KR101699304B1 - 치환된 비페닐아닐라이드의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 (II)의 화합물을 염기 및 팔라듐 촉매의 존재하에 용매중에서 화학식 (III)의 유기 붕소 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 화학식 (I)의 치환된 비페닐아닐라이드의 제조방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 보호된 아미노 그룹이다.
상기 식에서,
R1은 보호된 아미노 그룹이다.
Description
본 발명은 하기 화학식 (II)의 화합물을 용매중에서 염기의 존재하, 및
a) 팔라듐이 0 산화상태인 팔라듐-트리아릴포스핀 또는 -트리알킬포스핀 착물,
b) 착 리간드로서 트리아릴포스핀 또는 트리알킬포스핀 존재하의 팔라듐 염 및
c) 트리아릴포스핀 또는 트리알킬포스핀의 존재하에 임의로 지지체에 담지되어 있는 금속 팔라듐
의 그룹중에서 선택되는 팔라듐 촉매의 존재하에,
(i) m이 2이고, p는 1이며, Q는 하이드록실-그룹이고, R2 및 n은 이하 정의되는 바와 같은 화학식 (III)의 보론산 또는 형성된 그의 무수물, 이량체 또는 삼량체;
(ii) m이 2이고, p는 1이며, 각 Q는 독립적으로 F, Cl, Br, I, C1-4-알킬-, C6-10-아릴, C1-4-알콕시- 및 C6-10-아릴옥시 잔기중에서 선택되고, R2 및 n은 이하 정의되는 바와 같은 화학식 (III)의 보론산 유도체;
(iii) m이 1이고, p는 2이며, Q는 OH, F, Cl, Br, I, C1-4-알킬-, C6-10-아릴-, C1-4-알콕시- 및 C6-10-아릴옥시 잔기중에서 선택되고, R2 및 n은 이하 정의되는 바와 같은 화학식 (III)의 보린산;
(iv) m이 2이고, p는 1이며, 각 Q는 독립적으로 결합된 붕소 원자와 함께 C1-4-알킬 잔기에 의해 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 환을 형성하는 C1-4-알콕시 잔기중에서 선택되고, R2 및 n은 이하 정의되는 바와 같은 화학식 (III)의 사이클릭 보론산 에스테르;
(v) m이 3이고, p는 1이며, R2 및 n은 이하 정의되는 바와 같고, 각 Q는 독립적으로 OH, F, Cl, Br, I, C1-4-알킬-, C6-10-아릴-, C1-4-알콕시- 및 C6-10-아릴옥시 잔기중에서 선택되며, 보로네이트 음이온의 음전하는 양이온으로 상쇄되는 화학식 (III)의 보로네이트;
(vi) m이 0이고, p는 3이며, R2 및 n은 이하 정의되는 바와 같은 화학식 (III)의 트리아릴보란; 및
(vii) m이 0이고, p는 4이며, R2 및 n은 이하 정의되는 바와 같으며, 보로네이트 음이온의 음전하는 양이온으로 상쇄되는 화학식 (III)의 테트라아릴보레이트
중에서 선택되는 화학식 (III)의 유기 붕소 화합물과 반응시키는 것을 포함하며,
상기 사용된 트리아릴포스핀 또는 트리알킬포스핀은 치환될 수 있는, 화학식 (I)의 치환된 비페닐아닐라이드의 제조방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
X는 수소, 불소 또는 염소이고;
R1은 보호된 아미노 그룹이며;
R2는 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알케닐, C1-C6-알키닐, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알킬, (C1-C6-알킬)카보닐 또는 페닐이고;
n은 1, 2 또는 3이며, n이 2 또는 3인 경우, R2 래디칼들은 또한 상이할 수 있고,
Hal은 할로겐이다.
문헌 [Tsutomu Ishikawa et al, JOCS, Vol. 65, No. 26, 2000, 9143-9151]은 보호된 아릴보론산과 2-브로모포름아닐라이드를 스즈키 커플링(Suzuki coupling)시킨 후, 메틸화 및 탈보호하여 페놀 2-아릴포름아닐라이드를 합성하는 것에 대해 교시하였다. 그러나, 이 발명에서는 보호된 아릴보론산을 사용하지 않았다.
문헌[Tetrahedron Lett. 32, page 2277 (1991)]은 [1,4-비스(디페닐포스핀)-부탄]팔라듐(II) 디클로라이드 촉매를 사용한 페닐보론산과 클로로벤젠의 커플링 반응이 고작 28%의 수율로 진행된다고 명시하였다.
EP-A 0 888 261호에서는 클로로니트로벤젠을 팔라듐 촉매 및 염기의 존재하에 페닐보론산과 반응시킴으로써 니트로비페닐을 제조하는 방법에 대해 기술하였다. 이 방법에서는, 매우 높은 촉매 농도가 필요하다.
