (tamanho dos poros: 0,45 pm). A análise de HPLC da mistura resultou na seguinte proporção: N-(3',4'-dicloro-5-fluorbifenil-2-il)acetamida : 3,3',4,4'tetraclorobífenil: N-(2-bromo-4-fluorfenil)acetamida = 97,96: 1,31 : 0,73.
Exemplo 6: Acoplamento de N-(2-bromo-4-fluorfenil)acetamida com tetraquis(3,4,5-trifluorfenil)borato de sódio na presença de bifenil-2-il(di-tercbutil)fosfina
14/15
104.1 mg [449 pmol] de N-(2-bromo-4-fluorfenil)acetamida, 59,0 mg [106 pmol] tetraquis(3,4,5-trifluorfenil)borato de sódio e 111,3 mg [1050 pmol] de carbonato de sódio são colocados sob eliminação de oxigênio em 0,8 ml toluol e 0,2 ml de água. A essa mistura são adicionados 4,55 mg [15,3 pmol] bifenil-2-il(di-terc-butil)fosfina (solução padrão em toluol) e 10,6 mg [11,7 μιτιοΙ] Pd2dba3. A mistura de reação será misturada por 65 horas a 82 °C. Após o término da conversão (controle de HPLC) a mistura de reação é resfriada até TA, são adicionados 2 ml de acetonitrila e, em seguida, filtrada por meio de um filtro de nylon (tamanho dos poros: 0,45 pm). A análise de HPLC da mistura resultou na seguinte proporção: N-(3',4',5'-trifiuor-5-fiuorbifenil)acetamida : 3,3',4,4',5,5'-hexafluorobifenil : N-(210 bromo-4-fluorfenil)acetamida = 90,62 : 1,48 : 7,90.
Exemplo 7: Acoplamento de N-(2-bromo-4-fluorfenil)acetamida com tetraquis(3,4,5-trifluorfenil)borato de sódio na presença de tri(terc-butil)fosfina
102,9 mg [443 pmol] de N-(2-bromo-4-fluorfenil)acetamida, 70,7 mg [127 μιτιοΙ] tetraquis(3,4,5-trifluorfenil)borato de sódio e 100,7 mg [950 μιτιοΙ] de carbonato de sódio são 15 colocados sob eliminação de oxigênio em 0,8 ml toluol e 0,2 ml de água. A essa mistura são adicionados 3,50 mg [17,3 pmol] de tri(terc-butii)fosfina (solução padrão em toluol) e 6,90 mg [7,5 mmol] Pd2dba3. A mistura de reação será misturada por 65 horas a 82 °C. Após o término da conversão (controle de HPLC) a mistura de reação é resfriada até TA, são adicionados 2 ml de acetonitrila e, em seguida, filtrada por meio de um filtro de nylon (tamanho dos poros: 0,45 pm). A análise de HPLC da mistura resultou na seguinte proporção: N-(3',4',5'-trifluor-5-fluorbifenil)acetamida : 3,3',4,4',5,5'-hexafluorobifenil : N-(2bromo-4-fluorfenil)acetamida = 96,5 : 3,5 : 0.
Exemplo 8: Acoplamento de N-(2-bromo-4-fluorfenil)acetamida com tetraquis(3,4,5-trifluorfenil)borato de sódio na presença de 1,1-bis-(di-terc25 —butilfosfino)ferroceno-------------------106.1 mg [457 pmol] de N-(2-bromo-4-fluorfenil)acetamida, 66,6 mg [119 pmol] tetraquis(3,4,5-trifluorfenil)borato de sódio e 87,0 mg [821 pmol] de carbonato de sódio são colocados sob eliminação de oxigênio em 0,8 ml toluol e 0,2 ml de água. A essa mistura são adicionados 8,02 mg [16,9 pmol] 1,1-bis-(di-terc-butilfosfino)ferroceno (solução padrão em toluol) e 13 mg [14,2 pmol] Pd2dba3. A mistura de reação será misturada por 65 horas a 82 °C. Após o término da conversão (controle de HPLC) a mistura de reação é resfriada até TA, são adicionados 2 ml de acetonitrila e, em seguida, filtrada por meio de um filtro de nylon (tamanho dos poros: 0,45 pm). A análise de HPLC da mistura resultou na seguinte proporção: N-(3',4',5'-trifluor-5-fluorbifenil)acetamida : 3,3',4,4',5,5'-hexafluorobifenil : N-(235 bromo-4-fluorfenil)acetamida = 99,0 : 1,0 : 0.
