KR20090014258A - 치환된 비페닐의 제조 방법 - Google Patents

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KR20090014258A
KR20090014258A KR1020087017751A KR20087017751A KR20090014258A KR 20090014258 A KR20090014258 A KR 20090014258A KR 1020087017751 A KR1020087017751 A KR 1020087017751A KR 20087017751 A KR20087017751 A KR 20087017751A KR 20090014258 A KR20090014258 A KR 20090014258A
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요헨 디츠
미하엘 카일
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바스프 에스이
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Abstract

본 발명은 용매 중에서 염기 및 a) 팔라듐이 0 산화 상태인 팔라듐-트리아릴포스핀 또는 팔라듐-트리알킬포스핀 착물, b) 착물 리간드로서 트리아릴포스핀 또는 트리알킬포스핀의 존재 하에 팔라듐 염, 또는 c) 트리아릴포스핀 또는 트리알킬포스핀의 존재 하에 임의로 지지체에 적용된 금속 팔라듐의 군으로부터 선택된 팔라듐 촉매 (여기서 사용된 트리아릴포스핀 또는 트리알킬포스핀은 치환될 수 있음)의 존재 하에 하기 화학식 II의 화합물을 하기 디페닐보린산 III과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 치환된 비페닐의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112008052047112-PCT00009
식 중, 치환기는 하기와 같이 정의된다:
X는 불소 또는 염소이고;
R1은 니트로, 아미노 또는 NHR3이고;
R2는 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알케닐, C1-C6-알키닐, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알킬, (C1-C6-알킬)카르보닐 또는 페닐이고;
R3은 C1-C4-알킬, C1-C4-알케닐 또는 C1-C4-알키닐이고;
n은 1, 2 또는 3이며, n이 2 또는 3인 경우 R2 라디칼은 또한 상이할 수 있다.
<화학식 II>
Figure 112008052047112-PCT00010
식 중, Hal은 할로겐이고, X 및 R1은 상기 정의된 바와 같다.
<화학식 III>
Figure 112008052047112-PCT00011
식 중, R2 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
치환된 비페닐, 디페닐보린산, 팔라듐 촉매

Description

치환된 비페닐의 제조 방법 {PROCESS FOR PREPARING SUBSTITUTED BIPHENYLS}
본 발명은 용매 중에서 염기 및 a) 팔라듐이 0 산화 상태인 팔라듐-트리아릴포스핀 또는 팔라듐-트리알킬포스핀 착물, b) 착물 리간드로서 트리아릴포스핀 또는 트리알킬포스핀의 존재 하에 팔라듐 염, 또는 c) 트리아릴포스핀 또는 트리알킬포스핀의 존재 하에 임의로 지지체에 적용된 금속 팔라듐의 군으로부터 선택된 팔라듐 촉매 (여기서 사용된 트리아릴포스핀 또는 트리알킬포스핀은 치환될 수 있음)의 존재 하에 하기 화학식 II의 화합물을 하기 디페닐보린산 III과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 치환된 비페닐의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112008052047112-PCT00001
식 중, 치환기는 하기와 같이 정의된다:
X는 불소 또는 염소이고;
R1은 니트로, 아미노 또는 NHR3이고;
R2는 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알케닐, C1-C6-알키닐, C1- C6-알콕시, C1-C6-할로알킬, (C1-C6-알킬)카르보닐 또는 페닐이고;
R3은 C1-C4-알킬, C1-C4-알케닐 또는 C1-C4-알키닐이고;
n은 1, 2 또는 3이며, n이 2 또는 3인 경우 R2 라디칼은 또한 상이할 수 있다.
Figure 112008052047112-PCT00002
식 중, Hal은 할로겐이고, X 및 R1은 상기 정의된 바와 같다.
Figure 112008052047112-PCT00003
식 중, R2 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
문헌 [Tetrahedron Lett. 32, page 2277 (1991)]에는 [1,4-비스(디페닐포스핀)부탄]팔라듐(II) 디클로라이드 촉매를 사용하는 페닐보론산과 클로로벤젠 사이의 커플링 반응이 단지 28％의 수율로 진행된다고 기술되어 있다.