WO 2006/092429호 및 WO 2007/138089호는 각각 치환된 디페닐보론산을 팔라듐 촉매의 존재하에 디할로아릴 화합물과 커플링시켜 치환된 비페닐을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이곳에 기술된 커플링 반응의 수율 또한 만족스럽지 않으며, 탈할로겐화 생성물, 트리아릴 및 폴리염소화 비페닐(PCB)과 같은 바람직하지 않은 부산물이 형성되는 것으로 관찰되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 치환된 비페닐아닐라이드를 고수율로 선택적으로 제조하기 위해 공업적 규모로 실행될 수 있는 경제적으로 유용한 방법을 제공하는데 있다.
이에 따라서, 상기 기술분야에 기재된 방법을 발명하게 되었다.
놀랍게도, 본 발명에 따라 아릴 할라이드의 아미노 그룹이 보호기로 보호되면 아미노-치환된 아릴 할라이드의 스즈키 커플링이 온화한 반응 조건하에 수행될 수 있음이 발견되었다. 따라서, 본 발명에 따른 방법에 의하면 부산물의 형성이 감소되어 수율이 높아질 수 있다.
유기 붕소 화합물
본 발명에 따른 방법에 사용될 수 있는 유기 붕소 화합물:
(i) 화학식 (III)의 보론산은 아릴마그네슘 할라이드를 바람직하게는 용매로서 THF 중에서 트리알킬보레이트로 전환시킴으로써 수득될 수 있다:
(III),
상기 식에서,
m은 2이고,
p는 1이며,
각 Q는 하이드록실-그룹이고,
R2 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
아릴보린산의 형성을 억제하기 위해, 문헌 [R.M. Washburn et al. Organic Syntheses Collective Vol. 4, 68] 또는 [Boronic Acid, Edited by Dennis G. Hall, Wiley-VCH 2005, p.28ff] 및 이곳에 인용된 문헌에 기술된 바와 같이, 양 시약을 과량으로 사용하면 안되고, 반응을 -60 ℃의 저온에서 수행하여야 한다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 보론산으로 (2,3-디플루오로페닐)보론산, (3,4-디플루오로페닐)보론산, (2,3-디클로로페닐)보론산 및 특히 (3,4-디클로로페닐)보론산 및 (4-클로로페닐)보론산 등의 화합물이 예시된다.
(ii) m이 2이고, p는 1이며, 각 Q는 독립적으로 F, Cl, Br, I, C1-4-알킬-, C6-10-아릴-, C1-4-알콕시- 및 C6-10-아릴옥시 잔기중에서 선택되고, R2 및 n은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (III)의 보론산 유도체;
(iii) m이 1이고, p는 2이며, Q는 OH, F, Cl, Br, I, C1-4-알킬-, C6-10-아릴-, C1-4-알콕시- 및 C6-10-아릴옥시 잔기중에서 선택되고(바람직한 구체예는 Q1은 하이드록실 잔기임)중에서 선택되고, R2 및 n은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (III)의 보린산은 임의로 치환된 페닐마그네슘 클로라이드 (V)를, 반응식 1에 예시된 바와 같이 WO 2007/138089호에 따라 용매로서 테트라하이드로푸란중에서 트리알킬 보레이트, 바람직하게는 트리메틸 보레이트와 반응시킴으로써 수득된다.
반응식 1
상기 반응식에서,
R4는 C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸이고,
Hal은 Cl, Br, I이다.
m이 1이고, p가 2이며, Q가 OH이고, R2 및 n은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (III)의 디페닐 보린산을 출발물질로 사용하는 것이 바람직하다.
그밖의 다른 출발물질로 n이 1 또는 2, 특히 2인 디페닐보린산 (iii)이 있다. 3- 및 4-위치가 치환되거나, 4-위치만이 치환된 디페닐보린산 (iii)이 특히 바람직하다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 보린산으로 디(2,3-디플루오로페닐)보린산, 디(3,4-디플루오로페닐)보린산, 디(2,3-디클로로페닐)보린산 및 특히 디(3,4-디클로로페닐)보린산 및 (4-클로로페닐)보린산 등의 화합물이 예시된다.
디페닐보린산 (iii)을 고수율로 얻기 위해서는 사용한 치환된 클로로벤젠 (IV)에 대해 트리알킬 보레이트를 0.7 당량만으로 사용하여야 한다. 트리알킬 보레이트를 1.1 당량 사용하게 되면 EP-A 0 888 261호에 기술된 바와 같이, 페닐보론산이 생성된다.
본 반응 단계에서 반응 온도는 예를 들면, -20 내지 100 ℃, 20 내지 80 ℃ 또는 40 내지 60 ℃ 범위이다.