Exemplo 9: Acoplamento de N-(2-bromo-4-fluorfenil)acetamida com tetraquis(3,4,5-trifluorfenil)borato de sódio na presença de 1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(di15/15 terc-butilfosfino)-ferroceno
102,7 mg [443 pmol] N-(2-bromo-4-fluorfenil)acetamida, 65,8 mg [118 pmol] tetraquis(3,4,5-trifluorfenil)borato de sódio e 92,2 mg [870 pmol] de carbonato de sódio são colocados sob eliminação de oxigênio em 0,8 ml toluol e 0,2 ml de água. A essa mistura são adicionados 11,95 mg [16,8 pmol] 1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(di-terc-butilfosfino)-ferroceno (solução padrão em toluol) e 8,1 mg [8,9 pmol] Pd2dba3. A mistura de reação será misturada por 65 horas a 82 °C. Após o término da conversão (controle de HPLC) a mistura de reação é resfriada até TA, são adicionados 2 ml de acetonitrila e, em seguida, filtrada por meio de um filtro de nylon (tamanho dos poros: 0,45 pm). A análise de HPLC da mistura resultou na seguinte proporção: N-(3',4',5'-trifluor-5-fluorbifenil)acetamida : 3,3',4,4',5,5'-hexafluorobifenil: N-(2-bromo-4-fluorfenil)acetamida = 98,5 :1,5:0.
Exemplo 10: Acoplamento de N-(2-bromo-4-fluorfenil)acetamida com tetraquis(3,4,5-trifluorfenil)borato de sódio na presença de tri(terc-butil)fosfina g [21,55 mmol] N-(2-bromo-4-fluorfenil)acetamida, 3,25 g [5,82 mmol] 15 tetraquis(3,4,5-trifluorfenil)borato de sódio e 4,57 g [43,1 mmol] de carbonato de sódio são colocados sob eliminação de oxigênio em 30 ml de toluol e 10 ml de água. A essa mistura é adicionada uma solução de 348 mg [1,724 mmol] tri(terc-butil)fosfina e 786 mg [0,858 mmol] Pd2dba3 em 10 ml toluol. A mistura de reação será misturada por 24 horas a 82 °C. Após o término da conversão (controle de HPLC) a mistura de reação é resfriada até TA e em seguida transposta com 70 ml de toluol e 50 ml de água. A fase orgânica é filtrada por meio de celita e rotoevaporada. São obtidos 5,83 g N-(3',4',5'-trifluor-5-fluorbifenil)acetamida com uma pureza GC de 69,8%.
Exemplo 11: Fabricação de tetraquis(3,4,5-trifluorfenil)borato de sódio
A uma suspensão de 4,15 g [171 mmol] de magnésio e 4,74 g [43 mmol]
25—tetrafluorborato de sódio em 50 ml dietiiétersão adicionados gota a gota, sob eliminação de oxigênio, 35 g [166 mmol] de 5-bromo-1,2,3-trifluorobenzeno em 100 ml de dietiiéter em aprox. 2 horas sob leve refluxo. A reação de Grignard começa após aprox. 5%-de adição de 5-bromo-1,2,3-trifluorobenzeno. A mistura de reação é misturada novamente por 12 horas à temperatura ambiente. A mistura é escoada para uma solução de 50 g de carbonato de sódio em 700 ml de água. Após a destilação de dietiiéter a fase líquida é extraída com metilterc-butil-éter, as fases orgânicas agregadas são secas com Na2S04 e o solvente removidos no vácuo.
Após lavar com pouca água e secar obtém-se tetraquis(3,4,5-trifluorfenil)borato de sódio. 1H NMR (CD3CN) δ 6,80-6,71 (m, 8H); 13C NMR δ 157,4; 150,8; 137,0; 118,1.
1/4

Claims (12)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Método para fabricação de bifenilos substituintes da fórmula (I) (D= caracterizado pelo fato de que:
    X1 e X2 são selecionados, independentemente um do outro, a partir de átomos de halogênio e grupos lineares ou ramificados de Ci-12-alquil;
    n é 0, 1 ou 2; m é 1, 2, 3, 4 ou 5;
    R1 é selecionado do grupo composto por grupos amino (NHR2), nitro (NO2), amida (R2-(CO)-NH-) ou bases de Schiff (R3R4C=N-),
    R2, R3 e R4 são selecionados a partir de grupos lineares ou ramificados Ci-12-alquil ou grupos cíclicos C3-8-alquil, grupos benzila, grupos benzoíla, grupos pirazoil da fórmula (Ia), grupos piridil da fórmula (Ib)
    R’
    N
    Me
    (]a); N Cl (Ib);
    R5 é um grupo linear ou ramificado C-i-12-alquil ou um grupo Ci-6-haloalquil com 1 a 6 átomos de halogênio;
    por meio da conversão de haletos de arila da fórmula (II)
    R
    Hal pí\
    CD;
    em que
    Hal é selecionado a partir de bromo, cloro e iodo,
    35 R1, X1 e n correspondem às definições acima;
    na presença de uma base e de um catalisador de paládio em um solvente, com tetraarilboratos da fórmula (III)
    Petição 870180037541, de 07/05/2018, pág. 8/11
  2. 2/4
    Μ'*1’
    10 em que
    X2 e m correspondem às definições acima e
    Mq+ é um cátion selecionado a partir de cátions de amônia, metais alcalinos (q = 1) e metais alcalino-terrosos (q = 2)
    2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de:
    15 X1 ser 5-flúor;
    X2 ser 3/4-cloro; n ser 1; m ser 2;
    R1 ser selecionado a partir do grupo composto por grupos amino (NH2), nitro (ΝΟ2),
    20 amida (R2-(CO)-NH-) ou bases de Schiff (R3R4C=N-),
    R2, R3 e R4 serem selecionados a partir de grupos lineares ou ramificados Ci-12-alquil ou grupos cíclicos C3-8-alquil.