EP-A 0 888 261호에는 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에 클로로니트로벤젠을 페닐보론산과 반응시켜 니트로비페닐을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 이 방법에서는, 매우 고농도의 촉매가 필요하다.
따라서, 본 발명의 목적은 감소된 팔라듐 촉매 농도로 수행되는, 치환된 비페닐을 위치선택적으로 제조하기 위해 산업 규모로 실시될 수 있는 경제적으로 실행가능한 방법을 제공하는 것이다.
따라서, 도입부에 정의된 방법이 발견되었다.
디페닐보린산 III은 하기 반응식 1에 따라 테트라히드로푸란 용매에서 임의로 치환된 페닐마그네슘 클로라이드 V를 트리알킬 보레이트, 바람직하게는 트리메틸 보레이트와 반응시켜 수득된다.
Figure 112008052047112-PCT00004
R4는 C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸이다.
디페닐보린산 III의 고수율을 위해서는 사용된 치환된 클로로벤젠 IV를 기준으로 단지 0.7 당량의 트리알킬 보레이트를 사용하는 것이 필수적이다. EP-A 0 888 261호에 기재된 바와 같이 1.1 당량의 트리알킬 보레이트를 사용하는 것은 페닐보론산을 생성한다.
트리알킬 보레이트 사용량의 감소는 니트로비페닐 I의 제조에 있어 여러 놀라운 이점을 갖는다. 시공간 수율이 증가한다. 고가의 트리메틸 보레이트의 양 감소로 인해 공급원료 비용이 감소한다. EP-A 0 888 261호에서 사용된 페닐보론산과 달리, 디페닐보린산 III은 테트라히드로푸란에 가용성이므로, 반응 동안 열 제거를 개선시키며 보다 낮은 냉각 용량 소모를 수반한다. 이는 또한 보다 높은 공정 안전을 유도한다.
이 공정 단계에서 반응 온도는 10 내지 30℃, 바람직하게는 15 내지 25℃이다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 치환된 비페닐은 각 경우 개별적으로 및 조합으로 하기 바람직한 치환기를 갖는다:
R1 니트로, 아미노, 메틸아미노, 프로필아미노, 부틸아미노, 알릴아미노 또는 프로파르길아미노, 보다 바람직하게는 니트로, 아미노 또는 메틸아미노, 가장 바람직하게는 니트로 또는 아미노;
R2 시아노, 니트로, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 알릴, 프로파르길, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸 또는 페닐, 보다 바람직하게는 불소, 염소, 메틸 또는 메톡시, 가장 바람직하게는 불소 또는 염소;
R3 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 알릴 또는 프로파르길, 보다 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 알릴, 가장 바람직하게는 메틸;
n 1 또는 2, 바람직하게는 2.
이후 균질하게 촉매된 스즈끼(Suzuki) 비아릴 교차-커플링이 하기 반응식 2에 따라 수행된다.
Figure 112008052047112-PCT00005
R2 및 n이 상기 정의된 바와 같은 화학식 III의 디페닐보론산으로부터 출발하는 것이 바람직하다.
더 바람직한 출발 물질은 n이 1 또는 2, 특히 2인 디페닐보린산 III이다. 3- 및 4-위치에서 치환된 디페닐보린산 III이 특히 바람직하다.
출발 화합물 III으로서 디(2,3-디플루오로페닐)보린산, 디(3,4-디플루오로페닐)보린산, 디(2,3-디클로로페닐)보린산 및 특히 디(3,4-디클로로페닐)보린산이 매우 특히 바람직하다.
하기 화합물 II로부터 출발하는 것이 바람직하다:
2-브로모-4-플루오로아닐린, 2-클로로-4-플루오로아닐린 및 특히 2-클로로-4-플루오로-1-니트로벤젠 또는 2-브로모-4-플루오로-1-니트로벤젠.
화합물 II는 디페닐보린산 III (디페닐보린산 당량)을 기준으로 통상 등몰량, 바람직하게는 20％ 이하의 초과량, 특히 50％ 이하의 초과량으로 사용된다.
사용된 염기는 유기 염기, 예를 들어 3급 아민일 수 있다. 예를 들어, 트리 에틸아민 또는 디메틸시클로헥실아민을 사용하는 것이 바람직하다.