(iv) m이 2이고, p는 1이며, 각 Q는 독립적으로 붕소 원자와 함께 C1-4-알킬 잔기에 의해 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 환을 형성하는 C1-4-알콕시 잔기중에서 선택되고, R2 및 n은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (III)의 사이클릭 보론산 에스테르는 문헌 [Boronic Acids, Edited by Dennis G. Hall, Wiley-VCH 2005, p.28ff] 및 이곳에 인용된 참조문헌에 기술된 바와 같이 수득될 수 있다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 사이클릭 보론산 에스테르로는 하기 화학식 (iv-1) 내지 (iv-3)의 화합물이 예시된다:
상기 식에서,
R2 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
(v) m이 3이고, p는 1이며, R2 및 n은 상기 정의된 바와 같고, 각 Q는 독립적으로 OH, F, Cl, Br, I, C1-4-알킬-, C6-10-아릴-, C1-4-알콕시- 및 C6-10-아릴옥시 잔기(본 발명의 바람직한 구체예에 있어서, Q1, Q2 및 Q3은 각각 하이드록실 잔기임) 중에서 선택되며, 보로네이트 음이온의 음전하는 하기 화학식 (iv-1)에 나타내어진 바와 같이 양이온으로 상쇄되는 화학식 (III)의 보로네이트:
양이온 (M+)은, 예를 들면 암모늄- (NH4 +), 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 양이온, 예컨대 Na+, K+, Li+, Mg2+, Ca2+로 구성된 그룹중에서 선택된다.
보로네이트 (v)는 문헌 [Serwatowski et al. Tetrahedron Lett. 44, 7329 (2003)]에 기술된 바와 같이 수득될 수 있다.
(vi) m이 0이고, p가 3이며, R2 및 n은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (III)의 트리아릴보란.
트리아릴보란 (vi)은 문헌 [H.C. Brown et al J. Organomet. Chem. 73, 1 (1988)] 및 [H.C. Brown et al., "Borane reagents", Harcourt Brace Jovanovich, Publishers, (1988)]에 기술된 바와 같이 수득될 수 있다.
(vii) m이 0이고, p가 4이며, R2 및 n은 상기 정의된 바와 같고, 보로네이트 음이온의 음전하는, 예를 들면 암모늄- (NH4 +), 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 양이온, 예컨대 Na+, K+, Li+, Mg2+, Ca2+로 구성된 그룹중에서 선택되는 양이온으로 상쇄되는 화학식 (III)의 테트라아릴보레이트.
테트라아릴보레이트 (vii)는 문헌 [J. Serwatowski et al. Tetrahedron Lett. 44, 7329 (2003)]에 기술된 바와 같이 수득될 수 있다.
스즈키 커플링
본 발명에 의해, 화학식 (I)의 치환된 비페닐아닐라이드는 고수율로 매우 선택적으로 수득될 수 있다.
화학식 (II)의 아릴 할라이드에서 아미노 그룹이 보호기로 보호된 경우, 스즈키 커플링은 더욱 온화한 반응 조건하에서 수행될 수 있다. 이에 따라 탈할로겐화 생성물, 트리아릴 및 폴리염소화 비페닐(PCB)과 같은 부산물의 형성이 상당히 감소될 수 있다.
이때 보호기는 스즈키 커플링 단계동안 화학식 (II)의 아릴 할라이드에서 아미노 그룹을 변경시키는데 사용될 수 있고, 예를 들면 수성산과의 반응에 의해 원래의 아민으로 복귀됨으로써 커플링 후 화학식 (I)의 치환된 비페닐아닐라이드로부터 제거될 수 있는 임의 종류의 화학 그룹을 나타낸다. 이 단계가 탈보호 과정이다.