  3. 3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de:
    X1 ser hidrogênio;
    25 X2 ser 3,4,5-flúor;
    n ser 1; m ser 3;
    R1 ser selecionado a partir do grupo composto por grupos amino (NH2), nitro (NO2), amida (R2-(CO)-NH-) ou bases de Schiff (R3R4C=N-),
    30 R2, R3 e R4 serem selecionados a partir de grupos lineares ou ramificados Ci-12-alquil ou grupos cíclicos C3-8-alquil.
  4. 4. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os haletos de aril da fórmula (II) são selecionados a partir do grupo composto por N-(2-bromo4-fluorofenil)acetamida, N-(2-cloro-4-fluorfenil)acetamida, N-(2-bromofenil)acetamida, N-(235 clorofenil)acetamida, N-(2-clorofenil)-3-oxobutanamida, N-(2-bromofenil)-3-oxobutanamida, N-(2-cloro-4-fluorofenil)-3-oxo-butanamida, N-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-oxobutanamida, 2bromo-N-(prop-2-ilideno)anilina, 2-cloro-N-(prop-2-ilideno)anilina, 2-bromo-4-fluor-N-(prop-2Petição 870180037541, de 07/05/2018, pág. 9/11
    3/4 ilideno)anilina, 2-cloro-4-fluoro-N-(prop-2-ilideno)anilina.
  5. 5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o tetraarilborato da fórmula (III) é selecionado a partir do grupo composto por tetraquis(3,4-diclorofenil)borato de sódio, tetraquis(3,4-diclorofenil)borato de potássio,
    5 tetraquis(4-clorofenil)borato de sódio, tetraquis(4-clorofenil)borato de potássio, tetraquis(3,4,5-trifluorofenil)borato de sódio, tetraquis(3,4,5-trifluorofenil)borato de potássio.
  6. 6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o catalisador de paládio é selecionado a partir de:
    a) complexos de paládio compreendendo paládio no nível de oxidação zero e 10 ligantes de fosfina da fórmula geral PR3, sendo que R' é selecionado, independentemente um do outro, a partir do grupo composto por Ci-6-alquil, C3-5-cicloalquil e C6-i2-aril ou ligantes de fosfina-ferroceno;
    b) sais de paládio na presença de ligantes de fosfina da fórmula geral PR3, em que R' é selecionado, independentemente um do outro, a partir do grupo composto por C1-615 alquil, C3-5-cicloalquil e C6-i2-aril ou na presença de ligantes de fosfina-ferroceno;
    c) metal paládio que é opcionalmente inserido sobre um suporte, onde opcionalmente podem ser adicionados ligantes de fosfina da fórmula geral PR'3, em que R' é selecionado, independentemente um do outro, a partir do grupo composto por Ci-6-alquil, C35-cicloalquil e C6-i2-aril ou ligantes de fosfina-ferroceno.
    20
  7. 7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o catalisador de paládio da categoria (a) é selecionado a partir do grupo composto por tetraquis(trifenilfosfina)paládio, tetraquis(tri-terc-butilfosfina)paládio, adamantan-1-il(adamant-2-il)butilfosfina-paládio, bifenil-2-il(di-terc-butil)fosfina-paládio ou 1,1 -bis-(di-terc-butilfosfina)ferroceno-paládio, pentafenil(di-terc-butilfosfina)ferroceno-paládio,
    25 1,3-bis-(di-terc-butilfosfinametileno)fenil-paládio.
  8. 8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o catalisador de paládio da categoria (b) é selecionado a partir do grupo composto por cloreto de paládio, acetato de paládio ou cloreto de bis(acetonitril)paládio, dibenzilidenoacetona de paládio (II), bis(acetilacetonato)paládio.
    30
  9. 9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que são empregados 0,001 a 10,0 mol% do catalisador de paládio - com base no haleto de arila da fórmula (II).
  10. 10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a conversão ocorre a uma temperatura de 20 a 100°C.
    35
  11. 11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o solvente é uma mistura de água e de pelo menos um solvente orgânico.
  12. 12. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o
    Petição 870180037541, de 07/05/2018, pág. 10/11
    4/4 solvente orgânico é toluol.
    Petição 870180037541, de 07/05/2018, pág. 11/11

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