사용된 염기는 바람직하게는 혼합물로 및 개별적으로 알칼리금속 히드록시드, 알칼리토금속 히드록시드, 알칼리금속 카르보네이트, 알칼리토금속 카르보네이트, 알칼리금속 히드로젠카르보네이트, 알칼리금속 아세테이트, 알칼리토금속 아세테이트, 알칼리금속 알콕시드 및 알칼리토금속 알콕시드이다.
특히 바람직한 염기는 알칼리금속 히드록시드, 알칼리토금속 히드록시드, 알칼리금속 카르보네이트, 알칼리토금속 카르보네이트 및 알칼리금속 히드로젠카르보네이트이다.
특히 바람직한 염기는 알칼리금속 히드록시드, 예를 들어 수산화나트륨 및 수산화칼륨, 및 또한 알칼리금속 카르보네이트 및 알칼리금속 히드로젠카르보네이트, 예를 들어 탄산리튬, 탄산나트륨 및 탄산칼륨이다.
염기는 본 발명에 따른 방법에서 디페닐보린산 III의 양을 기준으로 바람직하게는 100 내지 500 mol％, 보다 바람직하게는 150 내지 400 mol％의 분율로 사용된다.
적합한 팔라듐 촉매는 팔라듐이 0 산화 상태인 팔라듐-리간드 착물, 착물 리간드의 존재 하에 팔라듐 염, 또는 바람직하게는 착물 리간드의 존재 하에 임의로 지지체에 적용된 금속 팔라듐이다.
적합한 착물 리간드는 비전하 리간드, 예컨대 아릴 고리에서 임의로 치환될 수 있는 트리아릴포스핀 및 트리알킬포스핀, 예컨대 트리페닐포스핀 (TPP), 디-1-아다만틸-n-부틸포스핀, 트리-tert-부틸포스핀 (TtBP) 또는 2-(디시클로헥실포스피 노)비페닐이다.
또한, 문헌에는 1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)-4,5-H2-이미다졸륨 클로라이드 (예를 들어, 문헌 [G. A. Grasa et al. Organometallics 2002, 21, 2866] 참조) 및 트리스(2,4-디-tert-부틸페닐) 포스파이트 (문헌 [A. Zapf et al., Chem. Eur. J. 2000, 6, 1830] 참조)를 비롯한, 다른 구조 유형으로부터의 더 특히 반응성인 착물 리간드도 기재되어 있다.
착물 리간드의 반응성은 4급 암모늄염, 예컨대 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 (TBAB) (예를 들어, 문헌 [D. Zim et al., Tetrahedron Lett. 2000, 41, 8199] 참조)에 의해 증진될 수 있다.
필요한 경우, 팔라듐 착물의 수용해도는 각종 치환기, 예컨대 술폰산 또는 술포네이트염 기, 카르복실산 또는 카르복실레이트염 기, 포스폰산, 포스포늄 또는 포스포네이트염 기, 퍼알킬암모늄, 히드록실 및 폴리에테르 기에 의해 개선될 수 있다.
팔라듐이 0 산화 상태인 팔라듐-리간드 착물 중에서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 추가로 테트라키스[트리(o-톨릴)포스핀]팔라듐을 사용하는 것이 바람직하다.
착물 리간드의 존재 하에 사용된 팔라듐 염의 경우, 팔라듐은 통상 2+ 산화 상태로 존재한다. 팔라듐 클로라이드, 팔라듐 아세테이트 또는 비스아세토니트릴팔라듐 클로라이드를 사용하는 것이 바람직하다. 팔라듐 클로라이드를 사용하는 것이 특히 바람직하다.
일반적으로, 6 내지 60, 바람직하게는 15 내지 25 당량의 상기 언급된 착물 리간드, 특히 트리페닐포스핀 및 트리-tert-부틸포스핀이 1 당량의 팔라듐 염과 조합된다.
EP-A 0 888 261호에는 1 당량의 팔라듐 촉매 당 2 내지 6 당량의 트리페닐포스핀의 사용이 기재되어 있다. 고 초과량 리간드의 사용은 촉매적으로 활성인 착물의 실활화를 가져올 것으로 예상되기 때문에 일반적으로 문헌에서 불리한 것으로 고찰된다 (예를 들어, 문헌 [J. Hassan et al., Chem. Rev. 2002, 102, 1359] 참조).