아민 그룹을 보호하기 위해 일반적으로 사용될 수 있는 보호기로는 다음과 같은 그룹들이 예시된다:
아민을 벤질 클로로포르메이트 및 약 염기와 반응시켜 형성되는 카보벤질옥시(Cbz) 그룹. 이는 아민을 친전자체로부터 보호하기 위해 사용된다. 보호된 아민은 촉매적 수소화나, HBr의 처리로 탈보호될 수 있다. 카보벤질옥시(Cbz) 그룹은 선행기술, 예를 들면 문헌 [Max Bergmann, Leonidas Zervas (1932). "Ueber ein allgemeines Verfahren der Peptid-Synthese". Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft 65 (7): 1192-1201. doi:10.1002/cber.19320650722] 또는 [J. Clayden, N. Greeves, S. Warren, P. Wothers, "Organic Chemistry", Oxford University Press, 2001]에 공지되었다. 유기 합성에 널리 사용되는 시약으로서, 선행기술, 예를 들면 문헌 [Wakselman, M. "Di-t-butyl Dicarbonate" in Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (Ed: L. Paquette) 2004, J. Wiley & Sons, New York]에 의해 공지된 tert-부틸옥시카보닐(BOC) 그룹. 이 카보네이트 에스테르는 아민과 반응하여 N-tert-부톡시카보닐 또는 소위 t-BOC 유도체를 형성한다. 이들 유도체는 아민처럼 행동하지 않으며, 아민 작용기에 영향을 미치는 특정의 후속 변환이 일어나도록 작용한다. t-BOC는 후에 산을 이용하여 아민으로부터 제거될 수 있다. 즉, t-BOC는, 예를 들면 고상 펩티드 합성시 보호기로 작용한다. 이는 대부분의 염기 및 친핵체에 안정하다. Boc 그룹이 디-tert-부틸 디카보네이트를 이용하여 중탄산나트륨과 같은 염기의 존재하에 수성 조건하에서 아민에 첨가될 수 있다. 아민 보호는 또한 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)을 염기로 사용하여 아세토니트릴 용액에서 일어날 수 있다. 아미노산에서 t-BOC 제거는 순수 트리플루오로아세트산과 같은 강산을 사용하거나, 디클로로메탄메탄중에서, 또는 메탄올중에 HCl을 사용하여 일어날 수 있다.
아미노산 단위로부터 펩티드를 반복 합성하는데 펩티드의 N 말단으로부터 일반적으로 제거되는 보호기로 널리 사용되는 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(Fmoc) 그룹. Fmoc의 이점은 매우 온화한 염기성 조건(예를 들면 피페리딘)하에서 절단되나, 산성 조건하에서 안정하다는 것이다. 이에 의해 Boc 및 벤질 그룹과 같이 염기성 조건하에서 안정한 온화한 산 불안정성 보호기를 표적 펩티드의 아미노산 잔기의 측쇄상에 사용할 수 있게 된다. 이러한 측면의 보호기 전략은 유기 화학 업계에 보편적이다.
아미노 그룹과 알데하이드 또는 케톤의 반응으로 수득되는 쉬프(Schiff) 염기(RR"C=NR'). 쉬프 염기 보호기의 제거는, 예를 들면 산 처리, 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 5688]에 기술된 바와 같은 Pd/C/수소에 의한 수소화, 또는 문헌 [J. Chem. Soc. C, 1969, 1758]에 기술된 바와 같은 에탄올중에 히드라진 처리로 이루어질 수 있다.
바람직하게는 아세톤, 벤조페논 또는 피나콜론과 같은 케톤이나, 포름알데하이드, 아세트알데하이드 또는 벤즈알데하이드와 같은 알데하이드가 사용된다.
아미노 그룹과 아세트산 또는 아세트아세트산 에스테르의 반응으로 수득되는 아세틸아미노- 및 아세트아세틸아미노 그룹. 이 그룹의 제거는 산 처리로 이루어질 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 화학식 (II)의 아릴 할라이드의 아미노 그룹은 쉬프 염기, 아세트아미노 그룹 또는 아세트아세틸아미노 그룹으로 보호된다.
본 발명의 바람직한 구체예에 있어서,
R1은 -NH(CO)R3, -N=CR4R5이고;
R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, -CH2-(C=O)-C1-8-알킬, C1-8-알킬, C1-8-알케닐, C1-8-알키닐 또는 C6-18-아릴이거나; 또는
R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소원자와 함께, N, O 및 S중에서 선택되는 헤테로원자를 1, 2 또는 3개 포함하는 5- 또는 6-원 환을 형성할 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 있어서, 본 발명의 방법으로 제조된 치환된 비페닐은 하기 치환체를 개별적으로, 또는 조합하여 가진다.
R1은 -NH(CO)CH3이고;
R2는 불소, 염소, 브롬, 더욱 바람직하게는 염소이며;
X는 수소, 불소, 염소, 브롬, 더욱 바람직하게는 불소이고;
n은 1 또는 2, 바람직하게는 2이다.
후속 균질 촉매화 스즈키 비아릴 크로스-커플링(cross-coupling)이 반응식 2에 따라 수행된다.
반응식 2
본 발명에 따라 사용될 수 있는 화학식 (II)의 아릴할라이드는 N-(2-브로모-4-플루오로페닐)아세트아미드, N-(2-클로로-4-플루오로페닐)아세트아미드, N-(2-브로모페닐)아세트아미드, N-(2-클로로페닐)아세트아미드, 2-브로모-N-(프로판-2-일리덴)아닐린, 2-클로로-N-(프로판-2-일리덴)아닐린, 2-브로모-4-플루오로-N-(프로판-2-일리덴)아닐린, 2-클로로-4-플루오로-N-(프로판-2-일리덴)아닐린, N-(2-클로로페닐)-3-옥소부탄아미드, N-(2-브로모페닐)-3-옥소부탄아미드, N-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-옥소부탄아미드, N-(2-브로모-4-플루오로페닐)-3-옥소부탄아미드이다.
화학식 (II)에 따른 화합물은 화학식 (IIa)의 아닐린을 카복실산, 알데하이드 또는 케톤과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화합물 (II)는 유기 붕소 화합물 (III)에 대해(붕소 당량), 보통 동몰량, 바람직하게는 20% 이하의 과량, 특히 50% 이하의 과량, 가장 특히는 100% 이하의 과량으로 사용된다.
본 발명에 따른 화합물 (II) 및 (III)의 배합물의 예는 다음과 같다:
화합물 (II)는 N-(2-브로모-4-플루오로페닐)아세트아미드 또는 2-브로모-4-플루오로-N-(프로판-2-일리덴)아닐린이고, 화합물 (III)은 디(3,4-디클로로페닐)보린산이다.
화합물 (II)는 N-(2-브로모페닐)아세트아미드 또는 2-브로모-N-(프로판-2-일리덴)아닐린이고, 화합물 (III)은 디(3,4-디클로로페닐)보린산이다.
화합물 (II)는 N-(2-브로모페닐)아세트아미드 또는 2-브로모-N-(프로판-2-일리덴)아닐린이고, 화합물 (III)은 (4-클로로페닐)보린산이다.
사용된 염기는 유기 염기, 예를 들어 삼차 아민일 수 있다. 예를 들어, 트리에틸아민 또는 디메틸사이클로헥실아민을 사용하는 것이 바람직하다. 바람직하게 사용되는 염기는 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 토금속 탄산염, 알칼리 금속 탄산수소염, 알칼리 금속 아세테이트, 알칼리 토금속 아세테이트, 알칼리 금속 알콕사이드 및 알칼리 토금속 알콕사이드가 혼합물로 사용되거나, 특히는 개별적으로 사용된다. 특히 바람직한 염기는 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 토금속 탄산염 및 알칼리 금속 탄산수소염이다. 특히 더 바람직한 염기는 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면 수산화나트륨 및 수산화칼륨, 및 또한 알칼리 금속 탄산염 및 알칼리 금속 탄산수소염, 예를 들면 탄산리튬, 탄산나트륨 및 탄산칼륨이다. 염기는 본 발명에 따른 방법에서 유기 붕소 화합물 (III)의 양을 기준으로 바람직하게는 100 내지 500 몰%, 더욱 바람직하게는 150 내지 400 몰%의 비율로 사용된다. 적합한 팔라듐 촉매는 팔라듐이 0 산화상태인 팔라듐-리간드 착물, 착 리간드 존재하의 팔라듐 염, 또는 임의로 지지체에 담지되어 있으며 바람직하게는 착 리간드 존재하의 금속 팔라듐이다. 적합한 착 리간드는 아릴 환이 임의로 치환될 수 있는 트리아릴포스핀 및 트리알킬포스핀, 예컨대 트리페닐포스핀(TPP), 디-1-아다만틸-n-부틸포스핀, 트리-tert-부틸포스핀(TtBP) 또는 2-(디사이클로헥실포스피노)비페닐과 같은 비하전 리간드이다.
또한, 1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)-4,5-H2-이미다졸륨 클로라이드(참조예: G.A. Grasa et al. Organometals 2002, 21, 2866) 및 트리스(2,4-디-tert-부틸페닐)포스파이트(참조: A. Zapf et al., Chem. Eur. J. 2000, 6, 1830)를 비롯하여, 특히 반응성인 다른 구조 부류의 추가의 착 리간드가 문헌에 기술되어 있다.
테트라-n-부틸암모늄 브로마이드(TBAB)와 같은 사급 암모늄 염을 첨가함으로써 착 리간드 반응성을 증대시킬 수 있다(참조예: D. Zim et al., Tetrahedron Lett. 2000, 41, 8199). 필요에 따라서는, 설폰산 또는 설포네이트 염 그룹, 카복실산 또는 카복실레이트 염 그룹, 포스폰산, 포스포늄 또는 포스포네이트 염 그룹, 퍼알킬암모늄, 하이드록실 및 폴리에테르 그룹과 같은 다양한 치환체로 팔라듐 착물의 수용해도를 증가시킬 수도 있다. 팔라듐이 0의 산화상태인 팔라듐-리간드 착물중에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 테트라키스[트리(o-톨릴)포스핀]팔라듐을 사용하는 것이 바람직하다. 착 리간드의 존재하에 사용되는 팔라듐 염의 경우, 팔라듐은 보통 2+ 산화상태로 존재한다. 팔라듐 클로라이드, 팔라듐 아세테이트 또는 비스아세토니트릴팔라듐 클로라이드를 사용하는 것이 바람직하다. 팔라듐 클로라이드를 사용하는 것이 특히 바람직하다.