따라서, 소량의 촉매 사용과 조합으로 이러한 다량의 트리페닐포스핀 사용이 본 발명의 방법의 전체 수율을 증가시키고, 그에 따라 경제적 실행가능성을 개선시킨다는 것은 놀라운 것이다.
금속 팔라듐은 바람직하게는 분말 형태로 또는 지지체 물질 상에서, 예를 들어 활성 탄소 상의 팔라듐, 알루미나 상의 팔라듐, 탄산바륨 상의 팔라듐, 황산바륨 상의 팔라듐, 탄산칼슘 상의 팔라듐, 몬트모릴로나이트와 같은 팔라듐 알루미노실리케이트, SiO2 상의 팔라듐 및 탄산칼슘 상의 팔라듐의 형태로, 각 경우 팔라듐 함량 0.5 내지 12 중량％로 사용된다. 팔라듐 및 지지체 물질 이외에, 이들 촉매는 추가 도판트, 예를 들어 납을 포함할 수 있다.
임의로 지지체에 적용된 금속 팔라듐이 사용될 경우, 또한 상기 언급된 착물 리간드, 특히 착물 리간드로서 트리페닐포스핀의 존재 하에 활성 탄소 상의 팔라듐 을 사용하는 특히 바람직하며, 여기서 트리페닐포스핀 내 페닐기는 바람직하게는 총 1 내지 3개의 술포네이트기로 치환된다.
본 발명에 따른 방법에서, 팔라듐 촉매는 화합물 II의 양을 기준으로 0.001 내지 1.0 mol％, 바람직하게는 0.005 내지 0.5 mol％ 또는 0.01 내지 0.5 mol％ 및 특히 0.005 내지 0.05 mol％의 낮은 분율로 사용된다.
착물 리간드의 다량 사용과 조합으로 팔라듐 염의 소량 사용은 종래 기술의 방법에 비해 본 방법의 유의한 비용상의 이점을 구성한다.
본 발명에 따른 방법은 수성상 및 고체상, 즉 촉매로 구성된 2상계에서 수행될 수 있다. 그 경우, 수성상은 또한 물 이외에 수용성 유기 용매를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 방법에 적합한 유기 용매는 각 경우 개별적으로 또는 혼합물로 에테르, 예컨대 디메톡시에탄, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 tert-부틸 메틸 에테르, 탄화수소, 예컨대 n-헥산, n-헵탄, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 에틸렌 글리콜, 1-부탄올, 2-부탄올 및 tert-부탄올, 케톤, 예컨대 아세톤, 에틸 메틸 케톤 및 이소부틸 메틸 케톤, 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리돈이다.
바람직한 용매는 각 경우 개별적으로 또는 혼합물로 에테르, 예컨대 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 및 디옥산, 탄화수소, 예컨대 시클로헥산, 톨루엔 및 크실렌, 알콜, 예컨대 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올 및 tert-부탄올이 다.
본 발명에 따른 방법의 특히 바람직한 변형에서, 물, 1종 이상의 수불용성 용매 및 1종 이상의 수용성 용매, 예를 들어 물과 디옥산, 또는 물과 테트라히드로푸란, 또는 물, 디옥산 및 에탄올, 또는 물, 테트라히드로푸란 및 메탄올, 또는 물, 톨루엔 및 테트라히드로푸란의 혼합물, 바람직하게는 물과 테트라히드로푸란, 또는 물, 테트라히드로푸란 및 메탄올의 혼합물이 사용된다.
용매의 총량은 화합물 II 1 몰 당 통상 3000 내지 500 g, 바람직하게는 2000 내지 700 g이다.
적절하게는, 본 방법은 화합물 II, 디페닐보린산 III, 염기 및 촉매량의 팔라듐 촉매를 물과 1종 이상의 불활성 유기 용매의 혼합물에 첨가하고, 50℃ 내지 120℃, 바람직하게는 70℃ 내지 110℃, 보다 바람직하게는 90℃ 내지 100℃의 온도에서 1 내지 50시간, 바람직하게는 2 내지 24시간 동안 교반하여 수행된다.
사용된 용매 및 온도에 따라, 1 bar 내지 6 bar, 바람직하게는 1 bar 내지 4 bar의 압력이 설정된다.