일반적으로, 1 내지 60, 바람직하게는 15 내지 25 당량의 상기 언급된 착 리간드, 특히 트리페닐포스핀 및 트리-tert-부틸포스핀이 1 당량의 팔라듐 염과 조합하여 사용된다.
EP-A 0 888 261호는 팔라듐 촉매 1 당량당 2 내지 6 당량의 트리페닐포스핀을 사용하는 것에 대해 기재하였다. 문헌에 비추어 고 과량의 리간드를 사용하는 것은 촉매적 활성 착물을 불활성화시킬 것으로 예상되기 때문에, 일반적으로 불리하다(참조예: J. Hassan et al., Chem. Rev. 2002, 102, 1359). 따라서, 이와 같은 많은 양의 트리페닐포스핀을 적은 양의 촉매와 함께 사용하여 본 발명의 공정의 총 수율을 증가시키고, 이에 따라 경제적인 유용성을 향상시킬 수 있다는 것은 놀라운 일이다. 금속 팔라듐은 바람직하게는 분쇄된 형태로 사용되거나, 지지체 물질상에서, 예를 들면 활성탄상 팔라듐, 알루미나상 팔라듐, 탄산바륨상 팔라듐, 황산바륨상 팔라듐, 탄산칼슘상 팔라듐, 몬모릴로나이트와 같은 팔라듐 알루미노실리케이트, SiO2 상 팔라듐 및 탄산칼슘상 팔라듐 형태로 사용되며, 각 경우에 팔라듐 함량은 0.5 내지 12 중량%이다. 이들 촉매는 팔라듐 및 지지체 물질 외에도, 추가의 도펀트(dopant), 예를 들어 납(lead)을 포함할 수 있다.
임의로 지지체에 담지된 금속 팔라듐이 사용되는 경우, 상기 언급된 착 리간드, 특히 착 리간드로서 트리페닐포스핀 존재하의 활성탄상의 팔라듐을 사용하는 것이 또한 특히 바람직하며, 이때 트리페닐포스핀의 페닐 그룹은 바람직하게는 총 1 내지 3개의 설포네이트 그룹으로 치환된다. 본 발명에 따른 방법에서, 팔라듐 촉매는 화합물 (II)의 양을 기준으로 0.001 내지 1.0 몰%, 바람직하게는 0.005 내지 0.5 몰% 또는 0.01 내지 0.5 몰% 및 특히 0.005 내지 0.05 몰%의 낮은 비율로 사용된다.
본 발명에 따라 적은 양의 팔라듐 염을 많은 양의 착 리간드와 함께 사용하게 되면 선행 기술에 비해 비용을 상당히 절감할 수 있는 이점이 있다.
본 발명에 따른 방법은 수성상 및 고체상으로 이루어진 이상 시스템, 즉 촉매에서 수행될 수 있다. 이 경우, 수성상은 또한 물 외에 수용성 유기 용매도 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 방법에 적합한 유기 용매는 디메톡시에탄, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 및 tert-부틸 메틸 에테르와 같은 에테르, n-헥산, n-헵탄, 사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 탄화수소, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 에틸렌 글리콜, 1-부탄올, 2-부탄올 및 tert-부탄올과 같은 알콜, 아세톤, 에틸 메틸 케톤 및 이소부틸 메틸 케톤과 같은 케톤, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리돈과 같은 아미드이며, 각 경우에 개별적으로 또는 혼합하여 사용된다.
바람직한 용매는 디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르, 사이클로헥산, 톨루엔 및 크실렌과 같은 탄화수소, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올 및 tert-부탄올과 같은 알콜이며, 각 경우에 개별적으로 또는 혼합하여 사용된다. 본 발명에 따른 방법의 특히 바람직한 변형예에 있어서는, 물, 하나 이상의 수불용성 및 하나 이상의 수용성 용매, 예를 들어 물 및 디옥산, 또는 물 및 테트라하이드로푸란, 또는 물, 디옥산 및 에탄올, 또는 물, 테트라하이드로푸란 및 메탄올, 또는 물, 톨루엔 및 테트라하이드로푸란, 바람직하게는 물 및 테트라하이드로푸란, 또는 물, 테트라하이드로푸란 및 메탄올의 혼합물이 사용된다.
용매의 총양은 화합물 (II) 1 몰당 일반적으로 3000 내지 500 g 및 바람직하게는 2000 내지 700 g이다.
본 발명에 따른 방법은 화합물 (II), 유기 붕소 화합물 (III), 염기 및 촉매량의 팔라듐 촉매를 물 및 하나 이상의 불활성 유기 용매의 혼합물에 첨가하고, 20 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 50 ℃ 내지 90 ℃, 더욱 바람직하게는 60 ℃ 내지 80 ℃의 온도에서 1 내지 50 시간, 바람직하게는 2 내지 24 시간 교반함으로써 적절히 수행된다.