물 및 테트라히드로푸란에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
반응은 이러한 방법에 적합한 통상적인 장치에서 수행될 수 있다.
반응 완료시, 고체로서 수득된 팔라듐 촉매는 예를 들어 여과에 의해 제거되고, 조 생성물에서 용매 또는 용매들이 제거된다.
완전 수용성이 아닌 생성물의 경우, 수용성 팔라듐 촉매 또는 착물 리간드는 물 상의 분리시 조 생성물로부터 완전히 제거된다.
이후, 당업자에게 공지되어 있으며 특정 생성물에 적절한 방법, 예를 들어 재결정화, 증류, 승화, 구역 용융, 용융물 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 추가 정제가 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 방법에 의해, 예를 들어 하기 화합물을 제조할 수 있다:
3',4'-디클로로-5-플루오로-비페닐-2-일아민,
2',3'-디클로로-5-플루오로-비페닐-2-일아민,
3',4'-디클로로-3-플루오로-비페닐-2-일아민,
2',3'-디클로로-3-플루오로-비페닐-2-일아민,
3',4'-디클로로-4-플루오로-비페닐-2-일아민,
2',3'-디클로로-4-플루오로-비페닐-2-일아민,
3',4'-디클로로-6-플루오로-비페닐-2-일아민,
2',3'-디클로로-6-플루오로-비페닐-2-일아민,
3',4'-디플루오로-5-플루오로-비페닐-2-일아민,
2',3'-디플루오로-5-플루오로-비페닐-2-일아민,
3',4'-디플루오로-3-플루오로-비페닐-2-일아민,
2',3'-디플루오로-3-플루오로-비페닐-2-일아민,
3',4'-디플루오로-4-플루오로-비페닐-2-일아민,
2',3'-디플루오로-4-플루오로-비페닐-2-일아민,
3',4'-디플루오로-6-플루오로-비페닐-2-일아민,
2',3'-디클로로-6-플루오로-비페닐-2-일아민,
3',4'-디클로로-5-클로로-비페닐-2-일아민,
2',3'-디클로로-5-클로로-비페닐-2-일아민,
3',4'-디클로로-3-클로로-비페닐-2-일아민,
2',3'-디클로로-3-클로로-비페닐-2-일아민,
3',4'-디클로로-4-클로로-비페닐-2-일아민,
2',3'-디클로로-4-클로로-비페닐-2-일아민,
3',4'-디클로로-6-클로로-비페닐-2-일아민,
2',3'-디클로로-6-클로로-비페닐-2-일아민,
3',4'-디플루오로-5-클로로-비페닐-2-일아민,
2',3'-디플루오로-5-클로로-비페닐-2-일아민,
3',4'-디플루오로-3-클로로-비페닐-2-일아민,
2',3'-디플루오로-3-클로로-비페닐-2-일아민,
3',4'-디플루오로-4-클로로-비페닐-2-일아민,
2',3'-디플루오로-4-클로로-비페닐-2-일아민,
3',4'-디플루오로-6-클로로-비페닐-2-일아민,
2',3'-디클로로-6-클로로-비페닐-2-일아민,
3',4'-디클로로-5-플루오로-2-니트로비페닐,
2',3'-디클로로-5-플루오로-2-니트로비페닐,
3',4'-디클로로-3-플루오로-2-니트로비페닐,
2',3'-디클로로-3-플루오로-2-니트로비페닐,
3',4'-디클로로-4-플루오로-2-니트로비페닐,
2',3'-디클로로-4-플루오로-2-니트로비페닐,
3',4'-디클로로-6-플루오로-2-니트로비페닐,
2',3'-디클로로-6-플루오로-2-니트로비페닐,
3',4'-디플루오로-5-플루오로-2-니트로비페닐,
2',3'-디플루오로-5-플루오로-2-니트로비페닐,
3',4'-디플루오로-3-플루오로-2-니트로비페닐,
2',3'-디플루오로-3-플루오로-2-니트로비페닐,
3',4'-디플루오로-4-플루오로-2-니트로비페닐,
2',3'-디플루오로-4-플루오로-2-니트로비페닐,
3',4'-디플루오로-6-플루오로-2-니트로비페닐,
2',3'-디클로로-6-플루오로-2-니트로비페닐,
3',4'-디클로로-5-클로로-2-니트로비페닐,
2',3'-디클로로-5- 클로로-2-니트로비페닐,
3',4'-디클로로-3-클로로-2-니트로비페닐,
2',3'-디클로로-3-클로로-2-니트로비페닐,
3',4'-디클로로-4-클로로-2-니트로비페닐,
2',3'-디클로로-4-클로로-2-니트로비페닐,
3',4'-디클로로-6-클로로-2-니트로비페닐,
2',3'-디클로로-6-클로로-2-니트로비페닐,
3',4'-디플루오로-5-클로로-2-니트로비페닐,
2',3'-디플루오로-5-클로로-2-니트로비페닐,
3',4'-디플루오로-3-클로로-2-니트로비페닐,
2',3'-디플루오로-3-클로로-2-니트로비페닐,
3',4'-디플루오로-4-클로로-2-니트로비페닐,
2',3'-디플루오로-4-클로로-2-니트로비페닐,
3',4'-디플루오로-6-클로로-2-니트로비페닐,
2',3'-디클로로-6-클로로-2-니트로비페닐.
본 발명에 따른 방법은 매우 우수한 순도로 매우 높은 최대 정량적 수율로 화합물 I을 제공한다.
본 발명에 따른 방법에 의해 수득될 수 있는 치환된 비페닐은 살균성 작물 보호 활성 성분에 대한 전구체로서 적합하다 (WO 03/070705호 참조).
3',4'-디클로로-5-플루오로-2-니트로-비페닐의 합성
실시예 1: 디-(3,4-디클로로페닐)보린산
트리메틸 보레이트 (123 mM) 12.81 g과 테트라히드로푸란 30 mL의 용액을 환류로 가열하였다. 여기에 테트라히드로푸란 중 3,4-디클로로페닐마그네슘 브로마이드 (177 mM)의 18 중량％ 용액 245 g을 1시간 내에 계량투입하였다. 전부 첨가한 후, 반응 용액을 추가 시간 동안 환류에서 교반하였다.
이후, 반응 용액을 10％ 수성 염산 110 mL로 처리하고, 40℃에서 30분 동안 교반하였다. 상 분리 후, 테트라히드로푸란 중 디(3,4-디클로로페닐)보린산의 용액을 수득하였다. 디(4-클로로페닐)보린산 32.1 g을 헥산 200 mL로부터 재결정화하여 단리하였다 (수율 57％). MS: m/z = 320 [m+H]+, 1H-NMR (DMSO, 500 MHz): δ [ppm] = 7.51 (s, 1H), 7.38 (d, 1H, 7 Hz), 7.27 (d, 1H, 7 Hz).
실시예 2: 디(3,4-디클로로페닐)보린산과 2-브로모-4-플루오로아닐린의 반응
먼저, 15 내지 20℃에서 수산화나트륨 (13.7 mM) 0.55 g 및 물 50 mL를 반응 플라스크에 충전시켰다.
여기에 디옥산 50 mL 중 디(3,4-디클로로페닐)보린산 (7.8 mM) 2.5 g 및 트리페닐포스핀 (0.76 mM) 0.199 g을 계량투입하였다. 전부 첨가한 후, 반응 용액을 18 내지 22℃에서 40분 동안 교반하였다. 탈산소화 후, 팔라듐(II) 클로라이드 (0.15 mM) 27 mg 및 2-브로모-4-플루오로-아닐린 (7.4 mM) 1.4 g을 반응 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 6시간 동안 85℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 2 M 염산으로 산성화하고, 디옥산을 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 추출하고, 용매 증발 후 3',4'-디클로로-5-플루오로-비페닐-2-일아민을 컬럼 크로마토그래피에 의해 단리하였다 (0.63 g, 수율 33％). HPLC-MS: m/z = 256.0 [m+H]+.
실시예 3: 디(3,4-디클로로페닐)보린산과 2-클로로-4-플루오로-1-니트로-벤젠의 반응
먼저, 15 내지 20℃에서 수산화나트륨 (13.7 mM) 0.55 g 및 물 50 mL를 반응 플라스크에 충전시켰다.