사용된 용매 및 온도에 따라, 1 바(bar) 내지 6 바, 바람직하게는 1 바 내지 4 바의 압력이 확립된다. 반응을 물 및 테트라하이드로푸란에서 수행하는 것이 바람직하다. 반응은 이러한 방법에 적절한 통상의 장치에서 수행될 수 있다. 반응이 완료되면, 고체로 얻어진 팔라듐 촉매를, 예를 들어 여과하여 제거하고, 조 생성물에서 용매(들)를 제거한다. 생성물이 완전 수용성이 아닌 경우, 수용성 팔라듐 촉매 또는 착 리간드는 수상 분리시 조 생성물로부터 완전히 제거된다. 이어서, 당업자들에게 공지되었으며 특정 생성물에 적절한 방법, 예를 들어 재결정화, 증류, 승화, 대역 용융(zone melting), 용융 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 추가의 정제를 실시할 수 있다.
본 발명에 따른 방법에 의해, 예를 들어 3',4'-디클로로-5-플루오로-N-(프로판-2-일리덴)비페닐-2-아민, 3',4'-디클로로-N-(프로판-2-일리덴)비페닐-2-아민, 4'-클로로-N-(프로판-2-일리덴)비페닐-2-아민, N-(3',4'-디클로로-5-플루오로비페닐-2-일)아세트아미드, N-(4'-클로로-5-플루오로비페닐-2-일)아세트아미드, N-(3',4'-디클로로-비페닐-2-일)아세트아미드를 제조하는 것이 가능하다.
본 발명에 따른 방법으로 화합물 (I)이 최대 정량적인 것에 이르는 매우 높은 수율과 매우 우수한 순도로 제공된다. 본 발명에 따른 방법으로 수득될 수 있는 치환된 비페닐은 살진균성 작물 보호 활성 성분의 전구체로 적합하다(참조: WO 03/070705). 대부분의 경우, 아민 보호기는 아민을 추가 전환시키기 전에 제거될 것이다.
제조 실시예
1. (3,4-디클로로페닐)보론산 제조
반응 용기에 테트라하이드로푸란 100 kg 및 마그네슘 조각 6 kg을 질소하에 실온에서 첨가하였다. 사용전 새로이 제조되는 브로모(3,4-디클로로페닐)마그네슘 10-20 kg에 이어 THF중 4-브로모-1,2-디클로로벤젠 18% 용액 15 kg을 가하였다. 발열이 관찰되면, 4-브로모-1,2-디클로로벤젠 용액을 계속 첨가하여 (293 kg) 온도를 50 ℃ 아래로 유지하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다.
반응 혼합물을 -10 ℃로 냉각한 후, 트리메틸 보레이트 25 kg을 반응 혼합물에 첨가하였다. 30 분 교반 후, 반응 혼합물을 20 ℃로 가온하여 이 온도에서 2 시간동안 교반하였다.
반응 혼합물에 황산 230 kg을 첨가하여 온도를 -10 ℃ 내지 -5 ℃ 범위로 유지하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 20 ℃로 가온하여 2 시간동안 교반하였다. 물 400 kg을 가하였다. 수성층을 분리하였다.
(3,4-디클로로페닐)보론산을 70-80% 수율로 수득하였으며, 이는 유기상을 HPLC 분석하여 결정된 것이다. 이 상은 다음 스즈키 크로스-커플링 단계에 직접 사용될 수 있다.
2. 비스(3,4-디클로로페닐)보린산 합성
건조 플라스크에 DCM 중의 트리브로모보란(13 ml, 13 mmol, 1M)을 첨가하였다. 이 용액을 -62 ℃로 냉각하고, 냉각 용액에 브로모(3,4-디클로로페닐)마그네슘(50 ml, 25 mmol, THF중 0.5M)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 용매를 진공 제거하고, 잔사를 DCM에 용해시킨 다음, 1N HCl을 첨천히 첨가하여 가수분해하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척한 다음, 용매를 진공 제거하였다. 생성된 오일을 25% 에틸 아세테이트를 용리제로 사용하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 고체로 수득하였다(3.34 g, 10.4 mmol, 수율 80%).
3. N-(3',4'-디클로로-5-플루오로비페닐-2-일)아세트아미드 합성
아르곤 분위기하에서, 8 ml 물 및 2 ml 1-부탄올중의 N-(2-브로모-4-플루오로페닐)아세트아미드(1.00 g, 4.27 mmol), 비스(3,4-디클로로페닐)보린산(0.685 g, 2.14 mmol), 탄산칼륨(1.03 g, 7.44 mmol), [(t-Bu)3PH]BF4(1.5 mg, 5 mmol), Pd(acac)2(1.6 mg, 5 5 mmol)의 현탁액을 60 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 약 13 시간동안 교반한 후, 실온으로 냉각하고, 1N HCl로 산성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 진공 제거하였다. 건조 후, 1.22 g의 원 생성물을 수득하였다(80.5 % GC-MS-순도, 수율 77%).