여기에 디옥산 50 mL 중 디(3,4-디클로로페닐)보린산 (7.8 mM) 2.5 g 및 트리페닐포스핀 (0.76 mM) 0.199 g을 계량투입하였다. 전부 첨가한 후, 반응 용액을 18 내지 22℃에서 40분 동안 교반하였다. 탈산소화 후, 팔라듐(II) 클로라이드 (0.15 mM) 27 mg 및 2-클로로-4-플루오로-1-니트로-벤젠 (7.4 mM) 1.3 g을 반응 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 6시간 동안 85℃로 가열하였다.
반응 혼합물을 냉각시키고, 2 M 염산으로 산성화하고, 디옥산을 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 추출하고, 용매 증발 후 3',4'-디클로로-5-플루오로-2-니트로-비페닐을 컬럼 크로마토그래피에 의해 단리하였다 (0.76 g, 수율 36％). GC-MS: m/z = 285.9 [m-H]-.

Claims (15)

  1. 용매 중에서 염기 및 a) 팔라듐이 0 산화 상태인 팔라듐-트리아릴포스핀 또는 팔라듐-트리알킬포스핀 착물, b) 착물 리간드로서 트리아릴포스핀 또는 트리알킬포스핀의 존재 하에 팔라듐 염, 또는 c) 트리아릴포스핀 또는 트리알킬포스핀의 존재 하에 임의로 지지체에 적용된 금속 팔라듐의 군으로부터 선택된 팔라듐 촉매 (여기서 사용된 트리아릴포스핀 또는 트리알킬포스핀은 치환될 수 있음)의 존재 하에 하기 화학식 II의 화합물을 하기 디페닐보린산 III과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 치환된 비페닐의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112008052047112-PCT00006
    <화학식 II>
    Figure 112008052047112-PCT00007
    <화학식 III>
    Figure 112008052047112-PCT00008
    (식 중, 치환기는 하기와 같이 정의된다:
    X는 불소 또는 염소이고;
    R1은 니트로, 아미노 또는 NHR3이고;
    R2는 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알케닐, C1-C6-알키닐, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알킬, (C1-C6-알킬)카르보닐 또는 페닐이고;
    R3은 C1-C4-알킬, C1-C4-알케닐 또는 C1-C4-알키닐이고;
    n은 1, 2 또는 3이며, n이 2 또는 3인 경우 R2 라디칼은 또한 상이할 수 있고;
    Hal은 할로겐이다.)
  2. 제1항에 있어서, 사용한 화합물 II가 2-니트로-3-플루오로-클로로벤젠 또는 2-아미노-3-플루오로-브로모벤젠인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 출발 화합물 III이 3- 및 4-위치에서 치환된 디페닐보린산인 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 3- 및 4-위치에 불소 또는 염소를 갖는 디페닐보린산 III을 사용하는 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 출발 화합물 III이 디(3,4-디클로로페닐)보린산인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 사용한 제1항에 따른 팔라듐 촉매 a)가 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 또는 테트라키스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐인 방법.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항에 따른 팔라듐 촉매 b)를 사용하는 방법.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 사용한 제1항에 따른 팔라듐 촉매 c)가 트리페닐포스핀 (이의 페닐기는 총 1 내지 3개의 술포네이트기에 의해 치환됨)의 존재 하에 활성 탄소 상의 금속 팔라듐인 방법.
  9. 제7항에 있어서, 사용한 팔라듐 촉매의 염 b)가 팔라듐 클로라이드, 팔라듐 아세테이트 또는 비스아세토니트릴팔라듐 클로라이드인 방법.
  10. 제7항에 있어서, 1 당량의 팔라듐 염 당 6 내지 60 당량의 트리페닐포스핀이 사용되는 팔라듐 촉매 b)를 사용하는 방법.
  11. 제1항에 있어서, 화합물 II의 양을 기준으로 0.001 내지 1.0 mol％의 팔라듐 촉매를 사용하는 방법.
  12. 제1항에 있어서, 반응을 50 내지 120℃의 온도에서 수행하는 방법.
  13. 제1항에 있어서, 반응을 물과 유기 용매의 혼합물에서 수행하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 사용한 유기 용매가 에테르인 방법.
  15. 제1항에 있어서, 반응을 1 내지 6 bar의 압력에서 수행하는 방법.
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