Claims (15)
- 하기 화학식 (II)의 화합물을 용매중에서 염기의 존재하, 및
a) 팔라듐이 0 산화상태인 팔라듐-트리아릴포스핀 또는 -트리알킬포스핀 착물,
b) 착 리간드로서 트리아릴포스핀 또는 트리알킬포스핀 존재하의 팔라듐 염 및
c) 트리아릴포스핀 또는 트리알킬포스핀의 존재하에 임의로 지지체에 담지되어 있는 금속 팔라듐
의 그룹중에서 선택되는 팔라듐 촉매의 존재하에[상기 사용된 트리아릴포스핀 또는 트리알킬포스핀은 치환될 수 있다],
(i) m이 2이고, p는 1이며, Q는 하이드록실-그룹이고, R2 및 n은 이하 정의되는 바와 같은 화학식 (III)의 보론산 또는 형성된 그의 무수물, 이량체 또는 삼량체;
(ii) m이 2이고, p는 1이며, 각 Q는 독립적으로 F, Cl, Br, I, C1-4-알킬-, C6-10-아릴-, C1-4-알콕시- 및 C6-10-아릴옥시-잔기중에서 선택되고, R2 및 n은 이하 정의되는 바와 같은 화학식 (III)의 보론산 유도체; 및
(iii) m이 1이고, p는 2이며, Q는 OH, F, Cl, Br, I, C1-4-알킬-, C6-10-아릴-, C1-4-알콕시- 및 C6-10-아릴옥시-잔기중에서 선택되고, R2 및 n은 이하 정의되는 바와 같은 화학식 (III)의 보린산;
중에서 선택되는 화학식 (III)의 유기 붕소 화합물과 반응시키는 것을 포함하는,
화학식 (I)의 치환된 비페닐아닐라이드의 제조방법:
상기 식에서,
X는 수소 또는 불소이고;
R1은 -NH(CO)R3 이며;
R3은 수소, -CH2-(C=O)CH3, C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐 또는 C6-C18-아릴이고;
R2는 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-할로알킬, (C1-C6-알킬)카보닐 또는 페닐이고;
n은 1, 2 또는 3이며, n이 2 또는 3인 경우, R2 래디칼들은 또한 상이할 수 있고,
Hal은 브롬 또는 염소이다. - 제1항에 있어서, 화합물 (II)가 N-(2-브로모-4-플루오로페닐)아세트아미드, N-(2-클로로-4-플루오로페닐)아세트아미드, N-(2-브로모페닐)아세트아미드, N-(2-클로로페닐)아세트아미드, N-(2-클로로페닐)-3-옥소부탄아미드, N-(2-브로모페닐)-3-옥소부탄아미드, N-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-옥소부탄아미드 및 N-(2-브로모-4-플루오로페닐)-3-옥소부탄아미드로 구성된 그룹 중에서 선택되는 방법.
- 제1항에 있어서, 출발 화합물 (III)이 3- 및 4-위치가 치환된 디페닐보린산인 방법.
- 제1항에 있어서, 3- 및 4-위치에 불소 또는 염소를 갖는 디페닐보린산 (III)이 사용되는 방법.
- 제1항에 있어서, 출발 화합물 (III)이 디(3,4-디클로로페닐)보린산인 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 사용된 제1항에 따른 팔라듐 촉매 a)가 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 또는 테트라키스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐인 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항에 따른 팔라듐 촉매 b)가 사용되는 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 사용된 제1항에 따른 팔라듐 촉매 c)가 트리페닐포스핀 존재하의 활성탄상 금속 팔라듐이고, 트리페닐포스핀의 페닐 그룹은 총 1 내지 3개의 설포네이트 그룹으로 치환되어 있는 방법.
- 제7항에 있어서, 사용된 팔라듐 염 촉매 b)가 팔라듐 클로라이드, 팔라듐 아세테이트 또는 비스아세토니트릴팔라듐 클로라이드인 방법.
- 제7항에 있어서, 팔라듐 염 1 당량당 6 내지 60 당량의 트리페닐포스핀이 사용되는 팔라듐 촉매 b)가 사용되는 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (II)의 양을 기준으로 0.001 내지 1.0 몰%의 팔라듐 촉매가 사용되는 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 반응이 20 내지 80℃의 온도에서 수행되는 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 반응이 물 및 유기 용매의 혼합물에서 수행되는 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 사용된 용매가 에테르인 방법.
- 삭제
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